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血友病 A または血友病 B 患児において類似している
Original Article (Clinical haemophilia ) ‒ Full Translation 血友病 A または血友病 B 患児において類似している出血表現型： コホート研究 Similar bleeding phenotype in young children with haemophilia A or B: a cohort study N. Clausen, P. Petrini, S. Claeyssens-Donadel, S. C. Gouw and R. Liesner PedNet and Research of Determinants of Inhibitor Development ( RODIN) Study Group Department of Pediatrics, University Hospital of Aarhus at Skejby, Aarhus, Denmark; Department of Pediatrics, Clinic of Coagulation Disorders, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden; Centre Regional d’ Haemophilie, Centre Hospitale Universitaire, Toulouse, France; Department of Pediatric Hematology, Emma Children’ s Hospital, Academic Medical Center, Amsterdam, The Netherlands and Haemophilia Comprehensive Care Centre, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, London, UK 要 約： これまで血友病 A と血友病 B との間で出 者計 76 名には，凝固因子製剤に対する初回曝露年 血表現型が異なることが示唆されてきたが，患者の P ＝ 0.20 ） ， 初回出血年齢（ 0.82 齢（ 0.81 歳対 0.88 歳， ケア最適化には，治療開始時に出血表現型に関する 歳対 0.88 歳，P ＝ 0.36 ） ，初回関節内出血年齢（ 1.18 知識をより多く持つことが不可欠である。本研究は， 歳対 1.20 歳，P ＝ 0.59 ）に差は認められなかった。 重症または中等症の血友病 A および血友病 B 患児 中等症血友病患者は重症血友病患者に比べ年齢が高 を対象に，出血表現型の重症度および出血の多様性 かった。中等症血友病患者には，血友病 A・血友病 について研究することを目的とした。連続で登録し B 間で明確な差は認められなかった。出血表現型の た，過去に治療歴のない重症または中等症の血友病 重症度および多様性は，重症および中等症それぞれ A および血友病 B（第 VIII 因子または第 IX 因子の 各活性が 0.01 IU/mL 未満または 0.01 ∼ 0.05 IU/mL ） で，2000 年 1 月 1 日∼ 2010 年 1 月 1 日に出生した の血友病 A と血友病 B の患者で，治療初期段階で 友病 A 患児と同様に慎重に観察され，治療される 患者を対象とし，主要評価項目は出血傾向の重症度 必要があることを示唆している。 とし，副次的評価項目は出血パターンの多様性とし Key words：出血表現型，小児，血友病 A，血友病 B， た。重症血友病 A 患者計 582 名，重症血友病 B 患 出血 緒 言 れる（ 1 ）。重症度の定義は類似しているのに対して， は類似している。今回の知見は，血友病 B 患児が血 出血パターンについては，血友病 A 患者と血友病 血友病の重症度は，残存凝固因子活性に従って 分類される。第 VIII 因子または第 IX 因子の残存活 性が 0.01 IU/mL 未満の患者は重症血友病，0.01 ∼ 0.05 IU/mL の患者は中等症血友病，0.05 ∼ 0.40 IU/ mL を上回るレベルの患者は軽症血友病と定義さ Correspondence: Niels Clausen, Department of Pediatrics, University Hospital of Aarhus at Skejby, Brendstrupgaardsvej 100, DK- 8200 Aarhus, Denmark. Tel.: +45 7845 1664; fax: +45 7845 1710; e-mail: [email protected] Haemophilia (2014), 20, 747–755 © 2014 John Wiley & Sons Ltd 20 B 患者とで異なることが報告されている。重症血 友病成人を対象にしたある研究では，血友病 A 患 者は，血友病 B 患者に比べ関節形成術を受けるリ スクが 3 倍高いことが報告された（ オッズ比 3.38， 95% 信頼区間 1.97 ∼ 5.77，P ＜ 0.001 ）。この研究 の著者らは，血友病 B は血友病 A ほど重症ではな いと結論付け，血友病 B 患者には血友病 A ほど高 い頻度で一次定期補充療法を行うべきではないこ とを提案した（ 2 ）。スウェーデンの成人コホート研 「血 究の場合，重症血友病 B は，重症血友病 A に比べ 血友病 A または血友病 B 患児において類似している出血表現型：コホート研究 友病重症度スコア 」 （ 関節内出血の年間発生率，整 患 者 形外科的関節スコア，凝固因子製剤の年間使用の合 連続で登録した，過去に治療歴のない重症また 成スコア ）が低く，凝固因子製剤の使用が少なかっ は中等症の血友病 A または血友病 B（ FVIII また たものの，出血スコアおよび関節スコアは類似して は FIX の各活性が 0.01 IU/mL 未満または 0.01 ∼ （3） いた 。また，小児および成人患者を対象にした 別の研究では，血友病 A の出血頻度が血友病 B よ 0.05 IU/mL ） で，2000 年 1 月 1 日 ∼ 2010 年 1 月 1 日に出生し，共同研究に参加しているいずれか り 40% 高く（ 血友病 A の平均値 14.4 回 / 年，血友 の血友病センターで診断された患者を対象とした。 病 B の平均値 8.63 回 / 年），FVIII および FIX 濃縮 Rodin 研究に参加したセンターは，連続で登録した 重症血友病 A の症例についてのみ情報提供を行っ た。FVIII または FIX の活性レベルは何回か地域の 製剤の使用量が類似していることが認められた（ 血 （4） 血友病 B 107.182 IU/ 年） 。 友病 A 104.722 IU/ 年， これらの報告は，残存凝固因子活性が類似してい センターで測定されたものを用い，中央で一元的に るにも関わらず，血友病 B の出血表現型が血友病 管理された検査は実施しなかった。承認は各施設内 A ほど重症ではないと考えられることを示してい る。別の研究では，重症血友病 B 患者全体が受け た定期補充療法の頻度は，重症血友病 A 患者ほど 32% 対 69% であることが示された。0 ∼ 高くなく， 2 歳の小児の場合，この差はさらに顕著で 17% 対 53% であった。しかしながら，この差が出血の重 倫理委員会から得た。参加者すべての両親または保 データ収集 2004 年以降，特別にデザインされた患者に関す 症度における真の差であったのか，それとも認識の る業務日誌を用いて，匿名扱いされたデータが参 （5） 差であったのかは不明なままである 。 護者から，書面によるインフォームド・コンセント を得た。 加センターを通じて収集された。データは，ウェ 一般的臨床所見では，所定のレベルの凝固因子活性 ブ版の症例報告書を通じデータベースに入力され において，重症血友病 B における出血の多様性は血友 た。さらに，患者背景，出血歴，治療薬への曝露に 病 A より顕著である。一方，時宜を得た定期補充療法 ついて記録された。曝露日数は，凝固因子製剤を 1 など，最適な個別化された治療を提供するためには， 回または複数回輸注した際の暦日日数と定義した。 血友病 A および血友病 B 患児に対し，特に生後早期か 凝固因子製剤の輸注日，用量およびタイプ，投与理 ら出血表現型の知識をより多く持つことが必要である。 由，出血のタイプ，手術など凝固因子製剤の投与す 本研究では，重症および中等症の血友病 A およ べてに関する詳細なデータを収集した。凝固因子製 び血友病 B 患児を対象に，出血表現型の重症度を 剤の累積曝露日数が 75 日になるまで患者を追跡し 研究し，出血部位の多様性を比較した。 た。2012 年 5 月 1 日まで収集したデータに基づいて， 最新の解析を行った。 患者および方法 すべてのデータが完全で矛盾がないことを，事前 に指定された研究実施計画書を用いて繰り返し確 設 定 認した。各センターの訪問データ監査により，組み 本観察コホート研究は，PedNet 血友病レジスト 入れおよび除外患者，血友病の診断，F8 遺伝子型 リーデータベース（ www.pednet.nl ）および RODIN について 100% の確認，ならびに FVIII 投与に関す 研究データベース（ www.rodinstudy.eu ）に集積され る原データの最低 10% の確認などを少なくとも年 ている重症または中等症の血友病 A または血友病 1 回の頻度で実施した。 B 患者についての情報からなるものである。この 2 つのデータベースは，欧州，イスラエル，カナダに おける 29 ヵ所の血友病センターでの共同研究の取 り組みをもって開始されたものである。 評価項目 主要評価項目は出血傾向の重症度とした。また， 副次的評価項目は出血の多様性とした。 21 Full Translation: N. Clausen, et al. 決定因子 決定因子は，重症または中等症の血友病 A およ び血友病 B に分類される血友病のタイプとした。 ついて 10 日未満の曝露日数に欠測値があった場合， これら曝露日数の欠測日には，無条件に欠測日前日 と翌日の中間の値で代用した。こうした出血時投 与療法は，少量の出血について行うものと仮定し 出血の重症度 治療または出血の時点 凝固因子濃縮製剤の投 与が必要とみなされた場合，出血エピソードを記 た。全体では，欠測日の代用は 1% 未満であった。 FVIII または FIX の用量の欠測値は，欠測値の前の 値と後の値の平均値で代用した。 録した。血友病の重症度については複数のマーカー ドの患者と，反復的な出血の患者とを区別するた 資金提供元の役割 PedNet 血友病レジストリーおよび RODIN 研究 は，Bayer Healthcare 社 お よ び Baxter Bioscience Inc 社からの無制限の研究助成金により支援され め，これらの時点の年齢を詳細に検討した。定期補 た。両社は研究デザイン，データ収集，データ解析， 充療法開始年齢（ FVIII または FIX 定期補充療法の 本稿の執筆に関与しなかった。 （ 初回治療年齢，初回出血年齢，初回関節内出血年 齢，3 回目の関節内出血年齢，曝露日数 10 日時点 の年齢 ）を検討した。1 回の偶発的な出血エピソー 輸注が，少なくとも 15 日間に連続曝露日数 3 日以 上となった時点と定義 ）を比較した。定期補充療法 結 果 の実施とインヒビター発生により出血傾向が変化 することがあるため，定期補充療法の開始またはイ ンヒビター発生までに限りこれらの変数を精査し た。 患者特性 患者背景を Table 1 に示す。中等症および重症の 血友病 A および血友病 B 参加者総数は 842 名であっ 出血の頻度 初回曝露日数 75 日以内に，同一関 た。このうち 534 名が，年齢中央値 1.41 歳（ IQR 節内に生じた反復的な出血は，関節損傷の危険因子 なわち，定期補充療法を行わずに 2 歳以前に出血 1.00 ∼ 2.19 歳 ）にて定期補充療法を開始した。22 名が初回治療以降，定期補充療法を開始した。781 名（ 92.8% ）から，出血表現型の解析に向けた出血 を生じなかった患者 ）を登録した。 時投与療法の完全なデータが得られた。 として報告した。また，逆に，最も軽症の表現型（ す 出血表現型の多様性 最初の出血のタイプを，発 患者の大半が血友病 A（ 679 名，86.9% ）であり， 生部位別に軟部組織，関節，筋肉，粘膜，頭蓋内に このうち 582 名が重症，97 名が中等症に分類され 分類した。初回曝露時と追跡中双方で，出血のタイ た。 計 102 名（ 13.1% ）が 血 友 病 B で， こ の う ち 76 名が重症，26 名が中等症血友病を有していた。 データ解析時の本研究集団の年齢中央値は，7.3 歳 （ IQR 5.0 ∼ 9.9 歳）であった。診断時年齢中央値は， データ解析 0.43 歳（ IQR 生後 3 日∼ 0.9 歳 ）であった。患者は 連続変数は，中央値および四分位範囲（ IQR ）を 用いて記述した。2 値変数は割合により記述した。 年齢中央値 0.87 歳（ IQR 0.51 ∼ 1.23 歳 ）で凝固因 子製剤の初回治療を受けた。初回出血年齢の中央 連続変数の P 値はノンパラメトリック検定（ Mann値は 0.89 歳（ IQR 0.56 ∼ 1.26 歳 ），初回関節内出 Whitney の U 検定 ），2 値変数の P 値はカイ二乗検 血年齢の中央値は 1.30 歳（ IQR 0.88 ∼ 2.27 歳 ）で 定を用いて算出した。 プの分布を血友病 A と血友病 B とで比較した。 あった。 欠測値 患者の F8 および F9 遺伝子型の概要を Table 2 に 欠測値は比較的少なかった。出血時投与療法に 示す。重症血友病で既知のヌル変異（ 大欠失，ナン ついて 11 日以上の曝露日数に欠測値があった場合， センス変異，逆位 ）を有する患者の割合は，血友病 患者を解析対象から除外した。出血時投与療法に A（ 58.4% ）の方が血友病 B（ 27.6% ）より顕著に高 22 血友病 A または血友病 B 患児において類似している出血表現型：コホート研究 かった。スプライス部位変異，小欠失および挿入の 塩基の小欠失および挿入，その後のフレームシフト 割合は，重症血友病 A（ 17.8% ）および重症血友病 の有無に左右されると考えられる。残りは主にミス B（ 18.4% ）で等しかった。こうした変異がヌル変異 センス変異であった。未知の変異の割合は，血友 になるか非ヌル変異になるかは，スプライス部位変 病 A と血友病 B で類似していた。ミスセンス変異 異が位置付けられる配列での変異，関与する複数の は，中等症血友病 A（ 57.7% ）および中等症血友病 B（ 69.2% ）の大部分に認められた。 血友病のタイプによる出血表現型の重症度 Table 3 および Fig. 1 に出血表現型の特徴を示す。 重症血友病患者の場合，以下の項目については，血 友病 A と血友病 B との間に差異が認められなかっ た。診断時年齢（ 0.42 歳，IQR 生後 3 日∼ 0.88 歳 対 0.43 歳，IQR 生 後 0 日 ∼ 0.88 歳，P ＝ 0.65 ）， 凝固因子製剤に対する初回曝露年齢（ 0.81 歳，IQR 0.43 ∼ 1.11 歳 対 0.88 歳，IQR 0.60 ∼ 1.18 歳， P ＝ 0.20 ），初回出血年齢（ 0.82 歳，IQR 0.50 ∼ 1.12 歳 対 0.88 歳，IQR 0.60 ∼ 1.19 歳，P ＝ 0.36 ）， 初 回関節内出血年齢（ 1.18 歳，IQR 0.82 ∼ 1.80 歳対 1.20 歳，IQR 0.89 ∼ 1.92 歳，P ＝ 0.59 ），3 回目の IQR 1.25 ∼ 2.66 歳対 2.19 関節内出血年齢 （ 1.91 歳， 歳，IQR 1.57 ∼ 3.10 歳，P ＝ 0.53 ），曝露日数 10 日時点の年齢（ 1.31 歳，IQR 0.85 ∼ 1.77 歳対 1.34 歳，IQR 0.93 ∼ 1.84 歳，P ＝ 0.84 ）。 さ ら に， 偶 発的な出血を呈した患者と反復的な出血を呈した 患者との年齢に差異はみられなかった。しかしなが ら，予測どおり，年齢は中等症血友病患者の方が重 症血友病患者に比べ高かった。全体では，中等症血 友病の場合，血友病 A と血友病 B との間に明確な 差は認められなかった。また，血友病 A と血友病 B との間には，定期補充療法開始年齢の差は認めら れなかった。 23 Full Translation: N. Clausen, et al. 血友病のタイプによる出血の多様性 重症および中等症の血友病 A および血友病 B と も，出血は軟部組織および関節内に最も頻発する。 重症血友病患者の場合，初回曝露時および追跡中の 各種タイプの出血の分布は血友病 A と血友病 B の 患者で類似していた。中等症血友病 B の出血回数 は少なかったため，はっきりとした結論を出すには 至らなかった。 考 察 重症および中等症の血友病 A および血友病 B 患 児 781 名を対象にした本研究では，治療初期段階 の出血表現型の重症度および出血の多様性につい て，血友病 A と血友病 B との間に差異は認められ 24 血友病 A または血友病 B 患児において類似している出血表現型：コホート研究 なかった。今回の結果は，血友病 B が血友病 A に 本研究は，均一に観察され連続で登録した小児を 比べ重症出血が少ない軽症の表現型を担うことを 対象とする最大規模のコホートに基づいたもので， （ 6–8 ） 示唆した，過去の研究や最近の総説 3 報 が対象 表現型が重症または中等症の血友病 A または血友 にしたより高い年齢層の患者に対する知見とは対 病 B について記述したのは本稿のみである。我々は， 照的なものである。 表現型の交絡因子となる定期補充療法の開始やイ Table 4 に，血友病 A 患者と血友病 B 患者との ンヒビター発生など，いずれかが最初に認められる 各臨床表現型を比較した，これまでの文献について のを回避するため，「 出血時投与療法 」の初回治療 まとめる。重症血友病の小児および成人患者を対象 期間を，診断から凝固因子製剤曝露 75 日までと比 にしたあるコホート研究では，治療開始時の出血表 較的短期間にすることに重点を置いてきた。 現型の差異を扱い，関節内出血の発現年齢が臨床的 本研究の限界は，中等症血友病 B のサブグルー 重症度の重要な指標であることを報告した。重症血 プ患者が少数であったことである。このことから， 友病 A 患者の場合，初回関節内出血年齢の中央値 顕著な不規則変動が生じやすくなる。 は 1.9 歳（ IQR 0.5 ∼ 5.9 歳 ）であった。重症血友病 本研究は生後早期の出血表現型に焦点を当てた。 B 患者の場合，年齢中央値は 0.5 年遅い 2.4 歳（ IQR 0.9 ∼ 5.5 歳 ）であったが，統計的有意差は示さな 他の研究から得られたさまざまな知見は，成人患者 かった（ 5 ）。 の過程において，表現型が血友病 A と血友病 B と 本研究のパラメータすべてについて，血友病 A （ HA ）対血友病 B（ HB ）の出血時点で，低年齢に対 集団に由来していたと考えられる。その後の血友病 の間で異なるかは，現在実施中である本コホートの さらなる研究を待たなければならない。 する有意な傾向は認められなかった。パラメータは 定期補充療法が生後早期（ 年齢中央値 1.39 歳 ）に 相互に関係があるため，出血は偶然に生じたことが 開始されたため，多くの患者の観察期間は短かっ 考えられる。あるいは，現実に差があってもわずか た。このことは，血友病 A と血友病 B との出血パ な差であるため，統計的有意差として認識されな ターンに対する差の検出能の限界となった可能性 かったことが考えられる。 がある。ただし，表現型の自然経過を検討するため 3 件の研究で成人における血友病 A と血友病 B の （ 2，3，9 ） 重症度が比較された 。表現型を表すパラメータ には，関節形成術の回数，凝固因子濃縮製剤の年間使 に定期補充療法なしで観察期間の延長を求めると なると，研究としては理想的ではあるが，倫理的な 懸念を引き起こすことになると考えられる。 用量，出血回数または X 線検査による関節破壊スコ 出血表現型の重症度のマーカーとして今回検査 アを組み合わせた合成スコア，凝固因子製剤の使用量 したパラメータは，真の表現型を反映するのに最適 および出血回数が挙げられた。これらの測定結果は， とはいえないという可能性もある。しかしながら， 生涯を通じ行われた血友病のケアの質および強度にあ 初回関節内出血年齢は，重症血友病の臨床的重症度 る程度依存することになり，結果に差が生じたとして の重要な指標であることが広く報告されており，治 も，それは治療レジメンを変えたことによるもので 療の必要性および関節症と逆の関連を示すことも あって，必ずしも根底にある表現型の差異によるもの 報告されている（ 10，12 ）。 ではないと考えられる。さらに，出血傾向は凝固因子 個々の患者の出血表現型は，患者の凝固因子レ レベルのみに留まらず，関節および組織の構造，外傷 ベル，血管構造の質，血小板の機能により決定され への曝露，出血エピソード後の治癒にも左右される。 る（ 13 ）。この 3 つの要素はすべて遺伝的に決定され 成人と小児とを組み合わせた研究は 3 件あり， るが，血友病の表現型について，このすべてを網羅 年齢中央値は 20 代後半であった。しかし小児は少 した研究はない。今回ヌル変異の患者は，血友病 B 数であり，小児に関する単独データはいずれも報告 より血友病 A の方に多く認められたが，出血表現 全コホー されなかった（ 4，10，11 ）。よって小児の結果は， 型は類似していた。この結果については，血管構造 トの結果とは異なっていた可能性がある。 および血小板の機能を決定する変異において，重症 25 Full Translation: N. Clausen, et al. 26 血友病 A または血友病 B 患児において類似している出血表現型：コホート研究 度が相殺されたことに起因する可能性が考えられ る。 また，センター間の治療手順書の相違が，血友病 A と血友病 B との間で等しい表現型の所見に影響 を及ぼしたことも考えられる。しかしながら，この ことにより表現型の複数のマーカーである診断時 年齢，初回治療年齢，初回出血年齢は影響を受けな いと考えられる。明確に影響を及ぼしたと考えられ るのは，定期補充療法の回数および定期補充療法開 始年齢である。なお，2003 年の PedNet 所属センター 間の調査では均一の intention-to-treat 解析結果が示 され，センターの 91%（ 22 中 20 のセンター）にお いて，新規患者の継続的な定期補充療法（ 一次また は二次）を実施していた。PedNet による協力を通じ， この傾向はその後強まっている（ 14 ）。 本研究では，関節，筋肉，軟部組織，頭蓋内，そ の他組織における出血の多様性は，血友病 A と血 友病 B とでそれぞれ類似していた。しかしながら， 多くのセンターでは，初回関節内出血発生時，また ごく稀には頭蓋内出血発生時に定期補充療法を開 始するという基準を設けており，上記の結果はこの 基準による影響を受けた可能性がある。この基準 が出血の多様性に影響を及ぼした可能性はあるも のの，定期補充療法開始年齢が血友病 A と血友病 B とで類似していたことから，この基準により今回 の結果に有意な偏りが生じた可能性は低い。 本コホートを構成したのは，PedNet 血友病レジ ストリーの研究に由来する，連続で登録した重症お よび中等症の血友病 A および血友病 B 患者，なら びに RODIN 研究に由来する，連続で登録した重症 血友病 A 患者である。従って，本研究コホートの 重症血友病 A 患者の割合は，任意抽出による患者 群の割合より高かった。両コホートの集団は，この 2 件の研究でデータの品質管理が等しく高かったこ とから妥当であると証明された。 重症血友病 A と重症血友病 B との間で，高い出 血傾向にわずかな差があっても，初回治療日数を 75 日とした短期間内では明らかにならないと考え られる。そのため，重症血友病患者に加え，中等症 血友病患者を調査対象にした。しかしながら，今回 の結果では，中等症血友病 A と中等症血友病 B と 27 Full Translation: N. Clausen, et al. の間でも，出血の重症度は等しいことが示唆され た。 結 論 本研究から，出血表現型の重症度および多様性 Mojtaba Hashemi 氏 ， Yves Guillaume 氏 ， Kate Khair 氏 ， Karin Lindvall 氏 ， Monique Spoor 氏 ， Bep Verkerk 氏 に 感 謝 す る。 本 研 究 は，Baxter Healthcare Inc. 社（ 米国イリノイ州 Deerfield ）およ び Bayer Healthcare 社（ ドイツ，ベルリン ）からの 無制限の研究助成金により支援されたものである。 は，重症および中等症の血友病 A および血友病 B の男児で，血友病の初期段階では類似していること 論文著者 が認められた。この知見は，血友病 B 患児が血友 貢献度：N.C.，P.P.，S.C.D.，S.G. は本研究をデ 病 A 患児と同様に慎重に観察され，治療される必 ザインした。N.C.，P.P.，S.C.D.，S.G. はデータの 要があることを示している。凝固因子製剤による定 解析および解釈を行った。N.C.，P.P.，S.C.D.，S.G. は 期補充療法は，血友病 A と血友病 B で同一のガイ 本稿を執筆した。N.C.，P.P.，S.C.D.，S.G.，R.L. は ドラインに従って開始し，その後，用量および頻度 データを収集し，本稿を批判的にレビューした。 を実際の出血表現型に従って調整する必要がある。 後年になって，血友病 B の出血の方が血友病 A よりも軽症であると判明しても，出血はそれでもな お重大な関節損傷を生じるに足るほど深刻である ため，早期に定期補充療法を開始することが有益で あると考えられる。 開 示 RODIN 研究は，Baxter Bioscience Inc.（ 米国イ リノイ州 Deerfield ）および Bayer Healthcare 社か らの無制限の研究助成金により支援された。S.C. Gouw は ， ZLB Behring， Novo Nordisk， Wyeth， Baxter，Bayer の各社から無制限の研究支援を受け た。それ以外の著者は，競合する金銭的利害関係が 謝 辞 我 々 は， 研 究 コ ー デ ィ ネ ー タ ー で あ る Ella ないことを宣言している。N. Clausen，P. Petrini，S. Smink 氏， デ ー タ 管 理 者 で あ る Emma Smid 氏 に Claeyssens-Donadel は，対立または偏りがあると 謝 意 を 表 し た い。 ま た， 本 研 究 へ の 助 力 に 対 し 認められ得る利害がないことを表明した。 References 1 White GC, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J. Definitions in haemophilia. Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost 2001; 85: 560. 2 Tagariello G, Iorio A, Santagostino E et al. Comparison of the rates of joint arthroplasty in patients with severe factor VIII and IX deficiency: an index of different clinical severity of the 2 coagulation disorders. Blood 2009; 114: 779–84. 3 Schulman S, Eelde A, Holmstrom M, St ahlberg G, Odeberg J, Blomb€ack M. 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J Thromb Haemost 2005; 3(suppl 1): P0807. 血友病 A または血友病 B 患児において類似している出血表現型：コホート研究 Appendix Study group members -C Altisent, Unitat Haemofilia, Hospital Traumatologica, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Spain -G Auerswald, Gesundheit Nord, Klinikum Bremen Mitte, Prof.-HessKinderklinik, Bremen, Germany -M Carcao, Division of Hematology/Oncology, Hospital for Sick Children, Toronto, Canada -E Chalmers, Department of Hematology, Royal Hospital for Sick Children, Yorkhill, Glasgow, UK -H Chambost, APHM, Service d’hematologie pediatrique, H^ opital La Timone & Aix-Marseille Univ, Inserm U1062, Marseille, France -A Cid, Unidad de Haemostasia y Trombosis, Hospital Universitario y Politecnico La Fe, Valencia, Spain -S Claeyssens, Centre Regional d’Haemophilie, Centre Hospitalo Universitaire, Toulouse, France -N Clausen, Department of Pediatrics, University Hospital of Aarhus at Skejby, Aarhus, Denmark -K Fischer, Van Creveld Kliniek, University Hospital Utrecht, Utrecht, The Netherlands -Ch van Geet, K Peerlinck, Catholic University of Leuven, Campus Gasthuisberg, Service of Pediatric Hematology, Leuven, Belgium -G Kenet, National Haemophilia Center, Ministry of Health, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel -R Kobelt, H€ amophiliezentrum, Wabern and Children’s Hospital of the University of Berne, Switzerland -W Kreuz, C Escuriola, J.W. Goethe University Hospital, Department of Pediatrics, Frankfurt, Germany -K Kurnik, Dr. v. Haunersches Kinderspital, University of Munich, Munich, Germany -R Liesner, Haemophilia Comprehensive Care Centre, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust, London, UK -R Ljung, Lund University, Department of Pediatrics and Malm€ o Centre for Thrombosis and Haemostasis, Sk anes Universitetssjukhus, Malm€ o, Sweden -A M€akipernaa, Hospital for Children and Adolescents, University of Helsinki, Helsinki, Finland -A Molinari, Dipartimento di Ematologia ed Oncologia, Unita Trombosi ed Emostasi, Ospedale Pediatrico Giannina Gaslini, Genova, Italy -W Muntean, Universit€ats-Klinik f€ ur Kinder- und Jugendheilkunde, Graz, Austria -B Nolan, Department of Paediatric Hematology, St. James’s Hospital, Dublin, Ireland -J Oldenburg, Institut f€ ur Experimentelle H€amatologie und Transfusionsmedizin, Universit€atsklinikum Bonn, Germany -R Perez Garrido, Hospital General Unidad de Haemofilia, Hospitales Universitarios Virgen del Rocio, Sevilla, Spain -P Petrini, Department of Pediatrics, Clinic of Coagulation Disorders, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden -H Platokouki, St. Sophia Children’s Hospital, Haemophilia-Haemostasis Unit, Athens, Greece -A Rafowicz, CRTH Bicetre, Service Hematologique, Paris, France -G Rivard, Division of Hematology/Oncology, H^ opital St Justine, Montreal, Canada -E Santagostino, ME Mancuso, Angelo Bianchi Bonomi Haemophilia and Thrombosis Center, Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy -A Thomas, Royal Hospital for Sick Children, Edinburgh, UK -M Williams, Department of Hematology, The Children’s Hospital, Birmingham, UK -SC Gouw, JG van der Bom, HM van den Berg, RODIN Study staff. 29