重症血友病患者の筋肉内血腫の管理

Haemophilia (2012), 18, 598–606
DOI: 10.1111/j.1365-2516.2011.02720.x
Review Article (Musculoskeletal) − Full Translation
重症血友病患者の筋肉内血腫の管理
Management of muscle haematomas in patients with severe haemophilia in an
evidence-poor world
B. Sørensen, G. M. Benson, M. Bladen, S. Classey, D. M. Keeling, P. Mclaughlin, T. T. Yee and M. Makris
Haemostasis Research Unit, Centre for Haemophilia and Thrombosis, Guy’s and St Thomas Hospital & NHS Foundation Trust
& King’s College London School of Medicine, London, UK; Centre for Haemophilia and Thrombosis, Aarhus University
Hospital, Skejby, Denmark; N Ireland Haemophilia Centre, Belfast City Hospital, Belfast, Ireland; Haemophilia Centre, Great
Ormond St Hospital, Great Ormond Street, London; Centre for Haemostasis & Thrombosis, St Thomas’ Hospital NHS Trust,
London; Oxford Haemophilia and Thrombosis Centre, Churchill Hospital, Oxford; Katharine Dormandy Haemophilia Centre
and Thrombosis Unit, Royal Free Hospital, London; and Sheffield Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Hallamshire
Hospital, Sheffield, UK
要　約：血友病の治療に関する研究では，関節内出
の 10 ∼ 25％は筋肉内出血である。本総説は，重症
FVIII 値での予防的投与を行う（vi）急性期には保護，
安静，冷却，圧迫および挙上を行う（vii）理学療法
とリハビリテーションは，次の 3 つのフェーズ（相）
血友病における筋肉内血腫の管理について考察し，
に分けて行うべきである ― 出血のコントロール
これまでに報告されているさまざまなエビデンスの
（第 1 相），関節可動域（ROM）と筋力の回復（第
ギャップを明確にし，そして治療法に関する臨床医
2 相），機能回復と日常生活への復帰（第 3 相）。イ
と理学療法士の見解を提示している。次に示すグ
ンヒビター保有患者のための推奨は，次のとおりで
（i）スポーツや活動
レード 2C の推奨をまとめた：
ある：（i）軽症∼中等症の筋肉内出血は，在宅治療
は個々の患者の凝固因子レベル，出血歴および身体
とし，出血の始まりから 1 時間以内に遺伝子組換え
的特徴に基づくものでなければならない（ii）筋骨
活性型血液凝固第 VII 因子製剤（rFVIIa）270 μg/
格系の評価は，小児および成人の管理に役立つ（iii）
kg 単回投与，同 90 μg/kg 2 ∼ 3 回投与（2 ∼ 3 時
間間隔）または FEIBA 50 ∼ 100 U/kg（必要に応
じて 12 時間間隔で繰り返し投与）のいずれかで治
療する（ii）重症筋肉内出血の管理は，血友病治療
血に焦点が当てられているが，血友病における出血
血友病患者における「筋肉内出血から完全に回復す
るまでに要する時間」の予測は，現実的かつ健康者
集団で既に知られている数値に基づくべきである
（iv）診断は臨床医と理学療法士の両者が行うべき
センターで行うこととし，臨床的改善が認められる
である（v）重症筋肉内出血を呈した患者は，外科
までバイパス止血製剤を使用した治療を行う。
手術施行患者と同様に治療すべきである（すなわち，
Key words：血友病，筋肉内血腫，理学療法，リハ
ト ラ フ 値 50 ％ を 10 ∼ 14 日 間 維 持 し た 後， 高
ビリテーション
Correspondence: Benny Sørensen, Haemostasis Research Unit,
Centre for Haemophilia and Thrombosis, Guys and St Thomas
Hospital & NHS Foundation Trust & Kings College London
School of Medicine, London, UK.
Tel.: +44 20 7188 2777; fax: +44 20 7401 3125;
e-mail: [email protected]
緒　言
Accepted after
revision
10 November 2011
Haemophilia
(2012),
18, 598–606
©Blackwell Publishing Ltd.
に関する我々の理解は未だ不十分であり，治療に関
598
4
筋肉内血腫の治療成果は，ここ 20 年で改善し，
長期機能障害をきたす患者は減少したが，治療戦略
2011 Blackwell Publishing Ltd
重症血友病患者の筋肉内血腫の管理
するコンセンサスも確立していない（1）。筋肉内血腫
（3）
（血友病患者における出血の 10 ∼ 25％を占める
）
ドに 2 回目の文献検索を行った。その結果，22 報
が見いだされ，うち 19 報が適格と判定された。本
の病因と特徴はさまざまであり，関節内出血の治療
稿で提示する推奨は，文献レビューの結果に専門家
に関するこれまでの知見をそのまま当てはめること
グループの臨床経験を加味したものである。エビデ
（2）
。インヒビター保有患者を含む重症
ンスと推奨をどのように等級づけするについて議論
血友病患者の筋肉内血腫の管理に関する横断調査で
し た 結 果，Grading of Recommendations Assess-
は，診断および治療のタイミング，タイプ，投薬方
ment ，Development and Evaluation (GRADE)
Working Group（http://www.gradeworkinggroup.
org/index.htm）が開発したグレーディングシステ
はできない
法，さらに，理学療法開始時期，実施方法が確立し
ていないことが示されている （1）。
筋肉内血腫の不十分な治療あるいは治療反応は，
再出血や感染症，コンパートメント症候群，関節拘
ムを使用することになったが，本稿で提示した推奨
はいずれも 2C であったため，個別の記載は控えた。
縮，偽腫瘍，骨化性筋炎，機能喪失および関節可動
域（ROM）の減少といった重篤かつ衰弱性の合併
症につながる。インヒビター保有重症血友病患者で
は腸腰筋出血のような筋肉内血腫は，生命あるいは
四肢を脅かしうる
（4 ∼ 6）
。
結果，考察および推奨
筋肉内血腫の自然経過
健康なアスリートに発生した筋肉内血腫（打撲な
本稿では，血友病患者における筋肉内血腫の管理
どによるハムストリングおよび大腿部の挫傷）の自
に関する文献をレビューし，臨床医と理学療法士の
然経過については既に報告されており（2），大きな屈
見解を統合し，推奨として提示する。
筋（腸腰筋およびふくらはぎの筋肉）が筋肉損傷の
主な標的部位であるといった点は血友病にも当ては
材料および方法
まると考えられた。ほとんどの筋肉内血腫は外傷性
であり，挫傷または肉離れとして認められる（2）。筋
PubMed，Medline および Cochrane Library を使
用し，2000 年 1 月∼ 2010 年 11 月の期間で関連文
限定的であり，改善の遅れはコンパートメント症候
献を検索し，レビューした。検索では次のキーワー
群や骨化性筋炎などの重篤合併症につながることが
ド を 使 用 し た ̶ haemophilia AND muscle OR
ある。重症筋肉内血腫は，筋膜コンパートメント間
muscular OR intramuscular OR intramuscle AND
haematoma OR bleed OR haemorrhage。検索の結果，
82 報が見いだされ，うち 17 報が血友病患者の筋肉
を遠位方向へ進行し，顕著な紫斑と腱や神経の圧迫，
止血から数日後の明らかな症状の増悪，を引き起こ
内血腫の治療に関する情報を提示していた。血友病
組織が損傷を受けた筋線維にとって替わり，柔軟性
患者における筋肉内血腫の治療経験をもつ血液学者
を喪失し，拘縮につながるリスクがある。
肉内血腫の大きさは，損傷のない筋膜があるために
すことがある（2）。治癒過程では，収縮しない瘢痕
4 名と理学療法士 3 名からなる専門家グループ（議
長：Benny Sørensen） が，2010 年 11 月 に ロ ン ド
スリートで 30 日と報告されているが（7），バラツキ
ンで一同に会した。筋肉内血腫の予防から止血後の
が大きい（標準偏差 28 日）（2）。血友病患者のデー
リ ハ ビ リ テ ー シ ョ ン ま で の 最 善 の 診 療（best
タは少ないが，筋肉内出血は関節内出血に比べ治癒
practice）について議論された。各専門家がそれぞ
までに要する期間が長い（8）。
筋肉内血腫が治癒するまでの平均日数は健康なア
れの知識と経験を共有し，推奨のテンプレートが作
成された。さらに，数名が鍵となる論文や総説を推
奨した。Medline，Embase および Biosis を使用し，
筋肉内血腫の予防
全身のフィットネスは，運動に伴う筋肉損傷のリ
1996 年 1 月 ∼ 2010 年 12 月 の 期 間 で“muscle
スクを軽減するが，運動の前に行うストレッチは軽
“physiotherapy”
，
“haemophilia”をキーワー
bleed”，
減しないと考えられる（9，10）。血友病患者と対照群
5
Full Translation: B. Sørensen, et al.
の全身の健康状態と筋力を比較した研究がいくつか
究（2，16） で得られたものである。筋肉内出血の臨床
報告されているが，結果にはバラツキがみられた（11
的特徴として触診可能な血腫，腫れ，筋緊張，疼痛，
∼ 13）
。筋力不足は運動中の筋肉内出血のリスクを高
知覚異常，熱感および紫斑，遠位側蒼白または無脈，
めるため，ウエイトトレーニングを通じた筋力強化
筋肉機能障害または可動域制限などが挙げられる（17）。
に関する理学療法のガイドラインが必要である（13）。
腸腰筋出血の診断で共通にみられる症状として鼠径
部，大腿部，股関節および腰の疼痛，腰を曲げた姿
推　奨
勢，腹部圧痛，および大腿神経支配領域の刺痛また
● 患者と医療従事者に教育を提供し，関節と同様に
は無感覚が挙げられる（4）。深部の血腫は，視覚的
筋肉にも出血がおこること，さらに，スポーツ
徴候を示さないことがあるため，診断が困難である
だけでなく性的活動も筋肉内出血および筋肉内血
かもしれない。経験豊富な臨床医であれば，組織の
腫の徴候，症状を引き起こしうることを認識して
緊張の変化を触診で検出できると考えられる。超音
もらうべきである。
波スキャンおよび磁気共鳴画像法も，重要な診断方
● どのようなスポーツを選択するか，また，どの
法である（18）。
程度の活動まで参加可能であるかは凝固因子レベ
筋肉内出血後の筋肉機能の評価は，出血が個々の
ル，出血歴および身体的特徴に基づいて，個々
患者の全体的機能に及ぼす影響の評価と同様に，極
の患者ごとに検討するべきである。高リスク患者
めて重要である。この評価は，リハビリテーション
には，リスクの低いスポーツを選択するよう助
の指針になるとともに，理学療法にどのような要素
言すべきである。
を組み入れるかを決めるうえで有用である（8）。この
● ル ー チ ン の 筋 骨 格 系 の 評 価（musculoskeletal
評価を怠る，あるいは誤れば，それに基づく治療の
review；MSR）は，血友病患児の管理に不可欠
結果として，損傷部位の再出血あるいは新たな出血
であるとともに，成人患者における筋力や筋肉の
につながりうる。
柔軟性の低下（軟部組織出血に対する自己治療後
の筋力や柔軟性の低下など）を検出するうえで推
推　奨
奨される。全身の健康とさまざまな活動への参加
● 診断には血友病診療の経験をもつ臨床医と理学療
を奨励するため，
それらに関する助言および教育，
法士の両者が当たるのが理想的である。理学療法
また個々の患者に相応しい運動を見いだすために
士の役割は，損傷の原因を明らかにするとともに，
MSR を活用するべきである。
機能回復と再発予防のための短期的および長期的
● 血友病患者における「筋肉内出血から完全に回復
するまでに要する時間」の予測は，現実的かつ
健康者集団で既に知られている数値（例えば，
戦略を立てることである。臨床医は出血の薬理学
的治療に当たる。
● 出血の原因は，特に小児では分かりやすい質問を
健康なアスリートでは 30±28 日）に基づくべき
通じて明らかにするべきである。さまざまな関係
である。この予測により，凝固因子製剤または
者（両親，教師，兄弟など）から情報を収集し，
バイパス止血製剤による過剰治療を避けることが
詳細な病歴を把握することが推奨される。
できる。
● 可能であれば超音波画像を使用し，初診時におけ
る正確な血腫の直径を測定する。超音波画像は，
診　断
1998 年 Lusher ら（14）は，迅速に止血するために
高める効果をもつ。腸腰筋出血を確認する場合に
は早期治療が重要であることを示した。筋肉内出血
は，適切な画像を使用するべきである。
を速やかに診断する系統的アプローチがあれば早期
視覚的に治療に対する患者のモチベーションを
● 初期治療は止血と再出血予防が目的であるため，
治療が容易になるが，現時点ではなく（15），報告さ
診断時の筋挫傷と肉離れの判別は不要と考えられ
れている情報のほとんどは， スポ ー ツ医学の研
る。病院を受診した患者はグレード ≧ 2 の損傷
6
重症血友病患者の筋肉内血腫の管理
をもつ可能性が高いため，筋肉内出血や筋肉の損
治療期間は 7.8±1.6 日，FVIII 製剤累積投与量の平
傷を早急に分類（1 = 軽度，2 = 中等度，3 =
均値は 915 U/kg（380 ∼ 1,400 U/kg）であった（4）。
重度）する必要はないと考えられる。しかし，
臨床試験のデータではなく症例研究のデータに基
この段階で詳細に患者の病歴を調査しておくこと
づくものではあるが，南アフリカのガイドラインで
によって，その後の治療とリハビリテーション
は血友病患者の筋肉内出血の治療に関する推奨を提
の計画を立てること，さらに正確な予後判定を行
示している（17）。このガイドラインでは，血友病 A
うことが可能になる。
患者の腸腰筋出血における初期血漿中 FVIII レベル
をピーク値として 80 ∼ 100 ％（12 時間間隔で 40
インヒビターのない患者の止血治療と併用治療
∼ 50 U/kg を投与）を推奨し，その他の筋肉内出
血友病患者における筋肉内血腫の早期治療は，良
血 で は 40 ∼ 60 ％（12 時 間 間 隔 で 20 ∼ 40 U/kg
好な治療成果を得るうえで（1，4，14，19），さらに，合
を投与）を推奨している。血友病 B 患者の腸腰筋
併症を予防するうえで重要である
（2）
。
血漿由来および遺伝子組換え型凝固因子製剤は，
出血では，このガイドラインは初期血漿中 FIX レ
ベルをピーク値として 60 ∼ 80 ％（60 ∼ 80 U/kg
くガイドラインや医師の間でのコンセンサスが存在
1 日 1 回 投 与 ）， そ の 他 の 筋 肉 内 出 血 で は 20 ∼
40％（20 ∼ 40 U/kg 1 日 1 回投与）を推奨している。
世界血友病連合（World Federation of Hemophilia；WFH）の筋肉内出血の治療に関する推奨（23）は，
しない（1）。
凝固因子の質的・量的利用状況に有意な制限がある
いずれも血友病患者の軟部組織出血の治療に有効で
ある
（19 ∼ 21）
。しかし，筋肉内出血の治療における投
与量および投与間隔については，エビデンスに基づ
（FVIII/FIX）レベルが患者ごとに異なっているこ
筋 肉 内 出 血 や ベ ー ス ラ イ ン の 第 VIII/IX 因 子
HTC とない HTC で分けた 2 つの治療アプローチ
を推奨している。有意な制限のある HTC では，腸
とを考えると，確定的な治療戦略を立てるのは容易
腰筋出血以外の筋肉内出血で凝固因子レベルのピー
ではない。このことは，血友病患者の腸腰筋出血の
ク値を 10 ∼ 20 ％と推奨している。一方，制限の
治療に関する報告 2 件［米国とトルコ共和国の 2 つ
ない HTC での凝固因子レベルは前述の 3 ∼ 4 倍に
の 血 友 病 治 療 セ ン タ ー（haemophilia treatment
相当する 40 ∼ 60％が推奨されている。この推奨ピー
centre；HTC）からの報告］で示されている。2003
年，Ashrani らは（22）， 血友病 A 患者 19 例（ うち
10 例は重症，7 例はインヒビター陽性）と血友病 B
患者 9 例（うち 2 例は重症，1 例はインヒビター陽
性）
における腸腰筋出血 43 件について報告している。
インヒビターのない患者の腸腰筋出血 18 件では，
凝固因子製剤による平均治療期間は 18.8±11.9 日，
平均入院期間は 7.6±7.8 日であった。凝固因子製
剤累積投与量の平均値は，1,617 U/kg［中央値 1,130
U/kg（403 ∼ 3,900 U/kg）］であった。重症患者は，
ク値の違いは，凝固因子の質的・量的利用状況に
制限のない HTC で過剰な治療が行われているので
はないかという問題を提起している。
「止血した」という認識は，凝固因子製剤使用量
の減少につながる。血友病専門医（各施設の代表者）
を対象とした国際調査では，22 名中の 80％が，疼
痛の改善を止血の重要な臨床マーカーと考慮してい
た（1）。しかし，他の報告の専門家パネル（24）は，止
血後も血液が広がり疼痛が強くなる傾向を指摘し，
疼痛は有効な判定基準にならないとしている。また，
軽症∼中等症患者と比較して入院期間が長かった
この専門家パネルは，血友病患者における治療不応
（16.4±8.8 日 vs. 6.9±6.4 日，p = 0.0015）。一方，
性筋肉内出血を判別するための判定基準を発表した。
2 つ目の研究では血友病 A 患者 8 例の腸腰筋出血
14 件について報告され，これらの患者では血漿中
FVIII レベルを治療開始から最初の 3 日間は正常値
の 80％，その後は 50％に維持することを目的に凝
それによると，初期治療後 24 時間の主要指標は，
固因子製剤が投与された。凝固因子製剤による平均
治療開始時と比較した腫脹または緊張の増大または
持続である。二次的指標には，疼痛の持続または増
悪，鎮痛薬の必要性，鎮痛薬の無効およびヘモグロ
ビン値が含まれる。
7
Full Translation: B. Sørensen, et al.
血友病患者の筋肉内血腫における疼痛緩和を目的
果的な治療で最短の投与日数を目標とすることが
とした非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の使用
勧められる。しかし，患児の筋肉内出血が完全
については，ほとんどデータが報告されていない。
に止血するまで治療を継続することが重要であ
アスピリンや NSAIDs は血小板凝集を抑制し，出
る。凝固因子製剤の投与期間中は，実投与 3 ∼ 5
血時間を延長する
（25）
。しかし，シクロオキシゲナー
ゼ –2 阻害薬（rofecoxib およびセレコキシブ），パ
日ごとのインヒビター検査を含む凝固検査の実施
が推奨される。
ラセタモール，オピオイドといった鎮痛薬は，補助
再出血を起こしやすい（28）。単一施設のコホートで
筋肉内血腫の治療に関する一般的推奨
● 急性期には保護（Protection），安静（Rest），冷
却（Ice）， 圧 迫（Compression） お よ び 挙 上
（Elevation）（PRICE）を行うべきである。例外
の Ashrani らの研究（22）では，再出血率は 2.8％であっ
として，乳幼児は知覚異常（しびれ）などの有
的療法として安全かつ有効であることが血友病患者
36 例を対象とした研究で示されている
（26，27）
。
治癒過程で血管新生が起こった場合には，患者は
（29）
たが，Smejkal らの研究
では 16.6 ％であった。
破綻出血の予防および既存の血腫に対する補助療法
害な症状があることを伝達できないため，圧迫は
勧められない。
としての抗線溶薬の役割は，未だ臨床試験で検討さ
● 重症血友病患者が出血リスクを伴う運動を行う場
れていない。しかし，重症血友病 A 患者 8 例の ex
合には，予防的な凝固因子製剤の単回投与を考慮
vivo 血液サンプルにトラネキサム酸を添加した研究
では，最大凝血塊硬度が 4 倍に増加している（30）。
すべきである。凝固因子が重度に欠乏している患
（1）
血友病専門医を対象とした前述の国際調査
では，
者は，運動を行うときに凝固因子製剤を携行し，
外傷をきたした，あるいは運動中または運動後に
回答者の 68.2％が筋肉内血腫の治療に抗線溶薬を使
筋肉痛を感じた場合には，さらなる治療を考慮す
用していなかった。
るべきである。
● 筋肉内出血では，連続した投与が必要になる。
重症筋肉内血腫の治療に関する推奨
例を次に示す：
● 重症筋肉内出血（ 例えば腸腰筋出血 ） を呈し
○ 在宅治療を行う患者は，出血後早期（1 時間
HTC またはその他の病院を受診した患者は，手
以内）に FVIII 製剤（20 ∼ 40 IU/kg）また
術を施行する患者と同様に対処すべきである ―
は FIX 製 剤（40 ∼ 80 IU/kg）（ 回 収 率 を
10 ∼ 14 日間にわたりトラフ値 50 ％を維持し，
その後は高 FVIII 値での予防的投与を行う。
● 重症筋肉内出血の治療では，FVIII 製剤をある一
定の用量を使用するのではなく，血漿中 FVIII
レベルのピーク値とトラフ値に基づいて調整した
する。
用量を使用するほうが有益と考えられる。最適な
● 炎症が生理的で治癒に寄与すると考えられる場合
血漿中 FVIII レベルのピーク値およびトラフ値
には，出血の急性期における疼痛緩和を目的とし
については，未だ十分なデータが得られていな
た NSAIDs 投与は推奨されない。しかし，その
重症出血ではピー
いが，
我々は一般的指針として，
後のステージではシクロオキシゲナーゼ –2 阻害
トラフ値 > 15 IU/dL とし，
ク値 40 ∼ 80 IU/dL，
薬および NSAIDs の投与は，特に骨化性筋炎の
他の筋肉内出血ではピーク値 20 ∼ 40 U/dL，ト
リスクが高い患者で有用と考えられる。
ラフ値 > 5 IU/dL を推奨する。
● 血友病患児は，最初の製剤投与から 20 ∼ 50 投
与日の間にインヒビターが発生するリスクが高
い。ピーク値が治療域を超えないようにし，効
8
100 ％と仮定）を単回投与すべきである。治
療が遅れた場合には，2 回目の投与として血
友病 A では FVIII 製剤を 12 時間以内に，血
友病 B では FIX 製剤を 24 時間以内に再投与
● 軽症∼中等症の血友病患者には MSR のたびに，
強い打撲に対する予防投与の重要性を助言すべき
である。
重症血友病患者の筋肉内血腫の管理
インヒビター保有患者における止血治療と併用療
法
は関節内出血の治療では≦ 346 μg/kg が使用されて
ハイレスポンダーの患者では，遺伝子組換え活性
で治療されていた（33）。在宅治療を対象とした Diary
型血液凝固第 VII 因子製剤［rFVIIa（NovoSeven®
Observational Study in Hemophilia（DOSE） 研 究
では，筋肉内出血 19 件に対し rFVIIa が第一選択と
して使用され，平均用量は 152.2 μg/kg（中央値
120 μg/kg）であったが，全例の 33 ％には 250 ∼
270 μg/kg が処方されていた（34）。
〈Novo Nordisk A/S 社〉）
］や血漿由来活性型プロ
トロンビン複合体製剤［pd-aPCC（FEIBA®〈Baxter
Healthcare 社〉）］といったバイパス止血製剤による
止血治療が必要である。これまでに報告されている
いたが，全出血エピソードの 80％は ≦ 200 μg/kg
試験では，いずれのバイパス止血製剤も筋肉内血腫
症例集積研究でも，筋肉内血腫の治療においてバ
の治療において有効かつ安全であることが証明され
イパス止血製剤が多様に（補助療法の使用を含む）
ている（14，22，29，31）。ローレスポンダー（ < 5 BU）
使用されていることが示されている（4，22，29）。例えば，
の患者は，高用量（標準用量の 2 ∼ 3 倍）の FVIII
製剤（血友病 A）または FIX 製剤（血友病 B）で
8 例（血友病 B 患者 1 例を含む）の腸腰筋出血 16
件の治療では，うち 7 件は免疫抑制薬（シクロホス
治療することができる（17）。筋肉内出血の治療にど
ファミド，ステロイド薬，ビンクリスチン，免疫グ
ちらのバイパス止血製剤を使用すべきか，さらに，
ロブリン静脈内投与）で治療され，7 件は FVIII 製
適切な投与量についての一致した見解はない。前述
剤とプロトロンビン複合体製剤（PCC）の併用，2
の国際調査では，血友病専門医 22 名中の 31.8％が
件は FVIII 製剤と PCC，rFVIIa，1 件は FVIII 製剤
インヒビター保有血友病患者の筋肉内出血の治療に
と rFVIIa，1 件は PCC のみで治療されていた。イ
rFVIIa または FEIBA を第一選択とし，いずれか一
ンヒビター保有血友病 B 患者 1 例の出血 2 件中の 1
方のみを使用していたが，36.4％は他方への切り替
件は rFVIIa（累積投与量 14,000 μg/kg）で治療され，
えを行っていた。rFVIIa および FEIBA の用量の中
他の 1 件は PCC（累積投与量 2,559 U/kg）で治療
央 値 は， そ れ ぞ れ 100 μg/kg（85 ∼ 270 μg/kg）
されていた。さらにこの症例研究では，インヒビター
と 70 U/kg（50 ∼ 100 U/kg）であった
（1）
。
保有患者はインヒビターのない患者に比べて入院期
しかし，インヒビター保有患者における筋肉内出
間が長いことがハイライトされたが［19.1±5.8 日
血の初期治療については，コンセンサスがある。筋
vs. 7.6±7.8 日（p < 0.0001）］，両群の総治療期間
肉内出血の発生から 1.2 時間以内に治療を開始すれ
に差はなかった（22）。
ば，組織損傷は最小限に抑えられ，rFVIIa の投与
（14）
インヒビター保有患者の出血のうち，全体の約
。HemoRec 血友病患
10 ∼ 20％はバイパス止血製剤単独の標準的治療で
者登録のデータでは，止血治療において rFVIIa 投
はコントロールされない（35，36）。このような症例に
与を早期（出血発生から 2 時間以内）に開始した場
ついては，血栓症リスク（39 ∼ 41） や標準化されてい
合の再出血率は 5.2％であったが，遅れた場合（ >
ない（37，38）などの問題はあるが，両バイパス止血製
2 時間）には 13.7％であった。また，出血発生から
投与開始までの経過時間が 2 時間を超える患者では，
高用量投与によって再出血率が低下した［15.8％（<
120 μg/kg）vs. 9.1％（120 ∼ 250 μg/kg）vs. 0％（>
250 μg/kg），p = 0.721］（32）。
Hemophilia and Thrombosis Research Society
Registry からは，インヒビター保有患者における筋
剤を組み合わせて投与するシーケンシャル療法（35，
ている。
肉内出血およびその他の出血の在宅治療に関する
もコンセンサスはない（1）。前述の国際調査では回答
30 ヵ月間（2000 年 1 月∼ 2002 年 6 月）のデータ
が報告されており，rFVIIa による筋肉内出血また
者 22 名中の 68.2％は，抗線溶薬を使用していなかっ
回数も減らすことができる
37，38）
や rFVIIa/FEIBA 併用投与（38） といった ｢ 実
験的 ｣ 治療法が少数例を対象とした研究で報告され
rFVIIa または FEIBA による筋肉内血腫の治療に
おける補助療法としての抗線溶薬の役割は，インヒ
ビター保有患者では確立しておらず，臨床医の間で
た（1）。FEIBA と抗線溶薬の同時投与は，血栓症リ
9
Full Translation: B. Sørensen, et al.
B. SØRENSEN et al.
604
Table 1.
Type and timing of physiotherapy interventions (modified from [2]).
Phase 1: Control of
haemorrhage
PRICE
Immobilization in
position of comfort
Splinting may be used
in paediatrics
Phase 2: Restore ROM and strength
Phase 3: Functional rehabilitation/normal activity
In children, complete rest may initially be advocated
ROM
Auto-assisted/active ROM within pain-free range
Progressive stretching programme – as pain allows
Strengthening
Isometric to isotonic
Concentric to eccentric
Progressing to hydrotherapy, gym and stability exercise
programmes
Adjuncts used for continued bleed resolution
Manual therapy, electrotherapy, therapeutic heat
Maintenance programme of stretches, strengthening and
stability exercises
Progressive functional exercises – activity specific to the
individual. (This may be as simple as sit to stand activities
or incorporate intensive plyometric exercise)
Exercises/interventions to address any biomechanical
insufficiencies which may have caused the bleeding episode
or resulted from it
PRICE, protection, rest, ice, compression, elevation; ROM, range of motion.
ス ク の 増 大 が 懸 念 さ れ る た め 勧 め ら れ ず（17），
FEIBA 投与後 6 時間は抗線溶薬を投与すべきでは
ない（39）。抗線溶薬と rFVIIa の同時投与に関する報
告は少数があるのみである（40）。1 つの in vitro 試験
においては，
rFVIIa 自体が FVIII 欠乏血漿において，
トロンビン活性化線溶阻害因子の活性化によって線
られる。
理学療法とリハビリテーション
理学療法は，筋肉内血腫の治療に必須であるが，
理学療法士を血友病医療チームのスタッフとして採
用しているのは，英国内 HTC の 57 ％（65 施設中
溶を阻害することが示されている。しかし，rFVIIa
37 施設 ） にすぎない（http://www.ukhcdo.org を
の抗線溶能は，患者間におけるバラツキが極めて大
参照）。非血友病患者における筋肉内出血後の理学
きい（42）。
療法およびリハビリテーションの戦略は確立してい
るが，そのほとんどは臨床試験で検証されておらず，
推　奨
一部はエビデンスのもととなる研究に方法論的限界
● 筋肉内出血を効果的に治療するためには，バイパ
がある（18）。理学療法士は，経験的知識および経験
ス止血製剤の早期投与が重要である。
● インヒビター保有患者の筋肉内出血では，連続
した治療が必要になる。例を次に示す：
に基づくデータに大きく依存しているため，現在臨
床現場で実施されている理学療法に関する全国レベ
ルのデータを収集し，評価する必要がある。
○ 在宅治療を行っており，軽症∼中等症の筋肉
アスリートの筋肉内出血に関するこれまでの報告
内出血が発生した患者では，出血発生から 1
では，理学療法とリハビリテーションを次の 4 つの
時間以内に rFVIIa 270 μg/kg の単回投与，あ
フェーズに分けている（2） ̶（1）止血（2）ROM
る い は 同 90 μg/kg の 2 ∼ 3 回 投 与（2 ∼ 3
と筋力の回復（3）機能回復（4）日常生活への復帰
時間間隔）または FEIBA 50 ∼ 100 U/kg 投
（個々の患者ごと）。第 1 フェーズの理学療法の目標
与（必要に応じて 12 時間間隔で繰り返し投与）
は，疼痛および腫脹の軽減（8），損傷治癒の支持，
を行うべきである。
止血の維持である。前述の PRICE は，この目標を
○ 重症筋肉内出血を呈し病院を受診した患者で
達成するために確立された戦略であるが，それぞれ
は，臨床的改善が認められるまでバイパス止
のコンポーネントは，限定的な臨床エビデンスに基
血製剤の標準用量を投与する。rFVIIa を使用
づいている。安静は損傷後の 24 ∼ 72 時間に推奨
する場合，再出血を予防するための維持療法
され，さらなる出血の予防と，損傷した筋線維と結
では投与間隔を延ばすことが可能である。
合組織との間に瘢痕組織が形成されることを目標と
● rFVIIa 治療において，トラネキサム酸は凝血塊
しているが（43，44），この戦略を支持するエビデンス
を安定化させるための補助療法として有用と考え
は十分ではない（45）。間歇的冷却は，損傷後速やか
Haemophilia (2012), 18, 598–606
10
2011 Blackwell Publishing Ltd
重症血友病患者の筋肉内血腫の管理
に行うことによって有益な効果が得られるが，冷却
科学的に証明されていない（57）。また，小児の骨端
によ っ て血腫の増大が抑止され， 活動能の高い
部への超音波照射は， 禁忌である（http://www.
ROM が促進されることの根本的な生理作用は分
electrotherapy.org）。
第 2 フェーズでは，血腫の吸収を速めるために，
かっていない
（18）
。冷却の鎮痛効果は，神経伝達速
度の低下を介していると仮定されている（46）。圧迫は，
深部加温を使用することも可能である（58）。血腫を
損傷後 2 ∼ 7 日または腫脹が軽快するまで適用し，
含む急性筋肉損傷を呈したアスリート 21 例にパル
（18）
，アスリー
ス式短波治療（1 回 30 分のセッションを 9 回）を行っ
トの急性筋肉損傷における有用性を評価した研究で
た試験では，従来の超音波治療（1 回 15 分のセッショ
推奨されるコンポーネントであるが
は，結論は得られなかった
（47，48）
。損傷をきたした
下肢の挙上は，静脈還流が増加することによって動
ンを 9 回）より良好な血腫の改善が認められた（p
= 0.0035）（58）。
脈圧が低下するという説に基づいているが（49），こ
筋肉内出血を呈したすべての患者が，高度に構築
のコンポーネントの使用を支持するエビデンスは臨
されたリハビリテーションを受けるわけではない
（18）
床試験では得られていない
。
（第 3 フェーズおよび第 4 フェーズ）。Ashrani らの
第 2 フェーズでは，迅速かつ適切な理学療法を行
症例シリーズでは，腸腰筋出血を呈した全 31 例（腸
い，筋肉の柔軟性と筋力を回復することにより機能
腰筋出血 43 件）のうち，9 日間または 60 日間のプ
障害を予防する。異なる関節表面への筋力の均一な
ログラムのためにリハビリテーション部門へ紹介さ
，筋肉瘢痕
れたのは 2 例にすぎなかった（22）。リハビリテーショ
組織の強さと弾性は，運動による適度な刺激によっ
ンは機能障害，姿勢のアンバランスを軽減するとと
分布は，関節の安定性を促進するが
（50）
。治療的運動によってもたらされ
もに，筋力と関節の可動性を維持する（59）。身体の
る効果は，経験豊富な同一の理学療法士がリハビリ
リハビリテーションはほとんどの場合，解剖学的お
テーションプログラム全体をデザイン，モニター，
よび機能的に完全な回復が達成されるまで継続する。
そして進行をリードした場合に最も大きいと報告さ
リハビリテーションでは急性または慢性の生体力学
て増大する
れている
（51 ∼ 53）
（54）
。
的問題を解消するために，人工装具や歩行器などの
いくつかの研究では，理学療法は機能的目標をい
くつか設定し，段階的に実施していくべきで，また，
可動域制限は出血が解消した後に対処すべきことが
（17）
技術利用を使用することも可能である。
理学療法前の予防的な凝固因子製剤の投与がしば
しば行われているが，その有益性については未だ検
。これにしたがって，筋肉内血腫
証されていない。しかし，ほとんどの患者はテーラー
の症例シリーズでは，止血治療開始から 9.4±5.4
メードの定期補充療法を行っており，理学療法中も
示されている
日後に理学療法が開始されている
（22）
。第 2 フェー
それらを継続可能である。
ズで行うストレッチは強度の低いものに限定し，痛
みに耐えられる範囲内で徐々に進めるべきであるが
（54）
，再出血の徴候に備え，患者を常にモニタリング
（8）
推　奨
● 理学療法とリハビリテーションの候補患者は，
。筋肉内出血後の筋肉強直を
理学療法士または血友病専門医が日常生活への筋
軽減するための長期補助療法として，水治療法が提
肉損傷の影響ならびに患者のモチベーションに
しなければならない
唱されている
（55）
。
低出力超音波は，細胞膜を介したカルシウムイ
オンの拡散を促進すると報告されている。これは，
創傷治癒に関与する因子の放出を有意に増加させ
（56）
基づいて決定される，または患者自身が決定する
べきである。理想的には，すべての患者に簡潔
なトリアージ評価を行う。
● 筋肉内出血を主要障害とする血友病患者における
。超音波治療は，炎症プロセスの加速，瘢痕
理学療法の推奨事項には次の項目が含まれる：筋
組織の質的改善，血流改善，疼痛軽減といった効果
肉損傷発生の詳しい経緯とそれまでに行われた治
をもつと報告されている。しかし，これらの効果は，
療についての調査，PRICE，徒手的手法および
る
11
Full Translation: B. Sørensen, et al.
電気機器による ROM の回復と疼痛改善，患者
● 急性炎症を伴う新しい損傷など，超音波の局所加
教育，
機能回復のための漸増負荷運動プログラム，
温効果が好ましくない状況下では，超音波は連続
さらに，必要であれば包括的医療チームの適任
出力ではなくパルス出力で使用するべきである。
のスタッフを交えたリハビリテーション。
● 血友病患者の筋肉内出血止血治療と理学療法・リ
●「完全な回復」の最低限の基準は，患者が機能的
に出血前の状態まで戻ることである。出血前に筋
ハビリテーションは，連続する 3 つのフェーズ
に分けて行う ̶ 出血のコントロ ー ル（ 第 1
の基準には，全般的な筋骨格系の健康改善と個々
フェーズ）
，
ROM と筋力の回復（第 2 フェーズ），
の患者における全般的な筋力の改善が含まれてい
機能回復と日常生活への復帰（第 3 フェーズ）。
ることが理想的である。この推奨は，すべての
各フェーズで行う加療とその継続期間は，損傷
HTC において血友病診療のトレーニングを積ん
の部位とその重症度に応じて決定する（Table 1）。
だ理学療法士が必要であること，そしてすべての
● 第 1 フェーズでは，止血治療開始後の 72 時間は
PRICE を行う。
力の低下が認められていた場合の「完全な回復」
患者について定期的な MSR が必要であることを
明示するものである。
● いずれの治療についても，患者との合意のもとに
機能的目標をいくつか設定し，それらを節目とし
て段階的に実施していくべきである。これらの節
目は，個々の患者の関節の状態，日常の活動度，
症状，その他の関連因子に基づいて決定するべき
要約と結論
HTC または病院で医師が遭遇する筋肉内血腫は，
氷山の一角にすぎない。在宅治療を行っている血友
である。このアプローチは，特に理学療法開始
病患者は血腫が速やかに改善してしまえば施設を受
初期にその有益性を認識できない成人患者におい
診する可能性が低く，血友病における実際の筋肉内
て，治療に対するコンプライアンスと意欲を高め
血腫の頻度ははるかに高いと考えられる。
る。小児では，遊びがモチベーションおよび身
血友病患者における出血の管理コストは極めて高
体機能の改善に最適のツールになると考えられ
く，また質の高いデータが不足していることを考え
る。
ると（ほとんどの推奨は，その基となるエビデンス
● 出血を引き起こしうるストレッチや運動を伴う理
の質が低く，2C に分類される），血友病患者におけ
学療法のセッションでは，事前に凝固因子製剤
る筋肉内血腫の治療に関するコンセンサスが未だ確
またはバイパス止血製剤を準備しておくべきであ
立していないのも当然といえる。しかし，患者の数
る（患者の治癒ステージによる）。
が限られ，個々の出血の部位と重症度はさまざまで
● 第一選択の治療としては，穏やかな徒手的治療や
ストレッチ，漸増負荷運動が推奨される。若年
で健康状態の良い活動的な血友病患者について
筋肉内出血の管理に関する今後の研究で優先する
は，出血前の状態まで回復できるように，受動
べきものとして，治療とアウトカムに関する前向き
的で活動性の高いバリスティック運動あるいは
試験が挙げられる。さらに，凝固因子の質的・量的
より活動性の高い徒手的理学療法が必要であるか
利用状況に有意な制限があるか否かで 2 つに分ける
もしれない。小児では跳躍のようなバリスティッ
WFH 推奨のアプローチは，実際に実施されれば，
ク運動は，筋力の発達と正常な発育を促すために
凝固因子製剤およびバイパス止血製剤のさまざまな
第 2 フェーズ後期に導入する。
投与量における有効性に関する有用な国際データが
● 水治療法は，低リスク・小負荷であるため，特
12
あるため，筋肉内血腫の包括的治療のためのガイド
ラインを確立することは容易ではない。
蓄積されると考えられる。凝固因子製剤またはバイ
に複数関節に血友病性関節症をもち，陸上での機
パス止血製剤による治療における補助療法としての
能強化運動を行うことが困難な患者に推奨され
抗線溶薬の有用性を評価する試験は興味深く，これ
る。
らの薬剤の併用により凝血塊の安定性が有意に改善
188–99.
Beyer R, Ingerslev J, Sørensen B. Current
17 Mahlangu
practice in the management of muscle haeScientific
matomas in patients with severe haemoAfrican Ha
philia. 重症血友病患者の筋肉内血腫の管理
Haemophilia 2010; 16: 926–31.
for the tre
2 Beyer R, Ingerslev J, Sørensen B. Muscle
Africa. S A
bleeds in professional athletes – diagnosis,
18 Smith TO,
classification, treatment and potential
therapy m
impact in patients with haemophilia.
mas. Phys
するか否か，さらに，凝固因子製剤またはバイパス
社，
社，
stasis Research Unit は
Novo
Nordisk
Grifols
Haemophilia 2010; 16: 858–65.
19 White GC
3 Alcalay M, Deplas A. Rheumatological
Gomperts
社， of patients
社，
社，
止血製剤の使用量を減少させうるかに関する有用な
CSL Behring 社，LFB
managementBaxter
withSOBI
hemophilia.
recombina
Part II: muscle
hematomas and pseudotupreviously
社から付帯条件なしの
情報が得られると考えられる。
Bayer 社および Octopharma
mours. Joint Bone Spine 2002; 69: 556–9.
A. The R
4 Balkan C, Kavakli
Karapinar D. Iliopsoas
研究助成金を受領している。
血友病患者における筋肉内出血の治療に関するコ
Patient St
G.B.K,は諮問委員会委
haemorrhage in patients with haemophilia:
1997; 77:
社から講演
員を務めたことがあり，
ンセンサスガイドラインが確立すれば，我々の提供
Nordisk
results Novo
of one centre.
Haemophilia
2005; 11:
20 Roth DA, K
MUSCLE
IN
463–7. HAEMATOMA MANAGEMENT
recombina
は，次の企業の
料を支払われたことがある。
する治療はさらに改善し，患者の医療チームに対す
5 Al Saadi AS, M.B.
Al Wadan
AH, El Hamarneh
studies in
SA, Emad
ME. Life-threatening
of an
MM has biopsy
received
support to treated
attend wit
me
from Novo Nordisk, Bayer
and Pfizer.
諮問委員会委員を務めたこと，または次の企業から
る信頼感もより高まるであろう。 and/or received speaker honoraria
pseudotumour
in a He
patient
with
centrates. B
Baxter.
has also
received consultancy
DK has received a consultancy fee and a lecture fee fromiliopsoas
Novo Nordisk.
haemophilia:
a
case
report.
J
Med
Case
AD
̶ Novo
社， 21forShapiro
actedNordisk
as a paid consultant
Novo No
PML has participated in 講演料を受領したことがある
an advisory board for Baxter and received
2008;
2: 135. article and for presentation work.
safety
Heand
ha
speaker honoraria from Bayer, Pfizer and Novo Nordisk.Reports
TY stated
that
社。D.K. は，
Bayer 社および Pfizer
Novo
Nordisk
執筆担当
6 aRodriguez-Merchan
EC.
Musculoskeletal
blood coa
for Baxter
UK.
she had no interests which might be perceived as posting
conflict or bias.
complications of haemophilia. HSS J 2010;
untreated p
全著者が本稿の作成，準備，修正およびまとめの
社からコンサルタント料および講演料を受領したこ
6: 37–42.
severe hem
Mason DL,
Dickens
Vail A. Rehabilita25.
Tranexami
injuries
in sport.
Int V,
SportMed
J 2004; 5:
References
社の諮問委員会委員
作業に携わった。
とがある。P.M.L.7は，
Baxter
tion for hamstring injuries. Cochrane Data22 combinant
Ashrani A
188–99.
base Syst Rev
2: CD004575.
1 Beyer R, Ingerslev J, を務めたことがあるとともに，同社，
Sørensen B. Current
Iliopsoas
tance
to a
17 Mahlangu
JN,2007;
Gilham
A. Medical
and
社およ
Pfizer
8 Scientific
Blamey G,Advisory
Forsyth Council
A, Zourikian
et al.
practice in the management of muscle haebleeding d
hemophilia
of theN South
社から講演料を支払われたことが
謝　辞
Comprehensive
elements
of a physiotherapy
matomas in patients び
withNovo
severe Nordisk
haemocentre. Ha
2408–14.
African
Haemophilia
Foundation.
Guideline
exercise
programmeofinhaemophilia
haemophilia:ina global
philia. Haemophilia 2010; 16: 926–31.
23 Arkin
World Fed
31
S,
for
the treatment
South
本稿は，Novo Nordisk 社からの研究助成金によっ
は，利害の衝突の原因となりうる関係
ある。
T.Y.
perspective.
16: 136–45.
2 Beyer R, Ingerslev J, Sørensen B. Muscle
for the ma
coagulation
Africa.
S AfrHaemophilia
Med J 2008;2010;
98: 126–40.
Pope RP,
RD,Wood
Kirwan
bleeds in professional athletes – diagnosis,
ablemanag
at
the
189 Smith
TO,Herbert
Hunt NJ,
SJ. JD,
TheGraham
physioて支援された。この助成金は，我々が諮問した専門
を何らもちあわせていないことを宣言した。
M.
BJ. A management
randomized trial
of preexercise
classification, treatment and potential
tions/Diagn
unresponsi
therapy
of muscle
haematostretching
for prevention
of社から会議
lower-limb
impact in patients M.
withは，
haemophilia.
Mng_Hem
results
from
Phys Ther
Sport
2006;
7:
201–9. in社および
家グループの費用およびメディカルライターへの報
Novo Nordiskmas.
Baxter
jury. Med
Sports
Exerc
2000;GL,
32: Lee
271–7.
Haemophilia 2010; 16: 858–65.
28, 2010.
programme
19 White
GC Sci
2nd,
Courter
S, Bray
M,
酬に費やされた。
10 Gomperts
Herbert RD,ED.
Gabriel
Effects of stretching
3 Alcalay M, Deplas 出席のための資金援助を受けたことがある。また，
A. Rheumatological
24 mophilia
Berntorp
A M.
multicenter
study of
before and after
exercising
on muscle soremanagement of patients with hemophilia.
Identifying
Blood
Co
recombinant
factor
VIII (Recombinate)
in
社からコンサルタント料
M.M.andは，
Novo Nordisk
ness and
risk
of injury:
review.
Part II: muscle hematomas
pseudotuin patients
255–9.
previously
treated
patientssystematic
with hemophilia
BMJThe
2002;
325: 468. Previously Treated
mours. Joint Bone Spine 2002; 69: 556–9.
a consensu
32 Salaj
P, Br
A.
Recombinate
は，本稿作成およびプ
を受領したことがある。
S.C.
開　示
11 Patient
BroderickStudy
CR, Group.
HerbertThromb
RD, Latimer
J,
4 Balkan C, Kavakli K, Karapinar D. Iliopsoas
17: 202–10
rFVIIa
do
Haemost
Curtin77:
JA.660–7.
Fitness
and Nordisk
quality of life
in
haemorrhage in patients
with haemophilia:
25 patients
Abebe W.w
1997;
社の
レゼンテーションとの関連で，
B.S. は，次の企業の諮問委員会委員を務めたこと，
Novo
children
Haemophilia
results of one centre. Haemophilia 2005; 11:
interaction
analysis
of
20 Roth
DA, with
Kesslerhaemophilia.
CM, Pasi KJ et
al. Human
MUSCLE
MANAGEMENT
HAEMOPHILIA
605
は，
または次の企業から講演料を支払われたことがある
有償コンサルタントとして活動した。また，
2010; IN
16: 118–23.
S.C.
463–7. HAEMATOMA
Pharm The
Czech
Rep
recombinant
factor IX: safety and
efficacy
12 studies
Falk B,inPortal
S, Tiktinsky
R etpreviously
al. Bone
5 Al Saadi AS, Al Wadan AH, El Hamarneh
26 752–9.
Rattray B,
hemophilia
B patients
̶ Novo Nordisk 社，Baxter 社，CSL Behring
社，
社（英国）の有償コンサルタントを務めたこ
Baxter received
properties
and
muscle
strength
ofIXyoung
SA, Emad
Life-threatening
of an
in the trea
33 Parameswa
plasma-derived
factor
conMM has biopsy
support to treated
attend with
meetings
from Novo
Nordisk
and
and/or received speaker honoraria from Novo Nordisk, Bayer
and ME.
Pfizer.
haemophilia
Haemophilia
2005;
iliopsoas
pseudotumour
in a He
patient
withreceived consultancy
target joint
Kessler
CM
centrates.
Blood
2001;
98:
3600–6.
Baxter.
has also
feespatients.
from
Novo
Nordisk. SC
has
DK has received
a consultancy fee
and a lecture
fee from
Novo
Nordisk.
社，Pentapharm
社および
社。
とがある。
Bayer
SOBI
Haemo11:
380–6.
haemophilia:
a case acted
report.asJ a Med
with haem
rFVIIa
in
21 forShapiro
AD,
Di Paola
Cohen A et al.
paid Case
consultant
Novo
Nordisk
in theJ, preparation
of The
this
PML has participated in an advisory board for Baxter
and received
13 work.
González
LM,
Querol
JE, human
Gomis
2008;
2: 135. article and for presentation
514–7. w
patients
safety
efficacy
of F,
recombinant
Heand
has
also
acted
asGallach
a paid consultant
speaker honoraria from Bayer, Pfizer and Novo Nordisk.Reports
TY stated
that
M, Aznar
VA. Forcefactor
fluctuations
during the
6 aRodriguez-Merchan
EC.
Musculoskeletal
27 the
Rattray
B,
Hemop
blood
coagulation
IX in previously
for Baxter
UK.
she had no interests which might be perceived as posting
conflict or bias.
maximumpatients
isometric
complications of haemophilia. HSS J 2010;
as adjunc
Society
Re
untreated
withvoluntary
severe or contraction
moderately
of thehemophilia
quadricepsB.femoris
in haemophilic
6: 37–42.
arthropath
100–6.
severe
Blood 2005;
105: 518–
patients. Haemophilia
2007; 13: 65–70.
7 Mason
Dickens
Vail A. Rehabilita28 Young
Hoffman
Tranexamic
acid combined
with re34
G, M
injuries DL,
in sport.
Int V,
SportMed
J 2004; 5:
25.
References
14 Ashrani
Lusher AA,
JM.
Early
with
retion
for hamstring injuries. Cochrane Datain haemop
combinant
factor
VIII
increasesB,clot
188–99.
ler
CM, C
22
Osip
J, treatment
Christie
KeyresisNS.
MUSCLE
HAEMATOMA
MANAGEMENT
IN
combinant
factor VIIa
results
inin greater
1 Beyer R, Ingerslev J, Sørensen B. Current
Syst Rev
2: CD004575.
Haemophi
tance
to accelerated
fibrinolysis
severe
study
in h
17 base
Mahlangu
JN,2007;
Gilham
A. Medical and
Iliopsoas
haemorrhage
in patients
with
efficacy with
product.
Eur J from
Haematol
practice in the management of muscle hae8 Blamey
Forsyth Council
A, Zourikian
et al.
29 enrolled
Smejkal po
P,
hemophilia
A.less
J Thromb
Haemost
2007;one
5:
ScientificG,Advisory
of theN South
bleeding
disorders
– experience
Suppl and
1998;
63: 7–10.
matomas in patients with severe haemoComprehensive
elements
of a physiotherapy
FEIBA
inm
2408–14.
in con
African
Haemophilia
Foundation.
Guideline
centre.
Haemophilia
2003;
721–6.
MM 9:has
received support toture
attend
and/or
received
speaker
honoraria
from
Novo Nordisk, Bayer
Pfizer.
15
Salek
Benson
GM,
Elezović
IGuidelines
et Human
al.also
Thereceived consultancy
philia. Haemophilia 2010; 16: 926–31.
exercise
programme
haemophilia:
global
sodes in p
31
Arkin
S,Nordisk.
Blei F,of
Fetten
J etHe
al.
alloantibod
for received
the treatment
ofinhaemophilia
South fee23
Federation
Hemophilia.
Baxter.
has
DK has
a consultancy
fee and in
aa lecture
fromWorld
NovoSZ,
needand
formanagement
speed
in the
management
ofAvailhae2 Beyer R, Ingerslev J, Sørensen B. Muscle
16: 136–45.
factor
coagulation
factor
FVIIa
(recombinant)
in
Africa.
S AfrHaemophilia
Med J in
2008;
98:
126–40.
for
the
of
hemophilia.
acted
as a paid
consultant
for1352–3.
NovoVIII
N
PMLperspective.
has participated
an2010;
advisory
board for Baxter
received
mophilia
inhibitors.
Haemobleeds in professional athletes – diagnosis,
9 Pope
RP,
RD,
Kirwan
Graham
in regional
the
limb-threatening
bleeds
18
Smith
TO,Herbert
Hunt
NJ,
Wood
SJ. JD,
The
physio35 work.
Gringeri
A
at patients
http://www.wfh.org/2/docs/Publicaarticle
and for
presentation
He ha
speaker
honoraria
from
Bayer,
Pfizer
and
Novo Nordisk.able
TYmanagement
stated
that ofwith
philia
2011;
17:to95–102.
classification, treatment and potential
BJ.
A interests
randomized
trial
of
preexercise
2009; 15:
unresponsive
alternative
therapies:
therapy
management
of muscle
haematoSequential
for Baxter UK.
she had
no
which might
be perceived
as posting ations/Diagnosis_and_Treatment/Guidelines_
conflict
or bias.
16 Mng_Hemophilia.pdf.
Schwellnus
clinical
approach
to the
impact in patients with haemophilia.
stretching
of 7:
lower-limb
30 (SCBT)
Hvas AM
results
fromMP.
the A
NovoSeven
emergency-use
is s
mas. Phys for
Therprevention
Sport 2006;
201–9. inAccessed
November
diagnosis
of acute
Haemophilia 2010; 16: 858–65.
Sports
Exerc
32: Lee
271–7.
Christianse
programme
patients with
severemuscle
haeof
unrespo
19 jury.
WhiteMed
GC Sci
2nd,
Courter
S, 2000;
Bray GL,
M,
28,
2010. andinmanagement
3 Alcalay M, Deplas A. Rheumatological
10
Herbert
RD,ED.
Gabriel
Effects of stretching
Tranexam
injuries inE,
sport.
Int SportMed
2004;
5:
mophilia
or
with
acquired
dren
with
Gomperts
A M.
multicenter
study of
24 Berntorp
Collins
P,
dOironJinhibitors.
R et al.
References
management of patients with hemophilia.
before
and after
exercising
on muscle sorecombinant
188–99. Coagul
Blood
Fibrinolysis
2000;
11:
mophilia
2
recombinant
factor
VIII (Recombinate)
in
Identifying
non-responsive
bleeding
episodes
1 ness
Beyerand
R, risk
Ingerslev
J, Sørensen
B. Current
Part II: muscle hematomas and pseudotuof injury:
systematic
review.
tance J,
to Bea
17 in
Mahlangu
JN, haemophilia
Gilham A. and
Medical
and
255–9.
36 Teitel
previously
treated
patients
with hemophilia
patients with
inhibitors:
2011
Blackwell
Publishing
practice
in
the management
of muscle
haemours. Joint Bone Spine 2002; 69: 556–9.
BMJ
2002;
325:
468. Previously
hemophilia
Scientific
Advisory
Council
South
32
P, Brabec
P,
Penka
M Ltd
etofal.the
Effect
of
A.
The
Recombinate
Treated
tematic
ap
aSalaj
consensus
definition.
Haemophilia
2011;
matomasStudy
in
patients
with
severe
haemo4 Balkan C, Kavakli K, Karapinar D. Iliopsoas
11 Broderick
CR,
Herbert
RD,
Latimer
J,
2408–14.
African
Haemophilia
Foundation.
Guideline
rFVIIa
dose
and time
to treatment
on
bleeds
in
Patient
Group.
Thromb
Haemost
17:
202–10.
philia.77:
Haemophilia
2010;quality
16: 926–31.
haemorrhage in patients with haemophilia:
Curtin
JA.660–7.
Fitness and
of life in
31 haemophili
Arkin S,
for theW.
treatment
of haemophilia
in South
patients
with
haemophilia
andpotential
inhibitors:
1997;
25 Abebe
Herbal
medication:
for
BeyerDA,
R, with
Ingerslev
J, Pasi
Sørensen
B. Human
Muscle
results of one centre. Haemophilia 2005; 11:
haemophilia.
Haemophilia
coagulatio
Africa. SofAfr
Med Janalgesic
2008;
98:drugs.
126–40.
analysis
HemoRec
registry
data
from
the
Haemophil
202 children
Roth
Kessler
CM,
KJ et
al.
interactions
with
J Clin
bleeds 16:
in 118–23.
professional
– diagnosis,
463–7.
2010;
the manag
18 Pharm
Smith TO,
Hunt
SJ. The
physioCzech
Republic.
Haemophilia
2009;
15:
37 Schneiderm
recombinant
factor IX:athletes
safety and
efficacy
Ther
2002;NJ,
27:Wood
391–401.
classification,
treatment
and
potential
5 Al Saadi AS, Al Wadan AH, El Hamarneh
12 Falk
B, inPortal
S,
Tiktinsky
R etpreviously
al.
Bone
unresponsi
therapy B,management
muscle
haemato752–9.
Young
G.
studies
hemophilia
B patients
26 Rattray
Nugent DJ, of
Young
G. Celecoxib
impact with
inand
patients
haemophilia.
SA, Emad ME. Life-threatening biopsy of an
properties
muscle with
strength
ofIXyoung
results fro
mas.
Ther R,
Sport
2006; 7:
201–9.
33 in
Parameswaran
AD,
Gill JC,
treated
plasma-derived
factor
conprothromb
thePhys
treatment
of Shapiro
haemophilic
synovitis,
Haemophilia
2010;
16:98:
858–65.
iliopsoas pseudotumour in a patient with
haemophilia
patients.
Haemophilia
programm
19 target
White joints,
GC
2nd,
Courter
Bray
GL,
Lee M,
Kessler
CM.
Dose
andand
efficacy
of
recombinan
centrates.
Blood
2001;
3600–6. 2005;
and
paineffect
in S,
adults
children
Alcalay
M, DiDeplas
Rheumatological
haemophilia: a case report. J Med Case
380–6.
mophilia
Gomperts
ED. treatment
A Haemophilia
multicenter
study 12:
of
rFVIIa
in the
of haemophilia
haemophili
213 11:
Shapiro
AD,
Paola J,A.Cohen
A et al. The
with
haemophilia.
2006;
management
of
patients
with hemophilia.
Reports 2008; 2: 135.
13 González
Querol
Gallach
JE, human
Gomis
Blood C
recombinant
VIII (Recombinate)
in
patients
withfactor
inhibitors:
analysis from
previous
ex
safety
andLM,
efficacy
of F,recombinant
514–7.
PartAznar
II:coagulation
muscle
hematomas
pseudotu6 Rodriguez-Merchan EC. Musculoskeletal
M,
VA. Force
fluctuations
the
255–9.
previously
treatedand
patients
with
the
Hemophilia
Research
244–8.
blood
factor
IX and
in during
previously
27 Rattray
B, Nugent
DJ,Thrombosis
Young
G. hemophilia
Rofecoxib
mours. Joint
Bonewith
Spine
2002;or69:
556–9.
complications of haemophilia. HSS J 2010;
maximum
isometric
voluntary
contraction
32 Martinowi
Salaj P, Br
A. The
Recombinate
Previously
Treated
Society
Register.
Haemophilia
2005;
11:
38
untreated
patients
severe
moderately
as
adjunctive
therapy
for haemophilic
4 of
Balkan
C,
Kavakli B.
K,
Karapinar
D.105:
Iliopsoas
6: 37–42.
the hemophilia
quadriceps
femoris
in haemophilic
rFVIIa
do
Patient Study
Group. Thromb
100–6.
G.
Concom
severe
Blood
2005;
518–
arthropathy.
Haemophilia
2005; 11:Haemost
240–4.
haemorrhage
in patients
with
7 Mason DL, Dickens V, Vail A. Rehabilitapatients.
Haemophilia
2007;
13:haemophilia:
65–70.
patientsand
w
1997; 77:
660–7.
34 Hoffman
Young
G, M,
Shapiro
AD,DM.
Valentino
LA,
Kess25.
rFVIIa
28
Monroe
Wound
healing
results ofAA,
one centre.
2005;
11:
tion for hamstring injuries. Cochrane Data14
JM.
EarlyJ,Haemophilia
treatment
reanalysis
of
20 in
Roth
DA,Cooper
Kessler
CM,
KJ observational
et al. Human
ler
CM,
DL. Pasi
Diary
with
inhibi
22 Lusher
Ashrani
Osip
Christie B, with
Key NS.
haemophilia
– breaking
the
vicious
cycle.
463–7.
base Syst Rev 2007; 2: CD004575.
combinant
factor VIIa results
in greater
Czech Re
recombinant
factor 16
IX:
safetyevaluation
and
efficacy
study
in hemophilia
(DOSE):
of
10.
Iliopsoas
haemorrhage
in patients
with
Haemophilia
2010;
(Suppl.
3):
13–8.
5 efficacy
Al Saadiwith
AS, less
Al Wadan
AH,
8 Blamey G, Forsyth A, Zourikian N et al.
product.
EurElJ Hamarneh
Haematol
752–9. Int
studies inP,
hemophilia
BMatyskova
patients
previously
enrolled
population
overall diary
39 FEIBA.
bleeding
disorders
– experience
from one
29 Smejkal
Brabec P,and
M etcapal.
SA, Emad
ME.
biopsy of an
Comprehensive elements of a physiotherapy
Suppl
1998;
63:Life-threatening
7–10.
33 Characteris
Parameswa
treated
with
plasma-derived
IX with
conture
in in
congenital
hemophilia
patients
centre.
Haemophilia
2003; 9: 721–6.
FEIBA
treatment
of acutefactor
bleeding
epiiliopsoas
pseudotumour
in a patient
exercise programme in haemophilia: a global
15
SZ,
Benson of
GM,
Elezović
IGuidelines
et al. with
The
Kessler CM
centrates.
Blood
2001;
3600–6.
alloantibody
inhibitors.
Blood
2009;A 114:
www.feiba
23 Salek
World
Federation
Hemophilia.
sodes
in patients
with 98:
haemophilia
and
13
haemophilia:
J Med
Case
perspective. Haemophilia 2010; 16: 136–45.
need
formanagement
speeda incase
theofreport.
management
ofAvailhaerFVIIa inM
21 factor
Shapiro
AD,
Di Paola aJ,retrospective
Cohen A et al.
The
1352–3.
for
the
hemophilia.
Accessed
VIII
inhibitors:
survey
Reports
2: 135.
9 Pope RP, Herbert RD, Kirwan JD, Graham
mophilia
patients
with inhibitors. Haemopatients w
safety
and
efficacy
of Karafoulidou
recombinant
35 in
Gringeri
A,haemophilia
Fischer K,
Ahuman
et al.
40 NovoSeven
able
at 2008;
http://www.wfh.org/2/docs/Publicaregional
centre. Haemophilia
6 Rodriguez-Merchan EC. Musculoskeletal
1
and B.potential
nsen
Muscle
therapyS management
of muscle
haematoAfrica.
Afr Med J 2008;
98: 126–40.
tes haemophilia.
– diagnosis,
2006; SJ.
7: 201–9.
18 mas.
SmithPhys
TO, Ther
HuntSport
NJ, Wood
The physio–65.
and potential
19 therapy
White GC
2nd, CourterofS, muscle
Bray GL,
Lee M,
management
haematoRheumatological
haemophilia. Full Translation:
Gomperts
ED.Sørensen,
A multicenter
study of
mas.
Phys Ther
Sport
2006;
7: 201–9.
B.
et al.
ith hemophilia.
–65.
factor
VIIIS,(Recombinate)
in
19 recombinant
White GC 2nd,
Courter
Bray GL, Lee M,
and pseudotuRheumatological
previously treated
with hemophilia
Gomperts
ED. Apatients
multicenter
study of
02;
556–9.
ith 69:
hemophilia.
A.
The Recombinate
Treated
recombinant
factor VIIIPreviously
(Recombinate)
in
nar
Iliopsoas
andD.pseudotuPatient Study
Group.
Thromb
Haemost
previously
treated
patients
with hemophilia
th haemophilia:
02;
69: 556–9.
1997;
77:Recombinate
660–7.
A. The
Previously Treated
philia
11:
nar
D.2005;
Iliopsoas
20 Roth
DA,Study
KesslerGroup.
CM, Pasi
KJ et al.Haemost
Human
Patient
Thromb
th haemophilia:
recombinant
factor IX: safety and efficacy
1997; 77: 660–7.
H,
El Hamarneh
philia
2005; 11:
in Kessler
hemophilia
patients
previously
20 studies
Roth DA,
CM, BPasi
KJ et al.
Human
ng biopsy of an
treated
with plasma-derived
factor
conrecombinant
factor IX: safety
and IX
efficacy
patient
with
H,a El
Hamarneh
centrates.
2001; B98:
3600–6.
studies in Blood
hemophilia
patients
previously
.ngJbiopsy
Med of
Case
an
21 Shapiro
AD, Di
Paola J, Cohen
A etIX
al. conThe
treated with
plasma-derived
factor
a patient with
safety
andBlood
efficacy
of 98:
recombinant
centrates.
2001;
3600–6. human
Musculoskeletal
. J Med Case
factor
IX inA previously
21 blood
Shapirocoagulation
AD, Di Paola
J, Cohen
et al. The
a. HSS J 2010;
untreated
or moderately
safety andpatients
efficacywith
of severe
recombinant
human
Musculoskeletal
severe
BloodIX
2005;
105: 518–
blood hemophilia
coagulationB.factor
in previously
la.A.HSS
RehabilitaJ 2010;
25.
untreated patients with severe or moderately
Cochrane Data22 Ashrani
AA, OsipB.J,Blood
Christie
B,105:
Key518–
NS.
severe hemophilia
2005;
l04575.
A. RehabilitaIliopsoas
haemorrhage in patients with
25.
rikian N Dataet al.
Cochrane
disorders
one
22 bleeding
Ashrani AA,
Osip –J, experience
Christie B, from
Key NS.
a04575.
physiotherapy
centre.
Haemophilia
2003;in9: patients
721–6. with
Iliopsoas
haemorrhage
ophilia:
a global
rikian N
et al.
23 World
Federation
bleeding
disordersof–Hemophilia.
experience Guidelines
from one
16: 136–45.
a10;
physiotherapy
for
the Haemophilia
management 2003;
of hemophilia.
centre.
9: 721–6. Availan JD, Graham
ophilia:
a global
http://www.wfh.org/2/docs/Publica23 able
Worldat
Federation
of Hemophilia. Guidelines
of 16:
preexercise
10;
136–45.
tions/Diagnosis_and_Treatment/Guidelines_
for the management of hemophilia. Availlower-limb
inan
JD, Graham
Mng_Hemophilia.pdf.
Accessed November
able at http://www.wfh.org/2/docs/Publica000;
32: 271–7.
of preexercise
28,
2010.
tions/Diagnosis_and_Treatment/Guidelines_
cts
of stretching
lower-limb
in24 Berntorp
E, Collins P,
dOironNovember
R et al.
Mng_Hemophilia.pdf.
Accessed
on
muscle
sore000;
32: 271–7.
Identifying
28, 2010. non-responsive bleeding episodes
tematic
review.
cts of stretching
patientsE,
with
haemophilia
and inhibitors:
24 in
Berntorp
Collins
P, dOiron
R et al.
on muscle soreaIdentifying
consensusnon-responsive
definition. Haemophilia
2011;
bleeding episodes
D, Latimer
J,
tematic
review.
17:
202–10.with haemophilia and inhibitors:
in patients
ality of life in
25 Abebe
W. Herbal
medication:
potential
for
a consensus
definition.
Haemophilia
2011;
.D, Haemophilia
Latimer J,
interactions
17: 202–10. with analgesic drugs. J Clin
ality of life in
TherHerbal
2002; medication:
27: 391–401.
25 Pharm
Abebe W.
potential for
et al. Bone
. RHaemophilia
26 Rattray
B, Nugent
DJ, Youngdrugs.
G. Celecoxib
interactions
with analgesic
J Clin
ngth of young
in
the treatment
Pharm
Ther 2002;of27:haemophilic
391–401. synovitis,
mophilia
R et al. 2005;
Bone
and pain
adultsG.
andCelecoxib
children
26 target
Rattrayjoints,
B, Nugent
DJ,inYoung
ngth of young
with
12:
in thehaemophilia.
treatment ofHaemophilia
haemophilic 2006;
synovitis,
llach JE, Gomis
mophilia
2005;
514–7.
target joints, and pain in adults and children
tions during the
27 Rattray
B, Nugent DJ,
Young G. Rofecoxib
with haemophilia.
Haemophilia
2006; 12:
606as
B.
SØRENSEN
et al.haemophilic
ary
llachcontraction
JE, Gomis
adjunctive
therapy for
514–7.
in haemophilic
tions
during the
Haemophilia
2005;
240–4.
27 arthropathy.
Rattray B, Nugent
DJ, Young
G. 11:
Rofecoxib
13: contraction
65–70.
ary
28 FDA.
Hoffman
DM.for
Wound
healing
as adjunctive
therapy
haemophilic
41
RiskM,ofMonroe
thrombotic
and
thromboemment
with rein haemophilic
in
haemophilia
– breaking
the of
vicious
cycle.
arthropathy.
Haemophilia
2005;
11:
240–4.
bolic
events following
infusion
FEIBA
VH
MA
IN M,
HAEMOPHILIA
605
ults
in greater
13: MANAGEMENT
65–70.
Haemophilia
2010;
16 DM.
(Suppl.
3): 13–8.
28 or
Hoffman
Monroe
Wound
healing
FEIBA
NF,
particularly
following
the
Eur J Haematol
ment
with re29 administration
Smejkal
P, Brabec
P,
Matyskova
M cycle.
et al.
in haemophilia
–ofbreaking
the vicious
high
doses
and/or
in
ults received
in greater
FEIBA
treatment
of(Suppl.
acute
bleeding
epiHaemophilia
2010;from
16
3): 13–8.
thrombotic
risk factors.
Availhas
support to patients
attend inwith
meetings
Novo
Nordisk
and
ović
et al.also
Thereceived
Eur
JI Haematol
sodes
patients
with
haemophilia
Aetand
29 consultancy
Smejkal
Brabec
P,Novo
Matyskova
al.
able
atin P,
http://www.fda.gov/downloads/Bio
r. He
has
fees
from
Nordisk.MSC
has
gement
of consultant
haefactor
inhibitors:
survey
FEIBA
inNordisk
treatment
ofa retrospective
acute
bleeding
epias a paid
forlogics/SafetyAvalability/UCM221755.pdf.
NovoVIII
in the
preparation
of
this
bitors.
ović
etHaemoal.
The
in
regional
haemophilia
centre.
Haemophilia
sodes
in has
patients
haemophilia
A and
Accessed
January
6,with
2011.
andI for
presentation
work.
He
also acted
as
a paid
consultant
gement
2009;
factor 15:
VIII
inhibitors:
a retrospective
42 Lisman
T,743–51.
Mosnier LO,
Lambert Tsurvey
et al.
axter
UK.of haeapproach
to the
bitors. Haemo30 Inhibition
Hvas
AM,haemophilia
HT,
Norengaard
L,
in regional
centre.
Haemophilia
ofSørensen
fibrinolysis
by
recombinant
of acute muscle
Christiansen
Ingerslev
Sørensenwith
B.
2009; 15:
factor
VIIa743–51.
inK,plasma
fromJ, patients
approach
to the
30 severe
Hvas
AM, Sørensen
HT, 2002;
Norengaard
L,
Med J 2004;
5:
Tranexamic
acidA. Blood
combined
with
rehemophilia
99:
175–9.
of acute muscle
Christiansen
K, Ingerslev
J, Sørensen
B.
combinantL,factor
VIII increases
clot
resis43 Peterson
Renström
P. Sports
Injuries:
. Medical and
tance Prevention
to accelerated
Their
and fibrinolysis
Treatment, in
3rdsevere
edn.
Ltd
of the South
hemophilia
A. J Dunitz,
Thromb2001.
Haemost 2007; 5:
London:
Martin
ation. Guideline
2408–14. P. Muscle injuries. In: Ekstrand J,
44 Renström
Ltd in South
philia
31 Karlsson
Arkin S, J,Blei
F, Fetten
et al. Human
Hodson
A eds.J Football
Medi8: 126–40.
coagulation
FVIIa
(recombinant)
in
cine.
London:factor
Martin
Dunitz,
2003: 217–8.
SJ. The physiothe management
of limb-threatening
bleeds
45 Holme
PA, Glomstein
A, Gronhaug
S,
uscle haematounresponsive GE.to Home
alternative
therapies:
Tjonnfjord
treatment
with
7: 201–9.
results from
the NovoSeven
emergency-use
bypassing
products
in inhibitor
patients: a
ray GL, Lee M,
programme
in patients
with severe
7.5-year
experience.
Haemophilia
2009;hae15:
nter study of
mophilia or with acquired inhibitors.
727–32.
ecombinate) in
Blood AA,
Coagul
Fibrinolysis
2000;
11:
46 Algafly
George
KP. The effect
of cryowith hemophilia
255–9. on nerve conduction velocity, pain
therapy
viously Treated
32 Salaj P, Brabec P, Penka M et al. Effect of
romb Haemost
rFVIIa dose and time to treatment on
patients with haemophilia and inhibitors:
KJ et al. Human
analysis of HemoRec registry data from the
ety and efficacy
Czech Republic. Haemophilia 2009; 15:
ients previously
752–9.
factor IX con33 Parameswaran R, Shapiro AD, Gill JC,
600–6.
Kessler CM. Dose effect and efficacy of
hen A et al. The
rFVIIa in the treatment of haemophilia
mbinant human
patients with inhibitors: analysis from
X in previously
the Hemophilia and Thrombosis Research
e or moderately
Society Register. Haemophilia 2005; 11:
2005; 105: 518–
100–6.
34 Young G, Shapiro AD, Valentino LA, Kess14
tie B, Key NS.
ler CM, Cooper DL. Diary observational
patients with
study in hemophilia (DOSE): evaluation of
ence from one
enrolled population and overall diary cap-
unresponsive
to FVIIa
alternative
therapies:
coagulation factor
(recombinant)
in
the management
of limb-threatening
bleeds
results
from the NovoSeven
emergency-use
unresponsive in to
alternative
therapies:
programme
patients
with severe
haemophilia
acquired
inhibitors.
results fromorthewith
NovoSeven
emergency-use
Blood
Coagul
Fibrinolysis
2000; hae11:
programme
in patients
with severe
255–9.
mophilia or with acquired inhibitors.
32 Salaj
Penka M et al.
Effect11:
of
BloodP, Brabec
Coagul P, Fibrinolysis
2000;
255–9. dose and time to treatment on
rFVIIa
with haemophilia
32 patients
Salaj P, Brabec
P, Penka M and
et al.inhibitors:
Effect of
analysis
of HemoRec
registry
data from the
rFVIIa dose
and time
to treatment
on
Czech
Haemophilia
15:
patientsRepublic.
with haemophilia
and 2009;
inhibitors:
752–9.
analysis of HemoRec registry data from the
33 Parameswaran
Shapiro AD,2009;
Gill JC,
Czech Republic.R, Haemophilia
15:
Kessler
752–9. CM. Dose effect and efficacy of
in the R,
treatment
haemophilia
33 rFVIIa
Parameswaran
Shapiro ofAD,
Gill JC,
patients
with Dose
inhibitors:
analysis
from
Kessler CM.
effect and
efficacy
of
the
Hemophilia
and Thrombosis
Research
rFVIIa
in the treatment
of haemophilia
Society
Haemophilia
2005;from
11:
patients Register.
with inhibitors:
analysis
100–6.
the Hemophilia and Thrombosis Research
606
B.
SØRENSEN
et
al.
34 Young
Shapiro Haemophilia
AD, Valentino2005;
LA, KessSociety G,Register.
11:
ler
CM, Cooper DL. Diary observational
100–6.
study
(DOSE):
of
41
Risk
of thrombotic
andevaluation
thromboem34 FDA.
Youngin
G,hemophilia
Shapiro
AD,
Valentino
LA, Kessenrolled
population
and
overall
diary capbolic
events
following
infusion
of FEIBA
VH
ler CM,
Cooper
DL.
Diary
observational
ture
inincongenital
hemophilia
patients with
or
FEIBA
NF, particularly
the
study
hemophilia
(DOSE): following
evaluation
of
alloantibody
inhibitors.
administration
of high
doses 2009;
and/or114:
in
enrolled population
and Blood
overall
diary
cap1352–3.
patients
with thrombotic
risk factors.
ture in congenital
hemophilia
patientsAvailwith
35 able
Gringeri
Fischer
K, Karafoulidou
A et
al.
at A,
http://www.fda.gov/downloads/Bio
alloantibody
inhibitors.
Blood 2009;
114:
Sequential
combined bypassing therapy
logics/SafetyAvalability/UCM221755.pdf.
1352–3.
(SCBT)
safe
and6,effective
in the treatment
January
2011.
35 Accessed
GringeriisA,
Fischer
K,
Karafoulidou
A et al.
of
unresponsive
bleeding
inLambert
adults and
42 Lisman
T, Mosnier
LO,bypassing
T
etchilal.
Sequential
combined
therapy
dren
with
haemophilia
and by
inhibitors.
HaeInhibition
of and
fibrinolysis
recombinant
(SCBT)
is safe
effective
in
the
treatment
mophilia
2011;
17:
630–5.
factor
VIIa
in plasma
from
patients
of unresponsive
bleeding
in adults
and with
chil36 severe
Teitel
J, Berntorp
E,Blood
Collins
P et99:
al. 175–9.
AHaesyshemophilia
A.
dren with
haemophilia
and2002;
inhibitors.
tematic
controlling
43 Peterson
L, Renström
P. Sports problem
Injuries:
mophilia approach
2011;
17: to
630–5.
bleeds
patientsand
severe
Treatment,
3rdA edn.
36 Their
Teitel Prevention
J,inBerntorp
E,with
Collins
P et congenital
al.
syshaemophilia
A Dunitz,
and
London:
Martin
2001. inhibitors.
tematic approach
to high-titre
controlling
problem
Haemophilia
2007; 13:
256–63.
44 Renström
Muscle
injuries.
In: Ekstrand
J,
bleeds in P.
patients
with
severe
congenital
37 Karlsson
Schneiderman
Rubin
Nugent
DJ,
J, Hodson
A high-titre
eds.E,Football
Medihaemophilia
A J, and
inhibitors.
Young
G. Sequential
therapy
with
cine.
London:
Martin
Dunitz,
2003:activated
217–8.
Haemophilia
2007;
13:
256–63.
prothrombin
complex
45
PA, Glomstein
A,E, Gronhaug
S,
37 Holme
Schneiderman
J, Rubin concentrates
Nugent and
DJ,
recombinant
FVIIaHome
intherapy
patients
with
severe
Tjonnfjord
GE.
treatment
with
Young G. Sequential
with
activated
haemophilia
and
inhibitors:
update
of and
our
bypassing
products
in inhibitor
patients:
a
prothrombin
complex
concentrates
previous
experience.
2007;
13:
7.5-year
experience.
Haemophilia
2009;
15:
recombinant
FVIIa in
patients with
severe
244–8.
727–32.
haemophilia and inhibitors: update of our
38 Algafly
Martinowitz
U, Livnat
T,The
Zivelin
A,
46
George
KP.
effect2007;
of Kenet
cryopreviousAA,
experience.
Haemophilia
13:
G.
Concomitant
of velocity,
low dosespain
of
therapy
on nerve infusion
conduction
244–8.
rFVIIa
andand
FEIBA
intolerance.
haemophilia
38 threshold
Martinowitz
U,pain
Livnat
T, Zivelin
Kenet
Br A,
Jpatients
Sports
with
inhibitors.
Haemophilia
904–
G. Concomitant
infusion of2009;
low 15:
doses
of
Med
2007; 41: 365–9.
10.
rFVIIa and
in B,
haemophilia
patients
47 Thorsson
O,FEIBA
Hemdal
Lilja B, Westlin
N.
39 The
FEIBA.
International
Summary
ofon
Product
with inhibitors.
Haemophilia
2009;
15:
904–
effect
of external
pressure
intraCharacteristics
at http://
10.
muscular
blood2009.
flow Available
at rest and
after
www.feiba.com/pdf/FEIBA_SPC_2009.pdf.
39 running.
FEIBA. International
Product
Scand J Med Summary
Sci Sportsof1987;
19:
Accessed
March 2009.
3, 2011.
Characteristics
Available at http://
469–73.
40 Thorsson
NovoSeven
of Lilja
Product
Characterwww.feiba.com/pdf/FEIBA_SPC_2009.pdf.
48
O,Summary
Hemdal B,
B, Westlin
N.
istics
2010.
Available
at http://www.medi
Accessed
March
3, 2011.
Immediate
external
compression
in the
cines.org.uk/emc/medicine/21171/SPC/.
40 management
NovoSeven Summary
of Product
Characterof an acute
muscle
injury.
Accessed
December
16, at
2010.
istics 2010.
Available
http://www.medi
Scand
J Med
Sci Sports
1997;
7: 182–90.
606cines.org.uk/emc/medicine/21171/SPC/.
B. SØRENSEN
et al.
49 Williams
JGP. Muscle haematomas. PhysAccessed December
2010.
iotherapy
1980; 66: 16,
212–4.
41 Rizzo
FDA. Risk
of thrombotic in
and
thromboem50
BL. Rehabilitation
haemophilia
–
(2012),
18,
598–606
bolic Haemophilia
events
following
infusion
of FEIBA
VH
options
in the
developing
world.
Haemoor FEIBA
particularly following the
philia
1998;NF,
4: 486–90.
Haemophilia
(2012),
18, and/or
598–606
administration
of high
doses
in
51 Takala
TE, Virtanen
P. Biochemical
compatients with
thrombotic
risk factors.
Availposition
of muscle
extracellular
matrix:
the
able atof http://www.fda.gov/downloads/Bio
effect
loading. Scand J Med Sci Sports
logics/SafetyAvalability/UCM221755.pdf.
2000;
10: 321–5.
Accessed January
6, 2011. T, Järvinen M,
52 Kääriäinen
M, Järvinen
42 Rantanen
Lisman T, Mosnier
LO, H.
Lambert
T et al.
J, Kalimo
Relationship
Inhibitionmyofibers
of fibrinolysis
by recombinant
between
and connective
tissue
factor muscle
VIIa ininjury
plasma
fromScand
patients
during
repair.
J Medwith
Sci
severe hemophilia
A. Blood 2002; 99: 175–9.
Sports
2000; 10: 332–7.
43 Peterson L, Renström P. Sports Injuries:
Their Prevention and Treatment, 3rd edn.
London: Martin Dunitz, 2001.
44 Renström P. Muscle injuries. In: Ekstrand J,
Karlsson J, Hodson A eds. Football Medicine. London: Martin Dunitz, 2003: 217–8.
45 Holme PA, Glomstein A, Gronhaug S,
Tjonnfjord GE. Home treatment with
bypassing products in inhibitor patients: a
7.5-year experience. Haemophilia 2009; 15:
727–32.
46 Algafly AA, George KP. The effect of cryotherapy on nerve conduction velocity, pain
patients with thrombotic risk factors. Available at http://www.fda.gov/downloads/Bio
logics/SafetyAvalability/UCM221755.pdf.
Accessed January 6, 2011.
42 Lisman T, Mosnier LO, Lambert T et al.
Inhibition of fibrinolysis by recombinant
factor VIIa in plasma from patients with
severe hemophilia A. Blood 2002; 99: 175–9.
43 Peterson L, Renström P. Sports Injuries:
Their Prevention and Treatment, 3rd edn.
London: Martin Dunitz, 2001.
44 Renström P. Muscle injuries. In: Ekstrand J,
Karlsson J, Hodson A eds. Football Medicine. London: Martin Dunitz, 2003: 217–8.
45 Holme PA, Glomstein A, Gronhaug S,
Tjonnfjord GE. Home treatment with
bypassing products in inhibitor patients: a
7.5-year experience. Haemophilia 2009; 15:
727–32.
46 Algafly AA, George KP. The effect of cryotherapy on nerve conduction velocity, pain
threshold and pain tolerance. Br J Sports
Med 2007; 41: 365–9.
47 Thorsson O, Hemdal B, Lilja B, Westlin N.
The effect of external pressure on intramuscular blood flow at rest and after
running. Scand J Med Sci Sports 1987; 19:
469–73.
48 Thorsson O, Hemdal B, Lilja B, Westlin N.
Immediate external compression in the
management of an acute muscle injury.
Scand J Med Sci Sports 1997; 7: 182–90.
49 Williams JGP. Muscle haematomas. Physiotherapy 1980; 66: 212–4.
50 Rizzo BL. Rehabilitation in haemophilia –
options in the developing world. Haemophilia 1998; 4: 486–90.
51 Takala TE, Virtanen P. Biochemical composition of muscle extracellular matrix: the
effect of loading. Scand J Med Sci Sports
2000; 10: 321–5.
52 Kääriäinen M, Järvinen T, Järvinen M,
Rantanen J, Kalimo H. Relationship
between myofibers and connective tissue
during muscle injury repair. Scand J Med Sci
Sports 2000; 10: 332–7.
53 Huard L, Li Y, Fu FH. Muscle injuries and
repair: current trends in research. J Bone
Joint Surg Am 2002; 84-A: 822–32.
54 Mulder K. Exercises for People with
Hemophilia. Montreal: World Federation of
Hemophilia, 2006.
55 Heijnen L. The role of rehabilitation and
sports in haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 2008; 14 (Suppl. 6):
45–51.
56 Young SR, Dyson M. The effect of therapeutic ultrasound on angiogenesis. Ultrasound Med Biol 1990; 16: 261–9.
threshold
and J.pain
tolerance. Br
J Sports
57 Reed
A, Low
Electrotherapy
Explained:
Med 2007;and
41: 365–9.
Principles
Practice, 3rd edn. London:
47 Butterworth–Heinemann,
Thorsson O, Hemdal B, Lilja
B, Westlin N.
1999.
The effectA,ofCasciello
external G,
pressure
on intra58 Giombini
Di Cesare
MC,
muscular A,
blood
flowS, at
rest D.
andA after
DiCesare
Dragoni
Sorrenti
conrunning.study
Scand
Med
Sci Sports
1987; 19:
trolled
on Jthe
effects
of hyperthermia
469–73.
at
434 MHz and conventional ultrasound
48 upon
Thorsson
O, injuries
Hemdal in
B,sport.
Lilja B,
Westlin
N.
muscle
J Sports
Med
Immediate
in the
Phys
Fitness external
2001; 41: compression
521–7.
management
of an acute
muscle injury.
59 Merli
P. Rehabilitation
of musculoskeletal
Scand Jlesions
Med Sci
1997;patients.
7: 182–90.
system
in Sports
hemophilic
Gazz
49 Med
Williams
JGP. 161:
Muscle
haematomas. PhysItal 2002;
69–75.
Haemophilia
(2012),
18,
598–606
iotherapy 1980; 66: 212–4.
50 Rizzo BL. Rehabilitation in haemophilia –
options in the developing world. Haemophilia 1998; 4: 486–90.
51 Takala TE, Virtanen P. Biochemical composition of muscle extracellular matrix: the
effect of loading. Scand J Med Sci Sports
2000; 10: 321–5.
52 Kääriäinen M, Järvinen T, Järvinen M,
Rantanen J, Kalimo H. Relationship
between myofibers and connective tissue
during muscle injury repair. Scand J Med Sci
Sports 2000; 10: 332–7.
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
53
54
55
56
57
58
59
muscular blo
running. Scand
469–73.
Thorsson O, H
Immediate ex
management
Scand J Med S
Williams JGP.
iotherapy 1980
Rizzo BL. Reh
options in the
philia 1998; 4
Takala TE, V
position of mu
effect of load
2000; 10: 321
Kääriäinen M
Rantanen J,
between myo
during muscle
Sports 2000; 1
Huard L, Li Y
repair: curren
Joint Surg Am
Mulder K.
Hemophilia. M
Hemophilia, 2
Heijnen L. Th
sports in haem
tors. Haemop
45–51.
Young SR, D
peutic ultraso
sound Med Bi
Reed A, Low
Principles and
Butterworth–H
Giombini A,
DiCesare A, D
trolled study o
at 434 MHz
upon muscle i
Phys Fitness 2
Merli P. Reha
system lesions
Med Ital 2002
Huard L, Li Y
repair: curren
Joint Surg Am
Mulder K.
Hemophilia. M
Hemophilia, 2
Heijnen L. T
sports in haem
tors. Haemop
45–51.
Young SR, D
peutic ultraso
sound Med Bi
Reed A, Low
Principles and
Butterworth–H
Giombini A,
DiCesare A, D
trolled study o
at 434 MHz
upon muscle i
Phys Fitness 2
Merli P. Reha
system lesions
Med Ital 2002