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市販直後調査報告
市販直後調査報告 収集期間：2014年9月3日～2015年3月2日 謹啓 時下、先生におかれましては益々ご清祥のこととお慶び申し上げます。 平素は、弊社製品につき格別のご高配を賜り、厚く御礼申し上げます。 また、市販直後調査へのご協力を賜り、重ねて御礼申し上げます。 今般、「ダクルインザ錠60mg」及び「スンベプラカプセル100mg」は併用によりC型慢性肝炎 又はC型代償性肝硬変に使用され、2014年9月3日の販売開始から2015年3月2日をもちまして 6カ月間の市販直後調査を終了いたしました。 市販直後調査期間中に収集された副作用を取りまとめた報告を作成いたしましたので、今後 のご診療の一助としていただければ幸甚に存じます。 なお、本剤の使用に際しましては、引き続き添付文書、新医薬品の「使用上の注意」の解説 及びダクルインザ・スンベプラ併用療法適正使用ハンドブック等をご参照のうえ、適正なご 使用をお願い申し上げます。 また、本剤をご処方された患者さまに有害事象が認められた場合は、速やかに弊社医薬情報 担当者までご連絡いただきますよう重ねてお願い申し上げます。 今後とも、適正使用のための情報収集に努める所存でございますので、引き続きご指導・ご 鞭撻賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。 謹白 2015年5月 ブリストル・マイヤーズ株式会社 1 市販直後調査の概要 1.調査対象医薬品名： 「ダクルインザ錠60mg」及び「スンベプラカプセル100mg」 ＊１ 2.効能・効果 ：セログループ1（ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変における次の いずれかのウイルス血症の改善 ⑴インターフェロンを含む治療法に不適格の未治療あるいは不耐容の患者 ⑵インターフェロンを含む治療法で無効となった患者 3.調査期間：2014年9月3日～2015年3月2日 4.推定投与患者数：約20,000例（納入数量からの予測に基づきます。 ） 5.副作用＊2： 副作用発現症例数 副作用発現件数 計 494 880 重篤 156 237 非重篤 401 643 ＊1：市販直後調査終了後の2015年3月20日に、一部変更承認申請にて「効能又は効果」の追加承認を 取得しました。 現在の効能又は効果：セログループ1 （ジェノタイプ1）のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変にお けるウイルス血症の改善 ＊2：・両剤は併用療法にて使用されるため、いずれかの薬剤で報告された副作用を併用療法として集 計しております。 ・本報告中の副作用は、ご報告いただいた副作用名をICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/J） の基本語に読み替えて記載しています。 ・本報告中には、集計時点において、十分な情報が収集されず、医学的評価が確定していない症 例も含まれています。このため、今後得られる情報により、本報告に掲載している副作用名、 重篤性等が変更される場合があります。 ・これらのことをご留意の上、本報告をご利用賜りますようお願い申し上げます。 2 1.副作用の概要 1） 「ダクルインザ錠60mg」及び「スンベプラカプセル100mg」併用療法における副作用収 集状況 （1）市販直後調査期間中に収集された副作用は494例880件でした。このうち、重篤な副作 用は156例237件でした。 表1.副作用一覧 「ダクルインザ錠60mg」及び「スンベプラカプセル100mg」併用療法副作用一覧（2014年9月3日～2015年3月2日） 器官別大分類 副作用名 重篤注2） 感染症および寄生虫症 7例 10件 膿瘍 1件 気管支炎 蜂巣炎 1件 憩室炎 1件 帯状疱疹 感染 1件 鼻咽頭炎 腹膜炎 1件 咽頭炎 腎盂腎炎 1件 敗血症 1件 扁桃炎 腰筋膿瘍 1件 硬膜外膿瘍 1件 感染性胸水 1件 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） 1例 1件 成人T細胞リンパ腫・白血病 1件 血液およびリンパ系障害 6例 6件 貧血 2件 播種性血管内凝固 1件 好酸球増加症 1件 溶血性貧血 1件 血小板減少症 1件 免疫系障害 1例 1件 過敏症 1件 代謝および栄養障害 5例 5件 糖尿病 1件 高アンモニア血症 1件 高コレステロール血症 低ナトリウム血症 1件 食欲減退 2件 精神障害 1例 1件 激越 怒り 摂食障害 不眠症 易刺激性 統合失調症 1件 抑うつ症状 精神障害 神経系障害 13例 13件 意識変容状態 1件 固定姿勢保持困難 1件 脳出血 2件 脳梗塞 1件 複視 1件 浮動性めまい 体位性めまい 味覚異常 構音障害 頭痛 片麻痺 1件 器官別大分類 副作用名 肝性脳症 過眠症 感覚鈍麻 錯感覚 傾眠 振戦 肋間神経痛 第7脳神経麻痺 神経学的症状 顔面部神経痛 眼障害 結膜出血 眼痛 眼充血 霧視 視力障害 耳および迷路障害 難聴 回転性めまい 心臓障害 心房細動 心不全 急性心不全 動悸 心室性期外収縮 血管障害 高血圧 呼吸器、胸郭および縦隔障害 喘息 咳嗽 呼吸困難 労作性呼吸困難 鼻出血 間質性肺疾患 鼻閉 胸水 気胸 肺塞栓症 肺水腫 呼吸不全 上気道の炎症 喉頭不快感 口腔咽頭不快感 口腔咽頭痛 胃腸障害 腹部不快感 腹部膨満 腹痛 下腹部痛 上腹部痛 唾液欠乏 腹水 便秘 非重篤注2） 総計注1）注2） 19例 19件 26例 29件 1件 1件 1件 1件 1件 3件 3件 1件 8件 8件 1件 6件 6件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1例 1件 1件 3例 3件 9例 9件 2件 1件 3件 4件 1件 1件 1例 1件 2例 2件 1件 2件 20例 20件 25例 25件 1件 1件 2件 1件 1件 1件 18件 20件 8例 10件 9例 11件 3件 3件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 2件 2件 33例 36件 45例 49件 1件 1件 2件 1件 1件 5件 5件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 21件 21件 1件 3 重篤注2） 非重篤注2） 総計注1）注2） 3件 3件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 2件 2件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 6例 6件 6例 6件 1件 1件 2件 2件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1例 1件 1例 1件 2例 2件 1件 1件 1件 1件 3例 5件 1例 1件 4例 6件 2件 2件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 2例 2件 2例 2件 2件 2件 9例 9件 27例 29件 36例 38件 1件 1件 4件 4件 1件 1件 1件 1件 7件 7件 4件 4件 1件 1件 1件 2件 3件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 2件 2件 8件 8件 23例 29件 59例 67件 80例 96件 5件 5件 1件 4件 5件 1件 5件 6件 1件 1件 5件 5件 1件 1件 10件 10件 2件 2件 器官別大分類 副作用名 齲歯 横隔膜ヘルニア 下痢 嚥下障害 変色便 硬便 胃食道逆流性疾患 胃腸出血 吐血 血便排泄 口唇変色 悪心 食道静脈瘤出血 急性膵炎 舌変色 舌障害 歯痛 嘔吐 嚥下不能 心窩部不快感 口の錯感覚 口腔内被膜 肝胆道系障害 急性肝不全 胆嚢炎 急性胆嚢炎 胆汁うっ滞 肝不全 肝機能異常 高ビリルビン血症 黄疸 肝障害 薬物性肝障害 門脈域の炎症 皮膚および皮下組織障害 脱毛症 血管浮腫 薬疹 湿疹 紅斑 多形紅斑 結節性紅斑 多汗症 爪の障害 寝汗 そう痒症 紫斑 発疹 全身性皮疹 そう痒性皮疹 顔面腫脹 蕁麻疹 全身性そう痒症 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 背部痛 骨痛 筋痙縮 筋力低下 筋肉痛 滑膜炎 筋骨格硬直 脊椎炎 重篤注2） 4件 1件 1件 1件 2件 2件 1件 4件 1件 49例 54件 1件 2件 2件 2件 1件 19件 1件 11件 9件 5件 1件 15例 15件 1件 7件 5件 1件 1件 5例 5件 1件 3件 1件 非重篤注2） 総計注1）注2） 1件 1件 1件 1件 15件 19件 2件 2件 3件 3件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 2件 1件 1件 10件 12件 2件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 2件 6件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 49例 49件 96例 103件 1件 1件 3件 2件 2件 1件 29件 48件 2件 3件 5件 16件 12件 21件 5件 1件 70例 76件 85例 91件 3件 3件 1件 8件 8件 2件 2件 3件 3件 7件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 1件 12件 12件 1件 1件 35件 40件 1件 2件 2件 2件 1件 1件 3件 4件 1件 1件 15例 17件 19例 22件 5件 5件 4件 4件 1件 2件 2件 2件 1件 1件 3件 3件 1件 1件 3件 1件 器官別大分類 副作用名 重篤注2） 非重篤注2） 総計注1）注2） 腎および尿路障害 7例 7件 7例 7件 14例 14件 急性腎前性腎不全 1件 1件 着色尿 1件 1件 腎障害 2件 2件 4件 腎不全 1件 1件 急性腎不全 2件 2件 腎機能障害 1件 4件 5件 一般・全身障害および投与部位の状態 25例 26件 119例 131件 144例 157件 無力症 1件 1件 胸痛 1件 1件 悪寒 8件 8件 死亡 1件 1件 顔面浮腫 3件 3件 疲労 1件 1件 異常感 2件 2件 高熱 1件 1件 低体温 1件 1件 倦怠感 19件 19件 浮腫 1件 4件 5件 末梢性浮腫 1件 5件 6件 疼痛 2件 2件 発熱 21件 83件 104件 突然死 1件 1件 医療機器色調の問題 1件 1件 臨床検査 32例 49件 121例 167件 146例 216件 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 13件 44件 57件 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 10件 15件 25件 血中アルブミン異常 1件 1件 血中アルブミン減少 1件 1件 血中ビリルビン増加 1件 12件 13件 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 5件 5件 血中クレアチニン増加 6件 6件 血中ブドウ糖増加 1件 1件 血中乳酸脱水素酵素増加 1件 1件 血中カリウム増加 2件 2件 血圧低下 1件 1件 血圧上昇 1件 2件 3件 血中トリグリセリド増加 1件 1件 血中尿酸増加 1件 1件 体温低下 1件 1件 C-反応性蛋白増加 2件 10件 12件 好酸球数増加 6件 15件 21件 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 1件 2件 3件 肝機能検査異常 2件 15件 17件 好中球数減少 1件 1件 好中球数増加 1件 1件 血小板数減少 2件 4件 6件 プロトロンビン量減少 1件 3件 4件 プロトロンビン時間異常 2件 2件 プロトロンビン時間延長 1件 3件 4件 プロトロンビン時間短縮 1件 1件 甲状腺機能検査異常 1件 1件 白血球数減少 1件 1件 2件 白血球数増加 2件 6件 8件 腫瘍マーカー上昇 1件 1件 トランスアミナーゼ上昇 2件 4件 6件 血中アルカリホスファターゼ増加 1件 4件 5件 肝酵素上昇 2件 2件 傷害、中毒および処置合併症 1例 1件 1例 1件 体内異物 1件 1件 発現例数・件数 156例 237件 401例 643件 494例 880件 注1）例数については重篤と非重篤が重複している場合があります。 注2）件数については同一症例で同一事象が複数回発現した場合、1件として集計しております。 4 （2）副作用の種類（器官別大分類）としては、臨床検査が146例216件、一般・全身障害お よび投与部位の状態が144例157件、肝胆道系障害が96例103件、胃腸障害が80例96件、 皮膚及び皮下組織障害が85例91件、神経系障害が45例49件の順に多く認められました （図1.及びp.3表1．副作用一覧を参照ください）。 図1.器官別大分類副作用発現件数 臨床検査 一般・全身障害および投与部位の状態 肝胆道系障害 胃腸障害 皮膚および皮下組織障害 神経系障害 呼吸器、胸郭および縦隔障害 感染症および寄生虫症 重篤 非重篤 代謝および栄養障害 筋骨格系および結合組織障害 腎および尿路障害 精神障害 血液およびリンパ系障害 心臓障害 耳および迷路障害 免疫系障害 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 0 50 ௳ᩘ 5 100 150 200 250 （3）主な重篤な副作用は、 肝胆道系障害が49例54件、 臨床検査が32例49件、 胃腸障害23例29件、 一般・全身障害および投与部位の状態が25例26件でした（図2.参照ください）。うち、 転帰死亡と報告された症例は3例3件でした。 なお、重篤な副作用の詳細については、p.9～11の表2.重篤な副作用症例一覧（肝機能 関連事象）、p.12の表3.重篤な副作用症例一覧（多形紅斑）、p.13～15の表4.重篤な副 作用症例一覧（肝機能関連事象及び多形紅斑以外の重篤な副作用）を掲載しておりま すのでご参照ください。 図2.重篤な副作用発現件数（器官別大分類） 肝胆道系障害 臨床検査 胃腸障害 一般・全身障害および投与部位の状態 皮膚および皮下組織障害 神経系障害 感染症および寄生虫症 呼吸器、胸郭および縦隔障害 腎および尿路障害 血液およびリンパ系障害 筋骨格系および結合組織障害 心臓障害 代謝および栄養障害 耳および迷路障害 精神障害 免疫系障害 良性、悪性および詳細不明の新生物 （嚢胞およびポリープを含む） 0 20 ௳ᩘ 6 40 60 2.「ダクルインザ錠60mg」及び「スンベプラカプセル100mg」併用療法における注意事項 1）-1 肝機能障害について 「ダクルインザ錠60mg」及び「スンベプラカプセル100mg」を併用した国内臨床試験にお いて、肝機能障害が報告されており、今回の市販直後調査の収集期間におきましても重篤 な肝機能関連事象が70例86件報告されています（p.9～11の表２.重篤な副作用症例一覧（肝 機能関連事象）及びp.16～19の副作用症例概要①～③を参照ください）。 （1）副作用の内訳 重篤な肝機能関連事象は、70例86件認められ、その内訳は、肝機能異常19件、アラ ニンアミノトランスフェラーゼ増加13件、黄疸11件、アスパラギン酸アミノトランス フェラーゼ増加10件、肝障害9件、薬物性肝障害5件、肝性脳症3件、胆嚢炎、急性胆嚢 炎、胆汁うっ滞、肝機能検査異常、トランスアミナーゼ上昇各2件、急性肝不全、肝不 全、高ビリルビン血症、門脈域の炎症、血中ビリルビン増加、γ-グルタミルトランスフェ ラーゼ増加各1件です。 （2）重篤な肝機能関連事象発現時期 重篤な肝機能関連事象86件のうち、投与開始後の発現日が確認された81件については 以下のとおりで、いずれの時期においても副作用の発現が認められています。 100% 80 90% 70 80% 60 70% 50 60% 累 積 件 40 数 発 50% 現 率 40% 30 30% 20 20% 10 10% 0% 0 3 14 19 23 25 27 29 37 40 43 52 57 64 70 73 78 92 111 投与から発現までの日数 7 （3）添付文書に記載していますとおり、定期的な臨床検査の実施をお願いいたします。 重要な基本的注意 ダクラタスビル塩酸塩及びアスナプレビルを併用した国内臨床試験において，肝機能障害が報告され ている。投与開始12週目までは少なくとも2週ごと，それ以降は4週ごとに肝機能検査を行うこと。肝 機能の悪化が認められた場合には，より頻回に検査を行い，投与を中止するなど適切な処置を行うこ と。（「重大な副作用」の項参照） 重大な副作用 肝機能障害：ALT（GPT）増加8.6％注1），AST（GOT）増加5.6％注1），血中ビリルビン増加0.5％注2） 投与開始12週目までは少なくとも2週ごと，それ以降は4週ごとに肝機能検査を行うこと。肝機能の悪 化が認められた場合には，より頻回に検査を行い，投与を中止するなど適切な処置を行うこと。ALT （GPT）が基準値上限10倍以上に上昇した場合には，直ちに投与を中止し，再投与しないこと。 注1）基準値上限5倍超 注2）基準値上限2.5倍超 1）-2 C型肝硬変患者へ使用したときの副作用発現 今回の市販直後調査の収集期間において報告された副作用のうち、原疾患または合併症にC 型肝硬変との情報があるものは94例180件で、重篤な副作用は47例75件でした。 このうち適応外症例への使用は2例報告され、非代償性肝硬変及びChild-Pugh分類Bの各 1例でした。 （1）重篤な肝機能関連事象 重篤な肝機能関連事象は、21例24件認められ、その内訳は、肝機能異常7件、黄疸、薬 物性肝障害、肝性脳症各3件、肝障害、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加各2件、 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、急性肝不全、肝不全、高ビリルビン 血症各1件です。 （2）C型肝硬変患者へ使用 「ダクルインザ錠60mg」及び「スンベプラカプセル100mg」併用療法はC型慢性肝炎又 はC型代償性肝硬変に使用される薬剤ですが、「スンベプラカプセル100mg」は中等度 以上（Child-Pugh分類B又はC）の肝機能障害又は非代償性肝疾患のある患者へは禁忌 となっています。 「スンベプラカプセル100mg」のみ記載 【禁 忌（次の患者には投与しないこと） 】 （1）略 （2）中等度以上（Child-Pugh分類B又はC）の肝機能障害又は非代償性肝疾患のある患者［本剤の血 中濃度が上昇する。 ］ （ 「薬物動態」の項参照） （3）略 8 表2.重篤な副作用症例一覧（肝機能関連事象） グレーの網掛け ：原疾患または合併症にC型肝硬変と情報があるもの No. 性別 1 2 3 4 5 年齢 合併症注1） 女性 70歳代 甲状腺機能低下症 女性 80歳代 片頭痛 女性 50歳代 糖尿病 関節リウマチ 高血圧 便秘 糖尿病性ニューロパチー 女性 60歳代 － 6 女性 70歳代 高血圧 胆嚢結石症 女性 70歳代 不眠症 7 女性 50歳代 ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型感染 8 女性 70歳代 胃潰瘍 十二指腸潰瘍 便秘 男性 70歳代 糖尿病 9 10 女性 60歳代 橋本病 11 女性 80歳代 慢性Ｃ型肝炎 12 男性 70歳代 13 男性 － 花粉症 網膜剥離 胆嚢結石 食道静脈瘤 肝細胞癌 － － － － 男性 女性 女性 男性 － 不明 バセドウ病 16 男性 60歳代 17 18 19 20 骨髄炎 急性虫垂炎 甲状腺腫 うつ病 － － － 高齢者 高尿酸血症 70歳代 気管支喘息 70歳代 － 70歳代 － 21 男性 60歳代 － － － 肝細胞癌 肝性脳症 30 女性 60歳代 高血圧 － － － － － － 前立腺肥大症 肺炎 － 22 女性 80歳代 高血圧 アレルギー性鼻炎 骨粗鬆症 腎結石 慢性胃炎 逆流性食道炎 23 女性 80歳代 高脂血症 ラクナ梗塞 不眠症 白血球減少症 高コレステロール血症 24 男性 70歳代 － 25 女性 80歳代 － 26 女性 60歳代 － 高血圧 27 男性 80歳代 高血圧 28 男性 70歳代 29 女性 60歳代 投与開始から 発現までの期間 19日 23日 25日 転帰 程度 （発現から） （会社） 軽快（8日目） 重篤 軽快（2日目） 重篤 回復（61日目） 重篤 自社品 の処置 投与中止 投与中止 投与中止 膿瘍 蜂巣炎 肺塞栓症 黄疸 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 黄疸 プロトロンビン時間延長 肝機能異常 成人Ｔ細胞リンパ腫・白血病 急性肝不全 26日 26日 26日 26日 43日 43日 22日 29日 15日 15日 15日 回復（116日目） 回復（116日目） 回復（116日目） 回復（116日目） 回復（36日目） 回復（36日目） 回復（29日目） 回復（22日目） 回復（8日目） 回復（8日目） 回復（22日目） 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 薬物性肝障害 肝不全 肝障害 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 肝障害 肝障害 腎障害 血圧低下 高ビリルビン血症 急性腎不全 肝機能異常 肝機能検査異常 肝障害 肝機能異常 好酸球数増加 腹水 肝機能異常 43日 96日 52日 33日 33日 43日 43日 38日 38日 57日 14日 14日 － 28日 28日 42日 28日 29日 22日 22日 22日 42日 軽快 死亡 回復（25日目） 回復（116日目） 回復（116日目） 回復（71日目） 回復（71日目） 未回復 未回復 不明 回復（29日目） 回復（29日目） 回復（48日目） 軽快 回復（32日目） 未回復 未回復 回復（92日目） 回復 未回復 回復 回復（25日目） 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 非該当 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与量変更せず 投与量変更せず 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 肝機能異常 67日 回復（20日目） 重篤 肺結核 胆汁うっ滞 マクログロブリン血症 黄疸 糖尿病 黄疸 関節リウマチ 便秘 高血圧 － 14 男性 70歳代 15 女性 70歳代 高血圧 心身症 副作用名 PT 既往歴注1） － 薬物性肝障害 － － 肝障害 薬物性肝障害 薬物性肝障害 急性胆嚢炎 腎盂腎炎 肝障害 肝機能異常 胆嚢炎 門脈域の炎症 腹痛 敗血症 黄疸 腎不全 播種性血管内凝固 腰筋膿瘍 脊椎炎 硬膜外膿瘍 － － － － 9 投与中止 － 回復 重篤 投与中止 43日 28日 15日 15日 11日 43日 64日 15日 15日 15日 63日 64日 64日 63日 63日 63日 63日 不明 回復（56日目） 回復（8日目） 回復（8日目） 回復（8日目） 軽快（14日目） 軽快（8日目） 回復 回復 回復 回復（21日目） 回復（38日目） 回復（38日目） 回復（21日目） 未回復 未回復 未回復 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 No. 性別 年齢 合併症注1） 投与開始から 転帰 程度 発現までの期間 （発現から） （会社） 全身性皮疹 11日 回復 重篤 下痢 11日 回復 重篤 発熱 11日 回復 重篤 トランスアミナーゼ上昇 14日 回復 重篤 血中ビリルビン増加 14日 回復 重篤 食欲減退 11日 回復 重篤 悪心 11日 回復 重篤 嘔吐 11日 回復 重篤 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 43日 回復 重篤 胆汁うっ滞 15日 回復（22日目） 重篤 好酸球増加症 15日 未回復 重篤 発熱 9日 回復（7日目） 重篤 自社品 の処置 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 肝機能異常 肝機能異常 黄疸 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 固定姿勢保持困難 肝性脳症 黄疸 薬物性肝障害 15日 27日 27日 126日 126日 73日 24日 37日 回復（8日目） 軽快 軽快 未回復 未回復 軽快（15日目） 回復（33日目） 軽快（47日目） 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 非該当 投与中止 投与中止 肝機能異常 19日 回復 重篤 投与中止 肝機能異常 33日 未回復（9日目） 重篤 投与中止 肝機能異常 胆嚢炎 血小板数減少 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 肝機能異常 肝障害 高アンモニア血症 肝性脳症 57日 14日 14日 － － 40日 26日 56日 56日 回復（57日目） 回復（7日目） 軽快（7日目） 回復 回復 軽快 回復 軽快 回復 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 肝機能異常 黄疸 肝機能検査異常 12日 12日 14日 軽快（10日目） 重篤 不明 重篤 軽快（34日目） 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 血中乳酸脱水素酵素増加 血中アルカリホスファターゼ増加 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 43日 43日 3日 3日 3日 3日 3日 未回復 未回復 回復（7日目） 回復（10日目） 回復（7日目） 回復（10日目） 軽快（10日目） 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 － － 肝機能異常 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 肝機能異常 肝機能異常 肝機能異常 発熱 黄疸 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 肝機能異常 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血小板減少症 肝障害 肝障害 急性胆嚢炎 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 黄疸 黄疸 77日 － 70日 71日 85日 19日 23日 92日 111日 85日 85日 70日 56日 43日 15日 43日 43日 19日 78日 回復（54日目） 軽快 回復 軽快 未回復 軽快（7日目） 未回復 軽快（8日目） 回復 回復 回復 軽快（18日目） 軽快（32日目） 軽快（17日目） 回復（13日目） 未回復 未回復 回復 軽快 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与量変更せず 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 － － 肝性脳症 肝機能異常 － 63日 未回復 軽快 重篤 重篤 投与中止 投与中止 既往歴注1） 31 女性 70歳代 高血圧 高尿酸血症 背部痛 乳癌 肝障害 32 女性 70歳代 － 33 男性 70歳代 脂質異常症 高血圧 高尿酸血症 緑内障 34 男性 50歳代 － 35 女性 80歳代 － － 虫垂炎 骨折 骨髄炎 鼡径ヘルニア ２型糖尿病 － 36 女性 80歳代 花粉症 肝細胞癌 接着テープアレルギー 37 女性 60歳代 － － 38 女性 80歳代 － － 39 女性 60歳代 代償性肝硬変 肝癌 特発性血小板減少性紫斑病 高血圧 40 男性 60歳代 高血圧 － 肝硬変 41 女性 80歳代 過敏性腸症候群 － 神経痛 白内障 42 男性 70歳代 高血圧 － 43 女性 50歳代 胆石症 － 44 男性 70歳代 Ｃ型肝炎 － 45 女性 80歳代 高血圧 46 女性 70歳代 － 47 女性 80歳代 脊椎圧迫骨折 高血圧 認知症 慢性胃炎 骨粗鬆症 48 女性 50歳代 － － － 49 男性 70歳代 高血圧 2型糖尿病 食道静脈瘤 50 男性 40歳代 食道静脈瘤 肝細胞癌 － 悪性リンパ腫 肝細胞癌 － 51 女性 70歳代 変形性脊椎症 変形性股関節症 慢性胃炎 不眠症 うつ病 便秘 52 女性 70歳代 － 53 高齢者 － 54 男性 70歳代 － 55 女性 60歳代 関節リウマチ 56 女性 70歳代 慢性Ｃ型肝炎 57 男性 60歳代 － － － － 関節リウマチ 腸閉塞 脊髄損傷 58 女性 50歳代 59 男性 70歳代 60 男性 70歳代 － 後縦靱帯骨化症 腎新生物 － － － 61 女性 70歳代 強皮症 間質性肺炎 62 女性 70歳代 － 63 女性 60歳代 － 64 男性 70歳代 － 65 女性 60歳代 睡眠障害 66 女性 60歳代 眼底出血 糖尿病 67 男性 60歳代 － 68 女性 70歳代 高血圧 － － － － － 副作用名 PT 10 No. 性別 年齢 合併症注1） 69 男性 80歳代 糖尿病 高血圧 高尿酸血症 左眼失明 70 女性 70歳代 － 既往歴注1） 肺結核 － 副作用名 PT トランスアミナーゼ上昇 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 投与開始から 転帰 程度 発現までの期間 （発現から） （会社） 29日 回復（16日目） 重篤 50日 未回復 重篤 自社品 の処置 投与中止 投与中止 注1）既往歴、合併症については医療機関から報告されたものを記載しており、この他にも既往歴、合併症を有している可能性は否定できません。 11 2）多形紅斑について 市販直後調査期間中に重篤な多形紅斑7例が集積されたことから、添付文書を改訂し、注意 喚起することといたしました。 （1）重大な副作用 1）肝機能障害：略 2）多形紅斑（頻度不明） ：多形紅斑があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認め られた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 「ダクルインザ錠60mg」及び「スンベプラカプセル100mg」併用療法で発現した重篤な多 形紅斑は、全ての症例が女性で、投与開始から発現までの期間が判明しているものは投与 37日以内に発現し、1例を除き投与中止及びその他処置にて軽快あるいは回復しています。 （以下の表３.重篤な副作用症例一覧（多形紅斑）及びp.20～23の副作用症例概要④～⑦を参 照ください。） 表3.重篤な副作用症例一覧（多形紅斑） No. 性別 年齢 1 女性 70歳代 2 3 4 5 6 7 女性 女性 女性 女性 女性 女性 60歳代 70歳代 70歳代 50歳代 70歳代 60歳代 合併症注1） 高血圧 骨粗鬆症 うつ病 高コレステロール血症 － － － 甲状腺機能低下症 － 慢性Ｃ型肝炎 逆流性食道炎 バレット食道 甲状腺機能低下症 既往歴注1） － 中毒疹 胆嚢癌 － 虫垂炎 － － 副作用名 PT 多形紅斑 投与開始から 発現までの期間 15日 転帰 （発現から） 回復（15日目） 多形紅斑 多形紅斑 多形紅斑 多形紅斑 多形紅斑 多形紅斑 下痢 嘔吐 23日 24日 － 37日 1日 － 27日 27日 回復（19日目） 回復（19日目） 回復（27日目） 軽快（11日目） 回復（4日目） 軽快 回復 回復 重篤 自社品 の処置 投与中止 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与量変更せず 投与量変更せず 投与量変更せず 程度（会社） 注1）既往歴、合併症については医療機関から報告されたものを記載しており、この他にも既往歴、合併症を有している可能性は否定できません。 12 3）その他の重篤な副作用 市販直後調査期間中に集積された肝機能関連事象及び多形紅斑以外の重篤な副作用の詳細 を以下の表4に掲載しておりますのでご参照ください。 表4.重篤な副作用症例一覧（肝機能関連事象及び多形紅斑以外の重篤な副作用） グレーの網掛け ：原疾患または合併症にC型肝硬変との情報があるもの No. 性別 1 2 年齢 合併症注1） 3 女性 60歳代 － 女性 70歳代 骨粗鬆症 気管支喘息 不安神経症 女性 60歳代 － 4 男性 70歳代 肝硬変 5 女性 40歳代 6 男性 70歳代 慢性心房細動 高血圧 脳梗塞 7 男性 60歳代 高血圧 8 9 男性 70歳代 － 男性 70歳代 高血圧 高尿酸血症 女性 70歳代 高血圧 慢性胃炎 便秘 慢性湿疹 男性 不明 － 女性 70歳代 高血圧 高脂血症 喘息 男性 60歳代 高血圧 男性 50歳代 網膜症 女性 70歳代 － 男性 60歳代 糖尿病 女性 70歳代 － 男性 60歳代 － 女性 60歳代 甲状腺機能低下症 うつ病 女性 80歳代 白内障 うつ病 高血圧 女性 60歳代 膵嚢胞 骨髄異形成症候群 高血圧 女性 60歳代 － 女性 60歳代 胆嚢結石症 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 女性 70歳代 － － 変形性股関節症 季節性アレルギー性鼻炎 薬疹 結核 胆石 虫垂粘液嚢胞 － 肝癌 うつ病 － 自社品 の処置 投与中止 投与中止 重篤 投与中止 好酸球数増加 発熱 白血球数増加 Ｃ-反応性蛋白増加 腹部膨満 嚥下不能 間質性肺疾患 19日 10日 13日 13日 14日 14日 30日 回復 回復（10日目） 回復（7日目） 回復（14日目） 回復 回復 回復 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与量変更せず 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 プロトロンビン量減少 好酸球数増加 15日 22日 回復（15日目） 回復（71日目） 重篤 重篤 投与中止 投与中止 発熱 神経学的症状 － 80日 回復 回復（11日目） 重篤 重篤 投与量変更せず 投与中止 － 筋骨格硬直 14日 回復（26日目） 重篤 投与中止 － － 筋骨格硬直 高熱 － 14日 軽快 回復（6日目） 重篤 重篤 投与中止 投与量変更せず 好酸球数増加 統合失調症 発疹 脳出血 発熱 発疹 発熱 36日 － 15日 － 15日 26日 11日 回復（43日目） 不明 軽快 不明 軽快（6日目） 軽快（46日目） 回復（4日目） 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与量変更せず 投与中止 投与中止 不明 投与中止 投与中止 投与中止 悪心 下痢 腹水 白血球数減少 18日 17日 18日 16日 回復（6日目） 回復（7日目） 回復（6日目） 未回復 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 血管浮腫 腹水 末梢性浮腫 発熱 下痢 発熱 21日 15日 15日 11日 11日 10日 回復（8日目） 軽快 軽快 軽快（18日目） 軽快（18日目） 回復（10日目） 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 発熱 腹水 肺水腫 － 55日 55日 回復 不明 不明 重篤 重篤 重篤 投与中止 不明 不明 第７脳神経麻痺 発熱 発熱 感染 発熱 嘔吐 胃腸出血 70日 11日 3日 － 11日 14日 36日 軽快（71日目） 回復（6日目） 回復（2日目） 不明 未回復 未回復 軽快（10日目） 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 不明 投与中止 投与中止 投与中止 － － － － 果物アレルギー 子宮外妊娠 結核性リンパ節炎 － － － － － － － 胃癌 高血圧 転帰 程度 （発現から） （会社） 回復（6日目） 重篤 回復（6日目） 重篤 回復（6日目） － 脳梗塞 投与開始から 発現までの期間 13日 1日 2日 間質性肺疾患 脳梗塞 腎盂腎炎 胃癌 脳出血 気管支喘息 十二指腸潰瘍 肝細胞癌 － 脳出血 発疹 過敏症 副作用名 PT 発疹 － － 25 女性 70歳代 2型糖尿病 橋本病 26 女性 60歳代 － 27 男性 70歳代 糖尿病 アルコール摂取 腰部脊柱管狭窄症 28 女性 70歳代 － 29 男性 80歳代 － 30 男性 70歳代 糖尿病 31 男性 80歳代 － 32 女性 70歳代 既往歴注1） 13 No. 性別 年齢 合併症注1） 既往歴注1） 33 男性 50歳代 Ｃ型肝炎 甲状腺機能亢進症 食道静脈瘤 代償性肝硬変 糖尿病 34 女性 70歳代 食道静脈瘤 35 男性 70歳代 － サルモネラ菌性髄膜炎 痙攣 脳出血 36 女性 70歳代 高血圧 37 男性 70歳代 間質性肺炎 肝硬変 肝細胞癌 － 潰瘍性大腸炎 気胸 38 女性 70歳代 高血圧 不眠症 39 女性 70歳代 － 42 男性 80歳代 こむら返り 出血性十二指腸潰瘍 前立腺肥大 排尿障害 浮動性めまい 糖尿病 胃潰瘍 腎機能低下 血管腫 起立性低血圧 過活動性膀胱 頭痛 高血圧 43 男性 60歳代 慢性気管支炎 不安神経症 不眠症 44 女性 80歳代 腰椎骨折 45 女性 60歳代 － 46 男性 40歳代 精神遅滞 躁うつ病 慢性下痢 47 男性 70歳代 前立腺肥大 大腸ポリープ 48 女性 80歳代 白内障 49 男性 70歳代 心房細動 高血圧 50 女性 70歳代 高血圧 51 男性 70歳代 高血圧 重篤 重篤 投与量変更せず 投与中止 急性腎不全 発熱 Ｃ-反応性蛋白増加 死亡 白血球数増加 好酸球数増加 90日 30日 30日 78日 30日 19日 軽快（14日目） 回復（17日目） 未回復 死亡 未回復 軽快（19日目） 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 非該当 非該当 非該当 非該当 投与量変更せず 筋骨格硬直 感覚鈍麻 複視 溶血性貧血 22日 22日 85日 106日 不明 不明 軽快 軽快（31日目） 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 発熱 嘔吐 11日 12日 回復 回復 重篤 重篤 投与中止 投与中止 心房細動 60日 軽快 重篤 投与量変更せず 脳出血 片麻痺 腹膜炎 50日 － 14日 未回復 不明 軽快 重篤 重篤 重篤 投与量変更せず 不明 投与中止 低ナトリウム血症 24日 軽快 重篤 投与中止 － － 骨痛 心不全 － 50日 不明 軽快 重篤 重篤 不明 投与量変更せず － 腹水 気胸 感染性胸水 急性腎前性腎不全 発熱 血小板数減少 急性膵炎 胸水 腹水 間質性肺疾患 突然死 43日 30日 30日 30日 11日 12日 12日 49日 49日 10日 － 軽快 回復（60日目） 軽快（60日目） 回復（12日目） 回復 軽快（8日目） 軽快 回復（16日目） 回復 未回復 死亡 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 投与中止 投与中止 投与中止 投与量変更せず 投与量変更せず 投与量変更せず 投与中止 投与中止 投与中止 非該当 54 女性 80歳代 － 55 男性 70歳代 １型糖尿病 56 男性 70歳代 難聴 57 女性 70歳代 高血圧 神経症 58 女性 80歳代 高血圧 気管支喘息 難聴 発熱 発疹 腹水 浮腫 呼吸不全 腎機能障害 14日 14日 19日 83日 51日 83日 4日 回復 回復（15日目） 回復（2日目） 回復（25日目） 軽快（61日目） 回復（29日目） 不明 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与量変更せず 投与量変更せず 投与量変更せず 投与中止 投与中止 投与中止 不明 － 血便排泄 貧血 腎障害 心房細動 心室性期外収縮 急性心不全 間質性肺疾患 76日 137日 137日 － － － 139日 不明 回復（10日目） 回復（10日目） 不明 不明 不明 回復 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 不明 投与中止 投与中止 投与量変更せず 投与量変更せず 投与量変更せず 投与中止 － 間質性肺疾患 － 回復 重篤 投与中止 － 肝癌 肝癌 肝細胞癌 － 前立腺癌 食道静脈瘤 脳梗塞 胃ポリープ － － 果物アレルギー 魚介類アレルギー 上腕骨骨折 59 男性 70歳代 糖尿病性腎症 慢性腎臓病 60 女性 60歳代 代償性肝硬変 61 男性 70歳代 － － 63 男性 70歳代 高尿酸血症 甲状腺機能低下症 貧血 64 女性 70歳代 － － 心疾患 自社品 の処置 投与中止 未回復 回復（10日目） 食道静脈瘤 側弯症 肛門脱 転帰 程度 （発現から） （会社） 軽快（47日目） 重篤 29日 13日 脳梗塞 新生児メレナ 突発難聴 アレルギー 腸イレウス － 肝癌 投与開始から 発現までの期間 22日 貧血 発熱 － － 53 男性 80歳代 逆流性食道炎 62 男性 60歳代 － － 40 男性 60歳代 高血圧 41 女性 50歳代 クリオグロブリン血症 膜性増殖性糸球体腎炎 性器出血 52 女性 60歳代 高血圧 脂質異常症 副作用名 PT 意識変容状態 不整脈 肝癌 肺結核 14 No. 性別 年齢 合併症注1） 65 男性 60歳代 － 66 67 68 69 女性 60歳代 男性 不明 女性 70歳代 高血圧 女性 60歳代 － － 70 71 72 73 女性 女性 男性 男性 74 男性 75 男性 76 女性 77 女性 78 女性 79 男性 － 70歳代 高血圧 60歳代 － 70歳代 － 70歳代 高血圧 前立腺肥大症 気管支喘息 糖尿病 60歳代 貧血 ネフローゼ 70歳代 アルコール性肝障害 前立腺肥大症 椎間板ヘルニア 残胃炎 胃癌 胆石症 逆流性食道炎 高血圧 70歳代 Ｃ型肝炎 過活動性膀胱 骨粗鬆症 50歳代 － 70歳代 － 70歳代 甲状腺機能亢進症 糖尿病 既往歴注1） パニック障害 再生不良性貧血 胃癌 － － 肝癌 － 食道静脈瘤 脳梗塞 副作用名 PT 投与開始から 発現までの期間 11日 転帰 （発現から） 未回復 程度 （会社） 重篤 自社品 の処置 投与中止 29日 － 85日 12日 12日 16日 94日 15日 38日 12日 回復（8日目） 不明 未回復 回復（10日目） 回復（10日目） 回復（14日目） 未回復 軽快（8日目） 回復 回復 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 重篤 投与中止 不明 投与量変更せず 投与量変更せず 投与量変更せず 投与量変更せず 投与量変更せず 投与中止 投与中止 投与量変更せず － 回復 重篤 投与中止 － 好中球数減少 吐血 腹水 発熱 食欲減退 好酸球数増加 腹水 蕁麻疹 食道静脈瘤出血 発熱 － 血圧上昇 － 憩室炎 120日 軽快（14日目） 重篤 投与量変更せず － 腹水 85日 回復（15日目） 重篤 投与中止 － － － 糖尿病 食道静脈瘤出血 発熱 58日 － 7日 未回復 未回復 回復（6日） 重篤 重篤 重篤 投与中止 非該当 投与量変更せず － － 注1）既往歴、合併症については医療機関から報告されたものを記載しており、この他にも既往歴、合併症を有している可能性は否定できません。 15 4）副作用症例概要 以下に肝機能関連事象（①～③）及び多形紅斑（④～⑦）を掲載しておりますのでご参照 ください。 副作用症例概要①：アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトラン スフェラーゼ増加 患者 性・ 年齢 使用理由 （合併症） 女 Ｃ型慢性肝炎 （高 70代 血圧、胆石症） 1日投与量 ダクルインザ錠 ＋ スンベプラカプセル 投与期間 経過及び処置 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランス フェラーゼ増加 60mg 200mg 52日間 前治療歴：インターフェロンの前治療歴なし（インターフェロン不適格未 治療） 投与開始約7年前 C型慢性肝炎（1型）と診断。 投与開始日 ダクルインザ錠60mg １日1回及びスンベプラカプセル 100mg 1日2回の2剤併用療法開始。 投与7日目 HCV薬剤耐性変異解析（NS5A）：L31、Y93とも野生型 投与14日目 皮疹発現。（治療薬：ベポタスチンベシル酸塩 20mg/日 内服） 投与36日目 AST上昇発現。 AST：80IU/L、ALT：45IU/L 投与43日目 食欲不振、ALT上昇発現。 AST：322IU/L 、ALT：180IU/L 投与50日目 AST：608IU/L、ALT：322IU/L 投与52日目 （投与中止日） 外来受診。具合が悪いとの訴えがあり。 午前の投与を最後にダクルインザ錠及びスンベプラカプ セルの投与中止。 中止6日後 AST：204IU/L、ALT：167IU/L 中止7日後 食欲不振は回復。 中止19日後 皮疹は回復。 中止26日後 ALT上昇及びAST上昇は回復。 AST：31IU/L、ALT：18IU/L 臨床検査値 投与開始 1日前 AST（IU/L） 93 ALT（IU/L） 61 総ビリルビン（mg/dL） 0.6 直接ビリルビン（mg/dL） － γ-GTP（IU/L） 30 ALP（IU/L） － LDH（IU/L） － アルブミン（g/dL） 3.2 3,000 白血球数（/mm3） 血小板数（×104/mm3） 6.8 HCVRNA（logIU/mL） 5.9 投与 14日目 投与 29日目 投与 36日目 投与 43日目 投与 50日目 29 16 0.8 － 27 － － 3.5 － － － 21 11 0.6 － 27 － － 2.7 3,100 9.2 － 80 45 0.7 － 43 － － 3.4 4,500 10.2 － 322 180 1.2 － 59 － － 3.0 4,100 8.3 － 608 322 1.2 － 56 － － － 4,100 7.8 － 投与 中止 52日目 12日後 （投与中止日） 455 77 285 64 1.4 1.1 0.7 0.4 54 43 514 457 296 221 － － 3,900 4,200 7.9 7.5 ＜1.2 － 併用薬：グリチルリチン・グリシン・Ｌ-システイン配合剤、ウルソデオキシコール酸、ベニジピン塩酸塩 16 中止 26日後 31 18 1.0 0.3 32 474 183 － 3,400 8.7 － 検査値の推移 （IU/L） (mg/dL) 700 7.0 AST 投与期間 ALT 600 6.0 総ビリルビン 500 5.0 A L 400 T ・ A 300 S T 総 ビ リ ル 3.0 ビ ン 4.0 200 2.0 100 1.0 0 投与1日前 10 20 30 40 50 52 64 （投与中止） （12） 0 78（日） （26） 投与開始後日数 副作用症例概要②：薬剤性肝障害、肝不全（死亡例） 患者 1日投与量 ダクルインザ錠 ＋ 性・ 使用理由 スンベプラカプセル 年齢 （合併症） 投与期間 男 肝硬変 70代 （糖尿病） 60mg 200mg 43日間 経過及び処置 薬物性肝障害、肝不全 前治療歴：なし 既往歴：食道静脈瘤、肝細胞癌（RFA＊後）、食道静脈瘤硬化療法、食道静脈瘤結 紮術 投与開始約10年前 C型慢性肝炎と診断。 投与開始日 投与43日目 （投与中止日） ダクルインザ錠60mg １日1回及びスンベプラカプセル100mg 1日2回の2剤併用療法開始。代償性肝硬変で腹水なし。門脈圧亢 進併発症の予防のためにスピロノラクトンを投与していた。 AST：1,312IU/L、ALT：1,082IU/L、LDH：540IU/L、ALP： 764IU/L、総ビリルビン：3.2mg/dLと肝機能障害を認め、入院。 自覚症状なし。 ダクルインザ錠及びスンベプラカプセル投与中止。 中止4日後 ステロイドパルス（ハーフ）療法（メチルプレドニゾロンコハ ク酸エステルナトリウム、500mg/日）開始（投与中止6日後まで） 。 中止7日後 プレドニゾロン内服投与30mg/日開始。肝機能は徐々に改善。 中止12日後 プレドニゾロン内服投与20mg/日に減量。 中止14日後 38.4度の発熱。 胸腹部CTスキャン：左肺上葉に空洞を伴う浸潤影あり。左肺膿 瘍出現。 スルバクタムナトリウム・アンピシリンナトリウム点滴6g/日の 投与開始（投与中止24日後まで）。 中止16日後 肺膿瘍の合併のため、プレドニゾロン減量（10mg/日）。アルブ ミンと利尿剤にて、腹水と浮腫をコントロール（投与中止18日 後まで）。 中止19日後 プレドニゾロン投与終了。解熱、炎症反応は改善。 中止22日後 胸部CT：空洞を伴う浸潤影やや拡大。左肺に炎症性変化と思わ れる新たな浸潤影が出現。腹水増加傾向。 中止30日後 腹水コントロール不良のためアルブミン投与+利尿剤点滴へ変 更。適宜腹水穿刺施行。 肺の浸潤影精査のためにβ-Dグルカン測定。β-Dグルカン： 163pg/mL、アスペルギルス抗原：陰性、クリプトコッカス抗原： 陰性、心エコー：septic embolismなし 中止36日後 ミカファンギンナトリウム150mg点滴静注開始。その後発熱再燃 なく経過し炎症反応も順調に低下。 中止38日後 体重、腹水は増加傾向。下肢浮腫の改善認めなかったため、ト ルバプタン投与開始。 17 患者 1日投与量 ダクルインザ錠 ＋ 性・ 使用理由 年齢 （合併症） スンベプラカプセル 投与期間 経過及び処置 中止42日後 胸部CT：左上葉の空洞影は縮小傾向。新たな病変の出現は認めず。 中止43日後 利尿剤は内服へ変更。 中止48日後 AST、ALT値改善、また肺膿瘍も改善し、本人の希望もあり、退院。 抗真菌剤の投与中止。 中止51日後 意識レベルが悪化。 中止53日後 反応性が低下し、緊急搬送後。肝不全をメインとした全身状態 の悪化を認め、緊急入院。 集学的加療（開始液、肝不全用アミノ酸製剤、ドパミン塩酸塩、 フロセミド）開始。 意識：II-10/JCS、アンモニア：154μg/dL、ECG（安静時）：正 常洞調律。 胸腹部CT：肝の萎縮及び大量腹水の所見、左肺野に空洞病変（大 きな肺炎像なし） 中止55日後 全身状態は急速に悪化し、19:00死亡。死因は肝不全。剖検は未実施。 臨床検査値 開始 投与 102日前 開始日 AST（IU/L） ALT（IU/L） 総ビリルビン（mg/dL） 直接ビリルビン（mg/dL） γ-GTP（IU/L） ALP（IU/L） LDH（IU/L） アルブミン（g/dL） 尿素窒素（mg/dL） 血中クレアチニン（mg/dL） アンモニア（μg/dL） CRP（mg/dL） 白血球数（/mm3） 血小板数（×104/mm3） PT（％） INR HCV RNA（Log IU/mL） 79 102 0.9 0.4 23 496 191 3.5 15 0.63 － <=0.1 3,430 6.5 80 1.15 － 46 57 0.8 － 20 622 192 3.4 － 0.67 36 <=0.1 3,210 6.3 － － 4.5 投与 中止 43日目 7日後 （中止日） 25 44 1,312 113 19 44 1,082 499 0.8 1.1 3.2 4.0 － － － 2.6 19 43 59 55 363 456 764 685 176 195 540 236 3.2 3.0 3.0 2.8 － － － 32 0.62 0.62 0.65 0.61 － － － 22 <=0.1 0.51 0.35 0.12 3,260 5,350 6,320 11,600 5.4 8.0 5.8 7.3 － － － 39 － － － 2.04 検出せず 検出せず － － 投与 16日目 投与 29日目 中止 16日後 中止 31日後 中止 46日後 中止 53日後 26 64 4.1 3.0 30 458 254 2.2 40 0.61 20 5.66 25,190 5.5 46 1.77 検出せず 39 36 3.5 2.7 18 423 203 2.9 28 0.64 31 0.51 8,870 4.7 50 1.64 － 39 36 4.1 2.9 13 534 314 2.3 30 － 44 0.13 11,610 9.7 49 1.68 － 103 80 6.2 － － 382 373 － 56.2 1.25 154 0.21 13,960 5.9 26.9 2.25 － 併用薬：ウルソデオキシコール酸、グリメピリド、シタグリプチンリン酸塩水和物、メトホルミン塩酸塩、シメチジン、 スピロノラクトン、ロラタジン、テプレノン ＊：RFA=ラジオ波焼灼療法 検査値の推移 （IU/L） （mg/dL） 1400 投与期間 ALT 1200 総ビリルビン 1000 A L T ・ A S T 14.0 AST 12.0 10.0 800 8.0 600 6.0 400 4.0 200 2.0 0 投与 102日前 0 10 20 30 43 50 （投与中止） 投与開始後日数 18 60 70 80 0.0 89 96（日） （46） （53） 総 ビ リ ル ビ ン 副作用症例概要③：肝機能異常、好酸球数増加＊ 患者 1日投与量 ダクルインザ錠 ＋ 性・ 使用理由 年齢 （合併症） スンベプラカプセル 投与期間 男 肝硬変 60代 （なし） 経過及び処置 肝機能異常、好酸球数増加 60mg 200mg 56日間 前治療歴：ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）（50μg×1回/週）+ リバビリン（800mg/日） 投与開始約13年前 肝硬変（C）と診断。 投与開始日 ダクルインザ錠60mg 1日1回及びスンベプラカプセル100mg 1日 2回の2剤併用療法開始。 投与42日目 肝機能障害及び好酸球増加発現。 AST：51IU/L、ALT：38IU/L、好酸球：2.5％、総ビリルビン： 1.2mg/dL 投与53日目頃 食欲低下あり。 投与56日目 （投与中止日） 肝酵素上昇し、入院を勧める。グリチルリチン・グリシン・シ ステイン配合剤40mL/日投与開始。 ダクルインザ錠及びスンベプラカプセル投与中止。 AST：906IU/L、ALT：878IU/L、好酸球：8.2％、総ビリルビン： 2.3mg/dL 中止1日後 入院。 中止5日後 グリチルリチン・グリシン・システイン配合剤投与中止。 中止7日後 退院。 中止14日後 肝機能障害及び好酸球増加回復。 臨床検査値 投与27日前 投与7日目 投与42日目 186 167 1.6 295 3.4 69 1.15 8.6 3,520 1.4 63 73 1.2 283 － － － 8.1 2,900 1.7 51 38 1.2 251 3.5 － － 7.4 3,820 2.5 AST（IU/L） ALT（IU/L） 総ビリルビン（mg/dL） ALP（IU/L） Alb（g/dL） PT（％） INR 血小板数（×104/mm3） 白血球数（/mm3） 好酸球（％） 投与56日目 （投与中止日） 906 878 2.3 312 3.3 － － 9.3 4,150 8.2 中止7日後 中止14日後 95 191 1.9 281 2.8 53 1.30 8.6 3,210 5.0 47 69 1.7 315 3.5 67 1.16 8.0 3,270 1.8 併用薬：ウルソデオキシコール酸 ＊：非重篤 検査値の推移 （IU/L） （mg/dL） 10.0 1000 投与期間 900 A L T ・ A S T 9.0 AST ALT 総ビリルビン 800 700 8.0 7.0 600 6.0 500 5.0 400 4.0 300 3.0 200 2.0 100 1.0 0 投与27日前 0 10 20 30 投与開始後日数 19 40 0.0 50 56 63 70（日） （投与中止）（7） （14） 総 ビ リ ル ビ ン 副作用症例概要④：多形紅斑 患者 性・ 年齢 使用理由 （合併症） 1日投与量 ダクルインザ錠 ＋ スンベプラカプセル 投与期間 女 C型慢性肝炎 70代 （高血圧、骨粗 鬆症、うつ病、 高コレステロー ル血症） 経過及び処置 多形紅斑 60mg 200mg 14日間 前治療歴：ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え） +リバビリン 既往歴：薬疹（抗生物質） 投与約19年前 C型慢性肝炎と診断。 投与開始日 ダクルインザ錠60mg 1日1回及びスンベプラカプセル 100mg 1日2回の2剤併用療法開始。 投与12日目 39度の発熱が発現。 投与14日目 その後も微熱が続き外来受診。軽度の黄疸が認められた。 投与15日目 （投与中止日） 同日朝より全身に蕁麻疹様の紅斑を認め、再度受診。特 に上腕の筋肉痛を訴えた。CPK：767IU/L。体幹部と四 肢の多形滲出性紅斑と診断。 ダクルインザ錠及びスンベプラカプセル投与中止。ヒド ロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム200mgおよび 生理食塩水100ｍLを点滴投与、グリチルリチン・グリシ ン・システイン配合剤注射液60mL/日を投与。同治療を 中止1日後および中止3日後にも施行。 フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg/日投与開始。 中止1日後 プレドニゾロン30mg/日内服開始。 中止3日後 発熱回復。 中止4日後 フェキソフェナジン塩酸塩錠60mg/日投与終了。 中止6日後 プレドニゾロン20mg/日に減量。 中止14日後 多形滲出性紅斑、黄疸、筋肉痛及びCPK上昇は回復。 中止18日後 プレドニゾロン10mg/日に減量。 中止28日後 プレドニゾロン5mg/日に減量。 臨床検査値 投与15日目 （投与中止日） 中止14日後 7,100 － 10,400 8,700 10 15 － － 84 80 CRP（mg/dL） － － 4.53 ≦0.05 AST（IU/L） 75 26 40 19 ALT（IU/L） 56 30 16 投与開始日 投与14日目 3,700 － 好中球（％） 白血球数（/mm3） リンパ球（％） Al-P（IU/L） 265 20 － 201 346 γ-GTP（IU/L） 20 29 50 30 総ビリルビン（mg/dL） 1.2 2.9 3.6 0.9 血中クレアチニン（mg/dL） 0.48 － 0.59 － 1.16 0.54 IgE（mg/dL） － 35 767 － 35 － IgM（mg/dL） － 57 － － IgG（mg/dL） － 1,365 － － クレアチンキナーゼ（IU/L） 併用薬：カンデサルタンシレキセチル、アルファカルシドール、タウリン 20 副作用症例概要⑤：多形紅斑 患者 性・ 年齢 使用理由 （合併症） 女 60代 Ｃ型慢性肝炎 （なし） 1日投与量 ダクルインザ錠 ＋ スンベプラカプセル 投与期間 60mg 200mg 23日間 経過及び処置 多形紅斑 前治療歴：ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）+リバビリ ン+テラプレビル 既往歴：多形紅斑 約30年前 C型慢性肝炎と診断。 投与開始日 ダクルインザ錠60mg 1日1回及びスンベプラカプセル 100mg 1日2回の2剤併用療法開始。好酸球：1.2％。 投与15日目 好酸球：4.2％。 投与22日目 好酸球：8.8％。 投与23日目 （投与中止日） 胸部のみに紅斑が出現。ダクルインザ錠及びスンベプラ カプセルの投与中止。 紅斑の治療のため、ジフルプレドナート軟膏塗布開始。 中止1日後 腹部にも紅斑が広がったため、下着による接触性皮膚炎 を否定。体幹、四肢に爪甲大の浮腫性多形紅斑と診断。 発熱等、他の症状はなく、また口腔内や眼にも発現なし。 プレドニゾロン20mg/日を点滴投与。 中止2日後 プレドニゾロン10mg/日の内服開始（投与中止4日後ま で） 。 中止18日後 多形紅斑は回復。 ジフルプレドナート軟膏塗布終了。 中止19日後 好酸球：3.6％、好塩基球：0.5％。 臨床検査値 好酸球（％） 好塩基球（％） 投与開始日 投与15日目 投与22日目 中止19日後 1.2 － 4.2 8.8 3.6 0.3 1.6 0.5 併用薬：なし 21 副作用症例概要⑥：多形紅斑 患者 性・ 年齢 使用理由 （合併症） 女 70代 Ｃ型慢性肝炎 （なし） 1日投与量 ダクルインザ錠 ＋ スンベプラカプセル 投与期間 60mg 200mg 23日間 経過及び処置 多形紅斑 投与約5年前 C型慢性肝炎と診断。 投与開始日 ダクルインザ錠60mg １日1回及びスンベプラカプセル 100mg 1日2回の2剤併用療法開始。 投与24日目 （投与中止日） 全身に皮疹が出現。痒みはあったが、発熱や倦怠感の症 状は報告されていない。 皮膚科受診。顔への出現なし。粘膜疹は認めず。症状の 広がりや臨床症状から、浮腫性多形紅斑と診断。ダクル インザ錠及びスンベプラカプセルの投与中止。 プレドニドロンコハク酸エステルナトリウム20mg点滴投 与開始。ベポタスチンベシル酸塩20mg/日内服開始（中 止18日後まで）。ジフルプレドナート軟膏塗布開始（中止 11日後まで）。 中止1日後 プレドニドロンコハク酸エステルナトリウム20mg点滴投与。 中止2日後 プレドニゾロン5mg/日の内服開始（中止4日後まで） 。 中止5日後 来院時、皮疹は軽快、頭痛継続の訴えあり。 プレドニドロンコハク酸エステルナトリウム10mg点滴投与。 中止6日後 プレドニゾロン2.5mg/日の内服開始（中止9日後まで） 。 中止12日後 皮疹はほぼ消失。 中止18日後 多形紅斑は回復。治療終了。 臨床検査値 投与開始日 投与8日目 投与15日目 投与22日目 中止5日後 中止33日後 白血球数（/mm3） 2,860 3,570 3,640 4,000 3,600 3,160 好中球（％） 59.5 53.3 57.5 60.6 54.3 58.5 好酸球（％） 1.0 1.7 2.2 5.3 4.2 2.5 CRP（mg/dL） 0.02 0.03 0.04 0.07 0.24 0.13 併用薬：なし 22 副作用症例概要⑦：多形紅斑 患者 性・ 年齢 使用理由 （合併症） 1日投与量 ダクルインザ錠 ＋ スンベプラカプセル 投与期間 女 C型慢性肝炎 50代 （甲状腺機能低 下症） 60mg 200mg 38日間 経過及び処置 多形紅斑 前治療歴： インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）+リバビリン ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）+リバビリン 投与開始日 ダクルインザ錠60mg 1日1回及びスンベプラカプセル 100mg 1日2回の2剤併用療法開始。 投与37日目 皮疹が発現。 投与39日目 （投与中止日） 皮疹が徐々に増悪、救急外来を受診。多形滲出性紅斑と 診断され入院。 皮膚科医の所見：眼瞼結膜、眼球結膜、口腔粘膜に異常 なし。顔面及び上半身に斑状の多形滲出性紅斑を認める。 ダクルインザ錠及びスンベプラカプセルの投与中止。 ステロイドパルス療法開始（投与中止2日後まで）。 中止3日後 プレドニゾロン40mg内服開始。 中止8日後 多形滲出性紅斑は軽快。 臨床検査値 投与39日目（投与中止日） 白血球数（/mm ） 5,600 リンパ球（％） 24.0 好酸球（％） 0.5 好中球（％） 70.9 CRP（mg/dL） 0.03 3 AST（IU/L） 35 ALT（IU/L） 24 γ-GTP（IU/L） 45 総ビリルビン（mg/dL） 1.3 血中クレアチニン（mg/dL） 0.63 併用薬：ウルソデオキシコール酸、アスコルビン酸・パントテン酸カルシウム、レボチロキシンナトリウム水和物 23 24 DKSV/15-04/0380/17-03