蛋白質核酸酵素:肥満のコントロールは可能か : 脂肪細胞分化における

肥満のコントロールは可能か
脂肪細胞分化における転写因子PPARγ
の役割
本島清人
脂肪細胞の数の 増加 は， 脂肪組 織の肥 大化 すなわ ち肥満の一 大要因であ る。 この分化 過
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程 の 重 要 な 転写 因 子 と してPPAR（peroxisome
reoeptor） の γ型が同 定された 。PPARは
proliferator一activated
ペル オキシ ソーム増 殖薬の転写活 性化作 用
を介する核内受容体 と して 同定され ，脂 質代謝 の酵素 量を コン トロール して脂質 の恒常 性
維持 に重 要と考え られ は じめ ている。 この サ ブタイ プが脂肪の貯蔵庫 の容量，細 胞数 をコ
ントロール して体全体 での恒常性 維持 に働 いて いる らしい。 この受容体 のorphan
oeptorか
re−
らの生 い立ち と， 脂肪 細胞分 化 におけ る役割を概説す る。
【
脂 肪 細 胞 】 【ペ ル オ キ シ ソー ム 増 殖 薬 】 【増 殖 薬 活 性 化 受 容 体 】
【
脂 質代謝 】
肥 満 は 見 た 目 が 悪 い だ け で な く， そ の 結 果
の 飽 満 因 子 と推 定 され ， 中 枢 に働 き， 神 経 ・内 分 泌 系
生 じ る 高 血 圧 や 動 脈 硬 化 な どの 疾 患 が ， 現 代 の 西 欧 化
は じめ に
を 介 して 脂 質 量 の恒 常 性 を維 持 して い る と考 え られ て
し た 社 会 で は深 刻 な 問 題 で あ る。 肥 満 は， 消 費 を上 回
い る2）
。 す な わ ち， 肥 満 の二 大 原 因 の 一 つ で あ る， 肥 満
る エ ネ ル ギ ー の 摂 取 の 結 果 生 じ た 過 剰 分 が ， 中性 脂 肪
細 胞 の肥 大 化 を防 ぐ調 節 因 子 が 遺 伝 的 に 同 定 さ れ た こ
と し て脂 肪 組 織 に蓄 積 し， 肥 大 した 状 態 で あ る 。 脂 肪
と に な る。
組 織 の肥 大 に は ， 脂 肪 細 胞 の 分 化 増 殖 に よ る 数 の 増 大
と， 貯 め込 ん だ 中 性 脂 肪 に よ り直 径 で20倍
も う一 方 の 原 因 で あ る肥 満 細 胞 の 分 化 増 殖 に 関 し て
に もな る と
も， や は り昨 年 暮 れ に大 きな 進 歩 が あ っ た3）
。 ペル オキ
い わ れ る細 胞 の 巨 大 化 が あ る 。 こ の 分 化 増 殖 と肥 大 化
シ ソ ー ム増 殖 薬 活 性 化 受 容 体 γ型 の 脂 肪 細 胞 特 異 的 転
の 機構 が 解 明 さ れ れ ば， 肥 満 に対 す る有 効 な 予 防 お よ
写 因 子 と して の 役 割 で あ る 。 多 くの 人 に はな じみ の な
び 治 療 法 が 考 え だ され る だ ろ う。 そ れ は， 遺 伝 的 素 因
い この 受 容 体 は ， も と も と， 結 合 す る リ ガ ン ド も標 的
か ら肥 満 とな る人 に とって 朗 報 とな るの は もと よ り，"過
とす る遺 伝 子 も不 明 な ， た だ 構 造 的 な類 似 性 で 単 離 さ
飲 食 や 飽 食 を避 け適 度 な運 動 を す る ” と い う鉄 則 す ら
れ たorphan receptor（ 孤 児 受 容 体 ）の な か か ら， ペ ル
忘 れ が ち な 我 ら凡 人 に とっ て も， 肥 満 か ら逃 れ ら れ る
オ キ シ ソ ー ム 増 殖 薬 の作 用 を 介 す る と し て 同 定 さ れ た
安 易 な 方 法 や 安 全 な 薬 を提 供 す る も の と期 待 さ れ る。
受 容 体 で ， 今 回 そ の また類 似 性 で γ 型 が 同 定 された 。 こ
昨 年 暮 れ に肥 満 遺 伝 子 が 同 定 され1）
， マ ス コ ミに も取
の 話 は， 一 人 の 孤 児 の 身 元 が 少 しず つ 明 らか に な り， 一
りあ げ られ た 。 遺 伝 的肥 満 マ ウスC57BL／6Job／obの
人 ， 二 人 と親 族 が 現 わ れ ， な か に は会 社 を経 営 し て い
病 因 遺 伝 子 と し て で あ っ た。 こ の遺 伝 子 産 物 は 分 泌 性
Kiyoto
Motojima，
maceutical
Toward
1936
東 邦 大 学 薬 学 部 生 化 学 教 室
Sciences,Toho
the
Treatment
（〒274千
葉 県 船 橋 市 三 山2-2-1）
University,Miyama,Funabashi,Chiba
of
Obesity:Role
of
PPARy
る 太 っ た お じ さ ん も い た ， とい うの に 似 て い る。 本 稿
274,Japan]
in
Adipogenesis
［Department
of
Biochemistry，School
of
Phar-
Ⅰ
Ⅱ
51
肥満のコ ントロールは可能か
で は ， ペ ル オ キ シ ソー ム増 殖 薬 か ら は じめ て 増 殖 薬 受
知 られ て い る 。 この 増 殖 効 果 は 生 物 種 特 異 的 で， ヒ ト
容 体 が 同 定 さ れ ， 類 似 の 受 容 体 の単 離 とそ の役 割 解 明 ，
に は観 察 さ れ な い 。 し か し， そ の こ と 自 体 の み で は ヒ
と い うペ ル オ キ シ ソー ム 側 の 歩 み と， 分 化 誘 導 因 子 の
トに 対 して の増 殖 薬 の非 発 癌 性 が 結 論 づ け られ な い7）
。
同 定 と そ の作 用 を介 す る転 写 因 子 の 解 析 ， と い う脂 肪
そ の た め ， 遺 伝 子 毒 性 の な い と され る増 殖 薬 の発 癌 機
細 胞 側 の 歩 み が ど う結 び つ い て い っ た か ， そ の 経 緯 を
構 との か か わ りへ の 興 味 と， さ らに は分 子 生 物 学 的 な，
中 心 に 脂 肪 細 胞 分 化 に お け る ペ ル オ キ シ ソー ム増 殖 薬
多 様 な 生 体 外 物 質 に よ る転 写 の 活 性 化 機 構 へ の 興 味 と
活 性 化 受 容 体 の 役 割 を概 説 す る。
が 相 ま っ て ， 標 的 遺 伝 子 の 解 析 が 進 め られ て い た。
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ペ ル オ キ シ ソー ム は ほ と ん どの 真 核 細 胞 に 存 在 す る
ペ ル オ キ シ ソ ー ム増 殖 薬 活 性 化 受 容 体 （peroxisorne
細 胞 内 小 器 官 で あ る。 以 前 は そ の 生 理 的 役 割 が 必 ず し
proliferator−activated
も明 ら か で な か っ た が ， 近 年 のZellweger症
ク ロ ー ニ ン グ は突 然 報 告 され た8）
。増 殖薬 の作 用機構 と
候群 をは
receptor；PPAR）
のcDNA
じ め と す る ペ ル オ キ シ ソ ー ム 病 と よ ばれ る 重 篤 な遺 伝
し て 受 容 体 説 が 唱 え られ た が ， 増 殖 薬 と の結 合 活 性 を
病 の 発 見 と解 析 か ら， 極 長 鎖 脂 肪 酸 の 短 鎖 化 や エ ー テ
指 標 とす る 生 化 学 的 解 析 は 成 果 を あ げ る に 至 らず ， 標
ル リ ン脂 質 の 生 合 成 な ど の機 能 の 重 要 性 が 強 調 さ れ て
的 遺 伝 子 の転 写 調 節 領 域 の解 析 も最 終 結 論9）に 達 し て
いる （
ペ ル オ キ シ ソ ー ム 形 成 機 構 と遺 伝 病 と の 関 連 に
い な い1990年
つ い て は ， 最 近 の 総 説 に詳 しい4）
）。 ペ ル オ キ シ ソー ム
ス 肝 臓cDNAラ
が か つ て 注 目 され た も う一 つ の 出 来 事 は， ペ ル オ キ シ
ホ ル モ ン 受 容 体 のDNA結
ソー ム 増 殖 薬 の 発 癌 性 の指 摘 で あ る5）
。 げ っ歯 類 の肝 細
ク ロ ー ン を まず 無 作 為 に 得 た。 つ い で そ の な か か ら新
胞 中 の ペ ル オ キ シ ソ ー ム は， ペ ル オ キ シ ソ ー ム増 殖 薬
規 の3ク
と総 称 さ れ る構 造 的 に は必 ず し も類 似 性 の な い一 連 の
り作 製 した キ メ ラ受 容 体 と増 殖 薬 が レ ポ ー タ ー 遺 伝 子
化合 物
の 転 写 を活 性 化 し た と し， 新 規 受 容 体 をPPAR（
（ク ロ フ ィ ブ レ ー トな どの 抗 高 脂 血 薬 ， 脂 肪 酸
秋 で あ っ た。IssemanとGreenは
イ ブ ラ リー か ら，Znフ
， マウ
ィ ンガ ー型 核 内
合 部 位 と共 通 配 列 を もつ64
ロー ン を選 び だ し， そ の う ち の1ク
ロー ンよ
α型）
とそ の 誘 導 体 ， フ タ ル 酸 エ ス テ ル な どの プ ラ ス チ ッ ク
と命 名 し た （図1）。 孤 児 受 容 体 の ひ とつ を 増 殖 薬 の 作
可 塑 剤 な ど）に よ っ て ， 細 胞 あ た りの数 を著 し く増 し ，
用 に か か わ る受 容 体 と し て 同 定 した こ と に な る。 そ し
構 成 成 分 で あ る い くつ か の 酵 素 も転 写 レ ベ ル で 誘 導 さ
て ， 構 造 的 に多 様 な増 殖 薬 が 直 接 リ ガ ン ド とな る こ と
れ る6）
。 ま た肝 臓 は肥 大 し， 長 期 投 与 す る と増 殖 薬 に よ
は 考 え に く く， 実 際 に 結 合 を検 出 で きな か っ た こ とか
り程 度 の 差 は あ る が ， 肝 癌 を高 頻 度 に発 生 す る こ とが
ら，“活 性 化 ” とい う語 が 加 わ っ て い る 。
増 殖 薬 が ス テ ロ イ ドホ ル モ
ン と似 た機 構 を介 し て作 用 す
る と い う仮 定 に 立 っ た こ の ア
プ ロー チ は ，GreenのCham−
born研
究 室 で の研 究 の延 長 線
上 に あ る。 す で に数 多 く単 離
されて い た孤児 受容 体 の なか
か らで は な く， な ぜ 新 規 の も
の だ け に 着 目 した の か ， 標 的
遺伝 子 の転写 調 節領 域 の解析
情 報 を用 い ず 肝 臓 で 発 現 し て
い る と い う だ け で こ う した 戦
図1ペ
DNA結
ル オ キ シ ソ ー ム 増 殖 薬 活 性 化 受 容 体 ，PPARの
サ ブ タイ プの構 造 比 較
合 ドメ イ ン （C）の ア ミノ酸 配 列 に よ り5つ の サ ブ タ イ プ に 分 類 さ れ る 。 マ ウ スa型
異 な る 残 基 の み を 示 し， 各 サ ブ タイ プ 内 で 異 な る残 基 に 下 線 を付 した 。 （文 献7,13よ
と
略 を と り う る もの か ， な ど の
り改 変 ）
素朴 な疑 問へ の解 答 はあっ さ
1937
Ⅲ
Ⅳ
52
蛋 白 質 核 酸 酵 素 表lPPARとRXRの
Vo1.40 No.13 （1995）
ヘ テ ロニ 量 体 の 結 合 が 示 され た 遺 伝 子
と， そ の 転 写 調 節 領 域 中 のDNAモ
チ ー フ ，PPREa）
図2ペ
ル オ キシ ソーム増 殖 薬 による標 的 遺 伝 子の転 写 調 節
機 構 の 概略
とEvansら14）
a）各 遺 伝 子 に つ い て は， 文 献27,28と
その引用文献参 照。
の グ ル ー プ の解 析 に よれ ば ，PPARは
在 の と こ ろ5つ
現
の サ ブ タ イ プ に 分 類 さ れ る （図1）。 い
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ず れ も脂 質 代 謝 に 関 与 す る遺 伝 子 の 発 現 を調 節 す る こ
り と書 か れ た 論 文 か ら は読 み とれ な い 。 そ の 後 ， この
とに よ っ て ， 脂 質 恒 常 性 の維 持 に 主 要 な役 割 を 担 っ て
PPARが
い る と考 え られ て い る15,16）
。 注 目 され る こ とは， 同 一 生
標 的遺 伝 子 の増 殖 薬 に よ る転 写 活 性 化 に必 須
の 領 域 に 実 際 に 結 合 す る こ と10）（peroxisome
erator
respons eelement，TGACCTの
ー ト
，DR1）
（RXR）
prolif−
不完 全 リ ピ
（
表1） ， 結 合 に は レ チ ノ イ ドX受
容体
とヘ テ ロニ 量 体 を形 成 す る 必 要 が あ る こ と11)
物 種 内 で の サ ブ タ イ プ 間 よ り も， 各 サ ブ タ イ プ の 異 生
物 種 間 の ほ うが ホ モ ロ ジー が 高 い とい う こ とで あ る。 こ
れ は ， 各 サ ブ タ イ プ が 独 立 し た機 能 を担 っ て い る こ と
を強 く示 唆 し て い る 。 組 織 分 布 に つ い て も， α 型 が 主
な どが 示 され た。 あ と は実 際 の リガ ン ドが 同 定 され ， 構
と し て肝 臓 ， そ して 心 臓 ， 腎 臓 に8）
， γ型 は ほ とん ど脂
造 的 に多 様 な増 殖 薬 が い か に し て 同 一 の 受 容 体 を 介 し
肪組 織特異 的 に （
後述 ）， 一 方 ，NUC型
て 作 用 す る か と い う問 題 に関 す る報 告 を待 つ の み と な
織 に ， とい う具 合 に さ ま ざ ま で あ り， 発 生 過 程 に よ る
っ てい る。
はい ろい ろな組
発 現 量 変 化 も異 な る。 さ ら に ， 増 殖 薬 の 種 類 に よ っ て
この よ う に増 殖 薬 作 用 機 構 の 全 体 像 は明 らか に な っ
て い な い のが 現 状 で は あ る が ，PPARのcDNAク
ロー
活 性 化 の さ れ 方 も各 サ ブ タ イ プ 間 で 異 な る ζ とが 報 告
さ れ て い る14）
。
ニ ン グ を境 に， そ れ ま で混 沌 と し て い た 増 殖 薬 の 作 用
機 構 の 考 え 方 が 一 変 し た の は確 か で あ る 。 図2に
増殖
薬 の 転 写 調 節 機 構 の概 略 を 示 す 。
脂 肪 細 胞 の う ち ヒ トの 場 合 は 脂 肪 蓄 積 動 員 を 主 機 能
とす る 白 色 脂 肪 細 胞 が ほ とん ど と され て い る が ， 一 般
に 哺 乳 類 に は 熱 産 生 を主 機 能 とす る 褐 色 脂 肪 細 胞 も存
ひ とた びPPARのcDNAク
ロー ニ ング が 発 表 され る
と， マ ウ ス以 外 の 生 物 種 を中 心 にPPARの
在 す る。 寒 冷 時 の 体 温 維 持 な どに 必 要 な この 熱 産 生 の
ホモ ログの
多 く は， ミ トコ ン ドリ ア で の 脂 肪 酸 β 酸 化 の 際 生 じる
報 告 が 相 次 い だ 。 ほ とん ど が 増 殖 薬 の標 的 遺 伝 子 の 転
エ ネ ル ギ ー が ， 褐 色 脂 肪 細 胞 に特 異 的 に 発 現 し て い る
写 を 活 性 化 さ せ る か 否 か を 中 心 に し た論 文 で ， ホ モ ロ
脱共 役蛋 白質
（uncoupling
protein；UCP）
の働 きに
ジ ー ク ロ ー ニ ン グ に よ る も の か ， 手 持 ち の孤 児 受 容 体
よ りATP合
をPPARと
ペ ル オ キ シ ソ ー ム も関 与 して い る と予 想 さ れ る。 ペ ル
の ホ モ ロ ジ ー か ら発 展 させ た こ とを うか が
成 に用 い られ ず に 放 出 され る こ とに よ るが，
わ せ た 。 しか し， 早 くに ア フ リ カ ツ メ ガ エ ル か ら3種
オ キ シ ソ ー ム に も脂 肪 酸 の β 酸 化 系 が 存 在 す る が 独 自
類 の サ ブ タ イ プ （Xα， β， γ） （
図1） が 単 離 さ れ た こ
の 酸 化 酵 素 系 よ りな り， も と も とATP合
と12）
は，PPARが
ど とヘ テ ロニ
て い な い 。 実 際 ， ラ ッ トを 寒 冷 適 応 させ る と褐 色 脂 肪
量 体 を 形 成 し て 作 用 す る とい う解 析 結 果 と合 わ せ ， そ
細 胞 中 の ペ ル オ キ シ ソー ム が 著 し く増 殖 誘 導 され る こ
の構 造 と機 能 の 多 様 性 を予 感 さ せ た7）
。O’Malleyら13）
とが 知 られ て い る17)。ま た脂 肪 細 胞 で は な いが ， 肝 臓 で
1938
他 の 転 写 因 子 ，RXRな
成 と は共 役 し
Ⅴ
Ⅵ
肥満のコ ントロール は可能か
は 寒 冷 適 応 に よ っ て ペ ル オ キ シ ソー ム の形 態 が 変 化 し
析 が ， 前 述 の よ うに この2，3年
小 型 の も の が 増 加 して ， 脂 肪 酸 β 酸 化 系 酵 素 活 性 が 上
呼 応 して ， 長 鎖 脂 肪 酸 や そ の 誘 導 体 ， そ してPPARを
昇 す る こ と も報 告 され て い る18）
。 肝 臓 の ペ ル オ キ シ ソー
活 性 化 す る増 殖 薬 一 般 に脂 肪 細 胞 の 分 化 誘 導 作 用 が あ
ム は生 理 的 に は 脂 肪 酸 に よ っ て増 殖 誘 導 さ れ る こ とか
る こ とが 最 近 に な り報 告 され た22,23）
。PPARの
ら も， 組 織 中 の 脂 肪 細 胞 と細 胞 内小 器 官 のペ ル オ キ シ
形 成 の相 手 で もあ るRXRも
ソ ー ム が 似 通 っ た 調 節 を受 け て い る こ と を うか が わ せ
とが 報 告 され23,24）
， 脂 肪 細 胞 の 分 化 の 過 程 にPPARが
る。
何 ら か の 関 与 を し て い る こ とが 予 想 さ れ る に 至 っ た 。
褐 色 脂 肪 細 胞 の 分 化 が 誕 生 以 前 にほ ぼ決 ま っ て し ま
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53
急速 に進 展 した こ と と
二 量体
分 化 の初 期 に誘 導 され る こ
脂 肪 細 胞 分 化 の 初 期 に誘 導 さ れ る 転 写 因 子 と し て
う の に 対 し， 前 駆 細 胞 の 起 源 の 異 同 の 問 題 は 別 に して ，
PPARγ
は， 分 化 誘 導 因 子 か ら攻 め て い た先 のGrimal−
白色 脂 肪 細 胞 へ の 分 化 は一 生 を通 じて 起 こ り， 不 可 逆
diら25） とLazarら26） ， 初 期 誘 導 され る遺 伝 子 の転 写 因
的 で あ る と さ れ て い る 。 した が っ て， こ の 白色 脂 肪 細
子 か ら解 析 を 進 め て い たTontonoz，Spiegelmanら27）
胞 へ の 分 化 の 機 構 は一 般 の い わ ゆ る肥 満 発 生 の 機 構 と
の3グ
ル ー プ に よ っ て相 次 い で 同 定 さ れ た 。 い ず れ も
か か わ りが 深 い 。 この 分 化 の 解 析 ’9）
に は， 胎 児 繊 維 芽
PPARの
細 胞 や 成 体 の 組 織 由 来 の 細 胞 株 の うち で も培 養 条 件 下
さ れ て い たPPARの
で 脂 肪 細 胞 に よ り分 化 しや す い さ まざ まな サ ブ ク ロー
ニ ン グ に よ っ て い る 。 機 が 熟 し て い た と い う こ とだ ろ
ン （
前 脂 肪 細 胞 ） や初 代 培 養 細 胞 が用 い られて い る。 分
う。 実 際 ， 分 化 の 初 期 に誘 導 さ れ る 遺 伝 子 （aP2）の 転
化 の 指 標 に は 脂 肪 の細 胞 内 蓄 積
写 調 節 領 域 で 転 写 因 子 の 面 か ら 別 に 解 析 され て い た シ
（OilRed
色 ）や ， マ ー カ ー酵 素 の 活 性 やmRNAの
Oに
よる染
誘 導が測定 さ
脂 肪 組 織 特 異 的 な サ ブ タイ プ を予 想 し， 報 告
ス 因 子 内 に はDR1のPPRE様
れ る。 転 写 の活 性 化 を 受 け る初 期 遺 伝 子 と し て は， 脂
列 にPPARγ
質 結 合 蛋 白 質aP2，adipsin，
に 結 合 す る こ とがin
リボ蛋 白質 リパ ー ゼ
配 列 を利 用 した ホ モ ロ ジー ク ロ ー
はRXRα
配 列 が 見 つ か り， この配
とヘ テ ロニ 量 体 をつ く り特 異 的
vitroで 示 さ れ た28）
。 さ ら に， こ
（LPL），VI型 コラ ー ゲ ン α2鎖 が 知 られ， 後 期 遺 伝 子 に
の シ ス 因 子 に 結 合 す る転 写 複 合 体 と し て脂 肪 細 胞 か ら
は 中 性 脂 質 生 合 成 に か か わ る酵 素 ，脂 肪 細 胞 脂 質 結 合
精 製 し た標 品 （ARF6） は， そ の ペ プ チ ドの ア ミ ノ酸 配
蛋 白 質 （ALBP） ， グ リ セ ロ リ ン酸 脱 水 素 酵 素 （GPDH）
列 よ りPPARγ
や ア シ ルCoA合
成 酵 素 な どが 知 られ る。 しか し， 脂 質
とRXRα
か ら な る こ とが 直 接 示 さ れ
た29）
。 し た が っ てPPARγ
は， 脂 肪 細 胞 の 分 化 に伴 っ
代 謝 や 酵 素 誘 導 が ホ ル モ ン な ど か ら受 け る二 次 的 な 影
て 発 現 誘 導 さ れ る遺 伝 子 で あ る と同 時 に， 他 の分 化 の
響 ， 多 段 階 の 分 化 の 諸 過 程 ， さ らに は遺 伝 的 不 均 一 性
指 標 とな っ て い る遺 伝 子 の 発 現 を誘 導 す る転 写 因 子 と
な ど が 実 験 結 果 の 評 価 ・比 較 を困 難iにして い る。
し て 働 い て い る こ と を示 唆 し た 。
ペ ル オ キ シ ソ ー ム増 殖 薬 で あ る あ る種 の 抗 高 脂 血 薬
そ し て ，PPARの
他 の 型 で は な く γ型 の 発 現 が 分 化
が ， ク ロ ー ン化 した 前 脂 肪 細 胞 を脂 肪 細 胞 に分 化 させ
の 方 向 へ の 鍵 を 握 っ て お り， この 発 現 が あ り， 活 性 化
る と い う最 初 の 報 告 は，Grimaldi，Ailhaudの
因子
プ に よっ て1981年
グルー
（＝ 増 殖 薬 ） が 培 地 に 与 え ら れ れ ば ， さ ま ざ ま な
に な され た20）
。抗高脂 血薬 の血 中の
繊 維 芽 細 胞 が 従 来 か らモ デ ル と し て 用 い ら れ て きた 前
脂 質 低 下 作 用 に 注 目 して 得 ら れ た この 結 果 は， ペ ル オ
脂 肪 細 胞 と 同 じ よ う に， 脂 肪 細 胞 に 分 化 す る こ と が
キ シ ソ ー ム の 研 究 者 で あ るBar-Tanaの
Tontonozら
グル ー プ に よ
に よ り示 され た3）（
表2） 。 細 胞 レベ ル で 脂
っ て ， 他 の 抗 高 脂 血 薬 で も初 代 培 養 細 胞 を 用 い て 確 認
質 代 謝 酵 素 遺 伝 子 の 転 写 に働 く因 子 の 仲 間 が ， 個 体 レ
され る と同 時 に， 分 化 誘 導 作 用 とペ ル オ キ シ ソ ー ム の
ベ ル で 細 胞 分 化 に働 き， 個 体 と して の 脂 質 の恒 常 性 維
増 殖 作 用 と は分 離 さ れ る と い う解 釈 をされ た21）
。そのた
持 を して い る こ とに な る 。 彼 ら は ， 従 来 の こ の 系 の 問
めか増 殖薬 一般 の作 用 としての分化誘 導作用 の確認 と
題 点 で あ っ た遺 伝 的 背 景 の 異 な る一 部 の 細 胞 の み が 応
は ， す ん な り と進 ま な か っ た 。 し か し， 増 殖 薬 の作 用
答 増 殖 す る 現 象 を 回 避 す る た め に， レ トロ ウ イ ル ス を
を 介 す る受 容 体 と して 同 定 され たPPARにつ
発 現 ベ ク タ ー と し て 用 い て ， で き る限 り均 一 な細 胞 群
いての解
1939
54
蛋 白 質 核 酸 酵 素 表2各
種PPARと
Vol．40 No．13 （1995）
ペ ル オ キ シン ー ム 増 殖 薬 に よ る ，NIH3T3
細 胞 の 脂 肪 細 胞 へ の 分 化 の 誘 導a）
濃 度 細 胞 間 シ グ ナ ル の 受 容 体 の 仲 間 と し て 発 見 され た
PPARが
細 胞 内 の代 謝 中 間 体 な どの 濃 度 変 化 に よ り直
接 的 な 転 写 制 御 を行 な う30）こ とが 確 立 され れ ば ， 多 く
の 孤 児 受 容 体 を救 う こ とが で き， 代 謝 制 御 と転 写 制 御
を よ り結 び つ け て 考 え る こ とが で き る。
さて ，薬 で あ る。PPARγ
の 役 割 と脂 肪 細 胞 特 異 的 な発
現 を み る と， こ の 受 容 体 特 異 的 な 阻 害 薬 ま た は活 性 化
薬 は脂 肪 細 胞 の分 化 を コ ン トロ ー ル で き る可 能 性 が あ
る 。 ち な み に ， 脂 肪 細 胞 の 肥 大 化 に対 し て は， や は り
ホ モ ロ ジー ク ロ ー ニン グ に よ り得 ら れ ， こ の組 織 に多
い β3ア ドレ ノ受 容 体 に作 用 す る薬 が 考 え られ て い る31）
。
a） レ トロ ウイ ル スベ クタ ー を用 いて 各PPARをNIH3T3細
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発 現 し， 全RNAの
献3よ
（図1参
DNA結
胞 中で
ノ ー ザン プ ロ ッ トの 結 果 を相 対 的 に表 わ す （
文
り改 変 ）。b） γ一AB：PPARγ
よ り，N末 端 のABド
照 ） を 除 い た 受 容 体 。c） γ一C：PPARγ
のCド
メイ ン
た だ し， 特 異 的 と称 す る も の の 多 くは 研 究 が 進 む に つ
れ て 特 異 的 で な くな る。 生 体 にお け る1つ
の現 象 や 応
答 は，1種 類 の分 子 に は対 応 して お らず ， あ い ま い さ を
メイ ンの
も っ た もの の 寄 り集 ま りが特 異 性 を生 み だ して お り， ま
合 に必 要 な 残 基 を変 異 させ た 受 容 体 。
た 多 因 子 ゆ え に 生 理 的 サ プ レ ッ シ ョン も多 い と思 わ れ
る。 と りあ え ず 肥 満 予 防 に は，"過 飲 食 や 飽 食 を 避 け，
の 一 般 的 な応 答 を検 出 す る よ う配 慮 し て い る 。 興 味 深
い こ とに ，PPARγ
適 度 な 運 動 を” と い う こ と に な ろ うか 。
は先 に 関 与 が 明 らか に なっ て い る第
2の 転 写 因 子 ，C／EBPα
と協 同 的 に働 き分 化 を著 し く
促 進 す る と 同 時 に ， 増 殖 薬 に対 す る 依 存 性 が な くな る
とい う。 この 結 果 は，PPARγ
が 本 来 内 在 性 の リガ ン ド
追
記
本 稿 脱 稿 後 ， 国 際 ペ ル オ キ シ ソー ム シン ポ ジ ウ ム が
を 結 合 あ る い は そ の 修 飾 を受 け活 性 化 さ れ ， 分 化 が 自
開催 さ れ （1995年6月28日
己 触 媒 的 に 進 む 機 構 を連 想 さ せ る。 ま た， こ の 内 在 性
スペ ン）
， その 後 の進 歩 が 報 告 され た 。 まずPPARの
∼7月2日
，米 国 コ ロラ ド州 ア
の も の が 現 在 考 え られ て い る よ う な脂 質 や そ の 代 謝 物
体 内 リガ ン ド と して ， 長 鎖 不 飽 和 脂 肪 酸 （と そ のCoA
生
な らば， 同 じシ グナ ルに よって，脂肪 細胞 の肥 大化 に
体 ） と， プ ロス タ グ ラ ン ジ ンD2と
か か わ る と さ れ る脂 質 代 謝 の調 節 と， 分 化 増 殖 の 調 節
さ れ た 。 さ ら に， イ ン ス リ ン 感 受 性 改 善 薬 と し て 現 在
を （サ ブ タ イ プ で 分 担 し て ？）PPARが
治 験 が 進 行 中 の チ ア ゾ リ ジ ン 誘 導 体 （トロ グ リ タ ゾ ン ，
こ と に な る 。 便 宜 的 に2つ
ち,PPAR存
行 な って い る
に分 け ら れ 解 析 が 進 ん だ の
鍵 に 統 一 的 に理 解 さ れ る の で あ ろ う か。
ピ オ グ リ タ ゾ ン，BRL49653な
そ の代 謝 物 が 同 定
ど）が γ型 受 容 体 の 特
異 的 で 高 親 和 性 の リガ ン ドで あ る こ とが 示 され た32）
。 こ
れ らの 結 果 は， γ型 受 容 体 が 脂 肪 細 胞 分 化 の 決 定 因 子
で あ る こ と を さ らに 裏 づ け るSpiegelmanら
おわ りに
PPARの
脂 肪 細 胞 の 分 化 に お け るPPARの
役割 を
研 究 の 流 れ を 中 心 に み た。 複 雑 な この 系 で は
わ せ ，PPARが
の報 告 と合
糖 ， 脂 質 代 謝 の ホ メ オ ス タ シス に 主 要
な 役 割 を果 た して い る こ とを示 唆 して い る と同 時 に ， こ
これ は一 側 面 で あ る 。 した が って ， これ だ けでPPARγ
の 核 内 受 容 体 の ア ゴ ニ ス ト， ア ン タ ゴ ニ ス トが 有 効 な
が 脂 肪 細 胞 の 分 化 を決 定 づ けて い る転 写 因 子 で あ る と
薬 とな る 可 能 性 も示 唆 し て い る 。
い う の は 一 方 的 で あ ろ う。 しか し， 分 化 を決 定 づ け る
に 必 要 な 一 因 子 で あ る とは考 え られ る。PPARγ
が他 の
多 くの 因 子 と ど うか か わ っ て い る か を知 るた め に も， こ
の 遺 伝 子 の 発 現 を 制 御 す る因 子 の解 析 が 待 た れ る 。 そ
して ，PPARは
何 に よ っ て 直 接 活 性 化 され て い るの か
知 りた い 。 ス テ ロ イ ドホ ル モ ンや ビタ ミ ンの よ う な 低
1940
文
献
1)Zhang,Y.,Proenca,R.,Maffei,M.,Barone,M.,
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55
肥満のコン トロールは可能か
2）
香 川 靖 雄
：蛋 白 質
核 酸
酵 素 ，40，419-421（1995）
20)
3)Tontonoz,P.,Hu,E.,Spiegelman,B.M.:Cell,
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4）
藤 木 幸 夫：
生 化 学 ，67，204-223（1995）
21)
5)Reddy,J.K.,Krishnakantha,T.P.:Science,190,
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科学技術庁放射線 医学総合研 究所
第31回RI利
用生物 基礎医学課 程研修 生
募集 人 員 ：24名
研修 期 間 ：平 成8年1月22日
4週 間
（
月）∼8年2月16日
（
金）
研 修 科 目 ：研 修 希 望 者 は医学 系 （Mコー ス）と生 物 系 （B
コー ス） ど ち らか の コー ス を選 択 （
申込 用 紙 に希 望 コ
ー ス を記 入 の こ と）。 た だ し，Mコ ースの応 募が 少 ない
場 合 に は，Bコ ー ス に編 入 す る こ とが あ りえ ます。
応 募 資格 ：大 学 の理 系 の課 程 を卒 業 また は これ と同等 の
学 力 を有 す る人 で， 医 学 ， 生 物 学， 農学 ，薬 学 等 の研
究 に従 事 して い るか， また は従事 しよう としている人。
申込 方法 ：所 定 の 申込 書 に必 要 事項 を記 入 し， 平 成6年
12月2日
（
金 ） まで に放 射線 医学 総合 研究 所 長 宛 （
養
成 訓 練 部 気 付 ）提 出 して くだ さい 。
受講 の 決 定 通 知 ：受 講 の可 否 は， 選 考委 員 会 で 書類 審 査
の う え， 平 成7年12月15日
（
金 ） まで に郵 送 に よ り
所 属 長 お よび本 人 （
所 属長 経 由 ） に お知 らせ し ます 。
経 費 ：① 研修 費 （
教 材 費 ， 実習 費 ）は研 究 所 が 負担 し ま
す ，② 研 修 生 の 自己 負 担額 はおおむね下記 の とお りです 。
（a）
同 窓 会 費 な ど ：4，000円程 度 ， （b）
宿 舎 利 用 の場
合 ：光熱 水道 費 （
全 期 間 ）10，000円程 度 ， 貸寝 具 利 用
のとき （
全 期 間 ）9，000円 程 度
問 合 せ 先 ：〒263千 葉 市稲 毛 区穴 川4-9-1
科 学技 術 庁 放 射 線 医 学総 合 研 究所 養成 訓 練部 教 務 室
Tel.043-251-2111 ext.361 FAX043-251-7819
1941