EGFR阻害薬療法の実際

第８回
福岡大学病院と院外薬局とのがん治療連携勉強会
ＥＧＦＲ阻害薬
ゲフィチニブ／エルロチニブ
セツキシマブ／パニツムマブ
作用機序と臨床データを中心に
福岡大学 腫瘍・血液・感染症内科
田中 俊裕
本日の講演内容
• EGFR阻害薬の作用メカニズム
セツキシマブ
パニツムマブ
ゲフィチニブ
エルロチニブ
• 肺癌，大腸癌での治療成績
EGFR阻害薬の剤型
• モノクローナル抗体
分子量：150KDa
標的場所：細胞表面分子、細胞外液中の抗原
投与ルート：点滴
作用メカニズム：①受容体シグナルを介した作用
②ADCC
③CDC
• 低分子化合物
分子量：1KDa未満
標的場所：チロシンキナーゼのATPｰbinding site
投与ルート：多くの場合経口
作用メカニズム：キナーゼ活性の抑制
RTK阻害剤
• 抗EGFR抗体
cetuximab (Erbitux®)
panitumumab (Vectibix®)
• EGFR-TKI
gefitinib (Iressa®)
erlotinib (Tarceva®)
ERBB receptors, ligands, dimers and
downstream signaling pathways
Nature Reviews Cancer 5, 341-354 (2005)
Cetuximab（panitumumab）
PanitumumabはADCC,CDC活性が弱い
Hsu et al. Molecular Cancer 2010 9:139
BOND試験(FDA承認の基となった試験)
•CPT-11耐性となった転移性大腸がんを対象にした第II相試験
•EGFR発現は免疫染色で確認された329例
•Cetuximab VS Cetuximab + CPT-11
•Primary endpoint：RR
•Secondary endpoint：OS
RR: 22.9M VS 10.8M P=0.007
PFS
4.1M VS 1.5M P<0.001
MST
8.6M VS 6.9 P=0.48
N Engl J Med. 2004 22;351(4):337-45.
NCT00079066試験(3rdライン以降のエビデンス)
•EGFR陽性で5FU、CPT-11、L-OHP耐性となった転移性大腸がんを対象にした第III
相試験
•572例を対象にCetuximab VS BSC
•Primary endpoint：OS
•Secondary endpoint：PFS, RR, QOL
RR： 8％ VS 0％
PFS： P＜0.001
OS： 6.1M VS 4.6M P=0.005
N Engl J Med. 2007 15;357(20):2040-8.
CRYSTAL試験(1stラインでの有用性)
•転移性大腸がんを対象に、FOLFIRIに対するCetuximabの上乗せ効果をみた第III
相試験
•EGFR陽性で1217例を対象
•Primary endpoint：PFS
•Secondary endpoint：OS, RR
Main EGFR signaling pathways:
PI3K/pAKT pathway, RAS/RAF/MAP kinase pathway
J Clin Oncol 27:2622-2629
K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab
in Advanced Colorectal Cancer
N Engl J Med 2008;359:1757-1765
Mutations in Kras, Nras and Braf:
distribution
NRAS-mut
N=50 (4%)
KRAS-mut
N=565 (43%)
BRAF-mut
N=102 (8%)
All-wt
N=581 (44%)
39
11
102
554
Total
N=1316(81%)
MRC COIN trial
Cetuximabの有効性と皮疹
16
No reaction
Grade 1 rash
Grade 2 rash
Grade 3 rash
Survival (Mos)
14
12
10
8
6
4
2
0
Study:
CRC[1]
9923
CRC[2]
0141
CRC[3]
BOND
CRC[4]
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Pancreatic[5] HNSCC[6]
Saltz LB, et al. ASCO 2001. Abstract 7.
Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1201-1208.
Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.
Van Cutsem, et al. EORTC/NCI 2004. Abstract 279.
Xiong HQ, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2610-2616.
Kies MS, et al. ASCO 2002. Abstract 925.
切除不能進行再発大腸癌
大腸癌治療ガイドライン（金原出版2010）
Gefitinib／erlotinib
Nature Reviews Cancer 6, 714-727 2006
既治療NSCLCを対象にランダム化第II相試験
ＩＤＥＡＬ-1（日本）
ＩＤＥＡＬ-2（米国）
250mg/日
500mg/日
250mg/日
500mg/日
103
105
102
114
CR (%)
0
1.0
0
0
PR (%)
17.5
18.1
12
9
RR (%)
18.4
19.0
12
9
(95%Cl)
(11.5 – 27.3)
(12.1 – 27.9)
(6 – 20)
(4 – 16)
SD (%)
PD (%)
35.9
40.8
32.4
41.9
N
73
17
J Clin Oncol 21:2237-2246.
IPASS試験
臨床的背景で選択した進行NSCLCにおける
ゲフィチニブ対化学療法の第三相試験
N=1217
アジア9カ国
• NSCLC
IIIB/IV期
• Chemo naive
• Age>18
• 腺がん
• 非喫煙者、軽喫煙者
• PS 0-2
Endpoints
Primary
• Progression-free survival
Secondary
• Response rate
• Overall survival
Gefitinib
(250mg/day)
Carboplatin(AUC5 or 6)
+
Paclitaxel (200mg/m2)
3週毎、6コースまで
N Engl J Med 2009;361:947-57.
IPASS試験
N Engl J Med 2009;361:947-57
EGFR変異別にみたPFS
日経メディカル cancer review on WEB
https://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/nmk/cr/onweb/200906/511199_2.
html
ORR, %
Gefitinib
Paclitaxel/
Carboplatin
P Value
Overall population
43.0
32.2
< .001
EGFR mutation positive
71.2
47.3
< .001
EGFR wild type
1.1
23.5
.001
Incidence of EGFR mutations
Int J Clin Oncol 2006; 11: 190–8
Cancer Sci 2007; 98: 1817–1824
Schematic diagram of reported mutations in EGFR
in NSCLC tumors
85%
5アミノ酸欠失
E746-A750
61%
点突然変異
ロイシン/アルギニン置換
24%
• 他の癌腫ではまれ（肺がんに特異的）
• 非喫煙者に頻度が多い
Clin Cancer Res 2006;12(24)
EGFR遺伝子変異を有する進行NSCLC患者を対象とし
たEGFR-TKIのプロスペクティブスタディ
奏効率
無増悪生存期間（月）
iTARGET. ASCO2007 #7504
55%(17/31)
11.4
Tamura et al. BJC 2008
78%(21/27)
10.8
Paz-Ares et al. ASCO2006 #7020
82%(31/38)
13.3
Inoue et al. JCO vol21 2006
75%(12/16)
9.7
Asahina et al. BJC vol95 2006
75%(12/16)
8.9
Sutani et al. BJC vol95 2006
78%(21/27)
9.4
Sunaga et al. Lung cancer vol56
2007
76%(16/19)
12.9
study
Survival of patients by grade of rash
J Clin Oncol 22:3238-3247
EGFR-TKI投与のタイミング
I-CAMP試験 Clin Cancer Res 2009; 15(13)
•EGFR遺伝子変異陽性NSCLCにおけるゲフィチニブ投与を検討した7つの第II相試
験を統合解析。
•1st-lineでゲフィチニブが投与された症例と化学療法が投与された症例を比較。
•日本人148例（87人最初にゲフィチニブ投与，61人がゲフィチニブ投与前に化学療法
を受けた。）
median PFS after the start of first-line therapy was significantly
longer in the gefitinib-first group than in the chemotherapy-first
group. (10.7 versus 6.0 months; P < 0.001),
no significant difference in median overall
survival was apparent between the two groups
(27.7 versus 25.7 months;
Role of KRAS and EGFR As Biomarkers of Response to
Erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group Study BR.21
J Clin Oncol 26:4268-4275. 2008
Response to Clinical outcomes in NSCLC patients
with EGFR mutations: pooled analysis
Erlotinib (n=365)
13.2 (12.0–14.7)
Gefitinib (n=1,069)
9.8 (9.2–10.4)
Chemotherapy (n=375)
5.9 (5.3–6.5)
0
6
12
PFS (months)
18
Median PFS for erlotinib in SLCG study = 14 months; for gefitinib in IPASS = 9.8 months
Paz-Ares, et al J Cell Mol Med. 2010 ;14(11):2693-4.
gefitinibとerlotinibの違い
Japanese Journal of Lung Cancer 49, 950‐956, 2009
EGFRチロシンキナーゼ阻害薬と化学療法との併用効果
を評価した第III相試験
臨床試験
INTACT-1
INTACT-2
TALENT
TRIBUTE
患者数
奏功率
（%）
無増悪生
存期間中
央値（月）
生存期
間中央
値（月）
１年生存
率（%）
CDDP + GEM + プラセボ
363
47.2
6.0
10.9
44
CDDP + GEM + gefitinib 250 mg
365
51.2
5.8
9.9
41
CDDP + GEM + gefitinib 500 mg
365
50.3
5.5
9.9
43
CBDCA + PTX + プラセボ
345
28.7
5.0
9.9
42
CBDCA + PTX + gefitinib 250 mg
345
30.4
5.3
9.8
41
CBDCA + PTX + gefitinib 500 mg
347
30.0
4.6
8.7
37
CDDP + GEM + プラセボ
586
29.9
5.6
10.1
42
CDDP + GEM + erlotinib
586
31.5
5.4
9.9
41
CBDCA + PTX + プラセボ
540
19.3
4.9
10.5
43.8
CBDCA + PTX + erlotinib
539
21.5
5.1
10.6
46.9
治 療 法
Gefitinib/ erlotinibの耐性機構
EGFR-TKIが効かなくなる
Nature Reviews Cancer 10, 760-774 .2010
進行再発NSCLCの治療ガイドライン
EGFR阻害薬のまとめ
• EGFR阻害薬には、抗EGFR抗体薬（cetuximab／panitumumab）と低分
子化合物であるEGFR-TKI（gefitinib／erlotinib）とがある。
• 抗EGFR抗体薬は、進行再発大腸がんの治療に、単剤または抗がん剤と
の併用で使用される。
• 抗EGFR抗体薬はEGFR下流のKRASに変異がない場合のみに使用され
、副作用の皮疹と治療効果が相関する。
• 臨床上、cetuximabとpanitumumabの明確な使い分けは示されてない。
• EGFR-TKIは進行再発非小細胞肺がんの治療に、単剤で使用される。
• EGFR-TKIはEGFRのtyrosine kinase domainに特徴的な変異がある場合
に使用され、副作用の皮疹と効果が相関する。
• 日本ではgefitinibとerlotinib が使用可能であるが、臨床上明確な使い分け
は示されてない。