寄生虫に対する貪食 : “似て非なる者”の認識メカニズム

感 染 症 にお け る細 胞 貪 食 の 役 割:宿 主と微生物の攻防
寄生虫に対する貪食
“
似て非なる者”の認識メカニズム
青沼宏佳 ・嘉糠洋陸
寄生 虫を感染症の病原体 と して生物学 的にみつめ直 すと,宿 主 である ヒ トや媒介動物 であ る蚊
と同様に真核生物で あって,蛋 白質や糖鎖 などさま ざまな細胞構成物 質や,生 存 に必須 な代謝
経路 など,ホ ス トと類似 している点が きわ めて多い.こ れが ウイルス や細菌な どほかの 病原体
と大 き く異なる点で あ り,結 果 と して,抗 体産生 を柱 とする獲得免疫 が容易 には成 立 しない こ
とが知 られている.こ の ような “
似て非 なる者”である寄生虫の排 除には,細 胞性 自然免 疫応答
である貪食が重要な役割 をはた している.本 稿 では,マ ラ リア症の病原体 であるマ ラ リア原虫
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について,宿 主と媒介動物におけるマ ラリア原 虫認識機構の メカニズムと貪食 作用 につ いて概
説す る.
寄生虫
原虫
マラ リア
貪食
ウ イ ル ス や 細 菌 と異 な り宿 主 細 胞 と 同 じ真 核 生 物 に分 類
は じめ に
突 飛 で は あ るが,以
きた い.い
受 容体
下 の よ うな 状 況 を想 像 して い た だ
ま,自 分 の 部 屋 に ひ と りで 座 り,ゆ っ く り と
さ れ る 寄 生 虫 は,ま
さ に こ の “人 間 ”の 訪 問 者 に 相 当 す
る.な ぜ な ら,雑 多 な 人 間の な か か ら知 人 を 瞬 時 に探 し
キ ブ リや ネ ズ
出 す のが わ れ わ れ に とっ て む ず か しい の と 同様 に,寄 生
ミが 現 わ れ て 足 下 を横 切 っ た とす る.大 方 の 読 者 は き っ
虫 は ウ イ ル スや 細 菌 と比 較 して宿 主 の 細 胞 と よ く似 た コ
と ビ ック リ して 飛 び跳 ね る に違 い ない.ま
ンポ ー ネ ン トに よ り構 成 され てお り,宿 主 か ら も認 識 さ
くつ ろい で い る と し よ うⅣ そ こ に 突 然,ゴ
た驚 か な い ま
で も,新 聞紙 を丸 め こ ん だ も の や 殺 虫 剤 な どを す か さず
れ に くい とい う性 質 を も って い る か らで あ る.し か も,
もち 出 し,果 敢 に 撃 退 し よ う とす る だ ろ う.少 な く と も,
"自 分 とは 異 な る もの で あ る"こ と は 誰 し も認 識 す る
.
この 寄 生 虫 は 宿 主 の 体 内 で 栄 養 を搾 取 す る,ま
盗"で あ り,し か も宿 主 の 体 内 に長 く居 座 っ て 仲 間 を 増
色 や 形,動
や す,か
きな ど,ど れ を と っ て も 自分 とは か け 離 れ て
い る か らで あ る.し
か し,も
し も相 手 が ゴ キ ブ リや ネ ズ
さ に"強
な り性 根 の 悪 い 輩 で あ る.
こ の よ うな 性 質 を もっ た 寄 生 虫 が,宿
主体 内に入 った
ミで は な く,"人 間"だ っ た ら ど う で あ ろ うか.見 知 らぬ
際 に どの よ う な免 疫 応 答 機 構 に よ って 排 除 さ れ る の か,
人 が ドア を叩 き,「 こ ん に ち は 」 と 入 っ て き た とす る.
そ の メ カニ ズ ム の 解 明 は 多 くの 研 究 者 を惹 き つ け て き
こ の 訪 問 に対 し,問 答 無 用 で い き な り追 い 返 す 読 者 は そ
た.そ
うは い な い だ ろ う.し か し,考 え て もみ て ほ しい,こ
ラ リ アや トリパ ノ ソ ー マ 症,フ
突 然 の 訪 問 者 は,運
の
で あ る.そ れ で は,こ
が 悪 け れ ば “強 盗 ”か も しれ な い の
の 訪 問 者 が 味 方 か 強 盗 か,ど の よ
トな ど の宿 主 内 にお け る病 原 体 の
排 除機 構 を考 え た 場 合 に お い て もあ て は ま る.こ の た と
え話 を,ヒ
Hiroka
トの体 内 に 侵 入 す る病 原 体 に置 き換 え る と,
Aonuma,Hirotaka
Mechanism
Kanuka,帯
and risk for recognition
ィ ラ リ ア症 な ど,世 界 的
規 模 で 問 題 に な っ て い る もの が 多 く,さ ら に,寄 生 虫 が
原 因 とな る疾 患 の 完 全 な 予 防 法 や 治 療 法 が 存 在 しな い の
が 実 情 で あ って,感 染 に 対 す る免 疫 応 答 の 解 明 が急 が れ
う に して 見 分 け れ ば よ い の だ ろ うか?
こ の 問 い か け は,ヒ
の 理 由 の ひ とつ に,寄 生 虫 に よ る 感 染 症 に は,マ
て い る とい う背 景 が あ げ られ る.ま た,寄
生 虫 感 染 を生
物 学 的 に 考 察 す る と,細 菌 や ウ イ ル ス の 場 合 と は 異 な
り,寄 生 虫 に 対 す る認 識 と免 疫 応 答 に は き わ め て緻 密 で
広 畜 産 大 学 原 虫 病 研 究 セ ン タ ー 原 虫 進 化 生 物 学 研 究 分 野E-mail:[email protected]
of protozoan
parasites
in phagocytotic
process
蛋白質 核酸
酵 素Vol.51No.2(2006)
131
り,前 者 は 寄 生 虫 感 染 の 急 性 期(acute
phase)に お い て
貪 食 作 用 を軸 に寄 生 虫 増 加 の 抑 制 を行 な い,後 者 は慢 性
期(chronic
phase)に お も に 抗 体 を 介 し た 免 疫 応 答 を動
員 す る こ と に よ り寄 生 虫 の 排 除 を 行 な う.そ
こで 本稿
は,突 然 の"人 間"の 訪 問 者 が 現 わ れ た そ の 瞬 間 に ど の
よ う に対 処 す べ きか,細 胞 性 自然 免 疫 の 根 幹 を な す 貪 食
シス テ ム を と りあ げ,寄 生 虫 の 認 識 機 構 と そ の排 除 にお
け る役 割 を概 説 す る.と
くに,寄 生 虫 で あ る マ ラ リア 原
虫 とそ の 宿 主 で あ る ヒ ト,そ して 媒 介 動 物 で あ る 蚊 の 三
者 の 関係 に注 目 し,宿 主 と媒 介 動 物 に お け る マ ラ リア 原
虫 に 対 す る貪 食作 用 に つ い て 紹 介 す る.
図1異
な る病 原体 に対 する貪 食反 応
ウイル ス や 細菌,寄 生虫 な どの病 原体 はそ の 生 物 学 的特 徴 が 異 な
Ⅰ.複雑な寄生虫の生活様式と被貪食の機会
り,蛋 白 質 や糖 鎖 な ど病 原 体 を構 成 す る 成 分 も そ の大 部 分 に お い
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て相 当 の 違 いが あ る.マ ク ロフ ァー ジな どの 貪 食 系細 胞 はこ れ ら
の 違 い(病 原 体 関 連 分 子 パ ター ン;PAMP)を
厳 密 に認 識 し,貪
寄 生 虫 が か か わ る疾 患 にお い て,マ
ラ リ ア症 は そ の 感
食 に よ って直 接 的 な 病原 体 の排 除 や,の ち の 抗 原 の呈 示 な ど を行
染 者 や死 亡 者 の多 さ に お い て 群 を ぬ い て影 響 力 が 強 い,
な って い る.
世 界 最 悪 の 寄 生 虫 感 染 症 で あ る.そ れ ゆ え,研 究 対 象 と
して の歴 史 も古 く,そ の 過 程 で 明 らか に な った マ ラ リア
正 確 な プ ロ セ ス が 必 要 で あ る と考 え られ て い る.な ぜ な
の複 雑 な 生 活 環 は 美 し い とす らい え る.マ
ら,寄 生 虫 は宿 主 細 胞 と同 じ真 核 生 物 で あ り,わ れ わ れ
感 染 者 か ら吸 血 して マ ラ リア 原 虫 を体 内 に取 り込 ん だ蚊
は 自分 と似 て こそ す れ,ま
が マ ラ リア 原 虫 を 運 び,つ
ぎれ もな い 侵 入 者 で あ る 寄 生
ラ リ ア症 は,
ぎの 吸血 の 際 に ヒ ト血 中 に注
虫 を,自 身 を傷 つ け る こ と な く排 除 す る 必 要 が あ る か ら
入 す る こ と に よ っ て 感 染 が 成 立 す る(図2)Ⅳ
で あ る(図1).こ
入 っ た マ ラ リ ア原 虫 は,ま
の 精 度 の 高 い レベ ル で の 自己 ・非 自己
ヒ ト体 内 に
ず 肝 臓 へ と移 動 し,肝 臓 細 胞
の 認 識 メ カ ニ ズ ム の 究 明 に つ い て,生 命 科 学 にか か わ る
と赤 血 球 との あ い だ で 侵 入 を く り返 し増 殖 して い く.こ
者 な ら誰 し も が 興 味 を もつ の は 自明 で あ ろ う.
の ス テ ー ジの マ ラ リア 原 虫 は メ ロ ゾ イ トと よ ば れ るⅣ マ
この 寄 生 虫 に 対 す る 自 己 ・非 自 己 の 認 識 メ カ ニ ズ ム
ラ リ ア原 虫 が 赤 血 球 か ら 出 て く る 際 に 赤 血 球 は破 壊 さ
は,自 然 免 疫 と獲 得 免 疫 の い ず れ に お い て も重 要 で あ
れ,こ の 現 象 が す べ て の 感 染 赤 血 球 に お い て 同 調 して 起
図2マ
ラ リア原虫 の生 活環
マ ラ リア 原 虫 に感 染 した 雌の 蚊 が ヒ トに
吸血 す る と,マ ラ リア 原 虫の ス ポ ロ ゾイ
トは蚊 の 唾 液 と と もに 血 管 内 に侵 入 し,
肝 細 胞 に到 達 する.肝 細 胞内 で 増 殖 した
の ち"マ ラ リア原 虫 は 赤 血球 に侵 入 して
順 次 発 育 し,十 数 個 の メ ロ ゾ イ トと な
る.つ い で,赤 血 球 が 破壊 さ れ メ ロ ゾイ
トが 放 出 さ れ,血 液 中 に放 出 さ れ たマ ラ
リ ア原 虫 は 別の 赤 血 球 に侵 入 し増 殖を く
り返 す.メ ロ ゾ イ トの 一部 は生 殖 母体(ガ
メ ー ト)とな り,蚊 が この ヒ トか ら吸 血
す る と,蚊 の体 内 にお い てオ ー キ ネー ト
とな る.オ ーキ ネ ー トは 中腸 を 通過 し,
体 腔 側 中 腸 壁 にて オ ー シ ス トへ と分 化 す
る.オ ー シ ス ト内 で は大 量 の ス ポ ロゾ イ
トが 形 成 さ れ,蚊 の 唾液 腺 に 移 動 する.
132
蛋 白質
核 酸 酵 素Vol.51No.2(2006)
こ る こ とが 原 因 で,患
る.増
者 に 間 欠 的 な 高 熱 が ひ き起 こ され
殖 した マ ラ リ ア 原 虫 の 一 部 は 生 殖 母 体 へ と分 化
し,血 中 で 蚊 に 吸 い上 げ ら れ る の を待 つ.こ
の ヒ トが 蚊
に 吸 血 さ れ る と,生 殖 母 体 は 血 液 と と も に蚊 の消 化 管 へ
と吸 い 上 げ られ,生 殖 母 体 は こ こで 受 精 しオ ー キ ネ ー ト
へ と分 化 す る.オ ー キ ネ ー トに は 運 動 性 が あ り,中 腸 壁
に 侵 入 して 中腸 体 腔 側 表 面 に オ ー シ ス トを形 成 す る.こ
の オ ー シ ス トの なか で 大 量 の ス ポ ロ ゾ イ トが 産 生 さ れ,
そ れ らの ス ポ ロ ゾ イ トは の ち に 蚊 の 唾 液 腺 へ と移 動 す
る.そ して,こ の 蚊 が新 し い ヒ トを 吸 血 す る の と同 時 に,
ス ポ ロ ゾ イ トが 注 入 され,第2の
マ ラ リア 原 虫 の 感 染 が
ひ き起 こ され る の で あ る.
こ の 生 活 環 を じ っ く りな が め る と,ホ ス ト(宿 主 と媒
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介 動 物)の 細 胞 と寄 生 虫 が 同 じ真 核 細 胞 で あ る と い う点
に加 え て,マ
ク ロ 的 視 点 か らみ て も,い か に この 寄 生 虫
の 排 除 が む ず か しい か が よ く理 解 で き る.宿 主 や 媒 介 動
物 の 免 疫 機 構 に 対 し,こ の 寄 生 虫 が “生 ざ ら し”ま た は
“裸 ”に な る よ う な ス テ ー ジ が き わ め て 少 な い の で あ
る.つ
ま り この 寄 生 虫 は,そ
の 一 生 の ほ とん どの 時 期 を
ホ ス トの細 胞 内 あ る い は 組 織 内 で す ごす.そ
の た め,免
疫 シ ス テ ム に よ る 直 接 的(細 胞 性 免 疫)ま た は 間 接 的(体
図3感
染 した 宿 主 に お け る マ ラ リ ア 原 虫 の 増 加 様 式
(a)通 常 の 感 染 で は,急 性 期 に マ ラ リア 原 虫 が 増 加 し,慢 性 期 に
液 性 免 疫)な 攻 撃 を 受 け に く い.そ
お い て徐 々 に 排 除 され る が,(b)抗
れ ど こ ろ か,寄 生 虫
自身 が もつ 巧 妙 な免 疫 回 避 能 力 と あ い ま っ て,免 疫 応 答
去)や,(C)マ
体 産 生 が不 全 な 状 態(B細
胞除
ク ロ フ ァ ー ジの 活 性 化 が 抑 え られ た 状 態(イ ン タ ー
フ ェ ロ ン γ欠 損)で は,マ ラ リア原 虫 に 対 する 免 疫応 答 が 損 な われ
す ら起 こ りに くい の で あ る1).
一方
,マ ラ リ ア原 虫 に 侵 入 され た ヒ トや 蚊 も,た だ お
る.
とな し くそ れ を 受 け 入 れ て い る わ け で は な く,感 染初 期
に 作 用 して 寄 生 虫 の増 加 を 抑 制 し て お り,感 染 の 初 期,
に お け る重 要 な 一 次 免 疫 応 答 で あ る貪 食 も,そ の"反 撃"
す な わ ち,急 性 期 に お い て は 免 疫 応 答 に 関 与 し て い な
の 一翼 を担 っ て い る.現 在 ま で に 詳 細 に 解 析 が 行 な わ れ
い2).そ の 証 拠 に,B細
て い る 貪 食 現 象 は,①
ウ ス で は,急 性 期 で の マ ラ リア 原 虫 の増 加 率 に野 生 型 マ
宿 主 マ ク ロ フ ァー ジ に よ る マ ラ
リ ア 原 虫 感 染 赤 血 球(メ ロ ゾ イ ト)の 貪 食,お
よ び,②
胞 を 欠 損 ま た は 取 り除 か れ た マ
媒 介 動 物 の 血 球 系 細 胞(ヘ モ サ イ ト)に よ るス ポ ロ ゾ イ ト
ウ ス と の 差 異 が 認 め られ な い(図3).
一 方 ,こ の 急 性 期 にお い て は た らい て い るの が 自然 免
の 貪 食 の2つ
疫 で あ り,ヒ
で あ り,以 下 に そ の メ カ ニ ズ ム と相 似 点 を
述 べ る.
トが 同 種 の マ ラ リア 原 虫 に 複 数 回す で に 感
染 して い る場 合 や,異
種 の マ ラ リ ア 原 虫 に は じめ て 感 染
した 場 合 に お い て も,こ の急 性 期 に お け る マ ラ リア 原 虫
Ⅱ.宿主は寄生虫に対する貪食能をもつ
の 血 中 密 度 の 増 加 割 合 が 同 じ で あ る こ とが 示 さ れ て い
る3).こ れ は,体
マ ラ リ ア原 虫 に 対 す る 貪 食 な どの 自 然免 疫 応 答 の 重 要
内 に侵 入 した マ ラ リ ア原 虫 に対 し て 自
然 免 疫 が 効 果 的 に は た ら き,マ
ラ リア原 虫密 度 を一 定 の
性 は,実 際 に感 染 した ヒ トの 観 察 例 か ら もす で に示 唆 さ
レベ ル に抑 え て い る も の と現 在 で は 考 え られ て い る2).
れ て い る.マ
実 際,マ
ラ リア 流 行 地 域 の 居 住 者 は幼 少 時 か ら何 度
ク ロ フ ァー ジ を活 性 化 し貪 食 を促 進 す る作 用 を
もマ ラ リア 原 虫 を も った 蚊 に 吸 血 され て お り,マ ラ リ ア
もつ イ ン ター フ ェ ロ ン γ の 欠損 マ ウ ス で は.こ の 急 性 期
原 虫 に対 し徐 々 に獲 得 免 疫 を 得 て い る と考 え られ る.こ
で の マ ラ リア 原 虫 の 増 加 が 顕 著 で あ る(図3).こ
の 場 合 の獲 得 免 疫 は,お
に,自 然 免 疫 は 過 去 に 経 験 した こ との な い 侵 入 物(寄 生
もに マ ラ リ ア原 虫 感 染 の 慢 性 期
蛋白質 核酸
酵 素Vol.51No.2(2006)
のよう
133
虫)に 対 し て もす み や か に 駆 動 され る シス テ ム で あ り,
ラ リ ア 原 虫 感 染 赤 血 球 に対 す る 貪 食 作 用 が 極 端 に低 下 し
寄 生 虫 を どの よ うに 認 識 し排 除 し よ う とは た らい て い る
て い る こ とが 明 らか と な っ た4).こ の 現 象 に は,獲 得 免
の か,き わ め て 興 味 深 い.
疫 にお け るFc受
マ ラ リア 原 虫 に対 す る 自然 免 疫 応 答 に お い て,排
容 体 な ど を介 し た オ プ ソ ニ ン化 は 関与
して い な い こ とか ら,自 然 免 疫 の範 疇 に は い る 貪 食 で あ
効 果 的 に は た ら い て い る と考 え られ る も の の ひ とつ が 貪
る5).ま た,こ のCD36機
食 作 用 で あ る.前 述 の よ うに,ヒ
の 遺 伝 子 を再 導 入 す る と 貪 食 能 が 回 復 す る こ と か ら,
マ ラ リア 原 虫 の 貪 食 は,も
トな どの 宿 主 に お け る
っ ぱ ら感 染 赤 血 球 の 除 去 とい
CD36は
能 欠 損 マ ク ロ フ ァー ジ にCD36
マ ク ロ フ ァー ジ に お い て 細 胞 自律 的 に 機 能 す る
う形 で遂 行 され て い る Ⅳ つ ま り,マ ク ロ フ ァー ジ系 細 胞
分 子 で あ る こ と,つ ま り,感 染 赤 血 球 を 認 識 す る 貪 食 受
が な ん らか の し くみ で マ ラ リア原 虫 が 侵 入 した 赤 血 球 を
容 体 で あ る可 能性 が 強 く示 唆 され た4)(図4).
特 異 的 に 認識 し選 別 を 行 ない,そ
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除に
の 赤 血 球 もろ と も貪 食
こ れ らの 発 見 と前 後 し て,リ
ガ ン ド候 補 も 同 定 さ れ
し て し ま う の で あ る.こ の 不 思議 な 現 象 の 鍵 と な る の
た.マ
ラ リ ア 原 虫 の 感 染 赤 血 球 由 来 の 膜 画 分 か らCD36
は,感 染 赤 血 球 とマ ク ロ フ ァ ー ジ との あ い だ の 識 別 メ カ
に結 合 す る 蛋 白 質 を 精 製 した と こ ろ,PfEMP-1が
ニ ズ ムで あ り,マ ク ロ フ ァー ジ に お い て 発 現 して い る受
され た6).PfEMP-1は,赤
容体 が,感 染 赤 血 球 上 に 存 在 す る 未 同 定 の 特 異 的 リ ガ ン
マ ラ リア 原 虫 が 発 現 す る,ま
ドを認 識 す る とい う の は 想像 にか た く ない.こ
子 で あ る.PfEMP-1は
と リガ ン ドの 組 合 せ の 候 補 が,最
の受容体
近 の 一連 の 研 究 か ら
徐 々 にわ か っ て きた.
CD36は,も
同定
血 球 内 に 存 在 す る時 期 に の み
ぎれ も な い 寄 生 虫 由 来 の 因
赤 血球 内でマ ラ リア原 虫 メ ロゾ
イ トに よ りつ く られ た の ち,赤 血 球 の 膜 表 面 に 移 行 し突
起 状 の 接 着 構 造 を 形 成 す る.ま た,PfEMP-1は
と も とは トロ ン ボ ス ポ ン ジ ンや コ ラ ー ゲ
ン な どの 受 容 体 と し て 同 定 さ れ て い た ク ラ スBの
ベ ン ジ ャー 受 容 体 で あ る.こ のCD36ノ
スカ
ック ア ウ トマ ウ
ス お よび 機 能 欠 損 ラ ッ ト由 来 の マ ク ロ フ ァー ジ で は,マ
で あ るCD36を
発 現 す る 内皮 細 胞,血
受容 体
小 板,お
よびマ ク
ロ フ ァー ジ に 直 接 結 合 す る こ とが 示 さ れ て い る5).つ ま
り,マ
ク ロ フ ァー ジはCD36とPfEMP-1の
結 合 を介 し
て マ ラ リア 原 虫 感 染 赤 血 球 を特 異 的 に認 識 し,マ
ラリア
原 虫 の 貪 食 を 行 な っ て い る と考 え られ る7)(図4).
また 実 際 に,ヒ
トに お い て も,こ れ らの 因 子 とマ ラ リ
ア 症 の 関 連 性 が つ ぎつ ぎ と 見 い だ さ れ た8,9).2000年
は,マ
に
ラ リア の 重 篤 な症 状 で あ る脳 性 マ ラ リ ア を ひ き起
こ した 患 者 にお い て,CD36の
ナ ンセ ン ス 変 異 を もつ 割
合 が 有 意 に 高 い こ とが 報 告 され た8).そ の の ち,タ
お け る マ ラ リア患 者 のCD36の
も,正 常 なCD36の
イに
遺 伝 子 を調 べ た 結 果 か ら
発現 が脳性 マ ラリアに対す る抵抗性
と正 に 相 関 す る こ とが 報 告 さ れ て い る9).こ れ らの 事 実
は,CD36が
マ ラリア原虫 の貪食 に関係 してい る ことを
別 の 角 度 か ら裏 づ け る も の で あ る.
しか し逆 に,CD36の
機 能 欠 損 が 脳 性 マ ラ リ ア発 症 に
対 し有 利 に はた ら く との 報 告 もあ る10).脳 性 マ ラ リ ア は
お も に脳 毛 細 血 管 の 閉 塞 が 原 因 と な り発 症 す る が,こ れ
図4貪
食 細胞 に よる寄 生虫 認識 メ カニ ズム
ヒ トな どの 宿 主 で は,マ ク ロ フ ァー ジ 系 細 胞 のCD36が
はマ ラ リア 原 虫 感 染 赤 血 球 が 血 管 内 皮 細 胞 に トラ ップ さ
パ ター
ン認 識 受 容体 と して マ ラ リア 原 虫 を認 識 し.貪 食 を行 な って い
る.そ の リガ ン ドと し て,マ ラ リ ア 原 虫 感 染 赤 血 球 が 呈 示 す る
PfEMP-1が
同定 され て お り,ま た"こ の蛋 白 質 はPセ
レクチン
によ って も 認識 さ れ る,媒 介 動 物 で あ る蚊 で も ヘモ サ イ トが マ ラ
リア原 虫 の 排除 にか か わ って お り,Pセ
るFurrowedが,ヒ
レ クチ ンの ホモ ロ グ で あ
トな ど ど 同 様 に,マ ラ リア 原 虫 由 来 の リ ガ
ン ドを認 識 して い る と 予 想 され て い る.
134
蛋 白質
核酸
酵 素Vol.51No.2(2006)
れ 詰 ま る こ と に よ りひ き起 こ され る も の で あ る.こ の 場
合,感
染 赤 血 球 のPfEMP-1と
内 皮 細 胞 のCD36の
結合
は,脳 性 マ ラ リ ア の発 症 を よ り促 進 し て し ま う と考 え ら
れ て い る.そ
もそ も,マ ラ リ ア 原 虫 に お け るPfEMP-1
の 存 在 意 義 は,CD36な
どの 宿 主 側 受 容 体 に結 合 す る こ
とに よ り末 梢 血 管 にお い て 赤 血 球 ご と マ ラ リ ア原 虫 が か
く れ る(sequestration)た
CD36に
め で あ る と い う 説 も あ り,
よ る マ ラ リ ア 原 虫 の 認 識 は,寄
生 虫の貪 食 と と
も に 寄 生 の 助 長 と い う リ ス ク も と も な っ て い る,と
い う
原 体 関 連 分 子 パ タ ー ン(pathogen-associated
疫 細 胞 に よ る微 生 物 の 認 識].そ
を 認 識 す る も の と し て,Toll様
タ ー ン 認 識 受 容 体(pattern
PRR)の
受 容体 に代 表 され るパ
recongnition
receptor;
生 虫 に お い て も例 外 で は な く,マ
原 虫 や リ ー シ ュ マ ニ ア,ト
来 の さ ま ざ ま な 物 質 が,こ
血 に よ りマ ラ リ
も ヒ トと 同様 に,マ
ラリ
の 体 内 で 発 育 して い る マ ラ リア 原 虫 数 を ス テ ー ジ
ご とに 調 べ る と,そ の 数 は 徐 々 に減 少 して い くこ とが 知
られ て い る12).
こ こ で 注 目す べ き は,蚊
のPAMP
を含 む 媒 介 動 物 に は も と も と
獲 得 免 疫 の し くみ が 存 在 せ ず,自
然 免 疫 の み で侵 入 した
病 原 体 に 対 処 す る と い うこ と で あ る.こ の 媒 介 動 物 の 細
機 能 が さ ま ざ ま な 病 原 体 感 染 と関 連 づ け て 調 べ
ら れ て い る.寄
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molecular
い う 概 念 が 提 唱 さ れ た[→ 今 月 のKey
Words(p.107),免
ア 原 虫 が 体 内 に 移 行 す る と,蚊
際,蚊
原 体 な ど の 異 物 認 識 メ カ ニ ズ ム に お い て,病
pattern;PAMP)と
ニ ズ ム の 解 明 が 急 が れ て い る(図2).吸
ア 原 虫 に 対 す る免 疫 応 答 を 示 す と 考 え られ て い る.実
の が 現 在 の 考 え 方 で あ る.
近 年,病
ざ まな 病 原 体 を媒 介 す る節 足 動 物 で あ り,そ の伝 播 メ カ
ラ リア
胞 性 自 然 免 疫 に お い て 貪 食 細 胞 の 役 割 を は た す の が,ヘ
モ サ イ トと よ ば れ る 血 球 系 細 胞 で あ る.ヘ モ サ イ トも ヒ
リパ ノ ソー マ な どの 寄 生 虫 由
トの マ クロ フ ァー ジ と 同 じ く,体 内 に入 っ て し ま っ た 侵
れ らの 受 容 体 に よ って 認 識 さ
入 物 か ら身 を守 る た め の 最 初 の 砦 と な る.蚊 の 体 内 に細
れ る こ と が 明 ら か に な りつ つ あ るll).し
か し,そ
の ほ と
菌 が 侵 人す る と,細 菌 は わ ず か5分
足 らず で ヘ モ サ イ ト
ん どは 獲 得 免 疫 にお け る シ グナ ル伝 達 と の か か わ りを 示
に 貪 食 さ れ る13・11)(図5a).マ ラ リ ア原 虫 も例 に 違 わ ず,
す も の で あ り,マ
ヘ モ サ イ トに よ り貪 食 され て い る こ とが 明 らか に な っ て
ク ロ フ ァー ジ に お い て細 胞 自律 的 に オ
プ ソ ニ ン非 依 存性 貪 食 を制 御 す る パ タ ー ン認 識 受 容 体 と
い る.蚊 を マ ラ リア 原 虫 感 染 マ ウ ス に 吸 血 させ,約2週
し て 知 ら れ て い る の は,い
み で あ
間 後 に 蚊 の 体 内 の ヘ モ サ イ トを 観 察 す る と,細 胞 内 に多
い
数 の ス ポ ロ ゾ イ トが 取 り込 まれ て い る よ うす が 観 察 され
る.こ
の 場 合,PAMPを
う こ と に な る(図4).こ
ま の と こ ろCD36の
呈 示 す る も の はPfEMP-1と
のCD36に
よ る"強 盗 の 見 分 け
方"の 詳 細 に は ま だ 不 明 な 点 が 多 く,さ
ら な る解 析 が 待
る14)(図5b).さ
とな る.こ
た れ て い る.
き に 述 べ た よ う に,蚊
の体 内 に人 った
マ ラ リ ア原 虫 は い くつ か の ス テ ップ をへ て ス ポ ロ ゾ イ ト
の ス ポ ロ ゾ イ トの 時期 は,マ
ラ リ ア原 虫 が 蚊
に お い て 細 胞 表 面 を む き出 しの ま ま,中 腸 体 腔 側 表 面 か
Ⅲ.寄 生虫に対する貪食は媒介動物の体内において
ら唾 液腺 に む か って 移 動 す る 唯 一 の ス テ ー ジ で あ り,こ
の と きに ヘ モ サ イ トに異 物 と して 認 識 さ れ 貪 食 さ れ て い
も起こる
る と考 え られ る.す
マ ラ リ ア 原 虫 が “強 盗 ”で あ る の は,寄
生 虫 を ヒ トか
ら ヒ トへ と 媒 介 す る 蚊 に お い て も 同 様 で あ る.蚊
ラ リ ア や 日 本 脳 炎,フ
は,マ
ィ ラ リ ア症 な どの 原 因 とな る さ ま
な わ ち,蚊
の 貪 食細 胞 も 自身 の細 胞
と寄 生 虫 と を明 確 に 区 別 で き る こ と を示 して い る.
蚊 の ヘ モ サ イ トが どの よ う に マ ラ リア 原 虫 を認 識 して
い る の か,現 在 の と こ ろ 詳細 は ま だ 明 らか で は な い.し
図5媒
介 動 物 にお け る貪 食 細 胞 と
マ ラ リア原 虫の 貪食
(a)マ ラ リア 原 虫媒 介 動 物 で あ る 蚊 の 体
腔 に 蛍光 標識 した 大 腸 菌 を注 入 する と,
5分 程度 でヘ モ サ イ トに貪 食 され る.貪
食 さ れ た大 腸 菌 は 赤 い 点 によ って示 さ れ
て い る.
(b)マ ラ リア 原虫 を貪 食 した 蚊 の ヘ モ サ
イ ト(*).ヘ
モ サ イ ト内の 食 胞の な か に
長 細 い形 状 を した マ ラ リア原 虫 のス ポ ロ
ゾ イ ト(黒矢 印)が 認 め られ る.[文 献14
よ り許 可 を得 て 転 載,改 変]
蛋白質 核酸
酵 素Vol.51No.2(2006)
135
か し,細
が,実
菌 の貪 食 を促 進 す る もの と して 同 定 され た 分 子
は寄 生 虫 に 結 合 す る分 子 で も あ っ た とい う興 味 深
い 報 告 が あ る.蚊
1)は,ヘ
のTEP1(thioester-containing
protein
モ サ イ トで 産 生 さ れ 蚊 の 体 液 中 に 分 泌 さ れ る 糖
蛋 白 質 で あ る.こ
面 に 結 合 し,オ
一般 的 に
,オ
のTEP1は,侵
入 し て きた 細 菌 の 表
プ ソ ニ ン 化 と よ く 似 た 作 用 を 行 な う15).
プ ソ ニ ン化 さ れ た 細 菌 は さ れ て い な い 場 合
よ り も 効 率 的 に 貪 食 さ れ る こ と が 知 ら れ て お り,事
TEP1を
は,細
ノ ック ダ ウ ン して 機 能 を 低 下 させ た蚊 の 細 胞 で
菌 に 対 す る 貪 食 能 が 低 下 し て い た.つ
ま り,TEPl
蚊 そ の も の を用 い た 大 規 模 な 遺 伝 子 機 能 欠 失 の 作 出 に
は 技 術 的 限 界 が あ る た め,筆
者 ら は,モ
シ ョ ウ ジ ョ ウ バ エ を 用 い た.シ
ラ リ ア 原 虫 オ ー キ ネ ー トを 直 接 注 入 す る と,蚊
同 様 に ス ポ ロ ゾ イ トに ま で 発 育 す る17).筆
手 法 を 用 い て,さ
分 泌 さ れ たTEPIが
オ ー キ ネ ー トと オ ー シス トに 結 合
す る こ と が 明 ら か と な っ た16).TEPIが
ネ ー トや オ ー シ ス トは,の
結 合 した オー キ
ち に 溶 解 や メ ラニ ン化 に よ っ
て 死 ぬ こ と が 明 ら か と な っ た こ と か ら,ヘ
モ サ イ トに よ
る 貪 食 の 対 象 と な り う る ス ポ ロ ゾ イ ト に 対 し てTEPl
が ど の よ う な 効 果 を もつ の か,き
ら の 結 果 か ら,マ
て も,貪
わ め て 興 味 深 い.こ
ラ リア 原 虫 の媒 介 動 物 で あ る 蚊 にお い
食 作 用 を 中 心 と した 免 疫 シス テ ム が は た らい て
い る こ と が 示 唆 さ れ た.
よ っ て,つ
が 異 常 に 増 殖 し,体
内 で 大 量 の ス ポ ロ ゾ イ トが 観 察 さ れ
ン認 識 受 容 体 の 素 性 を 明 ら か に す る こ と で あ る.筆
は 最 近,そ
の 候 補 分 子 の 同 定 に 成 功 し て お り,こ
は,マ
者 ら
れをつ
ぎ に 紹 介 す る.
発 表).ま
た,筆
者
ラ リア 原 虫 が 蚊 の 中腸 壁
に 侵 入 す る 際 に 発 現 が 上 昇 す る 遺 伝 子 と し て,furrowed
遺 伝 子 の 蚊 ホ モ ロ グ を 見 い だ し て い る18).こ
遺 伝 子 が コ ー ドす る の はC型
り,こ
のfurrowed
レ ク チ ン ド メ イ ン と10回
く り返 し 補 体 様 ド メ イ ン を も つ1回
膜 貫 通 型 蛋 白質 で あ
れ らの 構 造 的 な特 徴 と機 能 欠 失 時 の 表 現 型 と を あ
マ ラ リ ア 原 虫 を認 識 す る
受 容 体 様 因 子 で あ る と 想 像 す る の が 妥 当 で あ る(図4).
こ のFurrowedの
(P-selectin)と
は 当 初,血
ぎ の 興 味 は マ ラ リア 原 虫 を識 別 す る パ タ ー
の
い う変異 体系 統 で はマ ラ リア原 虫
わ せ て 考 え る と,Furrowedは
れ
の
な か で,furrowedと
ら と独 立 し てKafatosら
発 現 が 上 昇 し,
者 ら は,こ
バ エ 変 異 体 群 に マ ラ リ ア 原 虫 を 注 入 し 感 染 さ せ た.そ
食 促 進 作 用 を も つ と 考 え ら れ る.最
ラ リ
の体 内 と
ま ざ ま な遺 伝 子 機 能 欠 失 シ ョウ ジ ョウ
る こ と が 判 明 し た(青 沼 ・嘉 糠 ら;未
近 に な っ て,マ
デル生物で ある
ョウ ジ ョウバ エ体 内 に マ
は 媒 介 動 物 に お け る 広 義 の オ プ ソ ニ ン 化 因 子 で あ り,貪
ア 原 虫 が 侵 入 し た 蚊 に お い てTEPIの
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実,
あ る.
哺 乳 類 ホ モ ロ グ は,Pセ
レ クチ ン
よ ば れ る 膜 蛋 白 質 で あ る.Pセ
レ クチ ン
小 板 に発 現 し て い る レ クチ ン蛋 白質 と して 同
定 さ れ た が,現
在 で は 重 要 な感 染 制 御 因 子 の ひ とつ と し
て 機 能 し て い る こ と が 明 ら か と な っ て い る.興
と に,こ
の 哺 乳 類Furrowedホ
チ ン は,宿
味深 い こ
モ ロ グ で あ るPセ
レク
主 内 にお い て マ ラ リ ア 原 虫 を 認 識 す る こ とが
す で に 明 ら か に な っ て い た 因 子 で あ っ た.2001年,Ho
Ⅳ.宿 主と媒介動物において共通 した寄生虫認識メ
ら が,前
述 のPfEMP-1に
こ ろ,CD36の
カニズム
結 合 す る蛋 白質 を精 製 し た と
ほ か 新 た にPセ
こ と を 見 い だ し た19).つ
ヒ トのCD36と
同 様 に,寄 生 虫 を 区 別 し,捕 ま え,貪
食 の ス テ ップ に まで 導 く受 容 体 が 蚊 に お い て も存 在 して
レ クチ ンが 含 ま れ て い る
ま り,Pセ
レ ク チ ン はCD36と
同 じ マ ラ リ ア 原 虫 由 来 の リ ガ ン ドに 結 合 す る の で あ る.
こ れ を 支 持 す る 結 果 と し て,Pセ
レク チ ンの ノ ッ ク ア ウ
い るの な らば,そ の 機 能 の 比 較 は ホ ス トに よ る寄 生 虫 認
トマ ウ ス で は マ ラ リ ア 原 虫 感 染 に よ る 脳 性 マ ラ リ ア の 表
識 メ カニ ズ ム の解 明 に 大 き く寄 与 す る はず で あ る.筆 者
現 型 が 改 善 さ れ る こ と,脳
らは,そ の よ うな 媒 介 動 物 側 受 容 体 の 同 定 をめ ざ し,遺
は 感 染 時 の 脳 内 のPセ
伝 学 的 手 法 を用 い て 媒 介 動 物 に お け る解 析 を試 み た.ア
こ と,な
イ デ ア は きわ め て 単 純 で あ っ て,媒 介 動 物 に お い て さ ま
発 現 し て い る 感 染 赤 血 球 をPセ
ざ ま な 遺伝 子 の 機 能 欠 失状 態 をつ く り出 し,つ い で マ ラ
識 し て い る こ と を 示 唆 し て い る.
リア 原 虫 を 感 染 させ,寄
生 虫 の 数 が 増 加 す る ケ ー ス(つ
性 マ ラ リ ア抵 抗 性 の マ ウ ス で
レ クチ ン発 現 誘 導 が 起 こ ら な い
ど が 示 さ れ て お り20.21),こ れ ら はPfEMP-1を
ま た,Pセ
レ ク チ ンが 積 極 的 に 認
レ ク チ ン と貪 食 との か か わ りも 明 らか に な
ま り,寄 生 虫 を排 除 で き な い)を 探 し出 す とい う も の で
っ て お り,Pセ
あ る.そ の よ う な遺 伝 子 群 の な か に は,必 ず や マ ラ リ ア
ァ ー ジ 系 細 胞 に お い て 発 現 し22),イ
原 虫 に対 す る パ ター ン認 識 受 容 体 が 含 まれ て い る は ず で
調 し て 貪 食 を 促 進 す る23・24).し た が っ て,宿
136
蛋 白質
核酸
酵 素Vol.51No.2(2006)
レク チ ン は単 球 や 好 中 球 な ど の マ ク ロ フ
ンテ グ リ ンな ど と協
主 のPセ
レ
クチ ン と媒 介 動 物 のFurrowedは,CD36と
同様 にマ ラ
リア 原 虫 を 識 別 す る パ ター ン認 識 受 容 体 と して 機 能 して
い る と考 え られ る(図4).こ
の宿 主 と媒 介 動 物 に お い て
共 通 した 寄 生 虫 認 識 メ カニ ズ ム の 意 義 は ま だ 不 明 で あ る
が,寄
生 虫 貪 食 と い う生 命 現 象 は,ど ん な 高等 動 物 で あ
1)田
2)
3)
れ 真 核 細 胞 ど う しの 一 対 一 の 瞬 間 的 な 認 識 に も とつ い て
い る と考 え れ ば,タ
ー ゲ ッ ト(寄 生 虫)が 同 じで あ る か ぎ
り,細 胞 レベ ル の 認 識 シス テ ムが 似 て くる の も さ ほ ど不
4)
5)
6)
思 議 で は な い の か も し れ な い.
お わ りに
く り返 し に な る が,寄 生 虫 は 細 菌 や ウ イ ル ス と は異 な
り,ホ ス トと 同 じ真 核 生 物 で あ る.こ の よ う な 自 己 と似
7)
8)
9)
10)
11)
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て 非 な る侵 入 物 を積 極 的 に排 除 す る た め に も,細 胞 性 自
然 免 疫 の 重 要 な ス テ ッ プで あ る 貪 食 は きわ め て 有 力 な 手
段 で あ る.お
も しろ い こ と に,Pセ
ウ トマ ウ ス で は,も
と も とPセ
レ ク チ ンの ノ ッ ク ア
レ ク チ ン を発 現 す る 血
管 内皮 と 白 血 球 の 結 合 が 不 全 とな り,白 血 球 の 血 管 外 浸
潤 が 正 常 に行 な わ れ な く な る25).ま た,Furrowedの
機
12)
13)
14)
15)
16)
17)
能 欠失 シ ョウ ジ ョウ バ エ で は,通 常 の 発 生 過 程 に お い て
光 受 容 細 胞 の増 加 や 外 感 覚 器 の 数 の 不 均 衡 な ど,さ ま ざ
ま な 異 常 が 起 こ る26).さ ら に,CD36の
機 能 を阻害 す る
と,ア ポ トー シス に よ り死 ん だ 細 胞 の 貪 食 に よる ク リ ア
ラ ンス が う ま くい か な い27).こ れ ら は,細 胞 ど う しの コ
ミュニ ケ ー シ ョ ンが 正 し くは た らか な くな っ た た め に起
こ った と推 測 さ れ る こ とか ら,Pセ
やCD36は,も
レ ク チ ン/Furrowed
と も とホ ス トに お け る細 胞 間 の 認 識 に 使
わ れ て い た 因 子 で あ り,こ の よ う な さ ま ざ ま な種 類 の 自
己 の 細 胞 集 団 を 区 別 す る た め の 受 容 体 が,の
ちにマ ラリ
18)
19)
20)
21)
22)
23)
24)
25)
26)
27)
辺 和 裄 ・先 濱 直 子:蛋
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ア 原 虫 の 貪 食 排 除 に 対 して応 用 され る よ う に な っ た の か
も しれ な い.こ
の,あ
る 意 味 “あ い ま い さ”を残 した 状
態 の 寄 生 虫 認 識 の メ カニ ズ ム が 細 胞 性 自然 免 疫 に お い て
重 要 で あ る こ と は もち ろ ん で あ るが,ま
青沼 宏 佳
略 歴:2003年
了,大
東 京農 工 大 学大 学院 農 学 研 究科 修士 課 程 修
阪大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 博 士 課 程 在 学 中.
た 逆 に,こ れ は
マ ラ リ ア原 虫 に 利 用 され る リス ク をつ ね に抱 えて い る .
嘉糠 洋 陸
現 在 も猛 威 を 奮 うマ ラ リ ア症 の 制 圧 の た め に も,さ
学 博 士,同
らな
る研 究 の 進 展 が 待 た れ る.
い ざ と い う と き に “強 盗 ”を す ば や く見 分 け る コ ツ
略 歴:2001年
大 阪 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 博 士 課 程 修 了,医
年 理 化 学 研 究 所 基 礎 科 学 特 別 研 究 員"2003年
日本 学 術 振 興 会 海 外 特 別 研 究 員(米 国Stanford大
広 畜 産 大 学 原 虫 病 研 究 セ ン タ ー 教 授.生
は,ま ず は 普 段 か ら周 囲 の 人 々 を よ く観 察 し,微 妙 な違
い を 認 識 す る 訓 練 を して お く とい う こ と で あ ろ うか ….
学),2004
年 東 京 大 学 大 学 院 薬 学 系 研 究 科 講 師 を 経 て,2005年
研 究 支 援 セ ン ター 研 究 代 表 者.研
よ り帯
物系特 定産 業技 術
究 テ ー マ:病
原体を媒 介
す る 節 足 動 物 の 分 子 遺伝 学,
蛋白質 核酸
酵 素Vol.51No.2(2006)
137