特集コ 日本の生化学 研究者の系譜

特集:日 本の生化学 研究者の系譜
菊地吾郎先生の研究の縦糸と横 糸
平賀紘 一
時 代 の 林 典 夫(現
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縦糸と横糸
彰(現
TARAセ
今 秋,金
沢 で 開 か れ る第70回
本 雅 之(現
ンタ ー)ら に よ り行 な わ れ た δ-ア ミ ノ レ ブ リ ン
酸 合 成 酵 素 や,吉
一)
,柴 原 茂 樹(現
号 「日本 の 生 化 学 研 究 者 の 系 譜 」が 発 刊 さ れ る こ と に
人(現
な り,菊 地 吾 郎 先 生 の 項 を分 担 す る とい うた い へ ん光
オ キ シ ゲ ナ ー ゼ に 関 連 す る研 究 に つ い て は,そ
栄 な 仕 事 を さ せ て い た だ く こ と に な り ま した 。 先 生 は
の 総 説 を ご参 照 い た だ きた い2)。
田 匡(現
山形 大学 医学 部生 化学 第
東 北 大 学 医学 部 応 用 生 理 学),野
口正
久 留 米 大 学 医学 部 生 化 学)ら に よ り行 な われ た ヘ ム
れ ぞれ
か ら東 北 大 学 医 学 部 医 化 学 講 座(1963年
よ り同 第 一 医 化 学 講 座)で 教 授 を務 め られ,1983年
に63歳
橋
筑波 大学
記 念 し,大 場 義 樹 大 会 組 織 委 員 長 の 発 案 で 本 誌 の 特 集
1959年11月
日本生 化 学会 大 会 を
東 北 大 学 医 学 部 医 化 学 第 二),大
明 治 乳 業 医 薬 品 部),山
春
二人の先達
で定 年 で ご退 官 な さ い ま した 。 先 生 ご 自身 の 生
化 学 研 究 の 背 景 は そ の20年
に違 い な い の で,目
以 上 前 に 形 成 され て い た の
に見 え な い 部 分 も含 め る と,半 世
菊 地 先 生 は 日本 医 科 大 学 を1944年
に卒 業 され,学
生
時 代 か ら 出 入 りな さ っ て い た とい う母 校 の 生 化 学 教 室
紀 を こ え る膨 大 な 時 間 を 顧 み る とい うた い へ ん な 仕 事
で研 究 生 活 に入 られ た そ うで す 。 そ し て,当
を仰 せ つ か っ た こ と に な る わ け で す 。
を 主 宰 さ れ て い た 上 代 皓 三 教 授 が 研 究 さ れ て い た,胆
菊 地 先 生 の 現 役 時 代 の 主 要 な研 究 対 象 の ひ とつ は,
"ヘ ム の 生 合 成 と分 解 機 構 と そ の調 節"で あ り
,も うひ
汁 酸 と と も に胆 汁 中 に 含 まれ る 色 素 の研 究 か らヘ ム の
とっ が"グ
在 米 中 に コ ロ ン ビ ア 大 学 で のDavid
異 常"だ
リ シ ン の 代 謝 分 解 機 構 と ヒ トに お け る そ の
っ た と い え ば,お
時,教
分 解 機 構 研 究 の 下 地 が つ く ら れ た よ う で す し,の
Shemin教
室
ちに
授 との
そ ら く間 違 い の な い 要 約 の
共 同 研 究 で ヘ ム 生 合 成 系 の最 初 の 反 応 を触 媒 す る δ-ア
仕 方 だ と思 わ れ ます 。 先 生 ご 自身 の 理 解 で は これ らが
ミ ノ レ ブ リ ン酸 合 成 酵 素 の 活 性 検 出 の お 仕 事 を な さ り,
"縦 糸"の 芯 が 明 確 に 出 来 上 が
った ので は な い か と思 い
決 して 均 等 な 比 重 で 存 在 し て い た わ けで は な い よ うで,
前 者 が"縦
糸"で
あ り,後 者 が"横
糸"で
あ る と,共
ます 。 菊 地 先 生 は こ の お 二 人 か ら と く に強 い 影 響 を 受
同研 究 者 の 一 人 と し て し ば ら く仕 事 を さ せ て い た だ い
け られ た よ うで,実
て い る 間 に何 度 か う か が っ て お り ま した 。 この あ た り
い う よ う に お 二 人 に つ い て の 特 別 な 呼 び 方 を一 貫 して
の事 情 は,先
生 が 退 官 され て1年
半 ほ ど の ち に,坪
昭 三(山 形 大 学 医 学 部 第 一 生 化 学,現
正 道(千 葉大 学 医 学部 生 化 学第 二,現
生 と の対 談 と し て 収 録 され た,雑
誌
井
山 形 大 学 長),橘
同大 名 誉 教 授)両 先
『
生 化 学 』 の 「人
際,'上 代 先 生'と'Sheminさ
ん'と
な さ っ て い た こ とか ら も,一 種 の 私 淑 の 程 度 の 強 さ を
窺 い知 る こ とが で き ま し た 。
そ れ で は,"横
糸"の
か 。 これ も,δ-ア
断 端 は ど こに あ った の で し ょ う
ミノ レ ブ リ ン酸 合 成 酵 素 の 反 応 機 構
仕 事 と意 見 」1)にそ の 背 景 を含 め ご 自分 で 述 べ て お ら れ
か らの ヒ ン トが 少 な か ら ず 作 用 し て い て,そ
ます 。 今 回 は,私 が グ リ シ ン 開裂 系 に 関 連 し た 領 域 で
糸 で あ っ た ゆ え ん で あ る と思 わ れ ま す 。 つ ま り,ご 存
の 研 究 を継 続 し て き た の で,横
知 の よ う に,サ
糸 を 主 題 と し て 話 を進
め さ せ て い た だ く こ と に し ま した が,菊
Koichi
Hiraga,富
地先 生が 現役
山 医 科 薬 科 大 学 医 学 部 生 化 学第 一 (〒930-01
ク シ ニ ル-CoAと
れ が,横
グ リ シ ンの 縮 合 に よ
り δ-ア ミノ レ ブ リ ン酸 が 生 成 され ま す 。 こ の た め に は,
富 山 市 杉 谷2630)
1965
52
蛋 白質
核酸
酵素
Vol.42
No.12
(1997)
れ 始 め た 時 期 に,高
グ リ シ ン血 症 の 患 者 が 東 北 大 学 の
小 児 科 で 発 見 され た こ と も偶 然 とは い え非 常 に タ イ ミ
ン グ の よ い 出来 事 だ っ た と思 え ま す 。 ヒ トで,グ
ン開 裂 系 活 性 が 失 わ れ る と,セ
リシ
リ ン ヒ ドロ キ シ メ チ ル
転 移 酵 素 や セ リ ン脱 水 酵 素 の 活 性 が あ っ て も グ リシ ン
の代 謝 分 解 が 障 害 さ れ る とい う事 実4)は,セ
リ ン とグ リ
シンの主 要 な分解 経路 と しての グ リシ ン開裂 系の存 在
意 義 を意 味 し ま す 。
グリシン合成活性とグリシン開裂系
菊 地 先 生 は 現 役 で お られ た ころ を回 顧 して,1960年
代 は 生 化 学 の 勃 興 期 で,誰
もが 勝 手 に 陣 地 取 りを し て
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生 理 的 意 義 を見 い だせ る研 究 領 域 を拡 大 して い け る,よ
い 時 代 で あ っ た と言 わ れ ま す 。 古 典 的 生 化 学 は低 分 子
菊地吾郎先生
物質 の構 造 や有機 化 学 的反応 性 に基 づ き関連 物質 の代
グ リ シ ン の カ ル ボ キ シル 基 は脱 炭 酸 さ れ る必 要 が あ り
謝 経 路 を推 定 し な が ら進 歩 した の で,こ
ます か ら,こ
あ る時 期 に は,生 物 細 胞 内 で 実 際 に 反 応 を触 媒 す る酵
れ と,動 物 や 微 生 物 が 示 す グ リ シ ン脱 炭
の延 長線 上 の
酸 の 総 活 性 との 量 的 関 係 の 考 察 が 最 初 に あ っ た の で は
素 蛋 白質 を 同 定 し反 応 機 構 を決 め る こ とが,物
な い か と思 い ま す。 実 際 に,東 北 大 学 に移 られ て か ら,
を 中 心 に考 え れ ば,研 究 の 主 要 な 目 的 に な り え た わ け
有 機 酸 代 謝 との 関 連 で,グ
リ シ ン の 分 解 活 性 を追 究 さ
で す。
れ て い ま す 。 一 方 で は,セ
リ ンや グ リ シ ン と い う非 必
こ の よ うな 理 由 で,精
質 代謝
製 酵 素 蛋 白 質 を 使 い,単
純化
代 に ま だ解 決 さ れ る
した 実 験 系 で 蛋 白質 そ の もの の 機 能 を決 め る 目 的 の研
べ く残 さ れ て い た 問 題 だ っ た こ とが 先 生 の 興 味 を ひ い
究 が 本 川 や 高 地 に よ り行 な わ れ た の は きわ め て 自然 な
た の か も しれ ませ ん 。
な りゆ き だ っ た の だ とい え ま す 。 本 川 は,ラ
須 ア ミ ノ酸 の 分 解 経 路 が,1960年
横糸の行方
私 が 菊 地 先 生 に 最 初 に 接 す る こ とが で きた の は,医
ッ ト肝 ミ
トコ ン ド リ ア 画 分 の ア セ トン抽 出 液 に 含 ま れ,グ
リシ
ン合 成 反 応 に必 要 な い くつ か の 蛋 白 質 画 分 の1つ
から
熱 に安 定 な 低 分 子 量 蛋 白質 を まず 単 離 精 製 し,さ
らに
この 蛋 白 質 は,NADHと
学 部 の専門課 程 の最初 の年 の生化 学 の講義 の 時間 で し
還 元 条 件 下 で,も
た 。 それ か らしば ら くして,卒
ニ ア と メ チ レ ン テ トラ ヒ ドロ 葉 酸 由 来 の 活 性 炭 素 か ら
業 間 近 の 臨 床 講 義 に,菊
地 先 生 が 小 児 科 学 の 荒 川 雅 男 教 授(1967年
に,今
当時)と と も
風 に い う と,一 種 のjoint lectureを な さ り,ヒ
生 じ る反 応 中 間 体 を,お
の蛋 白質 画分 が あれ ばア ンモ
そ ら くア ミノ メ チ ル 基 と し て
結 合 す る こ と を 明 ら か に し ま し た 。 この 低 分 子 量 蛋 白
トの 高 グ リ シ ン血 症 の 原 因 が グ リシ ン開 裂 反 応 活 性 の
質 はhydrogen
欠 損 に あ る こ とを 示 され た の が,記
られ,反
憶 に 残 っ て い る範
う1つ
リ ポ ア ミ ド脱 水 素 酵 素 に よ る
carrier protein(H蛋
白 質)と
囲 で は 二 度 目 に あ た り ま す 。 ち ょ う ど この 時 期 が,川
テ トラ ヒ ドロ葉 酸 関 与 の 反 応 を触 媒 す る の でT蛋
崎 裕 也(元
と よ ば れ ま した 。 この 反 応 中 間 体 は,H蛋
岩 手 医科 大 学 歯学 部 生 化学)ら
セ リン,CO2とNH3か
が 各1モ
ルの
らの2モ ル の グ リシ ンの 産 生 や,
シ ン存 在 下 で は,T蛋
蛋 白 質 画 分 が あ れ ば,や
を,ラ
ッ ト肝 ミ トコ ン ドリア を使 っ て 示 し3),本 川 雄 太
高 地 は,ピ
徳 島大 学 酵素 科 学研 究 セ ンター),高
よ ば れ た この 蛋 白質 をA.globiformisか
地 英 夫(現
福
は り生 成 さ れ る こ と も知 られ,
リ ドキ サ ー ル リ ン酸 要 求 性 か らP蛋
島 県立 医 科大 学 生 化 学第 一)ら に よ りラ ッ ト肝 やArthro-
し,グ
batter globiformisを
る こ と を示 し ま し た 。1969∼1974年
使 い この反 応 の機 構 の研 究 が,吉
白質
白 質 とグ リ
白質 画 分 とは 異 な る も う一 つ の
セ リ ンの β 炭 素 の グ リ シ ン の α 炭 素 へ の 転 換 の新 知 見
郎(現
名づけ
応 中 間 体 の 生 成 に 必 要 な もう一 方 の 蛋 白質 は,
白質 と
ら最 初 に 精 製
リ シ ン分 解 の 反 応 で も 同 一 の 反 応 中 間 体 が で き
まで に発 表 さ れ た
田 ら に よ り脊 椎 動 物 に お け る セ リ ン ・グ リ シ ン の 代 謝
これ らの 研 究 に よ り,可 逆 的 に グ リ シ ンの 完 全 分 解 反
分 解 経 路 の 研 究 が 開 始 され た 直 後 で あ っ た わ け で す 。
応 を触 媒 す る グ リ シ ン 開 裂 系 の 反 応 機 構 の 概 要 が 急 速
菊 地 先 生 の研 究 室 で グ リシ ン 開 裂 系 が 活 発 に 研 究 さ
1966
に 明 らか に さ れ ま し た5)。
53
菊地吾郎先生の研究の縦糸と横糸
精製酵素
1969年
非ケ トー シス型高グリシン血症
に 大 橋 彰,早
坂 征 次(現
富 山 医科 薬 科 大学 眼
科 学)の 両 君 と同 時 に 私 が 菊 地 先 生 の研 究 室 に大 学 院 生
ケ トー シ ス 型 高 グ リシ ン血 症 は
と し て 加 え て い た だ い た こ ろ は こ の よ う な時 期 で,三
ケ トー シ ス 型 高 グ リ シ ン血 症 は グ リ シ ン 開 裂 系 研 究 の
人 が そ れ ぞれ ラ ッ トと,坪 井 昭 三 助 教 授(当
進 歩 と と も に よ り詳 し く解 明 され る こ とに な りま した 。
主 題 だ ったRhodopseudomonas
時)の 研 究
spheroidesの
δ-ア ミノ
た とえば,精
製P蛋
白 質 とH蛋
白 質 は,患 者 の変 異 蛋
レ ブ リ ン酸 合 成 酵 素 とグ リ シ ン の 研 究 グ ル ー プ に 分 配
白 質 の 同 定,さ
らに遺伝 子変 異 の研 究 を可能 に しま し
さ れ,先
た 。 ヒ トのP蛋
白 質 やH蛋
に 述 べ た 講 義 を聴 い た と き に は ま っ た く想 像
も し て い な か っ た,グ
リ シ ン開 裂 系 と の つ き あ い が 始
ま りま した 。 この とき の菊 地 先 生 の 話 で は,A.globiformisの
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前 述 し た よ う に,非
グ リシ ン開 裂 系 の存 在 意 義 の 理 解 を容 易 に し,逆 に,非
グ リシ ン開 裂 系 の構 成 酵 素 は シス トロニ ッ クに 合
白 質cDNAが
私 の研 究室
で 最 初 に ク ロー ニ ング され た の を 契 機 に,P蛋
白 質 の異
常 が 大 部 分 の 患 者 の 原 因 だ っ た た め,最 初 の 報 告 例 と
な っ た 榊 原 ら に よ るP蛋
成 さ れ る だ ろ うか ら,そ れ を調 べ る こ と も で き るか も
欠 失 例7)以 後,遺
しれ な い と い う こ とで した 。 しか し,現 在 と違 っ て バ
た。
白 質 遺 伝 子 の5'側 エ キ ソ ン の
伝 子 上 の 異 常 が 多 種 明 らか に され ま し
ク テ リア の 遺 伝 学 的 解 析 しか 当 時 は 方 法 が な か っ た の
で,何
か 保 証 が あ っ た わ け で は な い の で す が,動
で ま だ 得 られ て い な か っ たP蛋
白 質 の精 製 を まず 試 み
る 方 を 選 択 し,精 製 標 品 を使 い複 合 酵 素 系 と し て の 特
け ば,動
ワ ト リのP蛋
白質 は適 当 な条 件 に 置
物 の この 蛋 白質 と して は例 外 的 に安 定 で,A.
globiformisのP蛋
菊 地 先 生 が 東 北 大 学 在 任 中 に始 ま っ た グ リ シ ン代 謝
の 酵 素 化 学 的 研 究 は,ヘ
徴 を調 べ る こ と に し ま した 。
結 果 的 に は,ニ
グリシン開裂系研究の展開
物系
白 質 との 重 要 な 違 い は精 製 後 にホ ロ
様,す
ム の 代 謝 に つ い て の研 究 と同
で に 新 しい 段 階 に 入 っ て い ま す 。 グ リ シ ン 開 裂
系 は細 菌 か ら脊 椎 動 物 まで 生 物 界 に広 く存 在 します。 本
川 の グ ル ー プ は 大 腸 菌 の グ リ シ ン開 裂 系 が オ ペ ロ ン に
酵 素 を容 易 に 準 備 で きた こ とで した 。 い ず れ にせ よ,こ
コ ー ド され,T蛋
の 蛋 白 質 は 単 独 で は 微 弱 な グ リ シ ン脱 炭 酸 と と も に メ
ー の 作 用 でT ,H,P蛋
チ ル ア ミ ン を生 じ,本 質 的 に は グ リ シ ン脱 炭 酸 酵 素 の
とを 示 し,ま
性 質 を も つ こ とが 知 ら れ ま した 。 し か し,H蛋
白質 が
ポ イ ル 転 移 酵 素 の 性 質 も最 近 明 らか に し ま し た 。 構 成
くの ア ミノ 酸 α脱 炭 酸 酵 素 の 反 応 産 物
酵 素 の 構 造 と機 能 の相 関 の 研 究 も,複 合 酵 素 系 とい う
共 存 す る と,多
の カ ル バ ニ オ ン に は プ ロ ト ンが 導 入 さ れ て 一 級 ア ミ ン
が で き る代 わ りに,ア
ミ ノ メ チ ル カル バ ニ オ ンがH蛋
白質 遺 伝 子 の 上 流 に あ る プ ロ モ ー タ
白質 遺 伝 子 の順 に転 写 され るこ
た リポ 酸 をア ポH蛋
白 質 に 結 合 させ る リ
特 徴 を生 か し進 行 しつ つ あ り ま す8)。
ニ ワ トリで は そ の 活 性 を肝,腎,脳
に100:10:3の
白質 の 配 合 族 で あ る リ ボ 酸 の ジ ス ル フ ィ ド基 の 環 元 に
比 率 で 検 出 で き,こ の比 に見 合 う量 のP蛋
よ り捕 捉 され ま した 。H蛋
白 質 やT蛋
つ く り,ピ
白質 はP蛋
白 質 と複 合 体 を
リ ドキ サ ー ル リ ン酸 の 吸 収 像 変 化 と と も に
グ リ シ ン に対 す る親 和 性 と活 性 を各 々 約30倍
増 加 さ せ た の で,ア
能 に 加 え,H蛋
と105倍
ミノ メ チ ル 基 の 受 容 体 蛋 白 質 の 機
白質 の 調 節 蛋 白 質 と して の機 能 も示 唆
さ れ ま した6)。
反 応 中 間 体 か らT蛋
H蛋
白 質 とT蛋
白 質 は心 筋 や 脾 な ど グ リ シ ン開 裂 活 性
を検 出 で きな い 組 織 に も肝 の3%程
度 存 在 してお り,ニ
ワ ト リ胚 肝 で も,発 生 初 期 にH,T蛋
し ます が,孵
化 直 前 にP蛋
白 質 は微 量 存 在
白質 も産 生 さ れ る よ う にな
る 時 期 に 三 蛋 白 質 が 増 量 し は じ め,系
白 質 が メ チ レ ン テ トラ ヒ ド ロ葉
白質,H蛋
白 質 が これ らの臓 器 に分 布 し ます。 しか し,
わ し ます9)。動 物 肝 で はH,T蛋
全体 の活 性 を表
白質 の 生 合 成 調 節 は似
酸 と ア ン モ ニ ア を生 じ,還 元 さ れ た リ ポ酸 が リ ポ ア ミ
て い る が,P蛋
ド脱 水 素 酵 素 で 酸 化 されNADH+H+が
が あ る こ とが 示 唆 さ れ ま す 。 特 殊 な 条 件 下 の ラ ッ ト肝
生 じ ます 。 こ
の よ うに 完 結 され るグ リシ ンの 完 全 分 解 反 応 で は,P蛋
白質 に グ リ シ ン脱 水 素 酵 素[EC1.4.4.2]の,一
方,T
で の,P蛋
な ど,私
白質 の それ とは明 らか に識 別 され る部 分
白質mRNAの
の研 究 室 で の 最 近 の い くつ か の知 見 か ら発 し
蛋 白 質 に ア ミノ メ チ ル トラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ[EC2.1,2.
た 新 た な 研 究 に,グ
10]の
ます。
酵 素 名 が 与 え ら れ ま した 。
代 謝 回転 速 度 の大 幅 な変 化
リ シ ン開 裂 系 が 生 か され つ つ あ り
1967
54
蛋 白質
核酸
酵素
Vol.42
No.12
(1997)
一 緒 だ っ た 奇 遇 を紹 介 し て お られ ます
近 況
幼 の 序 を説 か れ た り,人
。 最 近 で は,長
の 繋 が りに 感 じ る と こ ろ が お
あ りの よ うで す 。 先 生 の 薫 陶 を 受 け た 者 た ち が そ れ ぞ
菊 地 先 生 は,1978年
第54回
に 日本 生 化 学 会 会 長 を,ま
日本 生 化 学 会 会 頭 を務 め られ,東
た,
北 大 学 を ご退
れ の 明 確 な 横 糸 を つ く る こ と に励 む 一 方 で,菊
官 後 も,埼 玉 医 科 大 学 で研 究 を継 続 され,さ らに,1986
∼1992年 ま で 日 本 医 科 大 学 長 を務 め られ ま した 。 長 年
文
の 研 究 や 教 育 に お け る これ らの 功 績 に よ り,内 藤 記 念
1)
科 学 振 興 賞(1976年),日
紫 綬 褒 章(1986年),勲
本 医 師 会 医 学 賞(1981年),
二 等 瑞 宝 章(1995年)な
の 受 賞 ・叙 勲 歴 を先 生 はお もちです が,1993年
ど多 く
2)
3)
グ リ シン血 症 に 関 す る研 究 」 に よ り日本 学 士 院 賞 を,多
・坪 井 昭 三
370
(1985)
林
典 夫:生
・橘
正 道:生
化 学,51,493-504(1979)
Kawasaki,H.et
mun.,23,227-233
al.:Biochem.Biophys.Res.Com(1966)
Yoshida,T.et
に
5)
本 川 雄 太 郎:生
は先 生 の 養 父 母 で あ り,河 合 玉 堂 長 流 画 塾 の 門 下 生 で
6)
Kikuchi,G.,Hiraga,K.:Mol.Cell.Biochem.,45,
7)
Sakakibara,T.et
的 なお 仕 事 か らは 引 退 され て い ます が,長
年 ご 苦 労 を と もに さ れ た 昭 子 夫 人 と と も に,1995年
も あ っ た 菊 池 華 秋,花
小冊 子 『
菊 池 華 秋 一 人 と画 業 』 を 刊 行 な さ る な ど,相
al.:Biochem.Biophys.Res.Com-
mun.,35,577-583
137-149
仙 ご夫 妻 の 画 業 の 紹 介 の た め の
の な か で,河
合 玉 堂 氏 の ご長 男 の 真 一 氏 が ミ ュ ンヘ ン
大 学 の ウ ィ ー ラ ン ド教 授 の 研 究 室 で 上 代 皓 三 先 生 と こ
1968
(1969)
化 学,47,191-205(1975)
(1982)
Commun.,173,801-807
変 わ らず の お 元 気 さ と多 才 さ を発 揮 して お られ ます 。 こ
化 学,57,353-
化 学,51,420-436(1979);吉
4)
現 在 は,公
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献
菊 地 吾 郎
菊 地 吾 郎:生
に は 「高
田啓 也東 北大 学名 誉教 授 と ともに受賞 され ました。
地吾郎
先 生 の ます ます の ご健 康 を お 祈 りす る 次 第 で あ ります 。
8)
本 川 雄 太 郎:生
9)
Hiraga,K.et
al.:Biochem.Biophys.Res.
(1990)
化 学,66,423-435(1994)
al.:Mol.Biol.Med.,8,65-79(1991)
田
匡
・