高野忠夫

臨床論文を読むため統合学習-婦人科がん関連論文-（高野 忠夫）
「文献の読み方∼Prosの立場から∼」
第12回ＣＳＰＯＲ・ＣＲＣセミナ―（2006/3/11∼12）
Randomized Phase III Trial of Whole-Abdominal
Irradiation Versus Doxorubicin and Cisplatin
Chemotherapy in Advanced Endometrial Carcinoma:
A Gynecologic Oncology Group Study
進行子宮体癌における
全骨盤照射v.s.ドキソルビシン＋シスプラチン療法の
第III相試験
GOG研究
東北大学婦人科
高野忠夫
• Marcus E. Randall, Virginia L. Filiaci, Hyman Muss, Nick M. Spirtos,
Robert S. Mannel, Jeffrey Fowler,
J. Tate Thigpen, and Jo Ann Benda
J Clin Oncol 24, 36-44, 2006.
“pros and cons”
標準治療はどのようにして
作られていくのでしょうか?
ラテン語の“pro”＝“for”：「賛成の」、“con”＝“against”：「反対の」から派生した表現
Purpose
To compare whole-abdominal irradiation (WAI) and doxorubicin-cisplatin
(AP) chemotherapy in women with stage III or IV endometrial carcinoma
having a maximum of 2 cm of postoperative residual disease.
手術後の残存腫瘍の最大径が2cmのIII期・IV期子宮体癌における全骨盤照射
(WAI)とドキソルビシン＋シスプラチン(AP)療法を比較すること
Conclusion
Chemotherapy with AP significantly improved progression-free and overall
survival compared with WAI.
AP療法はWAIと比較してprogression-free・overall survival を有意に改善した。
検出力の高いランダム化比較試験において、標
準治療に対して勝利した(あるいは効果は同等
であるがその他の有利な点を持った）試験治療
が新しい標準治療となる。
私は、この対照群の標準治療はWAIではなく、AP療法であることに
賛成します。
臨床試験の論文構成
1.
2.
3.
4.
5.
6.
目的
背景
患者選択基準
治療計画(デザイン)
効果判定の方法と判定規準
エンドポイントと統計学的考察
読み手の論理の展開方法
•
•
•
•
•
仮説はどのようにして作られたか?
仮説の対象は適切であるか?
仮説の証明方法は正しいか？
結果の解析は妥当か？
結果から導き出された結論は妥当か?
使用目的を研究者の自己学習用に限り，その他への転用を禁じる
1
臨床論文を読むため統合学習-婦人科がん関連論文-（高野 忠夫）
仮説はどのようにして作られたか?
仮説の対象は適切であるか?
•目的
•背景、対象・標準治療
•背景、対象・試験治療
背景、対象・標準治療
対象集団が適切に選択されているか？
対象に対する標準治療は適切か？
適格症例
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
臨床進行期(FIGO)III期・IV期
腹式子宮全摘術、両側附属器切除術、surgical staging、腫瘍切除術、
2cmを超える残存腫瘍のないこと、リンパ節生検はオプション。
傍大動脈リンパ節陽性の場合、前斜角筋リンパ節生検で陰性+胸部CT
で転移所見なし。
WBC≧3,000/μl、granulocyte≧1,500/μl, platelets≧100,000/μl、
creatinine≦2mg%, bilirubin≦1.5X施設基準値, AST≦3X施設基準値、
心拍出量(EF)正常、GOG PS: 0-3
再発、肝実質・肺転移、他の血行性転移、鼠径リンパ節転移のないこと、
放射線治療、化学療法の既往がないこと。
手術後8週間以内に実施すること。
施設の倫理委員会の承認を得ること。
すべての患者から書面で、インフォームド・コンセントを得ること。
第12回ＣＳＰＯＲ・ＣＲＣセミナ―（2006/3/11∼12）
目的
To compare whole-abdominal irradiation (WAI)
and doxorubicin-cisplatin (AP) chemotherapy in
women with stage III or IV endometrial
carcinoma having a maximum of 2 cm of
postoperative residual disease.
手術後の残存腫瘍の最大径が2cmのIII・IV期子宮
体癌患者における全腹照射(WAI)とドキソルビシン
＋シスプラチン(AP)療法を比較すること
対象集団が適切に選択されているか？
手術臨床進行期は予後と密接に関係している。
しかしIII・IV期子宮体癌患者はヘテロな集団であ
り、その予後は様々である。
従来、腹腔内再発に関しては放射線療法、腹腔
外病変に対しては化学療法が選択されてきた。
Abdominal radiotherapy for cancer of the uterine cervix
and endometrium.
Potish RA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. Jun;16(6):1453-8,1989
49例の子宮癌の腹膜転移患者の初回治療として、術後open-field
whole abdominal radiotherapy を行った。
The 5-year relapse-free rate was 63% in women with stage
III/IV endometrial carcinoma.
使用目的を研究者の自己学習用に限り，その他への転用を禁じる
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臨床論文を読むため統合学習-婦人科がん関連論文-（高野 忠夫）
Adjuvant whole abdomino-pelvic irradiation (WAPI) for
high risk endometrial carcinoma
Gibbons S, et.al.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. Sep;21(4):1019-25, 1991
手術進行期III・IV期の子宮体癌56例に、術後WAPIを行った。
The 7-year actuarial survival was 57.8% for Stage III, and
25.0% for Stage IV.
第12回ＣＳＰＯＲ・ＣＲＣセミナ―（2006/3/11∼12）
Treatment of high-risk uterine cancer
with whole abdomino-pelvic radiation therapy
Ron S. et.al.Int J Radiat Oncol Biol Phys48: 767-778, 2000
WAPI is a safe, effective treatment for patients with optimally
debulked advanced-stage uterine endometrial carcinoma.
DFS of 79%
OS of 89%
III・IV期の子宮体癌22例
対象に対する標準治療は適切か？
米国において、残存腫瘍径≦2cmのIII・IV
期子宮体癌患者に対する標準治療は全腹
(骨盤)照射である。
背景、対象・試験治療
• 試験治療は適切に選択されているか？
本試験のcontrol arm
全腹照射: 30Gy/20日
骨盤腔(±PALN): 15Gy/8回
Phase II trial of adriamycin in the treatment of advanced
or recurrent endometrial carcinoma:
a GOG study.
Thigpen JT, et.al. Cancer Treat Rep. Jan;63(1):21-7, 1979
手術療法･放射線療法で治療できない進行・再発子宮体癌患者43
人に対してアドリアマイシンを投与した。43人中CR11例を含む16
人(37.2%)に、測定病変の50%以上の縮小を認めた。
毒性は他のアドリアマイシンの第2相試験と同様であった。
Adriamycin is an active agent in the treatment of advanced or
recurrent endometrial carcinoma.
Phase II trial of cisplatin as first-line chemotherapy in
patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma:
a GOG Study.
Thigpen JT, et.al. Gynecol Oncol. 33(1):68-70,1989
手術療法・放射線療法・ホルモン療法でコントロールできない進行・再発子宮体
癌患者49人に対してシスプラチン50mg/m2を3週毎に投与した。
2例のCR (4%)、8例のPR (16%)、最低2ヶ月のSD (45%) の効果があった。
Cisplatin has definite activity when given at the dose and schedule tested to
patients with endometrial carcinoma who have not received prior
chemotherapy.
CR
PR
SD
PD
2/49 (4%)
8/49 (8%)
22/49 (45%)
17/49 (35%)
使用目的を研究者の自己学習用に限り，その他への転用を禁じる
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臨床論文を読むため統合学習-婦人科がん関連論文-（高野 忠夫）
Phase III Trial of Doxorubicin With or Without Cisplatin
in Advanced Endometrial Carcinoma:
A GOG Study
Thigpen, J. T. et al. J Clin Oncol; 22:3902-3908 2004
Response (N = 281)
Doxorubicin (n = 150)
試験治療は適切に選択されて
いるか？
Doxorubicin + Cisplatin (n = 131)
No. of Patients
%
No. of Patients
%
12
8
25
19
Partial response
26
17
30
23
No response
112
75
76
58
Complete response
HR: 0.736 (95% CI, 0.577 to 0.939; P = .014)
ドキソルビシン＋シスプラチン
(AP)療法
60mg/m2
50mg/m2
本試験の対象患者（残存腫瘍径≦2cm
のIII・IV期子宮体癌患者）に対する試験
治療(study arm)はドキソルビシン＋シス
プラチン(AP)療法である。
OS
PFS
ドキソルビシン
シスプラチン
第12回ＣＳＰＯＲ・ＣＲＣセミナ―（2006/3/11∼12）
仮説の証明方法は正しいか？
3週毎に8コース施行
ただし、ドキソルビシンの積算最大投与量は420mg/m2なので8コース目はシ
スプラチンのみの投与とする。
• 試験デザインは適切か？
1. コース開始基準：granulocyte≧1,500/μl、血小板≧100,000/μl
2. 開始基準に達しないときはドキソルビシンを60mg/m2から15mg/m2まで
15mg/m2づつ減量。
3. 骨髄抑制によりプロトコール治療継続できない期間が6週間を超えるときは治
療を中断。
4. G-CSF製剤については規定しない。
5. 心拍出量が基準値よりも20%以上減少、うっ血性心不全、その他生命を脅か
す心傷害が見られたらドキソルビシンを中止するが、シスプラチンは投与継続
する。血清クレアチニンが2.0mg以上のときはシスプラチンを投与しない。
6. 聴力低下などの神経毒性による治療中止は、患者と担当医の判断による。
試験デザインは適切か？
Primary endpoint:主要評価項目
Progression free survival (PFS):無増悪生存期間
Secondary endpoint:副次的評価項目
Overall survival (OS):全生存期間
予定登録者数 240例
80%の検出力でHazard ratioが33％減少することを期待
(両側検定、有意水準=0.05) 。
Follow-up期間は240例中192のイベント(再発、進行、死亡)が観察
されるまで。
422例が登録され396例が解析対象。
246のイベント(うち222の死亡)
生存例のfollow-up期間の中央値：74ヶ月
PFS、OSはIntent-to-treatの原則で解析
結果の解析は妥当か？
使用目的を研究者の自己学習用に限り，その他への転用を禁じる
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臨床論文を読むため統合学習-婦人科がん関連論文-（高野 忠夫）
患者背景1
第12回ＣＳＰＯＲ・ＣＲＣセミナ―（2006/3/11∼12）
患者背景2
治療中止の理由
毒性の出現割合
死亡の要因
治療結果
HR:0.71(95%CI,0.55 to 0.91; p=0.007)
PFS
HR:0.68(95%CI,0.52 to 0.89; p=0.004)
OS
使用目的を研究者の自己学習用に限り，その他への転用を禁じる
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臨床論文を読むため統合学習-婦人科がん関連論文-（高野 忠夫）
第12回ＣＳＰＯＲ・ＣＲＣセミナ―（2006/3/11∼12）
進行期別のPFS、OS
多変量解析の結果
PFS
OS
結果から導き出された結論は妥当か?
PFS
OS
Conclusion
Chemotherapy with AP significantly improved
progression-free and overall survival compared with
WAI. Nevertheless, further advances in efficacy and
reduction in toxicity are clearly needed.
さらなる効果の増強と、毒性の減少が必要ではあるもの
の、AP療法はWAIと比較してPFSとOS を有意に改善し
た。
使用目的を研究者の自己学習用に限り，その他への転用を禁じる
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