腸管糖吸収阻害物質ならびに血糖値上昇抑制物質の 現状と

鳥大法短部研報第 7 号
11~16 ，
1
9
8
3
腸管糖吸収阻害物質ならびに血糖値上昇抑制物質の
現状と開発における問題点
笠 木 健
TakeshiKASAGI
Problemi
nI
n
h
i
b
i
t
o
r
yS
u
b
s
t
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c
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sont
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n
to
fBloodG
l
u
c
o
s
e
動物が霞接エネルギー源として使用している物質は
の腸管吸収抑制効果を有する物質として，古くからよ
ブドウ糖で，血、液中ζ
l溶存して休中の細胞に配給され
く知られているものにフロリジンがある。
ζ れはリン
る。血中ブドウ糖濃度すなわち血糖値は正常状態では
ゴ，サクラ，ナシ等パラ科の J
植物の樹皮，根皮から得
一定の箱￨阜の{誌を保つように種々のホノレモンや神経系
られる配糖体ですでに 1
9
世紀の半ばに発見されており
の調節制御を受けている。例えばインシュリンのよう
1 2)
なホノレモンは血糖値が上昇し過ぎないように，当面は
限害する ζ とが明らかにされている。その作用が強力
とよ
不要なブドウ糖をグリコーゲンに変換すること等 l
であることから以前には糖尿病の治療薬に使用された
l必要
り血糖値を低下させている。逆にブドウ糖が急、ζ
とともあるが，フロリジン自身が腸管からかなり吸収
なときにはグリコーゲンを分解したり，アミノ酸の臭
されて血中フロリジン濃度が上昇ーし，腎尿細管でのブ
， ，C
rane3，
4) らの研究でブドウ糖の吸収を特異的ζ
l
化を促進したりして血糖値を上昇させるホノレモンも存
ドウ糖再吸収を阻害して，新たに腎性糖尿病を引き起
在する。しかしこの範囲を超えたブドウ糖が吸収され
乙したり，さらには全身の代謝阻害をも生じることが
l変換されて貯えられる。
た場合は，ブドウ糖は脂肪ζ
判明して，現在では使用されていない。しかしフロリ
そのため砂糖やデン粉が過剰に摂取されると肥満を生
ジンが持つブドウ糖吸収阻害効果は腸管上皮細胞尉子
じる ζ とになる。そこで，たとえ砂糖やデン粉を過剰
縁膜の糖輸送担体と特異的競合阻害をするとされてい
摂取しでも血中に吸収されるブドウ糖をグリコーゲン
るので，ブドウ糖吸収に関する機構を解明するための
哉される程度に少なくすれば肥満は起こ
としてのみ貯i
研究手段に現在もよく使用されている。
らないことになる。乙のような工夫は当然糖尿病治療
ピグアナイド系の物質は腸管上皮細胞における
にも生かされることになり，各方面で研究されてい
る。本稿では文献的考察を簡単に加えながら，現在行
TCA回路にかかわる酵素を阻害してエネルギ供給を
断つ ζ とにより， Na+依存性のブドウ糖吸収を抑制
なっている血糖値上昇抑制物質に関する研究の一端を
すると説明されている。フェンフォノレミン，プフォル
紹介する。
ミン，メトフォノレミン等の薬品名で糖探病治療薬とし
て一時期よく使用されたが，乙の物質も血流に入って
文献的考察
砂縮(ショ糖)，デン粉等の糖績を摂取したときに
伴う血糖値の上昇抑制をする物質を列挙し，若干の説
全身に回ったときの副作用が懸念されて，現在では使
用されていない。
摂取したショ糖，デン粉が消化吸収されないように
ζ れら糖類の水解酵素の活性を
明を加えておく(表1)。もちろんこれらすべてが現在
する今一つの方法は，
実際に技用されているものとは限らず，使用が禁止さ
阻害して吸収可能な単糖類にしないよう l
とする
れているものや，これから有望なものも含まれている
ある。過去においてはトリスや，セトリモニウムとい
とをあらかじめ断っておかねばならない。ブドウ糖
った糖水解酵素担害剤が考えられたが，副作用や経口
ζ
ζ
とで
1
2
笠木健
表1. 小腸での糖吸収阻害剤ならびに血糖値上昇抑制剤
組
物質名
フロリジンおよび
機
主
仁
主
コ
文
序
糖輸送担体で競合組害
その類似物質
どグアナイド系
i
猷
古
市
考
8
)
ノイラ科植物(リンゴ，サクラ，
9
)
ナシ等)の桧}皮，根皮
TCA回路の酵素阻害により
能動輸送用 ATP生産抑制
(フェンホノレミン)
ジメチノレビグアナイド
スクラーゼ， α・グ、ノレコシダーゼ
1
2
)
合室少糖類 (BA
Y;
r5421)
等糖水解酵素闇害
1
3
)
放線菌類により合成
スクラーゼ阻害
1
4
)
アカ jレボース
トリス
トリスハイドロキシメチル・
アミノメタン
セトリモニウムエ
1
5
)
各種水解酵素阻害
ステアリン酸エステノレ
ブロマイドエステノレ
ステノレ
ハーマリンおよび
i
t
eでNa+
糖輸送担体の Na←s
1
6
)
その類似物質
と競合阻害
1
7
)
アノレカロイド
(Peganumh
a
r
m
a
l
a
)
その他ノリレマン，ハノレミン等
アマランス
界面活性効果による二糖類水
1
8
)
1食 用 組 2号
解酵素の脱落
抗生物質
各種糖水解酵素租害
1
9
)
ノジリマイシン
2
0
)
S
A
I
21
)
アミラーゼ阻害剤
2
2
)
イソフラボノイド
2
3
)
ピリジンドローノレ等
(
S
t
r
e
p
t
o
m
y
c
e
ss
P
.
)
i
nv
i
v
oの動物での実験例が少なくそ
投与時の味の悪さを考慮すると実用化までには行かな
考えられるが
い。近年酵素阻害効果をもつもので、注目されているも
の効力に関しては未知な点が多い。その他糖輸送担体
のものは放線菌類が合成
の Na+s
i
t
eで Na+と競合してその結果糖吸収を阻
する合室少糖類でその分子量 l
乙従ってショ糖水解酵素
害するハーマリンおよびその類似物質や，糖水解酵素
のにアカノレボースがある。
ζ
(スクラーゼ)を阻害したり，デン粉水解酵素 (
α
ー
を界面活性剤で脱落させる方法まであるが，一長一短
アミラーゼ〉を臨害したりする。その効果は強力であ
で ζ れといった方法がないと言った方がよいと思われ
るといわれており，現在臨床的な面の応用に関して検
る
。
討されている。同じように，徴生物からなる酵素阻害
一方，捧ランゲソレハンス島の β細胞に作用してイン
S AI，イソフ
シュリンの分泌を促進させ血糖値を下降させる物震
ラボノイド系物質，ビリジンドローノレ等の抗生物質も
に，スノレフォニノレウレア系やスノレフォンアミド系の薬
剤という意味では，ノジリマイシン，
幽
腸管糖吸収阻害物質ならびに血糖値 i
二昇抑制物質の現状と開発における問題点
1
3
物 5，
6)がある。しかしこれらはブドウ糖の吸収そのも
すべてのブドウ糖分子が α"し 6結合になっており，
のを抑制するものではなく，過剰の糖が摂取されれば
プノレランはブドウ糖分子が α
-1，4結合 2コと αーし
それだけ血中に吸収されることに変りはない。
6結合 1コがj
順次くり返して重合した多糖類である。
フ。ノレランを使用した場合のラット 4
4頭 を 用 い た 実
血糖値上昇抑制効果をもっ多糖類
1
ζ 訴した。空腹時の血糖値が 6
7
.
6土 4
.
7
験結果を図 2
ショ械を摂取した後にお ζ る血糖値上昇を抑制し得
mg/100mlであったものが，体重 k
g当り1.99のショ
る物質について麗々の検討をした結果，ブドウ糖で構
0分後の血糖値は 1
1
8.
4
土3
.
5
糖を経口投与すると， 3
成される少糖類，多糖類の分子の中 l
ζ
α 1，6結合が
るという共通の法則を見出した。例えばイソマノレトト
mg/100mlに上昇した。ところが上記ショ糖にその
1
/
1
0
0量のプノレランを添加すると，投与後 3
0分 後 の
9
.
2mg/100ml1
乙抑制されたことを閣は示
血糖値は 7
0
4)はブドウ糖分子が 3個すべて
ザオース(分子量 5
0
0程度が最も抑制効
している。プノレランの添加量1/1
αーし 6結合をした少糖類であり，
ζ れを摂取ショ糖
果が大きく，これより多くても少なくても抑制効果は
量の 1
/
2
0
0
0量添加してみると摂取後の血糖値は，無
小さい。分子量約 1万のデキストランの場合の最有効
添加のミノョ糖摂取後にくらべて上昇が抑制され，添加
添加量は 1
/
1
0
0
0である。ところで α-1， 6結合多糖
/
4
0
0くらいまではその抑制効果が増大し， ζの
量が 1
類が示すとれらの血糖値上昇抑制効果は，ショ糖やデ
とき血膿値上昇分の 8
05
ぢは阻害される。しかしある
ン粉を摂取した時のみ見られるものであって，ブドウ
濃度以上の添加をしても抑制効果を増大させることは
糖摂取の時には効果は見られなかった。そのために，
出来ず， :l~J って ζ の効果はなくなる。同じような効果
乙れら多糖類が有する血糖値上昇抑制効果は腸管上皮
は図 1に示したような，デキストラン(分子量 1万)，
細胞に存在するニ糖類水解酵素(例えばスクラーゼ，
フ。ノレラン(分子量1.7万)でも見られ，添加物質の分
マノレターゼ等〉の活性に対する阻害効果として作用し
子量で比較するとほとんど同等の力価を示している ζ
ているものと考えられるが今のところまだ確証を得て
とがやjった。ちなみに，デキストランは構成している
いなし、。しかし，インシユリンの分泌を促進させるこ
司
反復して存在するものであれば，血糖儲上昇を抑制す
Dextran
Pullulan
Maltu
，
、
.
.
~lalt..t...s~
図 1 デキストラン・プノレランの分子構造
1
4
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笠木曜
C
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一
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ε 1 1パ0 Pullulan 11/100Pullulan
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=
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Time(min)
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曲目820hMOO-
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nt
o sucrose
悶 2 ラットにショ糖を経口投与したときの血糖値変化
1
.9
0
9/
k
g体重)に対して，その 1
/
1
0
0
0，1
/
1
0
0，1
/
1
0最のプノレラン
上図の A，B，Cはショ粕投与 (
を添加したときの血糖値変化を経時的!と示したものである。
下図は上閣の 3
0分{誌を使ってプルランの添加濃度依存性を示したものである。影をつけた部分は，ショ
税i
単独投与3
0分後の血糖値 (
1
1
8.4土 3
.5mg/100ml)と空腹fI寺血糖倍 (
6
7
.
6土 4.7mg/100ml)を示す。
O
r
a
l sucrose tolerance t
e
s
ti
nman
一
_
E 150
ーや-
Sucrose
Sucrose+Pullulan
Cコ
Cコ
、
。
ε
~ 1
0
0
O
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コ
m
弓Lnu
Rd
ハU
3
O
∞
3
0
6
0
90
1
2
0
Time (min)
図 3 縫康人 lζ ショ説~t を経口投与したときの血糖値変化
砂糖を単独投与 (
1
0
0
0
9/
500mり したときの血糖値とその 1
/
4
0量のブ。ノレランを添加したときの血糖値
の変化を経時的に比較したものである。
n
b
M
二盤別XJlJl宣盤宜主らー盟主卑糖値上昇抑制物質の現状と開発における問題点
1
5
とによるものでないことは，ブドウ糖摂現時には抑制
し，人間が実際に服用した一例を図 31と訴す。空腹時
効果がない乙とで説明される。また抑制効果の濃度依
血糖値が 86.1mg/100mlの者にショ糖1
0
0，
9
を5
00ml
存性において，濃度が大きすぎても，小さすぎても効
の水!と諮解して服用させたところ 3
0分後の血糖値は
果がないという現象の理由は未だ不明である。
1
31
.5mg/100mlζ
I上昇した。このショ糖溶液 lζ2.5
実用化に向けての抑制物質の選定
多糖類が持つ血糖値上昇抑制効果は α 1，6結合に
幽
gのプノレランを添加すると， 3
0分後の血糖値は 1
1
4.
4
mg/100mlに抑制された。 6
0分後の血糖値はさらに
抑制されていて，プノレランは人間においても血糖値上
よるものであることを述べて来たが，実擦に服用して
昇抑制効果がある
使うとなると副作用の点を十分に考慮しなければなら
者では，ほとんど空腹時の血糖状態のままに抑えられ
ない。副作用の発現は添加物が踊管から直接吸収され
ていたが，逆に顕著な効果のなかった者もあった。後
=
1
:
:
)に入るために生じるものであって，例えば，先
て邸 1
者の場合も最適なブ。ノレラン添加量が存在すると思われ
3
6
)やフェンフォノレミン(分
述のフロザジン(分子最 4
るので，各人について
ζ
とが判明した。抑制効果の大きな
m在 ζ れを検索中である。
0
5)が敬遠されるのも分子量が小さいため血中
子量 2
最後に，今後実用化するに当って検討すべきことを
に移行して種々の副作用を呈するからである。アカノレ
あげて見る。まず分子量の最適債を探すことで，乙れ
ア
ボースは強力なスクラーゼ， αーグノレコシ夕、、ーゼ， α僧
は添加するときの溶解度，粘性と関連が深く，舌ざわ
I
旨血症の治
ミラーゼ阻害剤であり，糖尿病，肥満，高J
りにも影響する関子である。次に pHの変化や，イオ
療剤として注目されているが，その分子量が小さい。
ン濃度，熱処理等に対して，抑制物質としての活性を
またイソマルトトりオースは添加量が少なくても抑制
どれだけ保持し得るかを検討しなければならない。コ
効果は強いが，分子量が小さくて血中に入る恐れがあ
ーヒー，紅茶等の砂糖パックにフ。ノレランを添加して利
るし，あるいは腸内の酵京で分解されてしまい，持続
用する桂皮なら問題はないと思われるが，調理，食品
的な抑制効果は期待できないかも知れない。乙のよう
加工の行程においての嫌々な処理に抑制効果が十分に
なことから，添加物質の必須条件は，十分大きな分子
保てるかどうかは開題になるところである。
で，消化酵素によって分解を受けないことが挙げられ
稿を終えるにあたり，被験者となって添加物を服用
る。しかし，デキストランは抑制効果が十分にあり，
して下さり，血液を提供して下さった鳥取大学医学
分子量が大で難消化性という有利な特徴を持っている
部，高取大学医療技術短期大学部の教官ならびに学生
疫機能を低下さ
が，万一血中に移行したときには血小1
諸兄姉に深くお礼を申し上げる。
せて血液凝固時間を延長させる危険性がある。このよ
うなことから，ブ。 jレランを最も安全で抑制効果が 1
分
参考文献
9
7
8年
ある添加物質であると判定した。プノレランは 1
1
) Petersen，C.，Ann.，1
5，7
5，1
8
3
5
.
に工業化された新しい天然の多純類で，既に食品加工
2
)S
t
a
f
s，J.S.，Ann.，3
0，1
9
2，1
9
3
8
.
業の分野では，食品のコーティング，成型，接着等に
.Rev.，4
0，6
0
5，1
9
6
0
.
3
) Crane，R.K.，Physiol
応用されており，腸管内消化酵素で消化されない低カ
4
) Alvarado，F. & Crane，R. K.，Biochim.
ロリー食物として広く利用されている。乙のものは
3，1
1
6，1
9
6
4
.
Biophys.Acta，9
tal
.
， Metab.C
l
i
n
.Exp.，1
9，
5
) Marshall，A.e
α-1， 6結合を 1
/
3しか持っていないため，デキスト
ランと比較すると血糖値上昇抑制効果はその分だけ弱
くなるが，上述のように効果は十分にあることを実験
結果が示している。毒性の面でも，急性，悪急性およ
1
0
4
6，1
9
7
0
.
.， Curr.
6
) Balodimos，M. C. & Marble，A
3，6，1
9
7
1
.
Ther.Res.，1
び‘慢性毒性試験の結果，全く毒性を示さず，試験動物
2，2
3
5，1
9
7
9
.
7
) 奥恒行・ほか，栄養と食糧， 3
の内臓所見からも異常は認められないと報告されてい
8
) Alvarado，F. &Crane，R. K.，Biochim.
るので 7)，全く安全な物質であると考えて差し支えな
し
、
。
6，1
7
0，1
9
6
2
.
Biophys. Acta，5
0，1
3
1，
9
) Alvarado，F.，FEBSSymposium，2
実用化に向けての問題点
ラットにおける実験結果を踏まえてプノレランを選定
1
9
7
0
.
t al
.
， D
iabetes1
7，4
9
2，1
9
6
8
.
1
0
) Czyzyk，A.e
1
1
) Caspary， W. F. & C
r
e
u
t
z
f
e
l
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t，羽T
.，
1
6
笠木健
D
i
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b
e
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o
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g
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a，7，3
7
9，1
9
7
1
.
.D
.e
taI
.
， Naturwissen
・
1
2
)Schmidt，D
s
c
h
a
f
t
e
n，6
4，5
3
5，1
9
7
7
.
羽T & Krause，H. P
.，Adv. Exp.
1
3
)P
u
l
s，
.
， 1
1
9，3
4
1，1
9
7
9
.
Med.BioI
4，
1
4
)P
u
l
s，W.& Keup，U.， Metabolism，2
9
3，1
9
7
5
.
.A.，Nature，1
8
7，3
0
8，1
9
6
0
.
1
5
)Nissim，J
.，B
i
o
c
h
i
m
.
1
6
)Mahmood，A. & Alvarado，F
8
3，3
6
7，1
9
7
7
.
B
i
o
p
h
y
s
.Acta，4
.e
ta
I
.
， P
f
l
u
g
e
r
sArch. 3
8
2，
1
7
)Alvarado，F
3
5，1
9
7
9
.
1
8
)Kimura，T. e
taI
.
， J
.Nutr. Sci. Vitami.
7，3
8
9，1
9
8
1
.
n
o
l
.，2
taI
.
， Agr. BioI
. Chem.，3
4，
1
9
) Niwa，T. e
9
6
6，1
9
7
0
.
. & Ohyama，K.，Ag
r
. BioI
.
2
0
)Murao，S
Chem.，3
9，2
2
7
1，1
9
7
5
.
2
1
) Koba，Y
.e
ta
I
.
， Ag
r
. BioI
. Chem.，4
0，
1
1
6
7，1
9
7
6
.
ta
I
.
， J
.Antibiotics，2
8，1
0
0
6，
2
2
)Aoyagi，T.e
1
9
7
5
.
t aI
.
， J
. Antibiotics，却，
2
3
)Kumagai，M. e
6
9
6，1
9
7
6
.
(受付 1
9
8
2
.1
2
.2
0
)