会議報告 第 3 回・第 4 回 European Paediatric

Full Translation: Meeting Report
Meeting Report − Full Translation
会議報告
第 3 回・第 4 回 European Paediatric Network for Haemophilia
Management ワークショップ
Third and Fourth Workshops of the European Paediatric Network for Haemophilia
Management
F. G. H. Hill and R. Ljung
Haematology Department, Birmingham Children’s Hospital, Birmingham, UK; and Department of Paediatrics, University of
Lund, University Hospital, Malmö, Sweden
1997 年の秋，R. Ljung 博士（Malmö，スウェーデ
ける以下の2つの主要目標について述べ ― ① 急性
ン）の呼びかけで欧州 16 カ国から計 20 名の小児科
重症出血の管理 ② 免疫寛容導入療法によるインヒ
血友病専門医が集まり会議が開催されたが，これが
ビターの永久的除去 ― これまでに欧州で施行され
きっかけとなり，この会議は年次会合となった。第
てきた免疫寛容導入療法の概要を説明した。
3 回ワークショップはオーストリアの Fuschl（1999
年 9 月 16 ∼ 18 日）で開催され，第 4 回ワークショッ
プはイタリアの Stresa（2000 年 10 月 5 ∼ 7 日）で
ドイツの Haemophilia Centre Directors は，Bonn
Protocol
開催された。それぞれの会議の目的は，血友病の日
イン（3）に基づいて，インヒビターを有する血友病 A
常診療と研究に関して経験豊富な小児科医に集まっ
患者に対する免疫寛容導入療法（ITT）のための推奨
てもらい，治療の質的向上をテーマに形式にこだわ
事項を発表した（4）。この推奨事項ではインヒビターが
（1）
，“Consensus recommendations （ドイ
（2）
ツ）
” ，Federal Chamber of Physicians のガイドラ
らない討論を行ってもらうことであった。プログラ
検出された場合，力価を測定した後，直ちに ITT を開
ムには毎年，ネットワークのメンバーによる review
始することが推奨されている。ITT の施行が遅れれ
の発表とプレゼンテーションに加え，ゲストスピー
ば，その後の第 VIII因子製剤による治療によりインヒ
カーを招いての講演および遺伝子治療に関する講議
ビター力価が増大する可能性があり
（これは通常の場
が含まれている。提案された review は 1 年以内に検
，ITT の有効性を
合，投与第 6 ∼ 14 日に認められる）
討が開始され，後の年次会合で結論される。我々が
低下させるとともにその施行必要期間を延長させる可
2 年ごとに報告書を作成し，欧州での経験を反映し
能性がある。フランクフルトの血友病センターでは
た論題を選定するのはこのためである。
ドイツの高用量 FVIII 製剤プロトコール（Table 1 参
照）を用いてインヒビターを有する血友病 A 患者 21
インヒビターが発生した血友病患児に対する欧州
における免疫寛容導入療法の経験
例を治療した結果，低力価インヒビター［5 Bethesda
Wolfhart Kreuz 博士（Main University，フランク
units（BU）未満］を有する患者の 100％，高力価イ
ンヒビター（5 BU 以上）を有する患者の 88％で免
フルト，ドイツ）は，インヒビター症例の治療にお
疫寛容導入療法が成功した。一般に，インヒビター
力価を 2 BU 未満に低下させるためには約 7 か月間
Correspondence: Prof. F. G. H. Hill, Department of Clinical and
Laboratory Haematology, Birmingham Children’s Hospital,
Steelhouse Lane, Birmingham B4 6NH, UK.
Tel.: +0121 333 9999; fax: +0121 333 9841;
e-mail: [email protected]
性があり，
これらの製剤でも既往反応が認められた。
Haemophilia (2003), 9, 223–228
©Blackwell Publishing Ltd.
UtrechtのVan Creveld ClinicではITTに低用量のFVIII
）
製剤が用いられていた（5（
インヒビター
Table 1 参照）。
18
の治療が必要である。活性型プロトロンビン複合体
製剤はわずかではあるが FVIII を含有している可能
会議報告：第 3 回・第 4 回 European Paediatric Network for Haemophilia Management ワークショップ
Table 1. Comparison of three European immune tolerance therapy models.
Model
Bonn–
Frankfurt experience
Van Creveld
Malmo
Method
High dose FVIII and FEIBA
Low dose FVIII
FVIII (IU kg)1) bw
<5 BU
50–100 every 2 days
>5 BU
100–200 twice daily
<5 BU 1.3 months
>5 BU 4 months
25 every 2 days
Extracorporal adsorption
cyclophosphamide, immunoglobulins,
high dose FVIII
Mean 207 daily
<40 BU 6 months
>40 BU 19 months
HaemA 9–37 days
HaemB 8–53 days
Normal at 12 h
Normal
<2 BU
Absent
High elimination rate
High compliance
50% normal
>6 h
<2 BU
Absent
Slightly lower costs
HR poor outcome, different
definition of success
Normal at 12 h
Normal
<2 BU
Absent
Rapid
No small children, severe
side-effects
ITT duration
Criteria for success
Recovery
Half-life
Inhibitor level
Amnestic response
Advantages
HR, high responder.
を有する血友病 A 患者 24 例にこのプロトコールが用
例であった（血友病 A 30 例，血友病 B 6 例）
。また，
いられ，奏効率（基準は Table 1 を参照）は，40 BU 未
A に体外吸着させてインヒビターレベルを低下させ
1981年以降に生まれた血友病患児におけるインヒビ
ターの有病率および発生率は，血友病 A でそれぞれ
4％，19％，血友病 B で 5％，19％であった。なお，
インヒビターが認められた血友病A 30 例のうち，10
る手法が含まれている。また，インヒビターの形成
例は軽症∼中等症であり，この合併症が重症症例
は，シクロホスファミド，免疫グロブリン（Ig）G 静
（凝固因子レベルが 1％未満）のみに発生するもので
満の症例で 100％，40 BU 以上の症例で 75％であった。
Malmö Protocol には，インヒビターをプロテイン
脈輸注および高用量 FVIII 製剤の投与により抑制可
（6）
はないことが明確に示された。
。このプロトコールは 23
能である （Table 1 参照）
高力価および低力価の定義は施設間で異なってお
例（血友病 A 16 例，血友病 B 7 例）に計 36 回試み
り，8 施設は高力価を 5 BU 以上，他の 10 施設では
られた。これらの症例のインヒビター力価は5 BU以
開始時のインヒビター力価，それまでの最大力価，
10 BU 以上と定義していた。インヒビターを有する
患者のうち，低力価（5 BU 未満）インヒビターは血
友病 B の 118 例中 1 例と血友病 A の 740 例中 62 例
で認められ，高力価インヒビターは血友病 B で 5 例，
血友病 A で 79 例認められた。この調査における血
年齢，治療開始前の曝露日数のほか，炎症状態（例
友病患児のインヒビター発生率を他報と比較した結
として，発熱を伴うウイルス感染や術後炎症反応）
果，今回の結果は最も低い発生率が報告されている
が見いだされた。
3つの研究とほぼ同等の発生率であった。これらの研
究におけるインヒビター発生率をFigure 1に示した。
1 施設を除き，他の施設はすべて定期的にインヒ
上であったが，成功率は血友病 A 症例で 62.5％，血
友病 B 症例で 86％であった。
ITT の結果に影響を及ぼす重要な変数として治療
インヒビターを有する患児の治療に関するアン
ケート調査の結果
ビターのスクリーニングを行っていた。スクリーニ
この会議に先立って，インヒビターを有する患児
ングの実施間隔は，5 施設が 3 か月ごと，8 施設が
の治療に関する質問票が多数の小児科施設に郵送さ
れ，19 施設から回答が得られた。これらの施設では
3 ∼ 6 か月ごと，4 施設が 6 か月∼ 1 年ごと，1 施設
が 1 年以上であった。
凝固因子レベルが 1％未満の血友病 A 男児 740 例お
インヒビター全般に占める高力価インヒビターの
よび血友病 B 男児 118 例が治療を受けており，調査
割合が増加している傾向がみられるが，これは高力
を行った時点でインヒビターを有していたのは 36
価インヒビターは自然消滅することはなく，ITT に
19
Full Translation: Meeting Report
抵抗性であることもあるため，これが蓄積すること
に起因すると考えられる。
インヒビターを有する血友病患児の重症出血にお
インヒビターに対するスクリーニングの実施間隔
。また，ITT
には幅があった（平均 5 ∼ 6 か月ごと）
は高力価インヒビター症例に対する第一選択である。
いては，NovoSeven が最も頻繁に使用されていたよ
ITT中の投与量は施設間で異なっていたが，ほとんど
うであった。しかし，フランクフルトでは血漿由来製
の施設は遺伝子組換え型製剤での治療を好んで継続
剤による治療を受けていた患児には FEIBA が頻繁
していた。
に用いられ，遺伝子組換え型製剤による治療を受け
ていた患児には NovoSeven が頻繁に用いられてい
血友病 B とインヒビター
た。なお，ブタFVIII製剤はFEIBAまたはNovoSeven
インヒビターについては第4回ワークショップでも
が奏功しなかった患児にのみ使用されていた。
継続して議論され，Indira Warrier 博士（Children’s
19 施設中 10 施設は低力価インヒビターを有する
血友病 A 患児に対する特定のプロトコールを持た
6 施設は遺伝子組換え型製剤を好んで使用し，他の 3
Hospital，デトロイト，米国）が，インヒビターを有す
る血友病 B 患者について講演した。血友病 B 患者に
おける FIX インヒビターの有病率は 1 ∼ 3％（FVIII イ
ンヒビターの 1/10）であり，発生リスクは遺伝子型と
施設は特に好みはなく，両者のいずれかを使用して
密接に関係している。
大欠失およびフレームシフト変
いた。
異はそれぞれ 50 ％および 20％のリスクをもたらす
ず，定期補充療法（予防投与療法）を継続していた。
高力価インヒビターを有する血友病A患児に対し
が，
ミスセンス変異がもたらすリスクはほぼゼロである。
ては，19 施設すべてが ITT を施行し，うち 13 施設
患者の正確な遺伝子型を調べることにより，アナ
は遺伝子組換え型製剤を使用し，4 施設は遺伝子組
フィラキシー反応（16）およびインヒビター発生（17，18）
換え型製剤または血漿由来製剤，2 施設は血漿由来
リスクの高い患者を特定できると考えられる。
また，
製剤のみを使用していた。ITT での投与量は施設間
隣接する免疫調節遺伝子の欠失が FIX に対するアレ
で異なっており，低用量（25 単位 /kg × 3/week）か
ルギー反応の発生に寄与している可能性が最近指摘
ら高用量（200 単位 /kg × 2/day）まで様々であった。
されている。
血友病 A 男児を対象とした本調査では，現在 5 例
が未治療，14 例が ITT 施行中，5 例が不成功，61 例
インヒビターを有する血友病 B 患者の治療について
は，
その有病率が低いため，
情報は非常に限られている。
が成功であった。このように，血友病 A 患児では，低
力価インヒビターをもつ患児の 72 ％ではインヒビ
ターが自然消滅し，高力価インヒビターをもつ患児
小児を対象としたスコアリングシステム改定の
ための作業班
の 92％（66 例中 61 例）では ITT が奏効していた。
一方，インヒビターを有する血友病 B 患児では，イ
第 2 回ワークショップは 1998 年に Vitznau で開
催されたが，このワークショップでは 2 つの作業班
ンヒビターが消失した症例は1例もみられなかった。
本調査の結果として以下のことが示された ―
率は既報（Reference 7 ∼ 15 および Bayer からの私
信）とほぼ同等であった（Figure 1）② 血友病 A 患
Percentage
① これらの欧州患児集団におけるインヒビター発生
児のインヒビター発生率は血友病 B 患児の 4 倍で
あった ③ 低力価インヒビターは特別な治療を施さな
くても大部分が自然消滅するが，高力価インヒビ
ターは ITT の施行によってのみ消失する。高力価イ
ンヒビターは，しばしば ITT に抵抗性であるため，
今後高力価インヒビターの有病率は増加する。
20
[ ] = referece number; EPNHM = European Paediatric Network for Haemophilia
Management; pd = plasma derived; var = various; r = recombinant
Fig. 1. Comparison of reported incidence of inhibitors in boys with
haemophilia A.
会議報告：第 3 回・第 4 回 European Paediatric Network for Haemophilia Management ワークショップ
が編成され，これらの作業班が血友病患児のための
予備的データの追試を行うための前方視的試験がス
整形外科・X 線所見スコアリングシステムの改定に
。
トックホルムの施設でデザインされた
（Table 2参照）
当たることが決定された
（19）
。
第 4 回ワークショップではネットワークに属して
第3 回ワークショップでは Pia Petrini 博士（Karolinska
いる 5 施設（Athens，Utrecht，Marseilles，Malmö お
Hospital，Stockholm，スウェーデン）が，世界血友病
連合（WFH）のスコアリングシステムで採用されて
よび Stockholm）からこれらの予備的データを支持
するデータが提出された。これらのデータは，4 ∼
従来の WFH スコアリングシステムでは 2 段階に分
18 歳の血友病患児 116 例（血友病 A および血友病
B の両者を含む）を対象に，特に小児のために立案
された新しいスコアリングシステムと従来の WFH
類されていた臨床パラメーター（腫脹，筋萎縮，運
スコアリングシステムとでデータを比較したもので
動時の軋轢音，屈曲拘縮）は 3 段階に分類され，関
ある。116 例のうち 56 例は 1 次定期注射療法下にあ
節可動域はパーセンテージの代わりに角度で分類さ
り，36 例は 2 次定期注射療法下（うち 26 例は長期
いる臨床パラメーターおよびスコアを用いた新しい整
。
形外科スコアリングシステムを発表した（Figure 2）
れた。また，軸変形および不安定性は歩行および抗
2 次定期注射療法下），残りの 24 例は出血時投与療
重力強度に変更された。さらに，標的関節および慢
。これ
法を受けていた（うち 16 例は中等症血友病）
性滑膜炎の評価のためのパラメーターも加えられた。
らの患児を年齢に基づいて 3 群に層別化し（4 ∼ 8
この新しいスコアリングシステムを用いて得られた
歳，9 ∼ 13 歳および 14 ∼ 18 歳）
，両スコアリング
LA
RA
LE
RE
LK
RK
Comments
Target joint
Chronic
synovitis
Pain
Gait
Strength
Muscle atrophy
Swellings
Range of
motion
Flexion
contracture
Crepitus on
motion
TOTAL
Name….……………………..…………..Date……..…………….Investigator………………….………………………
SWELLING
0 = None
1 = Mild
2 = Moderate–severe
PAIN
0 = No pain
1 = Light pain or stiffness
2 = Moderate pain with or without activity
3 = Severe pain limiting normal activity for age
MUSCLE ATROPHY
0 = None
1 = Mild
2 = Severe
GAIT: Abnormalities=limping, walking with foot turned
out, walking on side foot, no push-off, walking on toes,
uneven strides, no/uneven weight shifting, abnormal running,
galloping or skipping
CREPITUS OF MOTION
0 = None
1 = Mild
2 = Severe
RANGE OF MOTION
0 = No loss
1 = Loss of <10o
2 = Loss of >10o
0 = Normal walking, running, skipping, galloping
1 = Normal walking, abnormal running or skipping
2 = Abnormal walking and 1-2 of above gait abnormalities
3 = Abnormal walking and 3 or more of above abnormalities
STRENGTH
Against gravity
0 = Moves through full range, takes, maximal resistance
1 = Moves through full range, takes, minimal resistance
2 = Moves through full range
3 = Unable to move through full range
FLEXION CONTRACTURE
0 = normal
1 = 0–10°
2 = loss of >10°
3 = TARGET JOINT (3 bleedings in one joint in 6 months)
3 = JOINT WITH CHRONIC SYNOVITIS (effusion > 6 months)
Fig. 2. Orthopaedic scoring system for examination of paediatric haemophilia patients.
21
Full Translation: Meeting Report
Table 2. Scores obtained using new paediatric orthopaedic and
WFH orthopaedic clinical scoring systems for individual children
of shown age group.
Age range
(years)
3–7
8–12
13–18
第 4 回ワークショップで Lundin 博士は，予備的
データとして 16 点の MRI 画像を提示し，スコアリ
ングシステムの詳細を発表した。このスコアリング
Orthopaedic
score for
individuals by
new paediatric
Orthopaedic
score for
individuals
by WFH
X-ray changes
26
21
6
3
20
4
4
7
3
8
23
13
10
4
6
6
7
7
1
0
4
1
2
2
0
1
6
2
2
2
4
1
No
No
No
No
No
Yes
No
No
No
Yes
Yes
Yes
Yes
No
No
No
システムは他の参加施設により有用性が評価される
予定であり，これらの施設からは年齢の異なるさら
なる血友病男児 50 例の足関節の MRI データが提出
される予定である。さらに，この新スコアリングシ
ステムと従来の X 線スコアとを比較しながら，患者
の年齢および治療歴とスコアとの関連を評価するこ
とが提案された。この検討により，血友病性関節症
を予防するための新たな知見・治療法が見いだされ
ることが期待される。
血友病の保因者診断と出生前診断
Johannes Oldenburg 博士（University of Bonn，ド
イツ）は，血友病患者における遺伝子型の評価と，血
システムを適用した。1 次定期注射療法を受けてい
友病 Aにおける正確な保因者診断および早期出生前
た患児では，14 ∼ 18 歳群の 2 例を除いては全例が
診断のための検査法について発表した。
いずれのスコアリングシステムによってもスコアは
ドイツ人血友病患者 369 例のうち，約 33％でイン
ゼロであった。2 次定期注射療法を受けていた患児
トロン 22 の逆位，他の 33％ではミスセンス変異，さ
では，
新しいスコアリングシステムを適用した場合，
らに全体の 25％において小欠失，ナンセンス変異，
年齢でマッチさせたスコアの平均が，WFH スコア
スプライス部位，
大欠失および小挿入が認められた。
リングシステムを適用した場合に比べて常に高値で
10％では変異は認められなかった。FVIII遺伝子内の
あった。また，両スコアは年齢とともに増加してい
変異分布を分析した結果，俗にホットスポットと呼
た。出血時投与療法を受けていた患児でも同様の傾
ばれるエクソン 11，14 および 23 に高頻度に変異が
向がみられ，さらに，これらの患児では中等症患児
認められた。最も頻度の高かったのはエクソン 14
においても新しいスコアリングシステムを適用した
（20％）であり，これらのほとんどは小欠失や挿入，
場合の平均スコアの方が WFH スコアリングシステ
ミスセンス変異であった。
ムを適用した場合に比べて常に高かった。これらの
続いて，Pier Giorgio Mori 博士がイタリアにおけ
結果をまとめると，この新しいスコアリングシステ
る保因者診断および出生前診断の経験について発表し
ムは旧スコアリングシステムに比べて，病的変化を
た。最近イタリアにおいて血友病 A 保因者を対象に，
より鋭敏に反映するといえる。
妊娠に対する考え方（宗教的，個人的信仰を含む）
，
第 2 回ワークショップでは，整形外科スコアリン
血友病に派生する諸事象に対する家庭内での対処・
グシステムに加え，MRI スコアリングシステムの開
経験，血友病に関する知識，保因者であることが生
発に着手することが決定された。 B. Lundin 博士
殖活動に与える影響についてのアンケート調査が実
（University Hospital，Lund，スウェーデン）が，5 ∼
施された。これらのデータに興味のある研究者がい
15 歳の血友病患児の足関節を MRI で評価する多施
れば，喜んで提供したい旨を Mori 博士は伝えた。
設共同試験を計画した。この試験では滑液，軟骨下
骨および関節軟骨が評価された。参加施設は，健康
遺伝子治療に関する年次講議
ボランティア 1 例以上の正常足関節の MRI データと
第 3 回ワークショップでは，van den Driessche 博
ともにこれらの患児のMRIデータをLundへ送った。
士（Transgene Technology and Gene Therapy ，
22
会議報告：第 3 回・第 4 回 European Paediatric Network for Haemophilia Management ワークショップ
Leuven，オランダ）が 1999 年における血友病遺伝
子治療を概説的に位置づけし，第 4 回ワークショッ
プでは，Mike Fournel 博士（Bayer，米国）が遺伝
子治療の理論的根拠を概説し，2000 年 9 月までの前
臨床試験および臨床試験の状況をまとめた。
謝 辞
European Paediatric Network for Haemophilia
Management は，Bayer AG 社からのご支援に対し
て謝意を表する。
Appendix
1999 and 2000 Members of the European Paediatric
Network for Haemophilia Management
Aronis-Vournas, Sophie, Athens, Greece2, KurnickAuberger, Karin, Munich, Germany2, Van den Berg,
Marijke, Utrecht, The Netherlands3, Chambost,
Herve, Marseille, France2, Claeyssens, Segolene,
Toulouse, France2, Van Geet, Christine, Leuven,
Belgium2, Glomstein, Anders, Oslo, Norway, Hann,
Ian, London, UK, Hill, Frank, Birmingham, UK2,
Kobelt, Rainer, Bern, Switzerland2, Kreuz, Wolfhart,
Frankfurt, Germany2, Ljung, Rolf, Malmo, Sweden2,
Muntean, Wolfgang, Graz, Austria2, Petrini, Pia,
Stockholm, Sweden2, Rosado, Lino, Lisboa, Portugal2, Scheibel, Elma, Copenhagen, Denmark2, Siimes, Martti, Helsinki, Finland2, Smith, Owen,
Dublin, Ireland2, Tusell, Joan, Barcelona, Spain2.
2
Present at the 3rd and 4th Workshop.
Present at 3rd Workshop only.
3
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23