蛋白質核酸酵素:脳における正中交差のメカニズム

● 特集:神 経誘導 ・分化 ・回路形成最前線 ●
脳における正中交差のメカニズム
村上富士夫 ・白崎竜一 ・玉田篤史 ・勝又隆太
脳の神経細胞の多くは正中線をこえて対側に投射する。このような神経回路の形成を担
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う機構の研究に近年著 しい発展 があった。神経管の腹側正中線部には,そ の前後軸に沿っ
て中脳から脊髄までフロアプレート(FP)とよばれる構造があるが,FPか ら軸索を誘引す
る活性のある因子が放出されていることがわかったのである。さらにFPは 脊髄から中脳に
わたって分布する多様な交差性ニューロンに作用することが明らかになった。興昧深いこ
とに,FPか ら反発性の作用を受けるニューロンも見つかり,FPが 非交差性投射の形成に
も関与している可能性がでてきた。
Key Words
は じめ に
【交 叉 性 投 射 】 【フ ロア プ レー ト】 【
ケ モ トロ ピズ ム 】 【
神 経管 】
左 右 が 対 称 で あ る 中 枢 神 経 系 に お い て,多
くの神 経 細 胞 は正 中 線 を こえて 対 側 に投 射 して い る 。 こ
I.視
交差
の よう な 投 射 が 存 在 す るた め に 多 くの 神 経 細 胞 が 体 の
両側 か らの 情 報 を 受 け取 る こ と が 可 能 に な る。 こ の こ
中枢 神経 系 のな かで最 もよ く研 究 され て いる系 の一
とは個 体 の 感 覚 受 容 や 運 動 の 制 御 に と っ て き わ め て 重
つに視神 経 によ る視 交差 が あげ られ る。動 物種 によ っ
要で あ る。 た とえ ば立 体 視 が で き る の は視 覚 領 に左 右
て差異 はあ るが,哺 乳類 の場 合,視 神 経 の一部 は交 差
の眼 か ら の情 報 が 収 斂 し て い る た め で あ り,こ れ に は
して反対 側 へ,残 りは同側へ と投 射 す る。 げっ歯類 を
視交 差 に お け る視 神 経 の 交 差 が 関 係 して い る。 こ の よ
用いた研 究で は,同 側 に投射 す る細胞 は網膜 の腹一側 頭
うに神 経 の 交 差 と い う現 象 は,脳
側 に偏 って分布 す る。 しか し非交 差性 の軸 索 と交差 性
に お け る情 報 処 理 に
の軸索 とは発達 の過 程 で は視 神経 の中で 入 り交 じっ て
とって 最 も重 要 な 基 盤 の 一 つ を 与 え る。
お り,そ の伸長 経路 が 異 な るわ けで はない こ とが わ か
本 稿 で は こ の 基 本 的 な神 経 回 路 が い か に し て 形 成 さ
れるか とい う問 題 に 焦 点 をあ て,筆
る。最 近 マ ウス を用 いた実験 で,網 膜 神経 節細 胞 の軸
者 らの 研 究 も含 め
て近 年 の研 究 の発 展 に つ い て 紹 介 す る。
索 の行 動伸 長経 路選 択 の決定 に,視 交 差 予定領 域 に存
在 す る神経 細胞 が重 要 な役割 を果 た してい る こ とを示
唆す る証 拠が得 られ た。Sretavanら
は,胎 生期 の視 神
経が交 差 す る前 の予 定視 交差 領域 に は,免 疫 系で細 胞
Fujio
Murakami,
Biophysical
Atsushi
Tamada,大
Institute, Furuedai,
Molecular
Ryuichi
Engineering,
Mechanisms
Shirasaki,
Faculty
Ryuta
of Engineering
Katsumata,大
Science,
阪 バ イ オ サ イ エ ン ス 研 究 所(〒565吹
Suita,
for
Osaka
the
565,
Formation
阪 大 学 基 礎 工 学 部(〒560豊
Osaka
University,
中 市 待 兼 山 町1-3)[Department
Machikaneyama,
田 市 古 江 台6-2-4)[Department
Toyonaka,
of
Neuroscience,
Osaka
Osaka
of
560,
Japan]
Bioscience
Japan]
of
Crossed
and
Uncrossed
Projections
in
the Brain
775
32蛋
白質
核酸
酵 素Vol.41No.6(1996)
間 相 互 作 用 に 関 与 して い る こ とが知 られ て い るCD44抗
っ た場 合,CD44は
原 が 発 現 して い る こ と を 見 い だ し た が,視
とが 知 られ て い る こ とか ら,CD44陽
性 細 胞 は視 神経 の
す る前 に この 細 胞 を 殺 して や る と,視 神 経 の 伸 長 は 視
視 交 差 部 位 へ の 進 入 と同 側 へ のUタ
ー ン の両 方 に関与
交 差 の 手 前 で 停 止 して し ま う1)。in vitroの 実 験 系 を 使
して い る可 能 性 が 考 え ら れ て い る。 こ の ほ か に正 中部
神経 が 到着
視 神 経 の伸 長 に抑 制 的 に作 用 す るこ
に 位 置 す る グ リア 細 胞 が 重 要 な 働 き を して い る 可能性
も考 え ら れ て い る2)。
II.フ ロアプレー トによる軸索の誘導
1.交
差性 投射
A.脊
髄の 交連 線維
発 生 過 程 の 脊 椎 動 物 の脊 髄 の 背 側 に あ る交 連 性 のニ
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ュ ー ロ ン は腹 側 正 中部 に あ る フ ロ ア プ レ ー ト(底 板)
を 通 り,対 側 へ と投 射 す る。 つ ま り これ らの ニ ューロ
ン に と っ て フ ロ ア プ レ ー トは経 由点,あ
る い は 中 間タ
ー ゲ ッ トで あ る 。 ま た 交 連 性 ニ ュ ー ロ ン の 軸 索 は,最
初 は脊 髄 の 周 辺 に沿 っ て そ の前 後 軸 に垂 直 な面 を伸 び
る が,そ
の 後 あ た か も フ ロ ア プ レ ー トに ひ か れ るよ う
に し て フ ロ ア プ レー トに 向 か っ て ほ ぼ 直 線 的 に伸 びて
い く。1988年Tessier-Lavigneら
は発 達 期 の脊 髄 か ら
背 側 部 と フ ロ ア プ レ ー トを切 り出 し,コ
ラー ゲ ンのゲ
ル の 中 で 培 養 し た3)。す る と単 独 培 養 し た とき に比 べて
は るか に 著 し く背 側 脊 髄 か ら神 経 突 起 が 伸 展 す る様子
が 観 察 され た 。 これ は フ ロ ア プ レ ー トか ら放 出 される
拡 散 性 化 学 誘 引 物 質 の 存 在 を示 唆 す る が,も
え が 正 し い な ら ば,背
し この考
側 脊 髄 か ら伸 び 出 し た突 起 はフ
ロ ア プ レ ー トの組 織 の 存 在 す る 方 向 へ 向 か っ て伸 長 の
方 向 を 変 え る こ とが 期 待 され る 。 そ こ で彼 ら は 脊髄 の
組 織 に 隣 接 し て接 触 させ る よ うな 形 で フ ロ ア プ レー ト
を お い て 培 養 し た と こ ろ,す
る と確 か に脊 髄 組 織 か ら
伸 び 出 し た 神 経 突 起 が フ ロ ア プ レ ー トに 向 か っ て伸 び
て い く様 子 が 観 察 され た4∼6)。また 興 味 あ る こ とに,免
疫 グ ロ ブ リ ン ス ー パ ー フ ァ ミ リー に 属 す る接 着 分 子 で
あ るTAG-1が,こ
図1DiI標
識 に よ って 明 らか に され た された小 脳 出力線 維
中脳 か ら脊 髄 前 部 に 至 る 部 分 を,背 側 正 中線 に 沿 って切 り開 いて
展 開 した ラ ッ ト胎 仔 脳 標 本 。 胚 か ら脳 を取 り出 したの ち,背
中線 の 部 分 にハ サ ミを い れ,長
脳 を展 開 した 。CP:小
軸 方 向 に脳 を切 り開 いて 二 次 元 に
脳 板,Is:峡,FP:フ
矢 印 はDiI注 入 部 位 を示 す。BはAの
ロア プ レー ト。Aの
蛍 光 顕 微 鏡像 。 軸 索 が 小 脳
先 端 を拡 大 した も
の。 先 端 に成 長 円 錐 が確 認 で き る。 胎 生13日
目の ラ ッ ト。 ス ケー
ル はA・Bが40μm,Cが400μm(文
献7よ
B.小
vitroで も
性 で あ っ た5,6)。
脳遠 心性 投射
側正
版 か ら伸 び 始 め て い る様 子 が わ か る。CはBの
776
フ ロ ア プ レ ー トに 向 か っ て 伸 び る突 起 はin
TAG-1陽
伸 長 の 初 期 過程
の 交 連 性 ニ ュー ロ ンに発 現 してお り,
り許 可 を得 て転 載)。
小 脳 か ら の 出 力 は プ ル キ ン エ細 胞 を 介 して 小 脳 核ニ
ュ ー ロ ン と前 庭 核 ニ ュ ー ロ ンへ 送 られ る。 小 脳 核 のう
ち,中 位 核 と外 側 核 か ら の 線 維 は上 小 脳 脚 交 差 を形成
し て 対 側 へ 至 っ た の ち,上
行 性 線 維 と下 行 性 線 維 とに
分 か れ る 。 上 行 性 線 維 は赤 核,視
床 を は じめ とす る中
脳における正中交差のメカニズム33
構 を 知 る た め の 第 一 歩 として,
小 脳 遠 心 路 の形 成 過 程 を お っ
た7)。
過 去 の研 究 に よ り,小 脳 核
の 出 力 はラ ッ トで は胎 生15日
(E15)以
前 に 伸 び始 め る こ と
が 予 測 さ れ た た め,E15以
前
の ラ ッ ト胚 を用 い 出 力 線 維 の
発 達 を お っ た 。 胚 か ら脳 を取
り出 した の ち 背 側 正 中 線 の 部
分 にハ サ ミ を い れ,長
軸方向
に脳 を切 り開 く こ と に よ っ て
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脳 をほぼ平 面上 にす る ことが
で き,そ れ を切 片 と同 様 に取
り扱 う こ とが 可 能 に な る 。 こ
の よ う に して 二 次 元 に 脳 を展
開 す る と,小 脳 原 基 は左 右 に
突 き出 た 構 造 と して 容 易 に 同
定 で き る 。 そ こ で 発 達 の各 段
階 に お い て,脂
溶 性色 素 で あ
るDiIの 結 晶 を タング ステ ン針
を用 いて 小 脳 原 基 に注 入 した。
そ の結 果,胎
図2DiIに
よ って標 識 され た小 脳 出力線 維
(A)縦 の 破 線 は 正 中 線 を示 す 。 小 脳 板 か ら伸 び 出 した 線 維 は ほぼ 一 直 線 に腹 側 正 中線 に 向か い,
正中部の フ ロア プ レ-ト
を横 切 っ たの ち,直
で四角で 囲 ん だ 部 分 の 拡 大 で,BとCで
行線維が 見 え る 。 上 が 吻 側,下
が100μm。(文 献7よ
角 に 曲 が って 上 行 また は下 行 して い る。(B ,C)A
は フ ォー カ スが 異 な って い る。Bで は下 行 性,Cで
は上
が 尾 側 。 胎 生15日
生13日
目 ころに
小 脳 原 基 で あ る小 脳 板 か ら線
目 の ラ ッ ト。 ス ケ ー ル はAが200μm,B・C
維 が 伸 び 始 め るが(図1),驚
くべ き こ と に線 維 は ほ ぼ 一 直
線 に腹 側 正 中線 に 向 か い,正
中 部 の フ ロ ア プ レ ー トを横 切
り許 可 を得 て 転 載)
っ た の ち,直
角 に 曲 が っ て上
行 ま た は下 行 し て い く こ とが
脳,間 脳 の 各 核 へ,下
行 性 線 維 は橋 や 延 髄 の 下 オ リ ー
ブ核な どに 投 射 す る こ とが 知 られ て い る 。
成熟 ラ ッ トや ネ コ で は,小 脳 を 出 た 線 維 は上 小 脳 脚
を通 りい っ た ん上 行 す る が,そ
明 らか に な っ た7)(図2)。 小 脳 板 の 軸 索 が フ ロ ア プ レ ー
トに 向 か っ て 一 直 線 に 伸 び る様 子 は 前 述 の 脊 髄 の 背 側
部 の 交 連 ニ ュ ー ロ ン の 示 す 行 動 と よ く似 て い た。
の後 ほ ぼ直角 に曲 が り
そ こで 筆 者 ら は,小 脳 板 の ニ ュ ー ロ ン も脊 髄 の 交 連
び一 部 は上 行 し赤 核 や 視 床
ニ ュ ー ロ ン と同 じ くフ ロ ア プ レ ー トか ら放 出 さ れ る拡
に至 り,ま た 別 の 一 部 は下 行 して 橋 ・延 髄 へ と投 射 す
散 性 因 子 に よ っ て正 中線 へ と誘 導 さ れ る の で は な い か
る。 この線 維 の 走 行 の パ ター ンで特 に興 味 深 い の は,上
と考 え,コ
行性線維 が 標 的 で あ る赤 核 の す ぐ尾 側 部 に至 りな が ら,
レー トの組 織 を一 定 の 距 離 をお い て 共 培 養 を行 な っ た 。
そのま まそ の 方 向 へ 進 む の で は な く,正 中 線 の 方 に 向
そ の 結 果,単
かって走 行 す る こ と で あ る 。 この こ とか ら筆 者 ら は 軸
が 起 こ ら な か っ た の に対 し て,共
索の変 曲部 や 正 中 線 付 近 に 何 らか の軸 索 ガ イ ド機 構 が
は,予
存在す る の で は な い か と考 え,小 脳 の 軸 索 の ガ イ ド機
向 か っ て勢 い よ く突 起 が 伸 び 出 す様 子 が 観 察 され た7)(図
正中線 を横 切 っ た の ち,再
ラ ー ゲ ンゲ ル を 用 い て,小
脳 板 とフロ アプ
独 で 培 養 し た場 合 で は ほ とん ど突 起 伸 展
培 養 したサ ンプルで
想 した とお り小 脳 板 組 織 か ら フ ロ ア プ レ ー トに
777
34蛋
白質
核酸
酵 素Vol.41No.6(1996)
ロ ア プ レ ー トを 置 い て 培 養 し
た と こ ろ,小 脳 板 か ら フ ロ ア
プ レ ー トの 方 向 に 向 か っ て勢
い よ く突 起 が 伸 び 出 し た(図
3C)。 つ ま り元 来 伸 び るはずの
方 向 とは反対 の方 向 に向かっ
て 突 起 が 伸 び 出 し た ので あ る。
ま た,Tessier-Lavigneら
と
同 様 に小 脳 板 の 横 に フ ロ ア プ
レー トを置 い て 培 養 した のち,
小 脳 板 の組 織 をDiIを
用 いて
染 色 した とこ ろ,DiIに
よって
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染 色 さ れ た 小 脳 板 の 線 維 は元
来 の 伸 長 方 向 を 変 え,フ
ロァ
プ レ ー トの あ る 方 向 に 向 か っ
て 曲 が っ てい った(図3D)。
こ
れ らの観 察 結 果 はいずれ も,フ
ロ ア プ レ ー トか ら拡 散 性 化 学
誘 因 物 質 が 放 出 さ れ る こ とに
よ っ て,小
脳 の軸 索が腹側正
中 線 に 向 か っ て 伸 び て い くと
図3小
(A)切
の 考 え を 支 持 して い る。
脳 板 と フ ロ ア プ レ ー トの 共 培 養
り出 し た小 脳 板 組 織 と フ ロ ア プ レー ト(FP)の
位 置 を示 す 模 式 図。 小 脳 板(CP)を
で 培 養 した場 合 で は ほ とん ど突 起 伸 展 が 起 こ ら な い(B)が,共
単独
培 養 し たサ ン プ ル で は 小脳 板 組
C.フ
織 か ら フ ロ ア プ レー トに 向 か っ て勢 い よ く突 起 が 伸 び 出 す様 子 が 観 察 され る。 生 体 中 で軸 索 が
伸 び るの と反 対 側(背
側)の
小脳板 の横に
脳 板 の 組 織 をDiIを 用 い て 染 色 す る とDiIに よ って 染
ニ ュ ー ロ ン の ガ イ ド に関 与 し
色 され た小 脳 板 の 線 維 は 元 来 伸 び る は ず で あ っ た方 向 を変 え,フ
て そ の 伸 長 方 向 を 曲 げ て 伸 び て い っ た(D)。
学 誘 因 物 質 が 放 出 され る こ と に よ っ て,小
中心 と
す る グ ル ー プ は脊 髄 の交 連 性
トを置 い て培 養 して も フ ロア プ レ ー トの 方 向 に向 か っ て突 起 が 伸 び 出 し た(C)。
ロア プ レ ー トの方 向 に 向 か っ
これ らの 観 察 結 果 は フ ロア プ レー トか ら拡 散 性 化
脳 の 軸 索 が 腹 側 正 中 線 の 方 向 へ 誘 導 さ れ る との 考 え
を支 持 して い る。 同様 な 神 経 突 起 の伸 展 は ネ トリ ンの 遺 伝 子 を導 入 したCOS細
こる(E)。Fは
Tessier-Lavigneを
小 脳 板 の表 面 に近 い 側 にや は り一 定 の 距 離 を と っ て フ ロ ア プ レー
フ ロア プ レ ー トを 置 い て 培 養 した の ち,小
ロアプ レー ト由来 の拡
散性 因子 ネ ト リン
対 照 。 ス ケ ー ル はB・C・E・Fが200μm,Dが150μm。(文
胞 によ っ て も起
献7よ
て 転 載)
り許 可 を 得
て い る と思 わ れ る フ ロ ア プ レ
ー ト由 来 の 因 子 の 同 定 と そ の
遺 伝 子 の ク ロ ー ニ ン グ に成 功
し た8.9)。 ネ ト リ ン1,2[→
今
月 のKey
命
Words(p.801)]と
名 さ れ た これ ら の 蛋 白質 はそ
3)。 こ の 結 果 か ら,後 脳 部 の フ ロ ア プ レ ー トか ら拡 散
の ア ミ ノ酸 配 列 に相 同 性 が 認 め られ た。 ま た そ の構造
性 化 学 誘 引 物 質 が 放 出 さ れ,そ
は ラ ミニ ン,な か で もB2鎖
れ にひか れて小 脳板 の
と高 い相 同 性 を 有 している
神 経 突 起 が 伸 び だ し た の で はな い か と考 え られ る[→ 今
こ と が わ か っ た 。 さ ら に 興 味 深 い事 実 は,ネ
月 のKey
遺 伝 子 の 塩 基 配 列 は 線 虫 で 同 定 さ れ て い る遺 伝 子
Words(p.801)]が,こ
の よ う な 現 象 は単 な る
ト リンの
突 起 伸 展 活 性 を有 す る 因 子 の働 き に よ る可 能 性 も否 定
UNC-6と
で きな い た め,フ
ロ ア プ レー トが 突 起 伸 展 の 方 向 を 変
異 常 の あ る変 異 体 で は,胴 体 の 周 囲 に 沿 っ て 腹 側 正 中
え させ る活 性 を有 す るか 否 か を検 討 す る必 要 が あ る。 そ
線 へ と 向 か うニ ュ ー ロ ンが 正 中線 に 向 か わ ず に 吻 尾軸
こ でin
方 向 へ と伸 び る10)。
一方
,ネ ト リン の遺 伝 子 を導 入 され たCOS細
vivoで 軸 索 が 伸 び る 方 向 と反 対 側(背 側)の 小
脳 板 の 表 面 に近 い 側 に,や
778
は り一 定 の 距 離 を お い て フ
高 い相 同 性 が あ っ た こ とで あ った。UNC-6に
胞 はフ
脳における正 中交差のメ力ニズム35
ロア プ レ ー ト と同 様 な 活 性 を
示した 。 さ らに分 子 量78Kの
ネ ト リン-1のmRNAは
脊髄
背側 の交 連 性 ニ ュ ー ロ ン が 伸
びは じ め る こ ろ に,フ
ロア プ
レー トに ほ ぼ 限 局 して 分 布 し
た8)。これ らの結 果 はい ずれ も
ネ トリ ン が フ ロ ア プ レー ト由
来の化 学 誘 引 物 質 で あ る との
考え を支 持 す る 。 ま た ネ ト リ
ン-1は 脊 髄 の み で は な く中 脳
や後 脳 部 の フ ロ ア プ レー トに
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も分 布 し て い た 。
2.非 交差性 投射
A.中 脳背側 部 およ び基板 部
のニ ュ ー ロ ン
筆 者 ら は,中 脳 の 背 側 部 の
蓋板付 近 の組 織(DAP)に
含
まれ るニ ュ ー ロ ン の 大 部 分 が
同側性 に 投 射 す る こ とを 見 い
だした。 そ こで 中 脳DAPの
組
織を コラ ー ゲ ン ゲ ル 中 で フ ロ
アプ レー ト と共 培 養 を行 な っ
た(図4)。DAPの
組 織 を単 独
で培養 す る と神 経 突 起 が さ ま
ざまな 方 向 に 向 か っ て 勢 い よ
く,か つ ほ ぼ 直 線 的 に伸 び 出
したの に対 して,フ
ロア プレ
ー トと共 培 養 す る と
,フ
ロア
プレー トの 方 向 に 向 か っ て 伸
びだした神 経 突 起 は直 進 す る
ことがで きず,方
向 を変 え,そ
の多 く は逆 戻 り し た(図4E
∼G)。 この よ うな神 経 突 起 の
伸長方 向 の 転 換 は フ ロ ア プ レ
ートに接触 し な く と も起 こ っ
た。 この ことはDAPの
組織の
神経突起 に 対 して 負 の 誘 引 活
図4フ
ロ ア プ レ ー ト由 来 拡 散 性 因 子 に よ る 神 経 突 起 の 反 発
Aは 中 脳 の 神 経 管 の 断 面 を示 す模 式 図 。RPは
ト,DAP:中
蓋板,AP:翼
板,BP:基
板,FP:フ
脳 の 背側 部 蓋 板 付 近 。Bの 模 式 図 に 示 す よ うな 配 置 でDAPの
ロ ア プ レー
組 織 を単 独 で 培 養 す
る と神 経 突 起 が さ ま ざ まな 方 向 に 向 か っ て 勢 い よ く,か つ ほ ぼ 直 線 的 に 伸 び 出 し た(C)。
に対 して フ ロア プ レー トと共 培 養 す る と(D),フ
経 突起 は 直 進 す る こ とが で きず,方
これ
ロア プ レー トの 方 向 に 向 か っ て伸 び 出 した 神
向 を変 え そ の 多 くは 逆 戻 り した(E)。
この よ う な神 経 突 起
の伸 長 方 向 の 変 化 は フ ロア プ レ ー トに接 触 しな く と も起 こ っ た こ と か ら(F ,G),こ
れ には拡 散
性 因 子 が 関 与 して い る と考 え られ る。Gで は フ ロア プ レー トとDAPの
間 に フ ィル ター を配 置 し
性を有 す る拡 散 性 因 子 が フ ロ
て ニ ュ ー ラ イ トが 通 れ ない よ う に して ある 。HとIは
アプレー トか ら出 て い る こ と
視 床 との 共 培 養 。 ス ケー ル はC,Eが500μm,F,Gが150μm。(文
対 照 。Hは
熱 処 理 した フロア プ レー ト,Iは
献11よ り許 可 を得 て 転 載)
を示唆 して い る 。
779
36蛋
白質
核酸
酵 素Vol.41No.6(1996)
ま た 同 様 な フ ロア プ レー トに よ る軸 索 反 発 活 性 は,中
脳 の 基 板 付 近 の 細 胞 に も み られ た 。DAPの
場 合 と同 様
に こ の部 分 だ け を 取 り出 し て培 養 し た と き は,多
くの
神 経 突 起 は正 中 線 か ら遠 ざか る方 向 へ 伸 び て い っ た が,
そ の 方 向 に フ ロ ア プ レー トを 置 く と,神 経 突 起 は フ ロ
ア プ レ ー トを 避 け る よ う に 曲 が っ て い っ た11)。DAPに
は 同 側 の 延 髄 や 脊 髄 へ 投 射 す るニ ュ ー ロ ン が 存 在 す る
こ とが 知 ら れ て い る。 ま た 中脳 の 基 底 部 に はや は り同
側 の タ ー ゲ ッ トに 投 射 す る チ ロ シ ン水 酸 化 酵 素 陽 性 の
細 胞 が あ る こ と が 知 られ て い る。 これ ら の 知 見 を総 合
す る と,フ
ロ ア プ レ ー トに 由来 す る反 発 性 拡 散 性 因 子
の 活 性 の た め に,こ
れ ら の ニ ュー ロ ン は フ ロ ア プ レ ー
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トを 交 差 す る こ とが で き ず,同
側 へ 伸 び て い くの か も
しれな い。
B.滑
車 神経
前 述 の よ うに,線
虫 のUNC-6の
変 異 体 で は背 側 か ら
腹 側 正 中 線 に 向 か う ニ ュ ー ロ ン だ け で な く,腹 側 か ら
図5フ
ロ ア プ レ ー トの 誘 引 ・反 発 活 性 に よ る脊 髄 か ら 中脳
に 至 る 各 種 交 差 性 ニ ュ ー ロ ン 群 と非 交 差 性 ニ ュ ー ロ ン群 の ガ
イ ド
背 側 正 中 線 に 向 か う ニ ュ ー ロ ン の軸 索 の 走 行 に も異 常
が あ る。 一 方,滑
車 神 経 の 細 胞 体 は 中脳 と後 脳 の ほ ぼ
中 間 部 に あ る が,他
中 脳 か ら脊 髄 に 至 る神 経 管 を背 側 正 中 線 に沿 って展 開 した模 式 図。
中心 の黒 い棒 は フ ロア プ レー トを示 す。
の 運 動 ニ ュー ロ ン と は 異 な り,そ
の 軸 索 は 背 側 正 中 線 に 向 か っ て 伸 び て い く。 さ ら に ネ
ア プ レ ー トの 移 植 実 験 か ら,ニ
ト リ ン とUNC-6と
ー トが 後 脳 や 脊 髄 の運 動 ニ ュ ー ロ ン軸 索 の 伸 長 を抑 え
の 間 に は塩 基 配 列 に 相 同 性 が あ る。
そ こでTessier-Lavigneら
ワ ト リ胚 の フ ロ ア プ レ
は滑 車 神 経 の軸 索 の走 行 を
る こ と を示 し た 。 彼 ら は運 動 ニ ュ ー ロ ン の 軸 索 が 正 中
決 め る の に ネ ト リ ン が 関 与 し て い る の で は な い か と考
線 か ら遠 ざ か る 向 き に伸 び て い く こ と と,こ の フ ロア
え,こ
プ レ ー トの 活 性 と を 関 係 づ け て 考 え て い る。
の 可 能 性 を 確 か め る た め に フ ロ ア プ レ ー ト と滑
車 神 経 核 を含 む 組 織 を コ ラ ー ゲ ン ゲ ル の 中 で 共 培 養 し
た12)。す る と単 体 で 培 養 し た と きに は勢 い よ く伸 び 出 し
た 滑 車 神 経 核 の 軸 索 は,そ
III.終 脳 における拡散性軸索反発活性
のそ ばに置 かれ た フ ロアプ
レ ー トに 向 か っ て 伸 び て い く こ とが で き な か っ た(図
7)。 ま た 一 部 は そ の 伸 長 方 向 を 変 え,フ
ロア プ レー ト
Piniは,ラ
ッ ト胚 の 嗅 球 と中 隔 部 を共 培 養 す る こと
に よ っ て 拡 散 性 反 発 因 子 の 存 在 を 示 唆 す る 結 果 を得
を避 け る よ う に伸 び て い っ た。 ま た フ ロ ア プ レ ー トの
た14)。す な わ ち 胎 齢14.5∼15日
代 わ りに ネ トリ ン遺 伝 子 を組 み 込 ん だCOS細
の ラ ッ トの 嗅 球 と中隔
胞 と共 培
部 と を コ ラ ー ゲ ン ゲ ル 中 で 共 培 養 し た と き は,神 経突
養 を行 な っ た場 合 で も同 様 な結 果 が 得 られ た 。 これ ら
起 は あ ら ゆ る方 向 に 向 か っ て伸 び る の に対 して,中 隔
の 結 果 は フ ロ ア プ レー トか ら放 出 され た ネ トリ ンが,滑
部 と共 培 養 し た 場 合 に は,中 隔 部 の 組 織 が 置 い て ある
車 神 経 を 腹 側 正 中 線 か ら遠 ざ け る 方 向 へ 誘 導 して い る
ほ う へ は突 起 が ほ とん ど伸 び な か っ た。 同 様 な 現 象 は
こ と を示 唆 して い る。 ネ ト リ ンが 滑 車 神 経 以 外 の神 経
この2つ
に対 し て も軸 索 反 発 活 性 が あ るか 否 か は興 味 あ る問 題
で 仕 切 っ た 場 合 に もみ られ た こ とか ら,拡 散 性 因 子 を
で あ る が,今
介 し て こ の 現 象 が 起 こ っ て い る こ とが 示 唆 され る。脳
C.運
の と こ ろ報 告 は な い 。
動ニ ュー ロ ン
英 国 のGuthrieとPiniは
の 組 織 を メ ンブ レン フ ィル ター(孔 径0.45μm)
の 中 で は 嗅 球 の 軸 索 は 嗅 球 を 出 て か らあ た か も正 中部
や は りフ ロ ア プ レ ー トが 拡
を避 け る よ うに して 大 脳 の 外 側 部 を伸 びて い く。Piniは
散 性 の 抑 制 因 子 を放 出 す る こ とを示 す 証 拠 を得 た13)。彼
in vitroで 観 察 され た上 記 の 現 象 が,こ の ような 軸 索の
ら は他 の2つ
走 行 を規 定 す る の に役 立 っ て い る の で は な い か と考 え
780
の グ ル ー プ とほ ぼ 同 様 な 共 培 養 と,フ ロ
脳における正 中交差のメカニズム37
てい る。
で あ っ た 。 ま た,こ
れ らの 線 維 はす べ て ほ ぼ フ ロ ア プ
レ ー トに 直 角 に 向 か っ て 走 行 し て い た15)。
IV.脳 と脊髄における軸索のガイ ド機構の共通性
筆 者 ら は さ ら に上 記 の 考 え の 妥 当 性 を検 討 す る た め
に,中 脳 部 のTAG-1陽
1.フ
ロア プ レー トによ る軸 索の誘 引
取 り 出 し て,フ
ロ ア プ レ ー ト と共 培 養 し た と こ ろ,多
複雑 な 高 等 脊 椎 動 物 の脳 も発 生 の 初 期 に は神 経 管 と
くの 線 維 が フ ロ ア プ レ ー トに 向 か っ て 伸 び て い く様 子
よば れ る 円 筒 状 の 単 純 な構 造 を な す 。 そ の後 前 後 方 向
を観 察 す る こ とが で き た 。 ま た コ ラ ー ゲ ンゲ ル 中 で フ
と背腹 方 向 へ の 分 化 が 進 み,複
ロ ア プ レー トと共 培 養 した 標 本 を抗TAG-1抗
い くが,吻
雑 な 構 造 が 形 成 され て
尾 方 向 の軸 に 沿 っ た 共 通 な構 造 と して,脊
て み る と,フ
体 で染 め
ロ ア プ レ ー トに 向 か っ て 伸 び る神 経 突 起
索や フ ロ ア プ レー トが 存 在 す る。 フ ロ ア プ レ ー トは脊
が 免 疫 染 色 さ れ て き た。 さ ら に,フ
髄か ら間 脳 の後 部 まで 続 く。 し た が っ て 脊 髄 と中 脳 や
わ りに ネ ト リン遺 伝 子 を組 み 込 ん だCOS細
後脳 とで 正 中 交 差 に 共 通 の メ カ ニ ズ ム が 働 い て い た と
した 場 合 に も 同様 な 結 果 が 得 ら れ た20)。
して も不 思 議 で は な い 。 こ の 考 え を支 持 す る か の よ う
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性 細 胞 を含 む と思 われ る領 域 を
し た が っ て,中
ロ ア プ レ ー トの 代
胞 と共 培 養
脳 か ら脊 髄 に至 る 中 枢 神 経 系 で は多
に,脊 髄 か ら 中 脳 に 至 る各 部 位 か ら フ ロ ア プ レー トの
様 な 神 経 が 神 経 管 の 腹 側 部 を通 っ て 反 対 側 へ と投 射 す
条件 培 養 液 を取 り,ラ
る が,こ
ッ ト胚 の 脊 髄 背 側 部 に加 え て 培
の よ う な神 経 は各 々 特 有 の ガ イ ド機 構 に よ っ
養 を行 な う と,ど の 部 位 か ら取 っ た フ ロ ア プ レー トの
て ガ イ ドさ れ る わ け で は な く,共 通 の ガ イ ド機 構,す
条件 培 養 液 に も脊 髄 の ニ ュ ー ロ ン の突 起 伸 展 活 性 が 認
な わ ち,フ
められ る6)。筆 者 ら は さ ら に この 考 え を確 認 す るた め に,
よ る 中 間 タ ー ゲ ッ トで あ る腹 側 正 中 線 へ の 誘 導 が 行 な
小脳 板 と中 脳,髄
わ れ る と考 え られ る。
脳,脊
髄 な ど の レベ ル か ら取 り出 し
ロ ア プ レー トか ら放 出 さ れ る拡 散 性 因 子 に
たフロ ア プ レー トとの共 培 養 を行 な っ た。 そ の結 果,脊
髄か ら 中 脳 に 至 る す べ て の レ ベ ル の フ ロ ア プ レー トは
小脳 板 の ニ ュー ロ ン に対 して 突 起 伸 展 活 性 を示 した11)。
また ネ トリ ン を導 入 し たCOS細
胞 に も フ ロ ア プ レー ト
と同様 な 活 性 が 認 め られ た7)。
以 上 述 べ て き た事 実 を総 合 す る と,脊 髄 か ら中 脳 に
至 るす べ て の部 位 に 存 在 す る 交 差 性 ニ ュ ー ロ ンの 多 く
(おそ ら く神 経 管 の 腹 側 部 を 通 る ニ ュ ー ロ ン の 大 部 分)
のガイ ドは共 通 の 機 構 に よ る可 能 性 が考 え られ る7,11)。そ
の機構 の 一 部 は お そ ら く,フ ロ ア プ レー トか ら放 出 さ
れる拡 散 性 因 子 に よ る も の で あ り,こ れ に よ っ て軸 索
が腹側 正 中 線 へ と導 か れ る 可 能 性 が 考 え られ る。
前述 の よ う にTessier-Lavigneら
は,免 疫 グ ロ ブ リ
ンスー パ ー フ ァ ミ リー に属 す る 接 着 因 子 の1つ
TAG-1分
である
子 が フ ロア プ レ ー トに よっ て 誘 引 され る交 連
性ニ ュー ロ ン に特 異 的 に発 現 し て い る こ と を見 い だ し
た。 も し,こ れ が フ ロ ア プ レ ー トに よ っ て 誘 引 さ れ る
ニュー ロ ン に 共 通 な 性 質 で あ る な らば,脊
髄以 外 の領
域にあ っ て腹 側 正 中 線 を通 っ て 交 差 す る ニ ュ ー ロ ン も
TAG-1を
発 現 して い る こ とが 期 待 され る。 実 際,後
や中脳 部 で のTAG-1の
脳
発 現 パ ター ン を調 べ た と こ ろ,
小脳遠 心 性 の 線 維 を含 む 多 くの 軸 索 が,後
脳 か ら中脳
にかけて の ほ ぼ す べ ての 部 位 に お いてTAG-1陽1生
線維
図6正
中線 に到達 した軸 索が反 対 側 へ と伸 展 してい く機構
を説 明 す る モ デル の例
bの 目 は未知の接 着因子 による相 互作用 を示す。詳細 は本文参
照。
781
38蛋
2.フ
白質
核酸
ロ ア プ レ-ト
以 上 の よ う な,異
酵 素Vol.41No.6(1996)
に よる軸 索の 反発
ニ ュー ロ ン に対 して 反 発 活 性 を示 す 可 能 性 を示 唆 する。
な る前後 軸 に またが るフロ アプ レ
これ が 事 実 で あ る か ど うか は今 後 の 研 究 課 題 であ る。 ま
ー トの 役 割 に 関 し て は,そ
の反発 活性 につ いて もあ て
た,コ
ラ プ シ ン フ ァ ミ リー16,17)にも軸 索 反 発 活 性 が認
は ま る 可 能 性 が 考 え ら れ る。 そ こで 筆 者 ら は さ ま ざ ま
め られ て お り18,19),コラ プ シ ン の 関 与 の 可 能 性 について
な(前
も今 後 検 討 が 必 要 で あ る 。
後 軸 に沿 っ た)レ
ベ ル か ら フ ロ ア プ レ ー トを切
り出 し,前 述 の 中 脳 基 底 板 また は 中 脳 蓋 板 付 近 の組 織
と フ ロ ア プ レ ー トを コ ラー ゲ ン ゲ ル 中 で 共 培 養 し た11)。
そ の 結 果,中
した フ ロ ア プ レ ー トが 中 脳 基 底 板 や 蓋 板 付 近 の 組 織 か
ら伸 び 出 した 神 経 突 起 に 対 して 反 発 活 性 を示 し た。
後 脳 や 脊 髄 の 基 板 や 蓋 板 付 近 の 組 織 と フ ロ ア プ レー
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V.正
中線 到 達 後 の成 長 円錐 ガ イ ド機 構
脳 部 か ら脊 髄 に 至 る 各 レベ ル か ら切 り出
成 長 円錐 の 正 中 線 へ の ガ イ ドが フ ロ ア プ レ ー ト由来
拡 散 性 誘 引 因 子 に よ る とす る と,そ
の 濃 度 勾 配 に逆 ら っ て)直
の後 も(そ の 因子
進 し続 け る成 長 円錐 の挙動
トと の 共 培 養 で は明 確 な 神 経 突 起 の 屈 曲 は観 察 さ れ な
は どの よ う に説 明 す れ ば よ い の で あ ろ うか?い
か っ た が,観
か の 可 能 性 が 考 え られ る が,た
察 を行 な っ た脳 の 発 達 の ス テ ー ジ な ど に
問 題 が あ る の か も しれ な い。GuthrieとPiniの
考 え合 わ せ る と,フ
実験を
ロ ア プ レー トは そ の誘 引 活 性 ば か
くっ
と え ば以 下 の よ うな可
能 性 が 考 え られ よ う。
(1)成
長 円錐 が 正 中線 に さ し か か る(発 達 の)時 期
りで は な く,反 発 活 性 に よ っ て も 中脳 か ら脊 髄 に 至 る
に な る と,ま た は 成 長 円 錐 が フ ロ ア プ レー トにい った
多 くの 種 類 の ニ ュ ー ロ ンが ガ イ ドし て い る可 能 性 が 考
ん 接 触 す る と,フ
え ら れ る。
る反 応 性 を失 う。 ま た は反 発 を受 け る よ う に な る(図
滑 車 神 経 に対 し て 反 発 活 性 を 示 し た ネ ト リ ン遺 伝 子
が,脊 髄 か ら 中 脳 の さ ら に上 位 の 部 分 ま で 発 現 して い
る とい う事 実 は,ネ
図7フ
AとBで
トリンが前脳 を含 む多様 な部位 の
ロ ア プ レ ー ト(fp)ま
た は ネ トリ ン を 導 入 し たCOS細
は 脊 髄 背 側 か ら切 り出 し た組 織,CとDで
は対 照 のCOS細
フ ロ ア プ レー トに隣 接 して い る),GとHで
と よ ば れ る 運 動 ニ ュ ー ロ ン を 特 異 的 に染 め る抗 体 で 染 色 して あ る)は
(2)フ
ロ ア プ レ ー ト由 来 の 因 子 以 外 の 手 掛 か りによ
っ て 直 進 を続 け る(図6b)。
胞 の 滑車 神 経 に 対す る作 用
胞,EとFで
は 滑 車 神 経 を含 む組 織(後 脳 と中 脳 の境 界付 近 にあり,
は ネ ト リン を 導 入 したCOS細
れ以 外 は160μm。(文
献12よ
り許 可 を得 て転 載)
胞(n)と コ
そ れ ぞ れ 組織 を横 か ら見 た もの で あ る。 滑 車 神 経(F84.I
フ ロ ア プ レー ト(E,F)や
ネ トリ ン を発 現 させ たCOS細
よ っ て そ の伸 長 が 抑 え ら れ て い る 。 ま た一 部 の軸 索 の伸 長 方 向 が 曲 げ ら れ て い る の が わ か る(F,H,Jの
はEが190μm,そ
782
6a)。
は 脊髄 の フ ロア プ レー ト(s-fp),I,JとK,Lで
ラ ー ゲ ン ゲ ル 中 で 培 養 して い る 。B,D,F,H,J,LはA,C,E,G,I,Kを
J,K,L)に
ロ ア プ レ ー ト由 来 の誘 引 因 子 に対す
胞(I,
矢 尻)。 スケール
脳における正中交差の メカニズム39
(2)に関 して は,昆 虫 の 交 差 性 ニ ュ ー ロ ン を用 い た 研
て い る。 しか し これ ら の 動 物 で はす べ て の 交 差 性 ニ ュ
究か ら,筆 者 ら は 両 側 か ら伸 び て きた 小 脳 核 ニ ュ ー ロ
ー ロ ンが 交 差 し な くな るわ け で は な い 。 む し ろ 多 くの
ンの軸 索 ど う しが 相 互 作 用 し(た
ニ ュ ー ロ ン は そ の走 行 に異 常 が 認 め ら れ る もの の,正
クな),お
とえ ば ホ モ フ ィ リ ッ
互 い 相 手 の 軸 索 を辿 りな が ら伸 び て い くとの
可能性 を 考 え,そ
の 検 討 を行 な っ た 。 そ の た め に,後
ロ ア プ レ ー ト由
来 の 因 子 以 外 の もの が 軸 索 の 交 差 の 形 成 に 関 係 して い
脳の全 培 養 標 本 を作 製 し,小 脳 の 軸 索 の交 差 を こ の 培
る 可 能 性 を 示 唆 して い る。 具 体 的 な 証 拠 は得 られ て い
養系 で再 現 で き る こ と を確 か め た の ち,一
な い が,拡
側 の小脳 板
を除去 し健 常 側 か ら伸 び て くる小 脳 板 由来 の 成 長 円 錐
の挙 動 を調 べ た 。 そ の 結 果,反
対 側 か らの軸 索が存 在
しな くと も,交 差 は起 こ る こ とが 確 か め られ た15)。次 に
散 性 因 子 以 外 の細 胞 膜 また は 細 胞 外 マ ト リ
ッ ク ス に 固 定 化 され た 因 子 の 寄 与 も考 え られ る。 一 方,
最 近 脊 索 由 来 の ガイ ド因 子 の 寄 与 も議 論 され てい るが26),
脊 索 と フ ロ ア プ レ ー トの 両 方 が 欠 如 したXenopusや
フロア プ レ ー トを 一 度 通 過 し た 成 長 円 錐 が も う一 度 フ
ウ ス で も交 差 が 起 こ る こ とか ら,さ
ロアプ レー トに 反 応 す るか ど うか を 調 べ た 。 その 結 果,
差 に 関 与 し て い る こ とが 示 唆 さ れ る 。
今の と こ ろ(1)の 可 能 性 を示 唆 す る知 見 が 得 られ て い る
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中 線 を交 差 し て い く。 こ の こ と は,フ
マ
らに他 の要因 が交
非 交 差 性 ニ ュー ロ ン の ガ イ ド に つ い て も,フ
ロア プ
が解 析 が ま だ 不 十 分 で あ り,今 後 さ ら な る検 討 が 必 要
レ ー ト由 来 の拡 散 性 反 発 性 因 子 の み に よ っ て 実 現 さ れ
であ る21)。
て い る と は考 えが た い 。 た と え ば ゼ ブ ラ フ ィ ッ シ ュ で
この 問題 に関 して,Landmesserら
の最 近 の研 究 は興
は非 交 差 性 に投 射 す るVeLDニ
ュ ー ロ ンやCoPAニ
ュ
味深 い。 彼 ら は ニ ワ ト リ胚 を用 い てaxonin-1(TAG-
ー ロ ン は ,フ
1のニ ワ ト リ ホ モ ロ グ と考 え ら れ て い る),Nr-CAM,
方,ま
Ng-CAMや
タ ー ン は フ ロ ア プ レ ー トの 拡 散 性 因 子 だ け で は説 明 が
そ の抗 体 を投 与 して,脊 髄 の交 連 性 ニ ュー
ロンの挙 動 に 対 す る効 果 を 調 べ た(axonin-1は
交連 性
ニュー ロ ン が フ ロ ア ー プ レ ー トに到 達 す る まで,そ
表面 に,ま たNr-CAMは
の
フ ロア プ レー ト細 胞 に発 現 し
ているこ とが 知 られ て い る)。 そ の結 果,axonin-1,抗
axonin-1抗 体,抗Nr-CAM抗
ロ ア プ レ ー トに到 達 後,向
きを変 えて後
た は前 方 へ と伸 び て い く27)。この よ うな 伸 長 のパ
困 難 で あ る。 ま た 中 脳 の 蓋 板 付 近 の ニ ュ ー ロ ン の よ う
に フ ロ ア プ レ ー トか ら遠 く離 れ た位 置 に あ る ニ ュー ロ
ン の場 合,軸
索 を 正 中部 まで 誘 導 して や る機 構 の 存 在
が示 唆 され る。
体 を 投 与 し た場 合 に,
フ ロ ア プ レ ー トは終 脳 や 間 脳 前 部 に はみ られ な い が,
元来な らフ ロ ア プ レ ー トを 交 差 し て か ら上 行 す る はず
これ ら の 部 位 に も交 差 性 の ニ ュ ー ロ ン は 存 在 す る 。 こ
の軸索 の 多 くが フ ロ ア プ レー トの手 前 で 曲 が り,上 行
れ らの 部 位 に お け る軸 索 の ガ イ ド機 構 を知 る た め に は,
してい くの が 観 察 され た22)。axonin-1とNr-CAMは
ま ず 投 射 の 形 成 過 程 を 明 らか に す る 必 要 が あ るが,今
ヘテ ロフ ィ リ ッ ク に 結 合 す る こ とが 知 られ て い る こ と
の と こ ろ わ ず か な 知 見 し か 得 られ て お らず,今
から,彼 ら はaxonin-1とNr-CAMと
の相互 作用 がフ
究 の 発 展 が 期 待 さ れ る 。 また 中脳 部 以 下 に お い て もす
ロアプ レー ト内 に お け る軸 索 の ガ イ ドに 重 要 な 役 割 を
べ て の 交 差 性 ニ ュ ー ロ ンが 腹 側 正 中 線 を 通 っ て 反 対 側
果たして い る の で は な い か と と考 えて い る。
へ と投 射 す る わ け で も な く,多
後 の研
くの ニ ュ ー ロ ン が 神 経
管 の 背 側 部 を 通 っ て 交 差 す る。 こ れ ら の 部 位 に お い て
軸 索 の 正 中 線 の 交 差 を 発 現 す る メ カ ニ ズ ム につ い て は,
おわ りに
フ ロ ア プ レ ー トを 欠 損 し た変 異 体 が マ ウ ス
冒 頭 で 述 べ た 視 交 差 に お け る研 究 以 外 に は ほ とん ど見
とゼブ ラ フ ィ ッ シ ュ で 得 られ て い る23∼25)。この う ち フ
受 け ら れ な い 。 こ こ で は拡 散 性 因 子 以 外 の ガ イ ド因 子
ロアプ レー トが そ の 全 長 に わ た っ て 欠 損 し て い る ゼ ブ
が 重 要 な 役 割 を果 た して い る 可 能 性 も考 え られ る。
ラフィッシ ュの変 異 体cyclopsで
は,お
索走行異 常 が み られ る25)。その1つ
もに2種 類 の軸
は正 常 な らば同 側 に
投射するニ ュ ー ロ ンが 交 差 す る こ と で,も
う1つ
は正
本 稿 で は ふ れ な か っ た が,脊
髄 の 交 連 性 ニ ュ ー ロ ン,
筆 者 ら が 研 究 対 象 と して い る小 脳 核 ニ ュ ー ロ ン の い ず
れ も,フ
ロ ア プ レー トを横 切 っ た の ち,そ
の進行 方 向
常ならば交 差 し な い ニ ュ ー ロ ンが 交 差 す る こ とで あ る 。
を ほ ぼ 直 角 に 曲 げ,上 行 また は 下 行 し て い く。 この よ
これ らの事 実 は フ ロ ア プ レ ー トが 交 差 性,非
う な 定 型 的 な 軸 索 の 走 行 を 決 め る機 構 は きわ め て 興 味
交 差性投
射のいず れ の 形 成 に も 関 与 して い る との 考 え を 支 持 し
あ る問 題 で あ る 。Doddは
フ ロ ア プ レー トとそ の隣 接 組
783
40蛋
白質
核酸
酵 素Vol.41No.6(1996)
織 と の 間 の接 着 性 の差 が 重 要 で は な い か と考 え て い る
が,今
文
献
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