霊長類大脳皮質におけるシナブスの生後発達

島
﹂
シナプスの分子生物学
霊長類大脳皮質 におけるシナ プスの生 後発 達
藤 田 一 郎
は じめ に
神経細胞 の発生 の全体的時間経過
神経細胞 はシナ プス を介 して他 の神経細 胞 と信 号 をや り
取 り し,連 絡 しあ う神経細胞 の 集 団 が 神経 回路 を形 成 す る。
個 々の細胞 にお け るシ ナ プスの総数 や分 布 は神経 回路 の動
作 の重 要 な決定要 因 で あ る。 シ ナ プス は個体 の誕 生 後 も
新 た に形成 され , また除去 され る。 この過 程 は,経 験 に応
,
じて 神 経 細 胞 間 の 結 合 の 特 異性 を最 適 化 す る役 割 を果 た
1)。
本 稿 で は,マ カ カ
し,そ の 異 常 は発 達 障害 と関係 す る
属 サ ル (ニ ホ ンザ ル ,カ ニ クイザ ル な ど)と ヒ トの大脳 皮質
にお け るシナ プ スの生 後 発達 につ い て概 説 す る。
ヒ トで は最初 の大脳皮 質細胞 は受精後 42日 頃 に誕 生 し
,
それか ら 120日 間 ,誕 生 しつづ け る。妊 娠 期 間 は 280日 で
あ り,10歳 代 前 中期 に性 的成 熟 を迎 え る。 マ カカ属 サ ル に
お い て は妊娠 期 間 は 165日 で ,皮 質細胞 の誕 生 は受精後 40
日に始 ま り,そ の後 60日 間続 く.サ ル は生 後 3ヵ 月頃 に母
親 か ら離 れ て 行動 す るよ うにな り,性 的成 熟 は 3歳 頃 で あ
る。 ヒ ト,サ ル を問 わず シ ナ プスの形成 は胎 児期 にス ター
トし,最 も活 発 にシナ プスの形 成 が 行 われ るの は,出 生 直
前 か ら個体 の誕 生 後 の 一 時期 で あ る。
ネコ,サ ルにおける
シナプスの生後発達
cragg2)は ,そ の 先 駆 的研 究 にお い
て ,ネ コの一次 視覚野 の シ ナ プスの単
Ⅵ業 ￨
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100μ m
34/2M
10μ m
Postnata!Age(:ogSCale)
Postnata!Age(:ogSCale)
この ピー ク時 に比 べ ,成 体 で は皮質単
29%減 少 した 。
大 脳 皮 質 細 胞 の 70∼ 80%を 占 め る
錐体 細胞 で は,他 の錐体細胞 か らの興
奮 性 シ ナ プ ス は,樹 状 突 起 棘 (ス パ イ
34/2M
7M
18M
28M44/2Y
POStnatal Age(logSCale)
樹状突起形 態 とスパ イ ンの生後発達 の領 野間比較
A)蛍 光色 素 ル シ フ アー イ エ ロー で 染色 した 3層 細 胞 の 部 分 的再 構成 像 .B)2
日齢 ,3.5ヵ 月齢 ,4.5歳 齢 サ ルの Vl,TE,12野 (図 中,PFC)の 3層 錐体細胞 (各
年齢/領 野 グルー プの平均的細胞 を示す 基底樹状突起 の皮質平行断面像.樹 状突
起 の広が りが,各 領野 の細胞 の平均値 に近 い細胞 を図示.右 には,20 μm長 の樹状
突起 にみ られ るスパ イ ンの様 子を示す。C)ス パ イ ン密度 の生後変化.D)基 底樹
9)よ
り)
状突起上 の全スパ イ ン数 の生後変化。 (Elstonら
)。
密 度 は 最 大 と な り,平 均 的 細 胞 は
13,000の シ ナ プス を持 つ と推定 した。
位 体 積 あ た りの シ ナ プ ス 密 度 は 40%
減 少 ,細 胞 1個 あ た りの シ ナ プ ス数 は
2D3VV
7M
藩 lXく
位体積 あ た りの 数 の 変動 を電子 顕微鏡
観察 に よ り調 べ ,生 後 7週 で シナ プス
ン)と 呼 ばれ る小 突 起 の上 に形 成 され
る。 一 つ の ス パ イ ンには通常 ,1∼ 2個
の興奮 性 シ ナ プ スが つ い て い る。 そ こ
で ,Golgi染 色 を用 い て 樹 状 突 起 を可
視化 しスパ イ ン を数 えて ,シ ナ プスの
密度 や数 を見積 もる試 みが な され て い
る。 もち ろん , この 方法 で は錐体細胞
ふ じた いちろう 人阪大学大学院教授/
′
li命 機能研究科
02890585.I.10¥5001論 文/」 COPY
以外 の細胞 へ の シ ナ プス を調 べ る こ とはで きな い し,抑 制
Э
性 シ ナ プ ス を調 べ る こ ともで きな い。 Lundら は, この
方法 を用 い てサ ルの一 次 視 覚 野 (以 後 ,Vl野 と略 す )の 細
胞 を調 べ ,ス パ イ ンの密度 は生 後 8週 に ピー クを迎 え,そ
の後 ,徐 々 に減 少 して成体 の レベ ル に落 ち着 くこ とを報 告
した。
これ ら視 覚野 の研 究 に続 い て ,Rakicら 。は,Vl野
,一
次体性 感覚野 ,一 次運動野 ,前 頭 前野 (46野 )の 4つ の新皮
5)と
は異 な る結
葉 の ピー ク時期 につ い て は,前 述 した論 文
論 に な って い る。
シナプス数の定量における技術的困難
「シ ナ プス の 密 度 の生 後 発達 過 程 を明 らか に す る」 とい
う研 究課題 は単純 な こ との よ うに思 えて ,実 は途 方 もな い
困難 を伴 う。 Rakicら の研 究 にお い て は,14,000倍 に拡
“
大 した電 子 顕微 鏡 写 真 25,000枚 に写 った 500,000個 の シ
質 と海馬歯状回 に解析 の範囲 を広 げた。新皮質 の 4つ の領
域 とも,① 誕 生 時 のシナプス密度 は成体 (10∼ 20歳 )と 同
程度 である,② 生後 2∼ 4ヵ 月 の間 にシナプス密度 はピー
ナ プス を数 え る とい う驚 嘆 す べ き作 業 を行 って い る。 しか
クとな り,成 体 の約 2倍 である,③ シナプス密度 のピー ク
時 か らのその後 の減少 は 3∼ 5歳 まで続 く,④ これ らの変
化 は領野間で似 て い るだけでな く,各 領野 の 6つ の層 の間
で も似て い る ことが半J明 した。
い 可能 性 が あ る助。 また , この 手法 で は大 脳 皮 質 単位 体 積
し, この 手法 で さえ切 断面 に平 行 な シナ プスの検 出率 は著
し く落 ち る こ とか ら,精 度 の 高 い見 積 も りにはな って い な
あ た りの シ ナ プス 密度 を見積 もる こ とがで き るが ,一 つ の
細胞 あ た り,ま た は一 本 の樹 状突起 に沿 つて の シ ナ プス密
度 の 変化 は推定 す る しか な い。 さ らに,サ ル にせ よ ヒ トに
以上 の結果 は,シ ナプスの生後発達過程 は,シ ナプス形
成 の速度 がシナプス除去 の速度 よ り優 る段 階 と,そ れに続
せ よ,試 料 の希 少 さか ら,調 べ た い年齢 の試 料 をそ ろえ る
くシナプス除去が シナプス形成 よ り優 る段 階か らなる こと
を示 して い る。 さらに,Rakicら の結果 は,シ ナプスの形
成 ・刈 り込みが,大 脳皮質全体 で同時的 に行われ て い る こ
とを示 唆 して い る。一次感覚野や一次運動野 に比べ,連 合
た試 料 で 結論 を得 てお り,不 確 か な点 が い まだ に多 い。
野皮質 で は有髄線維 の ミエ リン化 が遅 い な どの知見 か ら
「一次感覚野や一 次運動野 は早 く発達 し,連 合野皮質 はそ
の あ とに発達す る」 と予測 されて いたため, この結果 は驚
きを持 つて受 け取 られた
.
ヒトにおけるシナプスの生後発達
Huttenlocher5)は 前頭 葉 中前頭 回 の 3層 を調 べ ,誕 生 時
の シ ナ プ ス 密 度 は成 人 の それ とほぼ等 し く,生 後 1∼ 2年
で シナ プ ス 密 度 は ピー クを迎 え成 人 の 1.5倍 とな り,2∼
16歳 の 間 に成 人 レベ ル ヘ と減 少 し,そ の後 ,変 わ らな い こ
とを示 した .Vl野
にお い て も,誕 生 時 にお け るシ ナ プ ス
こ とや 各年齢 の試 料 を複 数 そ ろえ る こ とは難 しい。 限 られ
スバ イ ン発達の領野特異性
ヒ トや サ ルの 大 脳 新 皮 質 は 50以 上 の領 野 か らな る。 こ
れ らの領 野 の うち シ ナ プ スの 発達過 程 が 調 べ られ て い るの
は
述 した 3∼ 4領 野 の みで あ る.Rakた らの研 究。が 強
,上
い影響 力 を持 つたた め,大 脳 皮質 の発達 過程 は領 野 に よ ら
ず 同 じで あ る とい う考 えが広 ま り,様 々 な領 野 を調 べ る機
運 は これ まで生 まれ て こなか った 。
しか し,異 な る大脳皮 質領 野 はそれ ぞれ に特 有 な神経 回
路 の特徴 を有 す る こ とが明 らか に な りつつ あ る。例 えば
サ ルの大脳 皮質 の 3層 の錐体 細胞 が 持 つ スパ イ ンの数 は
,
,
領 野 に よって 8∼ 9倍 もの差 が あ り9, また ,3層 錐体 細 胞
が 持 つ 水 平軸 索枝 の領 野 内 にお け るシ ナ プス終 末分布 は
,
Vl野
と視 覚連 合 野 (TE野 )で は異 な る10∼ 0。
この違 い は
密度 は成 人 の それ とほぼ等 し く,2∼ 4ヵ 月 こ ろ急速 に上 昇
し,8ヵ 月 で ピー ク (成 人 の 1.6倍 )を 迎 え,そ の後 ,減 少 に
誕 生 期 には すで に決 ま って お り,そ の後 の発達 プ ロ フ ァイ
転 じ,11歳 こ ろ に成体 レベ ル に落 ち着 く
り異 な る生 後 発達 を示 す ので あ ろ うか 。
0。
ル は どの領 野 で も同 じなのだ ろ うか ,そ れ とも,領 野 に よ
これ らの結果 は,生 後 1年 前後 に,前 頭葉 で も Vl野 で
もシ ナ プス 密度 が ピー ク値 を とる とい う点 で , ヒ トにお い
入 して樹 状 突起形 態 を可視 化 す る手法 を用 い て ,サ ルの大
て もシナ プス は異 な る領 野 間 で 同時 的 に発達 す る こ とを示
脳 皮質 の 前頭葉皮質 (12野 ),Vl野 ,二 次視覚野 (V2),四
唆 して い る。 ところが ,そ の後 ,Huttenlocherは 前頭葉 (中
前 頭 回 )と 聴 覚 野 の シ ナ プ ス形 成 過 程 を比 較 し,聴 覚 野 は
次視 覚野 (V4),側 頭葉視覚連 合野 (TEO野 お よび TE野 ),
一 次聴 覚野 にお い て ,錐 体 細胞 一 つが 持 つ スパ イ ン数 の生
3ヵ
月 で ピー クを迎 え,シ ナ プス 除去 は 12歳 まで に完 了す
るの に対 し,前 頭葉 は 3.5歳 こ ろ に ピー クを迎 え,シ ナ プ
ス 除去 の過 程 は 中年 まで続 くとい う結 論 に至 ったつ。 前 頭
Clinical Neuroscience
われ われ は,サ ルの大脳 皮質細胞 に蛍光色素 を細胞 内注
後 変化 を推定 した9'13,10。
成 体 (4.5歳 )の 3層 錐 体 細 胞 を比較 す る と,視 覚情報 処
理 の初 段 の
Vl野 よ りも後 段 の 視 覚 連 合 野 (TE野 )の 方
vol.28 no.8 (2010-8)
〓ｈ
が , また,視 覚連 合野 よ りも多 感覚 を扱 う連合野 で あ る前
頭葉連 合野 (12野 )の 方 が ,基 底樹 状 突起 は広 い度 質面 積 を
9(図 B)。
覆 い,伎 分 かれ が 多 く,ま たス パ イ ンの数 が 多 い
2[1齢 で ,12野 は す で に TE野 ,Vl野 よ り長 い樹 状 突 起
を持 つ が ,TE野 と Vl野 の 間 に は差 が な い。発 達 過 程 に
注 目す る と,12野 と TE野 の細胞 は発達 に伴 い樹 状 突起 の
胞 が形成 す る神 経 回路 の 持 つ 「機 能 的容 量」 に影 響 を及 ぼ
19。
す と予想 され る
む す び
サ ル , ヒ トの大脳皮 質 にお け るシ ナ プ ス は,出 生直後 か
らそ の密度 が上 昇 して い き,あ る時期 に ピー クを迎 え る。
広が りが徐 々 に大 き くな って い くの に対 し,Vl野 の 細 胞
は小 さ くな って い く。樹 状突 起 上 の スパ イ ン密度 は,誕 生
シナ プ ス密度 の変化 は,こ の よ うに「逆 U字 型 曲線 」を示
す が ,そ の頂 点 が どの時期 に来 るか は ヒ トで は領 野 に よっ
時 か ら 3.5ヵ 月齢 まで 3つ の領 域 で 同一 の 時 間経 過 で 3倍
まで増 えて い く(図 C)。 しか し,そ の後 の 刈 り込 み の程 度
て 異 な り,サ ルで は領 野 に関 わ らず 同 じで あ る とい うのが
は領 域 に よ り異 な り,成 体 にお け るスパ イ ン密度 は 2日 齢
に比 べ て 12野 で 高 く,TEは ほぼ等 し く,Vlは 減 少 す る。
一 つ の細胞 の基 底樹 状突起 の持 つ ス パ イ ンの総 数 を推定
して み る と(図 D),誕 生 時 にす で に,12野 >TE>Vlの 順
で違 い が あ る。 3領 域 とも 3.5カ 月 にむ け て ス パ イ ン数 は
増 加 す るが ,ピ ー ク時 の ス パ イ ン数 は,12野 (15,900)>
TE(11,500)>Vl(3,900)と 領 野 に よ り異 な る。 その後
刈 り込 まれ る ス パ イ ン の 絶 対 数 は,12野 (7,400)>TE
(5,300)>Vl(3,000)で あ るが ,変 化 量 の 相 対値 は逆 順 と
,
な り Vl(77%)>TE(46%)=12野 (46%)で あ る。前 頭 葉
細胞 一 つが 刈 り込 む シ ナ プスの 数 は,大 人 の Vl野 細胞 の
実 に 8個 分 に相 当す る。成体 にお け るスパ イ ン数 は,12野
(8,500)>TE(6,200)>Vl(900)で あ る。
つ ま り,Vl野 よ り TE野 の 方 が ,ま た TE野 よ り 12野
の 方 が ,誕 生 時 に多 くの シ ナ プス を持 ち,生 後 ,多 くの シ
ナ プス を新 生 し,多 くの シ ナ プ ス を刈 り込 む 。 この過程 を
経 て ,成 体 の Vl野 細胞 は,誕 生 時 に比 ベ シ ナ プスの数 が
半分 以下 に減 少 す る一 方 ,TE野 や 12野 は,誕 生 時 よ り成
体 の細胞 の 方 が 多 くの シナ プス を持 つ よ うにな る。視 覚経
路 の初 期 ,中 期 の V2野 ,V4野 は,Vl野 と同様 の 変化 を
示 し,視 覚連合 野
TEO野 は,TE野 や 12野 と同様 の変化
を示 す 13)._次 聴 覚野 は,同 じ一 次 感覚野 で あ りな が ら
,
10。
樹状 突起 は生 後 少 な くとも 7ヵ 月 まで は成長 を続 け る
上記 の結果 は,錐 体細胞 にお け る樹 状 突起形 態や ス パ イ
ン数 の領域 差 は 出生 直後 にすで に存在 す る ものの ,そ の後
の発達過程 に大 きな領 野差 が あ り,成 体 細 胞 にお け る特徴
が 獲得 され る こ とを示 して い る。 こ う して形成 され たス パ
イ ンの数 の 違 い は,樹 状突 起 の形 態 の違 い とともに,単 一
神経細胞 の膜 の生 物物 理学 的性 質 や可塑性 , これ ら神 経細
Clinical Neuroscience
現在 の解釈 で あ る。
文 献
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