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Page 1 (19)日本国特許庁(JP) (12)公表特許公報(A) (11)特許出願公表
JP 2012-532852 A 2012.12.20 (57)【要約】 ２型糖尿病における食後高血糖の経頬粘膜治療に用いられる方法および医薬組成物。本発 明が提供するのは、１以上の低血糖誘導性／インスリン分泌性の有効成分が完全かつ安定 した状態で溶解している水性アルコール溶液の形を取る医薬組成物および治療方法であっ て、人または動物の２型糖尿病における食後高血糖のスポット治療に経頬粘膜投与の形で 用いられ、投与量は通常の経口単位投与量と比較して３０∼５０％少ない。本発明はまた 、上記の処方物の調剤方法に関し、さらに、２型糖尿病に関連する食後高血糖（ＰＰＨＧ ）のスポット治療における特定の使用法に関する。 【選択図】なし (2) JP 2012-532852 A 2012.12.20 【特許請求の範囲】 【請求項１】 通常の経口単位投与量と比べて３０％から５０％少ない量の１以上の低血糖誘導性また はインスリン分泌性の有効成分が、安定状態で完全に溶解している水性アルコール溶液の 形を取り、人または動物の２型糖尿病における食後高血糖のスポット治療の薬として経頬 粘膜手段で投与する用途に用いられること、 を特徴とする医薬組成物。 【請求項２】 通常の経口単位投与量と比べて３０％から５０％少ない量の１以上の低血糖誘導性また はインスリン分泌性の有効成分が、安定状態で完全に溶解している水性アルコール溶液の 10 形を取り、人または動物の２型糖尿病における食後高血糖のスポット治療の薬として経頬 粘膜手段で投与する用途に用いられ、 必要な生理的分泌に近い形で膵臓インスリンの生成が行われるように即座に刺激を加え ること、 を特徴とする医薬組成物。 【請求項３】 アルコール度数が３０度以上であること、 を特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。 【請求項４】 水およびエタノールを基礎とすること、 20 を特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 【請求項５】 低血糖誘導性の有効成分は塩基または塩の形で存在すること、 を特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の医薬組成物。 【請求項６】 ２ｍＬ未満の量の水性アルコール溶液の形を取り、２５０ｍｇ以下の量の１以上の低血 糖誘導性の有効成分が安定状態で完全に溶解していること、 を特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の医薬組成物。 【請求項７】 低血糖誘導性の有効成分は、投与量が通常の経口単位投与量と比べて３０％から５０％ 30 少なく、脂肪親和性又は両親媒性の有効成分から選択され、当該脂肪親和性又は両親媒性 の有効成分には、グリクラジド、メトホルミン、グリベンクラミド、グリニド、インクレ チンが含まれること、 を特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 【請求項８】 ｐＨ調整剤を更に含むこと、 を特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の医薬組成物。 【請求項９】 ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム、１ナトリウムリン酸塩または ２ナトリウムリン酸塩、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムから 40 選択されるか、または、塩酸、硫酸、コハク酸、酪酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸また は乳酸から選択されること、 を特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。 【請求項１０】 ｐＨが４.５から９.０の範囲にあること、 を特徴とする請求項１乃至９のいずれか一項に記載の医薬組成物。 【請求項１１】 ビタミンＥを基礎とする化合物の形で、低血糖誘導性の有効成分を溶解させるための補 助薬を更に含むこと、 を特徴とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。 50 (3) JP 2012-532852 A 2012.12.20 【請求項１２】 請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を調剤する調剤方法であって、 ・アルコールと浄水とを混合して得られた混合物に、１以上の低血糖誘導性またはインス リン分泌性の有効成分を加えるステップと、 ・有効成分が完全に溶解するまで継続して調剤を撹拌するステップと、 ・得られた溶液を０.４５μｍの孔を有するフィルタで濾過するステップと、を含むこと 、 を特徴とする調剤方法。 【請求項１３】 ・エタノールと浄水とを混合して得られた混合物に、メトホルミン、グリクラジド、グ 10 リベンクラミド、レパグリニド、シタグリプチンまたはビルダグリプチンまたはサクサグ リプチンを加えるステップと、 ・均一な懸濁液が得られて有効成分が完全に溶解するまで、１０分から６０分の間、調剤 を撹拌するステップと、 ・得られた溶液を０.４５μｍの孔を有するフィルタで濾過するステップと、を含むこと 、 を特徴とする請求項１２に記載の調剤方法。 【請求項１４】 濾過するステップの前に実行されるステップとして、 ・溶解補助剤を加えるステップ、または、 20 ・ｐＨ調整剤を徐々に加えて、ｐＨ値を４.５から８.０の範囲の所望の値にするステップ 、そして、 ・有効成分が完全に溶解するまで、５分から３０分の間、継続して撹拌するステップ、を 有すること、 を特徴とする請求項１２又は１３に記載の調剤方法。 【請求項１５】 請求項１２乃至１４のいずれか一項に記載の調剤方法の実行によって得られる医薬組成 物の使用方法であって、 人または動物の２型糖尿病における食後高血糖のスポット治療を目的として経頬粘膜投 与される薬の製造に用いられる、という使用方法。 30 【請求項１６】 必要な生理的分泌に近い形で膵臓インスリンの生成が行われるように即座に刺激を加え ることで人または動物の２型糖尿病における食後高血糖をスポット治療すること、を目的 として経頬粘膜投与される薬の製造に用いられること、 を特徴とする請求項１５に記載の使用方法。 【発明の詳細な説明】 【技術分野】 【０００１】 本発明は、１以上の低血糖誘導性／インスリン分泌性の有効成分を瞬時に全身投与する ことによって、２型糖尿病の食後高血糖（ＰＰＨＧ）をその場で治療するための方法およ 40 び医薬組成物に関する。 具体的に言えば、本発明は、上記用途専用の医薬組成物を作ってその場で投与する方法 に関し、更に、その調剤方法および使用方法に関する。 【背景技術】 【０００２】 ２型糖尿病は、数多くの国で健康に関する重大問題となっており、これに苦しむ人は世 界中で３億人を超え、毎年１０∼１５％の割合で増加している。 それは血中の糖濃度が高すぎる状態として定義される慢性疾患であり、膵臓のインスリ ン分泌が充分でない場合、または、生成されたインスリンを生体が不適切に消費してしま う場合に現れる。血中に過度のブドウ糖が存在することに起因する高血糖は、長期的には 50 (4) JP 2012-532852 A 2012.12.20 、いくつかの合併症を引き起こす。合併症は、具体的には、目、腎臓、神経、心臓、血管 に生じる。 【０００３】 糖尿病には、大きく分けて２つの種類がある。 １型糖尿病またはインスリン依存型糖尿病として知られる糖尿病の特徴は、インスリン の分泌が不充分であること、または分泌されないことである。これについては、皮下注射 によって毎日インスリンを投与しなければ、直ちに命にかかわる事態となる。 ２型糖尿病または成人発症型糖尿病として知られる糖尿病は、生体によるインスリンの 消費が不充分なことに起因する。これは、世界の糖尿病の原因の９０％を占め、主に、太 り過ぎや運動不足の結果として生じる。 10 【０００４】 ２型糖尿病の生理病理学は、インスリン感受性の異常や、インスリン分泌の異常（具体 的には、初期（early）のインスリン分泌ピークが大きく変わること）と結びついている 。 近年、２型糖尿病において、最も病原性が強く、血管、心臓、生体への影響が大きい要 素として特定されたのは、食後高血糖（ＰＰＨＧ）ピークの存在であり、これは初期のイ ンスリン分泌反応の欠如に関連している。 【０００５】 健康な成人では、膵臓は早期のインスリンピークを生じさせる。これは、食事中に、急 速累積的に吸収されるブドウ糖の飽和量の全てを代謝させるためのものである。そうした 20 早期インスリンピークにより、食事中の血糖の急な変動、並びに、結果として必然的に生 じる食後高血糖が抑制される。一例として、糖尿病にかかっていない人にブドウ糖２０グ ラム（ｇ）を投与すると、その後１０分で、血液１リットル（Ｌ）あたり１２０マイクロ グラム（μｇ）超のインスリンピークが反射的に生じる。 【０００６】 ２型糖尿病患者で同じテストを行うと、インスリンピークは平均で血液１Ｌにつき３５ μｇに過ぎず（７１％も低い）、その出現のタイミングについても、３０分という病的な 遅延が生じる。 早期のインスリン分泌反応の欠如のために、食前、食後の血糖の変動が調整されず、２ 型糖尿病患者は２∼３ｇ／Ｌ超という非常に高いレベルの食後高血糖に耐えなければなら 30 ない。この数字は、患者自身は感じないとしても、病気の第１段階から危険が潜んでいる ことを表している。 【０００７】 ２型糖尿病の治療については、現在いくつかの手法があり、それらは、安定した形で血 糖をより良く制御し最適化することを目的としており、特に食後の時間帯において、血液 １Ｌ当たりのブドウ糖が１.２０∼１.４０gの閾値を超えないようにする。初期の２型糖 尿病は、通常、ダイエットおよび減量で治療する。そして、次の段階が必要であれば、血 糖を通常に近い値に維持する目的で、経口抗糖尿病薬を用いた治療を行い、これはインス リン治療と組み合わされる場合もある。治療の目的は、糖尿病による死亡率を下げ、症状 、合併症を抑制することである。 40 【０００８】 公知の基本的な抗糖尿病薬の具体例を挙げると、グリクラジド、グリベンクラミドなど の低血糖誘導性のスルファミド、そして、メトホルミンなどの低血糖誘導性のビグアニド がある。 グリクラジドは、３２３ダルトン（Ｄａ）の分子量を有する脂肪親和性抗糖尿病薬であ り、水には溶けないが、アルコールにはわずかに溶ける。これは、膵臓においてランゲル ハンス島からの分泌を刺激する形で作用して、インスリンまたはペプチドＣの分泌を増や し、更に、抗凝集型の造血血管（hemato-vascular）特性を有する。現在、グリクラジド の単位投与量は３０∼８０ミリグラム（ｍｇ）、１日当たり経口で８０∼１６０ｍｇとさ れている。それは最初の肝臓通過で大きく代謝され、その代謝物質は全く作用を生じない 50 (5) JP 2012-532852 A 2012.12.20 。９５％が血漿キャリヤタンパク質（plasma carrier protein）に結合し、分布容積は約 ３０Ｌで、血漿中ピークは摂取後１１∼１４時間で現れ、１０∼１２時間で半減する。 【０００９】 もう一方のスルファミドであるグリベンクラミドは、水にほとんど溶けず、エタノール にわずかに溶ける脂肪親和性の有効成分である。低血糖状態を生じさせることができ、心 血管保護剤としての効果は確認済みである。現在、グリベンクラミドの単位投与量は２. ５∼５ｍｇで、平均で１０ｍｇ／日（最大１５ｍｇ／日）とされている。これは肝臓によ って強力に代謝されるが、血漿中ピークが遅く、服用量に対する効果は高い。 【００１０】 メトホルミン塩酸塩は、１６５Ｄａの分子量を有する標準の両親媒性抗糖尿病薬であり 10 、水に溶けると共に、アルコールにもわずかに溶ける。これは心血管保護剤であって、膵 臓でのインスリン生成ではなく肝臓での糖およびグリコーゲンの代謝に作用すると共に、 生体のブドウ糖消費にも作用する。現在、メトホルミンの単位投与量は５００∼１０００ ｍｇで、１日当たり１０００∼３０００ｍｇとされている。吸収率は５０∼６０％である 。血漿タンパク質には結合せず、分布容積は６３∼２７６Ｌであり、半減期は長い。 【００１１】 しかしながら、上述した各種治療は２型糖尿病患者の血糖を最適化しようとするもので あり、食後高血糖（ＰＰＨＧ）ピークという重大かつ恒常的な問題については、考慮もし ておらず、効果的に治療することもできない。 １型糖尿病では、２４時間にわたって放出される遅行性インスリンと毎回の食事前に注 20 射される速効性インスリンとを組み合わせることが可能であるため、食前・食後のインス リンピークが保証され、それを各々の患者に合わせることもできる。これに対し、２型糖 尿病について提案される低血糖誘導治療は、食後高血糖を調整して生理的必要条件や国際 健康機関の推奨値（すなわち、ブドウ糖は血液１Ｌ当たり１４０ｍｇ未満（１Ｌ当たり７ .８ナノモル（ｎｍｏｌ））に近い値に保つ、という目的には使用できない。現在、２型 糖尿病の慢性治療に使用されている薬（メトホルミンをベースとする薬など）は、全て経 口投与されるものであり、接種から作用するまでに遅延があり、その薬理学的有効性は直 線的である。従って、急激かつ強力に現れる食後高血糖ピークを、所定の時間で下げるこ とはできない。 【００１２】 30 ただし、２型糖尿病の治療に関する健康機関の推奨値においても、「空腹時血糖」と「 食後血糖」との間の血糖の変動が０.２∼０.３グラム／リットル（ｇ／Ｌ）を上回っては ならないとしている。この変動幅は相当に低く定められているが、現在利用できる薬理学 的手段でこの値を実現するのは難しい。これら薬理学的手段は、全てが経口で、そして一 部は注射で投与を行うものであり、患者による治療管理を複雑にしてしまう。 【００１３】 この理由のために、低血糖誘導性／インスリン分泌性の薬剤の、一定の効果はあるが不 充分な調整作用を補う目的で、αグルコシダーゼ抑制剤、グリニド、またはグリプチン（ またはインクレチン）のような新しい薬効クラスが開発されてきた。上記低血糖誘導性／ インスリン分泌性の薬剤は、基礎治療として投与されるが、やはり食後高血糖ピークを下 40 げる用途にはふさわしくない。 【００１４】 上記の新しい分子には、ミチグリニドやナテグリニド、特にレパグリニドなどのグリニ ドが含まれ、これは経口低血糖誘導性の薬剤であり、β膵臓細胞のスルホニル尿素レセプ タに結合し、それによって迅速かつ短時間でインスリン分泌を生じさせるため、上昇する 高血糖への対応においてより優れている。レパグリニド（安息香酸の派生物）は、４５２ .６の分子量を有する脂肪親和性分子であり、１回の食事につき１ｍｇの量が投与される 。食後の血糖制御をより良い形で実現するには、この薬を３回の食事それぞれの１５分前 に、経口で摂取しなければならない。こうしたやり方でレパグリニドを摂取すると、摂取 後約３０分でインスリン分泌反応が始まるが、血漿濃度の個体間のばらつき（６０％）も 50 (6) JP 2012-532852 A 2012.12.20 個体間のばらつき（３５％）も広いため、薬量学上の調整がしばしば必要となる。従って 、消化吸収と、とりわけ最初の肝臓通過によって、その治療上の有効性はランダムになる 。これらの要因で、即時の薬理学的な生体利用は一定でなくなる。このように、上述した 治療法は満足できるものではない。更に、グリニドは、メトホルミンを用いる従来の治療 法に比べて、低血糖が強く生じ、体重増加も大きくなる。メトホルミンにインスリン分泌 作用がないことを考えれば、これは当然である。 【００１５】 インクレチンまたはグリプチンは、栄養物が到着すると腸上皮の内分泌細胞から放出さ れる腸管ホルモンである。これらは、膵臓細胞に対するブドウ糖の影響を潜在化させる（ potentializing）上で主要な役割を果たす。ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）と 10 ＧＩＰ（ブドウ糖依存型インスリン分泌性ポリペプチド）とが最もよく知られている。特 にＧＬＰ−１は、２型糖尿病患者では強いインスリン分泌作用を有する。更に、インスリ ンの合成を刺激する能力があり、それは、β膵臓細胞におけるインスリン蓄積を維持する 目的で使用できることを意味する。上記の効果は、糖尿病患者で行われた様々な研究によ って立証されている。もはや従来の低血糖誘導性薬剤には反応しない、非常に空腹時血糖 の高い患者でさえ、ＧＬＰ−１を投与することで血糖症が正常化する。これは、遷移性で 、血糖が正常になると基本的なレベルに戻る、という形のインスリン分泌刺激による。Ｇ ＬＰ−１を６週間の間、肥満した糖尿病患者に継続して注入すると、空腹時および食後の 血糖が、それぞれ、４.３ナノモル（ｎｍ）、５.５ミリモル（ｍｍ）低下する。ヘモグロ ビンＨｂＡ１Ｃは１.３％下がり、インスリンに対する感受性と膵臓のβ細胞の機能とが 20 改善する。しかしながら、ペプチドの性質上、現在、ＧＬＰ−１を経口投与することはで きず、使用する際には注射が必要となる。更に、インビボ半減期が非常に短く、約１∼２ 分である。これは、遍在性酵素、ジペプチジルペプチダーゼ（dipeptidylpepditase）に よる急速な分解のためであり、このため、使用は不可能になってしまう。分解耐性を有す る形のＧＬＰ−１も開発されており、具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、 更にサクサグリプチンがある。ビルダグリプチンは、水および有機溶媒に溶ける両親媒性 分子であって、３０３.９９Ｄａの分子量を有し、生体利用は約８５％である。シタグリ プチンは、４０７.３１４Ｄａの分子量を有する両親媒性分子であり、水と特定の有機溶 媒に溶け、生体利用は８７％程度である。血漿タンパク質と結合し、１回分１００ｍｇの シタグリプチンを静脈投与した場合の生体内の平均分布容積は約１９８Ｌである。サクサ 30 グリプチンは３１５.４１Ｄａの分子量を有し、生体利用は経口投与された量の５０∼７ ５％の範囲で変動する。この脂肪親和性分子は生体分布容積が大きく、１８０Ｌに近い。 以上から分かるように、これら分子は非常に類似した特徴を有している。しかしながら、 これらのペプチドでは、全体的な血糖状況が改善される一方で、必ず他の抗糖尿病性分子 と組み合わせなければならず、２型糖尿病の本質的な問題を解決すること、すなわち、食 前／食後の時間帯の食後高血糖（ＰＰＨＧ）ピークを調整することはできない。このピー クに対する作用は、いまだに取るに足らないものである。 【００１６】 このように、上記の新しい薬効クラスはいずれも不充分である。これらは、有効性が不 充分かつ高価で、一部は、誤差の問題を生じたり、皮下注射が必要であったりして、イン 40 スリンを用いる治療法を上回る効果を持たない。インスリンを用いる治療法は、侵襲性で はあるが、より効果的であり、生理学的にもより適切である。 以上の通り、現在の２型糖尿病治療は不完全であり、食後の高血糖ピークの低下に関す る国際的な推奨値に達していない。よって、現在利用可能な治療手段はいまだに不適当で ある。現在ＰＰＨＧピークの問題と戦っている数百万の通院患者が、食前／食後の時間帯 を通して血糖を最高でも１.４ｇ／Ｌ未満とする推奨限界値内にＰＰＨＧピークを保つ、 という目的で使用することのできる薬は存在しないからである。 【００１７】 そのため、２型糖尿病で急激かつ強力に現れるＰＰＨＧピーク（多くの長中期の合併症 、特に心血管合併症の原因となるもの）を治療できる薬が強く必要とされている。 50 (7) JP 2012-532852 A 2012.12.20 【先行技術文献】 【特許文献】 【００１８】 【特許文献１】国際公開第２００４／０１９９０３号 【特許文献２】国際公開第２００８／０３５０２０号 【発明の概要】 【発明が解決しようとする課題】 【００１９】 そこで、本発明は、従来技術の上記問題点の克服を目的とし、そのために、組成物とイ ンスリン分泌性の医薬組成物の投与方法とを提案する。当該医薬組成物は、２型糖尿病の 10 治療を主要な目的とするもので、速やかに作用し、使用が容易で価格も手ごろであり、食 事時間における高血糖ピークの制御を可能とするものである。 【課題を解決するための手段】 【００２０】 上記目的の達成のために、本発明は、効果的な量の１以上の低血糖誘導性、インスリン 分泌性の有効成分の瞬時の経頬粘膜投与を、非常に独特な実施形で保証することを目的と し、より具体的には、人または動物における２型糖尿病の食後高血糖（ＰＰＨＧ）のスポ ット治療（spot treatment）において、１以上のインスリン分泌性の有効成分が安定状態 で完全に溶解している水性アルコール溶液を用いる。 【００２１】 20 本発明はまた、人または動物における２型糖尿病の治療、特にＰＰＨＧを下げるのに必 要なスポット治療のための、上記の薬の調剤方法および使用法を提案する。 【発明の効果】 【００２２】 効果的な点として、本発明の方法および組成物は瞬時の低血糖誘導性作用を生じさせ、 その作用は注射によって得られるものに匹敵する。少量の治療用調合を瞬時かつに完全に 経頬粘膜通過させる、通過させる低血糖誘導性／インスリン分泌性の分子の量は、通常経 口投与される量よりも３０∼５０％以上少なく、それと共に、上記分子の唾液による希薄 や嚥下は抑制される。これは、分子がほぼ瞬時に脈管系に到達し、全量が生体の薬理学的 作用を生じるよう特定のレセプタに届けられ、インスリン分泌の刺激を生じさせたり、糖 30 新生（neo-glucogenesis）に作用したりすること、を意味する。こうした処方物は、使用 が容易かつ安価で、入手も容易で非侵襲性である。これを用いれば、生体利用可能量の低 血糖誘導性／インスリン分泌性の分子を直ちに投与して、高血糖の急上昇を防ぐことがで きる。具体的には、２型糖尿病におけるＰＰＨＧを即座に下げることができる。 【００２３】 更なる効果として、既存の低血糖誘導性／インスリン分泌性の分子を、より効果的なや り方で使用することができ、その量についても、ＰＰＨＧピークをなくす目的で経口投与 される場合と比較して３０∼５０％減らすことができる。こうしたピークを従来技術で治 療するにはインスリン注射以外の方法はなかった。このように、本発明は、古くからの既 知の分子に新しく前例のない治療的役割を与えるものである。すなわち、２型糖尿病にお 40 ける食後高血糖を即座に下げるという役割である。食後高血糖は、病原性が高いことが知 られていながら、現在のところ実際的に治療的制御の下に置くことができてない要素であ る。 【００２４】 単純さや医療サービスに関して匹敵するもののない手段を提供することによって、本発 明は、国際的治療要件や保健当局の課す必要条件を満たすことができる一方で、いかなる 形であれ治療を複雑化させることも、患者の治療習慣を複雑化させることもない。すなわ ち、追加のコストや制限（１型糖尿病の治療ではインスリン注射を繰り返さなければなら ないことなど）が生じることはない。 【発明を実施するための形態】 50 (8) JP 2012-532852 A 2012.12.20 【００２５】 上記以外の特徴および効果は、本発明に関する以下の記述を読めば明らかになる。 第１の様態において本発明が提供するのは、１以上の低血糖誘導性／インスリン分泌性 の有効成分が完全かつ安定した状態で溶解している水性アルコール溶液の形を取る医薬組 成物であって、当該有効成分の量は、２型糖尿病におけるＰＰＨＧのスッポト治療におけ る用途で経口投与される量に比べて３０∼５０％少ない。また、当該水性アルコールのア ルコール度数は３０度以上とするのが好ましい。 【００２６】 「経粘膜」とは、完全かつ安定した状態で溶解している脂肪親和性または両親媒性の分 子が、舌、舌下、歯肉、口蓋または頬の粘膜、あるいは、脂肪親和性上皮および口腔の構 10 成を備えた他の粘膜を何らかの形で受動通過（passive passage）することを意味する。 「完全かつ安定した状態で溶解している」とは、有効成分が溶液中で分子の状態となっ ており、溶媒中でわずかにイオン化していることを意味し、こうした溶解状態によって不 都合な再結晶化は防がれる。 【００２７】 「アルコール度数Ｘ以上の水性アルコール溶液」とは、アルコール度数がＸの溶液を意 味し、これは、水性アルコール溶液に含まれる純粋アルコール（１００度）の量と当該溶 液の総量との比率に当たる。水性アルコール溶液のアルコール度数は、溶液を作るのに使 用されたアルコールの量と、溶液における水／アルコールの比率とに応じて変化する。例 えば、もともとのアルコール度数が１００度で、水／アルコールの比率が５０／５０であ 20 れば、その水性アルコール溶液のアルコール度数は５０度である。 【００２８】 本発明に関して、「低血糖誘導性／インスリン分泌性の有効成分の量が少ない」とは、 食後の高血糖（ＰＰＨＧ）ピークにおいて血液中の糖の量を減らしたり、血液中の糖の量 の増加を防いだりすることのできる何らかの脂肪親和性または両親媒性の有効成分の経頬 粘膜投与される量が、通常の経口単位投与量より３０∼５０％少ない、ということを意味 する。 【００２９】 低血糖誘導性／インスリン分泌性の有効成分は、塩基および／または塩の形で存在し、 例えば、琥珀酸塩、塩酸塩、硫酸塩または硫酸メチルの形である。 30 有効成分は、１０００Ｄａ未満の分子量を有する脂肪親和性または両親媒性低の血糖誘 導性／インスリン分泌性の有効成分から選択される。非限定的な例として、低血糖誘導性 のスルファミド、低血糖誘導性のビグアニド、グリニド、インクレチン（グリプチン）が 挙げられる。 【００３０】 ここで挙げられる特に適当な低血糖誘導性スルファミドとしては、グリクラジドやグリ ベンクラミドがある。 ここで挙げられる特に適当な低血糖誘導性ビグアニドとしては、メトホルミンがある。 ここで挙げられる特に適当なグリニドとしては、ミチグリニド、ナテグリニドやレパグ リニドがある。 40 【００３１】 ここで挙げられる特に適当なインクレチンまたはグリプチンとしては、シタグリプチン 、ビルダグリプチンやサクサグリプチンがある。 特に適当な実施の形態では、本発明の医薬組成物は少量（すなわち、２ミリリットル（ ｍＬ）未満）の水性アルコール溶液の形を取り、その中には１以上の低血糖誘導性の有効 成分が完全かつ安定した状態で溶解している。当該有効成分の量は少量であり、通常の経 口投与の場合の単位投与量に比べて３０∼５０％少なくなっている（通常は２５０ｍｇ未 満）。 【００３２】 本発明の処方物は、更にｐＨ調整剤を含むこととしてもよいが、必須ではない。「ｐＨ 50 (9) JP 2012-532852 A 2012.12.20 調整剤」とは、有効成分の物理化学的な性質を変化させることのない、何らかの酸剤また は酸基剤を意味する。 ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム、１ナトリウムリン酸塩または ２ナトリウムリン酸塩、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化 カリウム（ＫＯＨ）から選択されるか、または、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、リンゴ 酸、乳酸、コハク酸または酪酸から選択するのが好ましい。 【００３３】 当該医薬組成物または処方物はまた、対象の有効成分とそれらの特定の投与量とに応じ て、有効成分の溶解を潜在化するための補助剤を含む場合もある。当該補助剤は抗糖尿病 性有効成分の低血糖誘導性の医薬作用に影響を与えないものとする。例えば、トコフェル 10 ソランまたはTEPGSを含む、２つの化学構造（１０００∼２０００Ｄａの範囲の低い分子 量を有するポリエチレングリコールおよびビタミンＥ）を結合したエステルとすることが できる。 【００３４】 本発明の組成物は、重量で３０∼９５％のアルコールと５∼７０％の範囲の水とから成 る水性アルコール溶液の形とするのが好ましい。そして、本発明の処方物は、重量で４０ ∼８５％のアルコールと６０∼１５％の範囲の水とから成る水性アルコール溶液とするの が、より好ましい。 当該水性アルコール溶液のアルコール度数は３０度以上であり、３０∼９０度の範囲が 好ましく、４０∼６０度の範囲がより好ましく。このアルコール度数は、特に脂肪親和性 20 または両親媒性の低血糖誘導性／インスリン分泌性の分子に適している。それはつまり、 こうした分子は通常安定した状態で完全に溶解させることが可能であって、頬粘膜を通し てほとんど瞬時に吸収される、ということである。 【００３５】 効果的なのは、こうした水性アルコール溶液が、本発明の処方物において使用される唯 一の有機溶媒だという点である。 更に、水性アルコール溶液中のアルコールは、単に溶媒として働くのではなく、対象の 有効成分の前粘膜吸収を加速させる促進剤としても働く。用いられるアルコール度数が高 くなるほど、吸収速度も上昇する。対象の分子がアルコールよりもはるかに水に溶け易い 場合、この第２の役割がアルコールの主要な役割となる。 30 【００３６】 本発明の好適な実施の形態における水性アルコール溶液は、水とエタノールとに基づく 。 一例として、本発明によれば、かなり脂肪親和性であるグリクラジドについても、約５ ０度の水性アルコール溶液０.７５ｍＬに対して３.５ｍｇの量のグリクラジドを完全に溶 解させることが可能である。 【００３７】 同様に、メトホルミンの場合、例えば、約３０度の水性アルコール溶液１ｍＬに対して １５０ｍｇの量のメトホルミンを完全に溶解させることが可能である。上記処方物はメト ホルミンの前粘膜通過（pre-mucosal passage）を可能にするが、この形での通過は従来 40 考えられないものであった。なお、当然のことながら、こうした濃度は一例であって、被 験者の２型糖尿病患者やその食後高血糖のエピソードのプロフィールによっては、適合す るか疑わしい場合もある。留意すべき点として、こうした分子に用いられる重量の変動幅 は、倍増係数が単位投与量の最大６倍となる広いものである。 【００３８】 本発明に従ってグリベンクラミド（非常に溶け易い有効成分）を用いる場合、約５０度 の水性アルコール溶液１ｍＬに対して１ｍｇの量のグリベンクラミドを用いれば、当該有 効成分を完全に溶解させることができる。これは、遅延なしで非常に強力な低血糖誘導性 ／インスリン分泌性の薬力学的作用を実現できる投与量の一例であり、食前／食後の高血 糖ピークの上昇に対応するよう定められたものである。なお、経口投与で同じ有効成分を 50 (10) JP 2012-532852 A 2012.12.20 ２.５ｍｇまたは５ｍｇ投与しても、こうしたＰＰＨＧ低下効果は決して得られない。 【００３９】 このように、本発明によれば、有効成分の溶解係数および使用量の調節を行うことがで きるが、その手段として、第１に、経粘膜通過を加速するのに必要なアルコール度数に基 づく調整を行い、第２に、水／エタノール平衡と使用されるｐＨ調整補助剤または溶解補 助剤とに応じて、各有効成分に対して定められた好適な重量比に基づく調整を行う。 本発明の処方物のｐＨは、４.５∼９.０の範囲が好ましく、４.５∼８の範囲であれば 更に好ましい。こうしたｐＨ値は、溶液吸収の最適化を促進する。 【００４０】 本発明の処方物は、液体を塗布して所定の頬粘膜表面に接触させてから６秒未満の時間 10 で、有効成分が頬粘膜を受動通過させることができる。このように吸収時間が非常に短い ことで、頬の内側の空気に溶液および有効成分が停滞する事態や、意図せずに唾液と混合 して変質してしまう事態を回避できるという効果が生じる。こうした事態は、有効成分の 溶液の連続性や安定性を損なってしまう。また、このように時間が短いことで、溶液やそ こに含まれる有効成分が反射的に嚥下されて消化路に入ってしまう事態も避けられること になる。加えて、有効成分の血管内濃度が高く、それが短時間で分布されることにより、 目標となる膵臓のインスリン分泌レセプタに対して集中的な薬力学的効果（これまでは実 現できなかった「フラッシュ」効果）が実現される、という効果が生じる。 【００４１】 本発明による、溶解状態で存在する有効成分の経頬粘膜通過は、リン脂質構造で構成さ 20 れる外側上皮膜側からであり、リン脂質構造は、完全に溶解して安定した状態で存在する 脂肪親和性分子を選択的親和性で受動吸収（passively absorb）するものである。当該経 頬粘膜通過は、前記膜の反対側に向かう浸透吸引力（osmotic attraction）によって引き 起こされ、対象の溶解有効成分の濃度およびアルコール溶液の濃度が、これに貢献する。 吸収促進剤のアルコール度数が高ければ、浸透吸引力はより顕著になる。アルコール度数 は３０∼９０度の範囲が適しており、３０∼６５度の範囲が好ましい。こうした度数は同 時に、最適の溶解係数を実現すると共に、各分子を安定化させ、さらに、４∼６秒の時間 で粘膜通路するよう促進する。 【００４２】 １つの実施の形態では、本発明は、アルコール度数が３０∼６５度の範囲で、グリクラ 30 ジドが３∼１０ｍｇの範囲で溶解した水性アルコール溶液で構成された抗糖尿病薬として 提供される。特に適切な例を挙げれば、アルコール度数５０度で、１ｍＬあたり３.５ｍ ｇのグリクラジドを含んだ水性アルコール溶液である。 別の実施の形態では、本発明の抗糖尿病薬は、アルコール度数が４０∼６０度の範囲で 、０.７５∼１.５ｍＬの量にメトホルミンが１５∼２２５ｍｇの範囲で溶解した、水性ア ルコール溶液で構成することができる。 【００４３】 また、低血糖誘導性の有効成分は、グリベンクラミドとすることができる。具体的には 、本発明の抗糖尿病薬は、アルコール度数が３０∼６５度の範囲で、治療単位量として０ .２５∼１ｍｇの範囲のグリベンクラミドが溶解した、水性アルコール溶液で構成するこ 40 とができる。 また、有効成分はグリニドから選択してもよい。具体的には、レパグリニドとすること ができる。具体的には、本発明の抗糖尿病薬は、アルコール度数が３０∼７０度の範囲で 、治療単位量として０.０５∼１ｍｇの範囲のレパグリニドが溶解した、水性アルコール 溶液で構成することができる。 【００４４】 本発明の別の実施の形態では、有効成分をグリプチンおよびインクレチンから選択する こともできる。具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、またはサクサグリプチ ンとすることができる。 具体的には、本発明の抗糖尿病薬は更に、アルコール度数が３０∼７０度の範囲で、治 50 (11) JP 2012-532852 A 2012.12.20 療単位量として０.２５∼０.４５ｍｇの範囲のシタグリプチンが溶解した、水性アルコー ル溶液で構成することができる。本発明の抗糖尿病薬は更に、アルコール度数が３０∼７ ０度の範囲で、治療単位量として０.２５∼２５ｍｇの範囲のビルダグリプチンが溶解し た、水性アルコール溶液で構成することもできる。本発明の抗糖尿病薬は更に、アルコー ル度数が３０∼７０度の範囲で、０.２５∼１.５ｍｇの範囲のサクサグリプチンが溶解し た水性アルコール溶液で構成することもできる。 【００４５】 口の粘膜は、密集した海綿状毛細血管網を有しており、そのため、上皮膜の脂肪親和性 孔を通過した分子（アルコール溶媒および溶解した有効成分の両方の分子）は、直ちに血 液微小循環系に取り込まれ、そこから舌下静脈、次いで頸静脈へと送られ、そして、心臓 10 に向かう。この現象はアルコールの存在によって促進される。アルコールは、粘膜内で血 管拡張と局所的微小血管流の増大とを生じさせる。 【００４６】 アルコールによって局所的に循環流が高くなるため、上皮膜の両側で平衡が生じること はない。吸収すべき分子がなくなってメカニズム（mechanism）が完全に消費されるまで は、常に口中の濃度の方が高い。 よって、よく知られた上記以外の全ての「舌下」の形とは異なり、本発明では、アルコ ールおよびそこに溶けた有効成分は、全てが粘膜を通過する。 【００４７】 本発明のガレン製剤を使用するということは、所定量の低血糖誘導性／インスリン分泌 20 性物質を受動投与できることを意味する。物質は、塗布されて粘膜に接すると直ちに吸収 され、脈管ルートを通って瞬時に分配され、その薬理学的作用には全く遅延がなく、従来 のように消化系や肝臓を通る際に破壊的な影響を受けることはない。よって、本発明の医 薬組成物によれば、低血糖誘導性分子の完全かつ瞬時の組織吸収と、その後の生体の中心 循環系（頸静脈、上大静脈、心臓の右側、肺動脈、肺、心臓左側、そして、大動脈から全 身動脈循環系）による分配とが実現され、そして、急速な「フラッシュ（flash）」型の 薬力学的反応が生じる。 【００４８】 例えば、エタノールが３０度の水性アルコール溶液１.５ｍＬに２２５ｍｇのメトホル ミンを溶解させた組成物を用いて製造される本発明のガレン製剤の場合、この非常に大量 30 のメトホルミンの全てを、ほとんど瞬時に投与することができる。この２２５ｍｇという 量は、通常経口投与される量（５００ｍｇ）のうち理論的に利用可能な部分の最大値に近 い値であり、通常経口投与される量の最大値である５０％（２５０ｍｇ）に相当する。 【００４９】 同様に、５０度のエタノール溶液１ｍＬに５ｍｇのグリクラジドを溶解させて作られた 本発明のガレン製剤の場合、通常経口投与される量の理論的に利用可能な部分の最大値よ りも大きい量（血液５Ｌに対して５ｍｇ）を、ほとんど瞬時かつ受動投与することができ る。実際、経口摂取の場合は、本発明のように血液１Ｌに対して１ｍｇのグリクラジドに 等しい血漿濃度を得ようとすれば、３０ｍｇのグリクラジドが必要となる。そして、組織 中の平均の分布容積は３０Ｌである。 40 【００５０】 本発明の処方物では、局所的な前粘膜通過で投与された量が、完全に生体利用される。 本発明の水性アルコール溶液は、アルコール濃度が３０度以上であり、低血糖誘導性／ インスリン分泌性の分子を脂肪親和性であっても溶解させる、という効果（それによって 自然な前粘膜吸収が促進される）だけでなく、微生物汚染から医薬処方物を保護するため 、抗菌物質保存剤を加える必要がない、という効果も有する。 【００５１】 よって、本発明の水性アルコール溶液は以下の４つの効果を発揮する： ・低血糖誘導性の有効成分のための溶媒として働き、経口で用いられる場合に比べて３０ ∼５０％少ない量で、分子量の小さい脂肪親和性または両親媒性の分子を用いて２型糖尿 50 (12) JP 2012-532852 A 2012.12.20 病患者のＰＰＨＧを治療する； ・溶解して分子状態で脂肪親和性膜に存在する有効成分の前粘膜通過を開始させる； ・上記アルコール濃度により、粘膜吸収速度に関して二重の効果が生じるが、これらは、 いずれも浸透作用と反射的な微小血管拡張の誘発とによるものであり、局所的に微小循環 流が加速される； ・それ自体が安定剤であるため、従来の添加物の使用が避けられることになる。 【００５２】 効果的な構成として、本発明は、製造が非常に簡単であり、ガレン製剤としての安定性 に優れている。極めて単純な水／アルコール溶液であるために有効成分の溶解が保証され 、それは、従来の医薬調剤に通常使用される添加剤（防腐剤など）が不要となることを意 10 味する。 従って、製造コストを下げることができると共に、有効成分と添加剤との間の生じうる 相互作用や非許容性に関する危険を軽減することもできる。 【００５３】 また、別の効果として、本発明の薬で生じる薬力学的作用の遅延は、既存の低血糖誘導 性／インスリン分泌性の薬の緩やかな吸収に比べれば、非常に短い。既存薬では、グリニ ドの場合、薬の摂取から低血糖誘導性の薬理学的作用が発揮され始めるまで３０分以上待 たなければならない。つまり、本発明の薬では、食後高血糖ピークを遅延なしに下げるこ とができる。 【００５４】 20 この、ほぼ瞬時に分配を行える薬理学的手段は、食前／食後の時間帯に患者自身が薬の 投与を行えるものであり、その効果は、皮下注射や静脈注射で行われる循環系への瞬時注 入の場合の有効性に匹敵する一方、そうした種類の投与に関連する医原性の危険や皮膚を 損なう問題は存在しない。 これは、血糖の急激な変動を効果的に治療できる薬であり、従来技術のいかなる薬や用 法でも考えられず、実現不能なものである。本発明が提供するのは、２型糖尿病の治療に 関連する食後高血糖の治療法であり、こうした病気の現行の治療薬に比較して、容易で、 効果的、即座に使用でき、簡単で、単位原価や治療コストも安価である。 【００５５】 それに加えて、量／効果比（dose／effect ratio）（効果を生じるのに必要な量）につ 30 いて既存の抗糖尿病薬と比較した場合、少なくとも、グリクラジドでは８４∼９８％、グ リベンクラミドでは６０∼９３.４％、レパグリニドでは５０∼９０％、シタグリプチン では５０∼９９.７５％、ビルダグリプチンでは５０∼９９.７５％、サクサグリプチンで は８５∼９７.５％という結果がそれぞれ得られている。よって、本発明の医薬組成物を 投与すれば、各々の分子を上述した量だけ投与することで即座に治療効果が得られるので 節約ができ、そして、従来になかった新しい治療効果（すなわち、２型糖尿病患者におけ る食後高血糖のスポット治療）が実現される。投与された低血糖誘導性／インスリン分泌 性の分子は、何ら重大な障害に直面することなく、動脈を通って短時間で（わずか数秒で ）肝臓または膵臓のレセプタに到達する。投与される基本量は、論理上の薬理学的作用を 瞬時に生じるのに必要な必須生体利用量と比較した場合、相当に小さくなる。この量は当 40 然、投与される有効成分と対象の患者とによって変わる。対象の上記有効成分に応じて、 ０.２５∼２ｍＬの量の水性アルコール溶液に対し、有効成分は０.０２５∼２５０ｍｇの 範囲とするのが好ましい。 【００５６】 対象の有効成分に応じて、本発明の薬は、食事の開始から５∼１５分の時間帯で投与さ れる。これは、２型糖尿病の患者で常に問題となる生理的インスリン分泌の第１段階をシ ミュレートするためである。当該段階は、正常であれば食事の開始から数分後に始まるが 、２型糖尿病の患者では最大で３０分の遅れが生じ、３倍である。本発明で投与される量 の低血糖誘導性／インスリン分泌性の有効成分には、一方で、インスリン生成の刺激を瞬 時に生じさせる形で直接的に作用して、その結果生じる分泌を正常な生理的分泌に近いも 50 (13) JP 2012-532852 A 2012.12.20 のとし、他方で、肝臓の糖代謝、組織によるブドウ糖消費に作用する、という効果がある 。例えば、グリニドの場合、それが瞬時に生じさせるインスリン生成の刺激は、生理的に 生じる正常なインスリン生成の場合に非常に近いものである。それは、従来技術のグリニ ドベースの薬と比べて、食後高血糖ピークの調整が極めて動的に行え、対象の患者に適合 させることができる、ということを意味する。更に、本発明の薬が有する上記インスリン 分泌能力は、インスリンの急速注入（１型糖尿病自身が食事の直前に皮下注射の形で行う もの）の場合に近い。また、別の効果として、インスリン分泌性の低血糖物質（hypoglyc emiatings）の場合、特にグリニドの場合、本発明を用いることで、インスリンを即座に （数分で）かつ短期間（１∼２時間）だけ放出させることができる。これは、公知の食後 高血糖ピークの時間帯にはっきり一致するため、医原性低血糖の危険はない。 10 【００５７】 更に、頬粘膜は絨毛状組織の襞特性のために総吸収表面積が非常に大きくなっているた め、本発明の薬の投与では、不注意で嚥下したり、間違ったやり方で飲み下したりする危 険性がない。実際、急速な前粘膜通過が可能であり、それによって、投与された有効成分 が唾液に溶けたり嚥下されたりする事態は防止されるため、各種の成分や添加剤で粘膜が 不安定することはない、という効果が得られる。更に、量が少なく、個別に分離している （discrete）ので、投与が簡単なため、本発明の処方物は、特に２型糖尿病の外来患者に おける食後高血糖のスポット治療（１日に数回、食事のたびに摂取が必要）に適している 。 【００５８】 20 更に、アルコールの影響は無視できる程度である。例えば、５０度エタノールの水性ア ルコール溶液０.７５ｍＬの場合、ウィドマークの公式参照計算式で計算すると、理論上 血中を循環しているアルコールの濃度は、０.０１７ｇ／Ｌ未満にしかならず、この値は 、フランスにおける法定限界（血液１リットルに対し０.５ｇ）の３０分の１である。更 に、分子が小さく、自然蒸発するため、頬粘膜から投与される溶液中のエタノールのほと んど全てが、投与直後に肺動脈を経て送られた先の肺組織の肺胞表面を通して、早い段階 で自然に排気されることになる。これにより、本発明の投与方法のもう１つの重要な効果 が生じる。実際問題として、アルコールの全身投与がないということである。 【００５９】 本発明は、第２の様態として、処方物の調剤方法を提供する。 30 本発明の製品の特に好適な調剤方法は、以下のステップから成る： ・アルコールと浄水とを、好ましくはステンレス鋼のセルの中で混合し、得られた混合物 に、１以上の低血糖誘導性の有効成分を、好ましくは撹拌しながら加えるステップと； ・有効成分が完全に溶解するまで継続して調剤を撹拌するステップと； ・得られた溶液を０.４５μｍの孔を有するフィルタで濾過するステップ。 【００６０】 また、好適な実施形では、本方法は以下のステップから成る：すなわち、 ・エタノールと浄水と混合して得られた混合物に、メトホルミン、グリクラジド、グリベ ンクラミド、レパグリニド、シタグリプチンまたはビルダグリプチンまたはサクサグリプ チンを加えるステップと； 40 ・均一な懸濁液が得られ、有効成分が完全に溶解するまで、好ましくは１０∼６０分間、 調剤を撹拌するステップと ・濾過するステップ。 【００６１】 更に、必須ではないが、濾過するステップに先立って、以下のステップを含むこととし てもよい：すなわち、 ・溶解のための補助剤を加える、および／または、５.０∼８.０の範囲の所望のｐＨにな るまで徐々にｐＨ調整剤を加えるステップと； ・有効成分が完全に溶解するまで、好ましくは５∼３０分間、継続して撹拌するステップ と； 50 (14) JP 2012-532852 A 2012.12.20 ・必要であれば水を補って所望の量とするステップ。 【００６２】 本発明は、２型糖尿病の治療に関連して、低血糖誘導性の薬剤を、より少ないが有効な 量だけ、瞬時に全身投与する目的で使用することができ、投与するのは、具体的には、低 血糖誘導性スルファミド、低血糖誘導性のビグアニド、グリベンクラミド、グリニドまた はインクレチンであり、それは具体的には、メトホルミン、グリクラジド、グリベンクラ ミド、レパグリニド、シタグリプチンまたはビルダグリプチンまたはサクサグリプチンで ある。 【００６３】 具体的には、本発明は、２型糖尿病の治療において、食後高血糖ピークを抑えて関連す 10 る危険を排除する目的で経頬粘膜投与される薬の製造に用いることもできる。 こうした薬は、これまでは治療が不可能、または効果の低い治療しかできなかった、食 後高血糖ピークの治療管理の問題に対する、単純、効果的、独占的かつ安価な対応策を構 成し、特に、経口投与で従来知られていた分子を使用することができるという効果がある 。そうした分子のほとんどは、何千万もの人々を対象に数十年間研究されてきたものであ る。 【００６４】 本発明を用いることで、これまでなかった２型糖尿病の治療法が生み出される。その手 順は、基本的に従来通りの治療法で低血糖誘導性分子を経口投与するのに組み合わせて、 食後高血糖（ＰＰＨＧ）のその場でのスポット治療に、食後高血糖ピークの補償を特に目 20 的とする本発明の製品を用いる、というものである。これによれば、病気の２つの決定的 な側面を同時に治療することができる。つまり、本発明が提供するのは、これまでは不完 全または不充分であった食後高血糖（ＰＰＨＧ）の治療に対する、治療的対策である。 【００６５】 本発明の医薬組成物は、非常に少量の液体なので、投与が非常に簡単である。患者がこ れを口内に塗布し、面積の狭い限定された粘膜領域に直接接触させることは簡単である。 患者には、本発明の処方物を唾液分泌箇所からから離れた粘膜領域に塗布してもらうのが 望ましい（例えば、下側そして外側の歯茎冠部と頬および下唇の下側内表面の粘膜壁とに よって規定される前庭）。平均のチャネル（channel）は、長さ約１８センチメートル（ ｃｍ）、深さ１∼１.５ｃｍの閉じた容器（reservoir）である（すなわち、粘膜吸収面積 30 2 は３５∼５５平方センチメートル（ｃｍ ）となる）。 【００６６】 最後の様態として、本発明の処方物は、安全、簡単かつ人間工学的に使用でき、しかも 、有効成分が空気や光に接して劣化するのを防止できるよう、特別な工業用包装を必要と する。 １つの特定の実装形で使用する包装は、好ましくは小型で、プラスチック製またはメタ ロプラスチック製である。柔軟なものでもよいしガラス製でもよい。不透明であって、充 填は窒素などの不活発気体の中で行い、組成物の安定性を守ると共に酸素や放射から保護 する。こうした包装を用いれば、本発明による水性アルコール溶液に溶解した有効成分が 、長期間安定して溶解した状態を保つことが保証される。 40 【００６７】 こうした包装については、本発明の溶液を正確かつ簡単に塗布して、正しい粘膜領域に 接触させることができるよう、カニューレで構成するのが好ましい。 使用時の患者の快適性のために、そして、輸送を容易にするために、特定の密封ポーチ の形をした包装を用いることが好ましい。更に、ガレン製剤の形を取る本発明は、０.１ ∼２ｍＬの単位量パックに包装するのが好ましい。そうすれば、患者毎に調整した正確か つ適当な量の有効成分を提供することができる。 【００６８】 効果的な構成として、上記の包装は運搬が簡単であり、ガレン製剤なので、一日のどの 時間帯でも直ちに使用できる。 50 (15) JP 2012-532852 A 2012.12.20 本発明による処方物については、いくつかの例が挙げられる。それらは特に、低血糖誘 導の効能を即効で生じさせることができ、２型糖尿病の人物におけるＰＰＨＧピークを消 滅させることができる。 【００６９】 処方物１：約５０度のエタノール１.５ｍＬに対して５ｍｇのグリクラジド ・グリクラジド（有効成分）：５.０ｍｇ ・ビタミンＥ ＴＰＧＳ ３.５ｍｇ ・ＮａＯＨ ｑｓ ｐＨ７.５ ・９５度のエチルアルコール（希釈剤兼吸収促進剤）：０.５０ｍＬ ・浄水（希釈剤）： ｑｓ １.００ｍＬ 10 この第１の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・エタノールと浄水とを混合し、得られた混合物にグリクラジドとビタミンＥ ＴＰＧＳ とを同時に加える； ・有効成分が完全に溶解するまで、望ましくは１０∼６０分間、調剤を撹拌する； ・４５μｍのフィルタで濾過する。 【００７０】 処方物２：約５０度のエタノール０.９ｍＬに対して３ｍｇのグリクラジド ・グリクラジド（有効成分）：３.０ｍｇ ・ビタミンＥ ＴＰＧＳ ２.１ｍｇ ・ＮａＯＨ ｑｓ ｐＨ７.５ 20 ・９５度のエチルアルコール（希釈剤兼吸収促進剤）：０.４５ｍＬ ・浄水（希釈剤）： ｑｓ ０.９ｍＬ この第２の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・エタノールと浄水とを混合し、得られた混合物にグリクラジドとビタミンＥ ＴＰＧＳ とを同時に加える； ・有効成分が完全に溶解するまで、望ましくは１０∼６０分間、調剤を撹拌する； ・４５μｍのフィルタで濾過する。 【００７１】 処方物３：約５０度のエタノール１ｍＬに対して１ｍｇのグリベンクラミド ・グリベンクラミド（有効成分）：１.０ｍｇ 30 ・ＮａＯＨ ｑｓ ｐＨ８ ・９５度のエチルアルコール（希釈剤兼吸収促進剤）：０.５ｍＬ ・浄水（希釈剤）： ｑｓ １.０ｍＬ この第３の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・エタノールと浄水とを混合し、得られた混合物にグリベンクラミドを加える； ・ｐＨが８になるようＮａＯＨを加えてから、有効成分が完全に溶解するまで、望ましく は１０∼６０分間、調剤を撹拌する。 ・４５μｍのフィルタで濾過する。 【００７２】 処方物４：約５０度のエタノール１ｍＬに対して１ｍｇのグリベンクラミド 40 ・グリベンクラミド（有効成分）：１.０ｍｇ ・ビタミンＥ ＴＰＧＳ ２.０ｍｇ ・ＮａＯＨ ｑｓ ｐＨ８ ・９５度のエチルアルコール（希釈剤兼吸収促進剤）：０.３０ｍＬ ・浄水（希釈剤）： ｑｓ ０.７５ｍＬ この第４の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・エタノールと浄水とを混合し、得られた混合物にグリベンクラミドを加える； ・撹拌しながらビタミンＥ ＴＰＧＳを加える； ・ｐＨが８になるようＮａＯＨを加えてから、有効成分が完全に溶解するまで、望ましく は１０∼６０分間、調剤を撹拌する。 50 (16) JP 2012-532852 A 2012.12.20 【００７３】 処方物５：約３０度のアルコール１ｍＬに対して１５０ｍｇのメトホルミン ・メトホルミン ＨＣｌ： １５０ｍｇ ・９５度のエチルアルコール（希釈剤兼吸収促進剤）：０.３ｍＬ ・浄水 ｑｓ １ｍＬ ・ＨＣｌ ｑｓ ｐＨ４.６ この第５の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルに浄水を入れる； ・撹拌しながらメトホルミンを加える； ・完全に溶解するまで撹拌する； 10 ・ｐＨ４.６の均一な溶液が得られるまで、撹拌しながらエチルアルコールを加える； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００７４】 処方物６：５０度の水性アルコール溶液０.２５ｍＬに対して０.０６２５ｍｇのレパグ リニド ・レパグリニド ０.０６２５ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.１２５ｍＬ ・浄水 ０.１２５ｍＬ この第６の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； 20 ・撹拌しながらレパグリニドを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００７５】 処方物７：５０度の水性アルコール溶液０.２５ｍＬに対して０.１２５ｍｇのレパグリ ニド ・レパグリニド ０.１２５ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.１２５ｍＬ ・浄水 ０.１２５ｍＬ この第７の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； 30 ・撹拌しながらレパグリニドを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００７６】 処方物８：５０度の水性アルコール溶液０.５ｍＬに対して０.２５ｍｇのレパグリニド ・レパグリニド ０.２５ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.２５ｍＬ ・浄水 ０.２５ｍＬ この第８の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにエチルアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらレパグリニドを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； 40 ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００７７】 処方物９：５０度の水性アルコール溶液１ｍＬに対して０.５ｍｇのレパグリニド ・レパグリニド ０.５ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.５０ｍＬ ・浄水 ０.５０ｍＬ この第９の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらレパグリニドを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 50 (17) JP 2012-532852 A 2012.12.20 【００７８】 処方物１０：５０度の水性アルコール溶液０.５ｍＬに対して５ｍｇのシタグリプチン ・シタグリプチン ５ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.５０ｍＬ ・浄水 ０.５０ｍＬ この第１０の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにエチルアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらシタグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００７９】 10 処方物１１：５０度の水性アルコール溶液０.５ｍＬに対して１０ｍｇのシタグリプチ ン ・シタグリプチン １０ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.２５ｍＬ ・浄水 ０.２５ｍＬ この第１１の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらシタグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８０】 20 処方物１２：５０度の水性アルコール溶液１ｍＬに対して２５ｍｇのシタグリプチン ・シタグリプチン ２５ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.５０ｍＬ ・浄水 ０.５０ｍＬ この第１２の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらシタグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８１】 処方物１３：５０度の水性アルコール溶液０.５ｍＬに対して２.５ｍｇのビルダグリプ 30 チン ・ビルダグリプチン ２.５ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.２５ｍＬ ・浄水 ０.２５ｍＬ この第１３の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにエチルアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらビルダグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８２】 処方物１４：５０度の水性アルコール溶液０.５ｍＬに対して５ｍｇのビルダグリプチ 40 ン ・ビルダグリプチン ５ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.２５ｍＬ ・浄水 ０.２５ｍＬ この第１４の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにエチルアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらビルダグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８３】 処方物１５：５０度の水性アルコール溶液１ｍＬに対して１０ｍｇのビルダグリプチン 50 (18) JP 2012-532852 A 2012.12.20 ・ビルダグリプチン １０ｍｇ ・９５度のエチルアルコール ０.５ｍＬ ・浄水 ０.５ｍＬ この第１５の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらビルダグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８４】 処方物１６：５０度の水性アルコール溶液１ｍＬに対して１５ｍｇのビルダグリプチン ・ビルダグリプチン １５ｍｇ 10 ・９５度のエチルアルコール ０.５ｍＬ ・浄水 ０.５ｍＬ この第１６の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらビルダグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８５】 処方物１７：５０度の水性アルコール溶液０.５ｍＬに対して１.５ｍｇのサクサグリプ チン ・サクサグリプチン １.５ｍｇ 20 ・９５度のエチルアルコール ０.２５ｍＬ ・浄水 ０.２５ｍＬ この第１７の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらサクサグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８６】 処方物１８：５０度の水性アルコール溶液０.５ｍＬに対して０.７５ｍｇのサクサグリ プチン ・サクサグリプチン ０.７５ｍｇ 30 ・９５度のエチルアルコール ０.２５ｍＬ ・浄水 ０.２５ｍＬ この第１８の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらサクサグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８７】 処方物１９：５０度の水性アルコール溶液０.５ｍＬに対して０.５ｍｇのサクサグリプ チン ・サクサグリプチン ０.７５ｍｇ 40 ・９５度のエチルアルコール ０.２５ｍＬ ・浄水 ０.２５ｍＬ この第１９の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらサクサグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８８】 処方物２０：５０度の水性アルコール溶液０.２５ｍＬに対して０.２５ｍｇのサクサグ リプチン ・サクサグリプチン ０.２５ｍｇ 50 (19) JP 2012-532852 A 2012.12.20 ・９５度のエチルアルコール ０.１２５ｍＬ ・浄水 ０.１２５ｍＬ この第２０の処方物は下記の方法を実行することで得られる： ・ステンレス鋼のセルにアルコールと浄水とを入れる； ・撹拌しながらサクサグリプチンを加え、完全に溶解するまで撹拌を続ける； ・４５μｍ孔のフィルタで溶液を濾過する。 【００８９】 言うまでもなく、本発明は、ここまでに示し説明してきた例に限定されるものではなく 、本発明にはあらゆる変形例が含まれる。 また、本発明は動物にも適用できる。具体的には、太り過ぎの犬などのペットの２型糖 尿病の治療に適用できる。 10 (20) JP 2012-532852 A 2012.12.20 【国際調査報告】 10 20 30 40 (21) JP 2012-532852 A 2012.12.20 10 20 30 40 (22) JP 2012-532852 A 2012.12.20 10 20 30 40 (23) JP 2012-532852 A 2012.12.20 10 20 30 40 (24) JP 2012-532852 A 2012.12.20 10 20 30 40 (25) JP 2012-532852 A 2012.12.20 10 20 30 40 (26) JP 2012-532852 A 2012.12.20 フロントページの続き (51)Int.Cl. ＦＩ テーマコード（参考） Ａ６１Ｋ 47/22 (2006.01) Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 31/64 (2006.01) Ａ６１Ｋ 31/64 Ａ６１Ｋ 31/155 (2006.01) Ａ６１Ｋ 31/155 Ａ６１Ｋ 31/451 (2006.01) Ａ６１Ｋ 31/451 Ａ６１Ｐ (2006.01) Ａ６１Ｐ 3/10 3/10 (81)指定国 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,T 10 M),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,S E,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BH,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,I L,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ ,OM,PE,PG,PH,PL,PT,RO,RS,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC,VN,ZA, ZM,ZW (74)代理人 100133950 弁理士 向井 尚子 (72)発明者 ペロヴィッチ フィリップ 20 フランス エフ−３３６８０ ル タンプル、２ ルトゥ ドゥ ラ ポストゥ (72)発明者 ムーリー マルク フランス エフ−３３１６０ サン メダール オン ジャレ、２１ リュ ルイ ジューヴェイ (72)発明者 デュモンテクス ジャン−ピエール フランス エフ−３３１４０ ヴィルナーヴ ドルノン、４９アー アヴェニュー ドゥ ラ レ プブリク Ｆターム(参考) 4C076 AA12 BB21 BB22 CC21 DD22Z DD25Z DD26Z DD30Z DD37E DD41Z DD42Z DD43Z DD50Z DD59E FF12 FF15 FF33 FF61 FF68 GG45 GG46 4C086 AA01 AA02 DA21 DA22 MA03 MA05 MA08 MA17 NA03 NA10 ZC35 4C206 AA01 AA02 FA53 HA31 MA03 MA05 NA10 ZC35 30