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No.82-2 - みやもと動物病院
一〇 Toble l.基 質特異性拡張型 β―ラクタマーゼ産生菌が分離された症例の概要 Esch翻 θ 分離 日 症例 分離菌 カ No.l i貴 ち雪 “ " 避妊メス 尿 皮下 No.3 ;腎 犬 8歳 齢 去勢オス 皮下 膀脱炎 部位 霞冥 基礎 疾 患 または 過 去 6ヶ 月以 内 の治 合併症 療歴 歴 なし なし 下痢、直腸脱 メトロニダゾール 内服 入院 10歳 齢 メス 犬 8歳 齢 避妊メス 皮膚 膿皮症 No.6 ::lifi日 犬 4歳 齢 オス 皮膚 膿皮症 アトピー性皮膚炎 ζ 夢 :重タヒじR器 No.7 i:lifi日 犬 2歳 齢 避妊メス 尿 膀脱炎 なし 猫 不明 去勢オス 尿 膀脱炎 犬 9歳 齢 避妊メス 尿 膀脱炎 犬 不明 犬 4歳 齢 犬 12歳 齢 避妊メス 尿 膀脱炎 犬 10歳 齢 尿 膀脱炎 lT ]晶 No。 8〔 l晶 軍亀 9 itti晶 No.10 :腎 i晶 NQ ll:軍 亀 〔 No。 12 No。 13 ;費 t雪 :ittj:日 皮下膿瘍 肛門嚢 肛門嚢炎 避妊メス 肛門嚢 肛門嚢炎 メス オス 子宮 ｀ 治療 治療 経過 無 オフロキサシン内服 2週 間後 に治癒 有 ホスホマイシン内月 反 2週 間後 に治癒 無 ホスホマイシン内月 艮 2週 間後 に治癒 無 無 ホスホマイシン内月 長、クロル ヘ キシ 3週 間後 に治癒 ジン外用 ドキシサイクリン内月 艮、ゲンタマイシ 3週 間後 に治癒 ン外用 無 ゲンタマイシン外 用 オフロキサシン内月 艮 無 オフロキサシン内服 尿道閉塞 なし 有 脊髄損傷 ドキシサイクリン内服 有 なし セフジニル 内服 無 セフポドキシム内服 有 膀脱腫瘍 オフロキサシン内服 無 ドキシサイクリン内服 膀脱結石、手術 ホスホマイシン内服 有 アミカシン注射、クラブラン酸・アモ 5ヶ 月後に治癒 キシシリン、スルファメトキサゾール (フ ァロペネム投 トリメトプリム、ファロペネム内服 与後 4週 間で治 子宮蓄膿症 なし 2週 間後 に治癒 2週 ミカシン注射 、ドキシサイク 鶴 2週 間後 に治癒 瀬 キシサイクリン、ホ 二部 賀 )が 奪3)ス第4倉 話 クラブラン酸 0ア モ 間後 に治癒 4週 間後 に治癒 4週 間後 に治癒 ファゾリン注射 、オフロキサシン内 4週 間後 に治癒 3週 間後 に治癒 0 Ｂ 口野 囲 鶯 諜 酬 湘 〓 中 一８ Ｎ 犬 セフジニル 内服、プレ アトピー性皮膚炎 ドニゾロン内服、クロ ルヘキシジン外用 ｀ アトピー性皮膚炎 χ tIメ R眠 ｀プレ アトピー性皮膚炎 `じど こニス勇%串 Nα θυ″ ο″′′θ 1歳 齢 犬 3ヶ 月齢 去勢オス No.5 :腎 μ 犬 No.2 ittl晶 No.4 ;野 亜αθbsiena 聯彪 齢 剛 輯 炉年 笏 Toble 2.メ タ ローβ―ラクタ マーゼ産生 Acinelobocler lwof師 が分離 された症例の概要 症例 分離 日 動物種 年齢 性別 簿取材 病名 猫 5歳 齢 去 勢 オス 尿 膀脱炎 No.15 2011年 7月 11日 犬 1歳 齢 オス 皮膚 No.16 2011年 7月 24日 犬 9歳 齢 メス No.17 2011年 8月 29日 犬 7歳 齢 No.18 2012年111月 10日 犬 No.19 2012年 111月 26日 猫 ｀腎後 亀仄治療 過 去 6ヶ 月以 内 の治療歴 治療 経過 ォフロキサシン内服 有 輸 液 、ドキシサイクリン 内服 膿皮症 アトピー 性 皮膚 炎 プ レドニゾロン内月 反 無 ドキシサイクリン 内 月艮、クロル ヘ 4週 間 後 に 治 癒 キシジン外 用 皮下 皮 下膿 瘍 アトピー 性 皮膚 炎 無 オ フロキサ シン内 服 3週 間 後 に 治 癒 オス 皮膚 膿皮症 アトピー 性皮 膚 炎 無 ドキシサイクリン 内月反 2週 間 後 に 治 癒 6歳 齢 オス 尿 膀脱炎 無 オ フロキサ シン 内 月長 2週 間 後 に治 癒 1歳 齢 去 勢 オス 皮膚 膿皮症 無 ドキシサイクリン 内 月艮 2週 間 後 に 治 癒 履 響 甲董 眈 結 石 、月 干障 響 アトピー 性皮 膚炎 鶏 ]ヽ お うラ煤 L 多論 ラ ス蘇 婚 股 彩 じラ嫌Ъ ドキシサィクリン内月 反 影 品Fシ ン内服 、プ レドニゾ Tcble 3.分 離された Escherchic cO″ 、Klebsie〃 o ρneumonice、 Acinelobocler lwoffiiの 薬剤感受性率 (%) Klebsiella pneumoniae 腸 あ あ あ 力 θ〔 ガ 系統 抗菌薬名 ESBLl)引 トテ 童 ESBL虐 三 昼 =(n=38) NT3) 90 90 100 92 95 95 =(n=11 。 。 ３ Ｔ Ｔ ０ ０ Ｍ ０ ３ Ｎ Ｎ １ ・ 100 昼 Ｔ Ｔ Ｔ ０ ０ ０ ０ ０ Ｎ ０ ７ １ Ｎ Ｎ Ｏ Ｍ 95 100 (n=1) MBL2)非 産 MBL産 Ｔ 。 Ｏ ． ． ９． Ｎ ｌ ９ ９ Ｍ 生 一Ｎ モ ノバ クタム 系 セファマ イシ ン系 オ キサ セ フェム 系 カル バ ペ ネ ム 系 カル バ ペ ネ ム 系 テトラサイクリン 系 アミノグリコシ ド系 アミノグリコシド系 フル オ ロキノロン 系 ホスホマ イシン 系 ST合剤 1)ESBL:基 質 特 異 性 拡 張 型 6-ラ クタマ ー ゼ 2)MBL:メ タロー6-ラ クタマ ー ゼ 3)NT:検 査 せ ず 95 100 100 100 100 =(n=8) 生 ０ Ｔ Ｔ ７ Ｔ ３ ０ ０ ０ Ｔ ５ ０ ０ ７ Ｎ ４ ・ Ｎ Ｎ ２ Ｎ セファゾリン (CEZ) セフォチアム(CTM) セフタジジム (CAZ) セフトリアキソン (CTRX) セフェピム (CFPM) アズ トレオナ ム 仏 ZT) セフメタゾール (CMZ) ラタモ キセフ (LMOX) メロペ ネム (MEPM) イミペ ネム (IPM) ミノサイクリン QttNO) ゲ ンタマイシン (GM) アミカシン KAMЮ レボフロキサシン (Lヽ TX) ホスホマイシン (FOM) スル ファメトキサゾール・トリメトプ リム (ST) 68 74 82 90 昼 。 。。 Ｔ 。。 ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ０ ００ Ｎ ０ ００ ００ ０ ・ ・・ １１ ・ 第 2世 代 セファロスポリン系 第 3世 代 セファロスポリン系 第 3世 代 セファロスポリン系 第 4世 代 セファロスポリン系 アン ピシ リン は BPC) ピペ ラシリン (PIPC) クラブ ラン酸・アモ キシシリン (C/AMP) (n=12) ESBL非 産 ESBL産 。 ０ ０ 。 。。０ ０ 。。 Ｔ ８ ８０ ８ ０ 。０ ０ ５ ０ ０ ０ ０ ００ ０ ００ ０ ０ ０ １ １ ・ ・ ・・・ ・ ・・ Ｎ ８ ８・ ８ ・ ペ ニ シ リン 系 ペ ニ シ リン系 ペ ニ シリン系 第 1世 代 セファロスポリン系 ０ 。 Ｔ 。 ７ ０ ５ ２ ７ ８ ０ ０ ０ ２ ０ ０ ４０ ０ ００ ０ ０５ ・ ・ Ｎ ５ ６ ・ ２ ９ ６ 6-ラ クタム 系 `上 Acinetobacter |woffii 2週 間 後 に 治 癒 Ｂ □野 園 鸞 諜 酬 ∬ 〓 中 Ｎ８ 一 No.14 2011年15月 20日 患または 蓉俳 楚 18 第 39号 山 口獣 医学雑誌 2012 π″ιが分離 され 症例 %π θ 治癒 した。 ESBL産 生 K″ ι は,C/AMP,ST,仙 IKの 投与 では治癒 せず ,ペ ネム 系 の フ ァ ロペ ネム の投与後 に治癒 した。 MBL産 生 4. ESBL産 生E θθ が分 離 され た症 例 は ,薬 剤 感 受 性 試験 の結果 が得 られ る まで の期 間 ,セ フジエル や オ フ Jグ ロキサ シ ンな どの抗 菌薬 で 治療 を行 ったが ,分 離 され た株 は これ ら抗 菌薬 に耐性 を示 し,治 療効 果 は認 め ら 励ρ が 分離 された症例 は ドキ シサ イ ク リンやオフ ロ ′′ キサ シンの内服 によ り治癒 した。 れ なか った .そ の後 ,薬 剤感受性試験 の 結果 か ら,治 療 薬 をFOMな どに 変 更 した と こ ろ,す べ て の 症 例 が 考 察 ESBLの 検 査 法 と して は ,ク ラブ ラ ン酸 によ る活 性 阻害 を指 標 とす る表現 型 を基 にす る方 法 と,PCRと シー ク エ ンス 解 析 を組 み 合 わせ た遺 伝子 的方 法 が用 い られ て い る 8)。 ESBLは CLSIが 推 奨す るス ク リーニ ング 試験 お よび 確 8).cLSI法 によ るESBL 認試験 ,ESBL検 出用 Etestま た はdouble disk synergy testで 検 出が可能 で ある とされ て いる の検 出 は ,感 度 と特異度 は 94%,98%以 上 と信頼度 が高 く,現 在 最 も広 く利 用 され て いる 68■ ■0。 本研 究 で 分 離 さ θ と 1株 のK夕 πι ππθ π″θは CLSI法 によ るESBLの 表現 型 の検 査 か ら,ESBL産 生菌 で あ る ことが示 れ た 12株 のE θ しか しなが され ら た。 唆 ,ESBLは 通 常 ,セ フ ァマ イ シ ン系 ,カ ル バ ペ ネム系薬 に対 して は活 性 を有 さず ,ク ラブ い ― θ 株 の 58%が C ラ ン酸 な どの β ラクタ マーゼ 阻害 剤 によ り活 性 が 阻害 され る が ,今 回分離 され たESBL産 生E θ J′ J′ /ANIPに 耐 性 で , セ フ ァ マ イ シ ン 系 の CMZに 42%が 耐 性 で あ っ た 。 ク ラス Cに 属 す るセ フ ァ ロ ス ポ リナ ー ゼ (AmpC)型 β ―ラクタ マーゼ はC/AR/1Pと セ フ ァマ イ シ ン系 に耐性 で あ り,近 年 ,プ ラス ミ ド性 のAmpCtt β ―ラク H・ ° 。 したが って ,こ れ らの 株 は複 数 酵 素 同 タ マーゼ とESBL同 時産 生 菌 が 増加 しつ つ あ る ことが報 告 され て い る ― 時産 生菌 で あ る可 能性 が考 え られ たが ,今 回 ,AmpCtt β ラク タ マー ゼ の確 認 を行 つて い な い た め ,本 研 究 で は 証 明す る ことはで きなか った。 ESBL産 生菌 は人 にお いてICU患 者や長期 入 院患 者 か ら多 く分離 され ,院 内感 染 の原 因菌 と して知 られ て い る詢 . 本研 究 にお いて ,ESBL産 生菌 が分離 され た 12例 の うち入 院歴 が あ った の は 2例 で あ り,手 術 歴 が あ った のは 4例 で あ った .ま た ,ESBL産 生菌 が分離 され た 12例 中 10例 は基 礎疾 患 また は合併 症 の 治療 の た め に過去 に抗 菌 薬 の投 与 を受 け て お り,抗 菌 薬 の 選 択 圧 が ESBL産 生菌 の 分 離 に 関係 して い た 可能性 も考 え られ た。 近 年 ,人 で は ESBL θ ′ ′ は院 内感 染 の みな らず ,市 中感 染 の 原 因菌 と して も分 離 され るよ うにな り,院 内 へ の 持 ち込 み例 も増加 産 生E θ り して いる と報 告 され て い る 。 したが って 今後 ,動 物 病 院 で 分離 され るESBL産 生 菌 の 感 染源 や 感 染経路 に つ いて 詳細 に検 討す る必 要 が あ る と考 え る。 π υグ 加 で 感 受性 とな る ことが 多 い薬 剤 は , β ―ラクタム 系薬/β ―ラクタ マ ーゼ 阻害 薬 ESBL産 生菌 に対 して′ 2D.し か し セ フ ァマ イ シ ン系薬 ,第 四 世代 セ フ ァ ロスポ リン系薬 ,カ ル バ ペ ネム系薬 とされて いる ,人 由来 のESBL ― ― /β マ イ シ ン系薬 は の フ マー く は な ゼ は ァ ラクタ 阻害薬 有 効 例 報 告 少 ,セ 産 生菌 に対 して は , β ラクタム系発 , 無効 とな る ことが 多 く,ま た第 四世 代 セ フ ァ ロス ポ リン系薬 はカル バ ペ ネム 系薬 に比 べ 肺 炎治 療 で 有効 率が劣 る と り の報告 が あ る。 以 上 の ことか ら,カ ルバ ペ ネム 系薬 が最 も信頼 のお け る有効 な薬剤 で あ る と考 え られ て い る 。 一 方 ,カ ルバ ペ ネム 系抗 菌薬 の過剰使用 は ,今 後 さ らな る耐性 菌 の 出現 を促す 可能性 が あ り,注 意す るべ き で あ る と ο ′ ′ が分 θ の 92%の 株 が FOMに 感 受性 を示 し,さ らにESBL産 生E ε され て い るり。 本研 究 にお いて ,ESBL産 生E ε Jグ ο 感 染症 の治 療 にFOMは 有効 で あ る と考 え ら 離 され た 5症 例 が FOMの 投 与後 に治 癒 した ことか ら,ESBL産 生E θ θ πttι 感 染症 はESBL産 生E θ %π θ %π ο πttθ のす べ て の株 はFOMに 耐性 で あ り,ESBL産 生κ 夕πθ れ た .一 方 ,K′ πι ロペ の で が で フ ネム 投 与 有効 あ 感 染症 よ りもさ らに治療 が 困難 にな りうる と考 え られ たが ,ペ ネム系抗 菌薬 ある ァ J′ Jグ る可 能性 が示唆 され た。 ,通 常 は弱毒菌 で 日和見感 染 を起 こし,人 にお いて ,肺 炎 ,カ テ ー テル等 を介 した血 流感 染 によ る 院 内感 染が報告 され て い る αππαππ′ グ 術 創感 染 ,髄 膜炎や尿路感 染 の原 因菌 とな り,犬 や猫 にお いて もA。 わ べ い は合 併症 を有 して お り,こ の う の る いて て され が基 あ グ 礎 たす 症例 疾患 本研 究 にお ,MBL産 J.肋 ψ が 分 離 ち 4例 は治 療 の た め副 腎皮質 ステ ロイ ド剤 を投 与 され て い た。 したが つて ,本 菌 の感 染 に免疫 能 の低下 が 関係 して 4θ ′ πθ わbα θ ″″spp.は , 4)。 い た可能性 が あ る と考 え られ た。 Jし πι わbα θ ttγ spp.の 増 加 が 人 にお いて は ,カ ルバ ペ ネム 系薬 の使 用 増加 に伴 い,欧 米 を中心 にカルバ ペ ネム耐 4θ グ 7氾 D._方 ,当 院 にお いて は,カ ル バ ペ ネム 系薬 問題 にな ってお り,特 に耐性機 序 としてMBLが 注 目 され て いる の 分 離 には カ はす べ て の 症 例 にお いて これ まで一度 も使 用 した ことが な い た め , 当院 にお け るMBL産 生 4.Jω ψ ′ ル バ ペ ネム 系抗 菌 薬 の使 用 によ る選 択 圧 は 関係 して い な い と考 え られ た .し たが って , 当院 で 分離 され たMBL産 の感 染経路 は不 明 で あ つた。 生 4.肋 ψ グ Aε グ πι わbα θ ttγ 感 染症 は抗 菌 薬 によ る 治 療 が 困難 で あ る 3).4θ グ πι わbα ε ttγ spp.の 耐性 機 序 と して ,外 膜 の透 過 性 が 第 39号 ｎυ 山 口獣 医学雑誌 2012 極 端 に低 い こと,薬 剤 排 出ポ ンプ (emux pumps)に よ る抗 菌 薬 の 菌体 外 へ の排 出 , β ―ラクタ マー ゼ な どの抗 菌 薬 不活 化酵 素 によ る抗 菌 薬 の 失活 ,お よび 抗 菌薬 の作 用部位 へ の親和性 の低 下 が報 告 され て い る この ため 一 般 助 さ らに πι わわ αθ ttγ spp.は ,ペ ニ シ リン系や 第 一 ,二 世代 セ フ ァ ロ ス ポ リン系 薬 に 耐性 を示 す 的 には ,4θ ′ 。 菌体 外 に存在 す るDNA断 片 を取 り込 んで 自己 の 染 色体 DNAな どに組 み 込 む 機 構 を持 つ た め ,容 易 に種 々 の抗 菌薬 に耐 1)。 性 化 し得 る と報 告 され て い る m.本 研 究 で 分 離 され 趨 。励ψ グ はテ トラサ イ ク リン系 のMINO,ア ミ ノグ リコ シ ド 系 のANIK,お よび フル オ ロキ ノ ロ ン系 のLVFXに 感 受性 が 高か ったが , これ は人 由来株 の薬剤感 受性 と似 て い た劉). の 分離株 が感 受性 を示 した抗 菌薬 の投 与後 す べ て の症例 が治 癒 し,治 療 が 困難 とな った グ 本研 究 にお いて ,4.ι 症例 はなか った。 "ψ ESBL遺 伝 子 や MBL遺 伝子 は ,そ の 多 くが 伝 達 性 プ ラス ミ ド上 に存在 す る こ とが 明 らか にな ってお り,グ ラム 陰 7.9″ → 性拝 菌 の 間 で 拡 散 ・ 伝 播 して い る 。 したが って ,ESBL遺 伝子 や MBL遺 伝子 はグ ラム 陰性拝 菌 で あれば 菌種 を 越 えて 伝 達す る可能性 が あ るた め ,そ の動 向 を監 視 し,菌 種 に限定 しな い対応 が必 要 で あ る と考 え られ る。 これ まで 犬猫 か ら β ―ラクタマーゼ 産 生菌 が分離 され た とい う報告 は少 な い.し か しな が ら, β ―ラクタマ ーゼ 産 生 菌 は通 常 の 薬剤感 受性検 査 の みで は 判別 が で きな い た め に犬猫 にお い て も常在 して いる が これ まで 認識 され て い な か った 可能性 が あ る.し た が って ,検 出 され た 細 菌 が ,第 二 世代 セ フ ァ ロス ポ リン系 薬 に耐 性 を示 す場 合 は ESBL産 生 菌 の 出現 が疑 われ るた めESBLの 確 認 試験 を行 い, また カル バ ペ ネム 系薬 に耐性 を示す 場 合 はMBL産 生 菌 の 出現 が疑 わ れ るた めMBLの 確 認 試験 を行 うべ き と考 え る。 以 上 の よ うな 方 法 を用 いて ,動 物 病 院 にお いて β ―ラクタ マー ゼ 産 生菌 を早 期 に発見 し β ―ラクタマーゼ 生 が広 らな い , が よ うに対 策 を行 う必 要 が あ る と考 え 産 菌 られ た。 さ らに,不 適 切 な 抗 菌 薬 の投 与 は β ―ラクタマーゼ 産 生 菌 を増や して しま う可 能性 が あ るた め,動 物病 院 にお ける抗 菌薬 の使 用法や使用 量 を見 直す必 要 が あ る と考 え る。 引用文献 1)遠 藤 史 郎 ・ 平潟 洋 一 :耐 性 ブ ドウ糖 非 発 酵 菌 :4。 わα%π αππ′ あ Bθ″αθ れ 8π 勁 ″ λ″″,感 染症 診 療 の基 礎 と ∼ の 臨床 耐性 菌 制御 に 向 けて ∼ ,飯 沼 由嗣 ・ 舘 田一 博編 ,第 1版 :49∼ 55。 医薬 ジ ャー ナル 社 ,大 阪 .2010. 2)Ewers,C.,Grobbel,WI。 ,Stamm,I。 ,Kopp,P.A。 ,Diehl,I。 ,Semmler,T。 ,Fruth,A.,Beutlich,J。 ,Guerra,B。 Wieler,L.H。 ,Guenther,S.:Emergence of hulnan pandemic 025:H4-ST131 CTX― LI-15 extended― spec¨ , trum β -lactamase― producing Esε あι 万働″ θ θ ′ ′among companion animals。 .Cあ θ πθttθ γ。 ェ 4π ″πたηわ , 65: 651-660. 2010。 3)Fishbain,J。 ,Peleg,A.Y.:Treatment of 4θ グ πθ ゎら αθ ″″infections.α 物.シルε ムDな 。 ,51:79∼ 84。 2010. 4)Francey, T。 , Gaschen, F。 , Nicolet,J。 , Burnens,A.P.:The role Of 4θ ′ πι ゎわ αθ ttγ bα %π α %π グ グas a nosocomial pathogen for dOgs and cats in an intensive care unit.エ レ診ムI″ Jι 夕 η z. ノ ンシグ., 14:177-183. 2000。 5)Harada,K.,MOrimoto,E。 ,Kataoka,Y.,Takahashi,T.:Clonal spread of antimicrobial― resistant Esttθ ″ たカル θ θ′ グ isolates among pups in twO kennels.4θ ι α. 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(1)ESBLを 中 心 に 。化 学 療 法 の 領 域 ,27: