イメージ技術の最前線 - 大阪大学 核物理研究センター

イメージ技術の最前線
ETCC
マイクロPET
γ
1. 分子イメージング概略
2. 従来の核医学イメージング
3. ETCCを例とした新しい核医学イメージングへの試み
京都大学大学院理学研究科
物理第2教室
宇宙線グループ
谷森 達
2010/09/30＠RCＮＰ研究会「RCNP における核医学プログラム展開の可能性」
核医学（形態画像と機能画像）
形態診断
エックス線写真
CT
MRI
„機能診断
シンチグラム
SPECT・PET
福井大 米倉教授の資料を改変
分子イメージングMolecular Imaging
『生体で起こっている生理的、病的な生命現象を体外から分子レベルで捉えて画像化』
(Radiology, 219 (2001).)
『生化学・生物学・臨床診断もしくは治療に適用（応用）するために、分子や細胞のプロセス
の空間的・時間的分布を直接的／間接的にモニタし、記録する技術』 (Radiology, 236 (2005).)
（分子・細胞生物学、画像工学を基盤）
分子プロー
ブ
タンパ
ク
症状
酵素
生体分子
腫瘍
酵素活性
生体における機
能
行動
遺伝子
Genotype
神経受容体
薬の効果
Phenotype
生体丸ごとのイメージング
京大薬 佐治教授の資料より
分子イメージング
対象のシグナル抽出・増強
分子プローブ
分子プローブ
イメージング対象の決定
生理、病態特異的なたんぱく
質マーカーの探索
バイオ
マーカー
がん細胞などのマーカーに結合す
る高感度分子プローブ開発
対象の可視化
機器によるイメージング
創薬・臨床
応用
イメージング
機器・手法
分子イメージング：形態と機能の融合が不可欠
京大薬 佐治教授の資料より改変
分子イメージングの分類
手法
特徴
空間分解能
時間分解能
検出感度
PET,SPECT
ガンマ線放射RIで
標識された薬剤を
生体内にいれ、分布を見る。
人体 ~5mm
動物 1-2mm
1-30分
10 -9~10-12
mol/kg
MRI
生体内の水素原子
の戻り方を画像化。
~0.1mm
0.1mm
分）
Photo
Imaging
蛍光物資を用い
て主に細胞内の観察
に用いられ、人体
にまだ応用され
ていない。 (動物、体表面
のみ）
10~100μm
0.1秒ー数分
(蛍光顕微鏡）
（30
>~10-6 Mol
>~10 -8 Mol
分子マーカーの重要性
フルオロデオキシグルコーFDG
2-[18F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glusoe
•
ブドウ糖に類似した挙動
•
ブドウ糖代謝を反映した取り込み
•
細胞の代謝活性を評価できる
CH2OH
OH
O
OH
フッ素18（半減期110分）で標識
OH
F
ブドウ糖代謝の盛んな組織
能、心臓
悪性腫瘍
福井大 米倉教授の資料を改変
Optical Imaging
• ～1985 低分子プローブによるCaイオンの観測
－＞Caイオンチャンネル（細胞膜）の解明
Frau-2
Ca+ 蛍光プ
ローブ
• ～１９９０ GFP（Green fluorescent Protein)により、
in vivo でたんぱく質が観測可能。
(Excitation ~480nm Fluorescence ~ 500nm),
遺伝子にGFP発現ベクターが組み込み可能に
複数の変形GFP（CFP:シアン色、YFP：黄色、etc）を
開発
GFP
低分子プローブからタンパク質プローブへ！
核医学
•
•
•
特定の臓器に集中できる
（アイソトープにより生体物質を生成）
X線と異なり、臓器の異状を体内から直接知らせる
X線より透過性が高い（X線 ～４％、γ線＞２０％)
Spect(単ガンマ線画像）
•シンチグラフ（２Dイメージ）
•断層映像化法(γ線CT)
•比較的安価
•使用核種が長寿命（数時間～１日）
•コリメータ（分解能～５mm）
•低エネルギー核種のみ（<300keV）
•定量的評価が困難
骨（Tc), 腫瘍（Ga)、
ヨウ素（心臓、甲状腺）
γ線CT
PET
e+e- ->2γ(511keV)
時間巾～数10nsec.
•γ線の方向を検出→ 3次元CT
•炭素（C）、酸素（N)など体に必要な元素が使える
•ブドウ糖など代謝に密接に関係した物質が可能
•定量的評価
•短寿命核 サイクロトロンが必要 ⇒非常に高価
体内吸収補正
• 体内吸収 ５ｃｍのとき
Tc 140keV ：60%
511keV: 22% 但し e+e- 体厚25cm ～５０％
880keV 10%
５００KeV以上の 単ガンマ線の場合 病巣が近いほうからの
測定データを使えば補正は小さい。
ＰＥＴ画像のノイズ
•体内の吸収：大、 透過γ線～30%
吸収補正が必要、定量的補正が可能
バックグランド
体内散乱
偶発事象
PET(次世代)
• 検出効率の向上、2Ｄ⇒３Ｄ(10倍程度）
• 位置分解能の向上、２次元結晶⇒３次元構造
（ 数ｍｍの分解能）
PET（SPECT)の改良
どちらも、高画質、短時間測定、低放射線量の方向の改善
• PET
低雑音化へはFast Timing、 高位置分解能へはDoIの改善
シンチレーター 高速（パルス幅～10ns）、小型化1x1mm、高吸収率
CdTle の応用
DoI (Depth of Interaction) パルス高補正、セグメント化、両端読み出し
Photo-detector Pixel array PMT. Silicon PMT, APD,
Fast Timing -> TOF PET （<1ns)
新核種 Cu-６４
・SPECT
CdTle or CdZTle （高エネルギー分解能） ピクセル化
小動物用
マルチホールカメラ＋CdZTle
Property of Inorganic scintillators
Density
（g/cm3）
Decay time
constant（ns）
Light output
(Relative)
Radio
activity
Hygroscopic
Radiation
Hardness
NaI(Tl)
3.67
230
100
No
Yes
very weak
CsI(Tl)
4.53
1050
85
No
Yes
(a little)
very weak
BGO
7.13
300
7-12
No
No
weak
LSO
7.4
40
40-75
Yes
No
Good
YSO
4.45
40
30-45
Yes
No
Good
PWO
8.2
~3/<40
26/4
No
No
Good
GSO(Ce)
6.71
30~60
18
No
No
Good
LaBr3(Ce)
5.3
20
160
No
Yes
Good
新しいガンマ線分子イメージング
多様なガンマ線放射ＲＩのイメージングを可能にすると、、
• 代謝の可視化からタンパク質（抗体、酵素）の可視化・
高選択性
（新しいＲＩによるイメージング：例えば長寿命ＲＩ）
• 複数機能の同時観測
（ Multi RI Tracer Image ）
• 高感度化 （低被爆化、診断的に）
（ピコモル、サブｰピコモルのイメージング）
• 放射線治療のイメージング、
β放出RIを含む試薬のイメージング、
粒子線治療（陽子、重イオン、中性子）イメージング
ETCC開発目標（JST先端分析器機開発H16-20）
京大理学、薬学、医学、慶応大医、日立メディコ
SPECT,PETの区別なく、ガンマ線３Dイメージ
到来方向、運動学によるノイズ除去による高感度化、高画質化
広視野（１～２ｓｔｒ）の一様なガンマ線３Dイメージ
大面積（人体用）が容易
広いエネルギー範囲、 200keV ~ 2000 keV
動物実験用：多くの新たな核種が使用可能
Na, K, Mg, Cl, Si, Ca, Fe, Cr, Cu, etc.
従来と全く異なる概念の放射線試薬の開発！
PET,SPECTとの差別化、ETCCで新しく可能になるこ
とに集中して開発を進める
Electron Tracking Compton Camera (ETCC)
電子飛跡検出方コンプトンカメラ
1.
2.
3.
4.
α
ガンマ線の到来方向を完全に決定
運動学的手法による雑音除去(α角利用)
連続ガンマ線測定に非常に有効！
広視野（３ｓｔｒ 以上）
最終目的、今までの感度の10倍以上の感
度での全天探査 (50cm cubic ETCC)
In use of electron
track
αmeasure-αkin
50
40
30
20
150
events
10
0
１
2
3
2 events
-10
-20
-30
-40
-50
-50 -40 -30 -20 -10
0
10
20
30
40
50
no use of electron track
-45°
ARM
0°
45°
50
40
5
10
100
30
20
10
cut
1625
events
0
-10
-20
-30
-180°
-40
-50
-50 -40 -30 -20 -10
0
10
20
30
40
50
0°
180°
10cm-cube μ-TPC & ETCC GSO
Pixel
Timing Projection Chamber (TPC)
E（電場）
TPC
3x3 array
e
μ-PIC
Micro Pixel Chamber
400μm
Imaging of 3D tracks
proton
electron
W(I-131:364keV)
Performances of the μ-PIC
•
•
•
•
•
Micro Pixel Chamber
高位置分解能（100μm）
高増幅率 (最高16000, 安低6000)
プリント基板(安価、大型化）
大強度放射線での動作可能
京大オリジナル！
10cｍMPGC(256x256ch)
Knife edge test
σ=120μm
Counts
Position Dependence of
Gain ~4%(σ)
Length along the edge [mm]
京大宇宙線グループμPIC技術の
展開
分子イメージング
06年9月1日、
三 陸(JAXA)で実験
MeVγ線天文学
ダークマター検出
粒子飛跡３D精密
イメージング
X線・中性子・ＵＶイメージ
ング
量子計数イメージング
シンチレーター・光
検出器開発
μ-PIC＋回路開発
独自性を生かした
基礎開発
Large Acceptance(1)
• Acceptance(ω)= S x FoV
(S:Detection Area, FoV: Solid Angle)
Ω =S x FoV=Area of body
ETCC
PET
PET
BG
BG
efficiency
ETCC
PET
ETCC
BG
BG: ~ x (Ω/ω)
Axial
FoV
Noise reduction of Electron Tracking
(ETCC only)
ETCC Noise Reduction =
Energy-cut +Kinematical cut+ Direction
本物
偽物
ETCC
PE
T
Noise
Noise Reduction of PET
• Loose energy cut ~20%
•Tight timing coincidence < 10ns
•Time of Flight < 1ns
•High Statistics (~3 MHz)
＋
extended
Noise
PET Image
＋
Tumor
Expected ETCC Image
Large Acceptance(Field of View)
modular structure
Accidental
PET
ETCC
Counting loss
signal
Scattering
Accidental
Counting loss
•NECR ∝[ ｛X2/(aX+bX2)][1-c(aX+ bX2)]
X; Single counting rate in PET, a,b,c; constant
Noise of 2D PET ; Scattering Main
Noise of 3D PET; Accidental & Counting. loss （視野の2乗で増加）
Compton C. -> Modular 構造が可能！
•Accidental &C.Lossの影響は小型装置と同じ
ETCCはさらにScatteringを除去できる。
位置分解と視野
シンチレーターの改良
GSO-> LaBr3
Na22 Ba133
線源
6mmφ
広視野
25mm
20cm
10cm
装置前面１０cmでの位置分解能
線源の大きさを
引いた分解能
Recovery error ~10%
定量性･一様性
364 keV 平板線源
3 point sources
検出器上面から10cmの位置に強度の異なる
Na22を3つ設置 解析後にROIをとり強度を調べる.
20cm
10cm
±7cm内(赤線）の一様性 ： 11% (1σ)
統計的が足りないせいもある。
True
Activity
[MBq]
position
Region
[cm]
[cm]
Calculated
Activity
[MBq]
0.2
0.3
0.7
+2
0
-4
<1
<1
<2
0.127
0.194
0.475
強度比は10％以内で一致した.
(0.191)
(0.445)
画像手法
Back projection
Image
X slice
FFT band pass
List mode OSEM
ETCC for Molecular Imaging
可搬型小・中動物 ETCCカメラ
30cm ETCCカメラ
Pixel Scintillator Arrays (PSA)
10cm
15c
m
10cm
180cm
μTPC
10cm
RI reagent
150cm
120cm
70cm
120cm
Mn54(835keV) +CT
[cm]
Thyroid
~6cm
60cm
170cm
100cm
75cm
40cm
lever
myocardium
bladder
中動物イメージング試験
(I-131-MIBG)
Injection point (tail）
30cm
Camera
FOV
Depth [cm]
50
30
10
0
様々な核種への応用
y 撮像実績のある核種
Energ
y
[keV
]
Life
Ce139
Cr51
Ba133
I131
Au198
Na22
F18
Cu64
Cs137
Mn54
Fe59
Zn65
Co60
167
320
354
364
410
511
511
662
835
27.7
day
10.5
2yea
r
8.01
day
2.6
day
109.
8
min
12.7
0
hour
30.0
4
year
312.
1
day
109
5,
129
2
44.5
day
111
6
137.
6
day
511,
127
5
2.60
9
Ｙear
117
3,
133
3
5.27
1
year
244
day
PET
SPECT
I-131-５IA
I-131-MIBG
I-131-架橋ミセル
Au nano
particle
F18-FDG
Fe-59
Energy dynamic range : 167 – 1333 keV.
エネルギーの制約にとらわれない
ポルフィリン
Zn-65
認証薬による多核種同時イメージング
Double tracer imaging
Clinical drags of FDG (511keV,PET) and I-131-MIBG
(365keV, SPECT) can image the MRMT1 and PC12
PET/SPECT/CT
MRMT1
PC12
ETCC/CT
MRMT1
PC12
6cm
Rainbow： PET
Orange： SPECT
I-131
Rainbow： 511keV
Orange： 365keV
364kev
FDG
511kev
複数分子マーカー同時イメージングによる腫瘍種の弁別
と診断能の向上の可能性。
33
コンプトンカメラ用イメージング剤の開発（１）:
抗体医薬品の開発 (昨年度）
体内分布実験
体内分布実験
99mTc]抗体医薬品
～[
～[99m
Tc]抗体医薬品
5
腫瘍
血液
%ID/g
4
筋肉
胃 (%dose)
腫瘍血液比：1.5
腫瘍筋肉比：20
3
ETCC
ETCC
131I]抗体医薬品
～[
～[131
I]抗体医薬品
48MBq投与48時間後の画像
甲状腺
2
1
0
移植がん
0
12
24
36
48
Time after administration (hr)
抗体を用いた腫瘍のイメージングに成功
高いS/N比を得るには時間が必要
９６
Ｔｃ（半減期２０時間,0.7MeV）の使用が重要
（99mTc用の多様な試薬および開発手法が利用できる。）
I-131-MIBG：臨床利用されている放射線治療薬
Thyroid
grant
Administration
131‐MIBG
4MBq
↓ 48h,dead
ETCC
24h37min
↓ 1380 events
CT
↓
SPECT
After SPECT
0.1MBq
PC12
SPECT+CT
CT+ETCC
左肩にMRMT1、右肩にPC12細胞を移植した。
ETCCでは腫瘍への集積、甲状腺への微かな集積
が認められる。
治療薬のモニタリングに利用可能
コンプトンカメラ用イメージング剤の開発（２）
ＤＤＳ(Drug Delivery System) Nano-particle Imaging
ポルフィリン198Auクラスター
HOOC
COOH
COOH
HOOC
NH N
N HN
COOH
HOOC
COOH
COOH
HOOC
HOOC
HOOC
N
NH
HOOC
東京理科大
N
HN
HOOC
COOH
NH
N
HOOC
COOH
NH
O
HN
O
S
肝臓への高い集積を描出
S
S
HOOC
HOOC
HOOC
COOH
H
N
NH
N
HN
N
HOOC
S
O
COOH
198Au
HOOC
O H
N
S
COOH
COOH
NH N
N
HN
HOOC
COOH
COOH
S
S
O
NH
S
HN
O
HOOC
COOH
N
NH
N
HN
HOOC
NH
N
湯浅研との共同研究
COOH
NH
O
COOH
HN
N
HOOC
COOH
SPECT
COOH
HN
N
COOH
O
HOOC
COOH
COOH
NH
HOOC
HOOC
金ナノ粒子を用いた
腫瘍イメージング剤
COOH
HOOC
NH N
N HN
COOH
HOOC
HOOC
COOH
金ナノ粒子の表面を
ポルフィリンで修飾
O
O
HO
OH
OH
O
NH
N
N
H
N
(CH 2)8 SH
O
HN
O
OH
HO
OH
O
O
y I-131-架橋ミセルイメージング
4時間後
筑波大. 長崎研究室
との共同研究
24時間後
FM3A
FM3A
腫瘍周辺部への薬剤集積
を描出。（マウス）
コンプトンカメラ用イメージング剤の開発(高エネルギーγRI）
：ポルフィリン系化合物の開発
Zn-65-Porphyrinイメージング剤の開発 (1116keV):
筑波大学医学部
松井先生との共同研究
Energy window ±10%
1004 ～ 1228 keV
Activity
0.16 MBq
Time
110.5 hours
Events
173 events
Zn‐65 Ion Calibration Image
Dissection after observation
Liver :0.04 MBq
Spleen :0.02
Pancreas:0.02
Heart :0.02
Stomach : 0.01
Kidney : 0.00
Intestin:0.11
Brain :0.02
Other :0.79
BG :0.03
Ba-133 Marker(355keV)
RGK-36
Zn65-Por.phyrin
(1116keV)
CT+ETCC
腫瘍周辺部への放射能の集積を描出
深さ方向
3次元再構成
入射ガンマ線の到来方向は円錐型に再構成される。
3次元再構成
Y軸
Z軸 (深さ方向)
X軸
深さ方向は一台でも
認識できるが精度が悪い
X,Y軸面は精度が良い。
Z軸
transverse
coronal
sagital
transverse
coronal
sagital
実用化へ（1－2年の改良で可能な項目）
高速化(数時間ー＞２０分以下)
1. シンチレーターのピクセル毎の処理
（十倍
以上）
2. インテリジェント・トリガー（３倍）
3. 解析法の改良 （２ー３倍）
4. 効率化（2気圧またはCF4ガス） ２ー３倍
5. 複数ヘッド (3-8台）
１－４で50倍以上の効率化が実現、
５でさらに数倍の効率化と広視野が実現
y
Two heads ETCC
ETCC
Ba-133 (355 keV) point
source 3D image.
Transverse
Coronal
位置分解能（角度分解能）の改善
Contribution to angular resolution at 662 keV（FWHM） [deg.]
Ang. Res.
Eng. Res
Doppler
other
GSO
6.4 ± 0.2
4.2
0.9
4.8 ± 0.3
LaBr3
4.2 ± 0.3
2.7
0.9
3.1 ± 0.3
Angular Res. (FWHM)[degree]
Simulation with DOI (Depth of Interaction
Sci. Eng. Res. Com. Angular
@662keV
Res. @662keV
10.5 %
7%
5%
3%
4.2°
3.1°
2.3°
2.1°
GSO 8x8 pixels
Data
LaBr3 8x8 and 6x6 pixels
Data
Doppler broadening (Ar)
DOI is important!
ピクセルの上下判定だけでも,3o @662keV (~5mm@10cm)、
+高統計とETCC専用画像処理法で3mmが実現（人体サイズ）
PETで導入されているパルス波形解析が必要。
Proton Therapy in situ Imaging
• 陽子線(重粒子）治療
– 粒子線のブラッグピークを利用し
た腫瘍部位の治療
陽子線飛程
– 肝細胞、前立腺ガンなど多くの
ガン治療の実績あり
– ブラックピーク位置はエネルギー
によって調節
粒子線の体組織内挙動
（放医研HPより）
患部
PET (Positron emission tomography):
ビーム照射後に放射化された部位
からのガンマ線をPETで撮像結果
⇒腫瘍部位にピークが
来ているかリアルタイムに
モニターしたい
陽子線
PET画像
（カラーコントア）
http://www.ncc.go.jp/jp/ncce/rcio/ptd/ptd_01.html
陽電子対消滅由来のγ線
PET使用の問題点
飛程
強度 (a. u.)
１．陽電子放出核種の分布が見える。
定量性が悪い。
ブラッグピークを トレースしない。
２．ビームオンの測定不可能。
3．リング形状が測定を制限。
Geant4
陽子
陽子線非弾性散乱由来のγ線
その場所で発生する
ガンマ線
生体(水)＋陽子からのガンマ線
–16O(p,2p2n)13N 16O(p,pn)15O
→β+崩壊 → 511keV
–即発ガンマ線(2.2MeVなど)
–非弾性散乱 (10MeV以上まで)
Geant4
陽子 Min et al.
コリメーターによるガンマ線分布測定結果
水からの深さ [mm]
Geant4シミュレーション結果
Applied Phys. Let 89, 183517(2006) C.H.Min et al.
RCNPで
の実験
t40cm
350mm
12cm
Bragg
Water tank
φ200mmx300mmpeak
15cm
140 MeV
20cm
proton
Vacuum tube
20cm
33.5 cm
uPIC・beam line
10x10x15cm
ETCC
camera1
GSO arrays
Pixel size: 6 x 6 x 26 mm3
Bragg peak
t40cm
40cm
lead
20x10x5cm3
ETCCで得られたガンマ線エネルギー分布
Gamma rays
Water tank
②
Proton beam
Camera 1
①
③
5cm
1：463-559 keV
2：700-1000 keV
3: 1000-2000 keV
エネルギー別イメージング(Preliminary)
Acceptance補正のみ
1：463-559 keV
Bragg peak
(Preliminary)
Proton
Event数：3358
Proton
水槽の枠
Bragg peak
2：700-1000 keV
Proton
Event数：4252
Proton
水槽の枠
(Preliminary)
Bragg peak
Bragg peak
3：1000-2000 keV
Proton
Event数：4252
Proton
水槽の枠
(Preliminary)
ＥＴＣＣ分子イメージング技術の開発
植物イメージング
動物イメージング
長半減期の核種でイメージング
可能。
植物生理作用を解明
ＥＴＣＣ以外の
イメージング装置では不可能。
小～中動物のイメージング
がカメラ１台で可能。
食物・薬用植物の研究に利用
可能。
複数核種同時イメージング
が可能。
薬剤の相互作用解析利用
Mn-54 イオンの画像化
サルのイメージングが可能。
創薬研究に大いに貢献。
サルを用いたＭＤ試験に
利用可能
15cm
ヒトへの応用
ＥＴＣＣ
ETCC
広視野撮像が可能。
複数核種でも同時イメー
ジング可能。
10cm
1ヘッドETCC
カメラヘッド6台に拡張
が可能。
動物、植物の形状に合
わせて撮像可能。
60cm
広視野
マウス全身20分での撮
像が可能。
6ヘッドETCC
イメージングを用いて
環境リスクファクターを
評価可能
まとめ
• 分子イメージングは医学、薬学、生命、農学、化学、環境学、物
理などにまたがる異分野融合領域
• Compton-Cによる多様なガンマ線イメージングに大きな可能性。
• 日本が世界をリードしている（京大、理研、ＪＡＸＡ－原研)
• 京大ETCCの実用化へ（計測～１０時間ー＞１時間以内０９年）
• 多様なＲＩ供給とそれを用いた創薬が不可欠。
•
ニーズ
核医学・分子イメージング・創薬
新技術
シーズ提供
新たなニーズ創出
ＰＥＴ，ＳＰＥＣＴおよび関連ＲＩ・創
薬技術（欧米がほぼ独占）
Compton, ETCC及び新ＲＩ・創薬技術や治療技術
（欧米まだ手つかず）
JST先端計測分析技術・機器開発事業
S.Kabuki1, K.Hattori, C.Ida, S.Iwaki, H.Kubo, R.Kurosawa, K.Miuchi, H.Nishimura,
A.Takada,T.Tanimori, K.Ueno,
(京大理）
Department of Physics, Kyoto University, Japan
H.Amano, H. Kawashima, H.Kimura, H.Saji, M.Ueda
（京大薬）
Department of Patho-Functional Bioanalysis
,Kyoto University, Japan
Y.Nakamoto, T.Okada, K.Togashi
（京大医）
Department of Diagnostic Imaging & Nuclear Medicine, Kyoto University, Japan
R.Kohara, T.Nakazawa,O.Miyazaki, T.Shirahata, E. Yamamoto
（日立メディコ）
Hitachi Medical Corporation, Japan
A.Kubo, E.Kunieda, T.Nakahara
（慶応医）
Department of Radiology, Keio University, Japan
K.Ogawa
（法政大工）
Department of Electronic Informatics, Hosei University,Japan
グループ外ではKEK名誉教授・中井先生、
理研分子イメージング＆岡山大薬 榎本氏他の協力