Title 精巣での誘導型ヘムオキシゲナーゼによるストレス応答と精細胞へ

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精巣での誘導型ヘムオキシゲナーゼによるストレス応答と精細胞へのアポトーシス誘導を介した
造精機能制御
小澤, 伸晃(Ozawa, Nobuaki)
慶應医学会
慶應医学 (Journal of the Keio Medical Society). Vol.80, No.1 (2003. 3) ,p.7Journal Article
http://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/detail.php?koara_id=AN00069296-20030303
-0007
精巣 で の 誘 導 型ヘ ム オキ シゲ ナ ー ゼ に よ る
ス トレス応 答 と精 細 胞 へ の アポ トー シス誘 導 を介 した造 精 機 能 制 御
小 澤
伸 晃
論 文審 査の要 旨
内容の要旨
Hcmc axygenesc(HO)は
遊 唯 ヘ ム の 解1朧
の 反 応 生 成 物 で あ る 鉄 、一 酸 化 炭 素(CO)、
素 で あ る と同 時 に 、 そ
本 研 究 は 、 柵 巣 で のHeme ozygenasc〔HO)の
ビ リル ビ ン な どの 生 理
す る 存 在 意 義 を解 明 す る た め に 、 重 金 属 で あ る カ ド ミウ ム を ラ ッ ト
に暴 露 し、HOア
学 的 作 用 を通 じて 、 生 体 防 御 機 構 な ど様 々 な,E,物学 的 役 削 を生 体 内
発 脱 と遣 精 機 能 に 対
イ ソザ イ ム の 発 現 動 態 と輌細 胞 で の ア ポ トー シ スの
誘 導 を中 心 と した 造 精 機 能 へ の 閲"tに つ い て検 匡
け した も の で あ る。
で 担 って い る。 粗 巣 で はHO活 性 が 高 い こ とが 知 られ て い たが 、そ の
そ の 結 果 、 コ ン トロ ー ル で はSenoli細 胞 と間 質 マ ク ロ フr一
詳 細 な 発 現 部位 や 存 在 意 義 に 閲 して は これ ま で ほ とん ど 解 明 さ れて
現 の 膨 め ら れ て い た 誘 導 型 で あ るHO-1は
い なか った 。 本研 究 で は 重 金 属 ス トレス 負荷 時 にお け る梢 巣 で のHO
ジ に発
、 カ ド ミウ ム 暴 露 に よ り
Lcydig細 胞 を 中 心 にそ の 発 現 が 顕 著 に 増 加 す る こ とが 明 らか に さ れ 、
ア イ ソザ イ ム の 発現 と鯖 細 胞 での ア ポ トー シ ス の 誘 導 を 中 心 と した
Hazは
成 熟 したrn細 胞 で 置 め られ る こ とが 示 され た。 またHO-1活 性
造 納 機 能 制 伽 へ の 可 能 性 に関 して 解 明 す る こ と を 目的 と した 。 誘 導
の1.}Ltcltうu*sgN4'R能 へ の 影 響 と して 、
rasoi;kの 減 少 に よ リ ス テ ロ
型 であ るHO・ 巳は コ ン トロー ル に お い て はSc噸li細 胞 と聞 質 マ ク ロ フ
イ ド崖 虫 能 が 制 御 され る こ と、 な ら び にHOB応
ァー ジ に の み 発 現 が 認 め ら れ て い た が 、 カ ド ミ ウ ム 暴 露 に よ り
よ4FaslFas ligand系 を介 して 精 細 胞 で の ア ボ トー シ ス誘 導 が 引 き起
生 戒 物 で あ るCOに
LcyJig細 胞 を 中心 に そ の 発 現 が 顕 著 とな り、1ｧ4:dsi&性な ら び に 蛋 白
こ され るof能 性 が 一,:さ
れ た。
6tの 変 化 も同様 の 傾 向 で あ っ た 。 一・
方 構 成 型 であ るH(》一2はコ ン トロ
ー ル で は 戒 熟 したrs細 胞 で あ るelnngalcA spcrmaliJや 遺44体 に 発 現 が
審 査 に お い て は 、 まず 本 研 究 で 使 用 した カ ド ミウ ム に つ い て 、 そ
阻 め らh,鑓
して 、 カ ド ミウ ム はHOを 顕 著 に誘 導 す る と同時 にlfl 7形 成 な どの 生
活性 の 約2β を 占め て い たが 、 カ ド ミウ ム暴 露 に 伴 い 次
殖 能 力 を抑 制 す る こ とが 示 さt:て お り、HOと
第 に 発現 は 滅弱 した 。HOの 反 応 生 成 物 で あ る ビ リル ビ ンの 染 色 性 は
HO・1発 現 細 胞 で陽 耀
生と な り、 カ ド ミウ ム 暴 露 時 に は 聞 質 を 中 心 に
HO活 惟 が 生 体 内 で 高 ま って い る こ と が推 禦 さ れ た 。 またHOに
る 特 異 的 阻 轡 剤 を用 い た実 験 に よ り、HO4活
性 のk昇
の 暴 露 が 持 た らす 生 理 的 な意 義 に 関 して 質 問 が な さ れ た 。 こ れ に対
対す
造 請機 能 との 関 係 を解
明 す る た め には 適 切 な 化 学 物 質 で あ る と述 べ られ た 。 .・
方 、慢 性 屡
露 で は 金 贋 を捕 捉 す る メ タ ロチ オ ネイ ンの 傍 導の た め にHO17体
の誘
導がlkじ に く くな る こ と も追加 され た 。 ま た.建 常 状 態 で のHOア
に よりミクロ
イ
ソザ イ ム の 存 在 意 義 に関 して も質 疑 が な さit, Scrl`Dli細
胞 のHO-1は
ソー ム分 画 中 のP450量 が 低 下す る こ とが 明 らか と な り、 靖 巣 に お け
通 常 の#fl f一形戒 過 程 に お け る精 細 胞 の ア:r.トー シ ス を 誘 導 して い る
る臓 ステ ロ イ ドホ ル モ ンの 産 生 調 節 をHOが 行 って い る 可能 性 も考 え
呵 能 性 が あ り.HO.2に
ら れ た 。 一 方 カ ド ミ ウ ム 暴 露 に よnm細
染 色 煙 の 欠 如 よ りそ の 意 義 は不 明 で あ る と同 答 され た 。 こit1.対 し
51鴻ma10goniaやP肖㎜y騨ma巳ceraな
管 周 囲 の精 細 胞 で あ る
どで ア ポ トー シ ス が 検 出 され ・
拗 制 され たが 、CO供 与体 の追 加 投 与 に よ りそ の 抑 制 効 果 は 明 らか に
抑 え られ た 。 鉄 キ レー ト剤 や テ ス トス テ ロ ンに よ る ア ポ トー シ ス抑
与体 の 追 加 投t1.よ
性阻 害時で
りScrluli細胞 あ る い はspcrmatogonia,
導 に よ り生 戒 され たCOに
との 指 摘 が あ った 。 さ ら に停 留 靖 巣 や 抗痛 剤 投 与 な ど の病 態 で の 造
鮒機 能 へ の 影 響 につ い て も 質 問 が あ っ た が.両
が あ る こ とが 述 べ られ た。 殿 後 に ヒ トの 生 殖 機 能 へ の 応 用 の 可能 性
に閲 して も賀 疑 が な され た 。fia細胞 で ア ポ トー シ スが 生 じ る種 々 の
よ
り、各 病 態 でのHOと
造精 機 能 との 関係 を さ らに 遣 求 して い く と回 箸
され た が 、 男 性 不 妊 症 や 抗 癌 剤 に よ るiA 7-il#少な ど実 際 の 臨 床 に 直
りFas/Fas ligand系 を介 して 減 数分 裂 直 前 の 鏑 細 胞 が ア:r:トー シ ス に
結 す る病 態 でのHOの
陥 り、嗣 子 形戒 が 制 御 され て い る 可 能 性 が 考 え られ た 。 さ らに 停 留
必 要性 に つ い て の指 摘 を受 け た 。
籾 巣 モ デ ルの 実 験 で はxo-iの 発 現 増 強 がSenoii細 胞 を 中心 に 起 き て
い る こ と よ り、 柵 巣 で は 各 ス ト レス に 応 じてLeydig細
者にお いて精細胞 で
動 物 実 験 モ デ ルに お い てHO・1が 誘 導 され て い る.q能 性 が あ る こ と よ
primary spertnalocytesなどの精 細 胞 で発 現 が 増 強 した 。 以 上 よ り カ ド
ミウ ム暴 露 後 急 性 期 に お い て はHO-1湧
審査 担 当者 か ら成 熟 鯖 細 胞 で きわ め て 顕 署 に 猪現 して い る こ と よ り、
アポ トー シ スが 出 現 し、 ス テ ロイ ド産 生 が 抑 制 され て い る とのas告
制 効aFl3;i8め られ な か っ た。 まf.Fas13A1/;dN胞全 体 に 発現 が 認 め られ
もCO供
応'k戒 物 で あ る ビ リル ビ ンの
HO活 性 自体 に 関 与 し ない 生 理 学 的 役 罰 に 関 して も検 討 す べ き で あ る
そ の 出 現 頻 度 は暴 露12時 間後 の 検 討 でi3HO7Ti1性 の 特 異 的囲 毛
窪に よ4
た もの の 、Fas ligandlはカ ド ミ ウム の 投 与 さ ら に はHO活
関 して はHO反
胞 あ るい は
Scrloll細胞 が ス トレ ス感 知 細 胞 と して働 き、
HO・1の 発 現 を通 じて性
ス テ ロ イ ド産 生 や 精 子 形 成 を制胸 して い る と考 え られ た 。
存在 意 義 を解 明 し、 臨 床 へ の 応 用 を 考 え て い く
以 上 の よ う に 本 研 究 は 、 更 に発 展 させ て 検 討 す べ き幾 つ か の 課 題
を 残 して は い る もの の 、 ス ト レス 負 荷 時 に 造 輌 機 能 が 制 御 され る メ
カ ニ ズム と してHO・llCOシ
ス テ ム の 存 在 意 義 をは じめ て 指 摘 で き た
点 で 、 生 殖 医学 の 猛 展 に嵜 与 す る 有 意 義 な研 究 で あ る と評価 され た 。
諭 文 群 査 担 当者 主 査 産 婦 人 科 学 吉 村 泰 典
医 化 学 末 松 誠 疏 婦 人 科 学 野 澤 志 朗
泌尿器科学
村井
勝
解 剖 学
学 力 確 躍 損 当者:北
島 政樹 、 末 松 誠
窃 査 委 員k:末
松 識
相破
貞和
StRpf.1:平 戒14年 巳o月10目
一7一