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高齢者と薬物療法（上） - Medical Library
病態生理からアプローチした薬物療法 一般に、加齢により生理機能は低下する。図1に30歳の諸種 高齢者と薬物療法（上） 生理機能を100％として加齢に伴う低下率を示した。呼吸循環 器系の機能低下、内分泌系や腎臓や肝臓などの機能が低下す 上野 光一 佐藤 洋美 るほか、体内水分量の減少や電解質バランスの異常が特徴的 千葉大学大学院薬学研究院教授 千葉大学大学院薬学研究院助教 である。特に高齢者では薬物の排泄に関与する腎血漿流量や 糸球体濾過率の低下が著しく、薬物の腎排泄機能が顕著に低 高齢者は多臓器疾患を有する場合が多く、一方で生理機 能が低下し薬物動態が変動している。そうした高齢者の病 態生理と薬物療法の実際について、2回に分けて解説する。 今回は、薬物動態を中心に高齢者の病態の特徴を整理した。 下する可能性がある。心拍出量の低下や動脈硬化の進展によ る血管壁の肥厚により、各組織血流量の低下が起こる。この ことが薬物の吸収量の減少や肝代謝能の低下に関与している。 また、肺活量の減少と脳血流量の低下が脳へ運搬する酸素分 圧の低下をもたらし、中枢神経機能も低下するため、高齢者 国立社会保障・人口問題研究所「日本の将来推計人口（2009 年12月推計）」によれば、「団塊世代」が75歳以上になる2030 年には、高齢者数が約3660万人と急激に増加する一方、総人 口は約1億1520万人、高齢化率は31.8％となる見通しである。 国民の約3人に１人が65歳以上の高齢者で、労働人口1.7人に１ 人の割合になるという。 表1は、2008年3月の全国25病院の院外処方せん発行状況を 調査した我々のデータであるが、受診者の47.5％は65歳以上 で、患者の2人に1人は高齢者である。高齢者には消化器官用 薬、循環器官用薬や中枢神経系用薬が多く処方されるほか、 多剤併用者が多く、処方される薬剤の50％以上は高齢者が服 用している実態がこの調査結果から垣間見える。 表１ 年代別および男女別処方薬剤件数 年代（歳） 0-5 （pharmacokinetics）というが、各過程は加齢により変動する。 このことが、先に述べた高齢者の有病率の高さと、高齢者特 有の食生活や環境因子と相まって、高齢者における適正な薬 物治療をより一層複雑なものとしている。 No.4 2.9 61.417 % 3.3 17,846 2.0 13,930 1.5 31,776 1.7 1.3 12,141 1.3 23.858 1.3 18-24 19,570 2.1 28,926 3.1 48,496 2.6 25-34 42,170 4.6 74,695 8.0 116,865 6.3 35-44 64,099 7.0 88,029 9.4 152,128 8.2 45-54 89,777 9.9 99.416 10.6 189,193 10.2 55-64 182,406 20.0 162,960 17.4 345,366 18.7 65-74 238,776 26.2 210,143 22.5 448,919 24.3 75- 210,032 23.1 218,137 23.3 428,169 23.2 合計 910,275 935,912 100 1,846,287 100 100 図１ いくつかの生理的機能の加齢に伴う機能低下の割合 90 薬物の臨床効果が修飾される。この4つの過程を薬物動態 27,535 n 11,717 の特性を理解した上で適切な服薬指導を行う義務がある。 排泄（excretion）の4過程が存在し、これが変動することで % 6-12 100 （absorption）・分布（distribution）・代謝（metabolism）・ 3.7 合計 n 13-17 が求められている。地域住民の健康を守る薬剤師には高齢者 薬物を服用した場合、臨床効果を示すまでには、吸収 女性 % 33,882 薬剤師には高齢者への薬物適正使用を支援・実施する技能 ●高齢者の薬物動態 男性 n 伝導速度 基礎代謝率 80 残 存 百 分 率 ︵ 平 均 値 ︶ 標準細胞内水分量 心係数 70 標準糸球体濾過率 （イヌリン） 肺活量 標準腎血漿流量 （ダイオドラス） 60 50 40 標準腎血漿流量 （PAH） 最大呼吸容量 30 20 0 0 30 40 50 60 70 年齢（歳） 80 〔出典：参考文献1による〕 No.4 90 高齢者の病態生理――薬物動態を中心に では中枢神経系の副作用が起こりやすい。さらに、自律神経 に伴い分布容積が増加し、血中薬物濃度は減少するが消失半 系の反射機能低下による起立性低血圧などの薬物の副作用も 減期は延長して若年者より薬理作用が持続する。 出現しやすい。しかし、これらの機能低下については個人差 また、血清アルブミン値が加齢とともに減少するので薬物 が大きいことも特徴的である。もっとも、高齢者における薬 のタンパク結合率が低下し、非結合型血中薬物濃度が増加し 物動態のエビデンスが不足していることも、高齢者の薬物動 て効果が強く現れることがある。このような薬物にワルファ 態に関する一般的原則について理解を深めることのできない リン、フェニトインやサリチル酸などがある。一方，血清α1 一因となっている。 酸性糖タンパク質量は加齢に伴い増加する傾向にあるので、 以下に薬物動態の各過程における加齢の影響について述べ 主にα1酸性糖タンパク質と結合するジソピラミドやプロプラ る。図2に若年者と比較した一般的な高齢者の薬物動態の各過 ノロールなどの弱塩基性薬物のタンパク結合率は増大し，そ 程の特徴についてまとめた。 の結果，非結合型血中薬物濃度が低下し薬理作用が減弱する ①吸収：高齢者ではかなりの頻度で胃内pHの上昇傾向がある。 ことがある。その他、筋組織に分布するジゴキシンは、加齢 また、胃排出時間も延長する傾向があり、患者によっては最 により筋肉量が低下するため分布容積が低下し、血中薬物濃 大血中濃度到達時間が若年者より遅れることがある。 度の増加により中毒症状が高齢者で出現しやすくなる。 一方、肝臓や消化管における薬物代謝酵素活性が加齢により 薬物の組織への移行や汲み出しに関与するトランスポータ 低下するため、プロプラノロールやリドカインのような初回 ーへの加齢の影響については未だ明らかになっていない。 通過効果の大きい薬物は、経口投与後の薬物血中濃度時間下 ③薬物代謝：加齢に伴い、肝血流量、肝重量、チトクロム 面積（AUC）が若年者より著明に上昇する場合がある。この P450活性、胆汁流量が減少する。高齢者において薬物代謝能 ような薬物としてはその他にラベタロール、ベラパミル、ニ の低下が認められるものは酸化的薬物代謝であり、抱合代謝 フェジピン、ニソルジピン、L-ドパ、クロルメチアゾール、モ 反応には加齢による影響はほとんどみられない。従って、高 ルヒネなどがある。また、高齢者の皮膚は若年者より水分･脂 齢者ではオキサゼパムのようにグルクロン酸抱合で代謝され 質に乏しく、血流量も少ない。そのため、角質層の脂溶性に る薬物のほうがジアゼパムのようにP450による酸化反応で代 依存して浸透・吸収されるNSAIDsなどのパップ剤の吸収は 理論的に高齢者で減少するものと推察されるが、テープ剤や 保湿成分を含む皮膚貼付剤では自身の体温や汗で貼付部位の 図２ 薬物動態の加齢による影響 吸収 代謝 皮膚が水和されるのでそれ程大きな差異はないものと思われ 消化管運動・血流量 肝重量 る。一般的に経口投与および経皮投与された薬物の吸収に対 胃酸分泌 薬物代謝酵素活性 する加齢の影響はそれほど大きくはない。 消化管吸収表面積 肝血流量 ②分布：吸収された薬物は血流を介し組織へ分布する。血中 胃排泄時間 初回通過効果 の薬物は、タンパク結合するものとしないものがある割合で 存在している。高齢者では若年者に比べて総水分量の減少お 分布 排泄 体内脂肪 よび体重に占める体脂肪の割合が増加するため、ゲンタマイ 体内水分量 シン、フェニトイン，テオフィリン、アンチピリンやモルヒ 心拍出量 ネなどの水溶性薬物の分布容積は減少し、投与初期の血中薬 血清アルブミン α 1 酸性糖蛋白 腎血流量 糸球体濾過率 尿細管分泌 腎機能 物濃度が上昇する。一方，アセトアミノフェン、トルブタミ ド、ジアゼパムやチオペンタールなどの脂溶性薬物では加齢 No.4 No.4 高齢者の病態生理――薬物動態を中心に 謝される薬物よりも使いやすいといえる。アンチピリンの代 では筋肉量の減少があるため筋肉由来のクレアチニンが減少 謝は個人差が大きいものの加齢に伴い代謝クリアランスが減 し、結果として腎機能の低下がある場合にも血清クレアチニ 少する傾向にある。高齢者では肝代謝型の薬物は血中からの ン値が正常値を示すことがあり、特に注意する必要がある。 消失が遅延し、作用時間が持続する。このような薬物として、 高齢者の腎機能を評価するには、できればクレアチニン･クリ ジアゼパム，アミトリプチリン、アルプラゾラム、バルビツ アランスを実際に測定することが望ましい。 ール酸、ジフェンヒドラミン、イブプロフェン、イミプラミ 腎排泄に及ぼす加齢の影響を考えると、カプトプリル、ア ン、フェニトイン、キニジン、テオフィリン、トルブタミド テノロール、アミノグリコシド系抗菌薬などの腎排泄型薬物 やワルファリンなど多くの薬物がある。 の血中濃度は高齢者で増大し、若年者と比べて有効性、安全 ④腎排泄：水溶性の薬物や代謝物は、腎の糸球体濾過や尿細 性に問題がでる可能性が高くなる。このため、高齢者では投 管分泌を受けて排泄され、一部は再吸収される。加齢に伴い、 与量の変更を要することがある。 腎血流量、糸球体濾過率、尿細管分泌能、そして尿細管再吸 高齢者における腎排泄型薬物の投与量補正は、可能な限り 収はほぼ直線的に低下する（図1）。尿細管分泌能や再吸収率 実測クレアチニン･クリアランス値（CL）に基づくか、また の低下は、トランスポーターの機能低下によるものではなく、 は以下のCockcroft- Gault式による推定値により行う。 腎ネフロン数および腎血流量の低下によるものと考えられて CL （男性） ＝ ［ （140−年齢） ×体重］ ÷ （72×血清クレアチニン値mg/dL） いる。尿細管分泌能は糸球体濾過率と良く相関しているので、 CL（女性）＝CL（男性）×0.85 腎機能の指標として、最も簡便に測定可能であるクレアチニ ●高齢者に対する薬物投与計画の留意点 高齢者における薬物動態は若年者と異なり、同じ投与量で ン･クリアランスを用いることが一般的である。 クレアチニン･クリアランスは40歳以降、年1％ほどの割合 も血中薬物濃度が上昇し、その結果として効果の増大と副作 で減少する（図3）。従って、75歳の男性では、特に腎疾患が 用の発現がみられる場合が多い。トリアゾラムやワルファリ なくてもクレアチニン･クリアランスは約70mL／minに減少 ンでは高齢者は低用量から開始することが望ましい。 している。これに脱水や腎機能障害などが加わればクレアチ 高齢者においては、薬物動態が加齢による影響を受けるた ニン･クリアランスは容易に腎不全の領域まで低下する。血清 め薬効や副作用が変化する。さらに高齢者では慢性疾患の合 クレアチニン値の上昇は腎機能の指標とされる。ただし、ク 併が多く、薬物を多剤併用することが多い。このようなこと レアチニンは筋肉からも血液中へ出てくる。筋肉量の多い人 から高齢者においては薬物相互作用の影響が強く出る可能性 ではもともと血清中濃度が高く、少ない人では低い。高齢者 もあり、単独では薬物動態の加齢の報告がない薬物でも服用 にあたっては注意が必要である。 図３ クレアチニン・クリアランス値の加齢による一般的変化 クレアチニン・クリアランス （ml/min 1.73 sq.M） 120 現時点で、高齢者における薬物の適正使用についていえる ことは、年齢に起因した一般的な生理機能の変化の原則に従 100 って薬理効果を推測するだけではなく、個々の患者の腎機能、 80 60 栄養状態や心拍出量などを含めた全身状態を勘案しながら、 40 個々の薬物の薬理作用や薬物動態学的特性を考慮しつつ綿密 20 な薬物投与計画を考えることが望ましいと思われる。 0 25 35 〔出典：参考文献2による〕 45 55 65 75 年齢（歳） 85 95 〔参考文献〕 1）Ritschel WA.: J. Am. Jeriatr. Soc., 24, 344-354 （1976） 2）Braganza J and Howat HT: Lancet, 1, 1133-4（1971） No.4 No.4