論文審査の結果の要旨 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF)

論文審査の結果の要旨
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF) 遺伝子導入腫瘍
ワクチン (GVAX) 療法は、第Ⅰ相、第Ⅱ相臨床試験でその安全性と有
効性が示されてきた腫瘍ワクチン療法である。患者体内に接種されたG
VAXは、樹状細胞を活性化し、活性化樹状細胞がT細胞をプライミング
する結果、腫瘍抗原特異的T細胞が活性化され、抗腫瘍免疫が誘導され
ると考えられている。しかしGVAX療法の治療効果は限定的であり、治
療効果の改善が課題となっている。本研究においてGVAX療法の治療効
果向上のために、GM-CSF遺伝子導入腫瘍細胞感作樹状細胞 (GM-DC)
による腫瘍抗原特異的T細胞プライミング過程に着目し、GM-DCにおけ
る網羅的遺伝子解析によりこれまで知られていない重要分子の同定を
試みた。まず、マウス肺癌細胞株LLC細胞を用いた腫瘍形成試験モデル
において、GM-CSF遺伝子を導入したLLC/SeV/GM細胞は、対照群と比
較し、顕著に腫瘍形成を抑制することを示した。同様の系で、腫瘍所属
リンパ節遊走GM-DCを分離し、DNAマイクロアレイ法によってコント
ロール樹状細胞と遺伝子発現パターンを比較解析した結果、GM-DCで
は形質細胞様樹状細胞に優位に発現することが知られているI型インタ
ーフェロン誘導関連因子の発現が顕著に増強していた。LLC細胞担癌マ
ウスにおいて、TLR7リガンドであるImiquimodを併用したGVAX療法を
施行した際、Imiquimod併用群はGVAX単独群やImiquimod単独群に対し
て有意な抗腫瘍効果の増強を示した。Imiquimod併用群の腫瘍所属リン
パ節では、形質細胞様樹状細胞の抗腫瘍免疫に関与するCD86、CD9、S
iglec-Hを発現する細胞が増加した一方、CD4、CD25およびFoxP3三重陽
性制御性T細胞の割合が減少していた。本研究結果から、Imiquimodは、
I型インターフェロンの産生を伴ったT細胞プライミングの正の制御因
子である形質細胞様樹状細胞を活性化させ、GVAX単独療法の抗腫瘍効
果を増強することが明らかとなり、Imiquimod併用GVAX療法の臨床展
開の可能性が示唆された。
以上の成績はこの方面の研究に知見を加えた意義あるものと考えら
れる。本論についての試験はまず論文の研究目的、方法、実験成績など
について説明を求め、各調査員より専門的な観点から論文内容及びこれ
に関連した事項について種々質問を行ったがいずれについてもほぼ適
切な解答を得た。
よって調査委員合議の結果、試験は合格とした。