蛋白質核酸酵素:概日周期と睡眠覚醒制御機構の分子生物学的理解

Review
概日周期と睡眠覚醒制御機構の
分子生物学的理解
粂 和彦
概 日周期 は植物 か ら動 物に至るまで普遍 的に存在 し,昆 虫 と哺乳 類が核 酸 レベルで相 同な時計
遺 伝子を使 って発振機構 を構成する.一 方,概 日周期 の出力 と して,哺 乳類では睡 眠覚醒 制御
が重要だが,昆 虫 にも睡眠類似行動の存在が記載 され,さ らに,そ の制御 において も哺乳 類 と
同 じく ドーパ ミンが使 われていることが示された.そ の結果,昆 虫 を用 いた睡眠覚醒 制御 研究
が進展する ことも期待 されている.本 稿では,こ れ までに解明された,概 日周期 関連遺伝 子,
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睡 眠覚醒関連遺伝子を概観する.
概日周期
生物時計
睡眠
覚醒
ドーパ ミン
睡眠 関連遺伝子
は じめ に
1日 の リ ズ ム を刻 む 概 日周 期 は,植 物 ・動 物 ・原 核 生
物 に ま で 広 く存 在 す る が,そ
Ⅰ.概日周期とその遺伝子
の発 振 機 構 研 究 は遺 伝 学 手
法 に優 れ る シ ョ ウ ジ ョ ウバ エ で 先 行 し,哺 乳 類 に も結 び
つ い た.系 統 発 生 的 に 遠 く隔 た る 昆 虫 と哺 乳 類 とが,核
酸 レベ ル で 相 同 性 を も つperiod(per)遺
伝 子 な どの 時 計
1.概 日周期の成立条件
概 日 周 期(circadian
遺 伝 子 を 使 っ て 生 物 時 計 を構 成 す る こ と は,本 能 行動 の
は,circaが
起 源 を考 え る うえ で も興 味 深 い.
表 わ し,“ 約1日
発 振 機 構 の 分 子 生 物 学 的 解 明が 進 ん だ 現 在,概
を外 部 環 境 へ 同 調 させ る 入 力 系 や,時
日周 期
刻 情 報 を生 理 現 象
に反 映 さ せ る 出力 系 に も興 味 が 注 が れ て い る.概
日周 期
rhythm,サ
“お お む ね ”,dayの
ー カ デ ィ ァ ン リ ズ ム)
語 源 のdianが
の リ ズ ム ”と い う 意 味 で あ る.ま
よ ぶ こ と が 多 い.概
し,そ
日周 期 は ほ ぼ す べ て の 生 物 に存 在
の 成 立 条 件 は 以 下 の4つ
と さ れ る.第1に
つ ま り,外
御 で あ る.睡
が 一 定 で も 自 律 的 に 時 間 を 刻 む こ と.第2に
た が,近
年,昆
虫 な どの 無 脊 椎 動 物 に お け る睡 眠 類 似 行
性.周
自 律 性,
部 環 境 の 周 期 的 変 化 に よ る の で は な く,環
期 が 外 部 の 時 刻 と ず れ た 場 合 に,外
部環境 の変化
を 受 け 取 り リ セ ッ トで き る し く み を も つ こ と.第3に
シ ョウ ジ ョ ウバ エ の 睡 眠 の性 状 を解 析 中 に睡 眠が 減 っ た
24時
変 異 株 を み つ け,そ の 遺 伝 子 同定 の 結 果,昆 虫 の 睡 眠 覚
て も周 期 が あ ま り 変 わ ら な い こ と.こ
醒 が 分 子 生 物 学 的 に も哺 乳 類 と類 似 す る こ と を 発 見 し
な ど体 温 が ほ ぼ 一 定 の 恒 温 動 物 で は 重 要 で な い が,変
た.本 稿 で は,そ
動 物 や 植 物 で は 重 要 な 条 件 と な る.
日周 期 制 御 と睡
眠 覚 醒 制 御 に か か わ る遺 伝 子全 体 を概 観 す る.
間 周 期.第4に
図1に,マ
温 度 補 償 性.環
Kazuhiko
Kume,
熊 本 大 学 発 生 医 学 研 究 セ ン ター 再 建 医 学 部 門 幹 細 胞 制 御 分 野
約
境 の温 度 が 変 わ っ
れ は 哺 乳 類 ・鳥 類
ウ ス の 概 日 周 期 の 実 例 を 示 す.最
的 な 昼 夜 を つ く り(明 暗 条 件),そ
境
調 節 可能
動(以 後,単 純 に睡 眠 と よぶ)が 報 告 され た.筆 者 らは,
の 研 究 経 験 を含 め,概
た,
こ の リ ズ ム を 刻 む 機 構(生 物 時 計)そ の も の も概 日 周 期 と
の 出 力 と して 身 近 で 重 要 な も の は,睡 眠 覚 醒 サ イ ク ル 制
眠 は 高 等 脊 椎 動 物 の脳 機 能 と考 え られ て き
“1日 ”を
の の ち1日
温
初 は人工
中暗 くす る
E-mail : [email protected]
http://www.k-net.org/
Molecular
basis for circadian
rhythm
and
arousal/sleep
control
蛋 白質 核 酸
酵 素Vol.51No.7(2006)
853
図1
マ ウスの 活動 の概 日周期 リズム
7日 間 の 明 暗条 件 の の ち,7日
間 の恒 常 暗 条 件 に した2匹 の マ ウス
の活 動 記 録.白 色 が 明 期,青 色 が 暗期.各 段 横 軸 が2日 分 の 時 間
記録(ダ ブ ル プ ロ ッ ト法)で,縦
ウ スBの
軸 は運 動 量 を示 す.マ ウ スA,マ
フ リー ラ ン周 期 はそ れ ぞ れ,23.8時
間,22.5時
間とな
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る.
(恒常 暗 条 件).マ
ウ ス は夜 行 性 な の で,明
暗条件 では暗
い時 間 帯 に活 動 す るが,恒 常 暗 条 件 移 行 後 もほ ぼ 同 じ よ
図2
うな 活 動 周 期 が 続 き,約1日
個 々 の 神経 細 胞 が つ く り出 す24時
周 期 の 自律性 が 認 め られ
る.外 部 環 境 を 一 定 に した状 態 で そ の 個 体 が示 す 周 期 を
フ リー ラ ン周 期 と よ び,マ
スBは
約22.5時
ウ スAは
約23.8時
間,マ
間 の フ リー ラ ン周 期 を もつ.恒
哺乳類 の概 日周 期機 構
間周 期 の リズ ムが 同 調 す る こ と
で,視 交 叉 上 核 全 体 の リズ ム を つ く り出 し,こ の リ ズ ムを も とに
個 体 の 概 日周 期 が 刻 まれ る.
ウ
常 暗条
例 で,歴 史 的 意 義 の あ る 発 見 で あ る 。こ の 変 異 株 はperiod
件 の 初 日は 直 前 の 日 とほ ぼ 同 じ時 刻 に活 動 を は じめ る こ
と 名 づ け ら れ た が,そ
とか ら,個 体 の 概 日周 期 が 外 部 の 明 暗 周 期 に 同調 す る こ
ニ ン グ さ れ3),さ ら に13年
とが 示 さ れ,調 節 可 能性 条 件 も満 た す.
同遺 伝 子 が ク ロ ー ニ ン グ され た4).同 年,マ
概 日周 期 は,外
刻 む 発 振 機 構,周
部 か ら周 期 を調 節 す る入 力 系,周
期を
期 に した が っ て 機 能 を発 現 す る 出力 系
に分 け る と考 えや す い が,こ れ らの3部 分 は独 立 して い
る わ け で は な く,互 い に影 響 しあ う.多
くの 生 物 で,も
の13年
後 に原 因遺伝 子 が ク ロー
後 ,哺 乳 類 に お い て そ の 相
学 を使 っ た 壮 大 な 研 究 に よ りClock(Clk)遺 伝 子 が ク ロ
ー ニ ング され5),時 計 遺 伝 子 の 機 能 解 明 が急 速 に進 ん だ.
哺 乳 類 の 個 体 レベ ル の 概 日周 期 生 成 の 中 枢 は,1万
(suprachiazmatic
作 用 は 双 方 向 性 で,明
に,視 交 叉 上 核 は全 体 と して24時
進 め る が,逆
に,夕 方 か ら夜 は 時 計 を 遅 らせ る.動 物 が
個 体 レベ ル で 概 日周 期 を もつ 意 義 は,1日
を知 る だ け で は な く,1年
のなか の時刻
の な か の 季 節 を 知 る,時 刻 と
太 陽 な どの 方 向 か ら方 角 を知 る,な
どの 機 能 を もつ こ と
で あ る1).
個
程 度 の神 経細 胞 を含 む 視 床 下 部 の 左 右 一 対 の 視 交 叉 上 核
っ と も強 い 概 日周 期 調 節 作 用 を もつ の は光 で あ る.光 の
け方 か ら午 前 中 の 光 は概 日周 期 を
ウス の 遺 伝
振 す る が,取
nucleus;SCN)で
あ る.電 気 生 理 学 的
間周期 の リズム を発
り出 して ば らば ら に し て 培 養 を つ づ け て
も,個 々 の神 経 細 胞 はin vitroで24時
間 周 期 を刻 む6).
つ ま り,ひ とつ ひ とつ の 細 胞 が もつ概 日周 期 が 同 調 して
視 交 叉 上 核 とい う神 経 核 レベ ル の 周 期 をつ く り,そ れ が
基 準 とな っ て全 身 の リズ ム を制 御 して い る(図2).
2.概 日周期の研究史
3.概 日周期の分子 レベルの発振機構
概 日周 期 が 科 学 的 に初 め て 記 載 さ れ た の は18世
ミモ ザ(オ ジギ ソ ウ)の 観 察 で,そ
の 後,多
研 究 さ れ て きた.1971年,Benzerの
紀の
研 究 の 結 果,シ
ア ノバ クテ リア,ア
カパ ン カ ビ,シ
くの 動 植 物 で
ウ ジ ョウ バ エ,マ
ウ ス の す べ て で,時
計遺伝子 の転写産
グ ループが 一遺伝
物(mRNA)と
翻 訳 産 物(蛋 白 質)の 量 が24時
ョ
間周 期 で増
子 の 変 異 で シ ョウ ジ ョウ バ エ の 概 日周 期 に異 常 を ひ き起
減 す る こ とが 示 さ れ た.ま
こす こ と に 成 功 し た2).一 遺 伝 子 が 個 体 の 行 動 に 影 響 し
の 転 写 の ネ ガ テ ィブ フ ィー ドバ ック ル ー プ に よ る こ と も
う る こ とは 今 で こ そ 当 然 だ が,こ
示 さ れ,概
854
蛋白質 核酸
れはその実証 の最初 の
酵 素Vol.51No.7(2006)
た,こ
の リズ ム が 時 計 遺 伝 子
日周 期 の 普 遍 的 な発 振 機 構 とみ な さ れ る よ う
に な っ た.
る 光 がfos/AP-1を
そ の 後,マ
イ ク ロ ア レイ を用 い た ゲ ノ ムス ケ ー ルの 遺
chrome (Cry)
介 し て 時 計 遺 伝 子 で も あ る Crypto
と 細 胞 周 期 遺 伝 子Weelと
を 誘 導 す る12).
伝 子 発 現 解 析 か ら,さ ま ざ まな 位 相 の遺 伝 子 振動 が み つ
概 日周 期 で 制 御 さ れ る遺 伝 子 ccg (clock-controlled
か り,お も に3つ の 制 御 配 列 と16個 の 制 御 因 子 が 働 く
は,細 胞 周 期 の 調 節 に も関 与 す る.時 計 遺伝 子 産 物 の な
こ とが 示 さ れ た7).ま た,原 核 生 物 の シ ア ノバ ク テ リ ア
か で も哺 乳 類 のTIMは,ほ
は転 写 制 御 を 必 要 とせ ず,蛋
す る と と も に細 胞 周 期 制 御 因 子 のChk1と
白 質 リ ン酸 化 酵 素 が 自己 リ
ン酸 化 ・自 己 脱 リ ン酸化 の サ イ クル を く り返 す こ とが 発
振 機 構 の根 幹 に あ る こ と も示 さ れ た8).こ の 場 合,時
計
gene)
かの 時計遺伝 子 産物 と結合
も 結 合 し,直
接 の相 互 関係 も示 唆 され る13).
こ の よ うに,概
日周 期 と細 胞 分 裂 周 期 とは 細 胞 内 で 密
の発 振 機 構 が 蛋 白質 そ の も の に組 み 込 ま れ,転 写 制御 は
接 に 関 与 す る こ とが 示 され つ つ あ り,さ らに,細 胞 の 癌
増 幅 を行 な う.現 時 点 で は,こ の よ う な蛋 白質 だ け に よ
化,老
化 な ど と概 日周 期 の 関 連 も示 され て い る(図3).
る発 振 機 構 は ほ か の 生 物 で は示 され て い な い が,従 来 か
ら転 写 制 御 で は 説 明 で き ない 現 象 も指 摘 さ れ てお り,近
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い 将 来,発
Ⅱ.概日周期と睡眠
展 す る 可 能 性 が あ る.
4.時 計遺伝子発見のインパク ト
1.概 日周期と睡眠の関係
時 計 遺 伝 子 の 発 見 の 結 果,中 枢 組 織 だ け で は な く末 梢
現 代 人 は 社 会 生 活 の 必 要 性 に応 じて 睡 眠 時 間 を 自 己調
組 織 も 自律 的 な 概 日周 期 を も つ こ とが わ か っ た.さ
ら
に,細 胞 レベ ル で の 計 測 が 可 能 に な り,細 胞 分 裂 と概 日
節 す る た め 例 外 的 だ が,一 般 に,動 物 は 眠 くな っ た ら眠
る の で,睡
眠 量 は 眠 気 の 強 さ に比 例 す る.眠 気 の 強 さ を
周 期 との 関係 につ い て も新 た な知 見 が 得 られ て い る.頻
決 め る多 くの 生 理 的 な要 因 の な か で,睡
用 され る培 養 細 胞 で あ るRAT-1やNIH3T3な
機 構(ホ メ オ ス タ シ ス)と 概 日周 期 に よ る 制 御 の2つ
芽 細 胞 で も,濃
どの 線 維
い血 清 で 刺 激 を与 え る と細 胞 集 団 レベ ル
で 時 計 遺 伝 子mRNAの
発 現 振 動 が 起 こ る.ま た,位 相
与 が 大 き い.前 者 は,そ
眠 の 不 足,睡
眠の恒常性 維持
の関
れ ま で の 覚 醒 時 間(つ ま り,睡
眠 負 債 と よ ぶ)に 比 例 し て 眠 気 が 増 え,一
が ず れ て い る た め 集 団 で は 一 定 にみ え る が,単 独 の 細 胞
定 量 の 睡 眠 を確 保 す る制 御 で あ る.後 者 は,1日
レベ ル で 観 察 す る と,血 清 刺 激 が な い状 態 で も時 計 遺 伝
時 間 帯(ヒ トで は 昼,夜 行 性 動 物 で は夜)に 眠 気 を覚 ます
子 の 発 現 振 動 は 認 め られ た9,10).概 日周 期 と細 胞 周 期 は
覚 醒 信 号 を つ くる と され,睡
独 立 制 御 さ れ て お り,性 質 も異 な る.胎 生 致 死 と な る
時 刻 に 応 じて 変 化 す る 成 分 で あ る.
Timeless (Tim) 遺 伝 子 を 除 け ば,時 計 遺 伝 子 の ノ ッ ク ア
ウ トマ ウ ス は発 生 ・分 化 に影 響 は な い.概
日周 期 は 時 計
遺 伝 子 の 発 現 レベ ル で の 制 御 が 重 要 で,細
胞 周 期 はG1
期,G2期
の チ ェ ッ ク ポ イ ン トで の サ イ ク リ ン依 存 性 キ
フ ラ ンス の 生 理 学 者Borbelyは,こ
眠負 債 に よ る 眠 気 をS,概
グ ナ ル をCと
よ び,こ
日 中 はSに
概 日周 期 に は先 述 し た よ う に温 度 補 償 性 が あ る が,細 胞
速 に 減 弱 す る.一 方,前
分 裂 の 速 度 は温 度 や 周 囲 の 環 境 に よ り大 き く変 わ る.細
に は 眠 気 を 弱 め るCと
胞 周 期(増 殖)は あ る 条 件 で は停 止 す るが,概
て 出 さ れ る.そ の 結 果,あ
止 し な い.シ ア ノバ ク テ リ ア で は 細 胞 周 期 が24時
間よ り
れ を二 過 程 モ デ
Sか らCを
のモ デル
日周 期 か らの 覚 醒 シ
れ らの 和 を 実 際 の 眠 気 とす る.
ナ ー ゼ に よ る リ ン酸 化 カ ス ケ ー ドが 重 要 な 役割 を もつ.
日周 期 は停
眠負 債 の 量 に か か わ らず,
ル(two process model)14)で 説 明 した(図4).こ
で は,睡
の活 動
よ る 眠 気 が 徐 々 に 強 ま り,夜 間 の 睡 眠 で 急
日の 睡 眠 量 に か か わ らず,日
中
よ ぶ 覚 醒 成 分 が 概 日周 期 に 応 じ
る 時 点 に お け る 眠気 の 強 さ は
差 し引 い た値 で 表 わ さ れ,日 中 は緩 や か に増
も短 く,細 胞 分 裂 を こ え て 時 間 の情 報 が ひ き継 が れ て お
加 し,夜 が 近 づ くと急 速 に増 加 す る.時 差 ボ ケ の場 合,
り11),同 じ こ とが 哺 乳 類 の 細 胞 で も示 さ れ た9,10).
概 日周 期 は 日本 時 間 の ま ま現 地 の 夜 の 時 間 に覚 醒 信 号 を
しか し,概 日周 期 と細 胞 周 期 に は 密 接 な 関連 も あ る.
ヒ トの 皮 膚 細 胞 は夜 間 に分 裂 す る し,ヒ
多 くが24時
間 程 度 の細 胞 周 期 を もつ.ま
トの培 養 細 胞 の
た,増 殖 刺 激
とな る 血 清 添 加 は 時 計 遺 伝 子 の 発 現 誘 導 もす る.逆 に,
ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ ュ の細 胞 で は,概
日周 期 の 調 節 因 子 で あ
送 り睡 眠 を障 害 す る.ま た,徹 夜 し た 場 合 は,睡 眠 負 債
は 翌 朝 も解 消 さ れ ず 眠気 は 強 い ま ま の は ず だが,概
日周
期 か らの 覚 醒 信 号 が 強 くな りは じ め る と眠 っ て い な い の
に 目が 覚 め て 頭 が す っ き りす る.
以 上,こ
の モ デ ル は,時 差 ボ ケ や 徹 夜 明 け な ど概 日周
蛋 白質
核 酸 酵 素Vol.51No.7(2006)
855
図3
概 日周 期 と細 胞 周 期 の ク ロス
トー ク
概 日 周 期 は,ひ と つ の 細胞 内で つ く り出
さ れ,い ろ い ろ な 細 胞 内の 情 報 伝達 系 に
影 響 を与 え る.こ の 図 で は,細 胞 周 期 の
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制 御系 と概 日周期 の 細胞 内で の ク ロス ト
ー ク を示 す .
図4
二過 程モ デ ル
ピ ン ク線 が 睡 眠 負 債 に よ る 眠気(S)を,
青線 が 概 日周 期 か らの 覚 醒 信 号(C)を 示
す.こ の 差(薄 緑 に 塗 りつ ぶ し た 部 分)
が,そ の 時 点 での 実 際の 眠 気の 強 さ を表
わす.
期 が 眠気 を 介 し て 睡 眠 を制 御 す る こ と をみ ご とに 示 す.
に28時
しか し,眠 気 を よ り詳 細 に解 析 す る と,図5に
件 下 で は,ほ
示す よ う
間 周 期 で 生 活 させ,睡
ぼ24時
眠や光 の影響 を除い た条
間程 度 に な る15).こ の 周 期 が30分
に,午 後 の 早 い 時 間 に 強 い眠 気 が 出現 し,就 眠 前 に 眠 気
程 度変 化 す る だ け で も光 に よ る 影 響 を 受 け,生 活 時 間 帯
が 非 常 に弱 くな る 時 間 帯(フ ォー ビ ッ ドン ・ゾ ー ン)が あ
に与 え る影 響 は よ り大 き くな り,数 時 間 単 位 の睡 眠 相 の
り,24時
前 進 や 後 退 と い う症 状 を ひ き起 こす.睡
る.ま
間 周 期 に 加 え て12時
間 周 期 の 存 在 も示 唆 さ れ
た,眠 気 は分 単 位 で の 増 減 もあ り,こ の モ デ ル の
限 界 を表 わ して い る.
2.ヒ
トの 概 日周期 と老化 と睡 眠
ヒ トの 概 日周 期 で は,洞 窟 内生 活 実験 な ど か ら フ リー
ラ ン周 期 は25時
856
間 程 度 と さ れ て き た.し か し,強 制 的
蛋 白質 核 酸 酵素Vol.51No.7(2006)
眠相後退症候 群
は夜 型 化 の 進 行 す る 先 進 国 で は 共 通 の 問 題 と な っ て い る
し,逆 に,睡 眠 相 前 進 症 候 群 で も入 眠 時 刻 や 起 床 時刻 が
通 常 よ りも どん どん 早 ま り,社 会 生 活 に 支 障 を きた す.
ま た,調 整(リ セ ッ ト)能 力 の 異 常 で も,非24時
間型 睡
眠 覚 醒 障 害 が 起 きる 可 能 性 も 示 唆 され て い る.
老 化 す る と フ リー ラ ン周 期 が 短 くな り早 朝 に覚 醒 す る
図5
眠気 の 日内変動 の実 際
実 際 に は 図4で は説 明 で き な い12時
間
程 度 の 周 期 の 変 動 が 認 め られ,1日2回
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の 振 動 が ある よ うに み える.
と され て い た が,ヒ
トで は 老 化 に よ る影 響 は少 ない.こ
れ に 対 し て マ ウ ス で は,概
日周 期 中 枢 の 視 交 叉 上 核 の培
ヒ トだ け の特 徴 で,ほ か の 動 物 種 と は異 な る.そ の た め,
睡 眠 に は動 物 で は研 究 で き な い 部 分 も多 く,ヒ
トの 正 常
養 で 老 化 した マ ウ ス の ほ うが,周 期 が 少 し短 縮 す る と報
睡 眠 の 遺 伝 学 ・疫 学 研 究 は必 須 で あ る.し か し,睡 眠 は
告 され て い る16).
家 庭 環 境 や 社 会 環 境 な ど,個 人 の お か れ た状 況 に よ っ て
大 きな 影 響 を 受 け る.同 一 の 人 で も,一 生 の な か で の 変
化 が 大 き く遺 伝 学 的 な検 討 が むず か し い.そ の た め,正
Ⅲ.睡 眠の遺伝学
常 な睡 眠 につ い て の シ ス テ マ テ ィ ック な研 究 は少 な
い17,18).しか し,双 生 児 を 用 い た 最 近 の 研 究 で は,睡
1.睡 眠 関連 遺伝 子
眠
の 質 ・長 さ と もに 二 卵 性 双 生 児 よ りも一 卵 性 双 生 児 の ほ
睡 眠 だ け に 大 き な影 響 を もつ 遺 伝 子 や,睡
眠だけの異
う が 一 致 率 は 高 い と さ れ,睡 眠 の制 御 に遺 伝 素 因 が 働 く
常 を きた す 疾 患 が 少 な い た め,時 計 遺 伝 子 は あ る が 睡 眠
こ と を 示 して い る.脳 波 を 用 い た 詳 細 な検 討 は さ ら に少
遺 伝 子 とい う 言 葉 は な い.睡 眠 の 定 量 に は脳 波計 測 の 必
な い が,新 生 児 や 双 生 児 の研 究 か ら,睡 眠 脳 波 の特 徴 に
要 が あ り,大 規 模 な 疫 学 調 査 に は負 担 が 大 き く,環 境 や
も遺 伝 的 要 因 が あ る と さ れ る.具 体 例 と して は,ア デ ノ
生 活 習 慣 の 影 響 も大 き い た め,遺 伝 学 的 な研 究 も遅 れ て
シ ンデ ア ミナ ー ゼ 遺 伝 子 の 多 型 が 深 睡 眠 の 量 と関連 す る
い る.
こ とが 示 され,注
睡 眠 を 制 御 す る の は,視
眠 中 枢,覚
交 叉 上 核 の概 日周 期 中枢,睡
醒 中枢 が 中 心 とな る.そ
れ に 加 え て,感 覚 刺
激 入 力 や 社 会 的 な 行 動 の 必 要性 を判 断 す る高 次 の 大脳 皮
質 か ら の 入 力 な ど,多
目 さ れ て い る19).
くの 制 御 も受 け る.さ
らに,脳 の
3.睡 眠障害の遺伝学
さ ま ざ ま な睡 眠 障 害 が あ る が,も
っ と も頻 度 の 高 い 一
般 的 な 不 眠 症 の 原 因 は,身 体 的 要 因 よ りも精 神 的要 因 ・
外 で も呼 吸 系 ・循 環 系 な ど を は じめ 末 梢 の 機 能 も 睡 眠 に
社 会 的 要 因 が 強 く,遺 伝 的 要 因 の 研 究 は 少 なか っ た.し
影 響 す る.こ
睡
か し近 年,遺 伝 子 ・ゲ ノ ム研 究 の 進 歩 に よ り知 見 が 増 え
睡 眠 覚 醒 中枢 に 影 響
つ つ あ り,連 鎖 解 析 と候 補 遺 伝 子 を しぼ った 検 討 が 進 ん
の こ と か ら,睡 眠 関 違 遺 伝 子 に は,①
眠 覚 醒 中 枢 で 機 能 す る遺 伝 子,②
を 与 え る 脳 の 部 位 の 遺 伝 子,③
関 与 す る 遺 伝 子,④
え る遺 伝 子,な
脳 の解 剖 学 的な成 立 に
脳 以 外 の 機 能 で 睡 眠 に も影 響 を 与
どが あ る.
2.正 常睡眠の遺伝学
1日 に1回,夜
間 に ま とめ て 単 相 性 の 睡 眠 を と るの は
で い る18,20).睡眠 障 害 に は,幼
性 が 高 い タ イ プの 不 眠 症,プ
少 児 か ら発 症 し家 族 集 積
リ オ ン病 の ひ とつ の神 経 変
性 疾 患 で あ る 致 死 性 家 族 性 不 眠 症,家 族 性 の 重 症 夜 間 無
呼 吸 症,む
ず む ず 脚 症 候 群,パ
ニ ア,小 児 の 睡 眠 時遊 行 症,寝
ー キ ン ソ ン病,パ
言,夜 尿 症,レ
ラソム
ム睡 眠 行
動 障 害 な どが あ る.
蛋白質 核酸
酵 素Vol,51No.7(2006)
857
睡 眠障 害 の なか で も っ と も重 要 なの は ナ ル コ レプ シー
で,日 中 の過 度 の 眠 気,入
眠 時 レ ム睡 眠,睡 眠 麻 痺,情
動 脱 力 発 作(カ タプ レキ シー)な どの 睡 眠覚 醒 制 御 に異 常
容 体 と ア デ ノ シ ンA2A受
容 体 を介 す
る こ と も示 さ れ た.
致 死性 不 眠症 の モ デ ル と して の プ リ オ ン変 異 マ ウ ス,
ウ ス とイ
ア ル ツハ イマ ー病 モ デ ルマ ウ ス で は,睡 眠 の 異 常 や 概 日
ヌ の モ デ ル で オ レキ シ ン とそ の 受 容 体 遺 伝 子 の 変 異 が
周 期 異 常 が 認 め られ る。 睡 眠物 質 で あ る プ ロ ス タ グ ラ ン
ナ ル コ レプ シー を きた す こ と が 示 さ れ21,22),ヒ トの 場 合
ジ ンDの
もオ レキ シ ンが 脳 脊髄 液 中 で減 少 して い る23).遺 伝 学 的
ンD合
に は,オ
受 容 体 の ノ ック ア ウ トマ ウ ス を用 い た 研 究 か ら,そ れ ぞ
を き たす が,ほ
か の 機 能 に は 障 害 が 少 な い.マ
レキ シ ン遺 伝 子そ の もの の 異 常 は報 告 され て い
る が まれ で,特
定 のHLA型
との 相 関 が 強 い24).し か し,
受 容 体 と,リ ポ カ リ ン型 の プ ロ ス タ グ ラ ン ジ
成 酵 素,ア デ ノ シ ンA2A受
容 体,ヒ ス タ ミ ンH1
れ の 単 独 欠 損 で は正 常 睡 眠 は変 化 し な い が,全
体が協調
こ の 型 を もつ 人 全 員 が発 症 す る わ け で は な く,一 卵 性 双
す る こ とで ノ ン レム 睡 眠 の 恒 常 性 維 持 に 寄 与 す る と さ れ
生 児 で も 同時 発 症 は半 数 に達 しな い こ とか ら,後 天 的 要
て い る.
因 も 強 い.日
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ヒ ス タ ミ ンH1受
本 人 に は 人 種 的 に ナ ル コ レ プ シー が 多 い
時 計 遺 伝 子 の 異 常 で は,概
日周 期 の 異 常 に加 え て,睡
が,そ の 関連 遺 伝 子 は4番 染 色 体 に あ る可 能 性 が 示 され
眠 に も異 常 が 認 め ら れ る もの が あ り,CLK変
て い る25).
で は 睡 眠 の 恒 常 性 維 持 機構 に異 常 が 認 め られ,断
眠後 の
反 跳 性 睡 眠 が 減 少 し て い た.BMAL1/MOP3の
ノ ック
時 計 遺 伝 子 の 異 常 で は,hPER2遺
びPERを
伝 子 の 変 異,お
よ
リ ン酸 化 す る カ ゼ イ ンキ ナ ー ゼ 遺 伝 子 の 変 異
ア ウ トマ ウ スで は,睡 眠 量 も断 眠 に 対 す る 反 応 性 に も異
の ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は,睡
が 家 族 性 睡 眠 相 前 進 症 候 群 の 原 因 とな る こ とが 報 告 され
常 が 起 こ る.
cry
た26・27).ほか に も,hPER3遺
が 増 え る,し
か し, mPerl,
症 候 群,CLK遺
ン受 容 体1a遺
群,な
伝 子 の 多 型 と睡 眠 相 後 退
伝 子 の 多 型 と早 発 型 の 不 眠 症,ラ
伝 子 の 多 型 と非24時
トニ
異マウス
ス で は,睡
mPer2,
mPer3
眠の量
の変異マ ウ
眠 の 異 常 は な い.
間睡眠覚醒症 候
どの 関 連 が 報 告 され て い る28).
Ⅳ.シ ョウジ ョウバ エ の睡 眠覚 醒研 究
頻 度 の 高 い 閉塞 性 睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群 は 生 活 習 慣 病 と
して の 面 も強 く,遺 伝 的 な 解 析 は む ず か しい.中 枢 性 睡
眠時 無 呼 吸 と して は,呼
ック ス 遺 伝 子PHOX2Bが
吸 器 の 発 生 に 関 与 す る ホ メオ ボ
自発呼吸 制御 に重 要 な役割 を
1.行 動学的な睡眠の定義
睡 眠 は 電 気 生 理 学 的 に 脳 波 で 定 義 さ れ,哺 乳 類 の 場
果 た し,そ の 変 異 が 先 天性 中 枢 性 低 換 気 症 候 群 の原 因 と
合,レ
ム睡 眠 と ノ ン レム 睡 眠 とい う大 き く性 質 の異 な る
な る こ とが 報 告 さ れ て い る.
睡 眠 が あ る.ノ
ン レ ム 睡 眠 時 は,脳 幹 の 睡 眠 中 枢 が 活 動
し大 脳 皮 質 を 睡 眠 状 態 に す る.こ
4.動 物モデルを用いた研究
れ に 対 して レ ム 睡 眠 時
は,大 脳 皮 質 は 覚 醒 時 に近 い 活 動 レベ ルで あ る.レ ム 睡
マ ウ ス の 睡 眠 は遺 伝 的 要 因 が 大 き い と され,と
くに,
眠 は恒 温 動 物(哺 乳 類 ・鳥 類)に は 認 め られ る が,一
部の
睡 眠 の量 よ りも特 定 の 脳 波 の パ ター ンの 出現 率 が 一 致 す
爬 虫 類 を 除 い て爬 虫 類 ・両 生類 ・魚 類 な ど の 変 温 動 物 に
る と さ れ る.ま
は認 め られ な い30).し か し,脳 波 を 計 測 す る こ とが む ず
た,ト
ラ ンス ジ ェニ ック マ ウス,ノ
ック
ア ウ トマ ウ ス が 多 数 つ く られ,そ の 睡 眠覚 醒 も調 べ られ
る よ う に な っ た.睡
眠 や 行 動 リ ズ ムの な ん らか の 表 現 型
が 記 載 さ れ て い る もの だ け で も100種 類 以 上 あ る.お
な もの を以 下 に 列 記 す るが,詳
を 行 な っ て い るWisorの
も
細 や 原 著 は系 統 的 に検 討
総 説 を参 考 に して ほ し い29).
オ レ キ シ ンに 関 して は,前 述 の オ レ キ シ ンペ プ チ ドの
ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス に 加 え,オ
レキ シ ン受 容 体 や オ レキ
か しい 動 物 種 に お い て も睡 眠類 似 行 動 は 認 め られ る.
睡 眠 は 不 動,つ
ま り,積 極 的 ・意 図 的 な活 動 を休 止 し
て 個 体 レベ ル(マ ク ロ の レベ ル)で の 動 きが な い 状 態 で あ
る.マ
グ ロ な どの 泳 ぐこ とに よ り呼 吸 す る た め 回遊 を続
け る 魚 類 な どを 除 け ば,ほ
ぼ す べ て の 動 物 に活 動(運 動)
状 態 と非 活 動(不 動)状 態 とが あ る.さ
い な い 状 態 の な か に,眠
ら に,活 動 を して
っ て い る状 態 と(単 に 活 動 を止
シ ン産 生 神 経 細 胞 を破 壊 した マ ウス もや は りナ ル コ レプ
め て い る だ け で)眠 っ て い な い状 態 と が あ る.こ
シー 様 症 状 を 示 し,オ
の 状 態 は 以 下 の3点 で 異 な る.
また,オ
858
レキ シ ン投 与 で 症 状 が 回 復 した.
レキ シ ン と カ フ ェ イ ンの 覚 醒 作 用 が,そ れ ぞ れ
蛋 白質
核酸
酵 素Vol.51No.7(2006)
最 初 の2点
の2つ
は,先 述 し た 二過 程 モ デ ル に 組 み 込 ま れ て
い る概 日周 期 制 御 と恒 常 性 維 持 機構 で あ る.ま ず,ヒ
ト
乳 類 で 睡 眠 に 関 与 す る と さ れ る遺 伝 子 が シ ョ
は 昼 間 で も疲 れ れ ば 休 む が 眠 る こ と は少 な く,た と え昼
ウ ジ ョ ウバ エ で も睡 眠 覚 醒 に伴 い 変 化 す る こ と な ど も,
寝 を して も睡 眠 は 深 ま らな い.し か し,夜 間 は 運 動 をせ
シ ョウ ジ ョウバ エ と哺乳 類 と に類 似 した 睡 眠 が あ る傍 証
ず 身 体 的疲 労 が な くて も 眠 る.運 動 に よ る疲 れ を 代 償 す
と さ れ た.
る た め の休 息 は 昼夜 を 問 わず 必 要 だ が,睡
眠 は概 日周 期
の 制 御 を受 け る.ま た,運 動 量 が 多 け れ ば よ り長 い 休 息
が 必 要 で,休 息 の 量 は運 動 の量 に 比 例 す る。 一 方,睡
の 量 は 身 体 活 動 量 に は 比 例 せ ず,覚
る.つ
眠
醒 の 長 さに比例 す
ま り,夜 間 ず っ と起 きて い た場 合,た
とえ 身 体 的
な疲 れ が 増 え な くて も翌 日 の睡 眠 量 は 増 え る.こ の よ う
に,睡
眠 に は睡 眠 の 量 そ の もの を.・定 に しよ う とす る恒
常 性 維 持 機 構 が 働 く.3点
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似 性),哺
目は,睡 眠 中 は 意 識 が 失 わ れ
3.不 眠変異株の性質と ドーパミン
筆 者 ら も シ ョウ ジ ョウ バ エ の 睡 眠 に興 味 を もち,時 計
遺 伝 子 との 関 連 につ い て 解 析 を行 な っ た.シ
ョウ ジ ョウ
バ エ の 活 動 を連 続 的 に観 察 す る た め,図6に
示す ように
1匹 の シ ョウ ジ ョウ バ エ を細 い ガ ラ ス管 の 中 に入 れ,活
動 度 モ ニ ター に セ ッ トす る.こ
の 装 置 は,ガ
部 に赤 外 線 ビー ムが 通 っ て お り,シ
ラス管中央
ョウ ジ ョウ バ エ が こ
外 部 か らの 刺 激 に対 して 反 応 性 が 低 下 す る とい う こ と で
の ビー ム を 横切 る と セ ンサ ー が 回 数 を計 数 す る.コ
あ る.深
い 睡 眠 時 は 外 部 か らの情 報 入 力 が 遮 断 さ れ た 状
ュ ー タ で シ ョウ ジ ョウバ エ の 動 きの デ ー タ を1分 単位 で
態 で,軽 く触 れ ら れ た 程 度 で は 目 を覚 ま さ な い.し か し,
取 り込 み,そ れ を 白動 的 に解 析 す る プ ロ グ ラ ム を 開発 し
単 に 身 体 を 休 め て い る だ けの と きは,外 部 の 刺 激 に 対 す
た.こ れ を使 っ て概 日周 期 変 異 株(Per, Tim, Clk,
る 反 応 性 は 活 動 時 と同 じ レベ ル で あ る.
の 活 動 ・睡 眠 を 詳 細 に 解 析 した と こ ろ,Per変
最 初 の2つ
の 特 徴 は,あ
る時 点 で そ の 個 体 が睡 眠 中 か
否 か を 判 断 す る た め に利 用 で きな い.3つ
覚 醒 域 値 とい う形 で,あ
め の 特 徴 は,
る時 点 で個 体 が 睡 眠 中か ど うか
株 を発 見 し,fmn(fumin=不
い刺 激 に 対 して は反 応 して 覚 醒 状 態 に戻 らな けれ ば な ら
野 生 型 とfmn変
な い.身 体 を ゆ す ぶ られ て も起 きな け れ ば,そ れ は 睡 眠
は1日
で は な く意 識 障 害 状 態 で あ る.
異 株 で は20∼30%に
異株
然,睡 眠 の 量 が 減 って い る変 異
眠)と 名 づ け た35).図7aに
異 株 の 個 体 の 活 動 記 録 を 示 す.野
の う ち70%程
生型
度 の 時 間 の 睡 眠 を と る が,fmn変
ま で 減 少 し て い た.さ
ら に,図7
bに 示 す よ う に,睡 眠 中 の 覚 醒 域 値 を調 べ て み る と,野
2.シ ョウ ジ ョウバ エの睡 眠
生 型 で は20%以
の よ う な 行 動 学 的 な 特 徴 を も ち,睡
眠に
類 似 す る不 動 状 態 が ゴ キ ブ リで 示 さ れ た31).2000年
は,米 国 の2つ
異株 と
異 株 で は 睡 眠 量 が 減 少 して い た34).
この 研 究 の 過 程 で,偶
を判 断 す る指 標 とな る.睡 眠 は可 逆 性 も必 須 で あ り,強
1992年,こ
Cyc)
Tim変 異 株 で は 睡 眠 量 の 変 化 は な か っ た が,Clk変
とCyc変
ンピ
の グ ル ー プ か ら,シ
に
ョウ ジ ョウバ エ で も
下 しか 反 応 しな い 弱 い 刺 激 に 対 し て,
fmn変 異 株 の 半 分 程 度 が 反 応 し,野 生 型 の 半 数程 度 が 反
応 す るや や 強 い 刺 激 に対 して は,fmn変
反応 し た.つ
ま り,fmn変
異株 の 大多数 が
異株 は睡 眠時 間が短 くなるだ
同 様 の 状 態 が 報 告 さ れ た32・33).Hendricksら は30分,
け で は な く,覚 醒 域 値 の 減 少 が あ り,量 だ け で は な く質
Shawら
的 に も睡 眠 に 変 化 が あ る こ とを 示 す.
は10分
を 基 準 と し,そ れ よ り長 い 時 間 動 か な
い 場 合 を 睡 眠 とみ な した.す
る と,そ の 量 の 変 化 は概 日
fmn変
異 株 は研 究 室 の 保 存 株 の な か に 自然 に発 生 した
周 期 の制 御 を受 け,刺 激 を与 え て休 ませ ない 状 態 を つ く
もの だ っ た た め,遺 伝 子 同 定 に は 手 間 と 時 間 が か か っ
り出 して 睡 眠 を 剥 奪 す る と,そ の 反 動 で そ の 後 の 睡 眠 量
た.定 型 的 な 順 遺 伝 学 で 変 異 遺 伝 子 の 同 定 を 試 み,組 換
が 増 え た.さ ら に,直 前 まで 活 動 して い た 個 体 よ り も,
一 定 時 間 じ っ と動 か な い 状 態 に い た個 体 の ほ うが ,外 部
え を 用 い た マ ッピ ング な どに よ り,最 終 的 に ドー パ ミ ン
の 刺 激 に 対 す る 反 応 性 が 低 下 し て い た.以 上 か ら,前 項
明 した.fmn変
にあ げ た3つ
の 行 動 学 的 な 基 準 を満 た す.
遺 伝 子 の6番
定 時 間不 動 の シ ョウ ジ ョウ バ エ は姿 勢 を低
の 挿 入 が あ り,ス プ ラ イ シ ン グが 阻 害 さ れ,3'側 の 欠 失
さ らに,一
くす る こ と(姿 勢 の 変 化),じ
っ と して い る と きに は餌 の
近 くの場 所 を好 む こ と(巣 の存 在),睡
眠の量が カフ ェイ
ン で 減 り,抗 ヒ ス タ ミ ン剤 で 増 え る こ と(薬 理 学 的 な 類
トラ ン ス ポ ー ター 遺 伝 子 の 機 能 欠 失 変 異 で あ る こ と を解
異 株 で は,ド
ーパ ミ ン トラ ン ス ポ ー タ ー
目の イ ン トロ ン部 分 に トラ ンス ポ ゾ ン断 片
した 短 いcDNAが
つ く ら れ る こ と で ドー パ ミ ン トラ ン
ス ポ ー ター 蛋 白質 が 失 わ れ て い る と 考 え られ る(図8).
哺 乳 類 で は,ド ー パ ミ ン トラ ンス ポ ー ター は,ド ー パ
蛋 白 質 核 酸 酵 素Vol.51No7(2006)
859
シ ョウジ ョウ バ エ の 活 動 記 録
図6
装置
細 い ガ ラス 管 の 中 に1匹 の シ ョウジ ョウ
バ エ を入 れ,赤 外 線 ビー ム で動 き を 計 測
す る,1台
の モ ニ タ ー で32匹
の観 察 が
で き,複 数 台の モニ タ ー を使 うこ と で 多
数 の シ ョウ ジ ョウ バ エ(筆 者 らの 研 究 室
の場 合 は40台 で1,280匹)の
観察を 同時
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に行 な うこ とが で き る.
図7
fmn変 異 株の 発見
(a)活 動 記録.左 が 野生 型,右 がfmn変
異株,ダ ブ ル プ ロ ッ ト法 で,3日
間 が明 暗 条件(明 期 ・暗 期12時
間ず つ)で,そ
の 後3日 間 が 恒 常
暗 条 件 であ る.横 軸 が 時 刻,縦 軸 が5分 間あ た りの 赤外 線 ビー ム横 断 数 を示 す.
(b)覚 醒 域値.野 生 型 を緑,fmn変
異 型 を紫 で示 す,野 生 型 とfmn変
異株 が5分 間以 上 活 動 を止 め て い る とき に 、強度 の 異 な る3種 類 の
刺 激 を与 え た場 合,反 応 した個 体 の 割 合 を示 す.野 生 型 が ほ と ん ど反 応 しな い弱 い 刺激 で も,fmn変
異 株 が反 応 して い るこ と がわ か る.
ミ ン作 動 性 神 経 細 胞 の 軸 索 末 端 の 前 シ ナ プ ス 膜 に 発 現 し
ョ ウ ジ ョ ウ バ エ で も,ド
て,出
さ れ た ドー パ ミ ン を 再 取 り込 み し シ ナ プ ス 間 隙 の
量 を 一 定 以 下 に 調 節 す る 役 割 を も つ(図9).覚
コ カ イ ン や ア ン フ ェ タ ミ ン は,ド
醒物 質 の
ー パ ミ ン トラ ン ス ポ ー
要 な 役 割 を し て い る.シ
ーパ ミ
ン ト ラ ン ス ポ ー タ ー は チ ロ シ ン水 酸 化 酵 素 を 発 現 す る ド
ー パ ミ ン神 経 細 胞 に 発 現 して い る こ と が 知 ら れ て い る た
め36),同
様 の 作 用 を も つ と 考 え ら れ る.こ
の こ と か ら,
タ ー に 結 合 し て 働 き を 抑 え て し ま う こ と で ドー パ ミ ン シ
シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ と ヒ ト と い う種 と し て か な り離 れ た 動
グ ナ ル を 強 め,覚
物 の あ い だ で,覚
ヒ トで も,ド
860
醒 を 誘 導 す る こ と か ら わ か る よ う に,
ー パ ミン トラ ンス ポ ー ター は 覚 醒 制 御 に 重
蛋 白 質 核 酸 酵素Vol.51No.7(2006)
醒 制 御 に 同 じ物 質 と 同 じ遺 伝 子 が 使 わ
れ て い る こ と が 示 さ れ た.
図8
fmn変
異 株 の ドー パ ミ ン トラ
ン スポ ータ ー遺 伝 子の 変異
野 生 型 お よ びfmn変
異 株 の ドー パ ミ ン
トラ ン ス ポ ー タ ー 遺 伝 子 の ゲ ノ ム と,
cDNAの
配 列.fmn変
異 株 で は6番 目
の イ ン トロン に長 いDNA断
片が挿入さ
れ たた め,ス プ ラ イ シ ン グが 阻害 さ れ 終
止 コ ドンが 生 成 す る こ とで 翻訳 が中 断 し
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て しま う.
図9
ドー パ ミ ン トラ ン ス ポ ー タ ー
の機能
おわ りに
4.シ ョウジ ョウバエの睡眠と寿命
fmn変
睡 眠 に は,ま だ わ か ら な い こ とが 多 い.種
異 株 と 同 様 に 睡 眠 が 短 縮 す るshaker変
は寿 命 の 短 縮 が 認 め られ,cyc変
異株 で
異株 で は断 眠をす る と
々の睡眠物
質 が み つ か り,睡 眠 に 関 与 す る 脳 内 の 回 路 も調 べ られ て
い るが,で
は,眠
くな った と き に何 が 起 き て い る か と問
死 ん で しま う個 体 が あ る こ とが 報 告 され た た め,哺 乳 類
わ れ る と,明 確 に は答 え られ な い.そ の 理 由 の ひ とつ は,
と 同 様 に,シ
眠 気 は 意 識 に 影 響 を及 ぼ す が,そ
ョウ ジ ョウ バ エ の 生 存 に と っ て も睡 眠が 必
須 で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た.fmn変
異 株 も単 離 当 初
は,寿 命 が 短 い と考 え て い た が,遺 伝 的 背 景 を完 全 に そ
ろ え た 比 較 で は 寿 命 に は ま った く影 響 が な か った.そ
た め,シ
の
ョウ ジ ョウ バ エ に お け る 断 眠 の 致 死 性 や 睡 眠 量
と寿 命 の 関係 の 一 般 性 に は 疑 問 が あ る.
の 意 識 が ど うつ くられ
て い る か が わ か っ て い な い か らで あ る.種 々 の 睡 眠 関 連
遺 伝 子 も 関 与 が 示 さ れ て い る だ け の もの が 多 い.
シ ョウ ジ ョ ウバ エ の 睡 眠 は,機 能 的 に は 哺 乳 類 の 睡 眠
と は異 な る と考 え られ る が,ド
ー パ ミ ン と い う同 じ物 質
を使 う こ とか ら,行 動 の 原 型 は 同 じ と考 え られ る.つ
ま
り,こ の2種 類 の 動 物 が 進 化 的 に 分 離 し た 数 億 年 前 ま
蛋白質 核酸
酵 素Vol.51No.7(2006)
861
で,睡
眠 覚 醒 行 動 の ル ー ツ,そ
して,そ
の 生物 学 的 意 義
も さ か の ぼ れ る可 能 性 が あ る.ま た,シ
ョウ ジ ョウバ エ
17)
18)
と い う遺 伝 学 的 ツ ー ルが 用 い や す い モ デ ル動 物 を 使 う こ
とで,睡
眠 覚 醒 制 御 の 分 子 機 構 の さ ら な る解 明 も期 待 さ
19)
れ る.
1)粂
2)
間 の 分 子 生 物 学,講 談 社(2004)
25)
26)
27)
28)
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11)
12)
15)
16)
31)
32)
33)
34)
35)
36)
略 歴:1987年
東 京 大 学 医 学 部 卒 業,内
阪 大 学 大 学 院,東
ド大 学,タ
科 ・小 児 科 初 期 研
京 大 学 医 学 部 助 手,米
フ ツ 大 学 留 学 後,2002年
国 ハー バー
よ り熊 本 大 学 発 生 医 学
研 究 セ ン タ ー 助 教 授.
subsidy
(財)病態代謝研究会
応募資格
研究助成金 ・海外留学補助金 候補者募集
(1)研究 助 成 金:自 由 な発 想 に基 づ く萌芽 的 な研 究助 成
メ イ ンテー マ:疾 患 お よ び治 療 に 関す る 遺伝 子 と生体 の シス テ ム
サ ブ テ ーマ:①
金額:1件100万
が ん,②
生 活 習慣 病,③
細 胞生 物 学,④ 創 薬 科 学 の いず れか の サ ブ テ ーマ にご 申請 下 さい.
円(50件 程 度),最 優 秀理 事 長 賞:1件100万
円(2件)研 究 報 告会 で助 成課 題 全 件 を評 価 し,と くに 優 れ た
成果 に対 して,追 加 助 成 し ます.
助 成 期 間:2006年12月
か らの1年 間
(2)海外 留 学補 助 金:本 趣 旨の研 究 の た め に海 外 留学 を希 望す る研 究 者 に 交付
金額:1件200万
助成総額
募集締切
6,200万
2006年6月30日(当
申請要 領 ・交付 規 定
事 務局
円(5件 程 度)
円
〒103-8411
日 消 印 有 効)
ホ ー ム ペ ー ジ か ら ダ ウ ン ロ ー ドで き ま す.
東 京 都 中央 区 日本橋 本 町2-3-11(財)病
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蛋白質 核酸
酵 素Vol.51No.7(2006)
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