蛋白質核酸酵素:ヒストンコード説第2の遺伝子コードとなるか

Review
ヒス トン コー ド説
第2の 遺伝子 コー ドとな るか
網 代 廣 三 ・C.DavidAllis
ピ ス トン の化 学 修 飾 は,ク ロ マ チ ン の 機 能 に結 び つ く重 要 な エ ピ ジ ェネ テ ィ ック な マ ー ク で あ
る とい う認 識 が 増 して き た.ヒ ス トン コー ド説 は,最 新 の 知 見 を ふ ま え て,①
端 テイ ル に生 ず る化 学 修 飾(ア セ チル 化,リ
ピス トン のN末
ン 酸 化,メ チ ル 化 な ど)が 連 続 的 に,あ る い は い く
つ か が 組 み 合 わ され て “ヒス トン コ ー ド(暗号)”を形 成 す る,②
そ れ らの 化 学 修 飾 は,特 定 の 蛋
白 質 に読 まれ て 翻 訳 され,下 流 の 細胞 学 的 な 事 象 を起 こ す た め の コ ー ドで あ る,と 提 言 さ れ て
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い る.こ の 仮 説 の概 略,背 景 とな る研 究,お よ び 今 後 の展 開 につ い て解 説 す る.
ヒス トン コ ー ド
ヒス トン化 学 修 飾
は じめ に
ヌ ク レオ ソー ム
エ ピ ジ ェネ テ ィ ク ス
あ る ピ ス トン は,種
細 胞 核 内 に存 在 す る遺 伝 情 報 は,ク
ロ マ チ ン構 造 を介
化,メ
々 の 化 学 修 飾(ア セ チ ル 化,リ
チ ル 化 な ど)を 受 け て い る.こ
ン酸
れ らの 化 学 修 飾 と
して,い
か に して 必 要 な情 報 の み が 発 現 され るの だ ろ う
生 物 学 的 機 能 に つ い て,こ
か?遺
伝 情 報 はDNAの
た3∼5).し か し,高 度 に 保 存 さ れ て き た化 学 修 飾 の 機 能
中 に 書 き こ ま れ て お り,ゲ ノ
ム は そ の 青 写 真 で あ る.昨 年,わ
れ わ れ ヒ トの 遺 伝 子 配
れ まで 精 力 的 に研 究 され て き
と そ の 重 要 性 につ い て は,数 年 前 まで は十 分 に理 解 さ れ
列 が 明 ら か に さ れ た1）.ヒ トの 蛋 白 質 を コ ー ドして い る
る に至 らな か っ た.こ
遺 伝 子 数 は,意 外 に もハ エ の 遺 伝 子 数 と 比 べ て わ ず か2
に発 展 し,研 究 技 術 面 に お い て 格 段 の 進 歩が あ り,な か
倍 足 らず で あ っ た.こ の 事 実 は,わ れ わ れ の 生 命 に機 能
で も ヒス トンの 化 学 修 飾 の 部 位 を認 識 す る特 異 的 抗 体 が
的 な 多 様 性 を与 え る の は,DNAに
比 較 的 容 易 に作 製 され る よ うに な っ た こ とは特 筆 に価 す
書 か れ た情 報 だ け で
は な い こ と を物 語 っ て い る.
こ数 年 間 で こ の 分 野 の研 究 が 急 速
る.
細 胞 は 外 界 の 刺 激 を受 容 し,シ グ ナ ル と して 特 定 の 伝
ヴ ァー ジニ ア大 学 の グ ル ー プ は,最
近 の ピス トン化 学
達 経 路 を 活 性 化 し,そ れ に よ っ て特 定 の 遺 伝 子 群 の 誘 導
修 飾 に 関 す る知 見 に 基 づ い て,こ
あ る い は 抑 制 を行 な っ て い る.う
ン コ ー ド説 を提 唱 して か な り反 響 を よん で い る6∼8).こ
ま く調 整 され 組 合 せ の
で き た シ グ ナ ルが 核 に到 達 し,細 胞 増 殖,分
化,お
よび
の1,2年
の 間 に ヒス ト
の 説 で は,ピ ス トンの 暗 号(ヒ ス ト ンコ ー ド)が 存 在 し,
ア ポ トー シ ス の よ う な 細 胞 自体 の 反 応 へ と導 か れ て い
DNAの
く.ま た 細 胞 は ク ロ マ チ ンの構 造 内 に,不
提 起 さ れ て い る.ヒ ス トン コ ー ドの 存 在 を仮 定す る と,
要な遺伝子群
遺 伝 子 コ ー ドに 匹 敵 す る 重 要 性 を も つ 可 能 性 が
は 発 現 で き な い よ う な 強 固 な メ カ ニ ズ ム を備 え て い る.
この よ うな コー ドが 読 まれ,生 物 学 的 な 機 能 へ と翻 訳 さ
こ れ らの 多 くは 遺 伝 子 以外 の 要 因 に よっ て 制 御 され て お
れ て い く可 能 性 が あ る.こ
り,エ ピ ジ ェ ネテ ィ ック な 制 御 と よ ば れ て い る.
は,細 胞 の エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ック な 機 能 を理 解 して い くう
ク ロマ チ ンの 構 造 は エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 制 御 に大 き
くか か わ っ て い る2).ク ロ マ チ ンの 主 要 な 構 成 蛋 白 質 で
Kozo Ajiro*,
ern Ontario
Histone
C. David Allis, University
of Virginia, Department
Regional Cancer Center, Canada
の ヒ ス トン コ ー ド説 の 概 念
え で か な り意 義 が あ る と思 わ れ る.
本 稿 で は,ヒ
of Biochemistry
ス トン コー ド説 を 簡 略 に 紹 介 し,筆 者 ら
and Molecular
Genetics,
USA
*現:
Northwest-
E-mail : [email protected]
code hypothesis
蛋 白質 核 酸 酵 素Vol.47No7(2002)
753
の 関 連 す る 研 究 も 含 め て,そ
解 説 す る.な お,参
や,最
の 骨 子 と な る研 究 に つ い て
考 文 献 と し て ク ロ マ チ ン の 解 説 書9,10)
近 の ク ロ マ チ ン 研 究 関 連 の 優 れ た 和 文 特 集11,12)が
あ る.
域 は ヒ ス ト ン テ イ ル と よ ば れ,フ
ま た はDNAや
リ ー の 状 態 に あ る か,
近 接 す る ヌ ク レオ ソ ー ム と の 緩 や か な 結
合 を し て い る(図1).こ
動 性 に よ っ て,種
のN末
端 の ヒ ス トンテ イ ルの 可
々 の 因 子 が ゲ ノ ム へ 近 づ く と き に,適
切 に 対 応 で き る よ う に な っ て い る.
こ れ らの ヒ ス トンテ イ ルが ク ロマ チ ンの 構 造 を 変化 さ
Ⅰ.ヌク レオ ソー ム構 造 と ヒス トンテ イル
せ る 具 体 的 な 方 法 の ひ と つ は,Swi/Snfs(switch/sucrose
ヌ ク レ オ ソ ー ム は1973年
に 発 見 さ れ た.発
non fermentations)やNURF(nucleosome
ま で は ドラ マ チ ッ ク な 歴 史 的 経 緯 が あ る13,14).ヌ ク レ オ
factor)の
ソ ー ム を 形 成 す る4種
に よ っ て,DNA鎖
の コ ア ヒ ス ト ン(H2A,H2B,H3,H
4)は 進 化 上 最 も 保 存 さ れ て い る 蛋 白 質 の1つ
の 保 存 性 が,ほ
き,ヌ
で あ る.こ
と ん ど す べ て の 真 核 細 胞 に お い て,146
塩 基 対 のDNAが
ヒ ス ト ン オ ク タ マ ー の 周 りを 取 り巻
ク レオ ソー ム 粒 子 を 形 成 す る こ と を可 能 に して い
る(図1).こ
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見 に至 る
の 粒 子 は1つ
つ のH2A-H2Bの
のH3-H4の
テ ト ラ マ ー と,2
ダ イ マ ー を 含 ん で お り,こ
のモ デルの
よ う なATP依
変 化 させ る こ と が で き る.ま
の で,ク
ト ン 間 で 結 合 し,ヌ
る.こ
れ に 対 してN末
ク レオ ソー ム の 形 成 に か か わ っ て い
端 側 の 約50ア
ミノ 酸 か ら な る領
リADP
の結 合力 を
た 化 学 修 飾 は 可逆 的 で あ る
ロ マ チ ン を 基 盤 と し た オ ン ・オ フ の ス イ ッ チ を
る.す
も に ヒ ス ト ンーヒ ス
ビ キ チ ン化,ポ
れ ら の 化 学 修 飾 は ピ ス ト ン とDNA問
の 結 晶 解 析 に よ っ て も確 認 さ れ て い る15).ピ
端 側 は 折 り た た ま れ て,お
チ ル 化,ユ
れ らの テ イ ル が ア セ
リボ シル 化 の よ うな 翻 訳 後 の 化 学 修 飾 を受 け る方 法 で あ
る.こ
行 な っ て,DNAが
質 のC末
う ひ と つ は,こ
ン酸 化,メ
信 糠 性 は ヒス トンオ ク タマ ー お よび ヌ ク レ オ ソ ー ム粒 子
ス ト ン蛋 白
存 ク ロ マ チ ン リモ デ リ ン グ 因子
上 の ヌ ク レ オ ソー ム を ス ラ イ ドさせ
る 方 法 で あ る16).も
チ ル 化,リ
remodeling
な わ ち,ヒ
関 与 す る 多彩 な機 能 を 調節 してい
ス トン テ イ ル は 細 胞 核 内 で シグ ナ ル を
活 性 化 さ せ る 酵 素 の よ い タ ー ゲ ッ ト に な り,い
わば シグ
ナ ル の 到 着 と 遺 伝 子 発 現 の 行 き 交 う プ ラ ッ トフ ォ ー ム の
よ う な 機 能 を 果 た し て い る の で あ る.
Ⅱ.ヒ ス トン コー ドとク ロマ チ ンの 鋳型
最 近 の 多 く の 知 見 に 基 づ い て,ヒ
の よ う に 提 示 さ れ て い る8).①
お い て,1つ
図1ヌ
ク レ オ ソ ー ム 構 造 と コ ア ヒ ス トン のN末
右:DNAが
端 テイル
ヒス トンオ ク タ マ ー を 取 り巻 い て い る,左:4種
ヒ トヒ ス トンのN末
の
端 テ イ ル の ア ミ ノ酸 配 列,○ 印 は 既 知 の リ
ン酸 化 部 位.そ れ 以 外の 太 字のS(セ
リン)お よびH(ヒ
ス チ ジ ン)
は リ ン酸 化の 可 能 性 の あ る部 位.〓 印 は ア セ チル 化 部 位 で リシ ン
(K)残 基 に生 じて い る.簡 略 化 の た め多 くの 化 学 修飾 の うち,ア
セチ ル 化 と リ ン酸 化 のみ を示 して いる.[文
献7よ
転 載]
り許 可 を得 て
端 側 に
る い は い くつ か の 化 学 修 飾 が 組 み 合 わ さ
“ヒ ス ト ン コ ー ド” を 形 成 す る.②
の 蛋 白 質 に 読 ま れ て,下
こ れ らが 特 定
流 の事 象 を起 こす た め の コー ド
(暗 号)と な っ て い る.こ
のエ ピ ジェ ネ テ ィ ック な
‘
マ
ー キ ン グ シ ス テ ム’ は ク ロ マ チ ン を 鋳 型 と す る 転 写 過
程 や,ク
換,さ
ロマ チ ンの 構 造 の 活 性 化 また は不 活 性 化 へ の 転
ら に は細 胞 の 運 命 決 定 につ な が る基 本 的 な調 節機
構 で あ る と推 測 さ れ て い る.
現 在 認 め ら れ て い る 点 は,ク
略
節 機 構 の 役 割 を 果 た し,多
号
HAT
: histone
acetyltransferase
HMTase
: histone
methyltransferase
HP1
: heterochromatin
SNF2
: sucrose
TAF ‡U 250
: TBP-associated
754
ヒ ス ト ン のN末
ま た は そ れ 以 上 の 明確 な ヒ ス トン化 学 修 飾
が 連 続 的 に,あ
れ て
ス ト ン コ ー ド説 は 次
non
protein
factor ‡U250
蛋 白 質 核 酸 酵 素VoL47No.7(2002)
2
くの シ グ ナ ル 伝 達 経 路 が ヒ ス
ト ン 分 子 に 集 中 し,シ
グ ナ ル の 出力 に 影 響 を 与 えて い る
と い う こ と で あ る.ヒ
ス ト ン テ イ ル に,ア
ン酸 化,メ
1
fermentation
ロ マ チ ン構 造 が 重 要 な調
セ チ ル 化,リ
チ ル 化 な ど の 共 有 結 合 の 多 彩 な 化 学 修 飾 が,
そ れ ぞ れHAT(histoneacetyltransferase),プ
キ ナ ー ゼ,HMTase(histone
methyltransferase)な
ロテ イ ン
どの
つ か の コ ー ド例 が 提 示 さ れ て い
る(図2).た
ら,化
と え ば 図2の
上 か
学 修 飾 の 生 じ て い な いN
末 端 のH3は
H3の14位
サ イ レ ン シ ン グ,
の リ ジ ン(K14)の
セ チ ル 化 は 転 写,同
化 で も9位
ア
じア セ チ ル
の リ ジ ン(K9)の
合 は ピ ス ト ン の 新 生,を
る コ ー ド で あ る.今
よ っ て,さ
場
意味す
後 の研 究 に
ら に 多 くの コ ー ドが
見 い だ さ れ,完
成 され た コ ー ド
表 と な る で あ ろ う.
こ れ ら の化 学 修 飾 を基 質 蛋 白
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質 で あ る ヒ ス トン に生 じさせ る
上 記 の 酵 素 は,非
あ り,ヒ
図2‘
N末
酸 化,〓
ス トンテ イ ルの 特 定 の
ア ミ ノ酸 を ター ゲ ッ トに して い
ヒ ス ト ン コ ー ド’
端 テ イ ル の ア ミ ノ 酸 残 基 に 生 ず る 化 学 修 飾 と そ の 組 合 せ.そ
す る 生 物 学 的 機 能,お
常 に特 異 的 で
れ ぞ れ の コ ー ドと 密 接 に 関 連
よ び 結 合 す る 蛋 白 質 ま た は 結 合 モ ジ ュ ー ル,〓:ア
〉:メ チ ル 化,〓:そ
の 他 の 化 学 修 飾.SMC:structural
some,RCAF:replication-couplinga
ssembly
factor,[文
セ チ ル 化,○:リ
malntenance
献6よ
る の で,ヒ
ス ト ン コ ー ド はA,
ン
of chromo-
り 許 可 を 得 て 転 載]
T,G,C配
列 に よ る 遺 伝 子
(DNA)コ
ー ドに 匹 敵 す る 普 遍
性 を もっ て い る と考 え られ て い
酵 素 に よって
‘
言 語’
と し て 書 き こ ま れ,そ
はDNAと
調 節 可 能 な 結 合 を し て い る.ヒ
説 の 第1の
提 言 を 支 持 し て,4つ
の テ イ ル
ス トンコ ー ド
の す べ て の コ ア ヒス ト
る.あ
る い は,ヒ
ス トン テ イ ル の どの ア ミノ酸 も特 異 的
な 意 味 を も ち,全
体 の ヒ ス ト ン コ ー ドの ‘
語 彙’ と な っ
て い る か も し れ な い.
ン の テ イ ル に は数 個 の 塩 基 性 ア ミ ノ酸 が 並 ん だ 短 い ベ ー
シ ッ ク パ ッ チ が 存 在 し,そ
こ に は 多 彩 な化 学修 飾 が 生 じ
て い る.興
味 あ る こ と に,3つ
チ ル 化,リ
ン 酸 化,メ
Ⅲ.コ ー ドの組 合 せ とス イ ッチ
の お も な 化 学 修 飾(ア セ
チ ル 化)の す べ て が ク ロ マ チ ン の
活 性 化 ・不 活 性 化 領 域 に 見 い だ さ れ,ユ
ー クロ マ チ ンや
ヒ ス トン テ イ ル にお け る化 学 修 飾 の 間 で は,対 立 的(競
合 的)に 働 い た り,あ る い は 協 調 的(相 乗 的)に 働 く例 が
ヘ テ ロ ク ロ マ チ ン に 対 す る イ ン プ リ ン トを 規 定 す る た め
多 く存 在 す る.ま
の 特 異 的 な 組 合 せ と な っ て い る.
部 位 間 に は一 定 の スペ ー ス が 見 られ る.
た類 似 した 機 能 を もつ2つ
の リ ン酸 化
こ れ ま で 長 い 間 信 じ ら れ て き た ピ ス ト ン化 学 修 飾 の 役
1.対 立的なコンビ
割 は,ヒ
ス ト ン-DNA間
や,ヒ
ス ト ン-ヒ ス ト ン 間 の 結
合 力 を 単 に 変 化 さ せ て い る こ と の み で あ る と思 わ れ て き
た.最
近 の 研 究 に よ っ て,ヒ
た り,し
れ,多
ス トン化 学 修 飾 が多 岐 にわ
か も生 物 学 的 な 機 能 と の 密 接 な 関 連 が 指 摘 さ
く の 知 見 が 集 積 し て く る と,む し ろ ピ ス ト ン の ‘
言
対 立 的 な コ ン ビ の 典 型 的 な 例 と し て,ピ
お け るK9(Lys9)の
あ る.K9は
メ チ ル 化 とS10(Ser10)の
に 働 い て い る.他 方,S10は
に か か わ っ て い る.こ
れ,他
組 合 せ に お い て,両
み 取 ら れ る,と
い う見 方 を した ほ うが よ りか な っ て い る
か も し れ な い.こ
コ ー ド’ と よ び,そ
の仮 説 で は この
‘
言 語’ を ‘ヒ ス ト ン
の 存 在 を 支 持 す る 知 見 と し て,い
く
る.K9の
制 す る.逆
リ ン酸 化 が
ヘ テ ロ ク ロ マ チ ン の 形 成 とサ イ レ ン シ ン グ
語’ が こ れ ら の ヒ ス ト ン テ イ ル の ド メ イ ン に コ ー ド さ
の蛋 白 質 や 蛋 白 質 内 に あ るモ ジ ュ ー ル に よっ て 読
ス ト ンH3に
転 写 と ク ロ マ チ ン凝 縮 の 双 方
の メ チ ル 化 一リ ン 酸 化 の 隣 り合 う
者 は ス イ ッチ に よ っ て 調 節 さ れ て い
メ チ ル 化 はS10リ
にS10の
リ ン 酸 化 はK9の
る(図3,H3).H3のK9(Lys9)を
蛋 白質
ン酸 化 に よ る 転 写 活 性 を 抑
核酸
メチ ル化 を抑 制 す
メ チ ル 化 す るHMTase
酵 素Vol.47No.7(2002)
755
図4H3お
よ びH2Bの
リン 酸 化 部 位 の シ ン メ ト リー
リン酸 化 部位 近 傍 の ア ミ ノ酸 配 列 の 比 較,Pは
既 知 の リ ン酸 化,
ボ ック ス は 塩 基 性 の 高 い ア ミ ノ酸 残 基 が 連 な る ベ ー シ ック パ ッ
チ.H3のS10お
よ びS28はM期
のS14とS32は
特 異 的 な リン 酸 化 部 位.H2B
ア ポ トー シ ス 細 胞 にお い て リ ン酸 化 さ れ る 可 能
性 が あ る 部位,こ れ らの リン酸 化 部 位 は い ず れ も ベ ー シ ック パ ッ
チ 内 に あ り,ま た 等 しい17ア
図3ピ
ス トン 化 学 修 飾 部 位 間 の 相 互 作 用
献7よ
ミ ノ 酸 の 間 隔 を も っ て い る.[文
り許可 を得 て 転載]
化 学 修 飾 間 の 協 調 的(曲 線 で つ な が れ た矢 印)ま た は対 立 的(曲 線
で つ な が れ た ブ ロ ック 印)な 関係.H3のS10の
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の アセ チ ル 化 と 協 調 的 に 働 くが,K9の
にあ る(本 文 参 照).H4の
リ ン酸 化 はK14
メチル化とは対立 的関係
場 合 もR3とK5の
間 やH18を
中心と し
たべ ー シ ック パ ッチ に お い て,協 調 的 ある い は 対 立 的 関 係 に あ る
と考 え られ て い る.H3のN末
端 が 蛋 白質 分 解 に よ って 切 断 さ れ
る こ と が あ る(ハ サ ミ と矢 印).こ れ よ っ て,K4メ
除去 さ れ る,[文
献8よ
チル化が完 全
が 転 写 を 決 定 づ け,Swi/Snfな
リ ク ル ー トす る ら し い.
H3の
テ イ ル に はS10の
ほ か に もS28が
リ ン酸 化 さ れ
る こ と が 筆 者 ら の グ ル ー プ に よ っ て 明 ら か に さ れ22)(図
4,H3),し
り許可 を得 て 転 載]
どの リモ デ リ ン グ 因子 を
か も こ のS28部
位 はS10と
と も に,M期
特
異 的 な リ ン酸 化 部 位 で あ る こ と が 証 明 さ れ た23).S10と
で あ るSuv39h1を
隣 のSer10の
ノ ッ ク ア ウ ト した マ ウス 細 胞 で は,
リ ン酸 化 が 異 常 に 高 く な り,M期
に異 常
S28が
と も に リ ン 酸 化 さ れ る こ と に よ っ て,H3の
ル は 特 殊 な 結 合 表 面 を つ く り,SMC(structural
が 生 ず る17).こ の 遺 伝 子 が コー ド して い るH3のK9の
nance
メチ ル 化 がS10の
ー トす る の か も し れ な い .S28をM期
リ ン酸 化 を 阻 害 して い た とみ られ る.
これ らの 知 見 は,ヒ
ス トン化 学 修 飾 の 機 能 に お い て か
な り重 要 で あ る と思 わ れ る.す
な わ ち,1つ
の化学修 飾
of chromosomes)24)や
セ ン プA蛋
B波
白 質25)を リ ク ル
に リ ン酸 化 す る
で 誘 導 さ れ た 細 胞 のH3はS28が
り,そ の リ ン 酸 化 す る 酵 素 の1つ
え,特 異 的 な イ ン プ リ ン トが 生 じ,安 定 化 す る エ レ ガ ン
stress-activating
トな メ カニ ズ ム で あ る.発 生 にお い て,幹 細 胞 の分 裂 で
ま たS10とK9の
は1つ の 娘 細 胞 は 分 裂 を続 け,他
の娘 細 胞 は分 化 を促 進
あ り(図4,H3),こ
しは じめ る.上 述 のK9対S10の
ス イ ッチ が,細
よ っ て,メ
命決 定 とそ の 維 持 の た め の メ カ ニ ズ ム を解 く鍵 に な る可
mainte-
プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ は ま だ 同 定 さ れ て い な い が,紫
は協 調 的 また は抑 制 的 な 方 法 で 他 の化 学 修 飾 に影 響 を与
胞 の運
テ イ
kinase1)で
外 線
リ ン酸 化 さ れ て お
はMSK1(mitogen-and
あ る と 報 告 さ れ て い る26).
場 合 の よ う に,S28の
のK27はHMTaseで
チ ル 化 さ れ る の で,こ
隣 にK27部
位 が
あ るG9a27)に
こ で も メ チ ル 化 一リ ン
酸 化 の ス イ ッ チ が 行 な わ れ て い る 可 能 性 が あ る.
能性 が あ る.
3,リ
2.協 調 的な コン ビ
ン 酸 化 間 隔 ‘17’
の ‘
な ぞ’
染 色 体 形 成 と ア ポ トー シ ス は い ず れ も ク ロ マ チ ン凝 縮
前 述 の よ う に,H3のS10部
位 の リ ン酸 化 は 遺 伝 子 発
現18)や 染 色 体 凝 縮19∼21)の双 方 に 働 い て い る.こ
の リン
に か か わ っ て い る.筆
者 ら は 多 く の 動 物 細 胞 の ア ポ トー
シ ス に お い てH2Bが
リ ン酸 化 さ れ る こ と を 見 い だ し
酸 化 の機 能 的 な共 役 性 は どの よ う に調 節 され て い る の だ
た28).こ
ろ う か.そ
化 の 開 始 と ほ ぼ 一 致 す る.ま
の 答 え と し て,1つ
の 部 位 で は 不 十 分 で,2
の リ ン 酸 化 は ヌ ク レ オ ソ ー ム 単 位 のDNA断
つ ま た は そ れ 以 上 の 部 位 が 協 調 して機 能 を果 た して い る
違 っ て,H2Bの
と考 え ら れ る.同
DNA断
る と,転
じH3蛋
写 に お い てS10の
と か ら(図3,H3),こ
756
蛋白質 核酸
白 質 のK14が
ア セ チ ル化 され
リ ン酸 化 と協 調 的 に 働 く こ
の リ ン 酸 化 一ア セ チ ル 化 の 組 合 せ
酵 素Vol.47No.7(2002)
た 他 の ヒ ス トン リ ン酸 化 と
リ ン酸 化 は カ ス パ ー ゼ の 阻 害 剤 に 対 し て
片 化 が 抑 制 さ れ る と と も に 消 失 す る.こ
の リ ン 酸 化 部 位 の1つ
もHL-60の
片
はS32で
あ り,最
のH2B
近H2BのS14
ア ポ トー シ ス 細 胞 に お い て リ ン 酸 化 さ れ る
こ と が 確 か め ら れ た(筆 者 ら:投
稿 準 備 中).こ
の2つ
の
部 位 が ア ポ トー シ ス の 特 異 的 な シ グ ナ ル に 関 連 し て い る
か 否 か に つ い て は,今
後 追 求 す べ き興 味 あ る 問 題 で あ
る.
こ こ で,H2BとH3の
テ イ ル を 比 較 し て み る と,非
に 興 味 あ る こ と に,前
28,お
も17個
常
述 し た よ う な 機 能 を も つS10とS
よ びS14とS32の
リ ン 酸 化 の セ ッ ト は,双
方 と
の ア ミ ノ 酸 の 間 隔 が あ る(図4,H2B).こ
れ ら
の リ ン酸 化 部 位 は い ず れ も塩 基 性 の 強 い ア ミ ノ 酸,R,K,
S(ア ル ギ ニ ン,リ
シ ン,セ
リ ン 残 基)配 列 を も ち,DNA
と 強 固 に 結 合 す る ベ ー シ ッ ク パ ッ チ の 中 に あ る.し
っ て,こ
れ ら の セ リ ン リ ン酸 化 の 役 割 は こ の ベ ー シ ッ ク
パ ッ チ とDNAの
結 合 を 解 除 す る`ボ タ ン は ず し'の 働 き
も あ る と 考 え ら れ る.さ
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たが
リ ン 酸 化 部 位 は,何
ら に,特
定 の 距 離 を も つ2つ
の
らか の特 異 的 な蛋 白質 複 合 体 を リ ク
ル ー トす る 一 種 の コ ー ドで あ る 可 能 性 も 考 え ら れ る.
図5‘
ヒ ス トン コ ー ド’の 読 取 り7,30)
(a)ア セ チ ル 化 部 位 と プ ロ モ ドメ イ ン の 結 合.TAFⅡ250の2つ
の プ ロモ ドメ イ ン は,H4の2つ
の ア セ チ ル 化 部 位(5と12,ま
た
は8と16)と 結 合 す る.こ の 結 合 によ っ てTAFⅡ250は
パ ー トナ
ー の 因 子(例:TFⅡD:transcrlption
factorⅡD)をDNAに
容易
に結 合 さ せ て,転 写 の 開 始 を助 けて い る.ヒ ス トン コ ー ド説 で は
Ⅳ.‘ 誰 が'コ ー ドを 読 ん で い る か?
H4の ア セ チ ル 化 は コー ドで あ り,TAFⅡ250は
ヒス トンの
‘
言 語'が
ヒス トン テ イ ル の ドメ イ ン に コ
ー ド さ れ て い る と 仮 定 す る と ,そ
者'が
い な く て は な ら な い.そ
コ ー ド説 の 第2の
提 言,す
の コ ー ドを読 む
の 点 に 関 し て,ヒ
担 当
ス トン
な わ ち ヒス トンテ イ ル が あ る
規 則 性 を も っ た 化 学 修 飾 を 受 け る と,そ
の化 学 修 飾 の 部
位 と 調 節 因 子 の 特 定 の ドメ イ ン と が 結 合 す る,と
ンを 介 して[コ ー ドを読 む
イン,Ac:ア
そ の プ ロ モ ドメ イ
と提 言 さ れ て い る.BD:プ
ロモ ドメ
セ チ ル 化.
(b)H3の2つ
の 異 な る 化 学 修 飾(リ ン 酸 化S10と ア セ チ ル 化K
14)を 特異 的 な 蛋 白質 モ ジ ュー ル を 介 して 認 識 す る 核 内 因 子(大?
印),ピ
ス トン の リ ン酸 化 に 特 異 的 に 結 合 す る モ ジ ュ ー ル(小?
印)は ま だ知 られ て い ない,P:リ
ン酸 化.
[文献7よ り許 可 を 得 て転 載]
い う提
言 を 支 持 す る 以 下 の よ う な 知 見 が 得 ら れ て い る.
3に お け る リ ン 酸 化S10と
ア セ チ ル 化K14の
場 合 も,
双 方 を 認 識 す る 因 子 が あ る と 推 測 さ れ る(図5b,H3).
1,ア セ チル化 部位 に結 合 す るプ ロモ ドメイ ン
プ ロ モ ド メ イ ン は 約110ア
ド メ イ ン で あ り,そ
こ の プ ロ モ ドメ イ ン は ピ ス ト ン の 化 学 修 飾 を 蛋 白 質 が 認
ミノ酸 か らな る保 存 され た
の 機 能 は 長 い 間 不 明 で あ っ た.こ
プ ロ モ ド メ イ ン は ヒ ス ト ン のN末
の
あ ろ う.
端 テ イ ル に お い て,
ア セ チ ル化 部 位 と選択 的 に 結 合 す る こ とが わか っ た 最 初
の 蛋 白 質 モ ジ ュ ー ル で あ る29).プ
識 す る た め に特 殊 な モ ジ ュー ル と して 進 化 して きた の で
ロ モ ド メ イ ン はHAT
2.ク ロモ ドメイ ン とメチ ル化部 位の 結合
ヒ ス トン メ チ ル 化 部 位 に 結 合 す る標 的 モ ジ ュ ー ル は約
活 性 を 有 す る 多 く の 転 写 因 子 の 中 に 見 い だ さ れ て い る.
50ア
そ の1つ で あ るTAFⅡ250(TBP-associated
し た ピ ス ト ン がHP1(heterochromatin
の 場 合,そ
も ち,分
れ 自 身 い くつ か の ヒ ス ト ン を 修 飾 す る 機 能 を
子 内 に2つ
(図5a,H4).一
ス を も っ た2個
と16)が
factorⅡ250)
の プ ロ モ ドメ イ ンが 配 置 され て い る
方,ヒ
ス ト ンH4も
ほ ぼ 等 しい ス ペ ー
の ア セ チ ル 化 部 位(Lys5と12,ま
あ り プ ロ モ ド メ イ ン と 結 合 す る.こ
た は8
う して ア セ
ミ ノ 酸 か ら な る ク ロ モ ド メ イ ン で あ る.メ
の ク ロ モ ド メ イ ン と 結 合 し,ヘ
る.そ
メ チ ル 化 し たK9に
選 択 性 が あ り,近
結 合 し,そ
ク ロモ ドメ イ ン は
の 結合 には著 しい
傍 に あ る メ チ ル 化 し たK4に
ほ と ん ど 結 合 し な い31).プ
ン が 読 み 取 る も の と解 釈 さ れ て い る30).ま
に,単
述 のH
白質
れ と と もに ク ロマ チ ン をサ イ レ ン シ ン グす る こ と
チ ル 化 さ れ た 特 異 的 な コ ー ドの パ タ ー ン を プ ロ モ ドメ イ
た,前
protein1)蛋
テ ロ ク ロマ チ ンを構 築 す
が 明 ら か に な っ て き た(後 述).HP1の
H3の
チ ル化
対 して は
ロ モ ドメ イ ンの 場 合 の よ う
一 の 蛋 白 質 分 子 内 に 複 数 の ク ロ モ ド メ イ ンが 存 在
蛋 白質
核酸
酵 素Vol.47No.7(2002)
757
す る 例 が 知 ら れ て い る32).HP1の
は,こ
の 蛋 白 質 のN末
特 徴 とな って い る の
端 側 に あ る ク ロ モ ドメ イ ン と,C
ア セ チ ル 化 は そ の よ い 例 で,酵
末 端 側 に あ る ク ロ モ ドメ イ ン よ り や や 大 き く構 造 が よ く
ドメ イ ン は2量
ロモ シ ャ ドウ
体 に な りや す い の で,HP1は
で,ヘ
集 合 して
テ ロ ク ロ マ チ ン の 目 印 と さ れ て き た36).
トの ひ と つ は,上
記 の よ うな 例 外 や 正 反 対 と思 わ れ る反
応 を う ま く 説 明 で き る こ と で あ る.す
な わ ち,ヒ
ヘ テ ロ ク ロ マ チ ン の 安 定 な 高 次 構 造 を つ く りだ し て い る
の 化 学 修 飾 は コ ー ドで あ り,具
と考 え ら れ る33).
の は コ ー ドに 結 合 す る 蛋 白 質 で あ る.そ
か 抑 制 か が 決 定 さ れ,異
3.リ ン酸化 は何 によ って読 まれ るか?
現 在,ヒ
さ れ て い る.HAT活
ス ト ン リ ン酸 化 セ リ ン に 結 合 す る 蛋 白 質 の 存
在 は ま だ 不 明 で あ る.し
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母 か ら ハ エ に至 る 生 物 ま
ヒ ス ト ン コ ー ド説 が ア ピ ー ル し よ う と し て い る ポ イ ン
似 て い る ク ロ モ シ ャ ドウ ド メ イ ンが セ ッ トで 存 在 し,短
い ヒ ン ジ 領 域 に よ っ て 分 離 さ れ て い る.ク
す る よ りは む し ろ 抑 制 す る 例 が み ら れ る.H4のK12の
か し,レ
セ プ タ ー の チ ロ シ ンキ
を も ち,ピ
性 を もつ 蛋 白 質 が ク ロ モ ドメ イ ン
ス トンの メチ ル化 部位 と ドッ キ ン グ して促 進
的 に 働 い て い る.そ
の 例 と し て,酵
に よ っ てH4のArg3(R3)が
mology2)の
で あ るEsa1(essentialSAS2-related
ドメ イ ンが リ ン酸 化 チ ロ シ ン と結 合 す る こ
は,特
ス トンの セ リ ン リ ン酸 化 の 場 合
定 の 蛋 白 質 で は な く,そ
の リ ン酸 化 を認 識 して結
合 す る 転 写 因 子 や 調 節 複 合 体 が 形 成 さ れ て,機
能 を発 揮
し て い る 可 能 性 も 考 え ら れ る.
れ に よ っ て促 進
な る 下 流 の 反 応 が 生 ず る と提 言
ナ ー ゼ を 介 す る シ グ ナ ル 伝 達 経 路 に お い て,SH2(Srcho-
と が 知 ら れ て い る34).ピ
ス トン
体 的 に 機 能 を指 示 す る も
母 に お い て,HMTase
メ チ ル 化 さ れ る と,HAT
acetyltransferase)
は ク ロ モ ド メ イ ン を 介 し てR3と
結 合 し,近 傍 のLys5を
ア セ チ ル 化 し て 転 写 を 促 進 さ せ る(図6左,図3,H4)37).
ま た 不 活 性 化 し て い るHMTaseや,SNF2な
どの リモ
デ リ ン グ 因 子 も プ ロ モ ド メ イ ン を も っ て い れ ば,ア
ル 化 さ れ た リ シ ン 部 位 に 結 合 し,そ
セ チ
れ ぞ れ の 結 合 蛋 白質
に よ る 機 能 を 発 揮 す る(図6右).
Ⅴ.コ ー ドを読 む方 向 が異 な る結合 蛋 白質
多 くの メチ ル 化 は転 写 活 性 に対 し抑 制 的 な働 きを 示 す
Ⅵ.コ
ー ドの
‘
書 き 換 え’ と
‘
消 去’
が,な か に は 促 進 的 に作 用 して い る メチ ル化 が あ る.HP
1蛋 白 質 とH3のK9メ
チ ル 化 と の 結 合 は,お
ロ ク ロマ チ ン領 域 に み られ る が,こ
のHP1は
もにヘ テ
さ らにユ
化 学 修 飾 は 可 逆 的 で あ り,ア
チ ル 化 は 通 常,そ
ー ク ロ マ チ ンに お け る遺 伝 子 調 節 を仲 介 し て い る35).ま
(HDAC),プ
た,あ る ヒス トン アセ チ ル 化 は 遺 伝 情 報 の 読 取 りを促 進
チ ル 化 酵 素(HDM)に
セ チ ル 化,リ
ン酸 化 や メ
れ ぞ れ ヒス トン脱 ア セ チ ル化 酵 素
ロ テ イ ン フ ォ ス フ ァ タ ー ゼ,ピ
ス トン脱 メ
よ っ て 除 去 さ れ る.
H3のK9が
ア セ チ ル 化 され
て い る 活 性 化 ク ロ マ チ ンに お い
て,こ
れが不 活性化 クロマチ ン
に 転 換 さ れ る と き に,HDAC
とHMTaseが
い る.ま
協 力 して働 い て
ず こ の ア セ チ ル化 の コ
ー ドマ ー ク を 消 去 し
,新
しい メ
チ ル化 の マ ー ク に置 き換 え る エ
レガ ン トな例 が 酵 母 (Schizosac-
charomyces pombe)
図6異
なる 方 向に読 ま れる コー ド
ヒス トン の 化 学 修 飾 を 行 な う酵 素 蛋 白 質 は,そ の 特 異 的 な 化 学 修 飾 と蛋 白質 モ ジ ュー ル を 介 し
て 結 合す る.左:HMTaseに
の よ うなHATが
ク ロ モ ドメ イ ン(chromo)を
チ ル 化す る.右:HATに
イ ン(bromo)を
よ ってH4の アル ギ ニ ン3(R3)部 位 が メチ ル 化 さ れ ると,酵 母Esa1
介 して メ チ ル 化 部 位 と 結 合 し,近 傍 のK5を
介 して 不 活性 化 して いるHMTase(破
線 のHMT)や,SNF2が
は 結合 した 領 域 で ヌ ク レオ ソー ムの リモ デ リン グ を行 な う,[文
758
蛋白質 核酸
アセ
よ っ て ピス トンの リシ ン 残 基(K)が ア セ チル 化 さ れ る と,プ ロモ ドメ
酵 素Vol.47No.7(2002)
献8よ
結 合 す る.SNF2
り許 可 を得 て 転 載]
系 で 示 さ れ た38).メ
の
in
vivo
の
チ ル化 を完
全 に 除去 す る方 法 と して,ヒ
ス
トン の 断 片 も し くは全 体 の ヒ ス
トン分 子 が 次 の よ う な 方 法 で 除
去 され る.①H3のN末
端領域
表1ヒ
ス トン コー ド説 の ま と め とDNAコ
て い る酵 素 シ ス テ ム に つ い て 明
ー ドと の 部 分 対 比
らか にす る.ゲ
ノ ム の ター ゲ ッ
トの 鍵 と な っ て い る活 性 体 が ど
の よ う な複 合 体 で あ る か につ い
て 明 らか に す る.ま た この 共 有
結 合 して い る 化 学 修 飾 の マ ー ク
が 下流 の パ ー トナ ー,ま た は構
造 変化 と特 異 的 に対 応 して い る
か につ い て解析 す る な どで あ
の 蛋 白 質 分 解 酵 素 に よ る 切 断(図3,H3).②
ン 経 路 に よ る ピ ス ト ン の 部 分 分 解,③
ユ ビキ チ
精 子形 成 にお け
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る ヒ ス ト ン の プ ロ タ ミ ン に よ る 置 換 が あ る39).こ
の置換
る.
科 学 の 歴 史 に お い て,1つ
の 仮 説 が 提 唱 さ れ る と,多
くの科 学 者 が そ の 仮 説 の 信憑 性 に チ ャ レ ン ジす る.そ
し
に よ っ て,‘ 雄 性 の コ ー ド’ が 書 か れ た ピ ス ト ン を 除 去
て,そ の 仮 説 だ け で は 説 明 で きな い い くつ か の 例 外 が 見
す る の で あ ろ う.
い だ され る と,そ の 例 外 も含 め て 説 明 で きる 新 た な仮 説
が 提 唱 され る.こ
おわ りに
う して よ り真 実 に近 い仮 説 あ るい は理
論 と して 定 着 して い く.長 い 間地 味 な研 究 で あ った ピス
ヒ ス ト ンコ ー ド説 の ま と め と遺 伝 子 コ ー ドとを 対 比 し
て み た(表1).も
し ヒス トン コー ド説 が 部 分 的 に も正 し
トンや ク ロマ チ ンの 研 究 が,今
や 先 端 的 な 研 究 分 野 の1
つ とな って き た.こ の ヒス ト ン コー ド説 を 契 機 に 多 くの
い と仮 定 す る と,ヒ ス トンの コー ドは い か に して 生 物 学
チ ャ レ ン ジが な され,ミ
的 な 反 応 と して翻 訳 され るか に つ い て解 読 す る こ とが 重
が しだ い に 解 き明 か さ れ る こ と を期 待 した い.
ス テ リ ア ス な ク ロ マ チ ンの 機 能
要 で あ り,類 ま れ な チ ャ レ ンジ と して残 さ れ て い る.ヒ
ス トン コー ドが こ れ まで の 遺 伝 子 コ ー ドと どの程 度 か か
わ っ て い る の か,ま
この 点,DNAメ
た は 別 個 の メ カ ニ ズ ムで あ る の か?
チ ル 化 が ヒ ス ト ンメ チ ル 化 に 依 存 す
る 例 が 最 近 ア カパ ン カ ビ で 報 告 さ れ,た
いへ ん興 味 深
い40).
1)
2)
3)
現 在,ヒ
ス トンコ ー ド説 は お もに 転 写 の 出 力 を調 整 す
る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 現 象 に 焦 点 を置 い て い る.今
後,明
確 な 知 見 と指 針 が 得 ら れ れ ば,細
DNAの
複 製,損 傷 と修 復,組 換 え,お
の 安 定 化 に 関 す る問 題
胞 周 期 の 進 行,
よ び染 色 体 構 造
ロマ チ ンを基
盤 と した エ ピ ジ ェ ネ シ ス の 基 本 的 な 性 質 は,X染
色体 の
ン プ リ ンテ ィ ン グ,発 生 過 程 にお け る細 胞
の 系 統 に 関 す る 再 編 成,お
含 む こ と に な ろ う.さ
らに は ヒ トの 生 物 学,が
核酸
酵 素42,1375-1385(1997)
8)
9)
Jenuwein, T., Allis, C. D.: Science, 293,1074-1080 (2001)
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Wolffe, A.: Chromatin : Structure and Function (3rd ed.),
Academic Press, San Diego (1998) ; 堀 越 正 美 訳:ク ロ マ
10)
チ ン:染
んや加齢
の よ う な こ とが らが 考 え られ る.す べ て
白質
Strahl, B. D., Allis, C. D. : Nature, 403,41-45 (2000)
Cheung, P., Allis, C. D., Sassone Corsi. P. : Cell, 103, 263271(2000)
色 体 構 造 と機 能
メ デ ィ カ ル ・サ イ エ ン ス ・ イ ン
タ ー ナ シ ョナ ル(1997)
11)中
谷 喜 洋 企 画:特
集
ク ロ マ チ ン修 飾 と構 造 変 換
実験 医
学,19,2148-2190(2001)
ス トン コー ド説 を完 成 す る た め に 必 要 な研 究
方 向 と して,次
代 廣 三:蛋
6)
7)
よ び幹 細 胞 の 可 塑 性 の 問 題 も
を含 む病 気 の諸 問 題 に も関 連 し て く るで あ ろ う.
今 後,ヒ
5)網
ク ロマ チ ン構 造 に 関 す る研 究 に
向 か うの は 必 至 で あ ろ う.少 な く と も,ク
不 活 性 化,イ
4)
Baltimore, D. : Nature, 409, 814-816 (2001)
Gasser, S. M., Paro, R., Stewart, F., Aasland, R. : Cell Mol.
Life Sci., 54,1-5 (1998)
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Biol., 65,299-340(2001)
Spencer, V. A., Davie, J. R. : Gene, 240,1-12 (1999)
12)中
尾 光 善 監 修:特
集
エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス,細
胞 工 学,20,
342…399(2001)
の 化 学 修 飾 部 位 を同 定 して マ ッ ピ ン ン グ し,完 全 な ヒ ス
13)
トン化 学 修 飾 の ‘
辞 書’をつ く る.お の お の の 部位 の 変 異
14)網
とそ の発 現 型 を調 べ る.そ れ ぞ れ の 化 学 修 飾 を平 衡 させ
15)
Kornberg, R. D., Lorch, Y. : Cell, 98, 285-294(1999)
代 廣 三:蛋
白質 核 酸
酵 素,45,721-726(2000)
Luger, K., Mader, A.W., Richmond, R. K., Sargent, D. F.,
蛋 白質
核酸
酵 素Vol.47No.7(2002)
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16)
17)
18)
19)
20)
21)網
22)
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24)
25)
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Dhalluin, C., Carlson, J. E., Zeng, L., He, C., Aggarwal, A. K.,
神 戸大 学大学院医 学系研究科
バ イ オ メ デ ィ カル サ イ エ ン ス専 攻
本研 究 科 で は,バ イオ サ イエ ンス と医学 を結ぶ 新 しい 学 際領 域 で
活 躍 す る 人材 を育 成 す る こ と を 日的 と して,バ イ オサ イ エ ンス と
医学 の 基礎 か ら応 用 まで を学 ぶ バ イ オ メデ ィカ ルサ イエ ンス専 攻
(修士 課 程)を 新 設 し ま した.学 部3年 修 了 で大 学 院 に 進学 で きる
い わ ゆ る 飛 び 入 学 制 度 も積 極 的 に 推 し進 め て い ます の で,優
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課 程)も 同時 に学 生募 集 して い ます.
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研 究 テ ー マ:細
大 阪 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科B2生
平 成15年 度 博 士 課 程 大 学 院 生 募 集
胞 の 接 着 ・極 性 ・増 殖 ・運 動 の シ グ ナ リ ン グ機 構
私 共 の 研 究 に 興 味 を お 持 ち の 方 は,お 気 軽 に ご 連 絡 下 さ い.研
究 室 の 見 学 も 歓 迎 し ま す.ま
た,医 学 系 に 限 ら ず,他 学 部 の 方 の
来 訪 も歓 迎 い た し ま す.(詳
入 学 資 格:医
・歯 系 学 部 卒 業,あ
み の 方.薬
15年3月
ー ム ペ ー ジ を ご 覧下 さ い.)
る い は 平 成15年3月
・理 ・工 ・農 系 学 部 修 士 課 程 修了,あ
卒業見込
るいは平成
修 了 見 込 み の 方.
願 書 受 付 期 間:第1回
760
細 は,ホ
蛋 白質
核酸
目 平 成14年8月
酵 素Vol.47No.7(2002)
31)
32)
33)
34)
35)
36)
37)
38)
験 医 学,18,1086-1091(2000)
Shibata, K., Inagaki, M., Ajiro, K. : Eur. J. Biochem., 192,
87-93(1990)
Goto, H., Tomono, Y., Ajiro, K., Kosako, H., Fujita, M.,
Sakurai, M., Okawa, K., Iwamatsu, A., Okigaki, T., Takahashi, T., Inagaki, M. : J. Biol. Chem.. 274, 25543-25549
募集
30)
39)
40)
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網代 廣 三
略 歴:1970年
学)修
了,理
Research
東 京 教 育 大 学(現
学 博 士.同
学 院(動
物発 生
学 医 学 部Fels研
究 所
Assoclate,1975年Wrstar研
Staff,1978年
1984年
筑 波 大 学)大
年Temple大
究 所Research
愛 知 県 が ん セ ン タ ー 生 物 学 部 主 任 研 究 員,
同 室 長.2000年Virginia大
学 生 化 学 ・分 子 遺 伝 学 部
AssoclateProfessorofResearohを
Northwestern
テ ー マ:ピ
心 事:カ
修士 課程
Ontario
経 て,2001年
Regional
Cancer
目 平 成14
究
ス トン の 化 学 修 飾 と ク ロ マ チ ン の 機 能 制 御.関
ナ ダ の 大 自 然.
学生 募 集(20名)
出 願 期 間 と 入 学 試 験:平
成14年7月8∼12日(消
印 有 効),試 験:
平 成14年8月1日
募 集 要 項 等:募
集 要 項 は 平 成14年5月
発 表 の 予 定.ホ
ジ に よ り 詳 しい 情 報 が 掲 載 さ れ て い ま す.
連 絡 先:〒650-0017神
ームペ ー
戸 市 中 央 区 楠 町7-5-2
神 戸 大 学 医 学 部 学 務 課 大 学 院 担 当 専 門 職 員Tel.078-382-5193
http://www.med.kobe-u.ac.jp/news2/hennyu/biomednewshtm
化 学 ・分 子 生 物 学 講 座(旧 分 子 生 理 化 学)
年12月
上 旬 頃(詳 細 に つ い て は,決
定 しだ い ホ ー ム ペ ー ジ に 掲
載 し ま す)
問 合 せ 先:〒565-0871大
阪 府 吹 田 市 山 田 丘2-2
大 阪 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科B2生
化 学 ・分 子 生 物 学 講 座(旧
分 子 生 理 化 学)高
井 義美
Tel.06-6879-3411FAX06-6879-3419
E-mail:[email protected]
下 旬 頃/第2回
よ り
Center.研
http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbio/index-jp.htm