本発明は、コロナウイルス感染症の治療方法

JP 2006-528679 A 2006.12.21
(57)【 要 約 】
本発明は、コロナウイルス感染症の治療方法、及びコロナウイルス感染症に罹患した患
者における、ウイルス充填を減少させ又はウイルスクリアランスの時間を短縮し又は臨床
転帰における疾病率及び死亡率を減少させる方法を提供する。本発明は、個体が臨床的後
遺症を有する病的コロナウイルス感染症を発症する危険性を減少させる方法を更に提供す
る。本発明は、個体がサースを発症する危険性を減少させる方法を更に提供する。本発明
は、サースの治療方法を更に提供する。当該方法は一般的に、コロナウイルス感染症の治
療 の た め の I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ
ロン受容体アゴニストの治療上有効量を投与することを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
IFN-α の 有 効 量 を 個 体 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 治 療 方 法 。
【請求項２】
前 記 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ 、 及 び 前 記 IFN-α が 当 該 コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露
の 24時 間 内 に 投 与 さ れ る 、 請 求 項 １ 記 載 の 方 法 。
【請求項３】
前 記 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ 、 及 び 前 記 IFN-α が 当 該 コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露
の 48時 間 内 に 投 与 さ れ る 、 請 求 項 １ 記 載 の 方 法 。
【請求項４】
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前 記 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ 、 及 び 前 記 IFN-α が 当 該 コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露
後 72時 間 か ら 35日 間 投 与 さ れ る 、 請 求 項 １ 記 載 の 方 法 。
【請求項５】
IFN-γ の 有 効 量 を 個 体 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 治 療 方 法 。
【請求項６】
前 記 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ 、 及 び 前 記 IFN-γ が コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 24
時間以内に投与される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前 記 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ 、 及 び 前 記 IFN-γ が コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 48
時間以内に投与される、請求項５記載の方法。
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【請求項８】
前 記 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ 、 及 び 前 記 IFN-γ が コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 後 72
時 間 か ら 35日 間 投 与 さ れ る 、 請 求 項 ５ 記 載 の 方 法 。
【請求項９】
IFN-γ の 有 効 量 及 び IFN-α の 有 効 量 を 個 体 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染
症の治療方法。
【請求項１０】
前 記 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ 、 及 び 前 記 IFN-γ 及 び 前 記 IFN-α が コ ロ ナ ウ イ ル
ス へ の 暴 露 の 24時 間 以 内 に 投 与 さ れ る 、 請 求 項 ９ 記 載 の 方 法 。
【請求項１１】
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前 記 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ 、 及 び 前 記 IFN-γ 及 び 前 記 IFN-α が コ ロ ナ ウ イ ル
ス へ の 暴 露 の 48時 間 以 内 に 投 与 さ れ る 、 請 求 項 ９ 記 載 の 方 法 。
【請求項１２】
前 記 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ 、 及 び 前 記 IFN-γ 及 び 前 記 IFN-α が コ ロ ナ ウ イ ル
ス へ の 暴 露 後 72時 間 か ら 35日 間 投 与 さ れ る 、 請 求 項 ９ 載 の 方 法 。
【請求項１３】
前 記 IFN-α 及 び 前 記 IFN-γ が 、 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 、 請 求 項 ９ 記 載 の 方 法 。
【請求項１４】
個 体 に IFN-α の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を 含 む 、 当 該 個 体 に お け る 重 症 急 性 呼 吸 器 症 候 群
(サ ー ス )の 治 療 方 法 。
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【請求項１５】
前 記 IFN-α が 、 前 記 個 体 に お け る サ ー ス の 兆 候 の 発 症 の 24時 間 以 内 に 投 与 さ れ る 、 請 求
項１４記載の方法。
【請求項１６】
前 記 IFN-α が 、 前 記 個 体 に お け る サ ー ス の 兆 候 の 発 症 の 48時 間 以 内 に 投 与 さ れ る 、 請 求
項１４記載の方法。
【請求項１７】
個 体 に IFN-γ の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を 含 む 、 当 該 個 体 に お け る 重 症 急 性 呼 吸 器 症 候 群
(サ ー ス )の 治 療 方 法 。
【請求項１８】
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前 記 IFN-γ が 、 前 記 個 体 に お け る サ ー ス の 兆 候 の 発 症 の 24時 間 以 内 に 投 与 さ れ る 、 請 求
項１４記載の方法。
【請求項１９】
前 記 IFN-γ が 、 前 記 個 体 に お け る サ ー ス の 兆 候 の 発 症 の 48時 間 以 内 に 投 与 さ れ る 、 請 求
項１４記載の方法。
【請求項２０】
個 体 に IFN-α の 有 効 量 及 び IFN-γ の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を 含 む 、 当 該 個 体 に お け る 重
症 急 性 呼 吸 器 症 候 群 (サ ー ス )の 治 療 方 法 。
【請求項２１】
前 記 IFN-α 及 び 前 記 IFN-γ が 、 前 記 個 体 に お け る サ ー ス の 兆 候 の 発 症 の 24時 間 に 投 与 さ
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れる、請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
前 記 IFN-α 及 び 前 記 IFN-γ が 、 前 記 個 体 に お け る サ ー ス の 兆 候 の 発 症 の 48時 間 に 投 与 さ
れる、請求項１４記載の方法。
【請求項２３】
IFN-α の 有 効 量 を 個 体 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 個 体 が 重 症 急 性 呼 吸 器 症 候 群 (サ ー ス )を
発症する危険性の減少方法。
【請求項２４】
IFN-γ の 有 効 量 を 個 体 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 個 体 が 重 症 急 性 呼 吸 器 症 候 群 (サ ー ス )を
発症する危険性の減少方法。
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【請求項２５】
IFN-α の 有 効 量 及 び IFN-γ の 有 効 量 を 個 体 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 個 体 が 重 症 急 性 呼 吸
器 症 候 群 (サ ー ス )を 発 症 す る 危 険 性 の 減 少 方 法 。
【請求項２６】
ヌクレオチド類縁体又はヌクレオシド類縁体の有効量を投与することを更に含む、請求
項１、５、９、１４、１７、２０及び２３∼２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
リバビリンの有効量を投与することを更に含む、請求項１、５、９、１４、１７、２０
及び２３∼２５のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
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前 記 IFN-α が コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン で あ る 、 請 求 項 １ ∼ ４ 、 ９ ∼ １ ３ 、 １ ４
∼１６、２０∼２３及び２５のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、コロナウイルス感染症及び重症急性呼吸器症候群の分野である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
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コロナウイルスは、独特な棍棒形状のペプロマーを有する外側エンベロープを有する、
直 径 が 60∼ 220nmの 不 規 則 な 形 状 の 粒 子 で あ り 、 こ の 外 側 エ ン ベ ロ ー プ が ウ イ ル ス に 属 名
が 由 来 す る 王 冠 -様 外 観 を 与 え て い る 、 こ と に よ っ て 特 徴 付 け ら れ る ウ イ ル ス の フ ァ ミ リ
ーである。コロナウイルスは、コロナウイルス属及びトロウイルス属を含む。コロナウイ
ルス属は、鳥類感染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ヒ
ト コ ロ ナ ウ イ ル ス 299E、 ヒ ト コ ロ ナ ウ イ ル ス OC43、 ネ ズ ミ 肝 炎 ウ イ ル ス 、 ラ ッ ト コ ロ ナ ウ
イルス、ブタ赤血球凝集脳脊髄炎ウイルス等を含み；一方、トロウイルス属は、ベルンウ
イルス及びブレダウイルスを含む。コロナウイルスファミリーリーの構成員は、幅広い哺
乳動物及び鳥類に感染し、呼吸器感染症及び腸管感染症等の疾患を引き起こす。
【０００３】
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近 年 、 世 界 保 健 機 構 及 び 米 国 疫 病 管 理 予 防 セ ン タ ー は 、 1種 の 異 型 ウ イ ル ス 肺 炎 で あ る
、 重 症 急 性 呼 吸 器 症 候 群 (「 サ ー ス 」 )と 称 す る 新 規 の 呼 吸 器 疾 患 を 警 告 し た 。 こ の 疾 患 は
一 般 的 に 38℃ よ り 高 い 熱 に 始 ま り 、 時 に は 寒 気 又 は 頭 痛 、 倦 怠 感 又 は 身 体 の 痛 み を 含 む そ
の他の症状を伴う。最後に、感染個体は非生産的な空咳をし、感染した人は、呼吸困難を
経 験 す る こ と が あ る 。 従 っ て 、 こ れ ま で の 事 例 の 10∼ 20％ で は 、 患 者 は 機 械 的 人 口 換 気 を
必 要 と す る だ ろ う 。 こ の 疾 患 の 約 1,600事 例 の 内 の 約 60事 例 で は 、 死 に 至 っ た 。 こ の 疾 患
の治療法は現在のところ存在しない。
【０００４】
コロナウイルス感染症の治療方法が当該分野では必要とされている。サースの治療方法
が当該分野では必要とされている。本発明はこれらの要求を解決するものである。
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【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
本発明は、コロナウイルス感染症に罹患した患者において、コロナウイルス感染症の治
療方法、及びウイルス負荷の減少方法、ウイルスクリアランス時間の短縮方法又は臨床転
帰における疾病率もしくは死亡率の減少方法を提供する。本発明は、個体が、臨床的後遺
症を有する、病的コロナウイルス感染症を発症する危険性の減少方法を更に提供する。本
発明は、個体がサースを発症する危険性の減少方法を更に提供する。この方法は、一般的
に 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 治 療 の た め の 、 I型 又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 治 療 上 有 効 量 を 投 与 す る こ と を
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含む。
【０００６】
本発明の特徴
本 発 明 は 、 一 般 的 に は 、 a) II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト ； b) I型 又 は III型
イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト ； 又 は c) 同 時 に II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
ス ト 及 び I型 も し く は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト を 、 疾 患 の 臨 床 経 過 を 改 善
するために有効な量で個体に投与することを含む、コロナウイルス感染症の治療方法を特
徴 と す る 。 本 発 明 は ま た 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び I型 又 は III型 イ ン
ターフェロン受容体アゴニストを、疾患の臨床経過を改善するために相乗的に有効な量で
、個体に投与することによってコロナウイルス感染症を治療する方法を特徴とする。
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【０００７】
本 発 明 は 、 一 般 的 に は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 II型 イ ン タ
ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 又 は 同 時 に II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び I
型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト を 、 ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス す る た め の 時
間を減じ、又は臨床転帰において疾病率又は死亡率を減少させるために有効な量で個体に
投 与 す る こ と を 含 む 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 治 療 方 法 を 特 徴 と す る 。 本 発 明 は ま た 、 II
型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス
トを、ウイルスクリアランスするための時間を減じ、又は臨床転帰において疾病率又は死
亡率を減少させるために相乗的に有効な量で個体に投与することによってコロナウイルス
感染症を治療する方法を特徴とする。
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【０００８】
本 発 明 は 、 一 般 的 に は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 II型 イ ン タ
ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 又 は 同 時 に II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び I
型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト を 、 ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス す る た め の 時
間を減じ、又は臨床転帰において疾病率又は死亡率を減少させるために有効な量で個体に
投 与 す る こ と を 含 む 、 サ ー ス の 治 療 方 法 を 特 徴 と す る 。 本 発 明 は ま た 、 II型 イ ン タ ー フ ェ
ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト を 、 ウ イ ル ス
クリアランスするための時間を減じ、又は臨床転帰において疾病率又は死亡率を減少させ
るために相乗的に有効な量で個体に投与することによってサースを治療する方法を特徴と
する。
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【０００９】
上 記 個 体 に お い て コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 併 用 療 法 を 実 行 す る に 際 し 、 I型 又 は II型 イ
ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 当 該 個
体 に 投 与 さ れ る 。 あ る 実 施 態 様 に お い て は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 同 一 の 製 剤 で 投 与 さ れ る 。 他 の 実 施
態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受
容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 別 個 の 製 剤 で 投 与 さ れ る 。 別 個 の 製 剤 で 投 与 さ れ る 場 合 に は 、 I型 又
は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
は 、 実 質 的 に 同 時 に 投 与 さ れ 得 る か 又 は も う 1つ が 約 24時 間 以 内 に 投 与 さ れ 得 る 。 多 く の
実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ
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ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 複 数 回 投 与 で 皮 下 に 投 与 さ れ る 。 場 合 に よ り 、 I型 又 は III型 イ ン
タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 制
御 さ れ た 薬 物 送 達 装 置 に よ っ て 個 体 に 投 与 さ れ る 。 場 合 に よ り 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ
ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 個 体 に 皮
下に連続的に又は制御された薬物送達装置によって連続的に投与される。場合により、薬
物 送 達 装 置 は 、 移 植 可 能 な 薬 物 注 入 ポ ン プ で あ り 、 こ の 薬 物 注 入 ポ ン プ は 、 I型 又 は III型
イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト を
皮下注入によって個体に送達する。
【００１０】
併 用 療 法 を 用 い る あ る 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 I型
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又 は 、 III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 の 全 経 過 で 投 与 さ れ る 。 他 の 実 施 態
様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容
体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 の 時 間 と 重 複 し た 時 間 、 投 与 さ れ る 。 例 え ば II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容
体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 始 ま る 前 に
開 始 す る こ と が で き 、 及 び I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 終 了 す
る 前 に 終 了 す る こ と が で き る ； II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は I
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 開 始 し た 後 に 開 始 す る こ と が で き 、 及 び I
型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 終 了 す る 前 に 終 了 す る こ と が で き
る ； II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容
体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 開 始 し た 後 に 開 始 す る こ と が で き 、 及 び I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ
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ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 終 了 す る 前 に 終 了 す る こ と が で き る ； あ る い は 、 II型 イ ン タ ー
フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療
が 開 始 す る 前 に 開 始 す る こ と が で き 、 及 び I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス
ト治療が終了した後に終了することができる。
【００１１】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 、 II型
イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 、 又 は I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニスト及び型インターフェロン受容体アゴニストを用いる併用療法は、コロナウイルス感
染症に対して効果的な追加の具体的抗ウイルス剤の同時投与で実行される。これらの実施
態 様 で は 、 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 に よ る 治 療 期 間 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体
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ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト に よ る 治 療 期 間 と 一 致 し て
も よ い 。 他 の 実 施 態 様 で は 、 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 に よ る 治 療 経 過 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ
ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト に よ る 治
療 経 過 と 重 複 す る こ と が で き る 。 例 え ば 、 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン
タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト に よ る 治 療
が 始 ま る 前 に 開 始 す る こ と が で き 、 及 び I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
及 び /II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト に よ る 治 療 が 終 了 す る 前 に 終 了 す る こ と が
で き る ； 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及
び /II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト に よ る 治 療 が 開 始 し た 後 に 開 始 す る こ と が で
き 、 及 び I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受
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容体アゴニストによる治療が終了する前に終了することができる；あるいは、追加の抗ウ
イ ル ス 剤 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /II型 イ ン タ ー フ
ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト に よ る 治 療 が 始 ま る 前 に 開 始 す る こ と が で き 、 及 び I型 又 は III型
イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト に よ る
治療が終了した後に終了することができる。
【００１２】
多 く の 実 施 態 様 で は 、 上 記 の 方 法 の い ず れ か は 、 IFN-γ を 投 与 す る こ と を 含 む 。 こ れ ら
の 実 施 態 様 の い く つ か で は 、 IFN-γ 単 一 療 法 又 は IFN-γ 併 用 療 法 は 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染
症 の 治 療 に 効 果 的 な 1以 上 の 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 （ 複 数 ） と 共 に 同 時 投 与 さ れ る 。
【００１３】
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多 く の 実 施 態 様 で は 、 上 記 の 方 法 の い ず れ か は 、 IFN-α を 投 与 す る こ と を 含 む 。 こ れ ら
の 実 施 態 様 の い く つ か で は 、 IFN-α 単 一 療 法 又 は IFN-α 併 用 療 法 は 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染
症 の 治 療 に 効 果 的 な 1以 上 の 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 （ 複 数 ） と 共 に 同 時 投 与 さ れ る 。
【００１４】
多 く の 実 施 態 様 で は 、 上 記 の 方 法 の い ず れ か は 、 コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン (CIF
N)を 投 与 す る こ と を 含 む 。 こ れ ら の 実 施 態 様 の い く つ か で は 、 CIFN療 法 は 、 コ ロ ナ ウ イ ル
ス 感 染 症 の 治 療 に 効 果 的 な 1以 上 の 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 （ 複 数 ） と 共 に 同 時 投 与 さ れ る 。
【００１５】
多 く の 実 施 態 様 で は 、 上 記 の 方 法 の い ず れ か は 、 IFN-α 及 び IFN-γ を 投 与 す る こ と を 含
む 。 こ れ ら の 実 施 態 様 の い く つ か で は 、 こ の 方 法 は 、 IFN-α 、 IFN-γ 及 び コ ロ ナ ウ イ ル ス
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感 染 症 の 治 療 に 効 果 的 な 1以 上 の 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 （ 複 数 ） を 同 時 投 与 す る こ と を 含 む
。
【００１６】
多 く の 実 施 態 様 で は 、 上 記 の 方 法 の い ず れ か は 、 CIFN及 び IFN-γ を 投 与 す る こ と を 含 む
。 こ れ ら の 実 施 態 様 の い く つ か で は 、 こ の 方 法 は 、 CIFN、 IFN-γ 及 び コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染
症 の 治 療 に 効 果 的 な 1以 上 の 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 （ 複 数 ） を 同 時 投 与 す る こ と を 含 む 。
【００１７】
多 く の 実 施 態 様 で は 、 上 記 の 方 法 の い ず れ か は 、 PEG化 IFN-α 複 合 体 を 投 与 す る こ と を
含 む 。 い く つ か の 実 施 態 様 に お い て 、 PEG化 IFN-α 複 合 体 は 、 モ ノ PEG化 INF-α で あ る 。 他
の 実 施 態 様 で は 、 モ ノ PEG化 IFN-α 複 合 体 は 、 リ シ ン 残 基 又 は IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の N-末
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端 ア ミ ノ 酸 残 基 を 介 し て 単 一 PEG部 分 に 共 有 結 合 し た IFN-α ポ リ ペ プ チ ド で あ る 。 他 の 実
施 態 様 で は 、 モ ノ PEG化 IFN-α 複 合 体 は 、 リ シ ン 残 基 の イ プ シ ロ ン -ア ミ ノ 基 又 は IFN-α ポ
リ ペ プ チ ド の ア ル フ ァ -ア ミ ノ 基 と PEG部 分 の 活 性 化 カ ル ボ キ シ ル 基 と の ア ミ ド 結 合 を 介 し
て 単 一 PEG部 分 に 共 有 結 合 し た IFN-α ポ リ ペ プ チ ド で あ る 。 他 の 実 施 態 様 で は 、 モ ノ PEG化
INF-α 複 合 体 は 、 単 一 の 直 鎖 PEG部 分 に 共 有 結 合 し た IFN-α ポ リ ペ プ チ ド で あ る 。 他 の 実
施 態 様 で は 、 モ ノ PEG化 INF-α 複 合 体 は 、 単 一 の 直 鎖 30 kD PEG部 分 に 共 有 結 合 し た IFN-α
ポ リ ペ プ チ ド で あ る 。 他 の 実 施 態 様 で は 、 モ ノ PEG化 INF-α 複 合 体 は 、 リ シ ン 残 基 の イ プ
シ ロ ン -ア ミ ノ 基 又 は IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の ア ル フ ァ -ア ミ ノ 基 と PEG部 分 の 活 性 化 カ ル ボ
キ シ ル 基 と の ア ミ ド 結 合 を 介 し て 単 一 直 鎖 30 kD PEG部 分 に 共 有 結 合 し た IFN-α ポ リ ペ プ
チ ド で あ る 。 他 の 実 施 態 様 で は 、 モ ノ PEG化 IFN-α 複 合 体 は 、 単 一 の 直 鎖 30 kD PEG部 分 に
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共 有 結 合 し た IFN-α ポ リ ペ プ チ ド で あ る 。 他 の 実 施 態 様 で は 、 モ ノ PEG化 INF-α 複 合 体 は
、 リ シ ン 残 基 の イ プ シ ロ ン -ア ミ ノ 基 又 は IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の ア ル フ ァ -ア ミ ノ 基 と PEG
部 分 の 活 性 化 プ ロ ピ オ ニ ル 基 と の ア ミ ド 結 合 を 介 し て 単 一 直 鎖 30 kD PEG部 分 に 共 有 結 合
し た IFN-α ポ リ ペ プ チ ド で あ る 。 他 の 実 施 態 様 で は 、 モ ノ PEG化 INF-α 複 合 体 は 、 単 一 直
鎖 モ ノ エ ト キ シ -PEG(mPEG)に 共 有 結 合 し た IFN-α ポ リ ペ プ チ ド で あ る 。 他 の 実 施 態 様 で は
、 モ ノ PEG化 INF-α 複 合 体 は 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド と 直 鎖 プ ロ ピ オ ン 酸 ス ク シ ニ ミ ジ ル エ
ス テ ル -活 性 化 30 kDm PEGと の 縮 合 反 応 物 で あ る 。 PEG化 IFN-α 複 合 体 を 用 い る 先 の 方 法 の
い ず れ か に お い て 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド は 、 コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン (CIFN)ポ リ
ペ プ チ ド で も よ い 。 PEG化 IFN-α 複 合 体 を 用 い る 先 の 方 法 の い ず れ か に お い て 、 IFN-α ポ
リ ペ プ チ ド は 、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン ・ ア ル フ ァ コ ン -1で あ る CIFNポ リ ペ プ チ ド で も よ い 。
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【００１８】
定義
用語「個体」、「宿主」、「対象」及び「患者」は、本明細書では交換して使用され、
サル及びヒトを含む霊長類に限定されない哺乳動物を称する。
【００１９】
本明細書で用いる用語「コロナウイルス」は、コロナビリダエ属の任意の構成員及びト
ロウイルス属の任意の構成員を含む、コロナウイルス科の任意の構成員に限定されない。
【００２０】
用 語 「 コ ロ ナ ウ イ ル ス 」 は 、 天 然 (例 え ば 野 生 型 )コ ロ ナ ウ イ ル ス ； 天 然 コ ロ ナ ウ イ ル ス
変異体；及び選択によって作製した変異体、化学的修飾によって作製した変異体及び遺伝
10
子 的 に 改 変 さ れ た 変 異 体 (例 え ば 実 験 室 で 組 換 え DNA法 に よ っ て 改 変 さ れ た コ ロ ナ ウ イ ル ス
)を 含 む 研 究 室 で 作 製 さ れ た コ ロ ナ ウ イ ル ス 変 異 体 を 更 に 含 む 。
【００２１】
本 明 細 書 で 用 い る 用 語 「 治 療 」 、 「 治 療 す る こ と 」 等 は 、 所 望 の 薬 理 効 果 及 び /又 は 生
理的効果を得ることを称する。効果は、その疾患又は症状を完全に又は部分的に抑制する
点 で 予 防 的 で も よ い し 、 及 び /又 は 疾 患 及 び /又 は そ の 疾 患 に 起 因 す る 副 作 用 の 部 分 的 又 は
完全な治療の点で治療的でもよい。本明細書で用いる「治療」は、哺乳動物、特にヒトの
疾 患 の 任 意 の 治 療 を 包 含 し : (a) 疾 患 に か か り や す い 又 は 疾 患 に か か り や す い が 未 だ そ の
疾患にかかっていると診断されたことがない対象において疾患が引き起こることを抑制す
る こ と ； (b) 疾 患 を 阻 止 す る こ と 、 す な わ ち そ の 発 症 を 制 止 す る こ と ； 及 び (c) 疾 患 を 軽
20
減すること、すなわち疾患の後退を引き起こすこと、を含む。
【００２２】
明 細 書 で 用 い る 用 語 「 I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 」 は 、 受 容 体 に 結 合 し 、
受 容 体 を 介 し て 情 報 伝 達 を 起 こ す 、 ヒ ト I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 の 任 意 の 天 然 又 は 非
天 然 リ ガ ン ド を 称 す る 。 I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 天 然 イ ン タ ー フ ェ ロ
ン 、 修 飾 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 合 成 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 PEG化 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 イ ン タ ー
フェロン及び異種タンパク質を含む融合タンパク質、シャッフル型インターフェロンを含
む イ ン タ ー フ ェ ロ ン ； イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 に 特 異 的 抗 体 ： 非 -ペ プ チ ド 化 学 的 ア ゴ ニ
ストなどを含む。
【００２３】
30
明 細 書 で 用 い る 用 語 「 III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 」 は 、 受 容 体 に 結 合 し
、 受 容 体 を 介 し て 情 報 伝 達 を 起 こ す 、 ヒ ト IL-28受 容 体 (「 IL-28R」 )の 任 意 の 天 然 又 は 非
天 然 リ ガ ン ド を 称 し 、 そ の ア ミ ノ 酸 配 列 は Sheppardら に よ っ て 後 述 さ れ る 。
【００２４】
明 細 書 で 用 い る 用 語 「 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 」 は 、 受 容 体 に 結 合 し 、
受 容 体 を 介 し て 情 報 伝 達 を 起 こ す 、 ヒ ト II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 の 任 意 の 天 然 又 は 非
天 然 リ ガ ン ド を 称 す る 。 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 天 然 イ ン タ ー フ ェ ロ
ン 、 修 飾 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 合 成 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 PEG化 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 イ ン タ ー
フ ェ ロ ン 及 び 異 種 タ ン パ ク 質 を 含 む 融 合 タ ン パ ク 質 、 shuffledイ ン タ ー フ ェ ロ ン を 含 む イ
ン タ ー フ ェ ロ ン ； イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 に 特 異 的 抗 体 ： 非 -ペ プ チ ド 化 学 的 ア ゴ ニ ス ト
40
などを含む。
【００２５】
本明細書で用いる用語「投与事象」は、抗ウイルス剤を必要としている患者への抗ウイ
ル ス 剤 の 投 与 を 称 す る 。 事 象 は 、 薬 物 分 配 装 置 か ら の 1以 上 の 抗 ウ イ ル ス 剤 の 放 出 を 包 含
する。
【００２６】
本 明 細 書 で 用 い る 「 持 続 的 送 達 」 (例 え ば 「 物 質 の 組 織 へ の 持 続 的 送 達 」 の 分 脈 に お い
て )と は 、 選 択 さ れ た 時 間 に 組 織 へ の 所 望 の 物 質 量 の 送 達 を 提 供 す る 様 式 で の 、 送 達 部 位
、例えば組織への薬物の移動を意味し、選ばれた時間に渡り毎分、ほぼ同一量の薬物が患
者によって受け入れられる。
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【００２７】
本 明 細 書 で 用 い る 「 制 御 さ れ た 放 出 」 (例 え ば 「 制 御 さ れ た 薬 物 放 出 」 の 文 脈 に お い て )
と は 、 選 ば れ た 又 は 他 の 制 御 可 能 な 速 度 、 間 隔 及 び /量 に お け る 、 使 用 環 境 に よ っ て 実 質
的 に 影 響 を 受 け な い 物 質 (例 え ば I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 例 え
ば IFN-α ； 例 え ば II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 例 え ば IFN-γ )の 放 出 を 包 含
す る 。 従 っ て 「 徐 放 」 は 、 実 質 的 に 持 続 的 な 送 達 及 び パ タ ー ン 化 送 達 (例 え ば 規 則 的 又 は
非規則的な時間間隔によって中断される期間の断続的送達）を包含するがこれらに限定さ
れない。
【００２８】
薬 物 送 達 の 文 脈 で 用 い る 「 パ タ ー ン 化 」 又 は 「 一 時 的 」 と は 、 (例 え ば 静 脈 内 ボ ー ラ ス
10
に 関 連 す る 期 間 以 外 の )予 め 選 択 さ れ た 時 間 帯 で の パ タ ー ン 、 一 般 的 に 実 質 的 に 規 則 的 な
パターンでの薬物送達を意味する。「パターン化」又は「一時的」薬物送達とは、増加し
た速度、減少した速度、実質的に一定の速度、又は拍動速度又は速度範囲での薬物送達(
例 え ば 単 位 時 間 当 た り の 薬 物 量 、 又 は 単 位 時 間 の 薬 物 製 剤 の 体 積 )を 包 含 し 、 持 続 的 又 は
実質的に持続的、又は慢性的な送達を更に包含する。
【００２９】
用語「制御された薬物送達装置」とは、そこにおいて薬物又はその他の所望の物質放出
(例 え ば 放 出 速 度 、 放 出 時 間 )が 、 装 置 自 体 に よ っ て 制 御 さ れ 又 は 決 定 さ れ 、 か つ 使 用 環 境
によって実質的に影響されず、又は使用環境内で再現可能な速度で放出するような任意の
装置を包含する意味である。
20
【００３０】
例えば「実質的に持続的注入」又は「実質的に持続的送達」の文脈で使用する「実質的
に 持 続 」 と は 、 予 備 -選 択 期 間 内 の 任 意 の 8時 間 間 隔 中 に 患 者 に 投 与 さ れ る 薬 物 量 が ゼ ロ に
な ら な い よ う に 、 薬 物 送 達 の 予 備 -選 択 期 間 に 実 質 的 に 中 断 し な い 方 法 で の 薬 物 送 達 を 称
す る 。 更 に 、 「 実 質 的 に 持 続 的 」 薬 物 送 達 は 、 薬 物 送 達 の 予 備 -選 択 期 間 中 に 実 質 的 に 中
断 さ れ な い 、 実 質 的 に 一 定 の 、 予 備 -選 択 速 度 又 は 速 度 範 囲 で の 薬 物 送 達 を も 包 含 す る こ
とができる（例えば単位時間当りの薬物量又は単位時間当りの薬剤体積）。
【００３１】
本発明を更に説明する前に、本発明は、記載された具体的実施態様に限定されるもので
なく、当然のことながらそれ自体変化してもよいことを理解されたい。本発明の範囲は添
30
付の請求の範囲によってのみ限定されるものであるから、本明細書で用いる用語は、記載
する具体的実施態様の目的にのみ使用するものであって、限定する意図ではないことも理
解されたい。
【００３２】
数値範囲が与えられている場合に、その範囲及び任意のその他の記載範囲の上下限値、
又はその記載範囲の中間値を、文脈が明確に指摘していない場合には、各中間値は、下限
単 位 の 10分 の 1ま で 本 発 明 の 範 囲 内 に 包 含 さ れ る こ と を 理 解 さ れ た い 。 こ れ ら の よ り 狭 い
範囲の上下限は、その狭い範囲内に独立して含まれてもよく、また記載範囲内で具体的に
排 除 さ れ る 限 界 値 で あ る こ と を 前 提 に 本 発 明 内 に 包 含 さ れ る 。 記 載 範 囲 が 限 界 値 の 1又 は
両方を含む場合、その包含されている限界値のいずれか一方又は両方を除いた範囲も本発
40
明に含まれる。
【００３３】
特に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び化学的用語は、本発明が属
する当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味である。本明細書で記載された任
意の方法及び材料又はこれらの類似物もしくは均等物は、本発明の実施又は試験にも使用
することができるが、ここでは好ましい方法及び材料を記載する。本明細書に記載の全て
の 刊 行 物 は 、 刊 行 物 の 引 用 と 関 連 す る 方 法 及 び /又 は 材 料 を 開 示 又 は 記 載 す る た め に 参 考
文献として本明細書に援用される。
【００３４】
本 明 細 書 及 び 添 付 請 求 の 範 囲 で 用 い る よ う に 、 単 数 形 「 a」 、 「 and」 及 び 「 the」 は 、
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文 脈 が 明 確 に 示 さ な い 限 り 、 複 数 形 の 対 象 物 を 含 む 。 従 っ て 、 例 え ば 「 1用 量 （ a dose）
」 に 対 す る 対 象 は 複 数 の 用 量 を 含 み 、 「 方 法 （ the method） 」 に 対 す る 対 象 は 1又 は そ れ
以上の方法及び当業者に公知の均等物等を含む。
【００３５】
本明細書で考察した刊行物は、本願の出願日前に開示されているものを提供したにすぎ
ない。本発明が先の発明によってその刊行物よりも出願日を早める権利が与えられないこ
とを、自認として、解釈されるべきものは本明細書には存在しない。更に、提供された刊
行物の日付は、独立に確認されるべきである実際の刊行物の日付とは異なってもよい。
【００３６】
発明の詳細な説明
10
本発明は、コロナウイルス感染症の治療方法、及びコロナウイルス感染症に罹患した患
者において、ウイルス蔓延を減少させ、ウイルスクリアランスの時間を短縮し又は臨床結
果の疾病率もしくは死亡率を減少させる方法を提供する。本発明は、個体が臨床的後遺症
を有する病的コロナウイルス感染症を発症する危険性を減少させる方法を更に提供する。
本発明は、個体がサースを発症する危険性を減少させる方法を更に提供する。本発明は、
サースの治療方法を更に提供する。当該方法は、一般的に、コロナウイルス感染症の治療
の た め に I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受
容体アゴニストの治療上有効量を投与することを含む。
【００３７】
本 発 明 の 方 法 は 、 一 般 的 に 、 a) II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト ； b) I型 又 は I
20
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト ； 又 は 、 c) 同 時 に II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体
ア ゴ ニ ス ト 及 び I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト を 投 与 す る こ と を 含 む 。
便 宜 上 、 明 細 書 で は 、 治 療 a)、 b)及 び c)は 、 「 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 療 法 」 又 は 「 イ ン タ ー フ
ェロン治療」と総称される。
【００３８】
本明細書で提供される説明では、サースの治療剤が例示されている。しかしながら、対
象方法は、任意のコロナウイルス感染症の予防を含む治療に有用である。
【００３９】
サ ー ス は 異 型 ウ イ ル ス 性 肺 炎 で あ り 、 頭 痛 、 寒 気 又 は 身 体 の 痛 み を 伴 う こ と が あ る 38℃
より高い発熱を特徴とする。サースは空咳、息切れ、呼吸困難、低酸素症、あるいは肺炎
30
も し く は 急 性 呼 吸 窮 迫 症 候 群 の X線 写 真 又 は そ の 他 の 発 見 に よ っ て 更 に 特 徴 付 け ら れ る 。
場合によっては、疾患は死に至る。
【００４０】
本 発 明 は サ ー ス の 治 療 方 法 を 提 供 す る 。 方 法 は 、 一 般 的 に 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ
ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 の 投 与 ； II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量
の 投 与 ； 又 は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 と 併 用 し た I型 又 は III型
インターフェロン受容体アゴニストの有効量の投与を含む。
【００４１】
いくつかの実施態様では、インターフェロン療法は、個体の予防的に投与される。例え
ば症状の発現前にインターフェロン療法が開始される。かかる予防的治療は、無症候及び
40
感染していない又は未だ感染していないが、サースと診断されたことがある個体と接触し
てきた個体；無症候及び未だ感染していないが、サースと診断されたことがある個体と接
触すること予想される個体（例えば、サースと診断されたことがある個体が看護される施
設で働く医療従事者）；無症候及び未だ感染していない個体、及びサース事例の比較的高
い発症が知られている場所に旅行する個体等の場合に投与される。
【００４２】
その他の実施態様では、インターフェロン療法は、サースの臨床的兆候、例えば頻繁に
38℃ を 越 え る 発 熱 の 出 現 後 に 開 始 さ れ る 。 対 象 方 法 の 利 点 は 、 サ ー ス 症 状 の 重 度 が 低 減 さ
れ る 、 例 え ば ウ イ ル ス 蔓 延 が 減 少 し 及 び /又 は ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス の 時 間 が 短 縮 さ れ 、
及 び /又 は 疾 病 率 又 は 死 亡 率 が 減 少 す る 。
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【００４３】
本発明は、コロナウイルスへの暴露が分かっている又は推測された後にコロナウイルス
感染症の臨床的兆候を有する個体のコロナウイルス感染症の治療的処置方法を更に提供す
る 。 (i) コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 と 診 断 さ れ た こ と が あ る 個 体 と 接 触 し た こ と が あ る 、 及 び
(ii) 38℃ を 頻 繁 に 越 え る 発 熱 を す る 、 個 体 は 、 本 発 明 の 方 法 で 治 療 す る の が 望 ま し い と
考えられる。対象方法の利点は、コロナウイルス感染症の重度が減少される、例えばウイ
ル ス 蔓 延 が 減 少 し 、 及 び /又 は ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス の 時 間 が 短 縮 さ れ 、 及 び /又 は 疾 病 率
又は死亡率が減少することである。
【００４４】
本 発 明 は 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス に 未 だ 感 染 し て い な い 及 び /又 は コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 典
10
型的症状を示さない個体のコロナウイルス感染症の予防的処置方法を更に提供する。かか
る個体は、サースを有する個体に接触したことがある人、例えば医療従事者；サースを有
する個体と狭い空間にいる人（例えば客室乗務員及びパイロット等の民間航空機従事者；
旅行者；会議出席者等）；及びサースを有する個体と生活を共にしている人を含む。本発
明の利点は、個体が病的コロナウイルス感染症を発症する危険性が減少することである。
【００４５】
対象治療方法が予防的である場合には、当該方法は、個体がコロナウイルスで病的感染
症 を 発 症 す る 危 険 性 を 減 少 さ せ る 。 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 又 は
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 は 、 個 体 が コ ロ ナ ウ イ ル ス で 病 的 感 染 症
を発症する危険性又は傾向を単独又は併用療法が減少させる量である。例えば、有効量は
20
、インターフェロン療法の非存在下にウイルスで病的感染症を発症する危険性と比較して
、 個 体 が 病 的 感 染 症 を 発 症 す る 危 険 性 を 少 な く と も 約 10%、 少 な く と も 約 20%、 少 な く と も
約 25%、 少 な く と も 約 30%、 少 な く と も 約 35%、 少 な く と も 約 40%、 少 な く と も 約 50%、 少 な
く と も 約 60%、 少 な く と も 約 70%、 少 な く と も 約 80%、 少 な く と も 約 90%又 は そ れ 以 上 に 減 少
させる。
【００４６】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 又 は II型 イ
ンターフェロン受容体アゴニストの有効量は、治療非存在下のウイルス蔓延と比較して、
単 独 又 は 併 用 療 法 が コ ロ ナ ウ イ ル ス 蔓 延 を 少 な く と も 約 10%、 少 な く と も 約 20%、 少 な く と
も 約 25%、 少 な く と も 約 30%、 少 な く と も 約 35%、 少 な く と も 約 40%、 少 な く と も 約 50%、 少
30
な く と も 約 60%、 少 な く と も 約 70%、 少 な く と も 約 80%、 少 な く と も 約 90%又 は そ れ 以 上 に 減
少させる量である。
【００４７】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 又 は II型 イ
ンターフェロン受容体アゴニストの有効量は、治療非存在下のウイルスクリアランスと比
較 し て 、 単 独 又 は 併 用 療 法 が ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス の 時 間 を 少 な く と も 約 10%、 少 な く と
も 約 20%、 少 な く と も 約 25%、 少 な く と も 約 30%、 少 な く と も 約 35%、 少 な く と も 約 40%、 少
な く と も 約 50%、 少 な く と も 約 60%、 少 な く と も 約 70%、 少 な く と も 約 80%、 少 な く と も 約 90
%又 は そ れ 以 上 に 減 少 さ せ る 量 で あ る 。
【００４８】
40
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 又 は II型 イ
ンターフェロン受容体アゴニストの有効量は、治療非存在下の疾病率及び死亡率と比較し
て、単独又は併用療法がコロナウイルス感染症に起因する疾病率及び死亡率を少なくとも
約 10%、 少 な く と も 約 20%、 少 な く と も 約 25%、 少 な く と も 約 30%、 少 な く と も 約 35%、 少 な
く と も 約 40%、 少 な く と も 約 50%、 少 な く と も 約 60%、 少 な く と も 約 70%、 少 な く と も 約 80%
、 少 な く と も 約 90%又 は そ れ 以 上 に 減 少 さ せ る 量 で あ る 。
【００４９】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 又 は II型 イ
ンターフェロン受容体アゴニストの有効量は、治療非存在下の疾病率及び死亡率と比較し
て 、 単 独 又 は 併 用 療 法 が サ ー ス に 起 因 す る 疾 病 率 及 び 死 亡 率 を 少 な く と も 約 10%、 少 な く
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と も 約 20%、 少 な く と も 約 25%、 少 な く と も 約 30%、 少 な く と も 約 35%、 少 な く と も 約 40%、
少 な く と も 約 50%、 少 な く と も 約 60%、 少 な く と も 約 70%、 少 な く と も 約 80%、 少 な く と も 約
90%又 は そ れ 以 上 に 減 少 さ せ る 量 で あ る 。
【００５０】
対象治療方法が病的コロナウイルス感染症の危険性の減少、ウイルス蔓延の減少、ウイ
ルスクリアランスの時間の短縮、又はコロナウイルス感染症に起因する疾病率及び死亡率
の減少に効果的であるか否かは、当業者によって容易に決定される。ウイルス蔓延は、血
清のウイルス力価又はウイルスレベルを測定することによって容易に測定される。血清中
のウイルス数（例えばウイルス粒子数又はウイルスゲノム数）は、例えば検定されるコロ
ナウイルスに特異的なオリゴヌクレオチドプライマーを用いる定量的ポリメラーゼチェー
10
ン反応検定法を含む、任意の周知の検定を用いて決定することができる。疾病率が減少す
るか否かは、例えば熱、呼吸器症状（例えば咳、呼吸の容易又は困難）等を含むコロナウ
イルス感染症に関連する任意の症状を測定することによって決定することができる。
【００５１】
一 般 的 に 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 単 位 剤 形 は 、 約 1μ g∼ 約
300μ gの 範 囲 で あ る 。 一 般 的 に 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス の 単 位 剤 形 は 、 約
25μ g∼ 約 500μ gの 範 囲 で あ る 。 多 く の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受
容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 複 数 回 用 量 が 投 与 さ
れ る だ ろ う 。 例 え ば 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ
ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 1週 か ら 約 16週 の 期 間 中 、 日 に 2回 、 毎 日 、 週 に 3回
20
、 週 に 2回 、 毎 週 又 は 月 に 2回 、 投 与 す る こ と が で き る 。
【００５２】
いくつかの実施態様では、本発明は、コロナウイルスに暴露された個体（例えばコロナ
ウイルスに感染した個体と接触したことがある個体）におけるウイルス蔓延の減少、及び
/又 は ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス の 時 間 の 短 縮 、 及 び /又 は 疾 病 率 又 は 死 亡 率 の 減 少 方 法 で あ っ
て 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニ ス ト 、 又 は I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン
受容体アゴニストの併用療法の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。これら
の 実 施 態 様 で は 、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 療 法 は 、 暴 露 後 約 1時 間 ∼ 約 14日 間 、 例 え ば コ ロ ナ ウ
イ ル ス へ の 暴 露 後 、 約 1時 間 ∼ 約 24時 間 、 約 24時 間 ∼ 約 48時 間 、 約 48時 間 ∼ 約 3日 間 、 約 3
30
日 間 ∼ 約 4日 間 、 約 4日 間 ∼ 約 7日 間 、 約 7日 間 ∼ 約 10日 間 、 又 は 約 10日 間 ∼ 約 14日 間 行 わ れ
る。
【００５３】
いくつかの実施態様では、本発明は、コロナウイルスに暴露された個体（例えばコロナ
ウイルスに感染した個体と接触したことがある個体）が臨床的後遺症を有する病的コロナ
ウ イ ル ス 感 染 症 （ 例 え ば サ ー ス ） を 発 症 す る 危 険 性 を 減 少 さ せ る 方 法 で あ っ て 、 I型 又 は I
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 又 は
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
ストを含む併用療法有効量を投与することを含む前記方法を提供する。これらの実施態様
で は 、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 療 法 は 、 暴 露 後 約 1時 間 ∼ 約 35日 間 、 例 え ば コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の
40
暴 露 後 、 約 1時 間 ∼ 約 24時 間 、 約 24時 間 ∼ 約 48時 間 、 約 48時 間 ∼ 約 3日 間 、 約 3日 間 ∼ 約 4日
間 、 約 4日 間 ∼ 約 7日 間 、 約 7日 間 ∼ 約 10日 間 、 約 10日 間 ∼ 約 14日 間 、 約 14日 間 ∼ 約 21日 間
、 又 は 約 21日 間 ∼ 約 35日 間 行 わ れ る 。
【００５４】
いくつかの実施態様では、本発明は、コロナウイルスに感染したことがある又は感染し
たことがなくかつコロナウイルスに暴露された個体における、ウイルス蔓延の減少、及び
/又 は ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス の 時 間 の 短 縮 、 及 び /又 は 疾 病 率 又 は 死 亡 率 の 減 少 方 法 を 提 供
す る 。 こ れ ら の 実 施 態 様 の い く つ か で は 、 当 該 方 法 は 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 24時 間
以 内 に I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を 含 む 。
そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 当 該 方 法 は 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 24時 間 以 内 に II型 イ ン タ
50
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ーフェロン受容体アゴニストの有効量を投与することを含む。その他の実施態様では、コ
ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 24時 間 以 内 に II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を
用 い る 併 用 療 法 に お い て 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 投
与することを含む。
【００５５】
いくつかの実施態様では、本発明は、コロナウイルスに感染したことがなくかつコロナ
ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ た 個 体 に お け る 、 ウ イ ル ス 蔓 延 の 減 少 、 及 び /又 は ウ イ ル ス ク リ ア ラ
ン ス の 時 間 の 短 縮 、 及 び /又 は 疾 病 率 又 は 死 亡 率 の 減 少 方 法 を 提 供 す る 。 こ れ ら の 実 施 態
様 の い く つ か で は 、 当 該 方 法 は 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 48時 間 以 内 に I型 又 は III型 イ
ンターフェロン受容体アゴニストの有効量を投与することを含む。その他の実施態様では
10
、 当 該 方 法 は 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 48時 間 以 内 に II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニストの有効量を投与することを含む。その他の実施態様では、コロナウイルスへの暴露
の 48時 間 以 内 に II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る 併 用 療 法 に お い
て 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を 含 む 。
【００５６】
いくつかの実施態様では、本発明は、コロナウイルスに感染したことがなくかつコロナ
ウ イ ル ス に 暴 露 さ れ た 個 体 に お け る 、 ウ イ ル ス 蔓 延 の 減 少 、 及 び /又 は ウ イ ル ス ク リ ア ラ
ン ス の 時 間 の 短 縮 、 及 び /又 は 疾 病 率 又 は 死 亡 率 の 減 少 方 法 を 提 供 す る 。 当 該 方 法 は 、 コ
ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 後 48時 間 を 越 え る 、 例 え ば コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 後 、 約 72時 間 ∼
約 35日 間 、 例 え ば 暴 露 後 72時 間 、 4日 間 、 5日 間 、 6日 間 又 は 7日 間 、 又 は 約 7日 間 ∼ 約 10日
20
間 、 約 10日 間 ∼ 約 14日 間 、 約 14日 間 ∼ 17日 間 、 約 17日 間 ∼ 約 21日 間 、 約 21日 間 ∼ 約 25日 間
、 約 25日 間 ∼ 約 30日 間 、 又 は 約 30日 間 ∼ 約 35日 間 行 わ れ る 。 こ れ ら の い く つ か の 実 施 態 様
で は 、 当 該 方 法 は 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 後 48時 間 よ り 長 く 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ
ェロン受容体アゴニストの有効量を投与することを含む。その他の実施態様では、コロナ
ウ イ ル ス へ の 暴 露 後 48時 間 よ り 長 く 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を
投 与 す る こ と を 含 む 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 後 48時 間 よ り 長 く
、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る 併 用 療 法 に お い て 、 I型 又 は I
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 投 与 す る こ と を 含 む 。
【００５７】
ある実施態様では、本発明は、コロナウイルスに暴露された個体（例えばコロナウイル
30
スに感染した個体と接触したことがある個体）が臨床的後遺症を有する病的コロナウイル
ス感染症（例えばサース）を発症する危険性を減少させる方法を提供する。これらの実施
態 様 の い く つ か で は 、 当 該 方 法 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有
効 量 を コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 24時 間 以 内 に 投 与 す る こ と を 含 む 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で
は 、 当 該 方 法 は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の
暴 露 の 24時 間 以 内 に 投 与 す る こ と を 含 む 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 当 該 方 法 は 、 コ ロ ナ ウ
イ ル ス へ の 暴 露 の 24時 間 以 内 に II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る
併 用 療 法 に お い て 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 投 与 す る
ことを含む。
【００５８】
40
ある実施態様では、本発明は、コロナウイルスに暴露された個体（例えばコロナウイル
スに感染した個体と接触したことがある個体）が臨床的後遺症を有する病的コロナウイル
ス感染症（例えばサース）を発症する危険性を減少させる方法を提供する。これらの実施
態 様 の い く つ か で は 、 当 該 方 法 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有
効 量 を コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 48時 間 以 内 に 投 与 す る こ と を 含 む 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で
は 、 当 該 方 法 は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の
暴 露 の 48時 間 以 内 に 投 与 す る こ と を 含 む 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 当 該 方 法 は 、 II型 イ ン
タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る 併 用 療 法 に お い て 、 I型 又 は III型 イ ン タ
ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を コ ロ ナ ウ イ ル ス へ の 暴 露 の 48時 間 以 内 に 投 与 す る
ことを含む。
50
(13)
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【００５９】
あ る 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 サ ー ス を 発 症 す る 危 険 性 が あ る 個 体 (例 え ば サ ー ス と 診
断された個体と接触したことがある個体；サースの比較的高い発生地域を旅行したことが
あ る 個 体 )に お い て 人 が サ ー ス を 発 症 す る 危 険 性 を 減 少 さ せ る 方 法 を 提 供 す る 。 こ れ ら の
実施態様のいくつかでは、当該方法は、サースに暴露された又はサースを有する個体と接
触 の 24時 間 以 内 に 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 投 与 す る
ことを含む。これらの実施態様のいくつかでは、当該方法は、サースに暴露された又はサ
ー ス を 有 す る 個 体 と 接 触 の 24時 間 以 内 に 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効
量を投与することを含む。これらの実施態様のいくつかでは、当該方法は、サースに暴露
さ れ た 又 は サ ー ス を 有 す る 個 体 と 接 触 の 24時 間 以 内 に 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
10
ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る 併 用 療 法 で I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有
効量を投与することを含む。
【００６０】
あ る 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 サ ー ス を 発 症 す る 危 険 性 が あ る 個 体 (例 え ば サ ー ス と 診
断された個体と接触したことがある個体；サースの比較的高い発生地域を旅行したことが
あ る 個 体 )に お い て 人 が サ ー ス を 発 症 す る 危 険 性 を 減 少 さ せ る 方 法 を 提 供 す る 。 こ れ ら の
実施態様のいくつかでは、当該方法は、サースに暴露された又はサースを有する個体と接
触 の 48時 間 以 内 に 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 投 与 す る
ことを含む。これらの実施態様のいくつかでは、当該方法は、サースに暴露された又はサ
ー ス を 有 す る 個 体 と 接 触 の 48時 間 以 内 に 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効
20
量を投与することを含む。これらの実施態様のいくつかでは、当該方法は、サースに暴露
さ れ た 又 は サ ー ス を 有 す る 個 体 と 接 触 の 48時 間 以 内 に 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る 併 用 療 法 で I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有
効量を投与することを含む。
【００６１】
あ る 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 サ ー ス を 発 症 す る 危 険 性 が あ る 個 体 (例 え ば サ ー ス と 診
断された個体と接触したことがある個体；サースの比較的高い発生地域を旅行したことが
あ る 個 体 )に お い て 人 が サ ー ス を 発 症 す る 危 険 性 を 減 少 さ せ る 方 法 を 提 供 す る 。 こ れ ら の
実施態様のいくつかでは、当該方法は、サースに暴露された又はサースを有する個体と接
触 の 3∼ 7日 以 内 に 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 投 与 す る
30
ことを含む。これらの実施態様のいくつかでは、当該方法は、サースに暴露された又はサ
ー ス を 有 す る 個 体 と 接 触 の 3∼ 7日 以 内 に 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効
量を投与することを含む。これらの実施態様のいくつかでは、当該方法は、サースに暴露
さ れ た 又 は サ ー ス を 有 す る 個 体 と 接 触 の 3∼ 7日 以 内 に 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る 併 用 療 法 で I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有
効量を投与することを含む。
【００６２】
いくつかの実施態様では、本発明は、サースの治療方法、例えば、サースと診断された
ことがある個体又はサースと疑われた個体又はサースを発症する危険性がある個体（例え
ばサースと診断された個体と接触したことがある個体；サースの比較的高い発生地域を旅
40
行 し た こ と が あ る 個 体 ） 及 び サ ー ス の 少 な く と も 1症 状 、 例 え ば 38℃ を 越 え る 熱 を 有 す る
個 体 に お け る ウ イ ル ス 蔓 延 の 減 少 、 及 び /又 は ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス の 時 間 の 短 縮 、 及 び /
又は疾病率又は死亡率の減少方法を提供する。これらの実施態様のいくつかでは、当該方
法 は 、 サ ー ス 症 状 の 発 現 の 24時 間 以 内 に I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
の有効量の投与を含む。これらの実施態様のいくつかでは、当該方法は、サース症状の発
現 の 24時 間 以 内 に II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 の 投 与 を 含 む 。 そ の 他
の 実 施 態 様 で は 、 当 該 方 法 は 、 サ ー ス 症 状 の 発 現 の 24時 間 以 内 に I型 又 は III型 イ ン タ ー フ
ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る 併 用 療 法 で I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容
体アゴニストの有効量の投与を含む。
【００６３】
50
(14)
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いくつかの実施態様では、本発明は、サースと診断されたことがある個体、又はサース
の疑い事例を有する個体又はサースを発症する危険性のある個体（例えばサースと診断さ
れた個体と接触したことがある個体；サースの比較的高い発生地域を旅行したことがある
個 体 ） 及 び サ ー ス の 少 な く と も 1症 状 、 例 え ば 38℃ を 越 え る 熱 を 有 す る 個 体 に お け る ウ イ
ル ス 蔓 延 の 減 少 、 及 び /又 は ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス の 時 間 の 短 縮 、 及 び /又 は 疾 病 率 及 び 死
亡率の減少方法を提供する。これらの実施態様のいくつかでは、当該方法は、サース症状
の 発 現 の 48時 間 以 内 に I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 の 投 与 を
含 む 。 こ れ ら の 実 施 態 様 の い く つ か で は 、 当 該 方 法 は 、 サ ー ス 症 状 の 発 現 の 48時 間 以 内 に
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 の 投 与 を 含 む 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、
当 該 方 法 は 、 サ ー ス 症 状 の 発 現 の 48時 間 以 内 に I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
10
ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る 併 用 療 法 で I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有
効量の投与を含む。
【００６４】
いくつかの実施態様では、本発明は、サースと診断されたことがある個体、又はサース
の疑い事例を有する個体又はサースを発症する危険性のある個体（例えばサースと診断さ
れた個体と接触したことがある個体；サースの比較的高い発生地域を旅行したことがある
個 体 ） 及 び サ ー ス の 少 な く と も 1症 状 、 例 え ば 38℃ を 越 え る 熱 を 有 す る 個 体 に お け る ウ イ
ル ス 蔓 延 の 減 少 、 及 び /又 は ウ イ ル ス ク リ ア ラ ン ス の 時 間 の 短 縮 、 及 び /又 は 疾 病 率 及 び 死
亡率の減少方法を提供する。これらの実施態様のいくつかでは、当該方法は、サース症状
の 発 現 後 48時 間 を 越 え て 、 例 え ば サ ー ス 症 状 の 発 現 後 72時 間 か ら 35日 間 、 例 え ば 72時 間 か
20
ら 4日 、 5日 、 6日 又 は 7日 、 又 は サ ー ス 症 状 の 発 現 後 約 7日 間 ∼ 約 10日 間 、 約 10日 間 ∼ 約 14
日 間 、 約 14日 間 ∼ 約 17日 間 、 約 17日 間 ∼ 約 21日 間 、 約 21日 間 ∼ 約 25日 間 、 約 25日 間 ∼ 約 30
日 間 、 又 は 約 30日 間 ∼ 約 35日 間 に イ ン タ ー フ ェ ロ ン 療 法 を 投 与 す る こ と を 含 む 。 こ れ ら の
実 施 態 様 の い く つ か で は 、 当 該 方 法 は 、 サ ー ス 症 状 の 発 現 の 48時 間 を 越 え て I型 又 は III型
インターフェロン受容体アゴニストの有効量の投与を含む。その他の実施態様では、当該
方 法 は 、 サ ー ス 症 状 の 発 現 の 48時 間 を 越 え て II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有
効 量 の 投 与 を 含 む 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 当 該 方 法 は 、 サ ー ス 症 状 の 発 現 の 48時 間 を 越
え て I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 用 い る 併 用 療 法 で I型 又
は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 の 投 与 を 含 む 。
【００６５】
30
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 療 法 を 用
い る 及 び I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト が IFN-α 又 は PEG化 IFN-α 複 合 体 （ PEG-IF
N-α ） で あ る い ず れ か の 上 記 方 法 を 提 供 す る 。 こ れ ら の 実 施 態 様 の い く つ か で は 、 IFN-α
は コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン (CIFN)又 は PEG化 コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン 複
合 体 (PEG-CIFN)で あ る 。
【００６６】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 療 法 を 用
い る 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト が IFN-で あ る い ず れ か の 上 記 方 法 を 提 供
する。
【００６７】
40
I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
上 記 方 法 の い ず れ か に お い て い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア
ゴ ニ ス ト が 投 与 さ れ る 。 I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 IFN-α ； IFN-γ ； IFN
-タ ウ ； IFN-ω ； I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 に 特 異 的 な 抗 体 ア ゴ ニ ス ト ； 及 び I型 イ ン タ
ー フ ェ ロ ン 受 容 体 の 任 意 の 他 の ア ゴ ニ ス ト 例 え ば 非 -ポ リ ペ プ チ ド ア ゴ ニ ス ト 、 を 含 む 。
【００６８】
イ ン タ ー フ ェ ロ ン -α
公 知 の IFN-α は 、 い ず れ も 本 発 明 に 用 い ら れ る 。 本 明 細 書 で 用 い る 用 語 「 イ ン タ ー フ ェ
ロ ン -α 」 は 、 ウ イ ル ス 複 製 及 び 細 胞 性 増 殖 を 阻 止 し 、 免 疫 応 答 を 調 節 す る 関 連 ポ リ ペ プ
チ ド の フ ァ ミ リ ー を 称 す る 。 用 語 「 IFN-α 」 は 、 天 然 IFN-α ； 合 成 IFN-α ； IFN-α 誘 導
50
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体 (例 え ば PEGIFN-α 、 グ リ コ シ ル 化 IFN-α 等 )； 及 び 天 然 又 は 合 成 IFN-α の 類 似 体 ； 天 然 I
FN-α に つ い て 記 載 し た よ う に 、 基 本 的 に は 抗 ウ イ ル ス 性 を 有 す る 任 意 の IFN-α を 含 む 。
【００６９】
好 適 な α イ ン タ ー フ ェ ロ ン は 、 天 然 IFN-α （ 天 然 IFN-α 2a、 IFN-α 2bを 含 む が こ れ ら に
限 定 さ れ な い ） ； 組 換 え イ ン タ ー フ ェ ロ ン α -2b例 え ば Schering Corporation, Kenilwort
h, N. J.社 の イ ン ト ロ ン -Aイ ン タ ー フ ェ ロ ン ； 組 換 え イ ン タ ー フ ェ ロ ン α -2b例 え ば Hoffm
ann-La Roche, Nutley, N. J.社 の ロ フ ェ ロ ン イ ン タ ー フ ェ ロ ン ； 組 換 え イ ン タ ー フ ェ ロ
ン α -2c、 例 え ば Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn.社 の
ベ ロ フ ォ ア α 2イ ン タ ー フ ェ ロ ン ； イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア ル フ ァ -nl、 す な わ ち 天 然 ア ル フ ァ
イ ン タ ー フ ェ ロ ン の 精 製 混 合 物 、 例 え ば Sumitomo, Japan社 の ス ミ フ ェ ロ ン 又 は 例 え ば Gla
10
xo-Wellcome Ltd., London, Great Britain社 の ウ ェ ル フ ェ ロ ン イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア ル フ
ァ -nl(INS)； 及 び Interferon Sciencesに よ っ て 製 造 さ れ Purdue Frederick Co., Norwalk
, Conn.社 か ら ア ル フ ェ ロ ン （ 商 標 ） で 市 販 さ れ て い る 天 然 ア ル フ ァ イ ン タ ー フ ェ ロ ン の
混 合 物 で あ る イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア ル フ ァ -n3を 含 む が 、 こ れ ら に 限 定 さ れ な い 。
【００７０】
用 語 「 IFN-α 」 は 、 コ ン セ ン サ ス IFN-α を も 包 含 す る 。 コ ン セ ン サ ス IFN-α (「 CIFN」
及 び 「 IFN-con」 及 び 「 コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン 」 と も 称 さ れ る )は 、 米 国 特 許 第
4,695,623号 明 細 書 及 び 同 4,897,471号 明 細 書 に 開 示 の IFN-con1 、 IFN-con2 及 び IFN-con3 と
表わされるアミノ酸配列；及び天然インターフェロンアルファ類のコンセンサス配列の決
定 に よ っ て 定 義 さ れ る コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン (例 え ば 、 イ ン フ ァ ー ゲ ン （ Infer
20
gen） (商 標 )、 InterMune, Inc., Brisbane, Calif.)を 含 む が こ れ ら に 限 定 さ れ な い 。 IFN
-con1 は 、 イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 ) ア ル フ ァ コ ン -1製 品 の コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン
剤 で あ る 。 イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 )コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン 製 品 は 、 本 明 細 書 で は
そ の ブ ラ ン ド 名 (イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 ))又 は そ の 一 般 名 (イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア ル フ ァ コ ン 1)で 称 す る 。 IFN-conを コ ー ド す る DNA配 列 は 、 上 記 特 許 又 は そ の 他 の 方 法 で 合 成 す る こ と
が で き る 。 CIFNの 使 用 は 具 体 的 対 象 で あ る 。
【００７１】
本 発 明 の 使 用 に は 、 IFN-α 及 び 異 種 ポ リ ペ プ チ ド を 含 む 融 合 ポ リ ペ プ チ ド も 好 適 で あ る
。 好 適 な IFN-α 融 合 ポ リ ペ プ チ ド は 、 ア ル ブ フ ェ ロ ン -ア ル フ ァ (商 標 ) (ヒ ト ア ル ブ ミ ン
及 び IFN-α の 融 合 品 ； Human Genome Sciences； 例 え ば 、 Osbornら (2002) J Pharmacol.
30
Exp. Therap. 303: 540-548)を 参 照 さ れ た い ） を 含 む が こ れ ら に 限 定 さ れ な い 。 本 発 明 の
使 用 に は 、 遺 伝 子 -シ ャ ッ フ ル 型 IFN-α も 好 適 で あ る 。 例 え ば Masciら (2003) Curr. Onco
l. Rep. 5: 108-113を 参 照 さ れ た い 。
【００７２】
PEG化 イ ン タ ー フ ェ ロ ン -α
用 語 「 IFN-α 」 は ま た 、 誘 導 体 化 さ れ て （ 例 え ば 化 学 的 に 修 飾 さ れ る ） 血 清 半 減 期 等 の
特 定 の 性 質 を 変 更 す る 、 IFN-α の 誘 導 体 を 包 含 す る 。 そ の よ う な 理 由 で 、 用 語 「 IFN-α 」
は 、 グ リ コ シ ル 化 IFN-α ； ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル で 誘 導 化 さ れ た IFN-α (「 PEG化 IFN-α
」 )等 を 含 む 。 PEG化 IFN-α 及 び そ の 製 造 法 は 、 例 え ば 米 国 特 許 第 5,382,657号 明 細 書 ； 同 5
,981,709号 明 細 書 ； 及 び 同 5,951,974号 明 細 書 で 考 察 さ れ て い る 。 PEG化 IFN-α は 、 PEG複
40
合 体 、 及 び イ ン タ ー フ ェ ロ ン α -2a(ロ フ ェ ロ ン (Roferon)(商 標 ), Hoffman La-Roche, Nut
ley, N. J.)、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン α -2b(イ ン ト ロ ン (Intron)(商 標 ), Schering-Plough, Ma
dison, N. J.)、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン α -2c(Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelh
eim, Germany)に 結 合 し た PEG； 及 び 天 然 イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア ル フ ァ 類 (イ ン フ ァ ー ゲ ン (商
標 ), InterMune, Inc., Brisbane, Calif.)の コ ン セ ン サ ス 配 列 の 決 定 に よ っ て 定 義 さ れ
る コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン を 含 む が こ れ ら に 限 定 さ れ な い 上 記 IFN-α 分 子 の い ず
れかを包含する。
【００７３】
上 記 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の い ず れ か は 、 1以 上 の ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 部 分 で 修 飾 、
す な わ ち PEG化 す る こ と が で き る 。 PEG化 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の PEG分 子 は 、 IFN-α ポ リ ペ
50
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プ チ ド の 1以 上 の ア ミ ノ 酸 側 鎖 に 結 合 し て い る 。 い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 PEG化 IFN-α は
、 1ア ミ ノ 酸 に の み PEG部 分 を 有 す る 。 他 の 実 施 態 様 で は 、 PEG化 IFN-α は 、 2以 上 の ア ミ ノ
酸 に PEG部 分 を 有 す る 。 例 え ば IFN-α は 、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9又 は 10種 の ア ミ ノ 酸 残
基 に 結 合 し た PEG部 分 を 含 む 。
【００７４】
IFN-α は 、 ア ミ ノ 基 、 ス ル フ ヒ ド リ ル 基 、 ヒ ド ロ キ シ ル 基 又 は カ ル ボ キ シ ル 基 を 介 し て
PEGに 直 接 (す な わ ち 結 合 基 な し で )結 合 す る こ と が で き る 。
【００７５】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 PEG化 IFN-α は 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の ア ミ ノ 末 端 （ N-末 端
） に お い て 又 は そ の 近 傍 で PEG化 さ れ る 。 例 え ば PEG部 分 は 、 ア ミ ノ 酸 1∼ ア ミ ノ 酸 4又 は ア
10
ミ ノ 酸 5∼ ア ミ ノ 酸 約 10の 1以 上 の ア ミ ノ 酸 残 基 に お い て IFN-α ポ リ ペ プ チ ド に 結 合 さ れ る
。
【００７６】
他 の 実 施 態 様 で は 、 PEG化 IFN-α は 、 約 10∼ 約 28の 1以 上 の ア ミ ノ 酸 残 基 に お い て PEG化
される。
【００７７】
他 の 実 施 態 様 で は 、 PEG化 IFN-α は 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の カ ル ボ キ シ ル 末 端 （ C-末 端
） に お い て 又 は そ の 近 傍 で 、 例 え ば 、 ア ミ ノ 酸 156∼ 166又 は ア ミ ノ 酸 150∼ 155の 1以 上 の
残 基 に お い て PEG化 さ れ る 。
【００７８】
20
他 の 実 施 態 様 で は 、 PEG化 IFN-α は 、 1以 上 の ア ミ ノ 酸 残 基 に お い て 又 は ア ミ ノ 酸 100∼ 1
14の 1以 上 の 残 基 に お い て PEG化 さ れ る 。
【００７９】
IFN-α タ ン パ ク 質 の 受 容 体 -結 合 及 び /又 は 活 性 部 位 ド メ イ ン に お け る 又 は そ の 近 傍 で の
アミノ酸残基のポリエチレングリコール誘導体化は、これらのドメインの機能を妨害する
こ と が で き る 。 本 発 明 の あ る 実 施 態 様 で は 、 PEG化 が 行 え な い ア ミ ノ 酸 は 、 ア ミ ノ 酸 30∼
ア ミ ノ 酸 40の ア ミ ノ 酸 残 基 ； 及 び ア ミ ノ 酸 113∼ ア ミ ノ 酸 149の ア ミ ノ 酸 残 基 を 含 む 。
【００８０】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 PEGは 連 結 基 を 介 し て IFN-α に 結 合 す る 。 連 結 基 と は 、 任 意
の 生 物 適 合 性 連 結 基 で あ り 、 こ の 「 生 物 適 合 可 能 性 」 は 、 化 合 物 又 は 基 が 非 -毒 性 で あ り
30
、 損 傷 、 病 気 、 疾 患 又 は 死 亡 を 引 き 起 こ す こ と な く in vitro又 は in vivoで 使 用 で き る こ
と を 示 す 。 PEGは 、 連 結 基 例 え ば エ ー テ ル 結 合 、 エ ス テ ル 結 合 、 チ オ ー ル 結 合 又 は ア ミ ド
結合に結合することができる。好適な生物適合性連結基は、エステル結合、アミド結合、
イミド結合、カルバメート結合、カルボキル結合、ヒドロキシル結合、糖質、スクシニミ
ド 基 （ 例 え ば ス ク シ ニ ミ ジ ル ス ク シ ネ ー ト (SS)、 ス ク シ ニ ミ ジ ル プ ロ ピ オ ネ ー ト (SPA)
、 ス ク シ ニ ミ ジ ル ブ タ ノ エ ー ト (SBA)、 ス ク シ ニ ミ ジ ル カ ル ボ キ シ メ チ レ ー ト (SCM)、 ス
ク シ ニ ミ ジ ル ス ク シ ン ア ミ ド (SSA)又 は N-ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ ド (NHS)を 含 む ） 、 エ
ポ キ シ ド 基 、 オ キ シ カ ル ボ ニ ル イ ミ ダ ゾ ー ル 基 (例 え ば カ ル ボ ニ ル ジ ミ ダ ゾ ー ル (CDI)を 含
む )、 ニ ト ロ フ ェ ニ ル 基 (例 え ば ニ ト ロ フ ェ ニ ル 炭 酸 塩 (NPC)又 は ト リ ク ロ ロ フ ェ ニ ル 炭 酸
塩 (TPC)を 含 む )、 ト リ シ レ ー ト 基 、 ア ル デ ヒ ド 基 、 イ ソ シ ア ナ ー ト 基 、 ビ ニ ル ス ル ホ ン 基
40
、チロシン基、システイン基、ヒスチジン基又は第一アミンを含むがこれらに限定されな
い。
【００８１】
ス ク シ ニ ミ ジ ル プ ロ ピ オ ネ ー ト (SPA)及 び ス ク シ ニ ミ ジ ル ブ タ ノ エ ー ト (SBA)エ ス テ ル
-活 性 化 PEGの 製 造 法 は 、 米 国 特 許 第 5,672,662号 明 細 書 (Harrisら )及 び WO 97/03106号 パ ン
フレットに記載されている。
【００８２】
PEGの IFN-α ポ リ ペ プ チ ド へ の 結 合 方 法 は 当 該 分 野 で 公 知 で あ り 、 公 知 の 方 法 の い ず れ
も 使 用 す る こ と が で き る 。 例 え ば 、 Parkら , Anticancer Res., 1: 373-376 (1981); Zapl
ipsky 及 び Lee, Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applic
50
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ations, J. M. Harris, ed., Plenum Press, NY, Chapter 21 (1992)； 米 国 特 許 第 5,985,
265号 明 細 書 ； 米 国 特 許 第 5,672,662号 明 細 書 (Harrisら )及 び WO 97/03106号 パ ン フ レ ッ ト
を参照されたい。
【００８３】
PEG化 IFN-α 及 び そ の 製 造 法 は 、 米 国 特 許 第 5,382,657号 ； 同 5,981,709号 ； 同 5,985,265
号 ； 及 び 同 5,951,974号 の 各 明 細 書 で 考 察 さ れ て い る 。 PEG化 IFN-α は 、 PEG複 合 体 及 び イ
ン タ ー フ ェ ロ ン ア ル フ ァ -2a(ロ フ ェ ロ ン （ Roferon） , HoffmanLaRoche, Nutley, N.J.)結
合 PEG、 当 該 PEG化 ロ フ ェ ロ ン は ペ ガ シ ス （ Pegasys） (Hoffinan LaRoche)と し て 公 知 ； イ
ン タ ー フ ェ ロ ン ア ル フ ァ -2b(イ ン ト ロ ン , Schering-Plough, Madison, N.J.)、 当 該 PEG化
イ ン ト ロ ン は PEG-イ ン ト ロ ン (Schering-Plough)と し て 公 知 ； イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア ル フ ァ -
10
2c(Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany)； 及 び 天 然 イ ン タ ー フ
ェ ロ ン ア ル フ ァ 類 (イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） , InterMune, Inc., Brisbane, Calif.)の コ
ン セ ン サ ス 配 列 の 決 定 に よ り 定 義 さ れ る コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン (CIFN)、 当 該 PE
G化 イ ン フ ァ ー ゲ ン は PEG-イ ン フ ァ ー ゲ ン と 称 さ れ る 、 を 含 む が こ れ ら に 限 定 さ れ な い 任
意 の 上 記 IFN-α 分 子 を 包 含 す る 。
【００８４】
多 く の 実 施 態 様 で は 、 PEGは 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド 上 の 第 一 ア ミ ン 基 と 反 応 す る モ ノ エ
ト キ シ PEG分 子 で あ る 。 還 元 的 ア ル キ ル 化 を 経 る モ ノ メ ト キ シ PEGに よ る ポ リ ペ プ チ ド の 修
飾 方 法 は 、 当 該 分 野 で 公 知 で あ る 。 例 え ば Chamowら (1994) Bioconj. Chem. 5: 133-140を
参照されたい。
20
【００８５】
1つ の 非 限 定 的 例 で は 、 PEGは SPA連 結 基 を 介 し て IFN-α に 結 合 す る 。 PEGの SPAエ ス テ ル
及 び そ の 製 造 法 は 、 米 国 特 許 第 5,672,662号 明 細 書 に 記 載 さ れ て い る 。 SPA結 合 は 、 IFN-α
ポリペプチド上の遊離のアミン基との結合を与える。
【００８６】
例 え ば 、 PEG分 子 は 、 PEG部 分 の プ ロ ピ オ ニ ル 基 と 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の 表 面 露 出 リ シ
ン残基のイプシロンアミノ基とのアミド結合を含む結合を介して共有結合的に結合される
。 か か る 結 合 は 、 例 え ば PEGの メ ト キ シ 、 オ メ ガ プ ロ パ ン 酸 活 性 化 エ ス テ ル (mPEGspa)の 縮
合によって形成することができる。
【００８７】
30
１ つ の 非 限 定 的 例 と し て 、 本 明 細 書 の 使 用 に 好 ま し い １ つ の モ ノ PEG化 CIFN複 合 体 は CIF
Nポ リ ペ プ チ ド へ の 共 有 結 合 に よ っ て 結 合 さ れ た 約 30 kDの 直 鎖 PEG部 分 を 有 す る 。 当 該 共
有 結 合 は 、 PEG部 分 の プ ロ ピ オ ニ ル 基 と 、 CIFNポ リ ペ プ チ ド の 表 面 露 出 リ シ ン 残 基 の イ プ
シ ロ ン ア ミ ノ 基 と の ア ミ ド 結 合 で あ り 、 当 該 表 面 露 出 リ シ ン 残 基 は 、 lys
1
、 lys
8 4
、 lys
l 2 l
、 lys
l 2 2
、 lys
l 3 4
、 lys
l 3 5
及 び lys
l 6 5
3 1
、 lys
5 0
、 lys
7
から選ばれ、当該アミド結合は、
PEGの メ ト キ シ 、 オ メ ガ プ ロ パ ン 酸 活 性 化 エ ス テ ル (mPEGspa)の 縮 合 に よ っ て 形 成 す る こ と
ができる。
【００８８】
ポリエチレングリコール
IFN-α ポ リ ペ プ チ ド へ の 結 合 に 好 適 な ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル は 、 室 温 で 水 溶 性 で あ り
40
、 一 般 式 R(O-CH2 -CH2 )n O-R[式 中 、 Rは 水 素 原 子 、 は 保 護 基 、 例 え ば ア ル キ ル 基 も し く は
ア ル カ ノ ー ル 基 を 示 し 、 nは １ ∼ 1,000の 整 数 を 示 す 。 ]を 有 す る 。 Rが 保 護 基 の 場 合 に は 、
一 般 的 に 1∼ 8の 炭 素 原 子 を 有 す る 。
【００８９】
多 く の 実 施 態 様 で は 、 PEGは 少 な く と も １ つ の ヒ ド ロ キ シ ル 基 例 え ば 末 端 ヒ ド ロ キ シ ル
基を有する。そのヒドロキシル基は、アミノ基、例えばリシン残基のイプシロンアミノ基
、 ポ リ ペ プ チ ド の N-末 端 の 遊 離 の ア ミ ノ 基 又 は ア ス パ ラ ギ ン 、 グ ル タ ミ ン 、 ア ル ギ ニ ン 又
はヒスチジンのアミノ基等の任意のその他のアミノ基と反応する官能基を生じる。
【００９０】
そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 PEGは 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の 遊 離 の カ ル ボ キ シ ル 基 、 例 え ば I
50
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FN-α ポ リ ペ プ チ ド の カ ル ボ キ シ ル 末 端 の 遊 離 の カ ル ボ キ シ ル 基 と 反 応 す る よ う に 誘 導 体
化 さ れ る 。 IFN-α の カ ル ボ キ シ ル 末 端 の 遊 離 の カ ル ボ キ シ ル 基 と 反 応 す る 好 適 な PEG誘 導
体 は 、 PEGア ミ ン 及 び PEGの ヒ ド ラ ジ ン 誘 導 体 （ 例 え ば PEG-NH-NH2 ） を 含 む が 、 こ れ ら に 限
定されない。
【００９１】
そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 PEGは 、 ア ミ ノ 基 と 選 択 的 に 反 応 し ア ミ ド 誘 導 体 を 生 成 す る 、
末 端 チ オ カ ル ボ ン 酸 基 、 -COSHを 含 む よ う に 誘 導 体 化 さ れ る 。 チ オ 酸 の 反 応 性 の た め 、 特
定 の 脱 離 基 は そ の 他 の 脱 離 基 を 越 え る 選 択 性 を 有 す る 。 例 え ば 、 -SHは 、 好 適 な pHの 条 件
下 、 N-末 端 ア ミ ノ 基 と の 反 応 で 十 分 な 脱 離 基 能 を 示 し 、 そ の 結 果 、 リ シ ン 残 基 の ε -ア ミ
ノ 基 は 水 素 化 さ れ 、 非 求 核 性 を 維 持 す る 。 一 方 、 好 適 な pH条 件 で の 反 応 は 、 選 択 的 に 反 応
10
する近接リシン残基をいくつか生成することができる。
【００９２】
そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 PEGは 、 PEG鎖 末 端 に N-ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ デ ー ト 等 の 反 応
性 エ ス テ ル を 含 む 。 か か る N-ヒ ド ロ キ シ ス ク シ ン イ ミ デ ー ト -含 有 PEG分 子 は 、 中 性 の 6.5
∼ 7.5の よ う な 特 定 の pH条 件 下 で 、 選 択 さ れ た ア ミ ノ 基 と 反 応 す る 。 例 え ば 、 N-末 端 ア ミ
ノ 基 は 、 中 性 の pH条 件 下 で 選 択 的 に 修 飾 す る こ と が で き る 。 し か し な が ら 、 試 薬 の 反 応 性
が 過 激 な ら ば 、 リ シ ン の 近 接 -NH2 基 も 反 応 す る 。
【００９３】
PEGは 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド に 直 接 結 合 す る か 又 は 連 結 基 を 介 し て 結 合 す る 。 あ る 実 施
態 様 で は 、 連 結 基 が IFN-α オ リ ペ プ チ ド に 添 加 さ れ る と 、 連 結 基 -修 飾 IFN-α ポ リ ペ プ チ
20
ド を 形 成 す る 。 か か る 連 結 基 は 、 種 々 の 機 能 性 、 例 え ば 連 結 基 -修 飾 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド
に PEG試 薬 を 結 合 さ せ る た め の ス ル フ ヒ ド リ ル 、 ア ミ ノ 又 は カ ル ボ キ シ ル 基 等 の 反 応 性 基
を提供する。
【００９４】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド に 結 合 し た PEGは 直 鎖 で あ る 。 そ の 他 の
実 施 態 様 で は 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド に 結 合 し た PEGは 分 岐 鎖 で あ る 。 例 え ば 米 国 特 許 第 5,6
43,575号 明 細 書 に 記 載 の よ う な 分 岐 PEG誘 導 体 「 星 状 PEG」 、 及 び Shearwater Polymers, I
nc. カ タ ロ グ 「 Polyethylene Glycol Derivatives 1997-1998」 に 記 載 の よ う な 分 岐 PEG誘
導 体 「 多 ア ー ム PEG」 。 「 星 状 PEG」 は 、 例 え ば 米 国 特 許 第 6,046,305号 明 細 書 を 含 む 当 該
技術に記載されている。
30
【００９５】
約 2 kDa∼ 約 100 kDaの 範 囲 の 分 子 量 を 有 す る PEGは 、 PEGの 文 脈 で 用 語 「 約 」 が 、 い く つ
かの分子はポリエチレングリコールの調製において記載の分子量よりも大きくなり、いく
つ か の 分 子 は 小 さ く な る こ と を 意 味 す る 場 合 に 、 一 般 的 に 用 い ら れ る 。 例 え ば 、 IFN-α に
結 合 す る 好 適 な PEGは 、 約 2 kDa∼ 約 5 kDa、 約 5 kDa∼ 約 10 kDa、 約 10 kDa∼ 約 15 kDa、 約
15 kDa∼ 約 20 kDa、 約 20 kDa∼ 約 25 kDa、 約 25 kDa∼ 約 30 kDa、 約 30 kDa∼ 約 40 kDa、 約
40 kDa∼ 約 50 kDa、 約 50 kDa∼ 約 60 kDa、 約 60 kDa∼ 約 70 kDa、 約 70 kDa∼ 約 80 kDa、 約
80 kDa∼ 約 90 kDa、 又 は 約 90 kDa∼ 約 100 kDaの 分 子 量 を 有 す る 。
【００９６】
PEG-IFN-α 結 合 体 の 調 製
40
上 述 の よ う に 、 PEG部 分 は 、 直 接 又 は 連 結 基 を 介 し て 、 内 部 で N-末 端 に も し く は そ の 近
く に あ る ア ミ ノ 酸 残 基 に 、 又 は IFN-α -ポ リ ペ プ チ ド の C-末 端 に も し く は そ の 近 く に あ る
アミノ酸残基に結合することができる。結合は、液相又は固相法で実行することができる
。
【００９７】
N-末 端 結 合
PEG部 分 の 、 IFN-α ポ リ ペ プ チ ド の N-末 端 又 は そ の 近 く の ア ミ ノ 酸 残 基 へ の 結 合 方 法 は
、 当 該 分 野 で 周 知 で あ る 。 例 え ば 、 米 国 特 許 第 5,985,265号 明 細 書 を 参 照 さ れ た い 。
【００９８】
い く つ か の 実 施 態 様 に お い て は 、 N-末 端 の 化 学 的 修 飾 IFN-α を 選 択 的 に 得 る 周 知 の 方 法
50
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が使用できる。例えば、特定のタンパク質の誘導化に利用可能な異なった種類の第一アミ
ノ 基 （ リ シ ン 対 N-末 端 ） の 異 な っ た 反 応 性 を 利 用 す る 還 元 的 ア ル キ ル 化 に よ る タ ン パ ク 質
修飾方法を用いることができる。好適な反応条件下では、ポリマーを含むカルボニル基で
タ ン パ ク 質 の N-末 端 を 実 質 的 に 選 択 的 に 誘 導 化 す る こ と が で き る 。 反 応 は 、 リ シ ン 残 基 の
ε -ア ミ ノ 基 と タ ン パ ク 質 の N-末 端 残 基 の α -ア ミ ノ 基 と の pKa差 を 利 用 す る pHで 実 行 す る
。 か か る 選 択 的 誘 導 化 に よ っ て 、 PRG部 分 の IFN-α へ の 結 合 が 制 御 さ れ る ： ポ リ マ ー と の
結 合 体 は 、 IFN-α の N-末 端 で 優 先 的 に 起 こ り 、 そ の 他 の 反 応 性 基 、 例 え ば リ シ ン 側 鎖 ア ミ
ノ基では目だった修飾は起こらない。
【００９９】
C-末 端 結 合
10
例 え ば 米 国 特 許 第 5,985,265号 明 細 書 に 記 載 の N-末 端 -特 異 的 結 合 方 法 は 、 モ ノ PEG化 生
成 物 を 優 先 的 に 与 え る 。 し か し な が ら 、 過 剰 の 試 薬 及 び 少 量 の 複 数 PEG化 生 成 物 を 除 く こ
と を 目 的 と す る 精 製 方 法 は 、 N-末 端 保 護 ポ リ ペ プ チ ド を 除 去 し て し ま う 。 治 療 法 の 点 で は
、かかる方法は、製造コストに顕著な増加をもたらす。例えば、その周知のインファーゲ
ン （ 商 標 ） ア ル フ ァ コ ン -1 CIFNポ リ ペ プ チ ド ア ミ ノ 酸 配 列 の 構 造 の 検 索 で は 、 ク リ ッ ピ
ン グ が カ ル ボ キ ル 末 端 で 約 5%で あ る た め 、 1つ の 主 な C-末 端 配 列 の み が 存 在 す る 。 従 っ て
、 い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 N-末 端 PEG化 IFN-α は 使 用 さ れ な い ； 代 わ り に 、 IFN-α ポ リ
ペ プ チ ド が C-末 端 PEG化 さ れ る 。
【０１００】
モ ノ PEG化 イ ン フ ァ ー ゲ ン 生 成 物 を 得 る 効 率 的 合 成 法 及 び 治 療 的 方 法 は 、 以 下 の よ う に
20
想定される。
【０１０１】
C-末 端 に 選 択 的 な PEG試 薬 は 、 ス ペ ー サ ー を 用 い る か 又 は 用 い な い で 調 製 す る こ と が で
き る 。 例 え ば 、 1つ 末 端 で は メ チ ル エ ー テ ル と し て 修 飾 さ れ 、 他 の 末 端 で は ア ミ ノ 機 能 を
有するポリエチレングリコールは、出発物質として使用することができる。
【０１０２】
水 溶 性 カ ル ボ ジ イ ミ ド を 縮 合 剤 と し て 調 製 又 は 得 る 方 法 は 実 施 で き る 。 IFN-α (例 え ば
イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 ) ア ル フ ァ コ ン -1 CIFN又 は コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン )と 縮
合剤としての水溶性カルボジイミドとの結合は、一般的には、水性媒体中で、アミド結合
に 影 響 を 与 え る 至 摘 pHで の 好 適 な 緩 衝 系 に よ っ て 実 施 さ れ る 。 高 分 子 量 の PEGは 、 タ ン パ
30
ク質に共有結合的に添加され、その分子量を増加させる。
【０１０３】
選 択 さ れ る 試 薬 は 、 方 法 最 適 化 研 究 に 依 拠 す る だ ろ う 。 好 適 な 試 薬 の 非 限 定 的 例 は 、 ED
AC又 は 1-エ チ ル -3-(3-ジ メ チ ル ア ミ ノ プ ロ ピ ル )カ ル ボ ジ イ ミ ド で あ る 。 EDACの 水 溶 性 は
、前もって有機溶媒による溶解の必要なく、反応に直接添加することができる。過剰の試
薬及び架橋反応の副生成物として形成されたイソ尿素は、いずれも水溶性であり、透析又
は ゲ ル 濾 過 に よ っ て 容 易 に 除 く こ と が で き る 。 EDACの 濃 水 溶 液 を 調 製 し 、 反 応 に 少 量 添 加
して促進させる。保存溶液を調製したら、試薬の水に対する不安定性の点から直ちに使用
す る 。 文 献 の 合 成 プ ロ ト コ ー ル の ほ と ん ど は 、 至 摘 反 応 媒 体 が 4.7∼ 6.0の 範 囲 に あ る こ と
を 示 唆 し て い る 。 し か し な が ら 、 縮 合 反 応 は 、 大 し て ロ ス な く 進 行 し 、 pH 7.5に ま で な る
40
。溶媒として水を使用することができる。インファーゲンの意図した使用の点から、好ま
し く は 溶 媒 は 、 4.7∼ 6.0の pHに 予 め 滴 定 さ れ た 2-(N-モ ル ホ リ ノ )エ タ ン ス ル ホ ン 酸 緩 衝 液
で あ る 。 し か し な が ら 、 生 成 物 が 同 一 の 緩 衝 液 中 に 存 在 す る と い う 事 実 の 点 か ら 、 pH 7∼
7.5の 0.1Mリ ン 酸 も 使 用 で き る 。 PEGア ミ ン の IFN-α 分 子 に 対 す る 比 は 、 C-末 端 カ ル ボ キ ル
残 基 （ 複 数 ） が 選 択 的 に PEG化 さ れ て モ ノ PEG化 誘 導 体 （ 複 数 ） を 与 え る よ う に 最 適 化 さ れ
る。
【０１０４】
PEGア ミ ン の 使 用 を そ の 名 前 又 は 構 造 に よ り 上 で 述 べ て き た が 、 か か る 誘 導 体 は 例 示 に
過 ぎ ず 、 そ の 他 の 基 、 例 え ば IFN-α タ ン パ ク 質 の カ ル ボ キ シ ル 基 で も 縮 合 す る PEG-NH-NH2
のようなヒドラジン誘導体も使用できる。水相に加えて、反応は固相でも行うことができ
50
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る 。 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル は 、 300∼ 40,000の 範 囲 の 分 子 量 の 化 合 物 の 一 覧 か ら 選 択 す
ることができる。種々のポリエチレングリコールの選択は、結合効率及び循環時間、抗ウ
イ ル ス 活 性 等 の in vitro及 び in vivoで の 精 製 誘 導 体 の 生 物 学 的 能 力 に よ っ て も 決 定 さ れ
るだろう。
【０１０５】
加 え て 、 好 適 な ス ペ ー サ ー は タ ン パ ク 質 の C-末 端 に 加 え る こ と が で き る 。 ス ペ ー サ ー は
、 好 適 な PEG試 薬 と 反 応 し て 高 分 子 量 IFN-α 誘 導 体 を 与 え る 、 SH、 NH2 又 は COOH等 の 反 応 性
基 を 有 す る 。 混 合 固 相 /液 相 法 は 、 C-末 端 PEG化 イ ン タ ー フ ェ ロ ン の 調 製 に 工 夫 す る こ と が
で き る 。 例 え ば 、 IFN-α の C-末 端 は 、 固 相 上 で Gly-Gly-Cys-NH2 ス ペ ー サ ー を 用 い て 、 次
い で 液 相 中 で 好 適 な 分 子 量 の 活 性 化 ジ チ オ ピ リ ジ ル -PEG試 薬 を 用 い て 伸 張 さ れ る 。 C-末 端
10
で の 結 合 は N-末 端 で の 保 護 と は 無 関 係 で あ る た め 、 想 定 さ れ た 方 法 及 び 生 成 物 は 、 コ ス ト
（ 第 三 タ ン パ ク 質 は N-末 端 PEG化 方 法 で は 消 費 さ れ な い ） 的 に 有 利 で あ り 、 コ ロ ナ ウ イ ル
ス感染症を治療する治療法の経済に寄与する。
【０１０６】
IFN-α の C-末 端 の -COOH基 に 加 え て 、 分 子 の 他 の 場 所 で PEG試 薬 と 反 応 し 、 そ の 位 置 で モ
ノ PEG化 す る か 又 は 多 PEG化 す る ア ミ ノ 酸 の よ り 反 応 性 の 高 い カ ル ボ キ シ ル 基 が 存 在 す る 。
こ れ ら の 反 応 は 、 分 子 の C-末 端 で の 立 体 的 自 由 度 、 及 び カ ル ボ ジ イ ミ ド 及 び 例 え ば 分 岐 鎖
分 子 に あ る PEG試 薬 に よ っ て 負 わ さ れ る 立 体 障 害 に よ っ て 、 せ い ぜ い 最 小 に な る 、 と 想 定
される。従って、インファーゲン及び天然型又は宿主形で発現された類似のかかるタンパ
ク 質 の 好 ま し い PEG修 飾 様 式 は 、 N-末 端 を 変 化 程 度 に 保 護 し 、 効 能 を 向 上 さ せ 、 in vivoで
20
の生物活性をより高度に維持するものである。
【０１０７】
C-末 端 PEG化 を 達 成 す る 別 の 方 法 は 以 下 の 通 り で あ る 。 C-末 端 PEG化 の 選 択 性 は 、 ヘ リ ッ
ク ス 内 に 埋 も れ た 又 は IFN-α 内 に あ る カ ル ボ キ シ ル 残 基 で の 反 応 を 除 外 す る 立 体 障 害 性 試
薬 で 達 成 さ れ る 。 例 え ば 、 1つ の こ の よ う な 試 薬 は 、 分 子 量 約 40kdの 分 岐 鎖 PEGで あ り 、 こ
の試薬は以下のようにして合成できる。
【０１０８】
OH3 C-(CH2 CH2 0)n -CH2 CH2 NH2 に グ ル タ ミ ン 酸 を 加 え る 。 例 え ば HOCO-CH2 CH2 CH(NH2 )-COOH
を 好 適 な 試 薬 例 え ば ジ シ ク ロ ヘ キ シ ル カ ル ボ ジ イ ミ ド 又 は 水 溶 性 EDCで 縮 合 し 、 分 岐 鎖 PEG
剤 OH3 C-(CH2 CH2 O)n -CH2 CH2 NHCOCH(NH2 )CH2 0CH3 -(CH2 CH2 0)n -CH2 CH2 NHCOCH2 を 与 え る 。
30
【０１０９】
【化１】
40
【０１１０】
こ の 試 薬 は 、 過 剰 に 用 い て ア ミ ノ 基 を IFN-α の 遊 離 か つ 適 応 性 の あ る カ ル ボ キ シ ル 基 と
結合させ、ペプチド結合を形成させることができる。
【０１１１】
必 要 な ら ば 、 PEG化 IFN-α を 任 意 の 公 知 の 方 法 、 例 え ば イ オ ン 交 換 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー
、サイズ排除クロマトグラフィー及びそれらの組み合わせを含むが限定されない方法を用
50
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い て 非 PEG化 IFN-α か ら 分 離 す る 。 例 え ば 、 PEG-IFN-α 結 合 体 が モ ノ PEG化 IFN-α で あ る 場
合 に は 、 生 成 物 は イ オ ン 交 換 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に よ っ て ま ず 分 離 さ れ 、 モ ノ PEG化 原 料
（ 同 一 の 見 掛 け 充 填 を 有 す る そ の 他 の 多 PEG化 原 料 が 存 在 し て も よ い ） の よ う な 充 填 特 性
を 有 す る 原 料 を 取 得 し 、 次 い で こ の モ ノ PEG化 原 料 を サ イ ズ 排 除 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を 用
いて分離する。
【０１１２】
IFN-β
用 語 イ ン タ ー フ ェ ロ ン -ベ ー タ (「 IFN-β 」 )は 、 天 然 又 は 非 天 然 IFN-β ポ リ ペ プ チ ド あ
る IFN-β ポ リ ペ プ チ ド ； 及 び 親 の 天 然 又 は 親 の 非 天 然 IFN-β の 抗 菌 性 を 保 持 す る 天 然 又 は
非 天 然 の IFN-β の 類 縁 体 を 含 む 。
10
【０１１３】
種々のβインターフェロンは本発明の持続的送達方法によって送達することができる。
好 適 な β イ ン タ ー フ ェ ロ ン は 、 天 然 IFN-β ； 例 え ば ア ボ ネ ッ ク ス （ Avonex） （ 商 標 ） (Bio
gen, Inc.)及 び レ ビ ー フ （ Rebif） (商 標 ) (Serono, SA)； IFN-β 1b(Betaseron（ 商 標 ） ；
Berlex)等 を 含 む が こ れ ら に 限 定 さ れ な い 。
【０１１４】
IFN-β 製 剤 は N-保 護 体 を 含 ん で も よ く 、 当 該 N-末 端 ア ミ ノ 酸 は ア シ ル 基 、 例 え ば ホ ル ミ
ル基、アセチル基、マロニル基等でアシル化される。使用に好適なものは、コンセンサス
IFN-β で あ る 。
【０１１５】
20
IFN-β ポ リ ペ プ チ ド は 、 任 意 の 公 知 の 方 法 に よ っ て 製 造 す る こ と が で き る 。 IFN-β を コ
ー ド す る DNA配 列 は 、 標 準 的 方 法 を 用 い て 合 成 す る こ と が で き る 。 多 く の 実 施 態 様 で は 、 I
FN-β ポ リ ペ プ チ ド は 、 微 生 物 宿 主 例 え ば E. coli又 は 真 核 宿 主 細 胞 (例 え ば 酵 母 ； 哺 乳 動
物 細 胞 、 例 え ば CHO細 胞 等 )に ト ラ ン ス フ ェ ク ト 又 は ト ラ ン ス フ ォ ー ム さ れ た 製 造 DNA配 列
の 発 現 産 物 で あ る 。 こ れ ら の 実 施 態 様 で は 、 IFN-β は 「 組 換 え IFN-β 」 で あ る 。 宿 主 細 胞
が 細 菌 宿 主 細 胞 で あ る 場 合 に は 、 IFN-β は N-末 端 メ チ オ ニ ン を 含 む よ う に 修 飾 さ れ る 。
【０１１６】
当 然 の こ と な が ら 、 本 明 細 書 に 記 載 の IFN-β は 、 １ 以 上 の 修 飾 ア ミ ノ 酸 残 基 例 え ば グ リ
コシル化、化学修飾等を含んでもよい。
【０１１７】
30
IFN-タ ウ
用 語 イ ン タ ー フ ェ ロ ン -タ ウ は 、 天 然 型 又 は 非 天 然 型 IFN-タ ウ ポ リ ペ プ チ ド で あ る IFNタ ウ ポ リ ペ プ チ ド ； 及 び 親 の 天 然 又 は 親 の 非 天 然 IFN-タ ウ の 抗 菌 活 性 を 保 持 す る 天 然 又 は
非 天 然 型 IFN-タ ウ の 類 縁 体 を 含 む 。
【０１１８】
好 適 な タ ウ イ ン タ ー フ ェ ロ ン は 、 天 然 IFN-タ ウ ； タ ウ フ ェ ロ ン （ Tauferon） （ 商 標 ） (P
epgen Corp.)等 を 含 む が こ れ ら に 限 定 さ れ な い 。
【０１１９】
IFN-タ ウ は 、 GenBank受 託 番 号 P15696 ; P56828; P56832; P56829; P56831 ; Q29429; Q
28595; Q28594; S08072 ; Q08071; Q08070; Q08053; P56830; P28169; P28172； 及 び P281
40
71の い ず れ か 1つ に 記 載 の ア ミ ノ 酸 配 列 を 含 む 。 任 意 の 公 知 の IFN-タ ウ ポ リ ペ プ チ ド 配 列
は、当該分野で公知の種々の方法で改変され、標的配列変化を生じることができる。ポリ
ペプチド変異体は、通常、本明細書で与えられる配列に実質的に類似している、すなわち
、 少 な く と も 1つ の ア ミ ノ 酸 が 異 な る だ ろ う 、 そ し て 、 少 な く と も 2つ の ア ミ ノ 酸 が 相 違 し
て も よ い が 約 10つ の ア ミ ノ 酸 よ り 多 く は 相 違 し な い 。 配 列 変 化 は 置 換 で も 、 挿 入 で も 又 は
削 除 で も よ い 。 保 存 的 ア ミ ノ 酸 置 換 は 、 典 型 的 に は 以 下 の 群 内 の 置 換 を 含 む ： (グ リ シ ン
、 ア ラ ニ ン ); (バ リ ン 、 イ ソ ロ イ シ ン 、 ロ イ シ ン ); (ア ス パ ラ ギ ン 酸 、 グ ル タ ミ ン 酸 ); (
ア ス パ ラ ギ ン 、 グ ル タ ミ ン ); (セ リ ン 、 ス レ オ ニ ン ); (リ シ ン 、 ア ル ギ ニ ン )； 又 は (フ
ェ ニ ル ア ラ ニ ン 、 チ ロ シ ン )。
【０１２０】
50
(22)
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一次アミノ酸配列を改変しても又は改変しなくてもよい対象とする修飾は、ポリペプチ
ドの化学的誘導体化、例えばアセチル化又はカルボキシル化；グリコシル化部位を導入又
は 削 除 す る ア ミ ノ 酸 配 列 の 変 化 ； タ ン パ ク 質 を PEG化 し や す い ア ミ ノ 酸 配 列 の 変 化 等 を 含
む。また、グリコシル化の修飾、例えば合成及び処理中又は更なる処理ステップにおいて
ポリペプチドのグリコシル化様式を修飾することによってなされる修飾；例えば、グリコ
シル化に影響を与える酵素例えば哺乳動物のグリコシル化酵素又は脱グリコシル化酵素に
ポリペプチドを暴露することによってなされる修飾を含む。また、ホスホリル化アミノ酸
残基例えばホスホチロシン、ホスホセリン又はホスホスレオニンを有する配列を包含する
。
【０１２１】
10
IFN-タ ウ 製 剤 は N-保 護 体 を 含 ん で も よ く 、 当 該 N-末 端 ア ミ ノ 酸 は ア シ ル 基 、 例 え ば ホ ル
ミル基、アセチル基、マロニル基等でアシル化される。使用に好適なものは、コンセンサ
ス IFN-タ ウ で あ る 。
【０１２２】
IFN-タ ウ ポ リ ペ プ チ ド は 、 任 意 の 公 知 の 方 法 に よ っ て 製 造 す る こ と が で き る 。 IFN-タ ウ
を コ ー ド す る DNA配 列 は 、 標 準 的 方 法 を 用 い て 合 成 す る こ と が で き る 。 多 く の 実 施 態 様 で
は 、 IFN-タ ウ ポ リ ペ プ チ ド は 、 微 生 物 宿 主 例 え ば E. coli又 は 真 核 宿 主 細 胞 (例 え ば 酵 母 ；
哺 乳 動 物 細 胞 、 例 え ば CHO細 胞 等 )に ト ラ ン ス フ ェ ク ト 又 は ト ラ ン ス フ ォ ー ム さ れ た 製 造 DN
A配 列 の 発 現 産 物 で あ る 。 こ れ ら の 実 施 態 様 で は 、 IFN-タ ウ は 「 組 換 え IFN-タ ウ 」 で あ る
。 宿 主 細 胞 が 細 菌 宿 主 細 胞 で あ る 場 合 に は 、 IFN-タ ウ は N-末 端 メ チ オ ニ ン を 含 む よ う に 修
20
飾される。
【０１２３】
当 然 の こ と な が ら 、 本 明 細 書 の 記 載 の IFN-タ ウ は 、 1以 上 の 修 飾 ア ミ ノ 酸 残 基 、 例 え ば
グリコシル化、化学修飾等を含んでもよい。
【０１２４】
IFN-ω
用 語 イ ン タ ー フ ェ ロ ン -オ メ ガ （ 「 IFN-ω 」 ） は 、 天 然 型 又 は 非 天 然 型 IFN-ω ポ リ ペ プ
チ ド で あ る IFN-ω ポ リ ペ プ チ ド ； 及 び 親 の 天 然 又 は 親 の 非 天 然 IFN-ω の 抗 菌 活 性 を 保 持 す
る 天 然 又 は 非 天 然 型 IFN-ω の 類 縁 体 を 含 む 。
【０１２５】
30
任意の公知のオメガインターフェロンは、本発明の持続的送達方法によって送達するこ
と が で き る 。 好 適 な IFN-ω は 、 天 然 型 IFN-ω 又 は 組 換 え IFN-ω 例 え ば Biomed 510 (BioMed
icines)等 を 含 む が こ れ ら に 限 定 さ れ な い 。
【０１２６】
IFN-ω は 、 GenBank受 託 番 号 NP＿ 002168又 は AAA70091に 記 載 の ア ミ ノ 酸 配 列 を 含 ん で も
よ い 。 任 意 の 公 知 の IFN-ω ポ リ ペ プ チ ド 配 列 は 、 当 該 分 野 で 公 知 の 種 々 の 方 法 で 改 変 さ れ
、標的配列変化を生じることができる。ポリペプチド変異体は、通常、本明細書で与えら
れ る 配 列 に 実 質 的 に 類 似 し て い る 、 す な わ ち 、 少 な く と も 1ア ミ ノ 酸 が 異 な る だ ろ う 、 そ
し て 、 少 な く と も 2ア ミ ノ 酸 が 相 違 し て も よ い が 約 10ア ミ ノ 酸 よ り 多 く は 相 違 し な い 。 配
列変化は置換でも、挿入でも又は削除でもよい。保存的アミノ酸置換は、典型的には以下
40
の 群 内 の 置 換 を 含 む ： (グ リ シ ン 、 ア ラ ニ ン ); (バ リ ン 、 イ ソ ロ イ シ ン 、 ロ イ シ ン ); (ア
ス パ ラ ギ ン 酸 、 グ ル タ ミ ン 酸 ); (ア ス パ ラ ギ ン 、 グ ル タ ミ ン ); (セ リ ン 、 ス レ オ ニ ン ); (
リ シ ン 、 ア ル ギ ニ ン )； 又 は (フ ェ ニ ル ア ラ ニ ン 、 チ ロ シ ン )。
【０１２７】
一次アミノ酸配列を改変しても又は改変しなくてもよい対象とする修飾は、ポリペプチ
ドの化学的誘導体化、例えばアセチル化又はカルボキシル化；グリコシル化部位を導入又
は 削 除 す る ア ミ ノ 酸 配 列 の 変 化 ； タ ン パ ク 質 を PEG化 し や す い ア ミ ノ 酸 配 列 の 変 化 等 を 含
む。また、グリコシル化の修飾、例えば合成及び処理中又は更なる処理ステップにおいて
ポリペプチドのグリコシル化様式を修飾することによってなされる修飾；例えば、グリコ
シル化に影響を与える酵素例えば哺乳動物のグリコシル化酵素又は脱グリコシル化酵素に
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(23)
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ポリペプチドを暴露することによってなされる修飾を含む。また、ホスホリル化アミノ酸
残基例えばホスホチロシン、ホスホセリン又はホスホスレオニンを有する配列を包含する
。
【０１２８】
IFN-ω 製 剤 は N-保 護 体 を 含 ん で も よ く 、 当 該 N-末 端 ア ミ ノ 酸 は ア シ ル 基 、 例 え ば ホ ル ミ
ル基、アセチル基、マロニル基等でアシル化される。使用に好適なものは、コンセンサス
IFN-ω で あ る 。
【０１２９】
IFN-ω ポ リ ペ プ チ ド は 、 任 意 の 公 知 の 方 法 に よ っ て 製 造 す る こ と が で き る 。 IFN-ω を コ
ー ド す る DNA配 列 は 、 標 準 的 方 法 を 用 い て 合 成 す る こ と が で き る 。 多 く の 実 施 態 様 で は 、 I
10
FN-ω ポ リ ペ プ チ ド は 、 微 生 物 宿 主 例 え ば E. coli又 は 真 核 宿 主 細 胞 (例 え ば 酵 母 ； 哺 乳 動
物 細 胞 、 例 え ば CHO細 胞 等 )に ト ラ ン ス フ ェ ク ト 又 は ト ラ ン ス フ ォ ー ム さ れ た 製 造 DNA配 列
の 発 現 産 物 で あ る 。 こ れ ら の 実 施 態 様 で は 、 IFN-ω は 「 組 換 え IFN-ω 」 で あ る 。 宿 主 細 胞
が 細 菌 宿 主 細 胞 で あ る 場 合 に は 、 IFN-ω は N-末 端 メ チ オ ニ ン を 含 む よ う に 修 飾 さ れ る 。
【０１３０】
当 然 の こ と な が ら 、 本 明 細 書 の 記 載 の IFN-ω は 、 1以 上 の 修 飾 ア ミ ノ 酸 残 基 、 例 え ば グ
リコシル化、化学修飾等を含んでもよい。
【０１３１】
III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
上記方法のいずれかにおいて、インターフェロン受容体アゴニストは、いくつかの実施
20
態 様 で は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 の ア ゴ ニ ス ト （ 例 え ば 「 III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア
ゴ ニ ス ト 」 ） で あ る 。 III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア ゴ ニ ス ト は 、 IL-28bポ リ ペ プ チ ド ； 及 び I
L-28aポ リ ペ プ チ ド ； 及 び IL-29ポ リ ペ プ チ ド ； III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 に 対 す る 特
異 的 抗 体 ； 及 び 非 ポ リ ペ プ チ ド ア ゴ ニ ス ト を 含 む III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 に 対 す る
その他の任意のアゴニストを含む。
【０１３２】
IL-28A、 IL-28B及 び IL-29(本 明 細 書 で は 、 「 III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 」 又 は 「 III型 IFNs
」 と 総 称 す る )は 、 Sheppardら (2003) Nature 4: 63-68に 記 載 さ れ て い る 。 各 ポ リ ペ プ チ
ド は 、 IL-10受 容 体 β 鎖 及 び IL-28受 容 体 か ら な る ヘ テ ロ ダ イ マ ー 性 受 容 体 に 結 合 す る 。 Sh
eppardら (2003), supra。 IL-28A、 IL-28B及 び IL-29の ア ミ ノ 酸 配 列 は 、 GenBank受 託 番 号 N
30
P＿ 742150、 NP＿ 742151及 び NP＿ 742152の 各 々 に 見 い 出 さ れ る 。
【０１３３】
III型 IFNポ リ ペ プ チ ド の ア ミ ノ 酸 配 列 は 、 当 該 分 野 で 公 知 の 種 々 の 方 法 で 改 変 さ れ 、 標
的配列変化を生じる。ポリペプチド変異体は、通常、本明細書で提供される配列に実質的
に 類 似 し 、 す な わ ち 少 な く と も 1ア ミ ノ 酸 が 異 な る だ ろ う 、 ま た 少 な く と も 2ア ミ ノ 酸 が 異
な っ て い て も よ い が 約 10ア ミ ノ 酸 よ り 多 く は 異 な ら な い 。 配 列 変 化 は 、 置 換 で も 挿 入 で も
又は削除でもよい。アラニン又はその他の残基を体系的に導く変異走査は、鍵アミノ酸を
決定するために用いることができる。対象の特定のアミノ酸置換は、保存的及び非保存的
変 化 を 含 む 。 保 存 的 ア ミ ノ 酸 置 換 は 、 典 型 的 に は 以 下 の 群 内 の 置 換 を 含 む ： (グ リ シ ン 、
ア ラ ニ ン ); (バ リ ン 、 イ ソ ロ イ シ ン 、 ロ イ シ ン ); (ア ス パ ラ ギ ン 酸 、 グ ル タ ミ ン 酸 ); (ア
40
ス パ ラ ギ ン 、 グ ル タ ミ ン ); (セ リ ン 、 ス レ オ ニ ン ); (リ シ ン 、 ア ル ギ ニ ン )； 又 は (フ ェ ニ
ル ア ラ ニ ン 、 チ ロ シ ン )。
【０１３４】
一次アミノ酸配列を改変しても又は改変しなくてもよい対象とする修飾は、ポリペプチ
ドの化学的誘導体化、例えばアセチル化又はカルボキシル化；グリコシル化部位を導入又
は 削 除 す る ア ミ ノ 酸 配 列 の 変 化 ； タ ン パ ク 質 を PEG化 し や す い ア ミ ノ 酸 配 列 の 変 化 等 を 含
む。また、グリコシル化の修飾、例えば合成及び処理中又は更なる処理ステップにおいて
ポリペプチドのグリコシル化様式を修飾することによってなされる修飾；例えば、グリコ
シル化に影響を与える酵素例えば哺乳動物のグリコシル化酵素又は脱グリコシル化酵素に
ポリペプチドを暴露することによってなされる修飾を含む。また、ホスホリル化アミノ酸
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(24)
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残基例えばホスホチロシン、ホスホセリン又はホスホスレオニンを有する配列を包含する
。
【０１３５】
本発明では、タンパク質分解に対する抵抗性を向上させ、溶解性を最適化し又は治療剤
としてより好適にするように、通常の化学的技術を用いて修飾されるポリペプチドを含む
。 例 え ば 、 ペ プ チ ド 骨 格 を 繰 り 返 し て 安 定 性 を 向 上 さ せ る こ と が で き る （ Friedlerら (200
0) J. Biol. Chem. 275: 23783-23789を 参 照 さ れ た い ） 。 天 然 L-ア ミ ノ 酸 以 外 の 残 基 、 例
え ば D-ア ミ ノ 酸 又 は 非 天 然 の 合 成 ア ミ ノ 酸 を 含 む 類 縁 体 を 使 用 す る こ と が で き る 。 タ ン パ
ク 質 を PEG化 し 、 安 定 性 を 向 上 さ せ る こ と が で き る 。 ポ リ ペ プ チ ド は ア ル ブ ミ ン に 融 合 す
ることもできる。
10
【０１３６】
ポリペプチドは、組換え法により当該分野で公知の一般的方法を用いて調製することが
でき又はタンパク質を誘導もしく天然に産生する細胞から単離することができる。具体的
配列及び調製方式は、簡便性、経済性、必要な純度等によって決定されるだろう。必要な
らば、その他の分子又は表面に結合することができる種々の基を合成又は発現中にポリペ
プチドに導入することができる。従って、システインは、チオエステル、金属イオン複合
体に結合するヒスチジン、アミド又はエステルを形成するカルボキル基、アミドを形成す
るアミノ基を形成させるために用いることができる。
【０１３７】
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
20
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 受 容 体 に 結 合 し 、 受 容 体 を 介 し て 情 報 伝 達
を 起 こ す 、 ヒ ト II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 の 任 意 の 天 然 又 は 非 天 然 リ ガ ン ド を 含 む 。 II
型インターフェロン受容体アゴニストは、天然インターフェロン、修飾インターフェロン
、 合 成 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 PEG化 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 、 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 及 び 異 種 タ ン パ ク
質を含む融合タンパク質、シャッフルインターフェロンを含むインターフェロン；インタ
ーフェロン受容体に特異的抗体；非ペプチド性化学的アゴニスト等を含む。
【０１３８】
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 具 体 例 は 、 IFN-γ 及 び そ の 変 異 体 で あ る 。 本
発 明 が IFN-γ ポ リ ペ プ チ ド の 使 用 を 例 示 す る 場 合 に は 、 任 意 の II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容
体アゴニストが対象の方法に使用できることは容易に理解できるだろう。
30
【０１３９】
イ ン タ ー フ ェ ロ ン -γ
IFN-γ ポ リ ペ プ チ ド を コ ー ド す る 核 酸 配 列 は 、 公 衆 の デ ー タ ベ ー ス 、 例 え ば Genbank、
機 関 紙 等 か ら ア ク セ ス す る こ と が で き る 。 様 々 な 哺 乳 動 物 の IFN-γ ポ リ ペ プ チ ド が 対 象 と
される場合に、ヒト疾患の治療のためには一般的にはヒトタンパク質が使用される。配列
を コ ー ド す る ヒ ト IFN-γ は 、 Genbank 受 託 番 号 X13274; V00543; 及 び NM_000619に 見 ら れ
る 。 対 応 す る ゲ ノ ム 配 列 は 、 Genbank 受 託 番 号 J00219; M37265; 及 び V00536に 見 ら れ る
。 例 え ば 、 Grayら (1982) Nature 295: 501 (Genbank X13274); 及 び Rinderknechtら (19
84)J.B.C. 259: 6790を 参 照 さ れ た い 。
【０１４０】
40
IFN-γ 1b (Actimmune（ 商 標 ） ； ヒ ト イ ン タ ー フ ェ ロ ン )は 、 140ア ミ ノ 酸 か ら な る 一 本
鎖 ポ リ ペ プ チ ド で あ る 。 そ れ は 、 E. coli中 で 組 換 的 に つ く ら れ 、 グ リ コ シ ル 化 さ れ な い
。 Rinderknechtら (1984) J Biol. Chem. 259: 6790-6797。 米 国 特 許 第 6,497,871号 明 細
書 に 記 載 の 組 換 え IFN-γ は ま た 、 本 発 明 に 使 用 す る の に 好 適 で あ る 。
【０１４１】
本 発 明 の 方 法 に 用 い ら れ る IFN-γ は 、 IFN-γ 活 性 特 に ヒ ト IFN-γ 活 性 を 有 す る 限 り 、 天
然 IFN-γ 類 、 組 換 え IFN-γ 類 及 び こ れ ら の 誘 導 体 の い ず れ で も よ い 。 ヒ ト IFN-γ は 、 イ ン
ターフェロンに特徴的な抗菌性及び抗増殖性、並びに当該分野で公知の多数のその他の免
疫 調 節 活 性 を 示 す 。 IFN-γ は 上 記 配 列 に 基 づ く が 、 タ ン パ ク 質 の 産 生 及 び タ ン パ ク 質 分 解
処 理 は 、 そ の 変 異 体 の 処 理 に よ っ て 起 こ る 。 上 記 Grayら に よ っ て 提 供 さ れ た 未 処 理 配 列 は
50
(25)
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、 166個 の ア ミ ノ 酸 (aa)か ら 成 る 。 E. coli中 で 産 生 さ れ た 組 換 え IFN-γ は 、 も と も と 146
個 の ア ミ ノ 酸 で あ る と 考 え ら れ て い る が 、 実 質 的 に は 、 ア ミ ノ 酸 20で 開 始 し 、 野 生 型 ヒ ト
IFN-γ が 残 基 23の 後 で 開 裂 し 、 143個 の ア ミ ノ 酸 タ ン パ ク 質 で あ り 、 又 は 末 端 メ チ オ ニ ン
が 存 在 す る 場 合 に は 、 細 菌 中 で 発 現 す る こ と が 必 要 と さ れ る の で 144個 の ア ミ ノ 酸 タ ン パ
ク 質 で あ る こ と が 判 明 し た 。 精 製 中 、 成 熟 タ ン パ ク 質 は 、 残 基 162の 後 の C末 端 で 更 に 開 列
さ れ 、 139個 の ア ミ ノ 酸 の タ ン パ ク 質 が 生 じ る か 、 又 は 開 始 メ チ オ ニ ン が 存 在 す る 場 合 例
え ば 細 菌 で の 発 現 が 必 要 と さ れ る 場 合 に は 、 140個 の ア ミ の 酸 の タ ン パ ク 質 が 生 じ る 。 N末 端 メ チ オ ニ ン は 、 特 に E. coli発 現 の 具 体 例 で は 処 理 さ れ な い mRNA翻 訳 「 開 始 」 シ グ ナ
ル AUGに よ っ て コ ー ド さ れ る 人 工 物 で あ る 。 そ の 他 の 微 生 物 系 又 は 真 核 細 胞 発 現 系 で は 、
メチオニンを除くことができる。
10
【０１４２】
対 象 方 法 に 使 用 の 場 合 に は 、 野 生 型 IFN-γ ペ プ チ ド 、 そ の 修 飾 体 及 び 変 異 体 又 は 1以 上
の ペ プ チ ド の 組 み 合 わ せ の い ず れ か を 用 い る こ と が で き る 。 対 象 の IFN-γ ペ プ チ ド は 、 断
片を含み、完全配列に対するカルボキシル末端で様々に切り取ることができる。かかる断
片 は 、 （ 未 処 理 ポ リ ペ プ チ ド の 残 基 か ら 数 え て ） 24∼ 約 149の ア ミ ノ 酸 が 存 在 す る 限 り 、
ヒトガンマインターフェロンの特徴的性質を示し続ける。外来配列は、活性を喪失するこ
と な く 、 ア ミ ノ 酸 155に 続 く ア ミ ノ 酸 配 列 に 置 換 す る こ と が で き る 。 例 え ば 、 米 国 特 許 第 5
,690,925号 明 細 書 を 参 照 さ れ た い 。 野 生 型 IFN-γ 部 分 は 、 ア ミ ノ 酸 残 基 24∼ 150; 24∼ 151
、 24∼ 152; 24∼ 153、 24-155; 及 び 24∼ 157か ら 様 々 に 伸 び る 分 子 を 含 む 。 こ れ ら の 変 異
体 の い ず れ か 及 び 当 該 分 野 で 公 知 の IFN-γ 活 性 を 有 す る そ の 他 の 変 異 体 は 、 本 発 明 の 方 法
20
で用いることができる。
【０１４３】
IFN-γ ポ リ ペ プ チ ド の 配 列 は 、 当 該 分 野 で 公 知 の 様 々 な 方 法 で 改 変 さ れ 、 標 的 変 化 配 列
を生成する。ポリペプチド変異体は、通常、本明細書で提供される配列に実質的に類似す
る 。 す な わ ち 、 少 な く と も 1ア ミ ノ 酸 が 相 違 し 、 少 な く と も 2ア ミ ノ 酸 で 約 10ア ミ ノ 酸 よ り
は多くないアミノ酸が相違する。配列変化は、置換でも挿入でも又は削除でもよい。アラ
ニン又はその他の残基を体系的に導く変異走査は、鍵アミノ酸を決定するために用いるこ
とができる。対象の特定のアミノ酸置換は、保存的及び非保存的変化を含む。保存的アミ
ノ 酸 置 換 は 、 典 型 的 に は 以 下 の 群 内 の 置 換 を 含 む ： (グ リ シ ン 、 ア ラ ニ ン ); (バ リ ン 、 イ
ソ ロ イ シ ン 、 ロ イ シ ン ); (ア ス パ ラ ギ ン 酸 、 グ ル タ ミ ン 酸 ); (ア ス パ ラ ギ ン 、 グ ル タ ミ ン
30
); (セ リ ン 、 ス レ オ ニ ン ); (リ シ ン 、 ア ル ギ ニ ン )； 又 は (フ ェ ニ ル ア ラ ニ ン 、 チ ロ シ ン )
。
【０１４４】
一次アミノ酸配列を改変しても又は改変しなくてもよい対象とする修飾は、ポリペプチ
ドの化学的誘導体化、例えばアセチル化又はカルボキシル化；グリコシル化部位を導入又
は 削 除 す る ア ミ ノ 酸 配 列 の 変 化 ； タ ン パ ク 質 を PEG化 し や す い ア ミ ノ 酸 配 列 の 変 化 等 を 含
む 。 1つ の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 血 清 ク リ ア ラ ン ス が 減 少 し た グ リ コ シ ル -及 び /又 は P
EG-誘 導 化 ポ リ ペ プ チ ド を 提 供 す る た め に 設 計 さ れ た 、 1以 上 の 非 天 然 グ リ コ シ ル 化 及 び /
又 は PEG化 部 位 を 有 す る IFN-γ 変 異 体 、 例 え ば 国 際 特 許 出 願 第 WO 01/36001号 パ ン フ レ ッ ト
に 記 載 の IFN-γ ポ リ ペ プ チ ド 変 異 体 の 使 用 を 考 慮 す る 。 ま た 、 グ リ コ シ ル 化 の 修 飾 、 例 え
40
ば合成及び処理中又は更なる処理ステップにおいてポリペプチドのグリコシル化様式を修
飾することによってなされる修飾；例えば、グリコシル化に影響を与える酵素例えば哺乳
動物のグリコシル化酵素又は脱グリコシル化酵素にポリペプチドを暴露することによって
なされる修飾を含む。また、ホスホリル化アミノ酸残基例えばホスホチロシン、ホスホセ
リン又はホスホスレオニンを有する配列を包含する。
【０１４５】
本発明には、タンパク質分解に対する抵抗性を向上させ、溶解性を最適化し又は治療剤
としてより好適にするように、通常の化学的技術を用いて修飾されるポリペプチドを含む
。 例 え ば 、 ペ プ チ ド 骨 格 を 繰 り 返 し て 安 定 性 を 向 上 さ せ る こ と が で き る （ Friedlerら (200
0) J. Biol. Chem. 275: 23783-23789を 参 照 さ れ た い ） 。 天 然 L-ア ミ ノ 酸 以 外 の 残 基 、 例
50
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え ば D-ア ミ ノ 酸 又 は 非 天 然 の 合 成 ア ミ ノ 酸 を 含 む 類 縁 体 を 使 用 す る こ と が で き る 。 タ ン パ
ク 質 を PEG化 し 、 安 定 性 を 向 上 さ せ る こ と が で き る 。
【０１４６】
ポ リ ペ プ チ ド は 、 組 換 え 法 に よ り 当 該 分 野 で 公 知 の 一 般 的 方 法 を 用 い て in vitroで 調 製
することができ又はタンパク質を誘導もしく天然に産生する細胞から単離することができ
る。具体的配列及び調製方式は、簡便性、経済性、必要な純度等によって決定されるだろ
う。必要ならば、その他の分子又は表面に結合することができる種々の基を合成又は発現
中にポリペプチドに導入することができる。従って、システインは、チオエステル、金属
イオン複合体に結合するヒスチジン、アミド又はエステルを形成するカルボキル基、アミ
ドを形成するアミノ基を形成させるために用いることができる。
10
【０１４７】
ポリペプチドはまた、通常の組換え合成法に従って単離及び精製することができる。溶
解 物 は 、 発 現 宿 主 及 び HPLC、 排 除 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 、 ゲ ル 電 気 泳 動 、 ア フ ィ ニ テ ー ク ロ
マトグラフィー又はその他の精製方法を用いる精製溶解物から調製することができる。
ほとんどの場合、使用される組成物は、生成物の調製方法及びその精製方法に関連する
夾 雑 物 に 関 連 し て 、 所 望 生 成 物 の 少 な く と も 20重 量 %、 よ り 一 般 的 に は 少 な く と も 約 75重
量 %、 好 ま し く は 少 な く と も 約 95重 量 %で あ り 、 治 療 目 的 に は 一 般 的 に 少 な く と も 約 99.5重
量 %を 含 む 。 一 般 的 に 、 パ ー セ ン テ ー ジ は 、 総 タ ン パ ク 質 量 に 基 づ く 。
【０１４８】
投薬量、製剤及び投与経路
20
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
ス ト 、 又 は I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受
容体アゴニストは、薬学的に許容される賦形剤（複数）を含む製剤で個体に投与される。
幅広い薬学的に許容される賦形剤は当該分野で公知であり、本明細書では詳細に考察する
こ と を 要 し な い 。 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 賦 形 剤 は 、 多 数 の 刊 行 物 、 例 え ば A. Gennaro (2000
) 「 Remington: The Science and Practice of Pharmacy」 , 第 20版 , Lippincott, Willi
ams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.
C. Anselら 著 , 第 7版 , Lippincott, Williams, & Wilkins; 及 び Handbook of Pharmaceut
ical Excipients (2000) A. H. Kibbeら 著 , 第 3版 Amer. Pharmaceutical Assocに 充 分 に
記載されている。
30
【０１４９】
薬学的に許容される賦形剤、例えば媒体、アジュバント、担体又は希釈剤は、一般に容
易 に 入 手 で き る 。 そ の 上 、 薬 学 的 に 許 容 さ れ る 補 助 物 質 、 例 え ば pH調 整 及 び 緩 衝 剤 、 等 張
剤、安定剤、湿潤剤等は、一般に容易に入手できる。
【０１５０】
本方法では、活性剤は、所望の治療効果を起こすことができる任意の通常の手段を用い
て宿主に投与することができる。従って、当該薬剤は、多数の治療的投与製剤に組み込ま
れる。より具体的には、本発明の薬剤は、好適な薬学的に許容される担体又は希釈剤と組
み合わせて医薬組成物に調合することができ、固体、半固体、液状又は気体、例えば錠剤
、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏、溶剤、座剤、注射剤、吸入剤及びアエロゾル剤とし
40
て調製物に調合することができる。
【０１５１】
そういうわけで、薬剤の投与は、様々な方法、例えば経口、口内、直腸、非経口、腹腔
内、皮内、皮下、筋肉内、経皮的、鼻腔内、肺内、気管内等の投与で達成することができ
る 。 い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 2種 の 異 な っ た 投 与 方 法 が 用 い ら れ る 。 い く つ か の 実 施 態
様 で は 、 IFN-α は 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 IFN-γ は 皮 下 的 に 投 与 さ
れ る 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 IFN-γ 及 び IFN-α は い ず れ も 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 。
【０１５２】
I型 、 III型 又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 皮 下 投 与 は 、 標 準 的 方 法 及 び
器具、例えば針及び注射器、皮下注射ポート送達システム等を使って達成される。米国特
50
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許 第 3,547,119号 ； 同 4,755,173号 ； 同 4,531,937号 ； 同 4,311,137号 ； 及 び 同 6,017,328号
の各明細書を参照されたい。皮下注射ポートと、当該ポートを介した患者へのインターフ
ェロン受容体アゴニストの投与器具との組み合わせは、本明細書では「皮下注射ポート送
達システム」と称する。いくつかの実施態様では、皮下投与は、器具、例えば針及び注射
器によるボーラス送達、その後の持続的送達システムを用いる送達の組み合わせによって
達成される。
【０１５３】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 も し く は III型 、 又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
ストは、持続的送達システムによって送達される。用語「持続的送達システム」は、本明
細書では「制御送達システム」と交換して使用され、カテーテル、注射器具等、当該分野
10
で公知の幅広いものと組み合わせた持続的（例えば制御）送達システム（例えばポンプ）
を包含する。
【０１５４】
機械的又は電気機械的導入ポンプはまた、本発明で使用するために好適である。かかる
器 具 の 例 は 、 例 え ば 米 国 特 許 第 4,692,147号 明 細 書 ; 同 4,360,019号 明 細 書 ; 同 4,487,603
号 明 細 書 ; 同 4,360,019号 明 細 書 ; 同 4,725,852号 明 細 書 ; 同 5,820,589号 明 細 書 ; 同 5,643
,207号 明 細 書 ; 同 6,198,966号 明 細 書 等 に 記 載 の 器 具 を 含 む 。 一 般 的 に 、 本 薬 物 送 達 方 法
は、任意の多数の詰め替え可なポンプ装置を用いて達成することができる。ポンプは、自
然 に 一 定 の 制 御 さ れ た 放 出 を 提 供 す る 。 典 型 的 に は 、 薬 剤 (例 え ば I型 又 は III型 イ ン タ ー
フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 例 え ば IFN-α ； 又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 例
20
え ば IFN-γ )は 、 不 浸 透 性 リ ザ ー バ 中 に 液 状 製 剤 で 存 在 し 、 個 体 に 持 続 的 方 法 で 送 達 さ れ
る。
【０１５５】
1つ の 実 施 態 様 で は 、 薬 物 送 達 シ ス テ ム は 少 な く と も 部 分 的 に は 移 植 可 能 な 器 具 で あ る
。移植可能な器具は、当該分野で周知の方法及び器具を用いて任意の好適な移植部位に移
植することができる。移植部位は、薬物送達具が導入されかつ配置される対象の体内の部
位 で あ る 。 移 植 部 位 は 、 皮 下 （ subdermal)、 皮 下 (subcutaneous） 、 筋 肉 内 又 は 対 象 の 体
内のその他の好適な部位を含むがこれらに限定されない。薬物送達具の移植及び除去の簡
便性から、皮下移植部位が一般的に好ましい。
【０１５６】
30
本発明で使用するために好適な薬物放出具は、多数の操作様式のいずれかに基づく。例
え ば 、 薬 物 放 出 具 は 、 拡 散 装 置 、 対 流 型 装 置 又 は 侵 食 装 置 (例 え ば 侵 食 型 装 置 )に 基 づ く こ
とができる。例えば、薬物放出具は、電気化学的ポンプ、浸透性ポンプ、電気浸透性ポン
プ、蒸気圧ポンプ、又は浸透性破裂マトリックス、例えば薬物がポリマーに取り込まれ、
ポリマーが薬物含浸ポリマー性材料（例えば生分解性の薬物含浸ポリマー性材料）の分解
を伴う薬物製剤の放出を提供するもの、でもよい。その他の実施態様では、薬物放出具は
電気拡散装置、電気分解ポンプ、発泡性ポンプ、圧電ポンプ、加水分解装置等に基づく。
【０１５７】
機械的又は電気機械的導入ポンプポに基づく薬物放出具はまた、本発明の使用に好適で
あ る 。 か か る 器 具 の 例 は 、 例 え ば 米 国 特 許 第 4,692,147号 ; 同 4,360,019号 ; 同 4,487,603
40
号 ; 同 4,360,019号 ; 同 4,725,852号 の 各 明 細 書 等 に 記 載 の 器 具 を 含 む 。 一 般 的 に 、 本 薬 物
送達法は、多数の詰め替え可能な非交換性ポンプ装置のいずれかを用いて達成することが
できる。ポンプ及びその他の対流型装置は、より一定の制御放出が通常自然に得られるた
め、一般に好ましい。浸透性ポンプは、より一定の制御放出及び比較的小さいサイズを併
せ た 利 点 を 有 す る た め 、 特 に 好 ま し い （ 例 え ば PCT公 開 出 願 WO 97/27840号 パ ン フ レ ッ ト
及 び 米 国 特 許 第 5,985,305号 及 び 同 5,728,396号 を 参 照 さ れ た い )。 本 発 明 に お け る 使 用 に
好 適 な 透 過 的 駆 動 装 置 の 例 は 、 米 国 特 許 第 3,760,984号 ; 同 3,845,770号 ; 同 3,916,899号 ;
同 3,923,426号 ; 同 3,987,790号 ; 同 3,995,631号 ; 同 3,916,899号 ; 同 4,016,880号 ; 同 4,
036,228号 ; 同 4,111,202号 ; 同 4,111,203号 ; 同 4,203,440号 ; 同 4,203,442号 ; 同 4,210,1
39号 ; 同 4,327,725号 ; 同 4,627,850号 ; 同 4,865,845号 ; 同 5,057,318号 ; 同 5,059,423号 ;
50
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同 5,112,614号 ; 同 5,137,727号 ; 同 5,234,692号 ; 同 5,234,693号 ； 同 5,728,396号 の 各 明
細書等に記載の装置を含むが必ずしもこれらに限定されない。
【０１５８】
いくつかの実施態様では、薬物送達装置は移植可能な装置である、薬物送達装置は、当
該分野で周知の方法及び装置を用いて任意の好適な移植部位に移植することができる。下
記のように、移植部位は、薬物送達装置が導入され配置される対象の体内の部位である。
移 植 部 位 は 、 皮 下 （ subdermal)、 皮 下 (subcutaneous） 、 筋 肉 内 又 は 対 象 の 体 内 の そ の 他
の好適な部位を含むがこれらに限定されない。
【０１５９】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 も し く は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 又 は II
10
型インターフェロン受容体アゴニストは、薬物送達システム、例えばインターフェロン受
容体アゴニストの投与を提供するためにプログラム制御可能なシステムを用いて送達され
る。プログラム制御可能で移植可能なシステムの例は、移植可能な導入ポンプを含む。移
植 可 能 な 導 入 ポ ン プ 又 は か か る ポ ン プ に 関 連 し て 有 用 な 装 置 の 例 は 、 例 え ば 米 国 特 許 第 4,
350,155号 ; 同 5,443,450号 ; 同 5,814,019号 ; 同 5,976,109号 ; 同 6,017,328号 ; 同 6,171,2
76号 ; 同 6,241,704号 ; 同 6,464,687号 ; 同 6,475,180号 ; 及 び 同 6,512,954号 の 各 明 細 書 に
記 載 さ れ て い る 。 本 発 明 に 適 用 で き る 更 な る 装 置 の 例 は 、 Synchromed導 入 ポ ン プ (Medtron
ic)で あ る 。
【０１６０】
医薬剤形において、薬物はその薬学的に許容される塩の形態で投与することができ、あ
20
るいは単独又はその他の薬学的活性化合物と合同で及びその他の薬学的活性化合物と組み
合わせで用いることもできる。次の方法及び賦形剤は例示に過ぎず、何ら限定するもので
はない。
【０１６１】
経口調製物には、薬剤は、単独、あるいは錠剤、粉剤、顆粒剤又はカプセル剤を作る好
適な添加剤、例えば一般的な添加剤、例えばラクトース、コーンスターチ又はジャガイモ
デンプン；結合剤、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ又
はゼラチン；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン又はナトリウム・カル
ボキシメチルセルロース；滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム；及び必要
ならば希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤及び矯味・矯臭剤と組み合わせて使用することが
30
できる。
【０１６２】
薬剤は、水溶性又は不溶性溶媒例えば植物油又はその他の類似の油、合成脂肪酸グリセ
リド、高級脂肪酸エステル又はプロピレングリコール；及び必要ならば、一般的な添加物
、例えば安定剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び保存剤を添加して、当該溶媒に調
製物を溶解、懸濁又は乳化することによって注射用の調製物に調合することができる。
【０１６３】
更に、薬剤は、乳化塩基又は水溶性塩基等の多数の塩基と混合することによって座剤に
調製することができる。本発明の化合物は、座剤を介して直腸に投与することができる。
座剤は、体温で溶けるが室温では溶解しない媒体、例えばココアバター、カルボワックス
40
及びポリエチレングリコールを含んでもよい。
【０１６４】
経口又は直腸投与のための単位剤形例えばシロップ剤、エリキシル剤及び懸濁剤は、各
投 薬 単 位 が 、 例 え ば 小 さ じ 1杯 、 テ ー ブ ル ス プ ー ン 1杯 の 錠 剤 又 は 座 剤 が 1以 上 の 阻 害 剤 を
含む組成物の規定量を含む場合に、提供することができる。同様に、注射又は静脈内投与
のための単位剤形は、滅菌水、標準的生理食塩水又は他の薬学的に許容される担体の溶液
として組成物中に阻害剤（複数）を含んでもよい。
【０１６５】
本明細書で用いる用語「単位剤形」は、ヒト又は動物対象のための単一剤形として好適
な物理的に別個の単位を称し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体又は媒体と関
50
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連して所望の効果を生じるために十分な量で計算された本発明の化合物の規定量を含む。
本発明の新規な単位剤形のための規格は、使用する具体的化合物及び達成する効果、並び
に宿主中の各化合物と関連した薬力学に依拠する。
【０１６６】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 少 な く と も 1投 与
量 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 少 な く と も 1投 与 量 と 同 時 に 投
与 さ れ る 。 本 明 細 書 で 用 い る 用 語 「 同 時 に 」 は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン イ ン タ ー フ ェ ロ ン
受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト が 別 個 に 投 与 さ れ
、 か つ も う 1つ の 約 5秒 ∼ 約 15秒 内 に 、 約 15秒 ∼ 約 30秒 以 内 に 、 約 30秒 ∼ 約 60秒 以 内 に 、 約
1分 ∼ 約 5分 以 内 に 、 約 5分 ∼ 約 15分 以 内 に 、 約 15分 ∼ 約 30分 以 内 に 、 約 30分 ∼ 約 60分 以 内
10
に 、 約 1時 間 ∼ 約 2時 間 以 内 に 、 約 2時 間 ∼ 約 6時 間 以 内 に 、 約 6時 間 ∼ 約 12時 間 以 内 に 、 約 1
2時 間 ∼ 約 24時 間 以 内 に 、 又 は 約 24時 間 ∼ 約 48時 間 に 投 与 さ れ る 、 こ と を 意 味 す る 。
【０１６７】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 I型 又 は III型 イ
ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 の 全 工 程 で 投 与 さ れ る 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 II
型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス
ト 治 療 と 重 複 し た 期 間 、 投 与 す る こ と が で き る 。 例 え ば II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 終 了 す る 前 に 開 始
し 終 了 す る ； II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ
ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 終 了 し た 後 に 開 始 し 終 了 す る ； II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体
20
ア ゴ ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 開 始 し た 後 に
開 始 し 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 終 了 す る 前 に 終 了 す る ；
又 は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受
容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 開 始 す る 前 に 開 始 し 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
スト治療が終了した後に終了する。
【０１６８】
本 明 細 書 に 記 載 の 各 方 法 に 関 連 し て 、 本 発 明 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体
ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト が 制 御 さ れ た 薬 物 送 達 装 置
に よ っ て 患 者 に 投 与 さ れ る 実 施 態 様 を 提 供 す る 。 い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型
イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は
30
、制御された薬物送達装置によって実質的に持続的に又は持続的に患者に送達される。場
合により、移植可能な導入ポンプは、実質的に持続的又は持続的に皮下注入によって、I
型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア
ゴニストを患者に送達するために使用される。
【０１６９】
そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II
型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス
ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 療 法 の 期 間 中 、 実 質 的 に 安 定 状 態 で 、 I型 又 は II
I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
の所望の平均血清濃度を毎日達成かつ維持するように患者に投与される。場合により、移
40
植 可 能 導 入 ポ ン プ が 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ
ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 療 法 の 期 間 中 、 実 質 的 に 安 定 状 態 で 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ
ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 所 望 の 平 均 血 清
濃 度 を 毎 日 達 成 か つ 維 持 す る よ う に 、 皮 下 注 入 に よ っ て I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受
容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト を 患 者 に 送 達 す る た め
に使用される。
【０１７０】
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア ゴ ニ ス ト は 、 毎 日 、 日 に 2回 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 実 質 的 に 持 続
的 又 は 持 続 的 に 投 与 す る こ と が で き る 。 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 投
薬 量 は 、 約 1μ g∼ 約 1,000μ gの 範 囲 で よ い 。
50
(30)
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【０１７１】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は IFN-γ で あ る 。 約
2
2
2
2
0.5μ g/m ∼ 約 500μ g/m の IFN-γ の 効 果 的 範 囲 は 、 一 般 的 に 約 1.5μ g/m ∼ 200μ g/m で あ
6
り 、 患 者 の 体 重 に 依 拠 す る 。 こ の 活 性 は 10 国 際 単 位 (U)/50μ gタ ン パ ク 質 に 基 づ く 。 IFNγ は 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 投 与 す る こ と が で き る 。
【０１７２】
対 象 の 具 体 的 実 施 態 様 で は 、 IFN-γ は 、 約 25μ g∼ 約 500μ g、 約 50μ g∼ 約 400μ g又 は 約
100μ g∼ 約 300μ gの 単 位 剤 形 で 個 体 に 投 与 さ れ る 。 対 象 の 具 体 的 実 施 態 様 で は 、 投 与 量 は
、 約 200μ g IFN-γ で あ る 。 対 象 の 多 く の 実 施 態 様 で は 、 IFN-γ 1bが 投 与 さ れ る 。
【０１７３】
10
投 薬 量 が 200μ g IFN-γ /投 与 で あ る 場 合 に は 、 体 重 当 た り の IFN-γ 量 は (約 45 kg∼ 約 13
5 kgの 体 重 の 範 囲 と 仮 定 し て )は 、 約 4.4μ g IFN-γ /kg体 重 ∼ 約 1.48μ g IFN-γ /kg体 重 の
範囲にある。
【０１７４】
2
2
対 象 個 体 の 体 表 面 積 は 、 一 般 的 に 約 1.33 m ∼ 約 2.50 m の 範 囲 で あ る 。 従 っ て 、 多 く の
2
2
実 施 態 様 で は 、 IFN-γ の 投 薬 量 は 、 約 150μ g/m ∼ 約 20μ g/m の 範 囲 で あ る 。 例 え ば 、 IFN
2
2
2
2
2
-γ の 投 薬 量 は 、 約 20μ g/m ∼ 約 30μ g/m 、 約 30μ g/m ∼ 約 40 g/m 、 約 40μ g/m ∼ 約 50
2
2
2
2
2
2
2
μ g/m 、 約 50μ g/m ∼ 約 60μ g/m 、 約 60μ g/m ∼ 約 70μ g/m 、 約 70μ g/m ∼ 約 80μ g/m 、
2
2
2
2
2
2
約 80μ g/m ∼ 約 90μ g/m 、 約 90μ g/m ∼ 約 100μ g/m 、 約 100μ g/m ∼ 約 110μ g/m 、 約 110
2
2
2
2
2
2
μ g/m ∼ 約 120μ g/m 、 約 120μ g/m ∼ 約 130μ g/m 、 約 130μ g/m ∼ 約 140μ g/m 、 又 は 約 1
2
2
20
2
40μ g/m ∼ 約 150μ g/m の 範 囲 で あ る 。 い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 投 薬 群 は 約 25μ g/m ∼
2
2
2
約 100μ g/m の 範 囲 で あ り 、 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 投 薬 群 は 約 25μ g/m ∼ 約 50μ g/m の
範囲である。
【０１７５】
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 日 に 2回 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 1回 、
週 に 2回 、 週 に 3回 、 隔 週 、 月 に 3回 又 は 月 に 1回 、 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 投 与 す る こ
とができる。
【０１７６】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は IFN-α で あ る 。 IFN
-α の 効 果 的 な 範 囲 は 、 約 3μ g∼ 約 27μ g、 約 3 MU∼ 約 10MU、 約 90μ g∼ 約 180μ g又 は 約 18
30
μ g∼ 約 90μ gの 範 囲 で あ る 。
【０１７７】
イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α の 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 3μ g/投 与 、
約 6μ g/投 与 、 約 9μ g/投 与 、 約 12μ g/投 与 、 約 15μ g/投 与 、 約 18μ g/投 与 、 約 21μ g/投 与
、 約 24μ g/投 与 、 約 27μ g/投 与 又 は 約 30μ g/投 与 を 含 む 。 IFN-α 2a及 び IFN-α 2bの 有 効 投
薬 量 は 、 3ミ リ オ ン 単 位 (MU)/投 与 ∼ 10 MU/投 与 の 範 囲 で あ る 。 ペ ガ シ ス （ PEGASYS） （ 商
標 ） PEG化 IFN-α 2aの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 90μ g/投 与 ∼ 270μ g/投 与 又 は 約 180μ g/投
与 を 含 む 。 PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） PEG化 IFN-α 2bは 、 薬 物 の 約 0.5μ g/kg体 重 /投 与 ∼ 3.0
μ g/kg体 重 /投 与 を 含 む 。 PEG化 コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン (PEG-CIFN)の 有 効 投 薬 量
は 、 CIFNア ミ ノ 酸 重 量 の 約 18μ g∼ 約 90μ g、 又 は 約 27μ g∼ 約 60μ g、 又 は 約 45μ g量 /PEG-
40
CIFN用 量 を 含 む 。 モ ノ PEG(30 kD、 直 鎖 )化 CIFNの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 約 45μ g/用 量 ∼ 約 27
0μ g/用 量 、 又 は 約 60μ g/用 量 ∼ 約 180μ g/用 量 、 又 は 約 90μ g/用 量 ∼ 約 120μ gの 量 /用 量
を 含 む 。 IFN-α は 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 1回 、 週 に 3回 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 実 質 的 に
持続的又は持続的に投与することができる。
【０１７８】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト が 第 一 の 投
与 計 画 で 投 与 さ れ 、 次 い で 第 二 の 投 与 計 画 が 実 行 さ れ る 。 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン
受 容 体 ア ゴ ニ ス ト が 第 一 の 投 与 計 画 （ 「 誘 導 投 与 計 画 」 と も 称 さ れ る ） は 、 一 般 的 に I型
又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の よ り 高 用 量 の 投 与 を 含 む 。 例 え ば 、 イ ン
フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α （ CIFN)の 場 合 に は 、 第 一 の 投 与 計 画 は 、 約 9μ
50
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g、 約 15μ g、 約 18μ g又 は 約 27μ gの CIFNの 投 与 を 含 む 。 第 一 の 投 与 計 画 は 、 単 一 の 投 与 事
象 、 又 は 少 な く と も 2以 上 の 投 薬 事 象 を 包 含 す る 。 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体
ア ゴ ニ ス ト の 第 一 の 投 与 計 画 は 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 実 質
的に持続的に又は持続的に投与することができる。
【０１７９】
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 第 一 の 投 薬 計 画 は 、 第 一 の 期 間 中 に
投 与 さ れ 、 そ の 期 間 は 少 な く と も 約 4週 間 、 少 な く と も 約 8週 間 、 又 は 少 な く と も 約 12週 間
でよい。
【０１８０】
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 第 二 の 投 薬 計 画 （ 「 維 持 投 薬 」 と も
10
称 さ れ る ） は 、 一 般 的 に 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の よ り 低 用 量
の 投 与 を 含 む 。 例 え ば 、 CIFNの 場 合 に は 、 第 二 の 投 薬 計 画 は 、 少 な く と も 約 3μ g、 少 な く
と も 約 9μ g、 少 な く と も 約 15μ g、 又 は 少 な く と も 約 18μ gの 用 量 で CIFNを 投 与 す る こ と を
含 む 。 第 二 の 投 薬 計 画 は 、 単 一 の 投 与 事 象 、 又 は 少 な く と も 2以 上 の 投 薬 事 象 を 包 含 す る
。
【０１８１】
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 第 一 の 投 与 計 画 は 、 毎 日 、 隔 日 、 週
に 3回 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続 的 に 投 与 す る こ と が で き る
。
【０１８２】
20
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 「 誘 導 /
維 持 」 投 薬 計 画 が 投 与 さ れ る 場 合 に は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト （ 例 え ば
IFN-γ ） の 「 開 始 用 量 （ priming dose)」 用 量 が 含 ま れ る 。 こ れ ら の 実 施 態 様 で は 、 I型 又
は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト で の 治 療 の 開 始 の 前 に 、 IFN-γ は 約 1日 ∼ 約 14
日 、 約 2日 ∼ 約 10日 、 又 は 約 3日 ∼ 約 7日 の 期 間 投 与 さ れ る 。 こ の 期 間 は 、 「 開 始 （ priming
)」 期 と 言 わ れ る 。 こ れ ら の 実 施 態 様 の い く つ か で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト で の 治 療 の 全 期 間 を 通 じ
て 継 続 さ れ る 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 I型
又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト で の 治 療 の 終 了 前 に 打 ち 切 ら れ る 。 こ れ ら
の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 総 治 療 時 間 （ 「 開 始 」 期 を 含
30
む ） は 、 約 2日 ∼ 約 30日 、 約 4日 ∼ 約 25日 、 約 8日 ∼ 約 20日 、 約 10日 ∼ 約 18日 、 又 は 約 12日
∼ 約 16日 で あ る 。 更 に そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治
療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 が 開 始 す る と 直 ち に 打 ち 切 ら
れる。
【０１８３】
そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 単 一 投 薬 計
画 で 投 与 さ れ る 。 例 え ば 、 CIFNの 場 合 、 CIFNの 用 量 は 、 一 般 的 に 約 3μ g∼ 約 15μ g又 は 約 9
μ g∼ 約 15μ gの 範 囲 で あ る 。 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 一 般 的
に 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 実 質 的 に 持 続 的 に 投 与 さ れ る
。 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 用 量 は あ る 期 間 投 与 さ れ 、 そ の 期 間
40
は 、 例 え ば 少 な く と も 約 24週 間 ∼ 約 48週 間 又 は そ れ 以 上 で よ い 。
【０１８４】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 単 一 投 薬
計 画 が 投 与 さ れ る 場 合 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト （ 例 え ば IFN-γ ） の 「 開
始 」 用 量 が 含 ま れ る 。 こ れ ら の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニ ス ト で の 治 療 の 開 始 前 に 、 IFN-γ は 約 1日 ∼ 約 14日 、 約 2日 ∼ 約 10日 、 約 3日 ∼ 約 7日 の 期
間投与される。この期間は、「開始」期といわれる。これらの実施態様のいくつかでは、
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア
ゴ ニ ス ト で の 治 療 の 全 期 間 を 通 じ て 持 続 さ れ る 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ
ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 治 療 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト で の 治
50
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療 の 終 了 前 に 打 ち 切 ら れ る 。 こ れ ら の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
ス ト で の 全 治 療 時 間 （ 「 開 始 」 期 を 含 む ） は 、 約 2日 ∼ 約 30日 、 約 4日 ∼ 約 25日 、 約 8日 ∼
約 20日 、 約 10日 ∼ 約 18日 、 又 は 約 12日 ∼ 約 16日 で あ る 。 更 な る そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 II
型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス
ト治療が開始すると直ちに打ち切られる。
【０１８５】
当業者は、投与レベルが具体的化合物の機能、症状の重度及び副作用の対象への感受性
によって変動することを容易に理解するだろう。所与の化合物の好ましい投薬量は、多数
の手段により当業者によって容易に決定できる。好ましい手段は、所与の化合物の生理的
効力を測定することである。
10
【０１８６】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ
ンターフェロン受容体アゴニストは、同一製剤として投与され、同時に投与される。その
他 の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ
ェロン受容体アゴニストは別個に、例えば別個の製剤として投与される。いくつかの実施
態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受
容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 別 個 に 投 与 さ れ 、 同 時 に 投 与 さ れ る 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 I型 又
は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
は 、 別 個 に 投 与 さ れ 、 か つ も う 1つ の 約 5秒 ∼ 約 15秒 内 に 、 約 15秒 ∼ 約 30秒 以 内 に 、 約 30秒
∼ 約 60秒 以 内 に 、 約 1分 ∼ 約 5分 以 内 に 、 約 5分 ∼ 約 15分 以 内 に 、 約 15分 ∼ 約 30分 以 内 に 、
20
約 30分 ∼ 約 60分 以 内 に 、 約 1時 間 ∼ 約 2時 間 以 内 に 、 約 2時 間 ∼ 約 6時 間 以 内 に 、 約 6時 間 ∼
約 12時 間 以 内 に 、 約 12時 間 ∼ 約 24時 間 以 内 に 、 又 は 約 24時 間 ∼ 約 48時 間 に 投 与 さ れ る 。
【０１８７】
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニ ス ト の 複 数 回 投 与 も 行 う こ と が で き る 。 例 え ば 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体
ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 約 1日 ∼ 約 1週 間 、 約 2週 間 ∼
約 4週 間 、 約 1月 ∼ 約 2月 、 約 2月 ∼ 約 4月 、 約 4月 ∼ 約 6月 、 約 6月 ∼ 約 8月 、 約 8月 ∼ 約 1年 、
約 1年 ∼ 約 2年 、 約 2年 ∼ 約 4年 又 は そ れ 以 上 の 期 間 、 月 に 1回 、 月 に 2回 、 月 に 3回 、 週 に 1回
、 週 に 2回 、 週 に 3回 、 週 に 4回 、 週 に 5回 、 週 に 6回 又 は 毎 日 、 投 与 す る こ と が で き る 。
【０１８８】
30
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 IFN-α 及 び IFN-γ は 併 用 療 法 で 投 与 さ れ る 。 い く つ か の 実 施
態 様 で は 、 IFN-α 及 び IFN-γ は 、 薬 物 送 達 装 置 で の 使 用 の た め 、 単 一 リ ザ ー バ 中 に 保 存 さ
れ る 単 一 液 状 製 剤 と し て 共 調 合 さ れ る 。 従 っ て 、 本 発 明 は 、 患 者 の 治 療 に IFN-α 及 び IFNγ の 共 投 与 を 採 用 す る 本 明 細 書 に 記 載 の 任 意 の 方 法 に 使 用 す る た め に 十 分 な IFN-α の 単 回
投 与 及 び IFN-γ の 単 回 投 与 を 含 む 医 薬 製 剤 を 提 供 す る 。 い く つ か の 局 面 で は 、 本 発 明 は 、
共 投 与 さ れ る IFN-α 及 び IFN-γ を 液 体 中 に 含 む 薬 物 リ ザ ー バ 又 は そ の 他 の 容 器 を 提 供 す る
。 IFN-α 及 び IFN-γ は い ず れ も 、 各 々 1用 量 に 好 適 な 量 で 製 剤 中 に 存 在 す る 。 投 薬 量 は 本
明細書に記載されている。リザーバは、カートリッジ、注射器、持続的送達装置のリザー
バ等を含むがこれらに限定されない多数の形態のいずれかで提供することができる。本発
明 は 、 IFN-α の 単 回 投 与 及 び IFN-γ の 単 回 投 与 を 含 む 液 剤 を 含 む リ ザ ー バ （ 例 え ば 当 該 リ
40
ザーバで予備充填された）を含む薬物送達装置を更に提供する。薬物送達装置の非限定的
例 は 、 注 入 装 置 、 例 え ば ペ ン 型 注 入 器 、 針 /注 射 器 具 、 持 続 的 送 達 装 置 等 を 含 む 。 本 明 細
書に記載の相乗的有効量を含む投薬量はいずれも医薬製剤、リザーバ又は薬物送達装置で
使用することができる。
【０１８９】
そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 IFN-α 及 び IFN-γ が 併 用 療 法 で 投 与 さ れ る 場 合 、 IFN-α 及 び IF
N-γ は 、 同 一 の 薬 物 送 達 装 置 の 別 個 の リ ザ ー バ に 含 ま れ る 別 個 の 医 薬 製 剤 で あ る 。 本 発 明
は 更 に 、 別 個 の リ ザ ー バ を 予 備 装 填 し た 薬 物 送 達 装 置 を 提 供 す る 。 １ つ の リ ザ ー バ は IFNα の 単 回 用 量 を 含 む 液 状 製 剤 を 含 み 、 二 番 目 の リ ザ ー バ は IFN-γ の 単 回 用 量 を 含 む 液 状 製
剤を含む。本明細書に記載の相乗的な有効量を含む投薬量は、いずれも医薬製剤、リザー
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バ又は薬物送達装置において使用することができる。
【０１９０】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 本 明 細 書 に 記 載 の 治 療 方 法 に お い て 、 本 方 法 は IFN-α で あ る
I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 量 を 患 者 に 投 与 す る こ と を 含 み 、 本 方 法 は
更 に 、 IFN-α 療 法 の 期 間 に IFN-γ の 有 効 量 を 患 者 に 共 投 与 す る こ と を 含 む 。 1つ の 実 施 態
様 で は 、 IFN-γ は ボ ー ラ ス 注 射 に よ っ て 患 者 に 投 与 さ れ る 。 別 の 実 施 態 様 で は 、 IFN-α 及
び IFN-γ は 薬 物 送 達 装 置 に よ っ て 患 者 に 投 与 さ れ る 。 場 合 に よ り 、 装 置 は IFN-α を 実 質 的
に 持 続 的 又 は 持 続 的 投 与 に よ っ て 患 者 に 送 達 す る た め に 使 用 さ れ 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 隔
日 又 は 毎 日 の ボ ー ラ ス 投 与 に よ っ て IFN-γ を 患 者 に 送 達 す る た め に 使 用 さ れ る 。 場 合 に よ
り、装置は、例えば実質的に持続的又は持続的投与のような同一の投与方法及び投与パタ
10
ー ン で IFN-α 及 び IFN-γ を 患 者 に 投 与 す る た め に 使 用 さ れ る 。 場 合 に よ り 、 IFN-α 及 び IF
N-γ は 薬 物 送 達 装 置 の 別 個 の リ ザ ー バ に 含 ま れ る 。 場 合 に よ り 、 IFN-α 及 び IFN-γ は 、 薬
物送達装置の単一リザーバに含まれる単一液状製剤として共調合される。
【０１９１】
薬 剤 が ポ リ ペ プ チ ド 、 ポ リ ヌ ク レ オ チ ド （ 例 え ば I型 も し く は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受
容 体 ア ゴ ニ ス ト 又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト を コ ー ド す る ポ リ ヌ ク レ オ チ
ド）である場合には、それは、任意の多数の経路、例えばウイルス感染、マクロインジェ
クション又は媒体融合によって組織又は宿主細胞に導入することができる。ジェット式注
射 は ま た 、 Furthら (1992) Anal. Biochem. 205: 365-368に 記 載 の 筋 肉 内 投 与 に 使 用 す る
こ と が で き る 。 DNAは 金 微 粒 子 上 に 被 覆 さ れ 、 粒 子 爆 撃 装 置 又 は 文 献 （ 例 え ば 、 Tangら (1
20
992) Nature 356: 152-154を 参 照 さ れ た い ） に 記 載 の 「 遺 伝 子 銃 」 に よ っ て 皮 内 に 送 達 さ
れ る 。 文 献 で は 、 金 微 粒 子 は 治 療 的 DNAで 被 覆 さ れ 、 そ し て 皮 膚 細 胞 に 爆 撃 さ れ る 。
【０１９２】
追加の治療剤
上記のインターフェロン治療のいずれかは、追加の抗菌剤、例えば病的コロナウイルス
感染症の治療に効果的な特定の抗ウイルス剤の投与と組み合わせて用いることができる。
併用療法に使用するために好適な追加の抗ウイルス剤は、ヌクレオチド及びヌクレオシド
類 縁 体 を 含 む が こ れ ら に 限 定 さ れ な い 。 非 限 定 的 例 は 、 AZT (ジ ド ブ ジ ン )、 DDI (ジ ダ ノ
シ ン )、 DDC (ジ デ オ キ シ シ チ ジ ン )、 D4T (ス タ ブ ジ ン )、 コ ン ビ ビ ル 、 ア バ カ ビ ル 、 ア デ
フ ォ ビ ル ジ ポ キ シ ル (adefovir depoxil)、 シ ド フ ォ ビ ル 、 リ バ ビ リ ン 、 リ バ ビ リ ン 類 縁
30
体等を含む。
【０１９３】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 当 該 方 法 は 更 に 、 リ バ ビ リ ン の 投 与 を 含 む 。 ICN Pharmaceut
icals, Inc., Costa Mesa, Califか ら 入 手 可 能 な リ バ ビ リ ン 、 1-β -D-リ ボ フ ラ ノ シ ル -1H
-1, 2, 4-ト リ ア ゾ ー ル -3-カ ル ボ キ サ ミ ド は 、 メ ル ク ・ イ ン デ ッ ク ス 化 合 物 番 号 8199 （
第 11版 ） に 記 載 さ れ て い る 。 そ の 製 造 及 び 調 合 は 、 米 国 特 許 第 4,211,771号 明 細 書 に 記 載
さ れ て い る 。 本 発 明 は ま た 、 リ バ ビ リ ン 誘 導 体 の 使 用 を 考 慮 す る （ 例 え ば 米 国 特 許 第 6,27
7,830号 明 細 書 を 参 照 さ れ た い ） 。 リ バ ビ リ ン は 、 カ プ セ ル 剤 又 は 錠 剤 で 経 口 的 に 、 又 は
同一もしくは異なった投与形態で及びインターフェロン受容体アゴニストとして同一又は
異なった経路で投与することができる。当然のことながら、例えば、鼻腔噴霧、経皮的、
40
静脈内による、座剤による、徐放剤形による利用可能な両薬物のその他の種類の投与が考
慮される。任意の投与形態は、適切な投薬が活性成分を破壊せずに送達される限り、効力
を発揮する。
【０１９４】
リ バ ビ リ ン は 、 一 般 的 に 約 30 mg/日 ∼ 約 60 mg/日 、 約 60 mg/日 ∼ 約 125 mg/日 、 約 125 m
g/日 ∼ 約 200 mg/日 、 約 200 mg/日 ∼ 約 300 mg/日 、 約 300 mg/日 ∼ 約 400 mg/日 、 約 400 mg/
日 ∼ 約 1200 mg/日 、 約 600 mg/日 ∼ 約 1,000 mg/日 又 は 約 700∼ 約 900 mg/日 、 又 は 約 10 mg
の 量 /kg体 重 /日 の 範 囲 で 投 与 さ れ る 。
【０１９５】
いくつかの実施態様では、追加の抗ウイルス剤は、インターフェロン治療の全工程で投
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与される。その他の実施態様では、追加の抗ウイルス剤は、インターフェロン治療の期間
と重複する期間投与される。例えば、追加の抗ウイルス剤治療はインターフェロン治療が
開始する前に開始し、インターフェロン治療が終了する前に終了する；追加の抗ウイルス
剤治療はインターフェロン治療が開始した後に開始し、インターフェロン治療が終了した
後に終了する；追加の抗ウイルス剤治療はインターフェロン治療が開始した後に開始し、
インターフェロン治療が終了する前に終了する；又は、追加の抗ウイルス剤治療はインタ
ーフェロン治療が開始する前に開始し、インターフェロン治療が終了した後に終了する。
【０１９６】
治療方法
1. コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 治 療
10
本発明は、コロナウイルス感染症の治療方法を提供する。当該方法は一般的に、それを
必 要 と し て い る 個 体 に 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 治 療 上 有 効 量
の 投 与 ； 又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 治 療 上 有 効 量 の 投 与 ； 又 は I型 又
は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
の治療上有効量の投与を含む。
【０１９７】
本発明の方法に従って治療される個体は、コロナウイルス感染症と臨床的に診断された
個 体 、 及 び 臨 床 的 感 染 症 の 1以 上 の 兆 候 及 び 症 状 を 示 す が 未 だ コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 と 診
断されていない個体を含む。本発明の方法に従って治療される個体は、コロナウイルス感
染 症 と 臨 床 的 に 診 断 さ れ た こ と が な い 個 体 、 及 び 臨 床 的 感 染 症 の 1以 上 の 兆 候 及 び 症 状 を
20
示していないがコロナウイルスイ感染した個体と接近した個体、又はコロナウイルスに感
染した個体と接近することが予想される個体、又はコロナウイルス感染症の比較的高い発
症地域に旅行を計画している個体、又はコロナウイルス感染症の比較的高い発症地域に旅
行した個体を含む。「治療する」とは、無症候個体及び非感染個体の予防的処置を含む。
「治療」とはまた、感染個体の処置を含む。
【０１９８】
上記の個体におけるコロナウイルス感染症のインターフェロン療法を実施する場合には
、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 治 療 上 有 効 量 ； II型 イ ン タ ー フ ェ ロ
ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 治 療 上 有 効 量 ； 又 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 治 療 上 有 効 量 が 個 体 に 投 与 さ れ る 。 い
30
く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ
ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 同 一 製 剤 で 投 与 さ れ る 。 そ の 他 の 実 施 態 様 で は 、 I型 又
は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
は 、 別 個 の 製 剤 で 投 与 さ れ る 。 別 個 の 製 剤 で 投 与 さ れ る 場 合 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ
ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 実 質 的 に 同 時 に さ
れ る か 、 又 は も う 一 方 の 約 24時 間 以 内 に 投 与 さ れ る 。 多 く の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型
イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 複 数
回投与で皮内に投与される。
【０１９９】
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 毎 日 、 日 に 2回 、 隔 日 、 週 に 2回 、 週 に 3回
40
、 又 は 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続 的 に 投 与 さ れ る 。 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス
ト の 有 効 投 薬 量 は 、 約 1μ g∼ 約 1,000μ gの 範 囲 で よ い 。 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ
ニ ス ト は 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 1回 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続
的に投与される。
【０２００】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は IFN-γ で あ る 。 IF
N-γ の 有 効 投 薬 量 は 、 約 25μ g/用 量 ∼ 約 300μ g/用 量 、 約 10μ g/用 量 ∼ 約 100μ g/用 量 、 又
は 約 100μ g/用 量 ∼ 約 1,000μ g/用 量 の 範 囲 で よ い 。
【０２０１】
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 1回 、 週 に 3回 、
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隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続 的 に 投 与 さ れ る 。
【０２０２】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は IFN-α で あ る 。 IFN
-α の 有 効 投 薬 量 は 、 約 1μ g∼ 約 200μ g、 例 え ば 約 1μ g∼ 約 30μ g、 約 3μ g∼ 約 27μ g、 約 1
MU∼ 約 20 MU、 約 3 MU∼ 約 10 MU、 約 90μ g∼ 約 180μ g、 又 は 約 18μ g∼ 約 90μ gの 範 囲 で よ
い。
【０２０３】
イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α の 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 3μ g/用 量 、 約
6μ g/用 量 、 約 9μ g/用 量 、 約 12μ g/用 量 、 約 15μ g/用 量 、 約 18μ g/用 量 、 約 21μ g/用 量 、
約 24μ g/用 量 、 約 27μ g/用 量 又 は 約 30μ gの 量 /用 量 を 含 む こ と が で き る 。 IFN-α 2a及 び IF
10
N-α 2bの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 3ミ リ オ ン 単 位 (MU)/用 量 ∼ 約 10MUの 量 /用 量 を 含 む こ と
が で き る 。 ペ ガ シ ス (商 標 ） PEG化 IFN-α 2aの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 90μ g∼ 約 270μ g又
は 約 180μ gの 量 /用 量 を 含 む こ と が で き る 。 PEG-イ ン ト ロ ン (商 標 )PEG化 IFN-α 2bの 有 効 投
薬 量 は 、 薬 物 の 約 0.5μ g∼ 約 3.0μ gの 量 /kg体 重 /用 量 を 含 む こ と が で き る 。 PEG化 コ ン セ
ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン (PEG-CIFN)の 有 効 投 薬 量 は 、 CIFNア ミ ノ 酸 重 量 の 約 18μ g∼ 約 9
0μ g又 は 約 27μ g∼ 約 60μ g、 又 は 約 45μ gの 量 /PEG-CIFN用 量 を 含 む こ と が で き る 。 モ ノ PE
G(30 kD、 直 鎖 )化 CIFNの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 45μ g∼ 約 270μ g又 は 約 60μ g∼ 約 180μ g
、 又 は 約 90μ g∼ 約 120μ gの 量 /用 量 を 含 む こ と が で き る 。
【０２０４】
多 く の 実 施 態 様 で は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /及 び II型
20
イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 約 1日 ∼ 約 7日 、 又 は 約 1週 ∼ 約 2週 、 又 は 約 2週 ∼
約 3週 、 又 は 約 3週 ∼ 約 4週 、 又 は 約 1月 ∼ 約 2月 、 又 は 約 3月 ∼ 約 4月 、 又 は 約 4月 ∼ 約 6月 、
又 は 約 6月 ∼ 約 8月 、 又 は 約 8月 ∼ 約 12月 、 又 は 少 な く と も 1年 の 期 間 投 与 さ れ 、 及 び よ り 長
期 間 地 投 与 す る こ と が で き る 。 投 薬 計 画 は 、 日 に 3回 (tid)、 日 に 2回 (bid)、 毎 日 (qd)、 隔
日 (qod)、 週 に 2回 (biw)、 週 に 3回 (tiw)、 毎 週 (qw)、 隔 週 (qow)、 月 に 3回 又 は 毎 月 の 投 与
を 含 む こ と が で き る 。 い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 IFN-α の 所 望 投 薬 量 が 毎 日 、
隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 の ボ ー ラ ス 送 達 に よ っ て 患 者 に
皮下的に投与される、又は所望の期間中、実質的に持続的に又は持続的送達によって一日
を通じて患者に皮下的に送達される、上記方法のいずれかを提供する。その他の実施態様
で は 、 本 発 明 は 、 PEG化 IFN-α （ PEG-IFN-α ） の 所 望 投 薬 量 が 、 所 望 の 期 間 中 、 毎 週 、 隔
30
週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 の ボ ー ラ ス 送 達 に よ っ て 患 者 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 、 上 記 方 法 に い
ずれかを提供する。
【０２０５】
いくつかの実施態様では、本発明は、患者のコロナウイルス感染症の治療において、I
型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ
ストの相乗的有効量を用いる方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、患者
の コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 治 療 に お い て 、 IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法
を 提 供 す る 。 1つ の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 患 者 の コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 治 療 に お け
る コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２０６】
40
一般的に、本発明の方法において使用するために好適なコンセンサス・インターフェロ
ン (CIFN)及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 は 、 1μ g CIFN対 10μ g IFN-γ の 投 薬 量 比 で 提 供 さ れ
る 。 こ こ で 、 CIFN及 び IFN-γ は 、 い ず れ も 非 PEG化 及 び 非 グ ル コ シ ル 化 種 で あ る 。
【０２０７】
1つ の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎
週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当 た り 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与
さ れ る 、 薬 物 の 約 10μ g∼ 約 300μ gの 量 /IFN-γ の 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ
て 、 薬 物 の 約 1μ g∼ 約 30μ gの 量 /イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 )用 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 )
の 投 薬 量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当
たり実質的に持続的又は持続的に患者に皮下的に投与することを含む、患者のコロナウイ
50
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ル ス 感 染 症 の 治 療 に お い て イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 )コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗
的有効量を用いる方法を提供する。
【０２０８】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週
、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当 た り 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ
れ る 、 薬 物 の 約 10μ g∼ 約 100μ gの 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、
薬 物 の 約 1μ g∼ 約 9μ gの 量 /イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） 用 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ）
の 投 薬 量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当
たり実質的に持続的又は持続的に患者に皮下的に投与することを含む、患者のコロナウイ
ル ス 感 染 症 の 治 療 に お け る イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相
10
乗的有効量を用いる方法を提供する。
【０２０９】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週
、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当 た り 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ
れ る 、 薬 物 の 約 10μ g∼ 約 50μ gの 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、
薬 物 の 約 1μ g/イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） の 用 量 の 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） の 投 薬
量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当 た り 実
質的に持続的又は持続的に患者に皮下的に投与することを含む、患者のコロナウイルス感
染 症 の 治 療 に お け る イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有
効量を用いる方法を提供する。
20
【０２１０】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週
、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当 た り 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ
れ る 、 薬 物 の 約 90μ g∼ 約 100μ gの 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、
薬 物 の 約 9μ gの 量 /イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） 用 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） の 投 薬 量
を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当 た り 実 質
的に持続的又は持続的に皮下的に患者に投与することを含む、患者のコロナウイルス感染
症 の 治 療 に お け る イ ン フ ァ ー ゲ ン (商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効
量を用いる方法を提供する。
【０２１１】
30
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週
、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当 た り 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ
れ る 、 薬 物 の 約 200μ g∼ 約 300μ gの 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て
、 薬 物 の 約 30μ gの 量 /イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） 用 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） の 投 薬
量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 1日 当 た り 実
質的に持続的又は持続的に皮下的に患者に投与することを含む、患者のコロナウイルス感
染 症 の 治 療 に お け る イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有
効量を用いる方法を提供する。
【０２１２】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2
40
回 、 又 は 皮 下 的 に 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 用 量 を 分 割 し て 投 与 さ れ る 、 薬 物 の 約 30μ
g∼ 約 1,000μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 CIFNア ミ ノ 酸 重 量 の 約
4μ g∼ 約 60μ gの 量 /PEG-CIFN用 量 を 含 む PEG化 コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α (PEG-CIFN)の 投 薬 量
を 皮 下 的 に 患 者 に 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 毎 月 投 与 す る こ と を 含 む 、 患 者 の コ ロ ナ ウ イ ル
ス 感 染 症 の 治 療 に お け る PEG化 コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る
方法を提供する。
【０２１３】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2
回 、 又 は 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 用 量 を 分 割 し て 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 、 薬 物 の 約 100
μ g∼ 約 300μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 CIFNア ミ ノ 酸 重 量 の 約
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18μ g∼ 約 24μ gの 量 /PEG-CIFN用 量 を 含 む PEG化 コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α (PEG-CIFN)の 投 薬 量
を 皮 下 的 に 患 者 に 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 毎 月 投 与 す る こ と を 含 む 、 患 者 の コ ロ ナ ウ イ ル
ス 感 染 症 の 治 療 に お け る PEG化 コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る
方法を提供する。
【０２１４】
一 般 的 に 本 発 明 の 方 法 に 使 用 す る た め に 好 適 な IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ の 相 乗
的 有 効 量 は 、 1ミ リ オ ン 単 位 (MU) IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c対 30μ g IFN-γ の 投 薬 量 比 で 提 供
さ れ る 。 こ こ で 、 IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ は い ず れ も 非 PEG化 及 び 非 グ リ コ シ ル
化種である。
【０２１５】
10
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は
一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 300μ g∼ 約 600μ g
の 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 1 MU3∼ 約 20 MUの 量 /IF
N-α 2a、 2b又 は 2c用 量 を 含 む IFN-α 2aの 投 薬 量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は 一
日を通じて実質的に持続的に皮下的に患者に投薬することを含む、患者のコロナウイルス
感 染 症 の 治 療 に お け る IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提
供する。
【０２１６】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2
回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 100μ gの 量 /IFN-
20
γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 3 MUの 量 /IFN-α 2a、 2b又 は 2c用
量 を 含 む IFN-α 2aの 投 薬 量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に
持続的に又は持続的に皮下的に患者に投薬することを含む、患者のコロナウイルス感染症
の 治 療 に お け る IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る
。
【０２１７】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は
一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 300μ gの 量 /IFNγ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 10 MUの 量 /IFN-α 2a、 2b又 は 2c用
量 を 含 む IFN-α 2aの 投 薬 量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に
30
持続的に又は持続的に皮下的に患者に投与することを含む、患者のコロナウイルス感染症
の 治 療 に お け る IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る
。
【０２１８】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週 に 2回 で 用 量 を 分 割
して投与される、又は所望の治療期間実質的に持続的にもしくは持続的に投与される薬物
の 約 30μ g∼ 約 1,000μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 90μ
g∼ 約 360μ g/ペ ガ シ ス （ 商 標 ） の 用 量 を 含 む ペ ガ シ ス （ 商 標 ） の 投 薬 量 を 毎 週 、 隔 週 、 月
に 3回 又 は 毎 月 皮 下 的 に 患 者 に 投 与 す る こ と 、 を 含 む 患 者 に お け る コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症
の 治 療 に ペ ガ シ ス （ 商 標 ） PEG化 IFN-α 2a及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供
40
する。
【０２１９】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週 に 2回 で 用 量 を 分 割
して投与される、又は所望の治療期間実質的に持続的にもしくは持続的に投与される薬物
の 約 100μ g∼ 約 300μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 180μ
g/ペ ガ シ ス （ 商 標 ） の 用 量 を 含 む ペ ガ シ ス （ 商 標 ） の 投 薬 量 を 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 又 は
毎月皮下的に患者に投与すること、を含む患者におけるコロナウイルス感染症の治療にペ
ガ シ ス （ 商 標 ） PEG化 IFN-α 2a及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２２０】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週 に 2回 で 用 量 を 分 割
50
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して投与される、又は所望の治療期間実質的に持続的にもしくは持続的に投与される薬物
の 約 30μ g∼ 約 1,000μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 0.75
μ g∼ 約 3.0μ g/kg体 重 /PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） の 用 量 を 含 む PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） の
投 薬 量 を 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 皮 下 的 に 患 者 に 投 与 す る こ と 、 を 含 む 患 者 に お け
る コ ロ ナ ウ イ ル ス 感 染 症 の 治 療 に PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） PEG化 IFN-α 2a及 び IFN-γ の 相
乗的有効量を用いる方法を提供する。
【０２２１】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週 に 2回 で 用 量 を 分 割
して投与される、又は所望の治療期間実質的に持続的にもしくは持続的に投与される薬物
の 約 100μ g∼ 約 300μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 1.5μ
10
g/kg体 重 /PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） の 用 量 を 含 む PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） の 投 薬 量 を 毎 週
、 隔 週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 皮 下 的 に 患 者 に 投 与 す る こ と 、 を 含 む 患 者 に お け る コ ロ ナ ウ イ
ル ス 感 染 症 の 治 療 に PEG-イ ン ト ロ ン (商 標 )PEG化 IFN-α 2a及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用
いる方法を提供する。
【０２２２】
本 発 明 は ま た 、 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 を 用 い る 治 療 法 が 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン
受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び IFN-γ の 単 独 療 法 又 は 上 記 の 併 用 療 法 の い ず れ か に 加 え ら れ る 方 法
を提供する。
【０２２３】
2. サ ー ス の 治 療
20
本 発 明 は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び /又 は II型 イ ン タ ー フ
ェロン受容体アゴニストの治療上有効量を、それを必要としている患者に投与することに
よるサースの治療方法を提供する。本発明の方法に従って治療されるべき個体は、サース
と「臨床的に診断されたことがある個体及びサースの１以上の兆候及び症状を示すが未だ
サースと診断されていない個体を含む。本発明の方法に従って治療されるべき個体はまた
、サースと診断された個体に暴露されると予想される個体（例えば健康対処専門家；サー
スの比較的高い発症地域を旅行する個体等）；サースと診断された個体に暴露されたと疑
われる個体：及びサースを有する個体への暴露が判明している個体を含む。「暴露」は、
病因物質を感染個体から暴露個体へ感染させることができるくらいに十分に近い接触を含
む。
30
【０２２４】
上 記 の サ ー ス の 単 独 療 法 の 方 法 を 実 行 す る に 当 り 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容
体 ア ゴ ニ ス ト 又 は II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト が か か る 治 療 を 必 要 と し て い る
個体に投与される。
【０２２５】
II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 毎 日 、 日 に 2回 、 隔 日 、 週 に 2回 、 週 に 3回
又 は 実 質 的 に 持 続 的 も し く は 持 続 的 に 投 与 す る こ と が で き る 。 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容
体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 投 薬 量 は 、 約 1μ g∼ 約 1,000μ gの 範 囲 で よ い 。 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン
受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 1回 、 週 に 3回 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 実 質 的
に持続的又は持続的に投与することができる。
40
【０２２６】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン ア ゴ ニ ス ト は IFN-γ で あ る 。 IFN-γ の
有 効 投 与 量 は 、 約 25μ g/用 量 ∼ 約 300μ g/用 量 、 約 10μ g/用 量 ∼ 約 100μ g/用 量 、 又 は 約 10
0μ g/用 量 ∼ 約 1,000μ g/用 量 の 範 囲 で よ い 。
【０２２７】
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 1回 、 週 に 3回 、
隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 実 質 的 に 持 続 的 又 持 続 的 に 投 与 す る こ と が で き る 。
【０２２８】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は IFN-α で あ る 。 IFN
-α の 有 効 投 与 量 は 、 約 1μ g∼ 約 30μ g、 約 3μ g∼ 約 27μ g、 又 は 約 1MU∼ 約 20MU、 約 3MU∼
50
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約 10MU、 約 90μ g∼ 約 180μ g、 又 は 約 18μ g∼ 約 90μ gの 範 囲 で よ い 。
【０２２９】
薬 物 の 約 3μ g、 約 6μ g、 約 9μ g、 約 12μ g、 約 15μ g、 約 18μ g、 約 21μ g、 約 24μ g、 約 2
7μ g又 は 約 30μ gの 量 /用 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ) コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α の 有 効 投
薬 量 。 IFN-α 2a及 び IFN-α 2bの 有 効 投 量 は 、 薬 物 の 約 3ミ リ オ ン 単 位 (MU)∼ 約 10 MU/用 量
を 含 む 。 ペ ガ シ ス （ 商 標 ） PEG化 IFN-α 2aの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 90μ g∼ 270μ g又 は 約
180μ gの 量 /用 量 を 含 む こ と が で き る 。 PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ) PEG化 IFN-α a2bの 有 効 投
薬 量 は 、 薬 物 約 0.5μ g∼ 約 3.0μ g量 /kg体 重 /用 量 を 含 む こ と が で き る 。 PEG化 コ ン セ ン サ
ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン (PEG-CIFN)の 有 効 投 薬 量 は 、 CIFNア ミ ノ 酸 重 量 の 約 18μ g∼ 約 90μ g
又 は 約 27μ g∼ 約 60μ g又 は 約 45μ g/PEG-CIFN用 量 を 含 む こ と が で き る 。 モ ノ PEG(30 kD、
10
直 鎖 )化 CIFNの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 約 45μ g∼ 約 270μ g又 は 約 60μ g∼ 約 180μ g又 は 約 90μ g
∼ 約 120μ g量 /用 量 を 含 む こ と が で き る 。 多 く の 実 施 態 様 で は 、 IFN-α 及 び IFN-γ は 、 約 1
日 ∼ 約 7日 、 又 は 約 1週 ∼ 約 2週 、 又 は 約 2週 ∼ 約 3週 、 又 は 約 3週 ∼ 約 4週 、 又 は 約 1月 ∼ 約 2
月 、 又 は 約 2月 ∼ 約 3月 、 又 は 約 3月 ∼ 約 4月 、 又 は 約 4月 ∼ 約 6月 、 又 は 約 6月 ∼ 約 8月 、 又 は
約 8月 ∼ 約 12月 、 又 は 少 な く と も 1年 の 期 間 投 与 さ れ 、 及 び 更 に 長 期 間 投 与 す る こ と が で き
る 。 投 薬 計 画 は 、 日 に 3回 、 日 に 2回 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 2回 、 週 に 3回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に
3回 又 は 毎 月 の 投 与 を 含 む こ と が で き る 。 い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 投 薬 は 皮 下 的 に 行 わ
れる。
【０２３０】
上 記 の 個 体 に お け る サ ー ス の 併 用 療 法 を 実 行 す る 場 合 に は 、 I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ
20
ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 毎 日 、 日 に 2回 、
隔 日 、 週 に 2回 、 週 に 3回 、 又 は 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続 的 に 投 与 す る こ と が で き る 。 II
型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 有 効 投 薬 量 は 、 約 1μ g∼ 約 1,000μ gの 範 囲 で よ い
。 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 1回 、 週 に 3回 、 隔 週 又 は
実質的に持続的に又は持続的に投与することができる。
【０２３１】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は IFN-γ で あ る 。 IF
N-γ の 有 効 投 薬 量 は 、 約 25μ g/用 量 ∼ 約 300μ g/用 量 、 約 10μ g/用 量 ∼ 約 100μ g/用 量 、 又
は 約 100μ g∼ 約 1,000μ gの 範 囲 で よ い 。
【０２３２】
30
I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 1回 、 週 に 3回 、
隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 実 質 的 に 持 続 的 又 持 続 的 に 投 与 す る こ と が で き る 。
【０２３３】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 I型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト は IFN-α で あ る 。 IFN
-α の 有 効 投 薬 量 は 、 約 1μ g∼ 約 200μ g、 例 え ば 約 1μ g∼ 約 30μ g量 、 又 は 約 3μ g∼ 約 27μ
g、 約 1 MU∼ 約 20 MU、 約 3 MU∼ 約 10 MU、 約 90μ g∼ 約 180μ g、 又 は 18μ g∼ 約 90μ gの 範 囲
でよい。
【０２３４】
イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α の 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 3μ g、 約 6μ g
、 約 9μ g、 約 12μ g、 約 15μ g、 約 18μ g、 約 21μ g、 約 24μ g、 約 27μ g又 は 約 30μ g/用 量 を
40
含 む こ と が で き る 。 IFN-α 2a及 び IFN-α 2bの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 3ミ リ オ ン 単 位 (MU)/
用 量 ∼ 約 10MU/用 量 を 含 む こ と が で き る 。 ペ ガ シ ス （ 商 標 ） PEG化 IFN-α 2aの 有 効 投 薬 量 は
、 薬 物 の 約 90μ g∼ 約 270μ g又 は 約 180μ gの 量 /用 量 を 含 む こ と が で き る 。 PEG-イ ン ト ロ ン
（ 商 標 ） PEG化 IFN-α 2bの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 0.5μ g∼ 約 3.0μ g/kg体 重 /用 量 を 含 む
こ と が で き る 。 PEG化 コ ン セ ン サ ス ・ イ ン タ ー フ ェ ロ ン (PEG-CIFN)の 有 効 投 薬 量 は 、 CIFN
ア ミ ノ 酸 重 量 の 約 18μ g∼ 約 90μ g又 は 約 27μ g∼ 約 60μ g又 は 約 45μ gの 量 /PEG-CIFN用 量 を
含むことができる。
【０２３５】
モ ノ PEG(30 kD、 直 鎖 )化 CIFNの 有 効 投 薬 量 は 、 薬 物 の 約 45μ g∼ 約 270μ g又 は 約 60μ g∼
約 180μ g又 は 90μ g∼ 約 120μ g/用 量 を 含 む こ と が で き る 。 多 く の 実 施 態 様 で は 、 IFN-α 及
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び /又 は IFN-γ は 、 約 1日 ∼ 約 7日 、 又 は 約 1週 ∼ 約 2週 、 又 は 約 2週 ∼ 約 3週 、 又 は 約 3週 ∼ 約
4週 、 又 は 約 1月 ∼ 約 2月 、 又 は 約 3月 ∼ 約 4月 、 又 は 約 4月 ∼ 約 6月 、 又 は 約 6月 ∼ 約 8月 、 又
は 約 8月 ∼ 約 12月 、 又 は 少 な く と も 1年 の 期 間 投 与 さ れ 、 及 び 更 に 長 期 間 投 与 す る こ と も で
きる。
【０２３６】
投 薬 計 画 は 、 日 に 3回 、 日 に 2回 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 2回 、 週 に 3回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3
回 、 毎 月 の 投 与 を 含 む 。 い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 IFN-α の 所 望 の 投 薬 量 が 毎
日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 、 患 者 に ボ ー ラ ス 送 達 に よ
って皮下的に投与され、又は所望の治療期間、一日を通じて実質的に持続的に又は持続的
送達によって患者に皮下的に投与される、上記方法のいずれかを提供する。その他の実施
10
態 様 で は 、 本 発 明 は 、 PEG化 IFN-α (PEG-IFN-α )の 所 望 の 投 薬 量 が 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 週
、 隔 週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 、 ボ ー ラ ス 投 与 に よ っ て 患 者 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 、 上 記 方 法
のいずれかを提供する。
【０２３７】
い く つ か の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 患 者 の サ ー ス 治 療 に お い て 、 I型 又 は III型 イ ン タ
ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト の 相 乗 的 有 効 量
を用いる方法を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、患者のサース治療におけ
る IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。 1つ の 実 施 態 様 で は 、 本 発
明 は 、 患 者 の サ ー ス 治 療 に お け る コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い
る方法を提供する。
20
【０２３８】
一般的に、本発明の方法における使用のために好適なコンセンサス・インターフェロン
(CIFN)及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 は 、 1μ g CIFN対 10μ g IFN-γ の 投 薬 量 比 で 提 供 さ れ る
。 こ こ で 、 CIFN及 び IFN-γ は い ず れ も 非 PEG化 及 び 非 グ リ コ シ ル 化 種 で あ る 。
【０２３９】
1つ の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又
は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 10μ g∼ 約 300μ
gの 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 1μ g∼ 約 30μ gの 量 /イ
ンファーゲン（商標）用量を含むインファーゲン（商標）の投薬量を毎日、隔日、週に3
回 、 週 に 2回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は
30
持続的に患者に皮下的に投与することを含む、患者のサース治療におけるインファーゲン
（ 商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ 2aの 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２４０】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は
一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 10μ g∼ 約 100μ g
の 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 1μ g∼ 約 9μ gの 量 /イ ン
フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） 用 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） の 投 薬 量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回
、 週 に 2回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持
続的に患者に皮下的に投与することを含む、患者のサース治療におけるインファーゲン（
商 標 ） コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
40
【０２４１】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は
一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 10μ g∼ 約 50μ gの
量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 1μ gの 量 /イ ン フ ァ ー ゲ ン
（ 商 標 ） 用 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） の 投 薬 量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、
毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続 的 に 患 者 に
皮下的に投与することを含む、患者のサース治療におけるインファーゲン（商標）コンセ
ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２４２】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は
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一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 90μ g∼ 約 100μ g
の 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 9μ gの 量 /イ ン フ ァ ー ゲ
ン （ 商 標 ） 用 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） の 投 薬 量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回
、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続 的 に 患 者
に皮下的に投与することを含む、患者のサース治療におけるインファーゲン（商標）コン
セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２４３】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は
一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 200μ g∼ 約 300μ g
の 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 30μ gの 量 /イ ン フ ァ ー
10
ゲ ン （ 商 標 ） 用 量 を 含 む イ ン フ ァ ー ゲ ン （ 商 標 ） の 投 薬 量 を 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2
回 、 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 、 月 に 1回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続 的 に 患
者に皮下的に投与することを含む、患者のサース治療におけるインファーゲン（商標）コ
ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２４４】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週 に 2回 、 又
は 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 分 割 用 量 と し て 薬 物 の 約 30μ g∼ 約 1,0
00μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 CIFNア ミ ノ 酸 重 量 の 約 4μ g∼ 約
60μ gの 量 /PEG-CIFN用 量 を 含 む PEG化 コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α (PEG-CIFN)の 投 薬 量 を 毎 週 、
隔 週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 皮 下 的 に 患 者 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 患 者 の サ ー ス 治 療 に お け る P
20
EG化 コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２４５】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週 に 2回 、 又
は 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 分 割 用 量 と し て 薬 物 の 約 100μ g∼ 約 30
0μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 CIFNア ミ ノ 酸 重 量 の 約 18μ g∼ 約
24μ gの 量 /PEG-CIFN用 量 を 含 む PEG化 コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α (PEG-CIFN)の 投 薬 量 を 毎 週 、
隔 週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 皮 下 的 に 患 者 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 患 者 の サ ー ス 治 療 に お け る P
EG化 コ ン セ ン サ ス ・ IFN-α 及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２４６】
一 般 的 に 本 発 明 の 方 法 に 使 用 す る た め に 好 適 な IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ の 相 乗
30
的 有 効 量 は 、 1ミ リ オ ン 単 位 (MU) IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c対 30μ g IFN-γ の 投 薬 量 比 で 提 供
さ れ る 。 こ こ で 、 IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ は い ず れ も 非 PEG化 及 び 非 グ リ コ シ ル
化種である。
【０２４７】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は
一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 30μ g∼ 約 600μ g
の 量 /IFN-γ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 1 MU∼ 約 20 MU/IFN-α 2
a、 2b又 は 2c用 量 を 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に
持 続 的 に 又 は 持 続 的 に 投 与 す る こ と を 含 む 、 IFN-α 2aの 投 薬 量 を 患 者 に 投 薬 す る こ と を 含
む 、 患 者 の サ ー ス 治 療 に IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を
40
提供する。
【０２４８】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は
一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 100μ gの 量 /IFNγ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 3 MU/IFN-α 2a、 2b又 は 2c用 量 を
皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続 的
に 投 与 す る こ と を 含 む 、 IFN-α 2aの 投 薬 量 を 患 者 に 投 薬 す る こ と を 含 む 、 患 者 の サ ー ス 治
療 IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２４９】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は
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一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 又 は 持 続 的 に 皮 下 的 に 投 与 さ れ る 薬 物 の 約 300μ gの 量 /IFNγ 用 量 を 含 む IFN-γ の 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 10 MU/IFN-α 2a、 2b又 は 2c用 量 を
皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 、 週 に 2回 、 又 は 一 日 を 通 じ て 実 質 的 に 持 続 的 に 又 は 持 続 的
に 投 与 す る こ と を 含 む 、 IFN-α 2aの 投 薬 量 を 患 者 に 投 薬 す る こ と を 含 む 、 患 者 の サ ー ス 治
療 に IFN-α 2a又 は 2b又 は 2c及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２５０】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週
に 2回 で 用 量 を 分 割 し て 投 与 さ れ る 、 又 は 実 質 的 に 持 続 的 に も し く は 持 続 的 に 投 与 さ れ る
薬 物 の 約 30μ g∼ 約 1,000μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約
90μ g∼ 約 360μ g/ペ ガ シ ス （ 商 標 ） の 用 量 を 含 む ペ ガ シ ス （ 商 標 ） の 投 薬 量 を 毎 週 、 隔 週
10
、 月 に 3回 又 は 毎 月 皮 下 的 に 患 者 に 投 与 す る こ と 、 を 含 む 患 者 の サ ー ス 治 療 に ペ ガ シ ス （
商 標 ） PEG化 IFN-α 2a及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２５１】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週
に 2回 、 用 量 を 分 割 し て 投 与 さ れ る 、 又 は 実 質 的 に 持 続 的 に も し く は 持 続 的 に 投 与 さ れ る
薬 物 の 約 100μ g∼ 約 300μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 1
80μ g/ペ ガ シ ス （ 商 標 ） の 用 量 を 含 む ペ ガ シ ス （ 商 標 ） の 投 薬 量 を 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回
又 は 毎 月 皮 下 的 に 患 者 に 投 与 す る こ と 、 を 含 む 患 者 の サ ー ス 治 療 に ペ ガ シ ス （ 商 標 ） PEG
化 IFN-α 2a及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る 。
【０２５２】
20
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週
に 2回 、 用 量 を 分 割 し て 投 与 さ れ る 、 又 は 実 質 的 に 持 続 的 に も し く は 持 続 的 に 投 与 さ れ る
薬 物 の 約 30μ g∼ 約 1,000μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約
0.75μ g∼ 約 3.0μ g/kg体 重 /PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） の 用 量 を 含 む PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標
） の 投 薬 量 を 毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 皮 下 的 に 患 者 に 投 与 す る こ と 、 を 含 む 患 者 の
サ ー ス に PEG-イ ン ト ロ ン (商 標 )PEG化 IFN-α 2a及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を
提供する。
【０２５３】
別 の 実 施 態 様 で は 、 本 発 明 は 、 所 望 の 治 療 期 間 、 皮 下 的 に 毎 日 、 隔 日 、 週 に 3回 又 は 週
に 2回 、 用 量 を 分 割 し て 投 与 さ れ る 、 又 は 実 質 的 に 持 続 的 に も し く は 持 続 的 に 投 与 さ れ る
30
薬 物 の 約 100μ g∼ 約 300μ gの 量 /週 を 含 む IFN-γ の 週 総 投 薬 量 と 組 み 合 わ せ て 、 薬 物 の 約 1
.5μ g/kg体 重 /PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） の 用 量 を 含 む PEG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） の 投 薬 量 を
毎 週 、 隔 週 、 月 に 3回 又 は 毎 月 皮 下 的 に 患 者 に 投 与 す る こ と 、 を 含 む 患 者 の サ ー ス 治 療 に P
EG-イ ン ト ロ ン （ 商 標 ） PEG化 IFN-α 2a及 び IFN-γ の 相 乗 的 有 効 量 を 用 い る 方 法 を 提 供 す る
。
【０２５４】
本 発 明 は ま た 、 追 加 の 抗 ウ イ ル ス 剤 が I型 又 は III型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト
及 び II型 イ ン タ ー フ ェ ロ ン 受 容 体 ア ゴ ニ ス ト 単 独 療 法 又 は 上 記 の 治 療 法 の 組 み 合 わ せ の い
ずれかに加えられるサースの治療方法を提供する。
【０２５５】
本発明をその特定の実施態様を参考にして記載してきたが、本発明の真の意図及び範囲
から逸脱することなく、種々の変更ができ、また等価物の置換ができることを当業者であ
れば理解できるだろう。加えて特定の状況、材料、事項の組成、工程、工程ステップ又は
ステップを採用するために、本発明の目的、意図及び範囲に対して多くの修正がなされる
。全てのかかる修正は本明細書に添付の請求の範囲内にあると画される。
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【国際調査報告】
JP 2006-528679 A 2006.12.21
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JP 2006-528679 A 2006.12.21
フロントページの続き
(81)指定国 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),EP(
AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IT,LU,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,
CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,
DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MA,M
D,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW
(74)代理人 100082898
弁理士 西山 雅也
(72)発明者 ブラット，ローレンス エム．
アメリカ合衆国，カリフォルニア ９４１２１，サンフランシスコ，ショアービュー １０
Ｆターム(参考) 4C084 AA02 DA22 DA24 MA01 MA02 NA14 ZB332 ZC751
4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA02 MA04 NA14 ZB33 ZC75