義両∈“)

●●年●月作成 (第 1版 )
日本標 準商品分類番号
872149
貯 法 :室 温保存
使用期限 :外 箱等に表示
酉己イ
ヽ'こLD
長 時間作 用 型 A R 3 / 利 尿 薬合剤
処方せん医薬品注0
③
イル トラ 配合錠 LD
酉己イ
〉ク
定HD
承認番 号
薬価収載
販売開始
③
イル トラ 配合錠 HD
イル ベサルタン/ ト リク ロルメチアジ ド配合錠
lrtra①
③ シ″ ギ製薬
注 1 ) 注 意 ―医師等 の処方せ んによ り使用す る こと
用法 ・用量】
【
禁忌 ( 次の患者には投与 しないこと) 】
【
成人には 1 日 1 回 1 錠 ( イルベサルタン/ ト リク ロル メチアジ ド
と して 1 0 0 m g / 1 m g 又は 2 0 0 m g / 1 m g ) を経 口投与す る。本剤は高
血圧治療の第 一選択薬 と して用 いない。
1 本 剤の成分 に対 し過敏症の既往歴のある患者
2 チ アジ ド系薬剤又はその類似化合物 ( 例えばク ロルタ リ ドン
等の スルホ ンア ミ ド誘導体) に 対す る過敏症の既往歴のある
患者
3 妊 婦又は妊娠 している可能性のある婦人 [ 「
妊婦, 産 婦 , 授
手し
婦等 への投与」の項参照]
<用 法 ・用量に関連す る使用上の注意 >
原則 として, イ ルベ サル タン 1 0 0 m g で効果不十分 な場合 にイルベ
サル タン/ ト リク ロル メチアジ ド l o o m g / 1 m g の投与を, イ ル ベ
サル タ ン 2 0 0 m g , 又はイル ベ サル タン/ ト リク ロル メチア ジ ド
1 0 0 m g / 1 m g で 効果不十分 な場合 にイル ベ サル タン/ ト リク ロル
4 無 尿の患者又は透析 中の患者 [ トリク ロルメチアジ ドの効果
が期待できな い。]
5 急 性 腎不全の患者 [ 腎機能 を更に悪化 させるおそれが ある。]
6 体 液 中のナ トリウム , カ リウムが明 らかに減少 している患者
メチアジ ド200mg/1mgの 投与を検討すること
[ トリク ロル メチアジ ドは低ナ トリウム血症 , 低 カ リウム血
【
使用上の注意】
症等の電解質失調 を悪化 させ るおそれがある。]
慎 重投与 ( 次の患者には慎重 に投与す る こと)
( 1 ) 両 側性 腎動脈狭窄 のある患者又 は片腎で腎動脈狭窄 のあ る
1
7 ア リスキ レンを投与中の糖 尿病患者 ( ただ し, 他 の降圧治療
を行 つてもなお血圧のコン トロー ルが著 しく不良の患者 を除
患者 [ 「
重要な基本的注意」 の項参照]
く) [ 非 致死性脳卒 中, 腎 機能障害, 高 カ リウム血症及び低血
重要な基本的注意J の 項参照]
( 2 ) 血 清 カ リウム値 異常 の患者 [ 「
( 3 ) 重 篤な腎障害 の ある患者 [ 腎機能 を更に悪化 させ るおそれが
圧の リスク増加が報告 されている。 ( 「
重要な基本的注意」の
項参照) ]
ある。]
組成 ・性状】
【
( 4 ) 肝 疾患, 肝 障害 の ある患者 E 肝機能 を更に悪化 させ るおそれ
がある。イ ルベ サル タンは主に胆汁 中に排泄 され るため, 胆
組成
汁性肝硬変及 び胆汁 うつ滞 のある患者 では血 中濃度 が上昇
イル トラ西己イ
)'定LD
イル トラ酉己̀争錠 HD
100mg
成分 ・含 量 イル ベ サル タン
イル ベ サル タン
( 1 錠中)
トリクロル メチアジ ド
トリク ロル メチアジ ド l m g
乳糖水和物, 結 晶 セル ロー ス , トウモ ロコシデ ンプ ン, ク ロ
スカル メ ロー スナ トリウム , ヒプ ロメ ロー ス , ス テア リン酸
添加 物
マ グネシ ウム , クエ ン酸 トリエ テル , 酸 化 チ タン, タ ル ク,
三二酸化鉄
llk売名
す るおそれがある ( 「
薬物動態」の項参 照) 。ト リク ロル メチ
アジ ドは進行 した肝硬 変症 のある患者 では肝性 昏睡 を誘発
す ることがある。]
重篤な冠硬化症又は脳動脈硬化症 の ある患者 [トリク ロル メ
チア ジ ドによる急激 な利尿 があ らわれ た場合,急速な血漿量
性状
販 売名
減少 ,血 液濃縮 を来 し,血 栓塞栓症 を誘発す るおそれ があ
イル トラ配 合 錠 L D
イル トラ配合錠 HD
る。]
淡赤色 のだ 円形 のフ ィル ムコ 淡赤色のだ円形 の フ ィル ム コ
性 状 ・斉」
形 ー
ー テ ィング錠であ る。
テ ィ ング錠で ある。
外形
義
両 ∈“
)
表面
続
網
鋼
大きさ
重量
識 別 コー ト
⑭
r_-3
長径 約 1 1 0 n m
短径 約 5 7 m m
厚 さ 約 4 0mn
約 022g
⑧ 141:100/1
舗
脳血管障害のある患者 [過度 の降圧 が脳血流不全 を引き起 こ
し,病 態 を悪化 させ るおそれがある。]
本人又は両親,兄 弟 に痛風,糖 尿病 のある患者及び高尿酸血
症 の ある患者 [トリク ロル メチアジ ドによ り高尿酸血症,高
リ
血糖症 を来 し,痛 風,血 糖値 の悪化や顕性化 のお それが あ
る。]
-
下痢,嘔 吐のある患者 [ト リク ロル メチアジ ドによ り電解質
長径 約 1 4 0 m m
短径 約 7 3 n l n
厚 さ 約 49m
失調 を起 こす おそれがある。]
高カル シ ウム血症 ,副 甲状腺機能克進症のある患者 [トリク
ロル メチア ジ ドに よ り血清 カル シウム を 上昇 させ るおそれ
約 043g
がある。]
⑧ 142 : 200/1
又は ACTHの 投与を
(10)ジギタ リス斉り
,糖 質副腎皮質 ホルモ ン斉」
受 けてい る患者 [「
相互作用」 の項参照]
効能 ・効果】
【
高血圧症
能 ・効果に関連す る使用上の注意 >
￨
￨
<効
一選択
のお
な血圧低
それ等があ
り,本
度
下
剤
を高血圧治療の第
1過
￨
1 薬 としない こと。
￨
(1)
(11)減塩療法時の患者 [トリク ロル メチアジ ドに よ り低ナ トリウ
ム血症等の電解質失調 を起 こすおそれ がある。]
(12)高齢者 [「
高齢者 へ の投 与Jの 項参照]
(13)交感神経切除後 の患者 [トリク ロル メチ アジ ドの降圧作用 が
増強 され る。]
3 相
互作用
2
重要な基本的注意
はイル ベ サル タン 100mgあるいは 200mgと トリク ロル メ
( 1 ) 本斉」
チア ジ ドlmgの配合斉Jであ り,イル ベ サル タンと トリク ロル
メチアジ ド双方 の副作用が発現す るおそれがあるため,適切
に本剤 の使用 を検討す ること。
イル ベ サル タンは両側性 腎動脈狭窄 の ある患者 又は片 腎で
腎動脈狭窄 の ある患者 において,腎 血流量の減少や糸球体 ろ
過圧 の低 下に よ り急速 に腎機 能 を悪化 させ るおそれ があ る
ので,治 療上やむ を得 ない と判断 され る場合 を除き,本 剤 の
注恵
薬剤名 等
ア リスキ レン
おいては,治 療上やむ を得 な い と判断 され る場合 を除 き,本
の使用は避 ける こと。
斉」
腎機能障害患者 では,血 清 ク レアチニン値 上昇 のおそれがあ
るので,定期的に血清 ク レアチニン値 のモ ニ タ リングを実施
施 し,観 察 を十分に行 うこと。
(6)ト リク ロル メチア ジ ドは高尿酸 血症 を発現 させ るおそれが
あるので ,定 期的 に血清尿酸値 のモニタ リングを実施 し,観
察 を十分に行 うこと。血清尿酸値 の上昇 が観察 された場合 は,
と。
利 尿 降圧 作 用 が減 弱 さ トリクロル メチアジ ド :
れ ることがある。
非 ステ ロイ ド系消 炎 鎮痛 剤
の プ ロス タ グ ラ ン ジ ン合 成
酵 素 阻害 作用 に よる腎 内 ブ
ロス タグランジンの減少 が ,
ナ トリウムの体 内貯留 を
水・
引き起 こ し, 利尿斉1 の作用 と
拮抗す る。
ること。 また,
と判断 され る場合 を除 き,本 剤 の使用は78Tけ
腎機能障害,コ ン トロール不良の糖尿病等によ り血清カ リウ
ム値 が高 くな りやす い患者 では,高 カ リウム血症が発現す る
おそれがあるので,血 清 カ リウム値 に注意す ること。
なが ら慎重に投与す ること。なお,eGFRが 60mL/min/173m2
ること。
(9)本 剤 の投与 によって ,一過性 の急激 な血圧低下を起 こすおそ
れがあるので,そ の よ うな場合には投与を中止 し,適 切 な処
置 を行 うことしまた,特 に次 の患者 では低用量か ら投与 を開
腎機能障害, 高 カ リウム イ ル ベ サル タ ン :
l l l t及
症び低 血 圧 を起 こ 併用 によ リレニ ン ・ア ンジオ
すおそれ があ るた め, 腎 テ ンシン 系阻 害作 用 が増 強
機能 , 血 清 カ リウム値及 され る可能性 が ある。
び 血圧 を十 分 に観 察 す
る こ と。 なお , e G F R が
6 0 m L / m i n / 1 7 3 ぽ未満 の
腎機 能 障 害 の あ る患 者
へ の ア リス キ レン との
併用 については, 治 療上
や む を得 な い と判 断 さ
れ る場 合 を除 き避 け る
こと。
腎機 能 が 低 下 して い る イル ベ サル タ ン :
患者 では, 更 に腎機能 が プ ロス タ グ ラ ンジ ンの 合 成
悪化す るおそれ があ る。 阻害 によ り, 腎血流量が低 下
す るため と考 え られ る。
(7)イ ル ベ サル タンは高カ リウム血症の患者 において,高 カ リウ
ム血症 を増悪 させ るおそれがあるので ,治療 上やむ を得 ない
未満 の 腎機能 障害 の あ る患者 へ のア リスキ レン との併 用 に
ついて は,治 療上やむを得 ない と判断 され る場合 を除き避 け
バ ル ビ ツ ー ル 酸 誘 臨床症状 : 起立性低血圧 トリク ロル メチアジ ド :
を増強す ることがある。 これ らの薬斉1 は血 管拡 張作
導体
ア ヘ ンア ル カ ロイ
用 を有す るので , チア ジ ド系
ド系麻薬
利 尿剤 の 降圧 作用 が 増 強 さ
ア ル コ ー ル
れ ると考 え られ る。
昇圧 ア ミン の 作 用 を減
昇圧 ア ミン
ノル ア ド レ ナ リ 弱 す るお それ が あ るの
ン ア ドレナ リン で, 手 術前 の患者 に使 用
す る場合 には, 本 斉1 の一
時体薬等 を行 うこと。
始 し,増 量す る場合 は患者 の状態を十分 に観察 しなが ら行 う
こ と。
1)利 尿 降圧斉J投与中の患者
2)厳 重な減塩療法中の患者
(10)イル ベ サル タンを含むア ンジオテ ンシン Ⅱ受容体拮抗剤 投
干機
千機能障害があ らわれた との報告がある。月
与中に重篤 な月
能検査 を実施す るな ど観察 を十分に行 い,異常 が認 め られた
場合 には投与を中止す るな ど適切な処置 を行 うこと。
(11)降圧作用 に基づ くめまい,ふ らつ きがあ らわれ ることがある
ので,高 所作業,自 動車の運転等危険 を伴 う機械 を操作す る
際には注意 させ ること。
(12)手術前 24時 間は投与 しない ことが望ま しい。
(13)トリク ロル メチア ジ ドの利尿効果 は急激 にあ らわれ る こと
があ るので ,電 解質失調 ,脱 水に十分注意す ること。
(14)連用す る場合 ,ト リク ロル メチア ジ ドに よる電解質失調があ
らわれ ることがあるので定期的 に検査 を行 うこと。
尿 を避 けるため,
(15)夜間 の休息が特に必要な患者 には,夜 間 のツト
午前 中に投与す ることが望ま しい。
機 序 ・危 険 因 子
イル ベ サ ル タ ン :
機序 :アル ドステ ロン分泌抑
制 に よ リカ リウ ム貯 留作 用
が増強す る可能性 がある。
危険因子 :腎機能障 害 のある
患者
非 ス テ ロ イ ド性 抗 降圧 作 用 が減 弱 す るお イル ベ サル タン :
IIll管
拡 張作 用 を有 す るプ ロ
炎症薬 ( N S A I D s ) それ があ る。
ス タ グラ ンジ ンの 合 成 阻 害
C O 「2 選 択的阻害剤
に よ り,本斉1の降圧 作用 を減
弱 させ る可能性 がある。
その程度 に応 じて投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ
(8)ア リスキ レンを併用す る場合,腎 機能障害,高 カ リウム血症
及び低 血圧 を起 こすおそれがあるため,患 者 の状態 を観察 し
臨 床 症 状 ・措 置 方 法
カ リ ウ ム 保 持 性 利 血 清 カ リウ ム 値 が 上 昇
尿剤
す る こ とが あ るの で 注
ス ピ ロ ノ ラ ク ト 意す るこ とぃ
ン, ト リア ムテ レ
ン等
カ リウム補給斉」
塩化カ リウム
使用 は避 けること。
超 える腎機 能障害患者 に
血 清 ク レアチニ ン値 が 2 0mg//dLを
し,観 察を十分に行 うこと。
(5)ト リク ロル メチア ジ ドは低 カ リウム血 症 を発 現 させ るおそ
れがあるので ,定 期的に血清 カ リウム値 のモ ニ タ リングを実
(併 用 に 注 意 す る こ と
トリク ロル メチアジ ド :
併 用 に よ り血 管壁 の 反応 性
の 低 下及 び 交感 神 経 終末 か
らの生理 的 ノル ア ドレナ リ
ンの 放 出抑 制 が起 こる こ と
が, 動物試験 で報告 されてい
る。
ツ ボ ク ラ リ ン 及 び 麻 痺 作 用 を増 強 す る こ トリク ロル メチア ジ ド :
とがあるので, 手 術前 の 利 尿斉」に よ る血清 カ リウム
その類似 作用物 質
ツ ボ ク ラ リ ン 塩 患 者 に使 用 す る場 合 に 値 の低 下に よ り,これ らの薬
化物
は, 本 剤 の 一時体薬 等 の 斉Jの神経 ・
筋遮断作用 が増 強
処置 を行 うこ と。
され ると考 え られてい る。
降圧 作 用 を増 強 す るお 作用機 序 が 異 な る降圧斉」と
他 の 降圧剤
A C E 阻 害斉」
, β遮 それ があ るので, 降 圧斉1 の併用 に よ り, 降圧 作用 が増
の用 量調 節 等 に 注意 す 強 され る との報 告があ る。
断剤
ること。
ジギタ リス斉」
臨床症状 : ジギタ リスの
ジ ゴキシ ン, ジ ギ 心臓 に対 す る作 用 を増
トキシン
強 し, ジ ギ タ リス 中毒 を
起 こすおそれ が ある。
措置方法 : 血清カ リウム
値 , ジ ギタ リス血 中濃度
等 に注意す る こ と。
トリク ロル メチア ジ ド :
チ ア ジ ド系利 尿 斉1 によ る血
清 カ リウム値 の低 下によ り,
多 量 の ジ ギ タ リス が 心 筋
Na'K・
A T P a s e に結合 し, 心 収
縮力増強 と不整脈 が起 こる。
糖 質 副 腎 皮 質 ホ ル 臨床症状 : 低カ リウム血 トリク ロル メチアジ ド :
モ ン斉1
症 が 発 現 す るお そ れ が 共 にカ リウ ム排 泄 作 用 を有
ACTH
ある。
す る。
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
機 序 ・危 険 因 子
があ らわれ ることがあるので ,観 察 を十分 に行 い,こ の よ う
グ リチ ル リチ ン 寡 血清カ リウム値 の低下 トリク ロル メチアジ ド :
剤
があらわれやす くなる。 これ らの薬 斉」は低 カ リウム
甘草含有製剤
血症 を主徴 と した偽 アル ド
ステ ロン症 を引 き起 こす こ
とがあ り, 本剤 との併用 に よ
り低 カ リウ ム血 症 を増 強す
る可能性 がある。
糖尿病用剤
糖 尿 病 用斉J の作 用 を著 トリク ロル メチアジ ド :
S U 剤, イ ンス リン しく減 弱 す るお そ れ が 機序 は明確 ではないが , チア
ジ ド系利 尿 剤 に よ るカ リウ
あ る。
ム 喪失 に よ り膵 臓 の β細 胞
のイ ンス リン放 出が低 下す
る と考 え られて い る。
リチ ウム
炭酸 リチ ウム
コ レステ ラ ミン
4 副
臨床症状 :リチ ウム 中毒
(振戦,消 化器愁訴等)
が増強 され る。
措置方法 :血清 リチ ウム
濃度 の 測 定 を行 うな ど
注意す ること。
トリク ロル メチア ジ ド :
チ ア ジ ド系利 尿剤 は遠位 尿
細 管 でナ トリウム の 再吸収
を抑制す るが, 長期 投与では
近位 尿 細 管 で代 償 的 にナ ト
リウム, リチ ウムの 再吸収 を
促進 し, リチ ウムの血 中濃度
が上 昇す る。
な場 合 には直 ちに投与を中止 し,適 切 な処置 を行 うこと。
再生不良性 貧血 (01%未 満):再 生不良性貧血があ らわれ る
ことが あるので,観 察 を十分 に行い,異 常が認 め られた場合
には投与 を中止す ること。
重大な副作用 (類薬)
間質性肺炎,肺 水腫 :ト リク ロル メチアジ ドの類似化合物 の
ヒ ドロクロロチアジ ドで,間 質性月
市炎,肺 水腫 があ らわれ る
∼
ことが報告 されてい る 。 め。
その他の副作用
種類＼頻度
過敏症 注
循 環器
精神神経系
消化 器
「
」尿 降圧 作 用 が減 弱 さ トリクロル メチアジ ド :
コ レス チ ラ ミンの吸着 作 用
ltる
。
によ り, 利尿剤 の 吸収 が阻害
され る。
切 な処置 を行 うこと。
腎不全 (頻度不明):腎 不全があ らわれ ることがあるので,
観察 を十分 に行 い,異 常が認 め られた場合 には投与 を中止 し,
適切 な処置 を行 うこと。
肝機能障害,黄 疸 (01∼ 1%未 満):AST(ooT),ALT(GPT),
Al P, γ―GTPの 上昇等 の月
干機能障害,黄 疸があ らわれ るこ
とがあるので,観 察 を十分に行 い,異 常が認め られた場合に
は投与 を中止 し,適 切な処置 を行 うこ と。
LDH上 昇,Al P上 昇
ALT (CPT) ■,7, AST (GOT)
上 昇 , ビ リル ビン上 昇 , γ
G T P 上昇
代謝異常
視力異常 (霧視等),黄
その他
注 注 ５ ０
ることがある (高齢者であ らわれやすい)の で,観 察 を十分
に行 い,異 常が認め られた場合には投与 を中止 し,直 ちに適
腹痛
血清脂 質増カロ, 高 尿酸血症,
血 中尿酸値 上 昇 ( 5 7 % ) , 低
カ リウム血 症, 低 ク ロー ル性 ア 血 清カ リウム上 昇
ルカ ロー シス, 血中カ ル シ ウム
の上 昇等 の電解 質失調 , コ レス
テ ロー ル上 昇, 高 血糖症
置 を行 うこ と。
た場合 には,直 ちに適切 な処置 を行 うこ と。
低ナ トリウム血症 (頻度不明):倦 怠感,食 欲不振,嘔 気,
1匝
吐,痙 攣,意 識障害等 を伴 う低ナ トリウム血症があ らわれ
悪心,嘔 吐,便 秘,下 痢 ,胸 や
け,食 欲不振,日 渇,腹 部不快
腺炎
感 ,膵 炎 ,囃
自血球増カロ,ヘ マ トク リッ ト減 好酸球増加,赤 血球減少,自
少,ヘ モ グ ロビン減少 ,血 小板 血球減少
減少 .紫 斑
1)血 管浮腫 (頻度不明):顔 面, 日唇,咽 頭,舌 等 の腫月
長を症
状 とす る血管浮腫 があ らわれ ることがあるので,観察 を十分
に行 い,異 常が認 め られた場合 には投与を中止 し,適 切 な処
高 カ リウム血症 (頻度不明):重 篤 な高カ リウム血症 があ ら
われ ることがあるので,観 察 を十分に行い,異 常が認 め られ
もうろう感, 眠 気, 不 眠, 知 覚 うまい, しびれ感 ,頭 痛
異常
血液
た。
す る場合 は患者 の状態 を十分 に観 察 しなが ら徐 々 に行 うこ
と。
発疹 ,光 線過敏症
血圧低下, 頻 脈, 徐 脈, 心 室性 助悸 ,起 立性低血圧
期外収縮 , 心 房 細動
B U N 上昇, ク レアチニ ン上 昇,
尿沈澄異常, 尿 中蛋 白陽性
られた。主な副作用は,血 中尿酸値上昇 32例 (57%),ALT
(GPT)上昇 9例 (16%),高 尿酸血症 5例 (09%)で あつ
は,直 ちに適切 な処置 を行 うこと。特 に厳重な減塩療法 中,
利尿 降圧剤投与中の患者では低用量か ら投与 を開始 し,増量
01∼ 5%未 満
腎臓
承認 時 にお ける副作用 (自他覚症状及 び臨床 検査値異常変
動)は ,安 全性評価対象例 562例 中 81例 (144%)に 認 め
シ ョック,失 神,意 識消失 (頻度不明):シ ョック,血 圧低
下に伴 う失神,意 識消失があ らわれ ることがあるので ,観 察
を十分 に行い,冷 感,嘔 吐,意 識消失等があ らわれた場合 に
等麻疹,そ う痒 ,顔 面潮紅
肝臓
作用
(1)重 大な副作用
5%以 上又は頻度不 明注]
視症
胸痛, 倦 怠感, ほ て り, 浮 腫 , 咳嗽,CK(CPK)上
味覚異常, 発熱 , 関節痛 , 筋 痛,
背部痛, 筋力低 下, 総蛋 自減少,
C R P 上 昇 , 性 機能異 常, 鼻 閉,
全身性紅斑性狼盾 の悪 化 , 筋痙
攣
昇 ,頻 尿
血中尿酸l L上
●昇以外はイル ベサルタン又は トリクロルメチアジ ド単
剤で報告 されている副作用
このよ うな症状があらわれた場合には投与を中止すること。
高齢者 へ の投与
高齢者 で は 一 般 に過 度 の 降圧 は好 ま しくな い と され てい る
ので , 低 用量 か ら投 与 を開始 す るな ど患者 の 状態 を観 察 しな
が ら慎 重 に投 与 す る こ と。 [ 脳梗 塞 等 が起 こ るお そ れ が あ
る。]
高齢者 では急激 な利 尿 は血 漿 量 の減少 を来 し, 脱 水 , 低 血圧
等 に よる立 ち くらみ, め まい, 失 神 等 を起 こす こ とが あ る。
特 に心 疾 患等 の あ る高齢者 で は , 急 激 な利 尿 が あ らわれ た場
合,急 速な血漿量減少,血 液濃縮を来 し,血 栓塞栓症を誘発
するおそれがある。
高齢者では,ト リクロル メチアジ ドによる低ナ トリウム血症,
低カ リウム血 症があ らわれやすい
妊婦.産 婦,授 乳婦等へ の投与
妊婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦人 には投与 しない こ
と。また,投 与中に妊娠が判 明 した場合 には,直 ちに投与 を
中止 す ること。 [妊娠 中期及 び末期 に他のアンジオテ ンシン
Ⅱ受容体拮抗剤や アンジオテ ンシン変換酵素阻害斉Jを投与
された高血圧症 の患者 で羊水過少症 ,胎 児 。新生児 の死亡,
低血糖 (頻度不明):低 血糖 があ らわれ ることがある (糖尿
病治療 中の患者であ らわれやす い)ので,観察 を十分 に行 い,
新生児 の低血圧,腎 不全,高 カ リウム血症,頭 蓋 の形成不全
脱力感 ,空 腹感,冷 汗,手 の震 え,集 中力低 下,痙 攣,意 識
及 び羊水過少症によると推測 され る四肢 の拘縮,頭蓋顔 面 の
障害等があ らわれた場合 には投与を中止 し,適切 な処置 を行
うこと。
奇形,肺 の発育不全等 があ らわれた との報告 がある。チ アジ
ド系薬剤 では,新 生児又は孝L児に高 ビ リル ビン血症,血 小板
横紋筋融解症 (頻度不明):筋 肉痛,脱 力感 ,CK(CPK)上 昇,
血 中及 び尿 中 ミオ グ ロビン上昇 を特徴 とす る横紋筋融解症
減少等 を起 こす ことがある。また,利 尿効果 に基 づ く血漿量
減少,血 液濃縮,子 宮 ・胎盤血流量減少があ らわれ ることが
正 コ
０
げ４
ある。]
ベ サル タンの動物試験 (ラッ ト出生前及び出生後 の発生並び
に母体 の機能 に関す る試験)の
50mg/kg/日以上で哺育期間
において出生児の体重増加抑制が認 め られてい る。トリク ロ
トリクロリ
レメチアジ ド
血漿中 濃度
授乳 中の婦人 へ の投与を避 け,やむ を得ず投与す る場合には
授乳 を中止 させ る こと。 [イル ベ サル タンの動物試験 (ラッ
ト)に おいて乳汁 中へ の移行 が認 め られてい る。また,イ ル
*
1EE
+8EE
neants. D.
ル メチア ジ ドの類似化合物 の ヒ ドロク ロロチアジ ドで母孝L
中に移行す ることが報告 されてい る。]
小児等へ の投与
低 出生体重児,新 生児,乳 児,幼 児又 は小児 に対す る安全性
は確立 していない。 [使用経験 がない。]
臨床検査結果に及ぼす影響
トリク ロル メチア ジ ドは 甲状腺障害 のない 患者 の血 清 PBI
徴候 ,症状 :著しい血圧 低下,頻脈 が主な症状 と考 え られ る。
処置 :イルベ サル タ ンにお いては十分に観察 の うえ,催 吐又
は胃洗浄 を行 うこととされている。なお ,イ ルベ サル タンは
血液透析では除去できない。トリク ロル メチアジ ドの過量投
10 適 用上の注意
薬剤交付時 :PTP包 装 の薬斉Jは PTPシ ー トか ら取 り出 して服
用す るよ う指導す る こと。 (PTPシ ー トの誤飲 によ り,硬 い
鋭角部 が食道粘膜へ 刺入 し,更 には穿7しを起 こして縦隔洞炎
等 の重篤 な合併症 を併発す ることが報告 され ている。)
【
薬物動態】
1
血 漿中濃度
(1)本 態性高血圧症患者
本態性高血圧症患者 14例 にイルベ サル タン/ト リク ロル メ
チアジ ドとして 200mg/1mgを 1日 1回 8日 間食後反復経 口
投与 した ときの投与 1日 目及び 8日 日のイル ベ サル タ ン及び
トリク ロル メチアジ ドの血漿 中濃度 の推移及 び薬物動態 パ
ラメー タを図 11,12・ 表 1に 示す 。。両成分 の薬物動態
に及 ぼす反復投与の影響 はみ られなか つた。
(ng/nL)
5000
イル ベ サル タ ン
16
20
24 (hr)
ル トラ配合錠 ID投 与時 の トリクロル メチア ジ ドの血漿 中濃度
図 12 イ
表 1 薬 物動態 パ ラメー タ
投与 日
Cnlax
(ng/mL)
Tmax=
(hr)
イル ベ サ 1 日 目
ル タン
8日 目
3420± 773 1 5(1 0-4 0)
トリク ロ
ル メチア
ジド
1日 目
273± 517
8日 目
275±
注 注
与に関す る情報は得 られていない。
12
時間
測定
成分名
過量投与
8
3500二L790
601
AUCo in
(ne' hrlml)
13340±3486
1 5(1 0-3 0) 1 4 3 6 0 1 3 8 8 7/ r '
2 .0 ( 1 .5 - 4 .0 )
20(1530)
＞
¨
ｒ
ｈ
を低下 させ ることがあるので注意す ること。
4
144± 54
1027± 1813
1024±
1972性
240± 034
中央値 ( 最小値 ― 最大値)
8 日 日の A U C は A U C O ,
sD,F14)
( 測定法 : L C / M S / M S ) ( m e a n ±
食事の影響
健康成人 20例 にイル ベサル タン/ト リク ロル メチアジ ドと
して 200mg/1mgを ク ロスオーバー 法にて単回経 口投与 (食
後及び空腹時)し た とき,イ ルベ サル タンの Cmaxは 食事 の
影響 を受 けなかつたが,空腹 時投与に比べ食後投与でイル ベ
サル タンの AUCO hfは22%低 下 し, ト リク ロル メチアジ ドの
Cmax,AUCO.nfはそれぞれ 28%,25%低 下 した 。。
腎機能障害患者
イル ベ サル タ ンとして,以 下 の報告 がある。
軽 。中等度 (9例),高 度 (10例)の 腎機能障害患者 にイル
ベ サル タン 100mgを 1日 1回 8日 間反復経 口投与 した とき,
腎機能正常者 と比較 して Cmax,AUCに 有意 な差はみ られ なか
った。血液透析 中の患者 を含 め,腎 機能障害患者 に投与 した
場合 にも蓄積傾 向はほ とん どない ことが示 唆 された 。。 (外
国人 によるデ ー タ)
血漿 中濃度
肝機能障害患者
イルベ サル タンとして,以 下 の報告 がある。
軽 ・中等度 の肝硬変患者 10例 に,イ ルベ サル タン 300mg(承
+lEE
+ 8 EEI
meants.
D.
認外用量)を 空腹時 1日 1回 7日 間反復経 口投与 した とき,
健康成人 と比較 して Cmax,AUCに 有意 な差はみ られなかった。
がほ とん どない ことも示 唆 された う。 (外国人
また蓄積fLI向
によるデー タ)
(5)高 齢者
0
4
8
12
16
20
本態性高血圧症患者 14例 〔
高齢者 7例 (65∼70歳 )と 非高
齢者 7例 (54∼64歳 )〕にイルベ サル タン/ト リク ロル メチ
アジ ドとして 200mg/1mgを 1日 1回 8日 間食後反復経 口投
与 した とき,イ ル ベ サル タン及 び トリク ロル メチア ジ ドの
Cmax及び AUCに 年齢 の影響 は認 め られ なかった 。。
24(hr〉
時間
図 1-1 イ ル トラ 配合錠 HD投 与時のイルベサルタンの血漿中濃度
代謝
イル ベ サル タンは,主 として cYP2C9による酸化的代謝 とグ
ル ク ロン酸抱合 に よ り代謝 された め'9。 ト リク ロル メチア
ジ ドは, ヒ ト肝細月
rο試験系ではほ とん ど
包を用 いた 力 ″ι
Ю
)。
つた
を受けなか
代謝
3 排
泄
(1)本 態性高血圧症患者 14例 にイルベ サル タン/ト リク ロル メ
チアジ ドとして 200mg/1mgを 1日 1回 8日 間食後反復経 口
投与 した とき,最 終投与 の投与後 24時 間までの未変化体尿
中排泄率 の算術平均値は,イ ル ベ サル タ ンは 0287%, ト リ
ク ロル メチアジ ドは 687%で あった 。。
(2)イ ル ベ サル タンとして,以 下の報告 があ る。
健康成人に HC標 識イルベ サル タンを経 口投与 した場合 ,放
高血圧 自然発症 ラツ ト (SHR)に おける降圧作用
雄性 SHRに ,イ ル ベ サル タン単独,ト リク ロル メチアジ ド単
独,そ の両者併用又は媒体 (05%メ チルセル ロー ス水溶液)
射能 の約 20%は 尿 中に排泄 され ,約 54%は 糞 中にツト
泄 され
た 10。(外国人 によるデー タ)
を 1日 1回 15日 間反復経 口投与 した場合 の 降圧作用 を検討
した。その結果,イ ル ベ サル タン単独投与群 は安定 した降圧
4 薬
【
薬効薬理】
作用 を示 したが,ト リク ロル メチアジ ド単独投与群 は媒体投
物相互作用
(1)健 康成人男性 にイル ベ サル タン 200mg及 び トリク ロル メチ
アジ ド lmgを 併用単回投与 した ときのイルベ サル タン及び
トリク ロル メチアジ ドの薬物動態 は各単斉J投与後 と差 はな
く,イ ル ベ サル タン と トリク ロル メチアジ ドの間には薬物動
態学的相互作用は認 め られなかった 2)。
与群 と比較 して有意 な降圧作用 を示 さなかつた。また,イ ル
ベ サル タン及び トリク ロル メチアジ ド併用投与群は,各 単独
投与群 と比較 して,有 意な降圧作用 を示 した ′)。
(2)ヒ ト肝 ミク ロ ソー ムを用 いて,CYP活 性 に対す るイル ベ サル
高血圧 自然発症ラ ツ ト (SHR)に おける利尿作用
雄性 SHRに ,イ ルベ サル タン単独,ト リク ロル メチアジ ド単
独,そ の両者併用又 は媒体 (05%メ チルセル ロー ス水溶液)
タンの 阻害作用 について検討 した結果 ,CYPlA2,CYP2D6及
び CYP2Elに対 しては阻害せず ,CYP2A6,CYP2C8,CYP2C9及
を 1日 1回 15日 間反復経 口投与 した場合 の利尿作用 を検討
した。そ の結果, トリク ロル メチアジ ド単独投与群では,尿
び CYP3A4に対 して阻害作用が認 め られた ものの,い ずれ も
阻害 の程度 は弱かつた 0。
量,尿 中ナ トリウム排泄量及 び尿 中カ リウム排泄量 が ,媒 体
投与群 と比較 して増加 したが ,イ ルベ サル タン単独投与群 で
は変化 しなかつた。また,イ ルベ サル タン及び トリク ロル メ
(3)ヒ ト肝 ミク ロ ソー ムを用 いて,CYP活 ′
性に対す る トリク ロル
メチ ア ジ ドの 阻害 作用 につ い て 検 討 した 結 果 ,CYPlA2,
CYP236,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2El,え
バCYP3A4
て
/ 5 に 対 して 阻害 しなかつた Ю) 。
蛋白結合率
蛋 白結合率はイルベサルタンで約 9 7 % ( ヒ ト血清) , トリク
ロル メチアジ ドで 8 5 % ( イ ヌ血漿) で あった。
1
臨床成績】
【
チアジ ドを併用投与 して も,イ ルベ サル タンは トリク ロル メ
チアジ ドによつて増加 した尿量 ,尿 中ナ トリウム排泄量及び
尿 中カ リウムυ卜
泄量 を低下 させ なか った 1つ
。
【
有効成分 に関する理化学的知見】
一般的名称 : イル ベ サル タン ( 」
AN)
Irbesartan
tetrazO1 5 yl)phenyl]
化学名 : 2 B u t y 1 3 { 4 - [ 2 ( 1 ル
二 重盲検比較 (イル ベサルタン効果不十分例対象)試 験
イル ベ サル タン 100mgで 降圧効果が不十分な本態性高血圧症
患者 を対象 に,イ ルベ サル タン/ト リク ロル メチアジ ドとし
分子式 :C25H28N60
て 100mg/1mg, 100mg/0 5mg, 又
峰
は 100mg/Omgを
8週 間投与 した結果 は表 2の とお りであった ■)。
重盲検比較
盲検
投与量
( イル ベ サル タン
/ / ト リク ロル メチ
アジ ド)
100mg/ン lm8
ル ^ミ
1日 1回
benzyl}-1,3-diazaspiro[4 4]non-1-en-4-one
分子量 :42853
や
s飛
ル タ ン効
効果不
果不 十分例 対象
トラフ時坐位 血圧 (m nHg)
収縮期
131
100mg//0 5mg
100mg/om8
変化 量
投 与前値
変化 量
155 00
±1 0 2 6
-12 87
97 77
-8 85
± 1 11
±5 7 4
±0 77
-6 88
97 08
±5 96
±0 79
97 37
±5 63
±0 79
154 45
±9 20
±111
153 86
±9 52
±1 1 0
-4 27
曰
拡 張期
投与 前 値
-6 24
-4 96
投与前値 :平均値±標準偏差,変 化量 :調整平均士標準誤差
2 二 重盲検比較 (優越性検証)試 験
本態性高血圧症患者 を対象 に,イル ベ サル タ ン/ト リク ロル
メチアジ ドとして 200mg/1mg,100mg/1mg,又は 200mg/Omg
を 1日 1回 8週 間投与 した結果 は表 3の とお りであった “)。
‐
m
性
状::][[]I「
['iliillTに
絶
基
仔
Tγ
葉
lこ
に
液
溶
け
る
。
:[『
lli[[gi姜
点
融
聘靡鮒 if綿7鶉
化場曇
名 :lil:￨:￨:￨lil:::i:::::::i:I;::II::ilililydr。 _
表 3 二 重盲検比較 (優越性検・
II)試験
投与量
( イル ベ サル タン
/ ト リク ロル メチ
アジ ド)
トラフ時坐位 血圧 (nlnHg)
拡張期
収縮期
投与前値
変化 量
投与前値
-23 54
101 46
±5 8 6
-14 79
200ne,/lne
160 72
±9 1 6
/1mg
100mg/ン
161 60
-21 64
-1312
±9 9 3
± 1 17
100 97
±5 6 4
161 49
±1038
-18 13
101 72
±6 0 8
-11 43
200mg//Omg
141
±1 1 6
±116
変化量
分子量 :38066
±0 7 9
±0 8 0
±0 79
投与前値 :平 均値 士標準偏差,変 化量 :調整平均 ±標準誤差
3 長
う
)￢Fテ
ヽ : C8H8C13N304S2
期投与試験
本態性高血圧症患者 1 3 5 例を対 象 に, イ ルベ サル タン/ ト リ
ク ロル メチアジ ドとして l o o m g / 1 m g 又は 2 0 0 m g / 1 m g を1 日
1 回 5 2 週 間投与 した とき, 耐 薬性 を認 めることな く, 安 定
した降圧作用が維持 された 1 0 。
性状 :白 色 の粉末である。
夏 ル ジメチル ホル ムア ミ ド又はアセ トンに溶 けやす く,
アセ トニ トリル又はエ タノール (95)￨こ溶 けに くく,
水 にほ とん ど溶 けない。
アセ トン溶液 (1→50)は 旋光性 を示 さない。
融′
点 :約 270℃ (分解)
分配係数 :363[pH6 5,1オ
クタノール/緩衝液]
包装】
【
イ ル トラ配合錠 L D : 瓶 5 0 0 錠
PTP100錠 (10錠 ×10),
PTP500錠 (10錠 ×50),
PTP700鋼こ (14錠 ×50)
イル トラ配合金t HD:瓶 500夕定
PTP100鋼こ (10錠 ×10),
P T P 5 0 0 錠 ( 1 0 錠×5 0 ) ,
P T P 7 0 0 錠 ( 1 4 錠×5 0 )
主要文献】
【
文献請求番号〕
〔
1) Beaudry,C et al
:Ann lntern Med ,1973,78(2),251
197300335〕
〔
2) Kaufman,A et al
:Ann lntern Med ,1973,79(2),282
197300334〕
〔
3) Steinberg,A D :」
AMA,1968,204(9),825 〔
196800091〕
4)社 内資料 (高血圧症患者 における薬物動態試験)〔20XXXXXXX〕
5)社 内資料 (食事による薬物動態へ のの影響)〔20XXXXXXX〕
6)社 内資料 (イル ベ サル タンの腎機能障害患者 における薬物動
態試験)〔200800826〕
7)社 内資料 (イルベ サル タンの肝硬変患者 における薬物動態試
200800827〕
場ヽ) 〔
8 ) 社 内資料 ( イルベ サル タンの ヒ ト肝 ミク ロ ソー ムを用いた酸
化代謝 にお ける C Y P 2 C 9 の関与) 〔2 0 0 8 0 0 8 2 9 〕
9 ) 社 内資 料 ( イル ベ サル タ ンの グル ク ロン酸 抱 合 の 種 差 )
200800830〕
〔
1 0 ) 社内資料 ( トリク ロル メチアジ ドの ヒ トル T 7 ″ο代訪寸
及び
ヒ トC Y P 阻害 の検討) 〔2 0 X X X X X X X 〕
1 1 ) 社内資料 ( イルベ サル タンのバイオアベ イ ラ ビ リテ ィ試験)
200800832〕
〔
12)社内資料 (イル ベ サル タン と トリク ロル メチアジ ドの薬物 間
相互作用)〔20XXXXXXX〕
13)社内資料 (イル ベ サル タンの ヒ ト肝 ミク ロソー ム を用 いた
CYP阻 害 の検討)〔200800831〕
1 4 ) 社内 資 料 ( イ ル ベ サ ル タ ン 効 果 不 十 分 例 対 象 試 験 )
20XXXXXXX〕
〔
15)社内資料 (優越性検証試験)〔20XXXXXXX〕
16)社内資料 (長期投与試験)〔20XXXXXXX〕
17)社内資料 (SHRにおける降圧作用及び利尿作用)〔20XXXXXXX〕
文献請求先】
【
主要文献 に記載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請求 くだ さ
い
。
塩 野義製薬株 式会社 医薬 情報 セ ンター
〒5 4 1 0 0 4 5 大 阪市 中央 区道修 町 3 丁 目 1 番 8 号
員菖言
舌0120-956-734
FAX 06-6202-1541
http://www shionogi co jp/med/
提
携SANttFl‐
《
ト
製造販売元
塩野義製薬株 式会社
〒 541-0045
大
阪 市 中央 区 道 修 町 3 丁 目 1 番 8 号
③: 登録 商標
!RT
l
AS
様式 3
(報道 発 表 用 )
士
π
1
販
つん
一
般
名
名
3
申 請 者 名
4
成 分 ・分 量
ホスピーラ」
①プレセデックス静注液 200 μ
g「
マルイシ」
②プレセデックス静注液 200 μ
g「
デクスメデトミジン塩 酸塩
ジャパン株式会社
①ホスピーラ。
②丸石製薬株式会社
1バ イアル中デクスメデトミジンとして 200 μg含有
1.集 中治療における人工呼吸中及び離脱後 の鎮静
通常、成人には、デクスメデ トミジンを 6μ
ttα時 の投与速度 で 10分 間静脈
内へ持続注入 し (初期負荷投与)、続 いて患者の状態に合わせて、至適鎮静
レベルが得 られる様、維持量 として 0.2∼0.7“
醸颯時 の範囲で持続注入する
(維持投与)。また、維持投与か ら開始す ることもできる。なお、患者 の状
5
用 法 ・用 量
態に合わせて、投与速度を適宜減速すること。
2.局 所麻酔下 における非挿管での手術及び処置時の鎮静
通常、成人 には、デクスメデ トミジンを Qttα 時 の投与速度 で 10分 間静脈
内へ持続注入 し (初期負荷投 与)さ_
に合 わせて、至適鎮静
態
レベ ル が 得 られ る様 、維持 量 と して 0.2∼0.7理ク
kノ 時 の範 囲 で持 続 注入 す る
( 維持 投 与 ) ^ な お 、患 者 の 状 熊 に 合 わ せ て 、投 与 凍 庁 々 滴 官 減 凍 す る こ と
(下線部 は今 回追加)
集 中治療 にお ける人 工呼吸 中及 び離脱後 の鎮静
6
効 能 ・効 果
局所麻酔 下にお ける非挿管 での手術及び処置時の鎮静
(下線部 は今 回追カロ
)
7
備
考
「
添付 文書 (案)」 は、別紙 として添付
本剤 は 中枢性 α2ア ドレナ リン受容体作動性 の鎮静薬 であ り、今 回局所麻酔
下 にお ける非挿管 での手 術及び処置 時 の鎮静 に 関す る効能効果 につい て 申
請 した ものであ る。
DP0001/R05
※※ 2 0 1 3 年X 月 改訂 ( 第5 版 )
※m 1 0 年 8 月 改訂
添付 文書 案
日本標準商品分類番号
871129
貯 法 :室温保存
使用期限 :製造後3年 (最終使用年月をラベル,ケ ースに表示)
濠1薬
習慣性医薬品注D
処方せん医薬品注"
承認番号
ブレセデッ ズ 爾 ヨ
リ
Ig
くデクスメデ トミジン塩酸塩 >
注1 ) 注意 ―習慣性 あ り
注2 ) 注意 ―医師等 の処 方せ んに より使用すること
0登 録商標
21∝ЮAMY000070∞
薬価収載
13,」
2006今
販売開始
"06年 3りj
国際誕生
1999年12り
J
※※効能追加
2013年X月
(オ リオ ン コ ー ボ レー シ ョ ン所 有 )
Precedex'
警告】
【
(1)本剤の投 I」
によ り低血 F■,高 血月1,徐 脈.心 室細動等があ ら
われ,t、停 止にいたるおそれがある。 したが って,本 斉」は,
忠 者の呼吸状態,01環 動態等 の全身状態 を注意深 く継続的に
監視 で きる設備 を有 し,緊 急時 に十分 な措flが llf能な施設
で,本 剤 の薬理作用を正 しく理解 し,集 中治療 又は非挿管 ド
での鎮 静における恵 者管理に熟練 した医師のみが使用す るこ
と.I「■大 な,じ
作用 Jの It参月
((〕
(2)迷走神経 の緊張が先進 しているか,急 速静注,単 回急速投与
等,通 常 の用法 用 量以外 の方法で本剤 を投 与した場合 に■
篤 な徐脈,洞 停 ￨卜
等があ らわれた との報告があるので,本 剤
は定 め られた用法 ・li量 に従 い,緩 徐 に持続注入す ることを
厳守 し,患 者 の状況 を慎 重に観察す るとともに, こ の ような
¨
症状があ らわれた場合 には適切な処置 を行 うこ と。 〔 重大 な
)It参 照(〕
ll作用」σ
■禁忌 (次の患者 には投与 しない こ と)
本剤の成分に対 し過敏症の既往歴のある患者
■組成 ・性 状
販 売
名
有効 成 分
含
量
イアル2mL中)
(1バ
添 加 物
性
剤
プレセデックス静注液200//g「ホスピーラ」
デクスメデ トミジン塩酸塩
20の g(デ
クスメデ トミジンと して)
塩化 ナ トリウム
18mg
状
無色澄 明の液
形
注射剤 (バイアル)
pH
浸透圧 比
45-70
約 1(生 理食塩液に対する比)
効果
楽■効能・
集中治療 における人工 呼吸中及び離脱後 の鎮静
※ ■用法・
用量
楽
1.集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静
通常 ,成 人には,デ クスメデ トミジンを6μg/kg/時 の投与速度 で
10分間静脈内へ持続注入 し(初期負荷投与),続 いて患者の状態に合
わせて,至 適鎮静 レベルが得 られる様,維 持量 としてo2∼ 07μg/
雄契質の範 囲で持続注入す る(維持投与).ま た,維 持投与 か ら開
始す ることもで きる。 なお,患 者 の状 態 に合 わせて,投 与速度
を適宜減速す ること.
2.局所麻酔下における非挿管での手術 及び処置時の鎮静
10分間静脈内へ持続注入 し(初期負荷投与).続 いて患者の状態に合
雉 誌
ξ
"て
下
躍
丸
重
電
駒
台
」
婚
￨セ
主本剤の初期負荷投与中に一過性の血圧上昇があらわれた場合
￨
に は, 初 期負荷投与速度 の減速 等 を考慮す ること。 〔
本剤 の
1 末 梢血管収縮作用によリー過性 の血圧上昇があらわれること
￨ が ある。
〕
l壼
g /kノ時の速度を目安 とし,初 期
主鎮静の維持開始速度は0 4μ
負荷 か ら維持へ の移行 を慎重 に行 うこと。 また,維 持速度 は
0 7μ
g / k g / 時を超 えない こと. [ 海 外 臨床 試験 において, 0 7
μg / k g / 時を超 えて投 与 した場合 に呼吸器系, 精 神神経系及
び′
さ血管系の有害事象の発現率が増加す る ことが報告 されて
i
v.6.l
ることができるシリンジボン
1皇
iral
+*lrr
上本剤は投与速度を適切に調節す
￨ プ 等を用いて,緩 徐に持続的に投与すること.
￨(主本剤 を使用するときは本剤2mLに 生理食塩液48mLを 加え,
1 50mL(4μ g/mL)と すること.〔「
適用上の注意」の項参照〕
【
集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静】
1本剤は人工呼吸中,離 脱過程及び離脱後を通 じて投与可能である
￨が,本 剤の持続投与期間が120時間(5日間)を超える使用経験は少
￨ないので,そ れを超えて鎮静が必要な場合には,患 者の全身状態
￨を引き続 き慎重に観察す ること。
※ ■使用上の注意
糞
1.慎重投与 (次の患者には慎重 に投与すること)
(1)心血管系障害 のある患者
〔
低血圧,徐 脈があ らわれやす くなる。患者 の全 身状態 を十
分に観察 しなが ら投与速度 を調節すること.特 に高度な心 ブ
ロ ックを伴 う患者等 は重度の徐脈 があ らわれ るおそれが あ
る.徐 脈 に対 してはあ らか じめ ア トロピ ンの投与,ベ ー ス
メー カーの使用 を考慮す ること。〕
(2)心機能が低下 している患者
〔
本剤 の初期負荷投与時 に一過性の血圧上昇があ らわれ るこ
とが あ り,予 期せ ぬ重篤 な循環動態 の変動 を誘発す るおそれ
があるので,投 与速度 の急激 な変更は避 け,常 に循環動態及
び出血量 を監視 しなが ら慎重 に投 与速度 を調節す ること。 ま
た,必 要に応 じて強心薬及び血管作動薬 を併用 しなが ら,慎
重 に投与 し,適 切 な循環動態 の維持 を行 うこと。〕
(3)循環血流量が低下 している患者
〔
低血圧があ らわれやす くなる。 本剤投 与開始前及 び投与 中
に輸液負荷等 を行 い,患 者 の全 身状態 を慎重 に観察 しなが ら
投与速度 を調節す ること.循 環血流量が低下 した状態で低血
圧が持続 した場合 は,肝 血流量の低下か ら本剤の消失が遅延
す るおそれがある.こ のよ うな場合 は特 に注意を払 って投与
速度の減速 を考慮する こと。 (「
薬物動態」の項参照)〕
(4)肝機能障害 の ある患者
〔
肝機能障害 の程度が重度 になるに したが って本剤 の消失が
遅延 し,鎮 静作用 の増強や副作用があ らわれやす くなるおそ
れがあるので,投 与速度 の減速 を考慮 し,特 に重度の肝機能
障害患者 に対 しては,患 者 の全 身状態 を慎重 に観察 しなが ら
投与速度を調節す ること.(「薬物動態」,「臨床成績」 の項参
Л
煮)〕
(5)腎機能障害 のある患者
〔
鎮静作用 の増 強や副作用 があ らわれやす くなるおそれが あ
るので,投 与速度の減速 を考慮 し,患 者 の全身状態 を観察 し
薬物動態」,「臨床成績」 の項
なが ら慎重 に投与す ること。 (「
参照)〕
(6)高齢者
生理機 能 の低下に よ り,低 血圧 や徐脈等 の副作用 があ らわ
〔
れやす くなる。 (「
高齢者へ の投与」,「臨床成績」 の項参照)〕
(7)血液浄化 を受けている患者
〔
頻 回に鎮静深 度を観察 しなが ら必要 に応 じて本剤 の投与速
度を調節す ること.持 続血液浄化法 の導入時,終 了時,あ る
いはカ ラム交換時や血液量,水 分除去率 の変更時 には特 に注
意を払 い,患 者 の鎮 静深度及 び循環動態 を観察す ること.〕
(8)薬物依存又 は薬物過敏症 の既往歴 のある患者
2.重要な基本的注意
共通】
【
の
(1)移送 を伴 う場合 には,患 者管理に熟練 した医師の付 き添ヒヽ
もと,循 環動態,呼 吸等 について継続的 な監視体制が整 った
状況で投与 し,循 環動態 の変動及 び呼吸等 に特 に注意す るこ
と.
( 2 ) 本剤 はの受容体刺激作 用 に基 づ く鎮痛作 用 を有す るため,
投与 に注意す るこ
他 の鎮痛剤 と併用す る際には鎮痛剤 の7 i l 量
と.
(3)本剤投与 中は至適鎮静 レベルが得 られるよう患者の全 身状態
を観察 しなが ら投与速度を調節す ること。本剤 を投与 されて
いる患者 は刺激 を与 えると容易に覚醒 し,速 やかに反応す る
が,こ れは本剤 の特徴 であるため,他 の臨床徴候及 び症状 が
ない場合,効 果不十分 であると考 えない よう注意す ること.
一
(4)本剤 の初期負荷投与 中にあ らわれる 過性 の血圧上昇 に対 し
ては,投 与速度 の減速 を考慮す る必要があるが,重 大 な血圧
上昇があ らわれた場合 には,さ らに適切 な処置を行 うこと.
〔
「
用法 ・用量に関連する使 用上の注意」 の項参照〕
(5)本 剤 の投 与 に よ り低血圧,徐 脈等 が あ らわれ るおそれが あ
る.特 に迷走神経 の 緊張が充進 して い る患 者 であ らわれや
すい.患 者 の観察 を十分 に行い,こ の よ うな症状 があ らわれ
重大 な副作用」 の項参
た場合 には適切 な処置 を行 うこと.〔「
照〕
(6)本剤投与中 はバ イタルサ イ ンの変動 に注意 して循環器系 に対
す る観察及 び対応 を怠 らない こと.
ー
立L全 血又は血漿 を投与 して い るカテ テルに本剤 を注 入 しない
こと.
ニ
褻L本 剤 を長期投与 した後,使 用 を突然中止 した場合 ,ク ロ ジ
ンと同様 の リバ ウ ン ド現象があ らわれるおそれがある。 これ
らの症状 として神経過敏,激 越及 び頭痛があ らわれ,同 時に
又は これに続いて血圧の急激 な上昇及 び血 漿中 カテコラ ミン
濃度 の上昇があ らわれるおそれがあ る。
【
集中治療 における人工呼吸中及び離脱後の鎮静】
血上本剤 の投与 に際 しては集中治療 に習熟 した医師が本剤 の薬理
作用 を正 しく理解 した上で患者 の全 身状態 を注意深 く継続 し
て監視す ること。 また,気 道確保,酸 素吸入,人 工呼吸,循
環管理 を行 えるよう準備 を してお くこと,
皇主人工呼吸器か らの離脱の過程及び離脱後 では,患 者 の呼吸状
態 を十分 に観察する こと。
【
局所麻酔下におけ る非挿管での手術及び処置時の鎮静】
(1)本剤 の投与 に際 しては非挿管下 での鎮静 における忠者管理に
熟練 した医師が,本 剤 の薬理作用 を正 しく理解 し,患 者 の鎮
静 レベル及 び全身状態 を注意深 く継続 して管理する こと。 ま
た,気 道確保,酸 素吸入,人 工呼吸,循 環管理 を行 える よう
準備 をしてお くこと.
(2)局所麻酔下 における手術 ・処置 を行 う医師 とは別に,意 識状
態,呼 吸状態,循 環動態等の全身状態 を観察で きる医療従事
者 をおいて,手 術 ・処置中の患者を観察する こと.
(3)本剤 は適切 に鎮痛 を行 った上で使用す ること.
(4)硬膜外 ・脊髄 くも膜下麻酔時には,輸 液 の投与等によ り,循
環動態の変動が安定 した後 に本剤 の投与 を開始する等.併 用
に注意すること.
(5)全 身状態 に注意 し,手 術 ・処置後は患者 が回復 するまで管理
下に置 くこと。 なお,鎮 静の影響が完全 に消失す るまでは自
動車 の運転,危 険を伴 う機械 の操作等 に従事 しない よう,患
者 に注意す ること.
3.相互作用
併用注意 (併用に注意すること)
薬剤名等
ベンゾジアゼピン系薬剤
ミダゾラム,ジアゼパム鋤
〔
全身麻酔剤
〔プロポフォー ル,セ
ボフルランn等〕
局所麻酔剤
〔リドカイン塩酸塩等〕
中枢神経系抑制剤
モルヒネ塩酸塩水和物,
〔
フェンタニルクエン酸塩
バルビッール酸誘導体
等〕
臨床症状 ・措置方法
鎮 静 ・麻 酔 ・鎮痛作用が増 強
し,血 圧低 下,心 拍数低 下,
呼吸数低 下等の症状が あ らわ
れるおそれが あるので,併 用
す る場合 には投与速度 を減速
す る等 慎 重 に投 与 す る こ とこ
他 の鎮 静薬,鎮 痛薬等 と併用
す る場合 は,鋏 静効果 が本的日
的 に増強す るおそれがあ るの
で,本 剤 あ る い は 他 の鎮 静
薬,鎮 痛薬 の投 与量 を減量す
る等の注意が必要であ る.
機序 ・危険因子
相 互 に作 用 (鎮
静 ・麻 酔 ・鎮 痛
作 用,循 環 動 態
へ の作 用 )を 増
強す るため
4.副作用
【
集中治療における人工呼吸中及び離脱後の鎮静】
承認時 :
国内で実施 されたプリッジング試験 (本剤投与期間 :24時間まで)
において安全性が評価 された86例中31例 (360%)に 副作用が認め
られ,そ の主なものは高血圧9例 (105%),低 血圧11例(128%),
嘔気4例 (47%)で あった。集中治療室収容患者 を対象 とした海
外臨床試験における本剤の安全性評価症例数 と合算 して検討 し
たところ,1022例 中464例(454%)に 副作用が認 め られ,そ の主
な もの は低血圧210例 (205%),高 血圧94例 (9.2%),嘔 気61例
(60%),徐 脈60例(59%),国 内乾燥33例 (32%)で あった。
国内で実施 された長期投与試験 (本剤投与期間 :24時 間を超えて
最長28日間)において安全性が評価 されたち例中30例 (400%)の
症例に副作用が認められ,そ の主なものは高血圧12例(160%),
低血圧15例("0%),徐 脈3例 (40%)で あった。
臨床検査値 の変動は,い ずれ も術後一般的に認め られる範囲内
であった
局所麻酔下 におtiる非挿管での手術及び処置時の鎮静l
【
承認時 :
国内で実施 されたプラセボ対照二重盲検比較試験において安全
性が評価 された206例中166例(806%)に 副作用が認め られ,_その
主なものは呼吸抑制"例 (413%),低 血圧84例 (408%),徐 脈60
例(291%),高 血圧24例(117%),低 酸素症21例(102%)で あつた。
臨床検査値 の変動は,い ずれ も手術 ・処置後に一般的に認め ら
れる範囲内であった.
共通】
【
(1)重大な副作用
1)低血圧 (5%以上):低 血圧があらわれることがあるので,こ
のような場合には,本 剤の減速又は中止,輸 液の増量,下
肢の挙上,昇 圧剤の使用等適切な処置 を行 うこと.
2)高血圧 (5%以上):高 血圧があらわれることがあるので,こ
のような場合には,本 剤の減速又は中止,降 圧剤 の使用等
適切な処置を行 うこと.
3)徐脈 (5%以上):徐 脈があ らわれることがあるので,こ のよ
うな場合には,本 剤 の減速又は中止,迷 走神経の緊張を軽
減す る目的で抗 コ リン剤 (ア トロピン等)の 静脈内投与,
ベースメーカーの使用等,適 切な処置を行 うこと.
4)心室細動 (01∼1%未 満):心 室細動があらわれることがある
ので,こ のような場合 には,抗 不整脈薬の投与,除 細動,
心肺蘇生等適切な処置を行 うこと.
5)心停止(01∼1%未 満),洞 停止 (頻度不明注)):心 停止,洞 停
止があ らわれることがあるので,こ のような場合 には,本
剤の中止,ペ ースメーカーの使用,除 細動,心 肺蘇生,強
心剤の投与等適切な処置を行 うこと.
6)低酸素症 (1∼5%未 満),無 呼吸,呼 吸困難(01∼1%未 満)L
呼吸抑制 (5%以 上),舌 根沈下 (01∼1%未 満):低 酸素症,
一過性 の無呼吸,呼 吸困難,呼 吸抑制,舌 根沈下があらわ
れることがあるので,こ のような場合 には,本 剤の減速又
は中止,気 道確保,酸 素投与,患 者の刺激等適切 な処置を
行 うこと.
注)安全性評価対象としていない臨床試験において認められている。
(2)その他の副作用
次の ような症状があ らわれた場合には,症 状に応 じて適切な
処置を行 うこと.
1%以 上
激越
精神神経系
01∼ 1%未 満
不安,針 乱,幻 覚,
めまい,頭痛,不全麻痺,
せ ん妄,傾 眠,落 ち着
きのなさ
肛吐,IIm気
, 腹lil,下 痢
消 化 器 国内乾燥
01%未 満
うつ病,鉗 覚,神経過敏,
意識低下,神 綱 市,神 経
炎 ニューロパ シー,知
党脱失, ジ ス トニ ア,
言語障害,昏 迷,痙 攣
お くび
心房細動 , 末梢性虚血,血 管障害, 脳出血,血 管拡張,脳 血
頻脈
血圧変動,心 不仝 心電 管障害,血 管痙攣,循 環
図異常,特 異的心電図異 不全 チアノゼ ,心ん忠,
症 ,′こ
常,質 軸 上悪化,心 筋曖 拠 亡
篠 環 器
と
続 虚Jil,′
研
塞,不 幣脈,心 営隆不幣 性不整脈,AVプ ロツク,
脈,期 外収締, },室性tll 脚プロツク,心 プロック,
T波 逆転,上 室性不整脈
脈,心 室性頻脈
無気肺,気 管支庶攣,高 徐呼吸 , 咳, 喀血, 肺炎,
炭酸ガス血症,低換気症, 肺 うっ血 = 呼 吸障害
胸 水, 気 胸, 肺 水 腫 ,
呼吸不全
呼 吸 器
視党異常
感 覚 器
血血
出貧
血小板 減少症,
自血球増加症
複視, 光視症,耳 不快
盛
凝固障害,播 種性血管
lk7凝
固症候群,好 酸球
増多症
血
液
肝
臓
―
AG比 異常,血清AST1011T) ν
G T P L 昇, 資 疸, 肝
L井 ,血 漱 rOつ li昇 機能異常
皮
膚
多汗
泌 尿 器
日渇
腎機能異常 ,尿 閉
アシ ドー シス,呼 1及
性ア アルカリフオスファターゼ
シ ドーシス,高 血糖,高 上昇. 低 カ リウム血症
カリウム画 ;,血 渥 t過
多,低 蛋白重
幌 V‖ 1昇
■薬物動態
1.血中濃度 め“
日本人 の健康 成人男 女 (54例 :6例 9群 ,平 均体重 :約 66kg)に ,
日標血漿中濃度力Ю l∼125nノ mLと なるように,本 剤 を1∼6μg/
kg/時 でlo∼35分 間投与後,維 持用量 としてo o56∼0 7μ
g/kg/時
で50分 ∼24時 間持続投 与 した場 合 の血 漿中濃度推移及 び薬物動
態学的パ ラメー タは以下の とお りであった.
熱減
発量痛
薬物動態学 的 パ ラメー タ
tl″
(hr)
CL(L/hr)
Vss(し/kg)
難架
代 謝栄養
そ の 他
紅斑性 皮疹
乏尿
4)バ イアルか らの採取 は1回のみ とし残液は廃棄す ること.
5)希 釈後は48時間以内に使用す ること.
(2)投与時
1)本 剤 は静脈内投与 のみ とす ること.
2)本 剤 を持続注入す るにあたっては,投 与速度 の調節可能な
注入器具 (シリンジポ ンプ等)を 使用する こと.
3)配 合変化
本剤 は以下の薬剤 との配合変化 (沈殿 を生ず る)が 示 され
てい るので混合 しない よう注意す ること."
アムホテ リシ ンB,ジ アゼパム
本剤 は以下の輸液製剤及び薬剤 との配合変化 は示 されてい
ない.
リ ング ル液,5%ブ ドウ糖液,生 理食塩液 ,2Kl%マンニ トー
ル,チ オペ ンター ル ナ トリウム,ベ ク ロニ ウム臭化物,
パ ンクロニウム臭化物,ス キサメ トニ ウム塩化物水和物 ,
フェニ レフリン塩酸塩 ,ア トロ ピン硫酸塩水和 物, ミ ダ
ゾラム,モ ルヒネ硫酸塩水和物 ,フ ェンタニルクエ ン酸
塩, ドパ ミン,ノ ルア ドレナ リン, ドプタミン
幣 勁1,共 1怖i↓
牝 浮睡, 胸 J r t , 筋肉y r l , 感染 ,
悪寒,失 神
敗l l l l,症
異 常感
239± 071
3547
154± 0983
―▼-24時 間/1 25ng/mt
‐ -24時 r●
Dノ0.6ngノmL
―← 24時 間/0 3ng/mL
→ -12時 間/0 3ng/mL
―▽-1時 間/1 25ng/mL
―△-1時 間/0 6ng/mL
―ロー 1時 r・
1/0 45ng/mL
→ -1時 間/0 3ngノ mL
-0-1時
間/0 1ng/mL
貧Ｅヽ“じ 拠 隈 〓熙 日 ヽゝ “ムト スＫ ヽＲ
5.高齢者へ の投与
高齢者 では生理機能の低下 によ り,鎮 静作用 の増 強や副作用が
あ らわれやす くなるおそれがあ る.投 与速度の減速 を考慮 し,
患者 の全身状態 を観察 しなが ら慎章 に投与すること。
6.妊婦,産 婦,授 乳婦等への投与
(1)妊産婦に対す る安全性 は確立 されてい ない.本 剤投与による
有益性が危険性 を上回ると判断 した場合 を除 き,本 剤投与 は
避 ける ことが望 ましい。 〔
動物 試験 (ラッ ト)にお いて,生 存
胎児数 の減少,胎 盤移行性 ,子 宮llll流
量低下による と考 え ら
れる胎児体重の低下及び骨化遅延が認め られている.〕
(2)ヒ ト乳汁へ の本剤 の移行 は不明である。授乳婦へ の投与は避
ける こと.投 与 した場合 は授乳 を避 けさせ ること.〔動物試
験 (ラッ ト)において,乳 汁移行性が認め られている。〕
7.小児等への投与
18歳未満の忠者 に対す る安全性及び有効性 は確立 してぃない (使
用経験がない).
8.過量投与
急速静注あ るいは単回急速投与 によ り高血圧 があ らわれ るおそ
れがある。海外 にお け る臨床試験 にお いて過量投与 (血漿中濃度
が臨床推奨 治療用量上限の13倍)さ れた健康被 験者 に,第 I度
AVプ ロ ック及 び第 Ⅱ度心 プ ロ ックが あ らわれた.ま た,海 外 で
の集 中治療 にお ける鎮静 ・鎮痛 を評価 した臨床 試験 にお いて過
量投与 された欧米人患者 に,低 血圧 を伴 う徐脈,心 停止 (臨床推
奨治療用量上限の2Cl倍
量 を急速投与)等があ らわれた。低血圧 に
対 しては,輸 液速度の上昇,下 肢 の挙上,昇 圧剤の投 与を行 い,
徐脈 に対 しては,抗 コ リ ン剤 (ア トロピン等)の静脈 内投与,又
は ドパ ミン,ア ドレナ リ ン等 の静脈 内投与,心 肺蘇生等適切 な
処置 を行 う。AVブ ロ ック,心 プロ ック,心 停止 に対 しては′
い肺
蘇生,除 細動,強 ′
い剤 の投与等適切 な処置を行 うこと.
9.適用上の注意
(1)調製時
1)本 剤の取 り扱 いは,常 に厳重 な無菌手技 で行 うこと。
2)バ イアルは使用前 に ゴム栓 をエ タノール綿等で清拭 して使
用す ること.
3)本 剤2mLに 生理食塩液48mLを 加 えて50mLと し,静 かに振
盪 し十分に混和す る.
平均値 ±SD
没与開始後の時間 (時間)
2.代謝及び排泄 '
クスメデ トミジン塩酸地 Oμg/kgを 単 回
健康成人男子 に[311]デ
静脈内投与す ると,2種 のN―グルクロ ン酸抱合体 として主に代謝
され,血 漿中総放射能 の約41%を 占めた.代 謝物 は主に尿 中に排
泄 され,投 与開始24時間後 までに投与放射能の約85%が 尿中に排
泄 された.72時 間後 までに,投 与放射能 の938%が 尿 中に,22%
が糞 中にllI泄され,排 泄 は速 やかであった.尿 中に未変化体 の
デクスメデ トミジ ンは検 出 されなか った.な お,デ クスメデ ト
ミジンは,主 に肝血流量依存性 の薬剤である。
3.分布
ヒ トにお ける蛋 白結合率 を検討 した ところ,本 剤 の蛋 白結合率
は高 く,94%以 上 であった。 本剤 の結合性 は,085∼ 85ng/mL
の濃度範 囲で一 定 で あ り,性 差 は認め られず,他 剤 の存在下 で
も一定であった.肝 機能障害患者 では,蛋 白結合率 の低下がみ
られた。
4.肝機能障害患者 における薬物動態
健康被験者及 び軽度,中 等 度及 び重度肝機 能障害患者 (それぞ
Pugh分 響 に よるGrade A,B,Cに 対応)に06μg/kgを
れChld‐
10分間で単 回静脈 内投与 した ときの薬物動態 は以下の とお りで
あ った。本剤 の消失半減期 は,肝 機能障害の重症 度に相関 して
有意に延長 し,遊 離体 クリアランス (CLOは 重症度に相関 して低
下 し,そ れぞれ健康被験者 の約59%,51%,32%で あった。
肝機能障害患者における薬物動態パラメータ
1手
忠И
肝機能障ヽ
態
薬1 7 J 動
健康被験者
パ ラメ ー タ
(N=18)
軽度(N=6) 中等度 (N=7):重 度 (N=6)
388± 117 i 452■ 5]
369± 90
総投与量 (″
399■ 67
J
821± 38
865■ 2Ю
897± 16
87_9±09
蛋 白結合率 (%)1
0760± 0244
0901± 0481 0930■ 0319 0877=L0498
Cmnx(ng/mL)
0027
Cmax l(ng/mL)1
0103■ 001C 0120■ 0025 0123=0.09010136±
174■ 0.59 1 203± 026
ヽUCO_∞ (ng・
hr/mL)
102± 028
130=042
144
539=2.19 [ 745■
245± 047
387± 170
tl′
2(1lr)
224■ 24
270± 128
hr)
419■ 127
310± 114
ct(じ ノ
2117■ 1406: 1329± 346
CLf(L/hr)†
4177± 16Kl a247_9±855
1034± 353 '2∞ 2■400
1196± 411
1020± 175
Vt(L)
Vt F(L)†
12387t4886
7760± 172117410± 3383!11669± 2171
SD
平均llL±
†:健康被験者,軽 度,中 等度,重 度の肝機能障害患者のそれぞれN=12,3,α
5例から各パラメータを算出
5.腎機能障害患者 における薬物動態
重 度 腎機 能障害患者 (CrcL:く30mL/min)に お け るデ クス メデ
トミジ ンの 薬物 動 態 (CHlax,T,2x,AUC,tl″
,CL,Vss)に ,健
康被験者 との顕著 な差 は認 め られなか つた。 しか し,腎 機能障
害患者 におけるデ クス メデ トミジ ン代謝物 の薬物動態 は検討 さ
れてい ない。代謝物 は主 に尿 中排泄 され る ことか ら,腎 機能障
害患者へ の長時間投 与により代謝物が蓄積 される可能性がある.
※ ■臨床成績"∼
lD
糞
く集 中治療患者の鎮静 にお ける有効性 >
第 I相 試験 にお いて,本 剤 の鎮静作用 (Ramsay鎮 静 ス コア及 び
VAS鎮 静 ス コア)及び薬物動態 は, 日本 人 と欧米 人で同様 である
ことが確認 された.
術後集 中治療室 に収容 された患者 (日本人 111例)を対象 に したプ
ラセボ対照 二重盲検 ブリッジング試験 にお いて,本 剤 を6μg/kg/
時の投与速度で10分間静脈内へ持続注 入 し,続 いて02∼0%g/kg/
時 の範囲で静脈内投与 した とき(投与時間は最長24時間),鎮 静作
用の指標 となる挿管中に治療量のプロポフオー ルの追加投与 を必
与群では9090/o150/55),プ
要 としなかった症例 の割合は,本 Hll投
ラセボ群では446%(25/56)とな り,本 剤投与群で有意に高かった
0∞い)。本試験 成績 は,欧 米人 における成績 と類似 していた。
(pく
また,挿 管 中のモル ヒネの追加投与 を必要 としなか った症例 の
割合 につい ては,本 剤投与群では873%(48/55),プ ラセボ群では
750%(42/56)とな り,本 剤投与群で有意 に高かった (p=0032).
∞
∞
―
→ 一 日本人( 」
DEX99 001)
= Э一 欧米人( W 9 7 ‐2 4 6 )
(N=50/55)
<集 中治療患者の長期投与鎮静における有効性及び安全性 >
集中治療室にて24時間を超 える鎮静を要す る患者 (日本人75例)
を対象 に した非盲検非対照試験 にお い て,本 剤 を02∼ 0 7μ
g/
kg/時の範囲で解時間を超 えて最長28日間静脈内投与 したとき,
主要評価項 目である低血圧,高 血圧及び徐脈 の副作用発現率 は
下表の とお りであ り,い ずれの事象 も投 与開始後24時間以内 と
24時間超で統計学的な有意差 は認められなかった(スコア検定).
Sedation Score
本 剤 投 与 中 に鎮 静 レベ ルRichmond Agitation―
(RASS)≦0を維持 した時間の割合 は,投 与開始後24時間までは
955%,24時 間以降は70%以上で推移 した。
24時 間以 内
副作用
Ю
∞
︵
Ｓ︶
絆燿無
∞
“
∞
3
00400
6
6
00217
0546
高血圧
3
3
00400
5
6
00217
0513
徐脈
1
l
00133
0
0
0
a)発現件数をのべ投,日 数(各症例の投与日数の合計41H:24時
間以内7500,
24時間超27608)で
除した値(単位 :件/人日)
b)投与開始後24時間以内と24時間超の発現率の比較(スコア検定)
く局所麻酔下 における非挿管 での手術 及び処置時の鎮静 にお ける
有効性 >
手術 ・処置 の予定時 間が30分 を超 える と予想 され る患者 を対象
に,プ ラセボ対照 二重盲検比較試験 を2試験実施 した.
局所浸潤 ・伝 達麻酔等 の局所 麻酔下 で の試験 (DEX_301試験 :
162例)で は,本 剤 を3又 は6″g/kg/時 でlo分間の初期 負荷投 与
後,02∼ 07μg/kgイ時 の範 囲 で維持投与 した。 日標 鎮 静 レベ ル
はOAA/Sス コア=3∼ 4と した.必 要 に応 じて追加鎮 静薬 と して
プ ロポ フォー ル,追 加鎮痛薬 として フェ ン タニ ルを投与 で きる
こ ととし,カ テー テルアブ レー シ ョン症例 では,電 気 的除細動
及 び焼灼前 の フェ ンタニル投与 を必須 とした。 その結果,治 験
薬投与 中にプ ロポ2ォ ー ルの追加投与 を必要 としなか った症例
の 割合 は,プ ラセ ボ群 で19%(1/53),初 期負荷3μg/kg/時群 で
528%(28/53),初 期 負荷 6μg/kg/時群で571%(32/56)であ り,プ
ラセボ群 に対 し,初 期負荷3″貪/kg/時群及 び6μg/kg/時群 で有意
に吉か ぅ́力 ( ぃずれ もっく0 0 o l ) _
局所浸潤 ・伝達麻酔等の局所麻酔下での試験 (DEX1301)
治験 薬投 与 中 の
プ ロ ポ フ ォー ル
追加投与
０
１
０
>50m8
デクスメデ トミジン
療用量のプロポフ オー ル追加投与 が不要例の割合
国内プ リッジ ング試験 (JDEX‐ 99Ю01)
プ ラセボ群
デクスメデ トミジン瀾
検定
(N=56)
(N=55)
21(375%)
47(“ 5%)
くO IX105■
4(71%)
3(55%)
31(554%)
5(91%)
モ ル と不
なし
あ り
挿管 中の追加投 与
プ ロポ フォー ル
Omg
>0mg-'50mg
>50ms
48(873%)
7(1270/c)
ふ lo
(N=53)
1(19%)
艶
&10/。
)
初期負荷
3″ノkq/時 群
(N=53)
初期負荷
6″文/k質/時 群
(N=56)
器(528%)
32(571%)
o)
型
,2°
く0001
24(429%)
くO001
種膜外 ・脊髄 くも膜 下麻酔 下での試験 (DE13")
14(2511%)
治験薬投与中
海外Phase Ⅲ試験 (W97246
ガクスメデ トミジン群
(N=2o3)
122(601%)
43(212%)
38〈187%)
93(458%)
110(542%)
硬膜外 ・脊髄 くも膜下麻酔下 での試験 (DEX303試 験 :119例)で
は,本 剤を15,3又 はい たg/時で10分間の初期負荷投与後,o2∼ 07
餃 /kg/時 の範 囲 で維持 投与 した.ま た,04μ 2/k文/時 の維持投
与速 度 で10分間の初期投与後,02∼ 07″畝 ノ 時 の範 囲 で維持
投与 を行 う群 も設定 した。 目標鎮静 レベ ルはOAA/Sス コア三3γ
4と した.必 要 に応 じて追加鎮静薬 としてプロポ フォー ル,追 加
鎮痛薬 としてフェ ンタニル を投与で きることとした。その結果,
治験 薬投与 中にプ ロポ フ ォー ルの追加投与 を必要 としなか った
症例 の割合 は.プ ラセ ボ群 で227%(5/22),初 期 投与04μg/kg/
時群 で130%(3/23),初 期 負荷 15μ g/kg/時群 で458%(11/24)上
初 期 負荷 3μq/k質/時 群 で680%(17/25),初 期 負 荷 6″g/kg/時
群 で800%(20/25)で あ り,プ ラ セ ボ群 に対 し,初 期 負荷 3μg/
kg/時 群 及 び6″g/kg/時群 で有意 に高か った (それぞれD=0003,
D<0001).
42(750%)
プ ラセボ群
( N ‐1 9 8 )
47 (237%)
30(152%)
1%)
検定
48(242%)
150(758%)
ル追加投与
墨
く0 011Kll"
あ り
おた従1'
モ ル ヒ不
な し
プラセボ群
Haenszel検
定(閉手順によるプラセ
a)手術 ・処置タイプで調整したMantel‐
ボ713と
本剤投与群の比較)
(N=77/198)
お
-osg- - - - - :!99:5!g'g -
発現時期
別の比較D
(p値)
3
∞
プ ロポ フォー ル
酔
→
発現例数 槻 件数 靭
検 定→
プラセポ
挿管 中の追加投 与
24時 間超
)
低 血圧
生
Jbり
=貌
銀
剣
有効率 (%):治
期 ″J場 芳現件数
0 0001bl
Mtttellaenttd検 定(“ores=MODRIDIT)
→ 施設で調幣 したCochrrtn―
b)施 設で調整 したMantd‐Haenszd検 定(scores=MODRIDIT)
プラセボ群
(N=22)
初期負荷
初期負荷
初期負 荷
15″
シg / k g / 時
群
g/kg/時群
(N=24)
(N=25)
(N=25)
(N=23)
初期投 与
5 ( 2 2 7 % ) 3 ( 1 3 0 % ) 1 1 ( 4 5 8 % ) 17(680%)
1 7 ( 7 7 3 % ) 2 0 ( 8 7 0 % ) 1 3 ( 5 4 2 % ) 8(32Ю"
0086
0003
20(800%)
5(200%)
くOЮ01
よるプラセボ群 と本
b)麻酔方法で調整 したMtttc■IIacnszcl検
定 (囲手ll11に
剤投与群の比較)
<高 齢者,肝 機能障害患者,腎 機能障害患者,相 互作用試験成績 >
高齢者 (>65歳)及 び非高齢者 (18∼65歳)を対象 に第 I相 試験 を
海外で実施 した。その結果,高 齢者 と非高齢者 の間で,薬 物動
態パ ラメー タの差は認め られず,薬 力学的作用 (鎮静作用等)に
も臨床的に意義のある反応性の相違は認め られなかった.
肝機能障害患者及 び健康被験者 を対象に試験 を海外で実施 した.
その結果,肝 機能障害の程 度が重度になるに従い,本 剤 の消失
が遅延 し,鎮 静深度が深 くな り,鎮 静状態の持続が認め られた。
有害事象 の発現例数は,健 康被験者 (20例中8例)に比べ肝機能障
害患者 (20例中16例)で多かった.
腎機能障害患者及び健康被験者を対象 に試験 を海外で実施 した.
その結果,重 度腎機能障害患者 と健康被験者 の間で,薬 物動態
バ ラメー タの差は認め られなかった。 しか し,重 度腎機能障害
患者では鎮静作用が強 くなる傾向がみ られた.
海外 の健康成人を対象に,鎮静剤 (ミダブラム,プ ロポフォール),
鎮痛剤 (アルフェンタニル),吸 入麻酔剤 (イソフルラン)との相
互作用 を検討 した ところ,薬 物動態学的な相互作用 は認め られ
なかったが,鎮 静,鎮 痛,麻 酔作用がそれぞれ増強 された.神
経筋弛緩割 (ロクロニ ウム)との明 らかな相互作用 は認め られな
かった。
■薬効 薬理 ②‐つ
1.作用機序
本剤は脳 内青斑核 に分布する中枢性α2アドレナ リン受容体 を介
して,大 脳皮質等の上位 中枢の興奮 ・覚醒 レベル上昇 を抑制す
ることにより鎮静作用を発現する.
2.α受容体に対する作用
受容体親和性試験 において,本 剤はαl受容体 に比 してα2アドレ
ナリン受容体に対する選択性が高 く,本 剤 のラット大脳皮質に
おける中枢性αl,α2アドレナリン受容体 に対する親和性 (pKi値)
は,α2:927,α ]:616で あ り,本 剤 のα2受容体へ の親和性 はαl
受容体へ の親和性 よりも約1300倍高かった.
3,鎮静作用
マ ウス,ラ ッ ト,イ ヌで,中 枢性 α2アドレナ リン受容体刺激作
用 に基づ く鎮静作用 (自発運動の低下,正 向反射 の消失,催 眠
脳波の出現等)が 認められた.
7 ) 社内資料 : A P h a s e, MⅢ
e n t e r , R a n d o m i z e d , P lC aO cn et br O ―
lled,
uliて
Doublc‐
BInd Study Ev」uatlilg thc Sご
cty and Efflcacy of
Dexlnedetomidine V「hen Compared to Placebo,lVith Propofol.For
ICU Sedation in PostOperatlve Patlents,1998
8)社 内資料 :術 後 の集 中治療 におけ る鎮 静 ・鎮痛剤 としてのDA‐9501の
ブ リッジ ングニ重盲検比較試験 .2001
9)社 内資料 :DA‐9501の 長期投 年にお ける安全性 お よび有効性 を検 討す
る第 Ⅲ相非盲検長期投与試験 ,2009
10)社 内資料 :モ ニ タリング監視 ドでの非挿管手術時及 び非 挿管処置 時の
鎮 静 におけるDAつ 501の 有効 性及 び安全性 を検討す る第 Ⅲ相無作為化
プラセボ対照二重盲検比較試験 ,2012
11)社 内資料 :モ ニ タ リ ング監視下での硬膜外麻酔 又は脊髄 くも膜 下麻酔
に よる非IT管 手術 時の鎮 静 にお け るDA‐9501の 有効性 及 び安全性 を検
討す る第 ⅢIIl無作為化 プ ラセボ対照二重盲検比較試験 ,2012
Y et」 :RECEPTOGRAM of Sx Conlpollnds,1992
潔滋社内資料 :GШ on J‐
」LMacdon」 d E etal:J PharmacOI Exp Ther 259:848854,1991
141 Sabbe MB et al:Anesthesiology 80:1057・ 1072,1994
lELComelis」 J G Bol et al:J PharmacOI Exp Ther 28311051‐ 1058,1997
1 6 1 4 1 内資料 : R O U X S e t a l : C N S C e n e r a l P h a r n l a c o l o g y P r o f i l e i l l t l l e
ヽlouse and the Rat,1996
PharmacOI Exp Ther 258:438446,1991
重LTakranO Y et ali」
日文献 請求先
主要文献 に記載の社 内資料 につ きまして も下記に ご請求 くだ さい.
ホス ピー ラ ・ジャパ ン株式会社
カス タマ ーサ ー ビス部 カス タマ ー ケア担 当
〒5 4 0 ‐
6 0 2 6 大 阪市 中央区城見1 - 2 - 2 7
TEL o120-999‐
256 FAX06-4560-2011
■有効 成分 に関 す る理 化学 的知 見
一般名 :デ クスメデ トミジン塩酸塩
(JAN)
(Dexmedetomidine HydrOch10五de)
ヒ
イ
学名 : ( 十
)―
C ) - 4 - [ 1 - ( 2 , 3 - d i m e t h y l p h e n y l )〃eitmhiydla]z■o l e
monohydrochlo五de
分子式及 び分子 量 :CBH16N2・HCi:23674
構造式 : [Jハ :i nH^
Ｎ
ぐ
Ｎ
Ｈ
性状 :白 色の結品又は結品性の粉 末 である.
水 ,メ タノー ル又はエ タノール (995)に溶 けやす い。
融点 1約 157℃
■包装
プレセデックス静注・
ホスピーラ」 : 2 m L ( 2 0 0g )μ
i l t 2 0g0「
μ
×5 バイアル
※ ■主要文献
楽
1)Fra_・
en RJ etal_:」Clin Anestl1 11:466-4Ю
,1999
2)Tゴ ssel L A et誠:■lt J Pharna conlp 6:23)233,21102
3)社 内資料 :Dexmedctomidine Dosc‐
Ranging Study to Evaluate the
Effects Of Dexmedetomidine on sedaton(CaucaSan),1997
4 ) 社内資料 : D e x m e d e t o m i d i n e D o ns ge SR ta un d」y t o E v a l u a t e i e
Effects of Dexmcdetomidine on sedaionapanese
in」 Subjects,1999
lre,・
5 ) 社内資料 : A P h a s e I , SCienng∝
O p e In a´
‐b e l S t u d y E v a l u a i n g
Ho
の押
the A/1etabolsln and ExcredOn ofOH‐
Dexmedetomidille in Healthy,
ノ
ヽdultヽ
/。
11lntecrs,1997
6)Pugh RN etalI Br J Surg 60:646‐649,1973
ホスピ…ラロ
ジャバン株式会社
大 阪市 中央 区城 見 1 ‐
2‐
27
日本標 準商 品分類番 号
871129
承認 番 号
貯 法 :室 温保存
(ラベル 等に表示 の使用期限を参照す ること)
使用期限 :3年
21600AMY00010
薬価 収載
販売 開始
国際誕 生
2004年 4月
2004年 5月
効 能追加
2013年 X月
1999年■2月
α2作動性 鎮 静 剤
注
a
劇薬 ・習慣性医薬品 →・処方せん医薬品注
ブレセデックパ 静注液 200μ g「 マルイシ」
①登録商標
コーポレーション所有)
(オリオン・
<デ クスメデ トミジン塩酸塩>
PRECEDEX°
注 1)注 意一習慣性あり、注 2)注 意―医師等の処方せんにより使用すること
訂箇所: = _ _ )
警告】( 改
【
れ る様 、維持 量 と して02∼ 0 7μ
gノkg/時の範 囲 で 持 続 注
入 す る (維持 投 与 )。 また、 維 持投 与 か ら開始 す る こ と
もで きる。 なお、患 者 の 状 態 に合 わせ て、 投 与 速 度 を
適宜 減 速 す る こ と。
1 1 ) 本却I の投 与 に よ りl l t t t l、高
■ 血 圧 、徐脈 、心 室 細 動
い た るお そ れ が あ るぃ した
等 が あ らわ れ 、心 停 l 1 1 に
が って 、本 剤 は 、′
t l 者の 呼 吸 状 態 、夕
「環 動 態 等 の 全
身状 態 を注 意 深 く継 続 的 に監 視 で きる設 備 を有 し、
緊急 時 に 「分 な措 置 が 可 能 な施 設 で 、本 斉りの 葉 理作
用 を正 し くl l 解 し、集 中治 療 又 は 非 挿 筆・
下で の鎖 静
にお け る忠 者管 理 に熟 練 した医 師 の み が 使 用 す る こ
と。 ( 4 副 作 用 ( 1 ) 重大 な副 作 用 J の 項 参照 )
( 2 ) 迷走 神 経 の 緊 張 が 充 進 して い る か、 急 速 静 注 、 単回
投等 、通 常 の 用 法 ・用 ギ
: 1 以外 の 方 法 で 本 剤 を
急 l l t与
1 ■した場 合 に重 篤 な徐 脈 、洞 I 卜 が あ らわ れ た
投
停 等
とク) l F 4 告
が あ るの で 、 本剤 は定 め られ た用法 用 量
に従 い 、緩徐 に持 続 注 入す る こ とを厳 守 し、患 者 の
状 況 を' 1 l真T に観 察 ケる と と もに、 こ の よ うなプ
十状 が
あ らわ れ た場 合 には' 芭切 な処 置 を行 う こ とし
4 副 作 用 ( 1 ) 重大 な副 作 用劃の 項 参 照 )
(「
用法 ・用量に関連する使用上の注意】
【
[共通 ]
(1)本剤 は患 者 の循 環 動 態 が 安 定 し、循 環 動 態 、呼 吸 等
に つ い て継 続 的 な監 視 体 制 が 整 った状 況 で投 与 を開
始 す る こ と。
(2)本剤 の 初 期負 荷 投 与 中 に一 過性 の血圧 上昇 が あ らわれ
た場 合 には、初 期 負荷 投 与 速 度 の 減速 等 を考慮 す る こ
と。 [本剤 の 末梢 血 管 収 縮 作 用 に よ リー 過 性 の血 圧 上
昇 が あ らわれ る こ とが あ る。]
(3)鎮静 の 維 持 開始 速 度 は 0 4μ
g/kg/時 の速 度 を 目安 と
し、初期 負荷 か ら維 持 へ の 移 行 を慎 重 に行 う こ と。ま
禁忌】(次の患者には投与しないこと)
【
本剤 の 成 分 に対 し過敏 症 の 既 往 歴 の あ る患 者
組成 ・性状】
【
販 売 名
プ レセ デ ックス 静 注 液 200μg「マ ル イ シ」
有効 成 分
デ ク ス メ デ ト ミ ジ ン塩 酸 塩
含
量
( 1 バイアル2 m L 中 )
添 加 物
塩 化 ナ トリ ウ ム 18mg
状
無色澄 明の液
剤
形
注 射 剤 (バ イ ア ル )
45´ -7.0
pH
(4)本剤 は投 与 速 度 を適切 に調 節 することが で きる シ リ ン
ジポ ンプ等 を用 い て、 緩徐 に持 続 的 に投 与 す る こ と。
(5)本斉Uを使 用 す る と きは本剤 2mLに 生 理食 塩 液 48mLを
9適 用 上 の 注
加 え、50mL(4μ g/mL)と す る こ と。 (「
意」の 項 参 照 )
2 0 0 μg ( デ ク ス メ デ ト ミ ジ ン と して )
性
浸透圧比
に呼 吸器 系 、精 神 神 経系 及 び心 血 管 系 の 有 害事 象 の発
約 1 ( 生 理 食 塩 液 に対 す る比 )
*華
効能 ・効果】敏訂箇所:**__、*__)
【
集中治療 にお ける人工 呼吸 中及 び離脱後 の鎮静
￨【
効能 ・効果に関連する使用上の注意】
￨[局 所麻酔 下 にお ける非挿管 での手術 及び処置時の鎮静 ]
ー
1 全 身麻 酔 に移 行 す る意 識 下気 管 支 フ ァイバ 挿 管 に対
￨
*華
用法 ・用量】敏訂箇所: * * _ _ 、* _ _ )
【
1 .
通 常 、 成 人 に は 、 デ ク ス メ デ トミ ジ ン を6 μg ノk g ノ
時の
投 与 速 度 で10分 間静脈 内 へ 持 続 注 入 し(初期 負 荷 投 与 )、
続 い て患 者 の状 態 に合 わせ て、 至 適 鎮 静 レベ ルが 得 ら
￨
￨
1 必 要 な場 合 に は、患 者 の全 身状 態 を引 き続 き慎 重 に観
1 察 す る こ と。
*革使用上の注意 敏訂箇所:**=__、
*__)
【
】
1 . 慎 重 投 与 ( 次の患者 に は慎 重 に投 与 す る こ と)
( 1 ) 心 血 管 系 障害 の あ る患 者
[ 低血 圧 、徐 脈 が あ らわれやす くなる。患 者 の全 身状 態
を十分 に観 察 しなが ら投 与 速 度 を調 節 す る こ と。
特に
高度 な心 プ ロ ックを伴 う患者等 は重 度 の徐 脈 が あ らわ
れ るお そ れ が あ る。徐 脈 に対 して はあ らか じめ ア トロ
ピ ンの 投 与 、ベ ー ス メ ー カ ー の使 用 を考慮 す る こ と。]
( 2 ) 心 機 能 が低 下 して い る患 者
[ 本剤 の初 期 負荷 投 与 時 に一 過性 の血 圧 上 昇 が あ らわ
れ る こ とが あ り、予期 せ ぬ 重篤 な循 環動 態 の 変動 を誘
裏面 ヘ
一一
一
一
一一
一
一
一
一
一一一
一一一
一一一
**20XXttX月 改訂 (第X版)
*2010年8月改訂
発 す るお そ れが あ るの で、投 与 速 度 の急 激 な変 更 は避
け、常 に循 環 動 態 及 び出血 量 を監視 しなが ら慎 重 に投
与 速 度 を調 節 す る こ と。また、必 要 に応 じて 強心 薬及
び血 管 作 動 薬 を併 用 しなが ら、慎 重 に投 与 し、適切 な
循 環 動 態 の 維 持 を行 う こ と。]
循 環 血 流 量 が低 下 して い る患 者
[低血 圧 が あ らわれ や す くな る。本剤 投 与 開始前 及 び
投 与 中 に輸 液負 荷 等 を行 い 、患 者 の 全 身状 態 を慎 重 に
観 察 しなが ら投 与 速 度 を調 節 す る こ と。循 環血 流 量 が
低 下 した状 態 で低 血 圧 が持 続 した場 合 は、肝 血 流 量 の
低 下 か ら本剤 の 消 失 が 遅延 す るお それ が あ る。この よ
うな場 合 は特 に注 意 を払 って投 与速 度 の 減速 を考慮す
る こ と。 (「
薬物 動 態 」の 項 参 照)]
肝 機 能 障 害 の あ る患 者
[肝機 能 障害 の程 度 が重 度 にな る に したが って 本剤 の
消 失 が 遅延 し、鎮 静作 用 の増 強や 副作 用 が あ らわれや
す くな るお そ れ が あ るの で 、投 与 速 度 の 減 速 を考 慮
し、特 に重 度 の 肝 機 能 障 害 患 者 に対 して は、患 者 の全
身状 態 を慎 重 に観 察 しなが ら投 与 速 度 を調 節 す る こ
と。 (「
薬 物 動 態 」、「臨床 成績 」の 項 参 照 )]
腎 機 能 障 害 の あ る患 者
[鎮静作 用 の増 強 や副作 用 が あ らわれ やす くな るお そ
れ が あ るの で、投 与 速 度 の 減 速 を考慮 し、患 者 の全 身
薬物動
状 態 を観 察 しな が ら慎 重 に投 与 す る こ と。 (「
態 」、「臨床 成 績」の 項参 照 )]
高齢者
[生理 機 能 の 低 下 に よ り、低 血 圧 や徐 脈 等 の 副作 用 が
5高 齢 者 へ の 投 与」、「臨床 成
あ らわ れ や す くな る。 (「
績 」の 項 参 照 )]
(7)血 液 浄 化 を受 け て い る患 者
[頻回 に鎮 静深 度 を観 察 しなが ら必 要 に応 じて本 剤 の
投 与 速 度 を調 節 す る こ と。持 続 血 液 浄化 法 の 導入 時 、
終 了 時 、あ るい は カ ラ ム 交換 時 や血 液量 、水 分 除去 率
の 変 更 時 に は特 に注 意 を払 い 、患 者 の鎮 静 深 度 及 び循
環 動 態 を観 察 す る こ と。]
(8)薬 物 依 存 又 は薬物 過敏 症 の既 往 歴 の あ る患 者
2.重 要 な基本 的注 意
保 、 酸 素 吸 入 、 人工 呼 吸 、 循 環 管 理 を行 え る よ う準
備 を して お くこ と。
( 2 ) 人 工 呼 吸 器 か らの 離 脱 の過 程 及 び 離 脱 後 で は、 患 者
の 呼 吸状 態 を十分 に観 察 す る こ と。
下で の鎮 静 にお け る
3 . 相 互作 用
併 用 注 意 ( 併用 に注 意 す る こ と)
薬剤 名 等
臨 床 症 状 ・措 置 方 法
ベ ン ゾ ジ ア ゼ ピ ン
鎮 静 ・麻 酔 ・鎮 痛 作 用 が
増 強 し、 血 圧 低 下 、 心 拍 数
低 下 、 呼 吸 数 低 下 等 の 流i
状 が あ らわれ るお そ れ が あ
る の で 、 併 用 す る場 合 に は
系薬剤
(ミダ ゾ ラム 、 ジ ア ゼ
パ ム等)
全 身麻 酔剤
(プ ロ ポ フ ォ ー ル 、 投 与 速 度 を 減 速 す る 等 慎 重
セ ボ フ ル ラ ンD 等 )
に 投 与 す る こ と。
局所麻酔剤
他 の 鎮 静 薬 、鎮 痛 薬 等 と併
( リドカイ ン塩 酸 塩 等 )
中枢神 経系 抑制 剤
(モ ル ヒ ネ 塩 酸 塩 水
和 物 、 フェ ンタニ ル
ク エ ン酸 塩 、 バ ル ビ
ッール 酸 誘 導 体 等 )
機序
危 険 因子
相 互 に 作 用 (鎮
静 ・
麻 酔 ・鎮 痛 作
用 、術 環 動 態 ヘ
の 作 用 )を 増 強
す るた め。
用 す る 場 合 は 、鎮 静 効 果 が
相 加 的 に増 強 す るお そ れ が
あ るの で、 本 剤 あ る い は他
の 鎮 静 薬 、鎮 痛 薬 の 投 与 量
を減 量 す る等 の 注 意 が 必 要
で あ る。
副作用
本剤 は α2受容体刺 激 作 用 に基 づ く鎮 痛 作 用 を有 す る
た め 、 他 の鎮 痛 剤 と併 用 す る際 に は鎮 痛 剤 の 過 量投
与 に注 意 す る こ と。
本 剤 投 与 中 は至 適 鎮 静 レベ ル が得 られ る よ う患 者 の
全 身状 態 を観 察 しなが ら投 与 速 度 を調 節 す る こ と。
本 剤 を投 与 され て い る患 者 は刺 激 を与 え る と容 易 に
覚 醒 し、 速 や か に反 応 す るが 、 これ は本 剤 の 特 徴 で
あ る た め、 他 の 臨床 徴 候 及 び症 状 が な い 場 合 、 効 果
不 十分 で あ る と考 え な い よ う注 意 す る こ と。
一
本剤 の 初 期 負荷 投 与 中 にあ らわれ る 過 性 の血 圧 上
昇 に対 して は、 投 与 速 度 の 減 速 を考 慮 す る必 要 が あ
るが 、重 大 な血 圧 上 昇 が あ らわ れ た場 合 に は、さ らに
用法 ・
用 量 に関 連 す る使 用
適 切 な処 置 を行 う こ と。(「
の項 参 照 )
上 の 注 意 (2)」
徐 脈等 が あ らわれ るお それ
本剤 の投 与 に よ り低 血 圧 、
が あ る。特 に迷走神 経 の 緊張 が克 進 して い る患 者 で あ
らわ れ やす い 。患 者 の 観 察 を十分 に行 い 、この よ うな
症 状 が あ らわれ た場 合 に は適 切 な処 置 を行 う こ と。
4副 作 用 (1)重大 な副作 用 」の 項 参 照 )
(「
本剤投 与 中 はバ イ タルサ イ ンの 変動 に注 意 して循 環器
系 に対 す る観 察 及 び対 応 を怠 らな い こ と。
ー
(7)全 血 又 は血 漿 を投 与 して い る カ テ テ ル に本 剤 を注
入 しな い こ と。
(8)本 剤 を長 期 投 与 した後 、使 用 を突 然 中止 した場 合 、ク
ロニ ジ ン と同様 の リバ ウ ン ド現 象 が あ らわれ るお そ
れ が あ る。これ らの症 状 と して神 経 過 敏 、激 越 及 び頭
痛 が あ らわれ 、 同時 に又 は これ に続 い て血 圧 の 急 激
な上 昇 及 び血 漿 中 カテ コ ラ ミ ン濃 度 の 上 昇 が あ らわ
れ るお そ れ が あ る。
[集中 治 療 !
(1)本 剤 の 投 与 に際 して は集 中治療 に習 熟 した医 師 が 本
剤 の 薬 理 作 用 を正 し く理 解 した上 で患 者 の全 身状 態
を注 意 深 く継 続 して 監 視 す る こ と。 ま た 、 気 道 確
国 内 で 実 施 され た ブ リ ッジ ング 試 験 (本剤 投 与 期 間 :
24時 間 まで )に お い て 安 全 性 が 評 価 され た86例 中31例
(360%)に 副 作 用 が 認 め られ 、 そ の 主 な もの は 高 血 圧
9例 (10.5%)、
低 血 圧 11例 (128%)、嘔気 401J(4.7%)であ っ
た。集 中治療 室 収 容 患 者 を対 象 と した海外 臨床 試験 に
お け る 本 剤 の 安 全 性 評 価 症 例 数 と合 算 して検 討 した と
こ ろ、1022例 中464例 (454%)に 副 作 用 が 認 め られ、そ
の主 な もの は低 血 圧 210例 (205%)、 高 血圧 94例 (92%)、
嘔気 61例 (60%)、徐 脈 60例 (59%)、口 内乾 燥 33例 (32%)
で あ った。
国 内 で 実 施 され た長期 投 与 試験 (本剤 投 与期 間 :24時 間
を超 えて最 長28日 間)に お いて 安 全 性 が評価 され た75例
中30例 (40.0%)の症例 に副作 用 が 認 め られ、その主 な も
の は高血圧 12例 (160%)、 低 血圧 15例 (200%)、 徐 脈 3例
に0%)で あ った。
臨床検査値 の 変動 は、 いず れ も術 後 一 般 的 に認 め られ る
範 囲 内 で あ った。
[局所 麻 酔 下における非 挿 管での手 術 及び処 置 時の鎮 静]
承認 時 :
国内 で実施 されたプラセボ対照 二 重盲検比較試験 にお い て
安全性 が評価 された 206例中166例(806%)に冨1作用が認 め
られ、 その主 な もの は呼吸抑 制85例(41.3%)、
低 血圧84例
(408%)、徐 脈60例(291%)、 高血 圧24例 (117%)、低 酸 素
症21例(102%)であ つた。
臨床検査値 の変動 は、 い ずれ も手術 ・処置後 に一般 的に認
め られる範囲内であった。
[共通]
(1)重 大 な副作 用
1)低 血圧 (5%以 上):低 血 圧 が あ らわ れ る こ とが あ るの
で、 この よ うな場 合 には、本剤 の 減速又 は中止、輸 液
の増 量、下肢 の挙 上、 昇圧剤 の使 用等 適切 な処 置 を行
う こと。
2)高 血F(5%以 上):高 血圧 があ らわれ るこ とが あるの
で、この ような場合 には、本剤 の減速又 は中止、降圧
剤 の使用等適切 な処置 を行 うこと。
3)徐 脈 (5%以 上):徐 脈があ らわれ ることがあるので、
このような場合 には、本剤 の減速又 は中止、迷走神 経
の 緊張 を軽減す る 目的で抗 コリン剤 (アトロピン等)の
静脈 内投与、ぺ‐ス メー カー の使用等、適切 な処置 を
行 うこ と。
4)心 室細動 (0.1∼1%未 満):心 室細動 があ らわれ ること
があ るので、 この よ うな場合 には、抗 不整脈薬 の投
与、除細動、心肺蘇生等適 切 な処 置 を行 うこと。
5)心 停止 (o.1∼1%未 満)、洞停止 (頻度不明注)):心停 止、
洞停止があ らわれることが あるので、この よ うな場合
には、本剤 の 中止、ペ ー スメー カー の使用、除細動、
心肺蘇生、強心剤 の投与等適切 な処置 を行 うこ と。
6)低 酸素症 (1∼5%未 満)、無呼吸 、呼吸 困難 (01∼ 1%
未満)、呼吸抑制 (5%以 上)、舌根沈下 (0.1∼
1%塞 満):
低 酸素症、 一 過性 の無 呼吸、呼吸 困難、 呼吸抑 制、
重 根 沈 下があ らわれることがあるので、この ような場
合 に は、本 剤 の
は
」
患者の■l激等適切
な処置 を行 うこ と。
注) 安全性 評価 対象 としてい な い 臨床 試験 にお い て認
め られてい る。
(2)そ の他 の副作用
次 の よ うな症状があ らわれた場合 には、症状 に応 じて適
切 な処置 を行 うこと。
1%以 上
0 . 1 ∼1 % 未 満
01%未
満
不 安 、錯 舌L、幻
うつ 病 、 錯 覚 、
覚 、め ま い 、 頭 神 経 過 敏 、意 識
痛 、不全 麻 痺 、 低 下 、神 経 痛 、
せ ん妄 、 傾 眠 、 神 経 炎 、 ニ ュー
精神神経
系
落 ち着 き の な さ ロパ シ ー 、 知 覚
脱 失 、 ジス トニ
ア、 言 語 障 害 、
昏 迷 、痙 攣
嘔 吐 、嘔 腹 痛 、 下 痢
お くび
消化 器
気 、国 内
乾燥
激越
心房細
動 、頻 脈
循環器
呼吸器
視覚異常
感 覚器
血
肝
皮
複視、光視症、
耳不快 感
出 血 、 血 小 板 減 凝 固 障 害 、播 種
少症 、貧 血 、 自 性 血 管 内凝 固
血球増加症
症 候 群 、好 酸 球
増多症
AG比 異 常 、 血
GTP上 昇 、黄
ッ‐
清 AST(GOT)
疸 、肝 機 能 異 常
上 昇 、血 清 A L T
(GPT)上 昇
多汗
紅斑 性 皮 疹
液
臓
膚
乏尿
泌尿器
回 渇
代謝栄養
末 梢 性 虚 血 、 血 脳 出 血 、血 管 拡
管 障 害 、 血 圧 変 張、脳 血 管 障害、
動 、心 不 全 、心 血 管 痙 攣 、循 環
電 図 異 常 、 特 異 不 全 、 チ ア ノー
的 心 電 図 異 常 、 は 心 疾 患 、狭
高血圧 悪化 、心 ′
亡症 、′
Ш
らヽ
J呈』
k
り
け
筋梗 塞 、 不 瓢
心 房性 不 整 脈 、
心 室 性 不 整 脈 、 AVプ ロック、脚
期 外 収 縮 、 上 室 プ ロック、心 プ ロ
性 頻 脈 、 心 室 性 ツク、T 波 逆 転 、
頻脈
上 室性 不 整脈
無 気 肺 、 気 管 支 徐 呼 吸 、咳 、喀
痙 攣 、 高 炭 酸 ガ 血 、肺 炎 、肺 う
ス 血 症 、 低 換 気 っ血 、呼 吸 障 害
症 、胸 水 、気 胸 、
肺 水 腫 、呼 吸 不
全
腎 機 能 異 常 、尿
閉
ア シ ドー シ ス 、 ア ル カ リ フ ォ ス
呼 吸 性 ア シ ド ー フ ァタ ー ゼ 上 昇 、
シ ス 、高 血 糖 、 低 カ リ ウ ム 血 症
高 カ リウ ム 血 症 、
血液量過多、低
蛋 白 血 症 、N P N
上昇
1%以
その 他
上
発 熱 、血
液量 減
少、疼 痛
0.1∼1%未 満
01%未 満
背 部 痛 、 異 常 高 胸 痛 、 筋 肉痛 、
熱 、浮 腫 、悪 寒 、 感 染 、 lla血症 、
失神
異常 感
5.高 齢者 へ の 投 与
高齢者 で は生理 機 能 の低 下 に よ り、鎮 静作用 の増 強 や副作
用 力｀
あらわれやす くなるおそれが あ る。投与速 度 の 減速 を考
慮 し、患 者 の全 身状態 を観 察 しなが ら慎重 に投 与 すること。
6.妊 婦 、産 婦 、授乳 婦 等 へ の 投 与
(1)妊 産婦 に対 す る安 全 性 は確 立 されて い な い 。本剤 投 与
に よる 有益 性 が危 険性 を上 回 る と判 断 した場 合 を除
き、 本 剤 投 与 は避 け る こ とが 望 ま しい 。 [動物 試 験
(ラット)にお いて 、生存 胎 児 数 の 減少 、胎 盤 移 行 性 、子
宮血 流量低 下 による と考 え られ る胎児体 重 の低下及 び
骨化 遅延 が認 め られ て い る。]
(2)ヒ ト乳 汁 へ の本 剤 の 移行 は不 明 で あ る。授 乳婦 へ の投
与 はilEける こ と。投 与 した場 合 は授 乳 を避 け させ る こ
と。E動物 試験 (ラット)にお い て、乳 汁 移 行性 が認 め ら
れ て い る。]
7.小 児等 へ の投 与
18歳 未満 の患 者 に対 す る安 全性 及 び有効 性 は確 立 して い な
い (使用 経験 が な い )。
8.過 量投 与
急 速 静 注 あ るい は単 回急 速 投 与 に よ り高血 圧 が あ らわ れ
るお そ れが あ る。
海 外 にお け る臨床 試験 にお い て過 量投 与 (血漿 中濃 度 が 臨
床 推 奨 治療 用 量 上 限の 13倍 )され た健 康 被 験 者 に、第 I度
AVプ ロック及 び 第 Ⅱ度心 ブ ロックが あ らわれ た。 また、海
外 で の 集 中治 療 にお け る鎮 静 ・鎮 痛 を評 価 した 臨 床試 験
にお い て過 量 投 与 され た 欧 米 人 患 者 に、 低 血圧 を伴 う徐
脈 、心 停 止 (臨床推 奨 治療 用量 上 限 の 20倍 量 を急 速投 与)
等 が あ らわれ た。低 血 圧 に対 して は、輸 液速 度 の上 昇 、下
肢 の 挙 上 、昇圧 剤 の 投 与 を行 い 、徐 脈 に対 して は、抗 コ リ
ン剤 (ア トロ ピ ン等 )の静脈 内投 与 、又 は ドパ ミ ン、ア ドレ
ナ リ ン等 の 静 脈 内投 与 、 心 肺 蘇 生 等 適 切 な処 置 を行 う。
AVプ ロ ック、心 プ ロ ック、心 停 止 に対 して は心 肺 蘇 生 、除
細 動 、 強心 剤 の 投 与 等 適切 な処 置 を行 う こ と。
9.適 用 上 の注 意
(1)調 製 時
1)本 剤の取 り扱 い は、 常 に厳重 な無菌 手技 で行 う こ と。
2)バ イ アル は使 用前 に ゴム栓 をエ タノー ル綿等 で清拭 し
て使 用 す る こ と。
3)本 剤 2mLに 生 理 食塩 液48mLを 加 えて50mLと し、 静
か に振 盪 し十分 に混和 す る。
4)バ イアルか らの採 取 は 1回 のみ とし残 液 は廃 棄 す るこ
と。
5)希 釈 後 は48時 間以 内 に使 用 す る こ と。
(2)投 与 時
1)本 剤 は静 脈 内投 与 の み とす る こ と。
2)本 剤 を持 続注 入 す るに あ た って は、投 与 速度 の 調節 可
能 な注 入 器 具 (シリ ンジポ ンプ等 )を 使 用 す る こ と。
3)配 合 変 化
本 剤 は以 下 の薬 剤 との 配合 変化 (沈殿 を生 ず る)が 示
され てい るの で 混 合 しな い よ う注 意 す る こ との。
ア ム ホ テ リ シ ンB、 ジ アゼ パ ム
本剤 は以下 の 輸液 製剤 及 び薬剤 との 配合変化 は示 され
てい な い 。
リ ンゲ ル 液 、5%ブ ドウ糖 液 、生 理 食塩 液 、20%マ
ンニ トー ル、 チ オペ ンター ル ナ トリウム、 ベ ク ロニ
ウム臭化 物 、 パ ン ク ロニ ウ ム臭化 物 、 ス キサ メ トニ
ウム塩 化物水和 物 、 フェ ニ レフ リ ン塩 酸塩 、 ア トロ
ピ ン硫 酸塩 水和 物 、 ミダゾラム、 モ ル ヒ ネ硫 酸塩 水
和 物 、 フ ェ ンタニル クエ ン酸塩 、ド パ ミン、 ノルア
ドレナ リ ン、ド ブ タ ミン
薬物動態】
【
1.血 中濃度 p.つ
日本人の健康成人男女(54例 :6例 9群、平均体重 :約 66kg)に、日
標血漿中濃度が0.1∼1 25ng/mLとなるように、本剤 を1∼6燿/kg/
時で10∼35分間投与後、維持用量 として0056∼07μg/kg/時で50
分∼24時間持続投与 した場合の血漿中濃度推移及び薬物動態学的パ
ラメー タは以下のとお りであった。
薬物動態学 的パ ラメー タ
239± 071
ttz(hr)
3547±
CL(L/hr)
Vs(L/kD
1195
154± 0983
―▼- 2 4 時 間/ 1 2 5 n g / m L
A 2 4 時 間/ 0 6 n g / m L
→ - 2 4 時 間/ 0 3 n g / m L
―←-12時 間/03ng/mL
―▽-1時 間/1 25ng/mL
“ -1時 間/0 6ng/mL
邦 -1時 間/0 45ng/mL
→ -1時 iF8/03ng/mL
‐ -1時 間/0 1ng/mL
(N=50/55)
―●一 日本人 (」
‐
DEX99‐001)
―●― 欧米人 (W97246)
︵
Ｓ ︶絆 檬 博
０ ０
０
貧日ヽ じ 楓延 〓熙日 ヽヽ ″工終 ヽК ヽヽ
投与速度で 10分 間静脈内へ持続注入 し、続 いて 02∼ 07μg/kg/時
の範 囲 で 静脈 内投与 した とき(投与時 間は最長 24時 間)、 鎮静作
用 の 指標 となる挿管 中 に治療量 のプロポフォールの追加投与 を必
要 としなかった症例 の割合 は、 本剤投与群 で は909%(50/55)、 プ
ラセボ群 では 446%(25//56)とな り、本剤投 与群 で右 意 に高か った
(pく00005)。本試験成績 は、欧米人 にお ける成績 と類似 して いた。
また、挿管中のモルヒネの追加投与 を必要 としなかった症例 の割合
につい ては、本剤投与群 では 873%(48/55)、 プラセボ群 で は750%
(42/56)とな り、本剤投与群 で有意に高かった(p=0032)。
平 均 値 土S D
(N=77/198)
投 与 開 始 後 の時 間 (時間)
プラセボ
2.代 謝 及 び 排 泄 →
健康成人男子に[3H]デクスメデ トミジン塩酸塩2 0μ
g /kgを単回静脈
N―グルクロン酸抱合体 として主に代謝され、血
内投与すると、2fTlの
漿中総放射能の約41%を 占めた。代謝物は主に尿中に排泄され、投
与開始24時間後 までに投与放射能の約85%が 尿中に排泄された。72
時間後までに、投 与放射能の938%が 尿中に、22%が 糞中に排泄さ
れ、排泄は速やかであった。尿中に未変化体のデクスメデ トミジン
は検出されなかつた。なお、デクスメデ トミジンは、主に肝血流量
依存性の薬剤である。
3.分 布
ヒ トにおける蛋白結合率を検討 したところ、本剤の蛋白結合率は高
く、94%以 上であった。本剤の結合性は、085∼ 85nノmLの 濃度範
一
囲で一定であ り、性差は認められず、他剤の存在下でも 定であっ
た。肝機能障害患者では、蛋白結合率の低下がみ られた。
4.肝 機 能 障 害 患者 にお ける薬 物 動 態
健康被験者及び軽度、中等度及びTt度肝機能障害患者 (それぞれ
B、Cに 対応)に06μg/kgを 10分
ChildPugh分類 めによるCrade A、
間で単回静脈内投与 したときの薬物動態は以下のとお りであつた。
肝機能障害のTl症度に相関して右意に延長し、
本剤の消失半減期 は、
遊離体クリアランス(CLf)は重症度に相関して低下 し、それぞれ健康
被験者の約 59%(51%、 32%で あった。
肝機能障害患者における薬物動態パラメータ
薬物動態
パ ラメ ー タ
健康被験者
(N‐18)
中等 度 ( N = 7 )
399±67
369■90
388■117
452■51
897■ 16
879■09
8a5± 20
821±38
0901± 0487
0930± 0319
0377± 0498
0760± 0244
0103=0016
0120±O l125 0123± 0090
9KX11)
プラセボ群
鰊 =56)
検定
(N=551
Omg
47(855%)
21(375%)
>omg-50mg
3(55%)
>50mg
5(91%)
く00005a)
4(71%)
31(554%)
モルヒネ
48(873%)
な し
42(750%)
挿 管 中 の 追加 投 与
プロポフォー ル
Phase Ⅲ試 験 (W97246)
iEl|
デクスメデ トミジン群
(N=203)
122(∞ 1%)
Omg
0032b)
14(250%)
7(1270/0)
あ り
プラセボ群
(N=198)
検定
47(237%)
>Omg-50m9
43(212%)
30(152%)
>50mg
38(187%)
121(6110/0)
く000014)
モルヒネ
D施
な し
93(458%)
48(22%)
あ り
110(542%)
150(758%)
く00001り
102±028
130■042
174±059
trtzlllr)
245± 047
387■170
539■ 219
745■ 144
CL(IノЪ→
419■ 127
310± 114
270± 128
224=24
CLf(νhr)￨
4177± 1605
2479■ 855
2117生1406
1329■ 346
1196■ 411
1020±175
1034±353
2092ヽ ЮЮ
12387■ 4886
7760±1721
7410± 3383
11669ヽ 2171
設 で 調 整 したCochranttantel■ aenszel検定 (scores=MODRIDIT)
b)施 設 で調 整 したMantel■ aenszel検定 (scores=MODRIDIT)
[集中治療患者 の長期投与鎮静 における有効性及び安全性]
集 中治療室 にて24時間を超 える鎮静 を要す る患 者(日本 人75例)
を対象 にした非盲検非対照試験 において、本剤 を02∼ 07μg/
kg/時 の範 囲で 24時 間 を超 えて最長 28日 間静脈 内投与 した と
き、主要評価項 目である低血圧、高血圧及び徐脈 の副作用発現
率 は下表 の とお りであ り、いずれ の事象 も投与開始後 24時 間以
内 と24時 間超 で統計学的 な有意差 は認め られなかった (スコア
検定)。本剤投与 中に鎮静 レベル Richmond Agitaion‐Seda■on
Score(RASS)≦ 0を 維持 した時間の割合 は、投与開始後 24時
間までは 955%、 24時 間以降は 70%以 上で推 移 した。
0136■ O l127
AUCoo(ng hr/mL)
Vss t(L)￨
/wrfTtr-tv
重 度 (N=6)
総投 与量 (μg)
Cnax(ng/mL)
DEXつ
国 内 プ リッジ ング 試 験 ( 」
デクスメデ トミジン群
肝機 能障害患者
軽 度 (N=6)
蛋 自結合 率 (%)1
Cm曝 f(ng/mL)1
挿管 中 の追加投与
デクスメデ トミジン
203■ 026
平均 値 = S D
た 時 間超
副作 用
5.腎 機 能 障 害 患 者 に お け る薬 物動 態
重度腎機能障害患者 (CrcL:く30mν min)におけるデクスメデ トミ
Tma、AUC、t1/2、
ジンの薬物動態 (Cm笙、
CL、Vss)に、健康被験者 との
ヒ障害忠者におけるデ
顕才な差は認められなかった。しかし、腎機命
クスメデ トミジン代謝物の薬物動態 は検討されていない。代謝物は
主に尿中排泄されることから、腎機能障害患者への長時間投与 によ
低血圧
3
3
00400
高血圧
3
3
004∞
5
徐脈
1
1
001“
０一
2 4 時間 以 内
I : 健 康 被 験 者 、軽 度 、中等 度 、重 度 の肝 機 能 障 害 患 者 の そ れ ぞ れN = 1 2 、3 、6 、5
例 か ら各 パ ラメ ー タを算 出
倍現 例 徹 発現 件 萄
発現率 つ 賠現例 数 発現件う 発現率
→
発現 時期別
の比 較 D
`。植 )
６一
00217
0546
00217
0513
a ) 発 現 件 数 をの べ 投 与 日数 ( 各症 例 の投 与 日数 の合 計 値 : 2 4 時 間以 内7 5 0 0 、
2 4 時 間超 2 7 6 0 8 ) で 除 した値 ( 単位 : 件 / 人 日)
b ) 投 与 開始 後2 4 時 間以 内 と2 4 時 間超 の発 現 率 の比 較 ( ス コ ア検 定 )
り代謝物が蓄積 される可能性がある。
∼D敏 訂箇所:**__、*__)
の
*華
臨床成績】
【
[集中治療患者の鎮静における有効性]
第 I相 試験 にお いて、 本剤 の鎮 静作用 (Ramsay鎮 静 ス コ ア及 び
で あ るこ
VAS鎮 静 スコア)及び薬物IEI態は、日本人 と欧米人でllll様
とが確認 された。
術後集 中治療室に収容された息者 (日本人 111例)を対象 にしたプラ
セボ対照二 重盲塗 プリッジング試験 において、本剤 を6μg/kg/時 の
￨
と
3.鎮 静作用
マウス、ラット、イヌで、中枢性 α2ア ドレナリン受容体刺激作用 に
基づ く鎮静作用(自発運動の低下、正向反射の消失、催眠脳波の出現
等)が認められた。
プロポフォー ル
テ ー テル ア プ レー シ ョン
ェ ン タニ ル
有効成分に関する理化学的知見】
【
一般名 :デ クスメデ トミジ ン塩酸塩 (」
AN)
(dexmedetOnlidine hydrochloride)
e
化学名 : ( + 卜
6)4‐
[ 1(‐
2 , 3 d i m e t h y l p h e n y l ) e tmhiydla]z-o1l輌
monohydrochioride
分子式及び分子量 :Ci3H16N・HCl:23674
構造式 :
／ヽ団
CH3
・
HCl
性 状 : 白 色 の結晶又は結晶性 の粉末である。
水、メタノー ル又 はエ タノー ル ( 9 9 5 ) に溶けやす い。
融 点 : 約1 5 7 ℃
包 装 】
【
*華
主要文献】
【
レ(2mL× 5バ イ アク
レ)
5バ イ アフ
した
プロポフ
ェンタニルを
こととした
ラセ ボ群 に
1)Fragen R J et al:J Clin Anesth ll:466-470,1999
2)Trissel L A et alilntJ Pharm comp 6:230‐ 233,2002
3)丸石製薬株式会社 社 内資料 :Dcxmcdctomidine Dosc‐
Ranging
Study tO Evaluate the Effects of Dexmedetonlidine on
Sedation(Caucasian),1997
4 ) 丸石製薬株式会社 社 内資料 : D e x m e d e t o m i d i n e D o s eR‐
anging
Study to Evaluate the ects
E」 of Dexmedetomidine on
Seda●on in Japanese Subiects,1999
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Center,Open‐
Label Study Evaluating the卜 〔
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3H_Dexmedetonlidine in Healthy,Adult Volunteers,1997
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7)丸石製薬株式会社 社 内資料 :A Phase HI,Mul■ ‐
center,
Randomized,Placebo― Controlled,Double3ind Study B′
a luaing
the Safety and Eicacy of Dexmedetomidine lVhen Compared
t o P l a c e b oV,iヽ
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e
Patients,1998
8)丸石製薬株式会社 社 内資料 :術 後 の集中治療 における鎮静 ・鎮
[高齢者、肝機能障害患者、腎機能障害患者、相互作用試験成績]
高齢者 (>65歳)及び非高齢者 (18∼65歳)を対象 に第 I相 試験 を海外
で実施 した。その結果、高齢者 と非高齢者の間で、薬物動態パ ラメー
タの差は認め られず、薬力学的作用(鎮静作用等)にも臨床的に意義の
ある反応性の相違は認められなかった。
肝機能障害患者及び健康被験者を対象に試験 を海外で実施 した。その
結果、肝機能障害の程度が重度になるに従 い、本剤の消失が遅延 し、
鎮静深度が深 くなり、鎮静状態の持続が認められた。有害事象の発現
例数は、健康被験者 (20例中8例 )に 比べ肝機能障害患者 (20例中 16
例)で多かった。
腎機能障害忠者及び健康被験者を対象に試験 を海外で実施 した。その
結果、重度腎機能障害患者 と健康被験者の間で、薬物動態パラメー タ
の差は認められなかった。しかし、重度腎機能障害患者では鎮静作用
が強 くなる傾向がみられた。
海外の健康成人を対象に、鎮静剤 (ミダゾラム、プロポフォール)、鎮
痛剤(アルフェンタニル)、吸入麻酔剤(イソフルラン)との相互作用を
検i寸したところ、薬物動態学的な相 ll作用は認められなかったが、鎮
静、鎮痛、麻酔作用がそれぞれ増強された。神経筋弛緩剤(ロクロニウ
ム)と の明らかな相互作用は認められなかった。
②￢つ
薬効薬理】
【
本剤 は脳内青斑核 に分布する中枢性 α2アドレナリン受容体 を介 して、
大脳皮質等の上位中枢 の興奮 ・覚醒 レベ ル上昇 を抑 制す ることによ
り鎮静作用 を発現す る。
2.α 受容体 に対 する作用
受容体親和性試験 において、本剤 は αl受容体 に比 して α2アドレナリ
ン受容体 に対する選択性が高 く、本剤 のラッ ト大脳皮 質におけ る中
枢性 αl、α2アドレナリン受容体 に対する親和性 (pKi値)は、α2:927、
αl:616で あ り、本剤の α2受容体へ の親和性 はαl受容体へ の親和性
よりも約1300倍高かった。
痛剤 としてのDA-9501の プ リッジ ングニ重盲検比較試験,2001
9)丸石製薬株式会社 社 内資料 :DA‐9501の長期投与における安全
性及び有効性 を検討す る第 Ⅲ相非盲検 長期投与試験,2009
10)丸石製薬株式会社 社 内資料 :モ ニ タリング監視下での非 挿管手
術及 び非挿管処置時の鎮静 におけるDA‐9501の有効性及 び安全性
を検討す る第 Ⅲ相無作為化 プラセボ対照 二重盲検比較試験,2012
11)丸石製薬株式会社 社 内資料 :モ ニ タ リ ング監視 下 での 硬 膜外
麻酔又 は脊髄 くも膜下麻酔 に よる非 挿管手術 時 の鎮静 にお ける
DA-9501の 有効性及び安全性 を検討す る第 m相 無作為化 プラセポ
対照二重盲検比較試験,2012
_F et al:RECIPTOGRAM
12)丸石製薬株式会社 社 内資料 :Gillon」
of Six Compounds,1992
acdonald E et al:J.Pharmacol.Exp Ther 259:848‐
13)ヽ任
8 54, 1991
14)Sabbe M B_et al:Anesthedology 80:1057‐ 1072.1994
15)Cornelis J J G Bol et al:J PharmacOI Exp Ther 283
1058, 1997
1 6 ) 丸石製薬株式会社 社 内資料 : R O U X S c t a l i C N S G e n e r a l
Pharmacology Proile in the Mouse and the Rat,1996
1 7 ) T a k a n o Y e t a l : J P h a r m a c o l E x p T h 4e 4r 6 ,2 15 98 9: 14 3 8 ‐
文献請求先】
【
主要文献 に記載 の社 内資料 につ きまして も下記 に ご請求 くだ さい。
九石 製薬株 式 会社 学 術 情 報 グ ル ー プ
T538-0042 ブ ヽ'兄1に接
ζ∠〉卜F「
卜2-4-2
ユ褻
島リ
TEL 0120-014-561
製造 販売元
⑤ 丸石製薬株式会社
大阪市鶴見区今津中2-4-2
(新開発表用)
エ ビ リフ ァイ錠 3 m g 、エ ビ リフ ァイ錠 6 m g 、エ ビ リフ ァイ錠 1 2 m g 、エ ビ リ
1
販 売
名
フ ァイ O D 錠 3 m g 、エ ビ リフ ァイ O D 錠 6 m g 、エ ビ リフ ァイ O D 錠 1 2 m g 、エ
ビ リフ ァイ散 1 % 、 エ ビ リフ ァイ内用液 0 . 1 %
2
一
般
名
申 請 者 名
4
ア リピプ ラ ゾー ル
大塚製薬株 式会社
エ ビ リフ ァイ錠 3mg(1錠 中にア リピプ ラゾール を 3mg含 有)
エ ビ リフ ァイ錠 6mg(1錠 中にア リピプ ラゾール を 6mg含 有)
エ ビ リファイ錠 12mg(1錠 中にア リピプラゾール を 12mg含 有)
エ ビ リフ ァイ OD錠 3mg(1錠 中にア リピプ ラゾール を 3mg含 有)
成 分 ・分 量 エ ビ フ
リ ァイ OD tt 6mg(1錠中にア リピプ ラゾール を 6mg含 有)
エ ビ リフ ァイ OD錠 12mg(1錠 中にア リピプラゾール を 12mg含 有)
エ ビ リフ ァイ散 1%(lg中 にア リピプ ラゾール を 10mg含 有)
エ ビ リフ ァイ内用液 0.1%(lmL中 にア リピプ ラゾール を lmg含 有)
統合失調症
通常、成人 にはア リピプ ラ ゾール として1日6∼ 12mgを 開始用量、1日6∼24mg
を維持用量 とし、 1回又 は2回 に分 けて経 口投与す る。 なお、年齢 、症状 に よ
り適宜 増減 す るが、 1日量 は30mgを 超 えない こ と。
双極性 障害 にお ける躁症状 の改善
通常、成人 にはア リピプ ラゾー ル として12∼24mgを 1日1回経 日投与す る。な
用 法 。用 量
お、開始用量 は24mgと し、年齢 、症状 に よ り適宜増減す るが、 1日量 は30mg
を超 えな い こと。
うつ 病 ・うつ 状態 (既存治療 で 十分 な効果 が認 め られ な い場合 に限 る)
通常、成人 にはア リ ピプ ラゾー ル として3m2を 1日1回経 口投与す る。 なお、
年齢 、症状 に よ り適 宜増減す るが、増量幅 は1 日量 として3 m g と し、 1 日量 は
1 5 m g を超 えない こ と。
( 下線部 は今 回追カロ)
6
効 能 ・効 果
統合失調症 、双極性 障害 にお ける躁症状 の改善、う つ病 。うつ 状態 (既存治
療 で十分 な効果が認 め られ ない場合 に限 る)
(下線部 は今 回追加 )
7
備
考
添付文書 (案)を 、別紙 として添付
本剤 は、ド パ ミン D2受 容体部分 ア ゴニス ト作用、ド パ ミン D3受 容体部分ア
ゴニス ト作用、セ ロ トニ ン 5ḦTlA受容体部分 ア ゴニス ト作用及 びセ ロ トニ ン
5ḦT2A受 容体ア ンタ ゴニス ト作用 を併せ持 つ非定型抗精神病薬 である。
1
別紙
2 0 1 3 年6 月
作成
下線部 : 効能追加に伴 う変更箇所
日本標準商品分類番号
871179
抗精神病薬
注意 ―医師等の処方せんにより使用すること
エビリファ吼錠3mg
エビリファ吼錠6mg
エビリファ魂錠 12mg
エビリファ吼散1%
アリピプラゾール製剤
ABILiFY。
エビリファイ エビリファイ エビリファイ エビリフアイ
錠12mg
錠6mg
錠3 m g
散1%
承認番号
¨
螂
劇薬、処方せん医薬品
21800AMZ
10014
薬価収載 2006年 6月 2fX16年6月
21900AMX
00907
2181XIAⅣ
IZ
10012
211117年6月
2∞6年 6月
6月 2CX16年6月 2007年6月 2006年 6月
販売開始 211116年
効能追加
国際誕生
●年●月
2002年 7月
:室温保存
)
(エビリファイ錠 プ ラスチ ックボ トル包装品 :使用の都度キャップをしっか り締めること。
)
(エビリファイ錠 PTP包 装品 :アルミピロー開封後は高温 ・高湿を避けて保存す ること。
使用期限 :製造後3年(外箱等に表示)
貯
法
〔
警 告〕
1 糖 尿病性ケ トアシドー シス、糖尿病性昏睡等の死亡に
至ることもある重大 な副作用 が発現す るおそれがある
ので、本剤投 与中 は高血糖 の徴候 ・
症状 に注意す る こ
と。特 に、糖尿病 又はそ の既往歴 もしくはそ の危険因
チを有す る患者には、治療 上の有益性が危険性 を上回
る と判断 される場合 の み投 与す ることとし、投 l■
にあ
た っては、血糖値 の測定等の観察 を 十分 に行 うこと.
2投 りにあたっては、あ らか じめ上記副作用が発現す る
場合があることを、患者及びその家族 に 十分 に説明 し、
日渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等の異常 に注意
し、 この ようなJil状
があ らわれた場合には、r`ちに投
与を中断 し、医師の診察 を受けるよう、指導す ること.
(「1.慎重投与14)Jの
項 、「2.重要 な基本的注意14)、
6」
の項及 び 「
4.副作用(1)重
大な副作用 6)糖尿病性 ケ トア
シ ドー シス、糖尿病性昏睡」の項参照)
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)〕
〔
1.昏睡状態 の患者 [昏睡状態 を悪化 させるおそれがある。
]
2.バル ビツー ル酸誘導体 ・
麻 酔剤 等 の 中枢神 経抑制剤 の
強 い影響下 にあ る患者 [中枢神 経抑fll作
用 が増 強 され
るおそれが ある。]
3.アドレナリンを投与中の患者 (「
3.相互作用」の項参照)
4.本剤 の成分 に対 し過敏症の既往歴 のある患者
販売名
有効 成 分
添カロ
物
エビリファイ錠 1 錠中
乳糖水和物、トウモロコシデンプン、
ー
3mg
ア リ ピ プ ラ ゾ ル 結品セルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、青色2号アルミニウム
3mg
レーキ、ステアリン酸マグネシウム
エビリファイ錠 1 錠中
乳糖水和物、トウモロコシデンプン、
6mg
ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル 結 晶 セ ル ロ ー ス、ヒ ドロキシプロピ
ルセルロース、ステアリン酸 マグネ
6mg
シウム
エビリファイ錠 l錠中
乳糖 水和物、トウモロ コシデンプン、
12mg
ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル 結晶 セルロー ス、ヒ ドロキシプ ロピ
ルセ ル ロ ー ス、黄 色 三 二 酸 化 鑢
ステアリン酸マグネシウム
12mg
エビリファイ散 l g 中
乳糖 水和物、トウモロコシデ ンプン、
1%
ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル ヒドロキシプ ロビルセルロー ス、軽
10mg
質無水 ケイ酸
ニヨ 菫●
の
エビリファィ錠 ヨ色の
6mg
終錠
色 錠
エビリファイ錠
12m=
形
直径
(mm)
◎◎日
◎◎□
◎◎□
エビリファィ散
白色の散剤
1%
醐・
コ
外
色錠
エビリファイ錠
3mg
性状
さめ
ｍ
重＜
販売名
さい
ｍ
厚＜
2.製剤の性状
約95 CX〕7,
7
約135 OC71
約18( ∞ 7C
効能・
効果〕
〔
●統合失調症
●双極性障害における躁症状の改善
●うつ病 ・うつ状態 (既存 治療 で十分 な効果が認め られな
い場合 に限る)
り込 み阻害剤
用法 ・
用量〕
〔
●統合失調症
通常、成人 にはア リピプ ラゾー ル として1日6∼12mgを
開始用量、1日6∼24mgを 維持用量 とし、1回又 は2回に
分 け て経 口投 与す る。なお、年齢、症状 に よ り適宜増
減す るが、1日量 は30mgを 超 えないこと。
●双極性障害 における躁症状 の改善
通 常、成 人 に は ア リピプ ラ ゾ ー ル と して12∼24mgを
1日1回経 口投 与す る。なお、開始用量 は24mgと し、年
齢、症状 に よ り適宜増減す るが、1日量 は30mgを 超 え
ない こと。
こは ア リ ピ プ ラゾ ー ル と
《用法 ・用量に関連 する使用上の注意 》
●全効能共通
本剤が定常状態 に達す るまでに約2週間を要す るため、
2週 間以 内 に増量 しない ことが望 ましい。(〔
薬物動態〕
の項参照)
―
0統 合失調症 の場合
(1)本
剤 の投 与量 は必要最小 限 となる よう、患者 ご と
に慎重 に観察 しなが ら調節す るこ と。(増量 に よる
臨床成績〕の項参
効果 の増強 は検証 されて い ない。〔
照)
(2)他の抗精神病 薬 か ら本剤 に変更 す る患 者 よ りも、
新 たに統合 失調症 の 治療 を開始す る患者 で副作用
が発 現 しやす いため、 この よ うな患者 で は よ り慎
重 に症状 を観察 しなが ら用量 を調節す ること。
●双極性 障害 における躁症状の改善の場合
躁症状が改善 した場合 には、本剤 の投与継続 の要否 に
ついて検討 し、本剤 を漫然 と投与 しないよ う注意す る
こと。
セ ロ トニ ン再取 り込 み阻害
ノル ア ドレナ リ ン
使用上の注意〕
〔
1.慎重投与 (次の患者には慎重に投与すること)
]
(1)肝
障害 のある患者 [肝障害を悪化 させ るおそれがある。
血 管疾 患、低 血圧 又 はそ れ らの疑 いの あ る患者
(2)さ・
[一過性 の血圧 降下があ らわれるおそれがある。]
(31てんかん等 の痙 攣性疾 患又 は これ らの既往歴 のある
]
患者 [痙攣閾値 を低下 させ ることがある。
(4潜尿病又 はその既往歴 を有す る患者、もしくは糖尿病
の家族歴、高血糖、肥満等 の糖尿病 の危 険因子 を有す
る患者 [血糖 値 が上昇す ることがある。
](〔警告〕の項、
の項及 び 「
4.副作用(1)重
2.重要な基本的注意(4X(6)」
「
大 な副作 用 6)糖尿病性 ケ トアシ ドー シス、糖尿病性
昏睡」の項参照)
(5)自
殺念慮又 は 自殺企 図 の既往 の ある患者、 自殺念慮
の ある患者 [自殺念慮、 自殺企図があらわれ ることが
ある。]
させ る こ
る。
が高 い併
する
への投与」の項参照)
重要な基本的注意
集 中力 ・反射運動能力等 の低下が起 こ
(1)眠
気、注意力 ・
るこ とが あ るので、本剤投 与 中 の患者 には 自動 車 の
運転 等危 険 を伴 う機械 の操作 に従事 させ ない よう注
意すること。
(2胤合 失調症 の場合 、前治療 薬か らの切 り替 えの 際、
興奮、敵意、誇大性 等 の精神症 状 が悪化 す る こ とが
あ るので、観察 を十分 に行 い なが ら前 治療薬 の用量
を徐 々 に減 らしつつ、本剤 の投 与 を行 う ことが望 ま
しい。 なお、悪化 が見 られた場合 には他 の 治療 方法
に切 り替 えるな ど適切 な処置 を行 うこと。
0)急性 に不安、焦燥 、興奮 の症状 を呈 して い る患者 に
対 し、本剤投 与 にて十分 な効果が得 られ ない場合 に
は、鎮 静剤 の投与等、他 の対処方法 も考慮す ること。
14)糖
尿病性 ケ トア シ ドー シス、糖 尿病性 昏睡等 の死亡
に至 るこ ともあ る重大 な副作用 が発現す るおそれが
あ るので、本剤投与 中は、日渇、多飲、多尿、頻尿、
症状 に注意す るとと
多食、脱力感等 の 高血糖 の徴候 ・
もに、糖 尿病又 はその既 往歴 もし くはそ の危 険因子
を有す る患者 につ いて は、血糖 値 の測定等 の観察 を
の項
1.慎 重投与(4)」
警告〕の項、「
十分 に行 うこ と。(〔
4.副 作 用(1)重
大 な副作用 6)糖尿病性 ケ トア シ
及び「
ドーシス、糖尿病性昏睡」の項参照)
6)低血糖があ らわれる ことがあるので、本剤投与中 は、
脱力 感、倦 怠 感、冷 汗、振 戦、傾 眠、意識 障害等 の
低 血糖症状 に注意す る とともに、血糖値 の測 定等 の
4.副 作 用(1)重
大 な副作 用
観 察 を十分 に行 う こ と。(「
7)低血糖」の項参照)
Ⅸ4)及05)の 副作
(6)本剤 の投 与 に際 し、あ らか じめ上言
用が発 現す る場合 が ある こ とを、患者及 びその家族
に十分 に説 明 し、高血糖症状 (口渇、多飲、多尿、頻
尿、多食、脱力感等)、低 血糖症状 (脱力感、倦 怠感、
冷汗、振戦、傾 眠、意識障害等)に注意 し、 この よう
な症状があ らわれた場合 には、直ちに投与 を中断 し、
警 告〕の
医師 の 診察 を受 け る よ う、指導す るこ と。(〔
4.副 作 用(1)重
1.慎 重 投与(4月の項 及 び 「
大 な副
項、「
作 用 6)糖尿 病性 ケ トア シ ドー シ ス、糖 尿病性 昏 睡、
7)低血糖 」の項参照)
に本剤 を
1)う つ症
とがあ るので、本剤投与 中は体 重 の推移 を注 意深 く
観察 し、体重 の変動 が認 め られた場合 には原 因精査
(合併症 の影響 の有無等)を実施 し、必要 に応 じて適
切 な処置 を行 うこと。
(9)他
ク の抗精神病 薬 を既 に投 与 して いるな ど血清 プ ロ ラ
チ ン濃度 が 高 い場合 に本剤 を投 与す る と、血清 プ
ロ ラクチ ン濃 度が低 下 し月経が再 開す るこ とが ある
ので、 月経過多、貧 血、子宮 内膜症 な どの発 現 に十
分注意す ること。
001鳴下障害が発現す るおそれが あ るので、特 に誤鳴性
肺炎 の リス クのある患者 に本剤 を投与す る場合 には、
慎重 に経過 を観察す ること。
①抗精神病
薬 にお いて、肺塞栓症、静脈血栓症 等 の血
栓
塞栓症 が報告 され てい るので、不動 状 態、長期 臥
床、肥満、脱水状態等 の危険因子 を有す る患者 に投与
4.副 作用(1)重大な副作
す る場合 には注意す ること。(「
用 10)肺塞栓症 、深部静脈血栓症」の項参照)
3.相互作用
本剤 は、主 として肝代謝酵素CYP3A4及 びCYP2D6で 代
謝 される。 (〔薬物動態)の 項参照)
(1聯用禁忌 (併用 しないこと)
注意 (併用 に注意すること)
(21fI用
薬罰 名 尋
田 康 症 状 ・稽 僣 方 法
制作用がある
中枢神経抑制剤 中枢神l l l 抑
バルビツール ので、減量するなど注意
酸誘導体、麻 すること。
酔剤等
相互に降圧作用を増強する
降圧剤
ことがあるので、減量する
など慎重に投与すること。
抗 コリン作用を 抗コリン作用を増強させる
ことがあるので、減量する
有す る薬剤
など慎重に投与すること。
機序 ・危険因子
ともに中枢神経Inllll作
用
を有する。
ともに降圧作用を有する。
ともに抗 コリン作用を有
する。
ドパ ミ ン作 動 薬
レポ ドパ 製 剤
ドパ ミン作動作用 を減弱 本剤 は ドパ ミン受容体 遮
す るお そ れが あ るの で、 断作用を有す る。
投与 量 を調整す るな ど慎
重 に投与す ること。
アル コー ル
( 飲酒)
作用
相互 に中枢神 経抑 制作用 ともに中枢神経tll制
を増強 させることがある。 を有する。
CYP2D6阻害作
用を有する薬剤
キニジン、パ
ロキセチン事
本剤の作用が増強するお
それがあるので、本剤を
減量するなど考慮するこ
と。
C Y P 3 A 4 阻 害作
用 を有す る薬剤
イ トラ コナゾ
ー ル、 ケ トコ
ナ ゾー ル等
本剤の主要代謝酵素であ
るCYP2D6を 阻害するた
め本剤 の血中濃度が上昇
するおそれがある。
の項参照)
薬物動態〕
(〔
本剤 の作用が増強するお 本剤の主要代謝酵素であ
それがあるので、本剤 を るCYP3A4を 阻害するた
減量するなど考慮するこ め本剤のll■
中濃度が上昇
と。
するおそれがある。
(〔
薬物動態)の項参照)
肝代謝酵素(特に 本剤の作用が減弱す るお
CYP3A4)誘
導作 それがある。
用を有する楽剤
カルバマゼビン
等
本剤の主要代謝酵素であ
るCYP3A4の 誘導によ り
本剤の血中濃度が低下す
るおそれがある。
の項参照)
薬物動態〕
(〔
4.副作用
統合失調症
国内臨床試験 にお いて安全性解析 の対象 となった743
例 中、副作用 があ2例(60.8%)0こ
認 め られた。主 な副
作用 は、不 眠 (27.1%)、神経過敏 (14.8%)、アカ シジ
ア ( 1 1 . 7 % )振
、安
、 戦 ( 手指 振 戦 含 む) ( 1 0 . 5 % )不
(9.6%)、体重減少 (9.2%)、筋強剛 (6.3%)及び食欲不
振 (6.2%)であった。 また、主な臨床検査値 の異常変動
^ は CK(CPK)上 昇 (137%)、 プ ロ ラクチ ン低 下(109%)
及 びALT(GPT)上 昇 (7.0%)であった。(承認時)
双極性障害 にお ける躁症状の改善
国内臨床試験及 び国際共同試験 にお いて安全性解析
の対象 となった192例中(日本人87例 を含 む)、臨床検
査値の異常 を含 む副作用 が144例(日本人71例を含 む)
認 め られ た。主 な副作 用 は、ア カ シジア
(75.0%)￨こ
(30.2%)、振戦 (16.7%)、傾眠(125%)、 寡動 (10.9%)、
流 涎(1)1%)、不 眠(99%)、体 重 増 加 (9.4%)、悪 心
(8.9%)、嘔 吐 (7.8%)及び ジス トニ ア(筋緊 張 異 常)
(5.2%)であった。(効能追加時)
8)痙攣 (0.4%)
痙攣があらわれることがあるので、異常が認め ら
れた場合には投与を中止するなど適切な処置を行
うこと。
9)無顆粒球症 (頻度不明*)、自血球減少(0.1%)
無顆粒球症、自血球減少があらわれることがある
ので、観察を十分 に行 い、異常が認められた場合
には投与 を中止するなど適切な処置を行 うこと。
10)肺塞栓症、深部静脈血栓症(頻度不明 *)
抗精神病薬 において、肺塞栓症、静脈血栓症等の
血栓塞栓症 が報告 されているので、観察を十分 に
行 い、息切 れ、胸痛、四肢 の疼痛、浮腫等が認め
られた場合には、投与を中止するなど適切な処置
の項参照)
2.重要な基本的注意αD」
を行 うこと。(「
11)肝機能障害(頻度不明*)
GTP、 AIPの 上昇等
AST(GOT)、 ALT(GPT)、 γ ‐
を伴 う肝機能 障害があ らわれるこ とがあるので、
観察 を十分 に行 い、異常が認め られた場合 には投
与を中止す るなど適切 な処置 を行 うこと。
* : 自 発報告又 は海外 のみ において認め られた副作用
の他の副作用
(2)そ
50/●
以上
1∼ 5%泰 酒
1 0 / . 未洒
口 ぼ不 明 中
精神神経 不 眠、神経 めまい、頭痛、 リ ビ ドー 九 進、 リ 記憶障害、
ー
系
過鉱 不気 うつ病、幻覚 ビ ド 減退、昏迷、 びくびく感
傾眠
ALT(GPT)
錐体外路 ァカシジア、 寡動、歩行異 廉 下 障 害、か らだ
常、 ンス トニ の こ わ ば り、筋 緊
麟
機
ア ( 筋緊 張 異 張、日 の もつ れ、
常) 、ジ ス キ 眼 瞼 下 垂、パ ー キ
ネ ジア、構音 ンソ ン症 候 群、眼
障害、筋強剛、 球 挙 上、眼 球 回転
流涎
発作、眼球 回旋
循環器
頻脈、高血圧 心悸完進、徐限 低
血 圧、起 立 性 低 血
圧、心電図異常 (期
外収縮、QT延 長等)
消化器
便 秘 、 悪 心 、 胃炎、び らん性 胃 膵 炎
嘔 吐 、 腹 痛 、 炎、 胃腸炎、腸炎、
下痢、食欲不 十 二 指 腸 炎、消 化
振、食欲先 進 不 良、国 内 炎、 日
唇 炎、日唇 腫 隈、
血液
赤 lal球減 少、 貧Jlll、
赤血 球増多 、
自血 球 減 少、 好 塩 基 球 減 少、好
白血 球 増 多、 塩 基 球 増 多、好 酸
好 中 球 減 少、 球増多、単前
好 中 球 増 多、 血 小 板 減 少、血 小
好 酸 球 減 少、 板 増 多、ヘ モ グ ロ
単球増多 、 リ ビ ン上 昇、 ヘ マ ト
ンパ 球減少、 クリッ ト値 上昇
リンパ球増多、
ヘ モグロビ ン
低 下、 ヘマ ト
ク リッ ト値低
下
″
¨
一
常
1)悪 性症候群 (Syndrome mJh)(鯉 %)
無動絨 黙、強度の筋強剛、廉下困難、頻脈、血圧
の変動、発汗等が発現 し、それにひ きつづ き発熱
がみ られる場合 は、投 与 を中止 し、体 冷却、水分
補給等 の全 身管理 とともに適切 な処置 を行 うこと。
本症発症 時 には、 自血 球 の増加 や血清CK(CPK)
の上昇がみ られ ることが多 く、 また、 ミオグ ロビ
ン尿 を伴 う腎機能低下がみ られる こ とが ある。な
お、高熱が持続 し、意識障害、呼吸困難、循環虚
脱、脱水症状、急性 腎不全 へ と移行 し、死亡 す る
ことがある。
2)遅 発性 ジスキ ネジア (0.1%)
長期投与 に よ り、日周部等 の不 随意運動が あ らわ
れ ることがあるので、 この よ うな症状が あ らわれ
た場合 は減量又 は中止 を考慮す る こ と。 なお、投
与 中止後 も症状が持続 する ことがある。
3)麻 痺性 イレウス (0.1%)
腸 管麻痺 (食欲不振、悪心 ・
嘔吐、著 しい便秘、腹
部 の膨満 あるいは弛緩及 び腸 内容物 の うっ滞等の
症状 )を きた し、麻痺性 イレウスに移行することが
あるので、腸管麻痺 があ らわれた場合 には、投与
を中止すること。
4)ア ナフィラキシー (頻度不明 *)
アナ フ イラキ シーがあ らわれ ることがあ るので、
観察 を十分 に行 い、異常が認め られた場合 には投
与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
5)横 紋筋融解症 (0.1%)
横紋筋 融解症 が あ らわれ る こ とが あ るので、CK
(CPK)上 昇、血 中及 び尿 中 ミオグ ロビ ン上昇等 に
注意す ること。
6)糖 尿病性ケ トアシ ドーシス、糖尿病性昏睡 (頻度不
明 *)
糖尿病性 ケ トア シ ドー シス、糖尿病性昏睡か ら死
亡 に至 るな どの致 命的 な経過 をた どった症 例が報
告 されているので、本剤投与 中は 口渇、多飲、多
尿、頻尿、多食、脱力感等 の症状 の発現 に注意す
る とともに、血糖値 の測定 を行 うな ど十分 な観察
を行 い、異 常が認 め られた場合 には、イ ンス リ ン
製剤 の投与 な どの適切 な処置 を行 うこ と。(「
2.重
要 な基本的注意14X(6週の項参照)
7)低 血糖 (頻度不明 *)
低 血糖 があ らわれることがあるので、脱力感、倦
怠感、冷 汗、振戦、傾 眠、意識障害等の低 血糖症
状 が認 め られた場合 には、投 与 を中止 し、適切 な
2.重 要 な基本 的注意(5X(6)」
の
処置 を行 うこと。(「
項参照)
自殺 企 図、攻 撃 的
反 応、異 常 思 考、
拒 食、独 語、知 覚
減退、注意力障害、
もや もゃ 感、末 槍
神 経 障 害、持 続 勃
起、射 精 障 害、勃
起 不 全、失 神、感
情 不 安 定、錯 乱、
神 経 症、妄 想、誇
妄、躁 病 反 応、精
神 症 状、双 極性 障
害、認知症、健忘、
嗜 眠、睡 眠 障 害、
鎮 静、舌 麻 痺、気
力低下、激越 (不安、
焦憔 興つ 、パニ ッ
ク 反 応、片 頭扁 、
プロラクチ ン上 昇
内分泌
肝臓
ALT(GPT)
上昇
AST(GOT)
P 低 下、 肝炎、責疸
脂肪肝、A l ‐
上昇、L D H 上 L D H 低 下、総 ビ リ
G T P 上 ル ビ ン上 昇、総 ビ
昇、ν‐
昇、」 P 上昇 リル ビン低 下
50/●
以上
、
、
朧
昇
下
反
腎臓
1∼ 50/●
未満
上低 ヽ
Ｎ Ｎ尿 常
Ｕ Ｕ動 醸
ＢＢ
種鵬
尿
ぃ
﹄
多
ヽ
1%未 満
頻度不明 ■
クレアチニン上昇、
尿糖、尿ウロビリノ
ーダン上昇、尿 ビリ
ルビン上 昇、尿中
NAG上 昇、尿比重
上昇、尿比琶罰罰て
血中尿素減少、証
、頻
尿
血臥
尿潜血
泌尿器
排勝 尿
中尿 酸 減 少、尿 量
減少
尿失禁
過敏症
浮腫、
発疹、光線過敏性 lllL管
反応、湿疹、紅斑、 奪麻疹
癌痒症、酒さ
皮膚
ざ清、皮 膚 炎、皮
膚乾燥、皮膚剥脱、
乾皮症、色素沈着
障害
代謝異常 C K ( C P K )
上昇
口渇、コレステ 多飲症、高血糖、水 血 中 ブ ドウ
ロー ル 低 下 、 中毒、高尿酸血症、 精 変動
l l l L、脂質代
症
HDL‐コレステ 高8 日
ロ ー ル 上 昇、
トリグ リセ ラ 嚇
イ ド上昇、 リ コ レステ ロ ー ル低
ン脂質低下
下、 トリグリセライ
ド低 下、C K ( C P K )
低下
鼻炎、咽頭炎、気 廉下性肺炎
管支炎、気管支痙
撃、咽喉頭症状、
しゃっ くり、鼻乾
燥
呼吸器
霧 視、限 乾 燥、視 眼のチ カチ
力障害、調節 障害、 カ
差明、眼の異常感、
眼痛
眼
その他
体重減少、 俗怠 感、脱力 疲労、ほて り、熱感、 脱毛、低体
感、発 熱、多 灼熟 感、背 部痛、四 温、疼痛 、
体重増加
汗、総蛋 白減
少 、グ ロプ リ
ン分画異常、
ナ トリウ ム低
下、 カ リウ ム
低 下、 ク ロー
ル低 下
筋痛、 無 オ ルガズ
肢痛、関節痛、
ム症
理 み 見潔 評
流産、
感、
性器出血、
再痛、膿瘍、歯 ぎし
り、睡 眠時驚 愕、鼻
出血、末槍性 浮腫、
挫傷、気 分不 岨
寝汗、
覚異常、耳鳴、
四肢不快感、薬剤離
脱症候群、
顔面浮腫、
握 力低 下、転機、総
A/G上 昇、
蛋白上昇、
A/G低 下、アルプ ミ
ン上昇、アルプ ミン
低下、ナ トリウム上
昇、カ リウ ム上 昇、
クロール上昇
ユ
豆霊重亀窯線 は生理機能が低下 して い るので、患者
の状態 を観察 しなが ら慎重 に投与す る こと9
6.妊婦 、産婦、授手L婦等 への投与
(1斑婦 又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には、治療
上 の有益性 が危 険性 を上 回 る と判 断 され る場合 にの
み投 与す るこ と。[妊娠 中 の投与 に 関す る安全性 は確
立 していない。妊娠後期 に抗精神病薬が投与 されてい
る場合、新生児 に哺乳障害、傾 眠、呼吸障害、振 戦、
劣
だ
議
う
重
篠
鷺
襲
2計
跛
↑
采
勤
ヒ
集
死
警
言
雪
秀
常
梨
蜜
いて流産の報告がある。
]
お
(2巌乳中の婦 人に投与す る場合には、授乳 を中止 させ る
こと。[ヒ トで乳汁移行が認め られて いる。。]
7.小児等 への投与
低 出生体 重児、新 生児、乳児、幼児又 は小 児 に対 す る
)
安全性 は確立 していない。(使用経験 がない。
8.過量投与
徹
昴 L傍 機 集試験 及 び市販後 自発 報告 にお いて、最高
請誼戦
露ぷ紺留総盤5サ撮
設置
鱚蝙 輔 鮮[榔謂
処置 :
特異的解毒剤 は知 られてい ない。本剤 を過量に服用
した場合は、補助療法、気道確保、酸素吸入、換気
及 び症状管理に集中すること。直ちに心機能 のモ ニ
ター を開始 し、心電図で不整脈 の発現 を継続的にモ
ニ ター しなが ら患者が回復するまで十分に観察す る
薬物動態〕
こと。活性炭 の早期投与 は有用 である(〔
の項参照)。血液透析は有用でないと考え られる。な
お、他剤服用 の可能性 が考え られる場合はその影響
にも留意すること。
9.適用上の注意
_卜
″
出
Pシ
から
取り
塾
ξ
斃
新鮮忌
墨
啓
ζ響畏
異
葛
ー トの誤飲 に
るこ と。
るよ
[PTPシ
して服用す
う指導す
よ り、硬 い鋭 角部 が食道粘膜 へ 刺 入 し、更 には穿孔 を
起 こ して縦隔洞炎等 の重 篤 な合併症 を併発す るこ とが
]
報告 されて いる。
10.その他 の注意
剤 による治療 中原因不明の突然死が報告 されている。
(1)本
(2)ヂっ歯類 (マウス、 ラ ッ ト)のが ん原性試験 にお いて、
乳 腺 腫 瘍 (雌 マ ウ ス 3mg/kg/日 以 上 、雌 ラ ッ ト
10mg/kg/日 )及 び下垂体腫瘍 (雌マ ウス 3mg/kg/日
以上)の発生頻度 の上昇が報告 されてい る。 これ らの
腫瘍 はげ っ歯類 では血 中プ ロ ラクチ ンの上 昇 と関連
した変化 として よ く知 られて い る。 ラ ッ トのが ん原
性 試験 にお いて、60mg/kg/日 (最高臨床推 奨用量 の
loO倍に相 当)の雌 の投 与群 で副腎皮質腫瘍 の発 生頻
度 の上昇が報告 されてい る。
13)サルの 反復 経 口投 与 試験 にお い て胆 の う内 の 沈 澄
( 泥状、胆 砂、胆 石) が4 週 間∼ 5 2 週間 試 験 の2 5 m g
骸1傷 編督層
盤
設儡
俯
朧 脇
ー
報告 されて い る。沈澄 はア リ ピプ ラゾ ル 由来 の 複
数 の代謝物 がサ ル胆汁 中 で溶解 度 を超 える濃 度 とな
り沈殿 した もの と考 え られ た。 なお、 これ ら代 謝物
の ヒ ト胆汁中 にお け る濃 度 (1日 目15mノ 日投 与 、
そ の 後6日 間30mg/日 反復経 口投 与時)はサ ル胆汁 中
にお け る濃 度 の5.6%以下 であ り、 また、 ヒ ト胆汁 中
における溶解度 の5.4%以下であった。
で実施 された認知症 に関連 した精神病症状 (承認
141PI国
聰
お薦 翼鑓
艦
篠黎膜 た驚 留 象 驚
1.7倍
群 はプラセボ投与群 と比較 して、死亡率が 1 . 6 ∼
高 か った との報告 が あ る。死 因 は様 々 であ ったが、
心血管系 ( 心不全、突然死 等) 又 は感染症 ( 肺炎等) ￨ こ
よる死亡が多 か った。 なお、本剤 の3 試験 ( 計9 3 8 例、
平均年齢8 2 . 4 歳; 5 6 ∼9 9 歳) では、死亡及 び脳血管障
一
害 ( 脳卒 中、 過性 脳虚 血発作 等) の発現率 が プ ラセ
ボ と比較 して高か った。 また、外 国 での疫学調査 に
お いて、定型抗精神病薬 も非定型抗精神病 薬 と同様
に死亡率 の上昇 に関与す るとの報告がある。
薬物動態〕
〔
チン
1.血漿中濃度
健康成人20例にアリピプラゾール錠6mgを 空腹時単回経口投与
した場合、最終相半減期 は約61時間であった(図1、 表 1)31。
３日ヽ じ 燃翡 会ｊヽ いヽ ゝ か卜■黎︺
40
平均値 主標準偏差
n=20
0
24
48
72
96
120
144
168
投与後時間( 時間)
投与量
6mgtt X l錠
36± 25
Cm`
(ng/mL)
3096± 539
協ｍ
橘ｍ
図1健康成人におけるアリピプラゾール錠6mg単回投与時の血漿中濃度推移
表1ア リピプラゾール姉 mg単 回投与時の薬物動態パラメータ
6103± 1959
AUCl_7
hr/mL)
(ng・
l,6929±4317
(平均値 ±標準偏差、n=20)
未変化体
12∞ ±796
未変化体
42±34 4426=2928
37■ 13
主代 謝物
184±86
OPC‐
14857*)
主代謝物
62±67
14857*)
OPC‐
063■063
1088■642
協ｍ
与 目
投 １
投 与
1 4 日日
喘師
化合物
橘ｍ
健康成人15例にアリピプラゾール錠3mgを 食後 1日 1回 14日間
反復投与 した場合、 アリピプラゾールの血漿 中濃度は投与14日
までに定常状態に到達 し、反復投与後 の消失半減期は約65時 間
であった (表2)41。
表2ア リピプラゾール錠3mg反 復投与時の薬物動態パ ラメータ
AUC勁 `
h″
mLl
(ng・
1,Ю ±951
82±82
率
6459±1539 6780±4130率
11023■6494 1857±934*
(―:算出せず、平均値 士標準偏差、n=15)
*:活 性代謝物、**:投 与間隔間のAUC
アリピプラゾー ル錠 のCttx及びAUCに 及 ぼす食事 の影響 は認 め
られなかったユ。
(外国人 による成績)
健康成人におけるアリピプラゾー ル錠経 口投 与時 の絶対的生
物学的利用率 は87%で あ った。空腹時15m盤 与時 の平均消
失半減期 は約75時間であった。
健康成 人 において反復投 与2週 間以 内 に定常状態 に到達 し、
投 与 14日 日にお け る平均 のCШxの累積 係 数 は34∼ 60で あ っ
た。 また反復投与後 の半減期 は単回投与時 と同様 であった。
2.分布
健康成人 にお ける1日1回アリピプラゾール錠3mg反 復投与時 の
分布容積 は8.86L/kgであった。外国の健康成人におけるアリピ
プラゾー ル2mg静 脈内投与時 の分布 容積 は4.94L/kgで あ った。
未変化 体 の血 清 蛋 自結合 率 は99%以 上で、主 としてアルプ ミ
ンと結合 し、蛋白結合 においてワルフアリ ンとの結合置換 は生
じない。 また、主代謝物であるOPC-14857の血清蛋 白結合率 は
未変化体 と同様 である。
3.代謝
アリピプラゾー ルは主 に肝臓で代謝 され、初回通過効果 は少 な
い。主 としてcYP3A4と CYP2D6に よって脱水 素化 と水酸化 を
受け、 またCYP3A4に よってN‐脱 アルキ ル化 を受ける。脱水素
体 (OPC‐14857)が血漿 中における主代謝物 で ある。OPC-14857
はア リピプラゾー ル (未変化体)と同様 の代謝酵素及び代謝経路
によって代謝 される。定常状態 (投与 14日目)では未変化体 に対
するOPC-14857のAUCの 割合 は約27%で ある。
4.排 泄 (外国人 による成績)
健康成 人 に14c標識 ア リピプ ラゾー ル20mgを 経口投 与 した と
き、投与放射能の約27%及 び60%が それぞれ尿 中及 び糞便 中に
排泄 された。未変化体 は糞 中に約18%排 泄 され、尿中には検出
されなかった。
5.相互作用
ア リピプラゾー ル錠 の成績 を以下に示す。
1)キ ニ ジン(外国人による成績)
健康成人 において、CYP2D6の 阻書作用 を有す るキ ニ ジ ン
166mgと ア リピプラゾー ル10mgの 併用 によ り、ア リピプラ
ゾー ルのAUCは 107%増 加 した2。
(5)
るパ ロキセチ
において
ア リピプ
健康 成人 において、CYP3A4の 阻害作用 を有す るイ トラ コ
ナ ゾ ー ル100mgと ア リピ プ ラゾ ー ル3mgの 併用 に よ り、 ア
リピプラゾー ルのCmax及びAUCは それぞれ19%及 び48%増
加 した2。
4)ケ トコナゾ ール (外国人による成績)
健康成人 にお いて、CYP3A4の 阻害作用 を有す るケ トコナ
ゾー ル200mgと ア リピプラゾー ル15mgの 併用 に よ り、ア リ
ピプ ラゾー ルのC… 及 びAUCは それぞれ37%及 び63%増 加
した2。
5)カ ルバマゼ ピン(外国人による成績)
統合 失調症 又 は統合失調感情 障害患者 において、CYP3A4
の 誘 導作 用 を有 す る カルバ マ ゼ ピ ン400mgと ア リピプ ラ
ゾー ル30mgの 併用投 与 に よ り、 ア リピプ ラゾー ルのCm及
びAUCは それぞれ68%及 び73%低 下 したユ 。
6)活 性炭 (外国人 による成績)
健康成人 にお いて、ア リピプ ラゾ ー ル15mg投 与1時 間後 の
活性炭50g投 与で、 ア リピプラゾー ルのCm籠及 びAUCは それ
ぞれ41%及 び51%低 下 したlll。
6.そ の他 (外国人 による成績)
腎障害 :高 度 の腎機能低下被験者6例 (ク レアチ ニ ンクリアラン
おける試験では、腎機能の低下 によ
ス<30mL/mh)に
る血中薬物動態へ の影響 は少 なかった2。
肝障害 :肝 機能低下被験者 19例 (Chnd_Pugh A∼ C)に おける試
験では、肝機能低 下によるクリアラ ンスヘ の影響 は少
なかったユ 。
高齢者 :健 康高齢者 (65歳以上)におけるクリアラ ンスは、非高
齢者 (18∼64歳)よ りも約20%低 かった141。
。
性別 喫煙 :薬 物動態 に性差 はみ られなかった142。また、統合
失調症患者でのポピュレー シ ョンファーマ コキネテ ィ
クス解析 で喫煙 は薬物動態 に影響を与 えなかった151。
臨床成績〕
〔
アリピプラゾー ル錠 の成績 を以下 に示す。
1.統合失調症
国内で実施 された二 重盲検2試験 を含 む臨床試験 にお いて、有
効性 の解析対象 となった743例の うち承認 された用法 ・用量 の
範囲における主な成績 は次 の とお りであ る161。
(1)一
般臨床試験
最終全般改善度を主要評価項 目とした8週間投与 の後期 第 Ⅱ
相 試 験 で の、統 合 失 調 症 患 者53例 にお け る改 善 率 注)は 、
47.2%(25/53例)であった。
重盲検試験
(2)二
二重盲検比較2試験 における結果 は以下 に示す とお りで、ア
リピプラゾー ルの統合失調症 に対す る有効性 が認め られた。
●最終全般改善度 を主要評価項 目の ひとつ とし8週間投与 に
よる試験 を実施 した。最終全般改善度 にお ける改善率 注)
は表に示す とお りであった。
対象症例
アリピプラゾール投与群
改善率注)
468'ろ(52/1119η)
最終全般改善度 を主要評価項 目とし8週間投与 による試験
を実施 した。最終全般改善度 にお ける改善率注)は表 に示
す とお りであった。
燻
アリピプラゾール投与群
嗣
改善率 注)
319'ろ(38/11931)
すべ ての国内臨床試験 は任意増減法で実施 されて いるため、
増量する ことで効果 の増強が認め られるか否かは検証 されて
い ない。
期投与試験
(3)長
最終全般改善度を有効性評価項 目とした24週間以上投与 の長
期投与3試験 での、統合失調症患者252例における最終評価時
の改善率注)は325%(82/252例 )であった。
著
注)改 善率は中等度改善以上の改善率を示す。最終全般改善度は、「
、「
、「
、「
軽度悪化」
中等
、「
軽度改善」
不変」
明改善」
、「
中等度改善」
度悪化」
、「
判定不能」で評価した。
著明悪化」、「
(外国人による成績)
“汐1国における二重盲検試験
1)急性期プラセポ対照試験
統合失調症 の急性増悪期の患者を対象 とした、4あるい
は6週間投与のプラセボ対照二重盲検比較試験において、
アリピプラゾールはプラセボ群 と比較 してPANSS全 尺
度合計点な どの指標 を有意に改善 した。PANSS全 尺度
ー
合計点(平均変化 量)は、ア リピプラゾ ル 固定用量
15、30mg/日又 は20、30mノ 日を4週間投与 した2試験
では、プラセボ群 :-2.9(n=102)、15mg/日群 :-15.5
(n=99)、30my日 群 :-114(n〓100)又はプラセボ群 :
…501n=103)、20mg/日 群 :-145(n→ )8)、30mg/日 群 :
-1"(n→ 6)であり、アリピプラゾール固定用量10、15、
20mg/日 を用いた6週間投与の試験では、プラセボ群 :
-231n=10つ 、10mg/日 群 :-1501n=103)、15mg/日 群 :
- 1 1 7 ( n = 1 0 32)0、
7 ) であ っ た( 各
mg/日
群 :-144(n判
群 とプラセボ群 との比較結果はp≦001)。
なお、15mgを 超 える高用量群が10又は15mgよ り効果
が高いとい うエビデ ンスは得 られていない。
2)プ ラセボ対熙再発予防試験
安定期 にある慢性統合失調症患者310例を対象 としたプ
ラセボ対照二重盲検比較試験 (26週間投与、15mg/日)
において、CGI改 善度あるいはPANSSを 用 いて再発 を
無作為化割付か ら再発
定義 し、主要有効性評価項 目を「
までの期間」とした。アリピプラゾールはプラセボと比
較 して再発の危険を約50%減 少 させ、再発 までの期間
を有意に延長した。
2.双極性障害における躁症状の改善
国際共同試験 として実施 された二重盲検試験を含 む臨床試験
における主な成績は次のとお りである。
(1短期試験 (国際共同試験)ユ
躁病エ ビソー ド又は混合性 エ ピソー ドを呈 した双極 I型 障
害患者(256例、 日本人患者79例を含 む)を対象 に実施 したプ
ラセポ対照無作為化 二重盲検並行群間比較試験 において、
アリピプラゾール24mg(忍 容性 に応 じて12mgへ の減量可能)
を1日1回3週間投与 したとき、最終評価時 におけるヤ ング操
YMRS)合 計 点 の
M aia Rathg Scale、
病 評価 尺 度(YOung‐
ベー スラインか らの変化量 (平均値 土標準偏差)はアリピプ
、群 間差
12.9、
プラセボ群 -6.0±14.4で
ラゾール群 -12.0±
とその95%信 頼 区間 は -6.0[-94,-27]であ り、統計学的
ベースライン値及び国で調
0.001、
な有意差が認められた(pく
整した共分散分析)(表3)。
ー
表3 最 終評価時におけるYMRS合 計点のベ スラインから
の変化量(FAS、LOCF)
・
プラセボ群との対比較
ベースライン
群 間麗
ベースライン 最終評価時
p値
からの変化量 [9596信
頼区間1
3)気 分安定薬併用非盲検試験(国内臨床試験)2
躁病 エピソー ド又は混合性 エピソー ドを呈 した双極 I型
障害患者を対象 に実施 した非盲検試験において、気分安
定薬 として炭酸 リチウム又はバルプロ酸ナ トリウムのい
ずれか1剤の併用下で、アリピプラゾール12∼30mgを 1日
1回24週間投与 した とき、YMRS合 計点の推移 は下表の と
お りであった(表6)。
表6 YMRS合 計点の推移 (FAS、 OC)
ベースライン
4週
232± 550(411)
81± 823(33)
12週
23± 339(28)
24週
15± 230(19)
準 偏 差 ( 評価 例 数 ) )
られない大 うつ
パ
ロ
セチ ン、 フルボ キサ ミン、 セ ル
び デ ュ ロ キ セ チ ン) を承 認 用
で、ア リピプ ラゾ ー ル
評 価 時 にお
め られた (3∼
のベ ー ス ラインか
YMRS合 計点
投与群
触
プラセポ群
アリピプラ
ゾール群
280■597
220±15器 -60± 1441
283±596
163±1337 -120±1294 [-94-27]
以 上 のSSRI又 はSNRI(パ ロ キ セ チ ン、 フルボキサ ミン、セ
ル トラリン、 ミルナシプラン及 びデ ユロキセチ ン)
-60
に お い て、SSRI又 はS
ア リピプ ラゾ ー ル
(平均値 士標準偏差、a)ベースライン値及び国で調整した共分散分析)
②長期投与試験
1)二 重盲検試験 (国際共同試験)ユ
短 期 試験 を完 了 した有効例 (99例、 日本 人患者32例 を含
む)を対象 に実施 したプラセボ対照 二重盲検並行群 間比較
試験 において、アリピプラゾー ル12∼30mgを 1日1回22週
間投 与 した とき、YMRS合 計点 の推移 は下表 の とお りで
あった(表4)。
表4 YMRS合
投与群
計点 の推移 (FAS、 OC)
22週
12営]
ベースライン
4週
86±758(42) 97■955(34) 73■1022(26) 31■625(19)
プラセポ群
アリピプラゾー
74■702(54) 33■365(42) 26■254(32) 14■159(")
ル群
数))
平
気分安定薬併用非盲検試験 (国際共同試験)ユ
短期試験 を完了 した悪化例 ・不変例及び効果不十分中止
例 (59例、 日本人息者11例を含む)を対象 に実施 した非盲
検試験 において、気分安定薬 として炭酸 リチウム又はバ
ルプロ酸ナ トリウムのいずれか1剤の併用下で、アリピプ
ラゾール12∼30mgを1日1回22週間投与 したとき、YMRS
合計点の推移は下表のとお りであったG貼 )。
表5 YMRS合 計点の推移 (FAS、OC)
ベ ー スライン
4週
305± 775(55) 110± 1053(45)
士標準偏差(評
12週
51± 650(29)
22週
38± 630(23)
(平均値 土標準偏差(評価例数))
薬効薬理〕
〔
1.薬理作用
容体親和性
(1)受
L宙 Fro受容体結合試験で、組換 え型 ヒ トドバ ミンD2230、ヒ
トドパ ミンD3ヽ ヒ トセ ロ トニ ン5-HTIP生 及 び ヒ トセ ロ トニ
ン5-HT2A受容体 に対 して高 い親和性 を示 し、 ヒ トドパ ミンD4ヽ
ヒ トセ ロ トニ ン5‐
HT2Cヽ ヒ トセ ロ トニ ン5-HT7、 ラツ ト大脳
皮質 αrア ドレナ リ ン及 び ヒ トヒス タミ ンHl受容体 に中程度
の親和性 を示 した。ウ シ線 条体 ムス カ リンMl、 ラ ツ ト心臓
ムス カリンM2及 びモルモ ッ ト回腸 ムス カリンM3受 容体 に対
す る親和性 は低かった。
(2)ドバ ミンD2受容体部分 アゴニス ト作用
h宙 fro試験 において ドバ ミンD2受容体 に対 して部分 ア ゴニ
ス トとして作用 した型 。i vitro及びill宙Ю 試験 にお いて、
ドバ ミン作動性神経伝達 が克進 した状態 では ドパ ミンD2受容
体 に対 してア ンタゴニス トとして作用 し、 ドパ ミン作動性神
経伝達が低下 した状態では ドパ ミンD2受容体 に対 してア ゴニ
ス トとして作用 した23,25,20。
型)社内資料(双極性障害 における躁症状に対する長期投与試験 気 分安定
薬併用非盲検試験 :国 内臨床試験)
ス トとして作用 した2つ。
HTlA受容体部分ア ゴニス ト作用
(4)セロ トニ ン5‐
in宙 静ο試験 においてセロ トニ ン5‐
HTIA受 容体 に対 して部分
ア ゴニス トとして作用 した241。マ ウス脳 内のセロ トニ ン代謝
ヒ ドロキシイ ン ドー ル酢酸含量 を減少 させ、ラ ッ ト縫線
物5‐
核 のセロ トニ ンニュー ロ ン発火 を抑制 した。
HT2A受容体ア ンタゴニス ト作用
(5)セロ トニ ン5‐
セロ トニ ン5‐
HT2A受 容体 ア ゴニス トにより誘発 される行動変
化 を抑制 したЦ また、in宙 trO試験で、セロ トニ ジによるラッ
トPll細 胞 内Ca2+濃度の増加 を抑制 した。
輸)統合失調症諸症状に関連する動物 モデルでの改善作用
陽性症状 の指標 と考 えられているラッ ト条件回避反応を抑制
し、不安症状の指標 である と考 え られている ラッ トコンフ リ
ク ト反応 を抑制 した。
(71カタレプシー惹起作用
マ ウス及 び ラッ トにお けるアポ モル ヒネ誘発常 同行動抑 制
作 用 に対 す る カ タ レプ シ ー 惹 起 作 用 のЁD"値 の 用 量 比
は、 クロルプロマジン及 びハ ロベ リ ドールよ り大 きかった251。
389,2002
23)BurHs,K D etal:J PharmacOI Exp Ther,302(1),381‐
24)Jordan,s et al:Eur J Pharmacol,441(3),137140,2002
25)Kikuchi,T et al.:J Pharmacol.Exp Ther"274(1),329336,1995
26)Inoue,T et al,J Pharmacol Exp Ther.,277(1),137143,1996
3),27‐
33,2008
27)Tadori,Y etaL:Eur J Pharmacol,597(1‐
383,2004
28)HIose,T et al:J PSychopharmacol,18(3),375‐
文献請求先
主要文献に記載の社内資料につ きましても下記にご請求 くだ さい。
大塚製薬株式 会社 医 薬情報 セ ンター
〒108‐
8242東 京都 港 区港南 2-16‐4
品川 グ ラ ン ドセ ン トラ ル タワー
98‐
40
電 話 0 1 2 1118‐
FAX 036717‐ 1414
(81m中プ ロラクチン濃度を調節する下垂体前葉 ドパ ミンD2受容
体 に対する作用
上 耐 o試 験 においてラッ ト下垂体前葉 ドパ ミンD2受容体 に
対 して部分 ア ゴニス トとして作用 した261。
2.作 用機序
アリピプラゾー ルは、ド バ ミンD2受容体部分 ア ゴニス ト作用、
ドバ ミンD3受容体部分ア ゴニス ト作用、 セロ トニ ン5-HTlA受容
HT墾 受容体 アンタゴニ
体部分 ア ゴニス ト作用及 びセロ トニ ン5‐
ス ト作用 を併せ持 つ薬剤である。明確 な機序 は不明であるが、
これ らの薬理作用が臨床 における有用性 に寄与 しているもの と
考 えられてい る。
〔
有効成分に関する理化学的知見〕
一般名
化学名
7, e 7, /-I,
[Aripiprazole(JAU. INN))
7- 14-14-(2,3-dichlorophenyl)-l-piperazinylJbutoxyl -3,4dihydro-2( I Il) -quinolinone
構造式
N
‐
‐
‐‐
´
ノ 、
ノ
、
NCH2CH2CH2CH20
W
分子式
分子量
性 状
C23H27C12N302
44839
白色 の結 晶又は結晶性 の粉末である。ベ ンジルアル コー
ル に溶 けやす く、酢酸 (100)にやや溶 けやす く、水、ア
セ トニ トリル、メ タノール、エ タノ ール (99.5)又はヘ キ
サ ンには とん ど溶けない。
包 装〕
〔
エビリファイ錠3mg:[PTP]100錠
(10錠X10)、 511Cl錠
(10錠X50)
[プラスチ ックボ トル]500錠、1,000錠
エビリファイ錠6mg:[PTP]100錠
(10錠X10)、 500錠(10錠X50)
[プラスチックボ トル]500錠、1,000錠
エビリファイ錠12mg:[PTP]100錠 (10錠X10)、 5∞錠(10錠×50)
[プラスチックボ トル]500錠
エビリファイ散1% :[プ ラスチックボ トル]100g、500g
主要文献及び文献請求先〕
〔
主要文献
1)Schlotterbeck,P et al:Int J Neuropsychopharmacol,10(3),433,2007
2)Stone,Ⅳ
I et al:BII」
,33a b2880,2009
3 ) 社内資料 ( 単回経口投与試験)
4 ) 社内資料( 反復経口投与試験)
5 ) 社内資料( 食事による影響の検討)
6 ) 社内資料( キニジンとの相互作用)
7)Azuma,」 et al:Eur J Clin PharmacOl,68(1),29‐
37.2012
ー
1)社内資料(イトラコナゾ ルとの相互作用)
2)社内資料(ケトコナゾールとの相互作用)
型)社内資料(カルバマゼピンとの相互作用)
■)社内資料(活性炭併用投与時の薬物動態)
2)社 内資料(腎障害患者における薬物動態)
■)社内資料(肝障害患者における薬物動態)
14)社内資料(年齢、性BUによる影響)
望)社内資料(母集団薬物動態及び薬力学解析)
望)社内資料(統合失調症を対象 とした臨床試験)
望)社内資料(双極性 障害における躁症状に対する短期試験 二 重盲検試
験 :国 際共同試験)
墨)社内資料(工極性障害における躁症状に対する長期投与試験 二 重盲検
試験 :国 際共同試験)
D糞
潔露罪×
雉
鑑
瘍
堕
五長期投与試験 気分安定
話
ko M吾
暫齋蔀
斃
HD782B00
2
別紙
2 0 1 3 年6 月作成
871179
″疇
卿
雌
抗精神病薬
エビリファ吼O D 錠
エビリファ吼OD錠
エビリファ吼O D 錠
エビリファ吼OD錠
劇 薬 、処 方 せ ん 医 薬 品
注意 ― 医師等の処方せんによ り使用 すること
3mg
6mg
12mg
24mg
アリピプラゾールロ腔内崩壊錠
ABILIFXOD tablets
貯
法
エビリファイ エビリファイ
0嚇 mg
ODe3mg
承認番号
224ЮAMX
00030
22400AMX
00032
22400AMX
00031
薬価収載
4月
2012年
販売開始
2012年
5月
¨
一
日本標準商品分類 番号
下線部 : 効能追加に伴 う変更箇所
2241XIAMX
00033
●年 ● 月
効能追加
2002年 7月
国際誕生
:室温保存
(吸湿性を有するためプリスター包装のまま保存すること)
使用期限 :製 造後2年6箇月 (外箱等に表示)
意 :自動分包機には適さない(通常の錠剤 に比べてやわらかい)
〔
警 告〕
1 糖 尿病性ケ トアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に
至ることもある重大な副作用が発現す るおそれがある
ので、本却l投与中 は高血糖 の徴候 ・
症状 に注 意す るこ
と,特 に、糖尿病 又はその既往歴 も しくはそ の危険因
子を有す る患者には、治療 上の有益性 が危険性 を上回
る と判断 される場合 のみ投 与す ることとし、投 与にあ
たっては、血糖値の測定等の観察 を十分 に行 うこと.
2投 与にあた て
,て は、あ らか じめ 上記副作用が発現す る
場合があ ることを、患者及びその家族 に ￨分́に説明 し、
日渇、多飲、多尿、頻尿、多食、脱力感等σ)異常 に注意
し、この ような症状があ らわれた場合 には、直 ちに投
与 を中断 し、医師の診察 を受けるよう、指導す ること“
(11.慎重投 与に月の項 、12.重要 な基本的注意(4)、(6)」
の項及 び 「
4.副作用11)重大 な副作用 6)糖尿病性 ケ トア
シ ドーシス、糖尿病性昏睡 Jの項参照)
HD95C2B00
効能。
効果〕
〔
エビリファイOD錠 3m
●洪 極性障害 における躁症状 の改善
●統合失調症
●双極性障害 における躁症状 の改善
《
効能 。効果に関連する使用上の
はセ ロ トニ
って も、十分 な効果が
2 4 歳以 下 の 患
〔
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)〕
の リス ク
1.昏睡状態 の患者 [昏睡状態 を悪化 させるおそれがある。
]
2.バル ビッー ル酸誘導体 ・
麻酔剤 等 の 中枢神経抑制剤 の
強 い影響下 にある患 者 [中枢神経抑tlJ作
用 が増 強 され
るおそれがある。]
3.アドレナリンを投与中の患者 (「
3.相互作用」の項参照)
4.本剤 の成分 に対 し過敏症の既往歴 のあ る患者
組成・
性状〕
〔
1.組成
販売名
エビ リファイ
OD錠 3mg
エビリファイ
OD錠 6mg
添加物
マ ンニ トー ル、 ア
ゼ ラチ ン、D ‐
スパ ルテ ー ム ( L ‐
フェニル アラニ
ン化合物) 、無水 クエ ン酸
有効成分
1 錠中
アリピプラゾール3 m g
1 錠中
アリピプラゾー ル6 m g
エビ リフ ァイ 1 錠中
OD錠 12mg
アリピプラゾール1 2 m g
エ ビ リフ ァイ 1 錠中
OD錠 24mg
アリピプラゾール2 4 m g
性状
◎ ○ い
エビ リフ ァイ
OD錠 3mg
エ ビ リフ ァイ
OD錠 6mg
エ ビ リフ ァイ
OD錠 12mg
エビリファイ
OD錠 24mg
外 形
白色 の 素
錠(口腔内
崩壊錠)
◎○め
◎○―
◎①“
●統合 失調症
通 常 、成 人 には ア リ ピ プ ラゾ ー ル と して1日6∼ 12mgを
開始 用量 、1日6∼ 24mgを 維持 用量 とし、1回又 は2回 に
分 け て経 口投 与 す る。 な お、年 齢、症 状 に よ り適 宜増
減 す るが、1日量 は30mgを 超 えな い こ と。
●双極性 障害 にお ける躁 症状 の 改善
通 常、成 人 に は ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル と して12∼24mgを
1日1回経 口投 与 す る。 なお、 開始用 量 は24mgと し、年
齢 、症 状 に よ り適 宜 増 減 す るが、 1日量 は30mgを 超 え
な い こ と。
腱ｍ
販売名
用法・
用量〕
〔
ア リピ プ ラ ゾ ー ル と して3
さ０
厚輌
径０
直輌
2.製剤 の性状
こは、 リ ス ク
用法 ・用量に関連する使用上の注意》
《
約10 約 3 約12
的12
約3
約14 約 3
的2〔
的3[
約18 約5 約7]
●全効能共通
本剤が定常状態 に達す るまでに約2週間を要す るため、
2週 間以 内に増 量 しないことが望 ましい。(〔
薬物動態〕
の項参照)
●統合失調症 の場合
(1)本
剤 の投 与量 は必要最小 限 となる よう、患者 ご と
に慎重 に観察 しなが ら調節す るこ と。(増量 による
臨床成績〕の項参
効果 の増強 は検証 されて い ない。〔
照)
(2)他の抗精神病 薬 か ら本剤 に変更す る患者 よ りも、
新 たに統合 失調症 の 治療 を開始す る患者 で副作用
が発現 しやす い ため、 この ような患者 で は よ り慎
重 に症状 を観察 しなが ら用量 を調節す ること。
●双極性 障害 における躁症状 の改 善の場合
躁症状 が改善 した場合 には、本剤 の投与継続 の 要否
につ いて検 討 し、本剤 を漫然 と投与 しな い よ う注意
す ること。
が認 め られ
的 セ ロ トニ ン再
こ と。( うつ
(6)本
剤 の投 与 に際 し、あ らか じめ上 認 4)及05)の 副作
用 が発現す る場合 が あ るこ とを、患者及 びその家族
に十分 に説 明 し、高血糖症状 (口渇、多飲、多尿、頻
尿、多食、脱力感等)、低血糖症状 (脱力感、倦怠感、
冷汗、振戦、傾 眠、意識障害 等)に注意 し、 この よ う
な症状があ らわれた場合 には、直ちに投与 を中断 し、
の
医師の診察 を受けるよ う、指導す ること。(〔
警告〕
の項及 び「
1.慎重投与(4)」
4.副作 用(1)重
大 な副
項、「
作用 6)糖尿病性ケ トア シ ドーシス、糖尿病性昏睡、
7)低血糖」の項参照)
口腔 内崩壊錠 のみの注意 事項
本剤 は日腔 内で速 やか に崩壊 す るこ とか ら唾液のみ
(水な し)で も服用可 能 であ るが、口腔粘膜 か らの吸
収 に よ り効果 発現 を期待 す る製剤 で はな いため、崩
壊後は唾液又 は水 で飲み込むこと。
使 用上 の 注意 〕
〔
1.慎重投与 (次の患者 には慎重に投与 する こと)
]
(1)肝
障害のある患者 [肝障害 を悪化 させ るおそれがある。
血 管疾 患、低 血圧又 はそれ らの疑 いの あ る患者
さ・
(2〉
[一過性 の血圧降下があ らわれるおそれがある。]
(3)てんかん等 の痙攣性疾患又 は これ らの既往歴 の あ る
]
患者 随 攣閾値 を低下 させ ることがある。
14滞尿病又 はその既 往歴 を有す る患者、もしくは糖尿病
の家族歴、高血糖、肥満 等 の糖尿病 の危 険因子 を有す
る患者 [血糖 値 が上昇す ることがある。
](〔警告〕の項、
の項及び 「
4.副作用(1)重
2.重要 な基本的注意(4)、
(6)」
「
大 な副作用 6)糖尿病性 ケ トア シ ドー シス、糖尿病性
昏睡」の項参照)
(D自殺 念慮又 は 自殺 企図 の既往 の ある患者、 自殺 念慮
の ある患者 [自殺念慮、 自殺企図があ らわれる ことが
ある。
]
の器質的障害のある患者 [精神症状 を
とがある
い併 存 障害 を有す る
与」の項 参照)
重要な基本的注意
集 中力 ・反射運動 能力等 の低下が起 こ
(D眠気、注意力 ・
る こ とが あ るので、本剤投 与 中 の患者 には 自動 車 の
運転等危 険 を伴 う機械 の操作 に従事 させ ない よ う注
意す ること。
(2)統合失調症 の場合、前 治療 薬か らの切 り替 えの 際、
興奮、敵意、誇大性 等 の精神症状 が悪化 す るこ とが
あ るので、観察 を十分 に行 い なが ら前 治療薬 の用量
を徐 々 に減 らしつつ、本剤 の投 与 を行 うこ とが望 ま
しい。 なお、悪化 が見 られた場合 には他 の 治療 方法
に切 り替 えるな ど適切 な処置 を行 うこと。
(3)急性 に不安、焦燥、興奮 の症状 を呈 して い る患者 に
対 し、本剤投与 にて十分 な効果が得 られ ない場合 に
は、鎮静剤 の投与等、他 の対処方法 も考慮す ること。
(4濡尿病性 ケ トア シ ドー シス、糖尿病性 昏睡等 の死 亡
に至 るこ ともある重大 な副作用 が発現す るおそれが
あるので、本剤投与 中は、日渇、多飲、多尿、 頻尿、
症状 に注意す るとと
多食、脱力感等 の高血糖 の徴候 ・
もに、糖尿病 又 はそ の既往歴 もし くはそ の危 険因子
を有す る患者 につ いて は、血糖値 の測 定等 の観察 を
警告〕の項、「1.慎 重投蠣 4月の項
十分 に行 うこと。(〔
4.副 作 用(1)重大 な副作 用 6)糖尿病性 ケ トアシ
及び「
ドーシス、糖尿病性昏睡」の項参照)
(5瓶血糖 があ らわれることがあるので、本剤投与 中は、
脱力 感、倦 怠 感、冷汗、振 戦、傾 眠、意 識障害 等 の
低 血糖症状 に注意す る とともに、血糖値 の測定等 の
4.副 作 用(1)重大 な副作 用
観 察 を十分 に行 う こ と。(「
7)低血糖」の項参照)
(8)本剤 の
す ること。
に よ り体 重 の変動 (増加、減少)を来す こ
とが あ るの で、本剤 投 与 中 は体 重 の 推 移 を注 意深 く
観察 し、体 重 の変動 が 認 め られた場合 には原因精査
(合併症 の影響 の有無等)を実施 し、必要 に応 じて適
切 な処置 を行 うこと。
(9)他の抗精神病 薬 を既 に投 与 して い るな ど血清 プ ロ ラ
クチ ン濃度 が高 い場合 に本剤 を投 与す る と、血清 プ
ロ ラクチ ン濃 度が低 下 し月経が再 開す る こ とが ある
ので、月経過多、貧 血、子宮 内膜症 な どの発 現 に十
分注意す ること。
下障害が発現す るおそれが あ るので、特 に誤熙性
001熙
肺炎 の リスクの ある患者 に本剤 を投与す る場合 には、
慎重 に経過 を観察す ること。
0抗 精神病薬 にお いて、肺 塞栓症、静脈血栓症 等 の血
栓塞 栓症 が報告 されて い るので、不動状 態、長期臥
床、肥満、脱水状態等 の危 険因子 を有す る患者 に投与
4.副 作用(1)重
大な副作
す る場合 には注意す ること。(「
用 10)肺塞栓症 、深部静脈血栓症」の項参照)
相互作用
本剤 は、主 として肝代 謝酵素CYP3A4及 びCYP2D6で 代
謝 される。 (〔薬物動態〕の項参照)
(l lfI用
禁忌(併
T 用しないこと)
「覇 面丁
￨
￨
￨
刺激作用が優位 となり、血 ￨
圧降下作用が増強される。￨
(2聯用注意 (併用 に注意すること)
臨床症状 。措置方法
率剤名等
機序 ・危険因子
中枢神経抑制剤 中枢神経抑制作用があ る ともに中枢神経抑制作用
バルビツール ので、 減量す るな ど注 意 を有す る。
酸誘導体、麻 す るこ と。
酔剤等
相互に降圧作用 を増強する ともに降圧作用を有する。
降圧剤
ことがあるので、減量する
など慎重に投与すること。
抗 コ リ ン作用 を 抗 コリン作用を増強させる ともに抗 コリン作用を有
ことがあるので、減量する する。
有す る薬剤
など慎重にあ諄 すること。
覆 序 。危 険 因 子
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
パ
パ
ミン
ミン
ド
作動薬 ド
作動作用を減弱 本剤は ドパ ミン受容体遮
レポ ドパ製剤 す るおそれがあるので、 断作用を有する。
投与量を調整するなど慎
重に投与すること。
アル コー ル
( 飲酒)
CYP2D6阻 害作
用 を有す る薬剤
キ ニ ジ ン、パ
ロキセチ ン等
相互に中枢神経抑制作用 ともに中枢神経抑制作用
を増強させることがある。 を有する。
本剤 の作用 が増 強す るお 本剤 の主要代謝酵素であ
それがあ るので、本剤 を るCYP2D6を 阻害するた
減量す るな ど考慮す るこ め本剤の血中濃度が上昇
と。
するおそれがある。
の項参照)
((薬物動態〕
C Y P 3 A 4 阻 害作
用 を有す る薬剤
イ トラ コナゾ
ー ル、 ケ トコ
ナゾー ル等
本剤の作用が増強するお
それがあるので、本剤を
減量するなど考慮するこ
と。
本剤の主要代謝酵素であ
るCYP3A4を 阻害するた
め本剤の血中濃度が上昇
するおそれがある。
薬物動態)の項参照)
(〔
肝代謝酵素時 に 本剤の作用が減弱するお 本剤の主要代謝酵素であ
るCYP3A4の 誘導により
CYP3A4)誘 導作 それがある。
用を有する薬剤
本剤の血中濃度が低下す
カルバマゼビン
るおそれがある。
の項参照)
等
薬物動態〕
(〔
副作用
統合失調症
国内臨床試験 において安全性解析 の対象 となった743
例 中、副作用 が62例 (60.8%)0こ
認 め られた。主 な副
作用 は、不 眠 (27.1%)、神経過敏 (14.8%)、アカシジ
ア( 1 1 . 7 % )振
、安
、 戦 ( 手指 振 戦 合 む) ( 1 0 . 5 % )不
(96%)、 体重減少 (9.2%)、筋強剛 (6.3%)及び食欲 不
振 (6.2%)であった。 また、主 な臨床検査値の異常変動
はCK(CPK)上 昇 (13.7%)、
プ ロ ラクチ ン低 下(109%)
及 びALT(GPT)上 昇 (7.0%)であ った。(エビ リフ ァイ
錠 (普通錠)承認時)
双極性 障害 における躁症状 の改善
国内臨床試験 及 び 国際共 同試験 にお いて安全性解析
の対象 となった192例中 (日本 人87例を含 む)、臨床検
査値の異常 を含 む副作用が144例(日本人71例を含 む)
認 め られ た。主 な副作 用 は、ア カ シジア
(75.0%)￨こ
振戦 (16.7%)、
傾眠(12.5%)、
寡動 (10.9%)、
(30.2%)、
流 涎 (10.4%)、不 眠 (9.9%)、体 重 増 加 (9.4%)、悪 心
(8.9%)、嘔 吐 (7.8%)及び ジス トニ ア (筋緊 張 異 常)
(5.2%)であった。(効能追加時)
5)横 紋筋融解症 (0.1%)
横紋筋融解症 が あ らわれ る こ とが あ るの で、CK
(CPK)上 昇、血 中及 び尿 中 ミオグ ロビン上昇等 に
注意す ること。
6)糖 尿病性ケ トアシ ドーシス、糖尿病性昏睡 (頻度不
明 *)
糖尿病性 ケ トア シ ドー シス、糖尿病性昏睡 か ら死
亡 に至 るな どの致 命的な経過 をた どった症例が報
告 されて い るので、本剤投与 中は口渇、多飲、多
感等 の症状 の発現 に注意す
尿、頻尿、多食 、13t力
るとともに、血糖値 の測定 を行 うな ど十分 な観察
を行 い、異常が認め られた場合 には、 イ ンス リ ン
2.重
製剤 の投 与 な どの適切 な処 置 を行 う こ と。(「
の項参照)
(6月
要な基本的注意14)、
7)低 血糖 (頻度不明 *)
低 血糖 があ らわれ るこ とがあ るので、脱力感、倫
怠感、冷汗、振戦、傾 眠、意識障害等 の低血糖 症
状が認 め られた場合 には、投 与 を中止 し、適切 な
2.重 要 な基本的注意(5X(6月の
処置 を行 うこと。(「
項参照)
8)痙 攣 (0.4%)
痙攣があ らわれる こ とがあるので、異常が認 め ら
れた場合 には投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行
うこと。
9)無 顆粒球症 (頻度不明 *)、 自血球減少 (0.1%)
無顆粒球症、 自血球減少があ らわれ るこ とがある
ので、観察 を十分 に行 い、異常が認 め られた場合
には投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこと。
10)肺塞 栓症 、深部静脈血 栓症 (頻度不 明 *)
抗精神病薬 にお いて、肺塞栓症、静脈 血 栓症等 の
血栓塞栓症 が報告 されて いるので、観察 を十分 に
行 い、息切 れ、胸痛、四肢 の疼痛、浮腫 等が認 め
られた場合 には、投与 を中止す るな ど適切 な処置
2.重 要な基本的注意o」 の項参照)
を行 うこと。(「
11)肝 機能障害 (頻度不明 *)
AST(GOT)、 ALT(GPT)、 ν =GTP、 AIPの 上昇等
を伴 う肝機能障害 があ らわれるこ とがあるので、
観察 を十分 に行 い、異常が認め られた場合 には投
与 を中止するな ど適切 な処置 を行 うこと。
*:自 発報告又は海外のみにおいて認められた副作用
種勧 頻度
精神神経
系
5%以 上
1%禾 洒
1∼ 50/a乗
滴
頻度不明 中
神経 めまい、頭痛、 リ ビ ドー 売 進、 リ 記憶障害、
、
うつ病、幻覚 ビ ドー減退、昏迷、 びくびく感
薇
自殺 企 図、攻 撃 的
反 応、異 常 思 考、
拒 食、独 語、知 覚
減退、注意力障害、
もや もや 感、末相
神 経 障 害、持 続 勃
起、射 精 障 害、勃
起 不 全、失 神、感
情 不 安 定、錯 乱、
神 経 症、妄 想、講
妄、躁 病 反 応、精
神 症 状、双 極性 障
害、認知症、健忘、
嗜 眠、睡 眠 障 害、
鎮 静、舌 麻 痺、気
力低下、激越 (不安、
焦燥 興旬 、パニ ツ
ク 反 応、片 頭 痛、
錐体外路 ァカシジア、 寡動、歩行異
FI「
常、 ジス トニ
振戦
ア( 筋緊 張 異
常) 、ジ ス キ
ネ ジア、構 音
障害、筋強剛、
流涎
循環器
頻脈、高血圧
消化器
便秘、悪心、
嘔吐、腹痛、
下痢、食欲不
振、食欲売進
眼 ン球 発
廉 の張一
1)悪 性症候群 (Syndrome ma:h)(里 %)
無動績黙、強度 の筋強剛、廉下困難、頻脈、血圧
の変動、発汗等が発現 し、それにひ きつづ き発熱
がみ られる場合 は、投与 を中止 し、体 冷却、水分
補給等 の全身管理 とともに適切 な処置 を行 うこと。
本 症発症 時 には、 自血 球 の増加 や血清CK(CPK)
の上昇がみ られ ることが多 く、 また、 ミオグロビ
ン尿 を伴 う腎機能低下がみ られる こ とが ある。な
お、高熱が持続 し、意識障害、呼吸 困難、循環虚
脱、脱水症状、急性 腎不全 へ と移行 し、死亡す る
ことがある。
2)遅 発性 ジスキネジア (0.1%)
長期投与 に よ り、 日周 部等 の不随意運動があ らわ
れ るこ とがあるので、 この よ うな症状があ らわれ
た場合 は減量又 は中止 を考慮す る こ と。 なお、投
与中止後 も症状が持続する ことがある。
3)麻 痺性 イ レウス(0.1%)
腸管麻痺 (食欲不振、悪心 ・
嘔吐、著 しい便秘、腹
部 の膨満 あるい は弛緩及 び腸 内容物 の うっ滞等の
症状)を きた し、麻痺性 イ レウスに移行す ることが
あ るので、腸管麻痺 があ らわれた場合 には、投与
を中止す ること。
4)ア ナ フィラキシー (頻度不明 *)
アナ フ イラキ シーがあ らわれるこ とがあるので、
観察 を十分 に行 い、異常が認め られた場合 には投
与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
、
眠
鳳酬
不
( 2 ) その他 の 副作 用
心 悸 冗 進 、 徐 〃魚 低
血圧、起立性低血
圧、心電図異常(期
外収縮、QT延 長等)
膵炎
種騨
鷹
5%以 上
血液
内分泌
蠣度不明
1%未 満
1∼ 5%未 洒
赤血球減少、 貧血、赤血球増多、
自血球減少、 好塩 基球減少、好
自血球増多、 塩基 球増多、好酸
好 中球減少、 球増多、単蕨
好 中球増多、 血小板減少、血小
好酸球減少、 板増多、ヘ モグロ
単球増多、 リ ビ ン上昇、ヘマ ト
ンパ 球減少、 クリット値上昇
リンパ球増多、
ヘモグロピン
低下、ヘマ ト
クリット値低
下
プ ロ ラクチ ン プロラクチン上昇
中
低下、月経異
常
肝臓
腎臓
雌
﹄
執
下、 肝炎、責疸
ALT IGPT) A S T ( G O T ) 脂肪肝、A I P 低
上昇
上昇、LDH上 L D H 低 下、総 ビ リ
GTP上 ルビン上昇、総 ビ
昇、γ‐
昇、A I P 上昇 リルビン低下
BUN上 昇 、 クレアチニン上昇、
BUN低 下 、 尿糖、尿ウロビリノ
蛋白尿、尿沈 ーゲン上昇、尿ビリ
ルビン上 昇、尿中
澄異常
NAG上 昇、尿比重
上昇、尿瓦覆覇爾て
正 甲尿素減少、血
尿潜血
、頻
尿
、
血開
泌尿器
排膀 尿
中尿 酸 減 少、尿 量
減少
過敏症
先 疹 、充 瀑 退 観 笹
反応 、 湿 疹 、 紅 斑 、
自撃 滞 、 洒 さ
皮膚
ざ着、皮 膚 炎、皮
膚乾燥、皮膚剥脱、
乾皮症、色素沈着
瞳害
代謝異常 C K ( C P K )
上昇
尿失禁
血管浮腫、
薫麻疹
口渇、コレステ 多飲症、高血糖、水 血中ブ ドウ
ロー ル低 下 、 中毒、高尿酸l l症、
■ 糖変動
H D L ‐コレステ 高脂血症、脂質代
ロ ー ル 上 昇、 謝障害、 コレス テ
トリグ リセ ラ ロー ル上 昇、H D L ‐
イ ド上昇、 リ コ レス テ ロ ー ル 低
ン脂質低 下
下、 トリグリセライ
ド低 下、C K ( C P K )
低下
呼吸器
鼻炎、咽頭 炎、気 鳴下性肺炎
管支炎、気管支痙
攣、咽喉頭症状、
しゃっ くり、鼻乾
燥
眼
霧視、眼乾燥、視 眼 のチ カチ
力障害、調節障害、 カ
羞明、眼の異常感、
眼痛
その他
体重減少、 倦怠 感、脱力
体重増加
感、発 熱、多
汗、総蛋 自減
少、 グロプ リ
ン分画 異常、
ナ トリウ ム低
下、 カリウ ム
低 下、 クロー
ル低下
疲労、ほて り、熱感、 脱毛、低体
灼 熱感、背 部痛、四 温、 疼痛、
筋痛、 無 オル ガズ
肢痛、関節 痛、
頚 部痛、肩 こ り、筋 ス 症
痙 縮、悪氣 末檎冷
流 産、
感、
性 器 出血、
胸痛、膿 瘍、歯 ぎし
り、睡 眠時驚愕、鼻
出血、末相性 浮腫、
挫 傷、気 分不 良、味
耳 鳴、
師
覚 異常、
四肢不快感、薬剤離
脱症候群、
顔面浮腫、
握 力低 下、転倒、総
A/G上 昇、
蛋白上昇、
A/G低 下、アルプ ミ
ン上昇、アルプ ミン
低下、ナ トリウム上
昇、カリウ ム上 昇、
タロール上昇
*:自 発報告又は海外 のみにおいて認め られた副作用
5.高齢者 へ の投与
一般 に高齢者 では生理機能が低 下 して いるので、患 者
の状態 を観察 しなが ら慎重 に投与す ること。
6.妊婦 、産婦 、授撃L婦等への投与
(1)妊
婦又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には、治療
上の有益性 が危 険性 を上 回る と判 断 され る場合 にの
み投与す ること。[妊娠中の投与 に関す る安全性 は確立
して いない。妊娠後期 に抗精神病薬が投与 されている
場合、新生児 に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋
緊張低下、易刺激性等 の離脱症状や錐体外路症 状があ
らわれた との報告がある。なお、本剤 の臨床試験 にお
いて流産の報告がある。
]
(2殿乳 中の婦人 に投与す る場合 には、授乳 を中止 させ る
こと。[ヒ トで乳汁移行が認 め られてい る0。]
7.小児等 への投与
低 出生体 重児、新 生児、乳 児、幼 児又 は小 児 に対 す る
安全性 は確立 してい ない。(使用 経験が ない。)
8.過量投与
徴候 、症状 :
外 国 の 臨床試験及 び市販後 自発 報告 にお いて、最 高
1,260mgまで偶発 的又 は全図的に急性 過量投与 された
成人にお いて嗜眠、傾眠、血圧上昇、頻脈、嘔吐等の
症状 が報告 され てい るが、死亡例 はない。 また最 高
195mgま で偶発 的に服用 した小児 において、 一過性 の
意識消失、傾眠等 の症状が発現 したが、死亡例 はない。
処置 :
特 異 的解毒剤 は知 られていない。本剤 を過量 に服用
した場合 は、補助療 法、気 道確保、酸素吸入、換 気
及 び症状管理 に集 中す る こ と。直 ちに心機能 のモ ニ
ター を開始 し、心電 図で不整脈 の発現 を継続 的 に モ
ニ ター しなが ら患 者が 回復す る まで十分 に観察す る
こ と。活性 炭 の 早期投 与 は有用 で あ る(〔
薬物 動 態〕
の項参照)。血 液透析 は有用 でない と考 え られる。 な
お、他剤服用 の可能性 が考 え られ る場合 はそ の影響
に も留意す ること。
9.適用上の注意
薬剤交付時 :以 下 の点に注意す るよう指導す ること。
(1)プリス ター シ ー トか ら取 り出 して服 用 す る こ と。
[PTPシ ー トの誤飲 によ り、硬 い鋭角部が食道粘膜ヘ
刺 入 し、更 には穿孔 を起 こ して縦隔洞炎等 の重篤 な
]
合併症 を併発す ることが報告 されて い る。
(2)プリス ター シー トか ら取 り出す際 には、裏面 の シー
トを剥が した後、ゆっ くりと指の腹 で押 し出す こと。
欠 けや割 れが生 じた場合 は全量服用す ること。 [通常
の錠剤 に比 べ てや わ らか い ため、 シー トを剥が さず
に押 し出そ うとす る と割れ ることがある。]
(3)吸
湿性 を有す るため、使用直前 に乾 い た手 で プ リス
ター シー トか ら取 り出 し、直ちに回中に入れる こと。
(4)寝た ままの状態では、水 なしで服用 しないこ と。
10.その他 の注意
(1)本
剤 による治療 中原因不明の突然死が報告 されている。
C)げっ歯類 (マウス、 ラ ッ ト)のがん原性試験 にお いて、
乳 腺 腫 瘍 (雌 マ ウ ス 3mg/kg/日 以 上 、 雌 ラ ッ ト
10mg/kg/日 )及 び下垂体腫瘍 (雌マ ウス 3mg/kg/日
以上)の発生頻度 の上昇が報告 されて い る。 これ らの
腫瘍 はげ っ歯類 で は血 中プ ロ ラクチ ンの上 昇 と関連
した変化 として よ く知 られて い る。 ラ ッ トの が ん原
性 試験 において、60mg/kg/日 (最高臨床推奨用 量 の
100倍に相 当)の雌 の投与群 で副 腎皮 質腫瘍 の発生頻
度 の上昇が報告 されて い る。
0)サ ル の 反復 経 口投 与 試験 にお い て胆 の う内 の 沈 澄
(泥状、胆 砂、胆 石)が4週 間∼ 52週 間 試 験 の25mg
/kg/日 以上 の用量 で、肝臓 に限 局性 の肝結石症 様病
理組織所見が39週間試験 の50mノ kg/日以上の用量 で
報告 されて い る。沈澄 はア リピプ ラゾー ル 由来 の複
数 の代謝物 がサ ル胆汁 中 で溶解 度 を超 える濃 度 とな
り沈殿 した もの と考 え られた。 なお、 これ ら代 謝物
の ヒ ト胆汁中 にお け る濃 度 (1日 目15mg/日 投 与 、
そ の 後6日 間30mg/日 反復経 口投与 時)はサ ル胆汁 中
にお ける濃 度 の5.6%以 下 であ り、 また、 ヒ ト胆汁 中
における溶解度 の54%以 下 であった。
(4ン
外国 で実施 された認知症 に関連 した精神病症状 (承認
外効能 ・効果)を有す る高齢患者 を対象 とした17の臨
床試験 にお いて、本剤 を含 む非 定型抗精神病薬投 与
群 はプ ラセボ投与群 と比較 して、死亡率が1.6∼1.7倍
高 か った との報 告 が あ る。死 因 は様 々 で あ ったが、
心血 管系 (心不全、突然死 等)又 は感染症 (肺炎等)0こ
よる死亡が多 か った。 なお、本剤 の3試験 (計938例、
平均年齢 82.4歳;56∼99歳)で は、死亡及 び脳 血管障
一
害 (脳卒 中、 過性脳 虚血発作 等)の発現 率が プ ラセ
ボ と比較 して高か った。 また、外 国 での疫 学 調 査 に
お いて、定型抗 精神病薬 も非定型抗 精神病 薬 と同様
に死亡率 の上昇 に関与す る との報告 がある。
0
24
48
72
96
120
投与後時間( 時間)
144
168
図1健康成人におけるアリピカ ゾール3mg単回経口投与時の血漿中濃度推移
(口腔内崩壊錠水なし投与)
剤形
口腔 内崩壊 錠
314± 135
( 水な し)
329■ 245
普通錠
，
ｒ
協ｈ
＜
＞
“ ｒ
鳩い
臨飾
表1ア リピプラゾール3mg単 回投与時の薬物動態パ ラメータ
(口腔内崩壊錠水 なし投与)
AUC188h′
(ng・hr/mL)
1353± 3262
5963± 9740
6304± 1913
1352± 3441
5907± 9778
6376± 2097
(平均値 士標準偏差、n‐21)
３日ヽ じ 燃嘔ミーヽ いヽ﹁ いヽ■黎日
―●―口腔内崩壊錠 (水あ り)
―
普通錠
n=20
平均値 士標準偏差
37±13
＞
ｒ
協ｈ
＜
平均 値 士標 準 偏 差
与目
―●一 口腔内崩壊錠 (水なし)
―
普通錠
与目
貧日ゝじ 毬堅 ミーヽ かヽ ﹁ い卜■黎喜
20
４
投︲
1.血漿中濃度
(1)健
康成人にアリピプラゾール3mg(口腔内崩壊錠又は普通錠)
を空腹時単回経口投与 した場合、血漿中未変化体濃度は投
与後約3時間で最高値 に達 し、最終相半減期 は約60時間で
あった。口腔内崩壊錮 mgは 水な しで投与 または水とともに
投与 した場合のいずれにおいて も普通錠3mgと 生物学的に同
等であった(水な し投与 :図 1、表 1、 水 あ り投与 :図 2、
表 2)31。
投１
〔
薬物動態〕
未変化体
〓 ＞ｒ
化合物
臨鰤
ー
表3ア リピプラゾール普通錠鋪嘔反復投与時の薬物動態パラメ タ
編輛
神疾患 を有
121Xl±
796
主代 謝物
184±86 063■063
(OPC14857■)
42■34 4426■2928 6459±1539
未変化体
主代謝物
62■67
(OPC‐14857*)
1088■642
AUC2●
●
r/mL)
( n gh ・
1590■951
82±82
6 電 0 ■4 1 3 0 * *
11023■6494 1857士"4**
(―:算出せず、平均値 士標準偏差、n=15)
*:活 性代謝物、**:投 与間隔間のAUC
アリピプラゾー ル普通錠 のCttx及びAUCに 及 ぼす食事 の影響 は
認 め られなかった51。
(外国人による成績)
健康成人におけるア リピプラゾー ル普通錠経 口投与時の絶対
的生物学的利用率 は87%で あった。空腹時 15m戯 与時 の平
均消失半減期 は約75時間であった。
健康成人 にお いて 反復投 与2週 間以 内 に定常状態 に到達 し、
投 与14日目にお け る平均 のCm.xの累積係 数 は3.4∼6.0であ っ
た。 また反復投与後 の半減期 は単回投 与時 と同様 であった。
分布
健康成人におけ る1日1回アリピプ ラゾー ル普通錠3mg反 復投与
時 の分布容積 は8.86L/kgであった。外国の健康成人におけるア
リピプ ラゾー ル2mg静 脈内投与時 の分布容積 は4.94L/kgであっ
た。未変化体 の血清蛋 白結合率 は99%以 上で、主 としてアルプ
ミンと結合 し、蛋 自結合 においてワルファリンとの結合置換 は
生 じない。 また、主代謝物であるOPC‐14857の血清蛋 自結合率
は未変化体 と同様であ る。
3.代謝
アリピプラゾールは主に肝臓で代謝 され、初回通過効果は少な
ぃ。主 としてCYP3A4と CYP2D6に よって脱水素化 と水酸化 を
脱アルキル化 を受ける。脱水素
受け、またCYP3A4に よってN―
血漿中における主代謝物である。OPC-14857
体 (OPC-14857)が
はアリピプラゾール(未変化体)と同様の代謝酵素及び代謝経路
によって代謝 される。定常状態(投与14日目)では未変化体 に対
するOPC‐14857のAUCの 割合 は約27%で ある。
排泄(外国人による成績)
健康成人に14c標識ア リピプラゾール20mgを 経口投与 した と
き、投与放射能の約27%及 び60%が それぞれ尿中及び糞便中に
排泄 された。未変化体は糞中に約18%排 泄 され、尿中には検出
されなかった。
相互作用
アリピプラゾール普通錠の成績を以下に示す。
1)堪
ニジン
課
響
域
発の
キ
ぜ
用を
有
する
曜
当
ギ
阻
害
ぶ
芸
罐
作
轟
ー
166mgとア リピプラゾ ル10mgの 併用 によ り、ア リピプラ
ゾー ルのAUCは 107%増 加 した61。
CYP2D6の
AUCは それぞ7L39%
コナゾール
人において、C Y P 3 A 4 の阻害作用 を有するイ トラ コ
0
24
48
72
96
120
投与後時間 ( 時間)
144
168
図2健 康成人におけるアリピプラゾール3mg単回経口投与時の血漿中濃度推移
(口腔内崩壊錠水あり投与)
(水あ り)
普通錠
協ｍ
国腔 肉朋 暖 歌
ａ＞
ｒ
編 にい
剤形
鴫飾
表2ア リピプ ラゾ ール3mg単 回投与時の薬物動態 バ ラ メ ー タ
(口腔 内崩壊錠水 あり投与)
AuCl国賄′
・
(n●
hr/mL)
270■ 156
1414■ 2721
6061± 1628
6539■ 2192
275± 125
1511± 3635
6270± 1891
6782± 2388
(平均値 士標準偏差、n=20)
(2)健
康成人15例にアリピプラゾール普通錠3mg(1錠)を食後 1日
1回14日間反復投与 した場合、ア リピプラゾー ルの血漿 中濃
度 は投 与14日まで に定常状態 に到達 し、反復投 与後 の消 失
半減期 は約65時間であった (表9生 。
ナ ゾー ル1 0 0 m g とア リピプラゾ ー ル3 m g の 併用 に よ り、 ア
リ ピプ ラゾ ー ルのC …及 びA U C は それぞれ1 9 % 及 び毬% 増
加 した立。
4)1各
農覇多読争ぞ揆望ギ詫等猥姦f ぎ 層1 : ィリ. を 碁す るケ トコナ
ゾー ル2 0 0 m g とア リピプラゾー ル1 5 m g の併用 によ り、ア リ
ピプ ラゾー ルのC m a x 及
びA U C は それぞれ3 7 % 及 び6 3 % 増 加
したユ。
5 ) カ ルバマゼ ピン ( 外国人 による成績)
統合失調症又 は統合失調感情 障害患者 において、C Y P 3 A 4
の誘 導作 用 を有 す る カルバ マ ゼ ピ ン4 0 0 m g と ア リピプ ラ
ゾ ー ル3 0 m g の併用投 与 に よ り、ア リピプ ラゾー ルのC m 江
及
`び
A U C は それぞれ6 8 % 及 び7 3 % 低 下 した1 0 1 。
プラゾー ル1 5 m g 投与1 時間後 の
及 U C は それ
活性炭5 0 g 投与で、ア リピプラゾー ルのC I n l xびA
ぞれ4 1 % 及 び5 1 % 低 下 したl l l 。
6.その他 (外国人による成績)
アリピプラゾール普通錠の成績を以下に示す。
腎障害 :高度の腎機能低下被験者6例(クレアチニンクリアラン
スく30mL/min)における試験では、腎機能の低下によ
る血中薬物動態への影響は少なかった121。
P ugh A∼C)における試
肝障害 :肝機能低下被験者19例(Chid‐
験では、肝機能低下によるクリアランスヘの影響 は少
なかった13b。
高齢者 :健康高齢者(65歳以上)におけるクリアランスは、非高
齢者(18∼64歳)よりも約20%低 かった141。
性別 。喫煙 :薬物動態 に性差はみられなかったELま た、統合
失調症患者でのポピュレーションフアーマコキネティクス
51。
解析で喫煙は薬物動態に影響を与 えなかったl・
臨床成績〕
〔
アリピプラゾール普通錠の成績を以下に示す。
1.統合失調症
国内で実施 された二重盲検2試験を含む臨床試験において、有
・
効性 の解析対象 となった743例のうち承認 された用法 用量の
範囲における主な成績は次のとお りである161。
般臨床試験
(1)一
最終全般改善度 を主要評価項 目とした8週間投与の後期第 Ⅱ
相試験 での、統合 失調症患 者53例 におけ る改善率 注)は、
472%(25/53例)であつた。
重盲検試験
(2)二
二重盲検比較2試験における結果は以下に示す とお りで、 ア
リピプラゾールの統合失調症 に対する有効性が認められた。
O最 終全般改善度を主要評価項 目のひ とつ とし8週間投与 に
よる試験 を実施 した。最終全般改善度 における改善率注)
は表に示すとお りであつた。
対象症例
アリピプラゾール投lJ群
改善率注)
468%(52/111例 )
●最終全般改善度を主要評価項 目とし8週間投与による試験
を実施 した。最終全般改善度にお ける改善率注)は表 に示
す とお りであった。
対象症例
アリピプラゾール撲与群
計 暮 菫 注)
319夕ろ(38/119`1)
すべ ての国内臨床試験 は任意増減法 で実施 されて いるため、
増量す ることで効果 の増強が認め られるか否かは検証 されて
いない。
期投与試験
(3)長
最終全般改善度 を有効性評価項 目とした24週間以上投与 の長
期投与3試験で の、統合失調症患者252例における最終評価時
の改善率注)は325%(82/252例 )であった。
著
注)改 善率は中等度改善以上の改善率を示す。最終全般改善度は、「
、「
、「
中等
軽度悪化」
、「
、「
軽度改善」
不変」
、「
明改善」
中等度改善」
で評価した。
、「
判定不能」
、「
度悪化」
著明悪化」
(外国人 による成 績)
(暢 国における二重盲検試験
1)急 性期プラセボ対照試験
統合失調症 の急性増悪期 の患 者 を対象 とした、4あ るい
は6週 間投与 のプラセボ対照二重盲検比較試験 において、
ア リピプラゾー ルはプ ラセボ群 と比較 してPANSS全 尺
度合 計点 な どの指標 を有意 に改善 した。PANSS全 尺度
ー
合計点 (平均変化 量)は、アリピプラゾ ル固定用量 15、
30mg/日 又 は20、30mg/日 を4週間投与 した2試験では、
プラセボ群 :-29(n=102)、 15mg/日 群 :-15.5(n=99)、
∞mg/日 群 :-11嵐 n=100)又はプラセポ群 :-50(n=103)、
20mg/日 群 :-145(n→ 81、3Clmg/日群 :-1"(n=96)で
あ り、 アリピプラゾー ル固定用量 10、15、20mg/日 を用
いた6週 間投与 の試験 で は、プラセボ群 :-2.3(n=107)、
10mg/日 群 :-150(n=1031、 15mg/日 群 :― l17(n=10め 、
20mg/日 群 :-144(n=97)で あ った (各群 とプ ラセ ボ群
との比較結果はp≦ 001)。
なお、15mgを 超 える高用量群が10又は15mgよ り効果が
高 い とい うエ ビデ ンスは得 られてい ない。
2)プ ラセポ対照再発予防試験
安定期 にある慢性統合失調症患者310例を対象 としたプラ
セボ対照二重盲検比較試験 (26週間投与、15mg/日)におい
て、CGI改 善度あ るいはPANSSを 用 いて再発 を定義 し、
無作為化割付 か ら再発 までの期間」
主要有効性評価項 目を「
とした。アリピプラゾールはプラセボと比較 して再発 の危
険を約5Cl%減少 させ、再発 までの期間を有意に延長 した。
2.双極性障害における躁症状の改善
国際共同試験 として実施 された二重盲検試験 を含む臨床試験
における主な成績は次のとお りである。
(1瓶期試験 (国際共同試験)ユ
躁病 エピソー ド又は混合性 エピソー ドを呈 した双極 I型 障
害患者(256例、 日本人患者79例を含む)を対象 に実施 したプ
ラセボ対照無作為化 二重盲検並行群間比較試験 において、
アリピプラゾール24mg(忍容性に応 じて12mぃ の減量可能)
を1日1回3週間投与 したとき、最終評価時 におけるヤ ング操
YMRS)合 計 点 の
M 卸 血 Rathg Scale、
病 評価 尺 度(Young‐
ベースラインか らの変化量(平均値 =標 準偏差)はアリピプ
ラゾー ル群 -120± 129、プラセボ群 -60± 144で、群 間差
とその95%信 頼 区間 は -6.0[-9.生-27]で あ り、統計学的
ベースライン値及び国で調
0.001、
な有意差が認められた(pく
した
整
共分散分析)0認 )。
ー
表4最 終評価時 におけるYMRS合 計点のベ スラインからの
変化量(FAS、LOCF)
プラセボ群との対理
YMRS●計急
投与群
開働
ベースライン
ベースライン 最終評価時
群間差
からの変化量 195%信頼区日]
プラセポ群
280■597
220±1523 -60±1441
アリピプラ
ゾール群
2&3±596
飩 -2」
163±1337 -120±1294 [ ―
暉
-60
調整した共分散分析)
(平均付1■標準偏差,a)ベースライン値及びFtlで
(2)長期投与試験
1)二 菫盲検試験 (国際共同試験)181
短 期 試験 を完 了 した有効 例 (99例、 日本 人息 者32例 を含
む)を対象 に実施 したプラセボ対照二重盲検並行群 間比較
試験 において、ア リピプラゾー ル12∼30mgを 1日1回22週
間投 与 した とき、YMRS合 計点 の推 移 は下表 の とお りで
あった (表5)。
表5 YMRS合 計点の推移 (FAS、 OC)
投 与群
プラセポ群
ベースライン
22週
12週
4週
86±758(42) 97t955(34, 73±102_2(26)&1■025(19)
アリビプラゾー
74±702(54) 33±365(42) 26±254(32) 14±159(29)
ル群
(平均値 士標準偏差(評価例数))
気分安定薬併用非盲検試験 (国際共同試験)191
短期試験 を完 了 した悪化例 ・不変 例及び効果不十分 中止
例 (59例、 日本 人息者11例を含 む)を対象 に実施 した非盲
検 試験 において、気分安定薬 として炭酸 リチ ウム又 はバ
ルプロ酸ナ トリウムのいずれか1剤の併用下 で、アリピプ
ラゾー ル12∼30mgを 1日1回22週間投与 した とき、YMRS
合計点 の推移は下表 の とお りであった(表6)。
表6 YMRS合 計点の推移 (FAS、 OC)
ベースライン
4週
305± 775(55)
110■ 1053(45)
12週
51± 650(29)
22通
38± 630(23)
(平均値士標準偏差(評価例数))
気分安定薬併用非盲検試験 (国内臨床試験)201
躁病 エピソー ド又は混合性 エ ビソー ドを呈 した双極 I型
障害患者を対象 に実施 した非盲検試験において、気分安
定薬 として炭酸 リチウム又はバルプロ酸ナ トリウムのい
ずれか1剤の併用下で、アリピプラゾール12∼30mgを 1日
1回24週間投与 したとき、YMRS合 計点の推移 は下表のと
お りであった(表7)。
表7 YMRS合 計点の推移 (FAS、OC)
ベースライン
4週
232± 550(40) 81± 823(33,
(平均値 士標準偏差 (評価例数))
12週
24週
23± 339(28)
15± 280(19)
ン、 フ ル ボ キ サ ミ ン、 セ ル ト
ュロキセチ ン
られ ない こ
した後 、S S R I 又 はS N R I の 併 用 下 で、 ア リピプラゾー ル
は3mcを 1日1
した
最終 評 価 時 に お
6 1
ける
Scale(ⅣIADRS)
合計点 のベ ースラインか らの変化量は下表に示す とお りで
あ り、アリピプラゾール3∼15mg群及び3mg群 の両群で、プ
ラセボ群に対 し続計学的な有意差が認め られた(3∼15mg群
3mgttpく
0001、ベースライン値で調整 した共分散
p=0.006、
分析 (3∼15mg群、3mg群 の順による閉検定手順))(表8)。
表8最 終評価時におけるMADRS合 計点のベ ースラインから
FAS、
敵一
一
”
嚇
MADRSa
プラセボ群との
ベースライン
群間差
ー
ベ スライン 最終評価時
からの変イ
LIE [95%信頼区間] 饉
-74±81
プラセボ群
255±74
1&1■98
-22
-96±
253±73
158±94
75
0006
-37-061
-31
アリピプラ・
/―
-104±83
197 252±72
148■93
- 4 6 - 1 5 1 く0001
ル3m』辟
「
投与群
４
９
︲
一
( 平均値 士標準偏差、a ) ベースライ ン値 で調整 した共分散分析( 3 ∼
1 5 m g 群、3 m g 群の順による閉検定手順) )
② 長期 投与試験 2 の
二 重盲検 試験か らの移行例及び新 たに組 み入れ られた6 5 歳
以 上 のS S R I 又はS N R I ( パロ キ セチ ン、 フルボキサ ミン、セ
ル トラリン、 ミルナシプラン及びデュロキセチ ン) を投与中
の大 うつ病性障害患者を対象 に実施 した非盲検非対照試験
にお い
I 又はS N R I の 併 用 下 で、 ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル
表9 MADRS合 計点の推移 (FAS、 OC)
アリ切 ソール般与例￨ベース
6週
12週
52週
182■
96
26士
&7(144;
123±
97(1361
移行例
161±
91■
86(■
)
89(12) 30±
88(11 1 2 6 ■
鵠( 1 1
■(26)107±
85(鱒
94(13) 73±
62(10)
訴規例 (65歳以上) X8±93(3, 101±
) 13±
全体(移行例と新期 )
( 平均値 士標準偏差( 評価例数) )
薬効薬理〕
〔
1.薬理作用
(1)受
容体親和性
hv・itЮ受容体結合試験で、組換 え型 ヒ トドパ ミンD2、 ヒ
トドバ ミンD3、 ヒ トセ ロ トニ ン5‐
HTIA241及び ヒ トセ ロ トニ
ン5‐
HT2A受 容体 に対 して高い親和性 を示 し、 ヒ トドパ ミンD4、
ヒ トセ ロ トニ ン5‐
HT2c、 ヒ トセ ロ トニ ン5-HT7ヽ ラ ッ ト大脳
皮質 αrア ドレナ リン及 び ヒ トヒス タ ミンHl受容 体 に中程度
の 親和性 を示 した。 ウシ線 条体 ムス カリンMl、 ラ ッ ト心臓
ムス カリンM2及 びモルモ ッ ト回腸 ムス カリンM3受 容体 に対
する親和性 は低かった。
(2)ドバ ミンD2受容体部分アゴニス ト作用
上 l iFro試
験 において ドパ ミンD2受容体 に対 して部分 ア ゴニ
ス トとして作用 した231。
ね デrrO及びh1/iЮ 試験 において、
ドパ ミン作動性神経伝達が充進 した状態では ドパ ミンD2受容
体 に対 してア ンタゴニス トとして作用 し、ド バ ミン作動性神
経伝達が低下 した状態では ドパ ミンD2受容体 に対 してア ゴニ
ス トとして作用 した生塑幽ニ
(3)ドバ ミンD3受容体部分アゴニス ト作用
h● ・
itrO試験 において ドバ ミンD3受容体 に対 して部分 ア ゴニ
ス トとして作用 した2つ。
HTIA受容体部分 アゴニス ト作用
(4)セロ トニン5‐
h′ tro試験 にお いてセロ トニ ン5‐
HT!A受 容体 に対 して部分
ア ゴニス トとして作用 した241。マ ウス脳 内のセロ トニ ン代謝
ヒ ドロキ シイ ン ドー ル酢酸含 量 を減少 させ、ラ ッ ト縫線
物5‐
核 のセロ トニ ンニュー ロ ン発火 を抑制 した。
(5)セロ トニン5-HTム受容体アンタゴニス ト作用
セロ トニン5‐
HT2A受 容体 アゴニス トにより誘発 される行動変
化を抑制した笙鼈 また、h宙 tro試験で、セロトニンによるラツ
トPll細胞内Ca2+濃度の増加を抑制 した。
合失調症諸症状に関連する動物モデルでの改善作用
(6)統
陽性症状の指標 と考えられているラット条件回避反応 を抑制
し、不安症状の指標であると考えられているラットコンフリ
ク ト反応を抑制 した。
ー
(刀
マカタレプシ 惹起作用
ウス及びラットにおけるアポモルヒネ誘発常同行動抑制
作 用 に対 す る カ タ レプ シー 惹起作 用 のED∞値 の用 量比
は、クロルプロマ ジン及びハロペ リドールより大 きかった4
(3)血
中プロラクチン濃度を調節する下垂体前葉 ドバ ミンD2受容
体に対する作用
lin■的 試験 においてラット下垂体前葉 ドパ ミンD2受容体 に
対 して部分アゴニス トとして作用 した2。
2.作用機序
アリピプラゾールは、ド パ ミンD2受容体部分アゴニス ト作用、
ドパ ミンD3受容体部分アゴニス ト作用、セロ トニントHTlA受容
HT2A受容体 アンタゴニ
体部分アゴニス ト作用及びセロ トニ ン5‐
ス ト作用を併せ持つ薬剤である。明確な機序は不明であるが、
これらの薬理作用が臨床 における有用性に寄与 しているものと
考えられている。
有効成分 に関する理化学的知見〕
〔
一般名 :ア リピプラゾール 〔
AN、 INN)〕
ArゎipraZole(」
34
1‐
(2,3-dichlorOphenyl)‐
化学名 :7[4‐
[4‐
piperazhyl]butOxy]‐
2 (1lD―
dihydrO‐
quinOlinone
ぶ
攣
¨
0
Q¨
×力
節
分子式 iCるHηCLN302
分子量 :44839
性 状 :自 色 の結晶又 は結晶性 の粉末である。ベ ンジルアルコー
ル に溶 けやす く、酢酸 (100)にやや溶 けやす く、水、ア
セ トニ トリル、メ タノー ル、エ タノー ル (995)又 はヘ キ
サ ンには とん ど溶けない。
取扱い上の注意〕
〔
小児 の手の届かない所に保管すること。
包 装〕
〔
エビリフ ァイO D 錠 3 m g
エビリフ ァイO D 錠 6 m g
エ ビリファイO D 錠 1 2 m g
エビリフ ァイO D 錠 2 4 m g
[ブリス ター]100錠 (10錠 X10)、
5000宅(100t X 50)
[プリス ター]100錠(10錠X10)、
500今
定(10う
t X 50)
[プリス ター]100錠 (10錠 X10)、
500錠 (10錠 X50)
[プリス ター]100錠 (10錠 X10)、
500錠 (10錠 X50)
主要文献及び文献請求先〕
〔
主要文献
1)Schlotterbeck,P et al:ht J NeuropsychOpharmacol,10(3),433,2007
3m)叫
%Q狙
4)社内資料(反復経口投与試験)
5)社内資料(食事による影響の検討)
6)社内資料(キニジンとの相互作用)
9)社内資料(ケトコナゾールとの相互作用)
15)社
内資料( カルバマゼピンとの相互作用)
11)社内資料(活性炭併用投与時の薬物動態)
12)社内資料(腎障害息者における薬物動態)
13)社内資料(肝障害患者における薬物動態)
14)社内資料(年齢、性別による影響)
15)社内資料(母集団薬物動態及び薬力学解析)
灘鶏4脚議重鎚
醜雷鬼¶
肉
馨
懲
雛雀
3駐
墨 ) 器 抒 輔 躊 異 害 における躁症状 に対す る長期投与試験
二 重盲検
試験 :国 際共同試験)
型)社内資料(双極性障害における躁症状に対す る長期投与試験 気分安定
薬併用非盲検試験 :国 際共同試験)
型)社内資料(双極性障害における燥症状に対する長期投与試験 気分安定
側
2Q…
24)Jordan,s et al.:Eur J Pharmacol"441(3),137140,2002
336,1995
25)Kikuchi,T et al:J Pharmacol Exp Ther,274(1),329‐
26)Inoue,T etal.:J PharmaCOI Exp Ther,277(1),137143,1996
4
文献請求先
主要文献 に記載の社内資料 につ きまして も下記 にご請求 くだ さい。
ー
大塚製 薬株式 会社 医 薬情 報 セ ンタ
〒108‐
8242東 京都港 区港 南 2‐16-4
ー
品川 グ ラ ン ドセ ン トラル タワ
189‐
840
電 言ξ 0120‐
F A X 0 3 - 6 7 1 7 ‐1 4 1 4
a
大塚 製薬株 式会社
Otsuko 東 京 都 千 代 田 区 神 田 司 町 2 - 9
HD95C2B00
別紙 3
2013年6月 作成
下線部 :効能追加に伴 う変更箇所
日本標準商品分類 番号
871179
抗精神病薬
承認番号
劇薬 、処 方 せん 医薬品
注意 ―医師等の処方せんにより使用すること
I'tr7v<,,nffirfr,o.1o/o
ニル
アリピ
プラゾ
内用液
A B : L I F ゝo r a l s o l u t i o n O . 1 %
貯 法 :遮光 室 温保存
使用期限 :製造後3年(外箱等に表示)
至る こ ともある重大な副作用が発現す るおそれがある
の で、本剤投 与中 は高血糖 の徴候 ・
症状 に注意す るこ
と。特 に、糖尿病 又はそ の既往歴 もしくはそ の危険凩
J
子をイFする患 者には、治療 Lの 有益性 が危 険性 を 11卜
る と判断 される場 合の み投 IJすることとし、投 りにあ
たっては、血糖値 の測定等の観察 を 十分 に行 うことし
2投 与にあ たっては、あ らか じめ 11記副作 用が発現す る
場合があ ることを、患者及びその家族 に ￨分́に説明 し、
日渇、多飲 、多尿、頻尿、多食、脱力感等の異常に注意
し、 この ような症状があ らわれた場合 には、直ちに投
与を中断 し、医師の診察 を受けるよう、指導す ることし
の項 、「2.重要 な基本的注意14)、
(6)]
(「1.慎重投与(4)」
の項及 び 「
4:副作用(1)重
大 な副作用 6)糖尿病性 ケ トア
シ ドー シス、糖尿病性昏睡 ￨の項参照)
禁 忌 (次の 患者 には投与 しない こ と)〕
〔
1.昏睡状態 の患者 [昏睡状態 を悪化 させるおそれがある。
]
2.バル ビッー ル酸誘導体 ・
麻 酔剤 等 の 中枢神経抑制剤 の
強 い影響下 にあ る患者 [中枢神経抑 制作用 が増 強 され
るおそれがある。]
3.アドレナリンを投与中の患者 (「
3.相互作用」の項参照)
4.本剤 の成分 に対 し過敏症 の既往歴 の ある患者
組成 。
性状〕
〔
1.組成
販売名
有効成分
エビ リフ ァイ lmL中
アリピプラゾールlmg
内用液0 . 1 %
2KX19年3月
販売開始
21X19年4月
効能追加
国際誕生
TD“
〔
警 告〕
1 糖 尿病性ケ トアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に
添 カロ物
グリセリン、プロピレングリコー
ル、乳酸、水酸化ナ トリウム、エ
デ ト酸ナ トリウム水和物、パ ラオ
キシ安息香酸 メチル、パ ラオキシ
安息香酸プロビル、スクラロース、
ステビア抽出物、香料、精製水
221∞AMXIXllll16
薬価収載
●年●月
21X12年7月
TD“ X2B00
X2B00
●双極性障害 における躁症状 の改善
通 常、成 人 に は ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル と して12∼24mg
(12∼24mL)を 1日1回経 口投与す る。 なお、開始用量 は
24mg(24mL)と し、年齢、症状 によ り適宜増減す るが、
1日量 は30mg(30mL)を 超 えないこと。
ア リピプ
用法 ・用量に関連する使用上の注意》
《
●全効能共通
本剤が定常状態 に達す るまでに約2週間を要す るため、
薬物動態〕
2週 間以 内に増量 しない ことが望 ましい。(〔
の項参照)
0統 合失調症 の場合
(1)本
剤 の投 与量 は必要最小 限 となる よ う、患者 ご と
に慎 重 に観察 しなが ら調節す るこ と。(増量 に よる
の項参
臨床成績〕
効果の増強は検証されていない。〔
照)
抗精神病薬 か ら本剤 に変更す る患者 よ りも、
(2MiLの
新 たに統合失調症 の 治療 を開始す る患 者 で副作用
が発現 しやす いため、 このような患者 ではよ り慎
重に症状を観察しなが ら用量を調節す ること。
●双極性障害 における躁症状の改善の場合
躁症状が改善 した場合には、本剤 の投与継続 の要否
について検討 し、本剤 を漫然 と投与 しない よう注意
すること。
2.製剤の性状
3.5である。
本剤 は無色澄明の液で、芳香がある。pHは 2.7∼
効能 。
効果〕
〔
●統合失調症
●双極性障害における躁症状の改善
●うつ病 。うつ状態(既存治療 で十分な効果が認められな
い場合に限る)
用法 ・
用量〕
〔
●統合失調症
通常、成人にはアリピプラゾール として1日6∼12n■
g (6∼
12mL)を 開始用 量、1日6∼24mg(6∼24mL)を 維持用量
とし、1回又 は2回に分 けて経口投与す る。 なお、年齢、
症状 に よ り適 宜増減す るが、1日量 は30mg(30mL)を 超
えないこ と。
・本剤 を直接服用す るか、 もしくは1回の服用量 を自
ー
湯、湯冷 ま し又 は ジュー ス 等 に混ぜ て、 コ ップ
杯 (約150mL)く らいに希 釈 して使 用 す る こ と。 な
お、希釈 後 はなるべ く速 やか に使 用す る よう指 導
する こと。
・煮沸 して い な い水道水 は、塩 素 の影響 に よ り混合
す る と含量が低 下す るの で、希釈 して使用 しな い
の項参照)
9.適用上の注意(3月
よう指導す ること。(「
・茶 葉 由来飲 料 (紅茶、 ウ ー ロ ン茶、緑 茶、玄 米 茶
等)及 び味噌汁 は、混合す る と混濁 ・沈殿 を生 じ、
含 量が低 下す るので、希釈 して使用 しな い よ う指
の項参照)
9.適用上の注意(3月
導す ること。(「
・一 部 の ミネ ラルウ ォー ター (硬度 の 高 い ものな ど)
は、混合す る と混濁 を生 じ、含量 が低 下す るこ と
が あるので、濁 りが 生 じた場合 は服用 しな い よ う
の項参照)
9.適用上の注意(3)」
指導す ること。(「
・分 包 品 (3mL、 6mL、 12mL)は 、1回使 い切 りで あ
る。開封後 は全量 を速やかに服用 させ ること。
〔
使用上 の注意〕
1.慎重投与(次の患者 には慎重に投与すること)
]
障害のある患者[肝障害を悪化させるおそれがある。
(1)肝
・
血管疾患、低 血圧又はそれ らの疑 いのある患者
12)心
]
[一過性 の血圧降下があらわれるおそれがある。
は 自殺 企図の既往 の
念
慮 が
んかん等 の痙攣性疾患又 はこれ らの既往歴 のある
13)て
]
患者[痙攣閾値 を低下させることがある。
10糖尿病又 はその既往歴を有す る患者、もしくは糖尿病
の家族歴、高血糖、肥満等の糖尿病 の危険因子 を有す
](〔
警告〕の項、
る患者[血糖値が上昇す ることがある。
の項及び 「
4.副作用(1)重
2.重要な基本的注意(4)、
( 6)」
「
大な副作用 6)糖尿病性ケ トアシ ドーシス、糖尿病性
昏睡」の項参照)
の あ る患
ある。
精神症
す る患者 [
させ ることがある。」
5.高齢者 へ の投与」の項参照)
(8)高
齢者 (「
2.重 要な基本的注意
反射運動能力等 の低下 が起 こ
集 中力 ・
(1)眠気、注 意力 ・
るこ とが ある ので、本剤投 与 中 の患者 には 自動 車 の
運転等危 険 を伴 う機械 の操作 に従事 させ な い よう注
意す ること。
12)統合失調症 の場合、前治療 薬 か らの切 り替 えの 際、
興奮、敵 意、誇大性 等 の精神症状 が悪化 す る こ とが
あ るの で、観察 を十分 に行 い なが ら前 治療薬 の用量
を徐 々 に減 らしつつ、本剤 の投 与 を行 うこ とが望 ま
しい。 なお、悪化 が見 られた場合 には他 の 治療 方法
に切 り替 えるなど適切 な処置 を行 うこと。
(3慮性 に不 安、焦燥 、興 奮 の症状 を呈 して い る患者 に
対 し、本剤投与 にて十分 な効果が得 られ ない場合 に
は、鎮静剤 の投与等、他 の対処方法 も考慮する こと。
(4膀尿病性 ケ トアシ ドー シス、糖尿病性昏 睡等 の死 亡
に至 る こ ともある重大 な副作用 が発現す るおそれが
あ るので、本剤投与 中は、 日渇、多飲、多尿、頻尿、
・
多 食、脱力感等 の 高血糖 の徴候 症状 に注意す る とと
もに、糖尿病又 はそ の既往歴 もし くはそ の危 険因子
を有す る息者 につ いて は、血糖値 の測定等 の観察 を
1.慎 重投与(4月の項
警告〕の項、「
十分 に行 うこと。(〔
4.副 作 用(1)重大 な副作用 6)糖 尿病性 ケ トア シ
及び「
ドーシス、糖尿病性昏睡」の項参照)
(5抵 血糖 があ らわれる ことがあるので、本剤投与 中 は、
｀ 」‖
も
「
と
考
]彎
:、
「》
腫奪3
繰
∫
稽
」
Il駐
侯
∫こ電
艦fi通
と。 4.副 作 用(1)重
大 な副作 用
に行
(「
う
観 察 を十分
7)低血糖」の項参照)
α 5)の副作
(6)本
剤 の投 与 に際 し、あ らか じめ上記14)及
用 が発 現す る場合 が あ るこ とを、患者及 びそ の家族
に十分 に説明 し、高血糖症状 (口渇、多飲、多尿 、頻
尿、多食、脱力感等)、低 血糖症状 (脱力感、倦 怠感、
ti
層
発
計
言
「
塚
帰
ぇ
fi』
織 を
ゝ
警
曇
馨暦
雲)』
るこ と。( 〔
よ
警告〕の
の
を受
ける う、指導す
医師 診 察
4 . 副 作 用( 1 ) 重
の 項及 び 「
大 な副
1 . 慎重投 与に) 」
項、「
ー
作 用 6 ) 糖尿病性 ケ トア シ ド シス、糖 尿病性 昏 睡、
の変動 (増加、減少)を 来す こ
とが あ るので、本剤投与 中は体 重 の推移 を注 意深 く
観 察 し、体 重 の変動が認 め られた場合 には原因精査
(合併 症 の影響 の有無等)を実施 し、必要 に応 じて適
切 な処置 を行 うこと。
(9)他
ク の抗精神病薬 を既 に投与 して い るな ど血清 プ ロ ラ
チ ン濃 度が高 い場合 に本剤 を投 与す る と、血清 プ
ロ ラクチ ン濃 度が低 下 し月経が再 開す るこ とが あ る
ので、月経過多、貧 血、子宮 内膜症 な どの発現 に十
分注意す ること。
001廉
肺 下障害が発現す るおそれがあ るので、特 に誤廉性
炎 の リス クの ある患者 に本剤 を投与す る場合 には、
慎重 に経過 を観 察す ること。
において、肺塞栓症、静脈血栓症 等 の血
CD抗精神病薬
栓
塞栓症が報告 されて い るので、不動状態、長期臥
床、肥満、脱水状態等 の危険因子 を有す る患者に投与
4.副 作用(1)重
大 な副作
す る場合 には注 意す ること。(「
用 10)肺塞栓症 、深部静脈血栓症」の項参照)
3.相互作用
本剤 は、主 として肝代謝酵素CYP3A4及 びCYP2D6で 代
剤 の投 与 に よ
(8)本
薬物動態〕の項参照)
謝される。(〔
(1磨用禁忌(併用しないこと)
(2磨 用注 意 (併用 に注意 す るこ と)
機序 ・危険困子
る
ともに中枢神経抑制作用
中枢神経抑制剤 中枢神経抑制作用があ
バルビツール ので、減量するなど注意 を有する。
酸誘導体、麻 すること。
酔剤等
相互に降圧作用を増強する ともに降圧作用を有する。
降圧剤
ことがあるので、減量する
など慎重に投与すること。
抗 コ リ ン作用 を 抗 コリン作用を増強 させる ともに抗 コリン作用を有
ことがあるので、減量す る する。
有す る薬剤
薬罰名尋
■床症状 。措置万法
など慎重に投与すること。
ドパ ミン作動薬 ドパ ミン作動作用 を減弱 本剤 は ドパ ミン受容体 遮
レポ ドパ 製剤 す るおそれがあるので、 断作用を有す る。
投与量を調整するなど慎
重に投与すること。
アル コー ル
( 飲酒)
CYP2D6阻 害作
用を有する薬剤
キ■ジン、パ
ロキセチ ン等
相互 に中枢神経抑 制作用
を増強 させることがある。
本剤 の作用 が増 強す るお
それが あ るので、本剤 を
減量す るな ど考慮す るこ
と。
ともに中枢神経抑制作用
を有する。
本剤 の主要代謝酵素であ
るCYP2D6を 阻害す るた
め本剤の血中濃度が上昇
するおそれがある。
の項参照)
〔薬物動態〕
本剤の作用が増強するお
それがあるので、本剤を
減量するなど考慮す るこ
と。
本剤 の主要代謝酵素であ
るCYP3A4を 阻害す るた
め本剤の血中濃度が上昇
するおそれがある。
の項参照)
(〔
薬物動態〕
肝代謝酵素特 に 本剤 の作 用が減弱す るお
CYP3A4)誘 導作 それがあ る。
用を有す る薬剤
カルバマゼビン
等
本剤の主要代謝酵素であ
るCYP3A4の 誘導により
本剤の血中濃度が低下す
るおそれがある。
(〔
薬物動態)の項参照)
CYP3A4阻 書作
用 を有す る薬剤
イ トラ コナゾ
ー ル、ケ トコ
ナゾ ー ル等
4.副作用
統合失調症
国内臨床試験 にお いて安全性解析 の対象 となった743
例 中、副作 用 が452例(60.8%)に認 め られ た。主 な副
作用 は、不 眠 (27.1%)、神経過敏 (14.8%)、ア カ シジ
ア ( 1 1 . 7 % )振
、安
、 戦 ( 手指 振 戦 合 む) ( 1 0 . 5 % ) 不
び食欲不
筋強剛(63%)及
体重減少(9.2%)、
(9.6%)、
振 (a2%)で あった。 また、主な臨床検査値 の異常変動
はCK(CPK)上 昇 (137%)、 プ ロ ラクチ ン低 下 (100%)
及 びALT(GPT)上 昇 (7.0%)であ った。(エビリフ ァイ
錠 (普通錠)承認時)
双極性障害における躁症状の改善
国内臨床試験及 び 国際共同試験 にお い て安 全性解析
の対象 となった192例中 (日本人87例を含 む)、臨床検
査値の異常 を含 む副作用 が144例(日本 人71例を含 む)
(75.0%)￨こ
認 め られ た。主 な副作 用 は、ア カ シジア
(302%)、振 戦 (la7%)、傾 眠(1%%)、 寡 動 (lQ9%)、
流 涎 (10.4%)、不 眠 (9.9%)、体 重 増 加 (9.4%)、悪 心
(8.9%)、嘔 吐 (7.8%)及び ジス トニ ア (筋緊 張 異 常)
(5.2%)であった。(効能追加時)
10)肺 塞栓症 、深部静脈血 栓症 (頻度不明 *)
抗精神病薬 にお いて、肺塞栓症、静脈 血 栓症等 の
血栓塞栓症が報告 されて いるので、観察 を十分 に
行 い、息切 れ、胸痛、四肢 の疼痛、浮腫等が認 め
られた場合 には、投与 を中止す るな ど適切 な処置
2.重要な基本的注意o」の項参照)
を行 うこと。(「
11)肝機能障害(頻度不明*)
AST(GOT)、
P の 上昇 等
GTP、 Al‐
ALT(GPT)、 ν ‐
を伴 う肝機能障害があらわれることがあるので、
観察を十分 に行 い、異常が認められた場合 には投
与を中止するなど適切な処置を行うこと。
*:自 発報告又は海外のみにおいて認められた副作用
(2)その他 の 副 作 用
10/.未潤
1∼5%未 満
頻度不明 Ⅲ
ー
い
ピ
リ
ド
リ
完 進、
記憶障害、
精神神経 不 眠、神経 めま 、頭痛、
過鉱 不 蒸 うつ病、幻覚 ビ ドー減退、昏迷、 びくびく感
系
5%以 上
加時)
(1)重大 な副作 用
1)悪 性 症候群 (Syndrome malh)(里 %)
無 動 絨 黙、 強 度 の 筋 強 剛、鳴 下 困難、頻脈 、血 圧
の 変動 、発 汗 等 が発 現 し、 そ れ に ひ きつ づ き発 熱
がみ られる場合は、投与を中止 し、体 冷却、水分
補給等の全 身管理 とともに適切な処置を行 うこと。
本症発症時 には、 自血球 の増加や血清CK(CPK)
の上昇がみ られることが多 く、また、 ミオグロビ
ン尿を伴 う腎機能低下がみ られることがある。な
お、高熱が持続 し、意識障害、呼吸困難、循環虚
脱、脱水症状、急性腎不全へ と移行 し、死亡する
ことがある。
2)遅発性ジスキネジア (0.1%)
長期投与により、日周部等の不随意運動があ らわ
れることがあるので、このような症状があ らわれ
た場合 は減量又は中止を考慮す ること。なお、投
錐体外路 アカシジア、 寡動、歩行 異 廉 下 障 害、か らだ
常、 ジス トニ の こ わ ば り、筋 緊
振戦
麟
ア ( 筋緊 張 異 張、日 の もつ れ、
常) 、ジ ス キ 眼 瞼 下垂、パ ー キ
ネ ジア、構 音 ンソ ン症 候 群、眼
障害、筋強剛、 球 挙 上、眼球 回転
流涎
発作、眼球 回旋
心悸充進、徐旅 低
血圧、起立性蜃血
圧、心電図異常(期
外収縮、QT延 長等)
胃炎、び らん性 胃 膵 炎
嘔吐、腹痛、 炎、胃腸炎、腸炎、
下痢、食欲不 T 二 指腸炎T 肩 花
振、食欲克進 不 良、国 内炎、日
唇炎、日唇腫履丁
腹部膨満、胃食道
逆流性疾 患、歯周
病、日の錯感覚
頻 脈 、 高血 圧
循環器
消化器
赤 血 球 減 少、 貧血、赤血球増多、
自血 球 減 少、 好塩 基球減少、好
自血 球 増 多、 塩 基球増多、好酸
好 中 球 減 少、 球増多、単球減少、
好 中 球 増 多、 血小板減少、血小
好 酸 球 減 少、 板増多、ヘモ グ ロ
単球増多、 リ ビン上 昇、ヘマ ト
ンパ 球 減 少、 クリット値上昇
リンパ球増多、
ヘモ グ ロビ ン
低 下、 ヘマ ト
ク リッ ト値低
下
プロラクチ ン プロラクチ ン上昇
低下、月経異
常
血液
内分 泌
肝臓
腎臓
ALT(GPT)
上昇
AST(GOT)
脂 肪肝、 AIP低 下、 肝炎、 黄 疸
上昇、L D H 上 LDH低 下、総 ビ リ
G T P 上 ル ビ ン上 昇、総 ビ
昇、ν‐
P 上昇 リルビン低下
昇、A l ‐
BUN上
昇 、 クレアチニン上昇、
BUN低
下 、 尿糖、尿ウロビリノ
蛋 白尿、尿沈 ーゲン上昇、尿 ビリ
ルビン上 昇、尿中
澄異常
N A G 上 昇、尿比重
上昇、尿瓦覆覇罰て
而T 尿 素減少、面
中尿酸減少、尿量
減少
、頻
尿
血 閉、
過敏症
尿潜 血
排膀 尿
泌尿器
、
害
尿
い
障
多
尿
ヽ
与中止後 も症状が持続する ことがある。
3)麻 痺性 イ レウス (0.1%)
腸管麻痺 (食欲不振、悪心 ・
嘔 吐、著 しい便秘、腹
部 の膨満 あるい は弛緩及 び腸 内容物 の うっ滞等 の
症状)を きた し、麻痺性 イ レウスに移行する ことが
あ るので、腸管麻痺があ らわれた場合 には、投与
を中止す ること。
4)ア ナフィラキシー (頻度不明 *)
アナ フ イラキ シーがあ らわれ るこ とがあ るので、
観察 を十分 に行 い、異常が認 め られた場合 には投
与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
5)横 紋筋融解症 (0.1%)
横 紋筋 融解症 が あ らわれ る こ とが あ るので、CK
(CPK)上 昇、血 中及 び尿 中 ミオグロビン上 昇等 に
注意す ること。
6)糖 尿病性ケ トアシ ドー シス、糖尿病性昏睡 (頻度不
明 *)
糖尿病性 ケ トアシ ドー シス、糖尿病性昏睡 か ら死
亡 に至 るな どの致 命的な経過 をた どった症例が 報
告 されて い るので、本剤投 与 中 は日渇、多飲、多
尿、頻尿、多食、脱力感等 の症状 の発現 に注 意す
る とともに、血糖値の測定 を行 うな ど十分 な観察
を行 い、異常が認め られた場合 には、イ ンス リ ン
2.重
製剤 の投与 な どの適切 な処 置 を行 うこ と。(「
の項参照)
要な基本的注意14)、
(6)」
7)低 血糖 (頻度不 明 *)
低血糖 があ らわれることがあ るので、脱力感、倦
怠感、冷汗、振戦、傾 眠、意識障害等 の低 血糖症
状 が認め られた場合 には、投 与 を中止 し、適切 な
の
2.重 要 な基本的注意(5)、
処置 を行 うこ と。(「
(6)」
項参照)
8)痙 攣 (0.4%)
痙 攣 があ らわれることがあるので、異常が認 め ら
れた場合 には投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行
うこと。
9)無 顆粒球症 (頻度不明 *)、 自血球減少 (0.1%)
無顆粒球症、 自血球減少が あ らわれ るこ とがある
ので、観察 を十分 に行 い、異常が認 め られた場合
には投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
自殺 企 図、攻 撃 的
反 応、異 常 思 考、
拒 食、独 語、知 覚
減退、注意力 障害、
もや もや 感、末相
神 経 障 害、持 続 勃
起、射 精 障 害、勃
起 不 全、失 神、感
情 不 安 定、錯 乱、
神 経 症、妄 想、諸
妄、躁 病 反 応、精
、双 極性 障
神 jli状
害、認知症、健忘 、
嗜 眠、睡 眠 障 害、
鎮 静、舌 麻 痺、気
力低下、激越 (不安、
焦黙 興葡 、パニ ッ
ク 反 応、片 頭覇 、
傾眠
尿失禁
発疹、光線過敏性 血管浮腫、
反応、湿疹、紅斑、 専麻疹
底痒症、洒さ
種顧
度
5%以 上
皮膚
1∼ 5%禾 洒
1%未 満
ぎ療、皮 膚 炎、皮
輌 庁不 眠 攀
珈
代謝異常 C K ( C P K )
上昇
呼吸器
眼
口渇、コレステ 多飲症、高血糖、水 血中プ ドウ
ロール低 下、 中毒、高尿酸血症、 糖変動
H D L ‐コレステ 高脂血症、脂 質代
ロー ル上 昇、
トリグリセラ 嚇
イ ド上昇、リ コレステロール低
ン脂質低下
下、 トリグリセライ
ド低 下、C K ( C P K )
低下
鼻炎、咽頭 炎、気 廉下性肺炎
管支炎、気管支痙
攣、咽喉頭症状、
しゃっ くり、鼻乾
燥
霧視、眼乾燥、視 眼 のチ カチ
濶
その他
カ
体重減少、 倦怠 感、脱力 疲労、ほてり、熱感、脱毛、低体
体重増加
感 、発 熱、多 殉熱感、背部痛、四
骨
雰
賣
芽
盪
汗 、総蛋 自減
ム症
少、 グ ロプ リ
ン分画異常、
ナ トリウ ム低
下、 カ リウム 輻
低 下、 ク ロー り、睡眠時驚愕、鼻
ル低下
出血、末槍性浮腫、
祠
A/G上 昇、
蛋白上昇、
A/G区 下、アルプミ
ン上昇、アルプミン
低下、ナ トリウム上
昇、カリウム上昇、
クロール上昇
*:自 発報告又 は海外のみにお いて認め られた副作用
5.高齢者 への投与
一般 に高齢 者 では生理機能が低下 して いるので、患者
の状態 を観察 しなが ら慎重 に投与す ること。
6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与
(1)妊
婦又 は妊娠 して い る可 能性 の あ る婦 人には、治療
上 の有益性 が危 険性 を上 回 る と判 断 され る場合 にの
み投 与す るこ と。[妊娠 中 の投与 に関す る安全性 は確
立 して いない。妊娠後期に抗精神病薬が投与 されてい
る場合、新生児に哺乳障害、傾 眠、呼吸障害、振戦、
筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状 が
あ らわれた との報告がある。なお、本剤 の臨床試験 に
]
おいて流 産の報告がある。
12腰瓦￢ の婦人に投与す る場合 には、授乳 を中止 させ る
こと。[ヒ トで乳汁移行 が認め られて いるD。]
7.小児 等へ の投与
低 出生体 重児、新 生児、乳 児、幼児又 は小児 に対す る
安全性 は確立 していない。(使用経験 がない。)
8.過量投与
徴
帰 菌煽機 集試験 及 び市販後 自発 報告 にお いて、最高
『服舅
9.適用上の注意
与経路 :内 服用 にのみ使用 させ ること。
(1)投
剤交付 時 :分 包 品 にお い て は、包装 の まま服用 し
(2)薬
ない ように指導す ること。
合変化 :
13)配
●煮沸 してい ない水道水 は、塩素 の影響 に よ り混 合
す ると含量が低下す るので混合 しないこ と。
●下記 との混合 に よ り、混濁、沈殿 や含量低 下 を認
めたことか ら、混合 は避 けること。
1)催 眠鎮静薬 の フェノバ ー ルエ リキシル (フェノバ
ル ビター ル)、 トリク ロ リー ル シロ ップ(トリク
ロホスナ トリウム)、抗精神病薬 の ニ ュー レプチ
ル 内服液 (プロペ リシア ジ ン)、抗 てんかん薬 の
ザ ロ ンチ ンシロ ップ(エ トス クシ ミ ド)、デパ ケ
ンシロ ップ(バルプロ酸 ナ トリウ ム)及 び抗 ア レ
ル ギ ー性精神安定薬 のア タラ ックス‐
Pシ ロ ップ
(ヒ ドロキシジ ン)
2)茶 葉 出来飲料 (紅茶、 ウー ロ ン茶、緑茶、玄米茶
等)及び味噌汁
●一 部 の ミネ ラル ウ ォー ター (硬度 の 高 い もの な ど)
は、混 合す る と混濁 を生 じ、含 量が低 下す るこ と
があるので、濁 りが生 じた場合 は服用 しないこと。
10.その他 の注意
剤 による治療 中原因不明の突然死 が報告 されている。
(1)本
(2)げっ歯類 (マウス、 ラッ ト)のがん原性試験 にお いて、
乳 腺 腫 瘍 (雌 マ ウ ス 3mg/kg/日 以 上 、 雌 ラ ッ ト
10mg/kg/日 )及 び下垂体腫瘍 (雌マ ウス 3mg/kg/日
以上)の発生頻度 の上昇が報告 されて いる。 これ らの
腫瘍 はげ っ歯類 で は血中プ ロ ラ クチ ンの上 昇 と関連
した変化 として よ く知 られてい る。 ラ ッ トのがん原
性 試験 にお いて、60mg/kg/日 (最高臨床推 奨用量 の
100倍に相 当)の雌 の投与群 で副腎皮 質腫瘍 の発 生頻
度の上昇が報告 されている。
13)サルの 反復 経 口投 与 試験 にお いて 胆 の う内 の 沈澄
(泥状、胆 砂、胆 石)が4週 間∼ 52週 間 試 験 の25mg
/kg/日以上 の用量 で、肝臓 に限局性 の肝結石 症様病
理組織所見 が39週間試験 の50mg/kg/日以上の用量 で
報告 され てい る。沈湾 はア リピプ ラゾー ル 由来 の複
数 の代 謝物 がサ ル胆汁 中 で溶解 度 を超 える濃 度 とな
り沈殿 した もの と考 え られ た。 なお、 これ ら代 謝物
の ヒ ト胆汁中 にお け る濃 度 (1日 目15mノ 日投 与 、
そ の 後6日 間30mg/日 反復経 口投 与時)はサ ル胆汁 中
にお ける濃 度 の5.6%以下 であ り、 また、 ヒ ト胆汁 中
にお け る溶解 度の5.4%以下であった。
(0外国 で実施 された認知症 に関連 した精神病症 状 (承認
外効能 ・効果)を有す る高齢患者 を対象 とした17の臨
床 試験 にお いて、本剤 を含 む非 定型抗 精神病 薬投 与
1.7倍
群 はプ ラセボ投 与群 と比較 して、死亡率が1.6∼
高 か った との報告 が あ る。死 因 は様 々で あ ったが、
心血 管系 (心不 全、突然死 等)又 は感染症 (肺炎等)0こ
よる死亡が多 か った。 なお、本剤 の3試験 (計938例、
平均年齢82.4歳;56∼99歳)では、死 亡及 び脳血管障
害 (脳卒 中、一 過性脳 虚血発作 等)の発現率 が プ ラセ
ボ と比較 して高か った。 また、外 国で の疫 学調査 に
お いて、定型抗精神病薬 も非定型抗精神病 薬 と同様
に死亡率 の上昇 に関与す るとの報告がある。
れ た 大 うつ 病 性 障 害 等 の
鱗
ftti道
近量
算
P盤
鶴金
はな い。 また最
の症 状 が報告 され ているが、死亡例
案
≡
F泥
況
明
集
套
場[尭
習
量根
憬皐
議
瞑
T籍
屁
警
記
い。
はな
処置 :
脹￨こ
毀
員
↑
破纂
纏
凛
F賞
繕
言
量
鼻
復
木 響
結
観
こと。
に心機能 のモニ
直ち
及び症状管理 に集中する
ター を開始 し、心電図で不整脈 の発現 を継続的にモ
ニ ター しなが ら患者が回復す るまで十分に観察す る
薬物動態〕
こと。活性炭 の早期投与 は有用である( 〔
の項参照) 。血液透析 は有用でない と考えられる。な
お、他剤服用 の可能性が考え られる場合はその影響
にも留意すること。
薬物動態〕
〔
1.血漿中濃度
健康成人にアリピプラゾール3mg(内 用液又は普通錠)を空腹時
単回経 口投与 した場合、血漿中未変化体濃度は投与後約3時間
で最高値 に達 し、最終相半減期は約60時間であった。内用液
0.1%3mLと 普通錠3mgは 生物学的に同等であることが確認さ
れた(図1、表1)2。
健 康 成 人 にお い て
チ ン20mgと ア リ
―●―内用液
０
２
―
５
１
普通錠
n ‐2 0
平均値 士標準偏差
０
︲
５
いく］じ 楓堅 ミーヽ いヽ 知 か卜〓黎目
︵
2)パ ロキセチン
0
24
48
72
96
120
144
168
投与後時間( 時間)
図1健康成人におけるアリツ ラゾール3mg単回投与時の血漿中濃度推移
剤形
内用 液
普通 錠
26± 10
35± 17
1577± 3313
1532± 2521
協ｍ
＞
α ｒ
鶴輛
喘輌
表1ア リピプラゾール3mg単 回投与時の薬物動態パラメータ
5921± 1340
6211■ 1417
AUC168h7
(ngohr/mL)
7621■ 1882
7431■ 1966
¨
﹄
投１
与円
４
投１
与Ｈ
Cm.
(ng/mL)
796
12 1Xl±
しｍ
化合物
憾ｍ
(平均値士標準偏差、n=20)
健康成人15例にアリピプラゾール普通錠3mg(1錠 )を食後1日1
回14日間反復投与 した場合、アリピプラゾールの血漿中濃度
は投与14日までに定常状態 に到達 し、反復投与後の消失半減
期は約65時間であった(表2)ll。
表2ア リピプラゾール普通錠3mg反復投与時の薬物動態バラメータ
37± 13
1590±951
未変化体
主代謝物
184±86 063■063
82■82
OPC‐
14857*)
±4130■*
42±34 4426±2928 6459■1539 67&θ
未変化体
主代謝物
62■67 1088■642 ■023■6494 1857±934**
(OPC 14857*)
(―:算出せず、平均値 士標準偏差、n=15)
*:活 性代謝物 **:投 与間隔間のAUC
アリピプ ラゾール普通錠 のCmェ及 びAUCに 及ぼす食事 の影響 は
認め られなかった2。
(外国人による成績)
健康成人 におけるア リピプラゾー ル普通錠経 口投 与時 の絶
対的生物学的利用率 は87%で あ った。空腹時15m設 与時 の
平均消失半減期 は約75時間であった。
健康成 人 にお いて反復投与2週 間以 内に定常状 態 に到達 し、
投 与14日 目にお け る平均 のC直 の累積 係数 は3.4∼6.0であ っ
た。 また反復投与後 の半減期は単回投与時 と同様 であった。
2.分布
健康成人における1日1回ア リピプラゾー ル普通錠3mg反 復投与
時 の分布容積 は8.86L/kgであった。外 国の健康成人におけるア
リピプラゾール2mg静 脈内投与時 の分布容積 は4.94L/kgであっ
た。来変化 体 の血 清蛋 白結合率 は99%以 上で、主 として アル
プ ミンと結合 し、蛋 白結合 において ワル フ ァリ ンとの結合置
換 は生 じない。 また、主代謝物であるOPC‐14857の血 清蛋 自結
合率 は未変化体 と同様である。
3.代謝
ア リピプ ラゾールは主 に肝臓 で代謝 され、初回通過効果は少 な
い。主 としてcYP3A4と CYP2D6に よって脱水素化 と水酸化 を
受け、 またCYP3A4に よってN脱 アルキ ル化 を受ける。脱水素
体 (OPC‐14857)が血 漿 中におけ る主代謝物 である。OPC‐14857
はアリピプラゾール (未変化の と同様 の代謝酵素及び代謝経路
によって代謝 される。定常状態 (投与14日目)では未変化体 に対
す るOPC_14857のAUCの 割合 は約27%で ある。
4.排 泄 (外国人 による成績)
健康成 人 に14c標識 ア リ ピプ ラゾー ル20mgを 経 口投 与 した と
き、投与放射能 の約27%及 び60%が それぞれ尿中及び糞便 中に
ツト
泄 された。未変化体 は糞中に約18%排 泄 され、尿中には検出
されなか った。
5,相互作用
アリピプラゾー ル普通錠 の成績 を以下に示す。
1)キ ニジン(外国人による成績)
健康成 人 において、CYP2D6の 阻害作用 を有す るキ ニ ジ ン
166mgと アリピプラゾール10mgの 併用 によ り、ア リピプ ラ
ゾールのAUCは 107%増 加 した2。
の
パ ロキ セ
3)イ トラコナゾール
健康成 人 において、CYP3A4の 阻害作用 を有す るイ トラ コ
ナ ゾー ルloomgと ア リピプ ラゾ ー ル3mgの 併用 に よ り、 ア
リピプ ラゾー ル のCは 及 びAUCは それぞれ19%及 び48%増
加 した笙。
4)ケ トコナヅール (外国人 による成績)
健康成人 において、CYP3A4の 阻害作用 を有す るケ トコナ
ゾー ル200mgと アリピプラゾー ル15mgの 併用 によ り、アリ
ピプ ラゾ ー ルのCmx及 びAUCは それぞれ37%及 び63%増 加
した堕。
5)カ ルバマゼ ピン(外国人による成績)
統合失調症 又 は統合失調感情 障害患者 において、CYP3A4
の 誘 導作 用 を有 す る カルバ マ ゼ ピ ン400mgと ア リピプ ラ
ゾー ル30mgの 併用投 与 によ り、 ア リピプ ラゾー ルのCmax及
びAUCは それぞれ68%及 び73%低 下 したユ 。
6)活 性炭 (外国人による成績)
健康成 人 にお いて、ア リピプラゾー ル15mg投 与1時間後 の
ー
活性炭50g投与で、 アリピプラゾ ルのCmax及びAUCは それ
lll。
した
び51%低
下
ぞれ41%及
その他 (外国人 による成績)
アリピプラゾール普通錠 の成績 を以下に示す。
腎障害 :高 度 の腎機能低下被験者6例(クレアチ ニ ンク リアラ ン
スく30mL/min)に おける試験 では、腎機 能 の低下 によ
る血 中薬物動態へ の影響 は少 なかったユ 。
Pugh A∼ C)に おける試
肝 障害 :肝 機能低下被験者 19例(Chid―
験では、肝機能低下 によるクリアラ ンスヘの影響 は少
なかった131。
高齢者 :健 康高齢者 (65歳以上)におけるクリアラ ンスは、非高
齢者 (18∼64歳)よ りも約20%低 かった141。
性別 ・喫煙 :薬 物動態 に性差 はみ られなかった⊇ 。 また、統合
失調症患者 でのポピュレーションファーマコキネティクス
解析で喫煙 は薬物動態 に影響 を与えなかったユ 。
臨床成績〕
〔
アリピプラゾー ル普通錠 の成績 を以下 に示す。
1.統合失調症
国内で実施 された二 重盲検2試験 を含 む臨床試験 にお いて、有
効性 の解析対象 となった743例の うち承認 された用法 ・用量 の
範囲における主 な成績 は次の とお りであ るユ 。
(1)一
般臨床試験
最終全般改善度 を主要評価項 目とした8週間投与の後期第 Ⅱ
相 試 験 で の、統 合 失 調 症 患 者53例 にお け る改 善 率 注)は、
4Z2%(25/53例)であ った。
重盲検試験
(2)二
二 重盲検比較2試験 における結果 は以下 に示 す とお りで、 ア
リピプラゾールの統合失調症 に対する有効性が認め られた。
。最終全般改善度 を主要評価項 目のひ とつ とし8週 間投与 に
よる試験 を実施 した。最終全般改善度 にお ける改善率 注)
は表に示す とお りであつた。
対象症例
アリピプラゾール投与群
改 善 率 注)
468%(52/111例 )
最終全般改善度 を主要評価項 目とし8週間投与 による試験
を実施 した。最終全般 改善度 における改善 率む は表 に示
す とお りであった。
対象症例
アリピプラゾール投与群
改善率 注)
319%(38/119例 )
すべ ての国内臨床試験 は任意増減法で実施 されているため、
増量する ことで効果 の増強が認め られるか否かは検証 されて
い ない。
(3)長
期投与試験
最終全 般改善度を有効性評価項 目とした24週間以上投与の長
期投与3試験で の、統合失調症患者252例にお ける最終評価時
の改善率注)は32.5%(82/252例)であった。
著
注)改 善率は中等度改善以上の改善率を示す。最終全般改善度は、「
、「
、「
、「
、「
軽度改善」
不変」
軽度悪化」
中等
明改善」
、「
中等度改善」
で評価した。
、「
、「
判定不能」
皮悪化」
著明悪化」
プラセボ群
280±597
220±1523 -60± 1441
-60
アリピプラ
ゾール群
283±596
163■1337 -120±12%
[-94-27]
ー
(平均値 士標準偏差、a)ベ スライン値及び国で調整した共分散分析)
期投与試験
(2)長
1)二 重盲検試験 (国際共同試験 )181
短期 試験 を完 了 した有 効例 (99例、 日本 人患者32例 を含
む)を対象 に実施 したプラセボ対照二重 盲検並行群 間比較
試験 において、アリピプ ラゾー ル12∼30mgを 1日1回22週
間投 与 した とき、YMRS合 計点 の推移 は下表 の とお りで
あった (表4)。
表4 YMRS合 計点 の推移 (FAS、 OC)
ベースライン
22週
12】里
4週
投 与群
86±758(42) 97±955(34) 73■1022(26) 3 1 ±6 2 5 ( 1 9 )
プラセボ群
アリピプラター
74±702(541 33±365(42) 26±254(2) 14■1"(")
ル群
(平均値 ±標準偏差(評価例数))
気分安定薬併用非盲検試験 (国際共同試験)2
短期試験 を完了 した悪化例 ・不変例及 び効 果不十分 中止
例 (59例、 日本人息者11例を含 む)を対象 に実施 した非盲
検試験 にお いて、気分安定薬 として炭酸 リチウ ム又 はバ
ルプ ロ酸ナ トリウムのいずれか1剤の併用下で、ア リピプ
ラゾー ル12∼30mgを 1日1回22週間投与 した とき、YMRS
合計点 の推移 は下表の とお りであった G貼 )。
表5 YMRS合 計点 の推移 (FAS、 OC)
ベ ー スライン
4】E
12週
305」L775(55) 110± 10.53(45) 51■ 650(29)
(平均値 士標準偏差(評価例数))
22週
38■ 630(23)
4週
81■ 823(33)
12週
23± 339(28)
24週
15± 280(19)
(平均値 士標準偏差(評価例数))
い場合
で十分 な効果が認め られなし
存治療で十分
3.う つ病 。うつ状態 (既
(既存治療
る)
にお ける主 な
抗 うつ剤治療で十
者 を対 象 に
ロ
間比
セ ロ トニ ン
ノルア ドレナ リ ン
剤 ( S N R I ) ( パ ロ キ セチ ン、 フル
、
階一
ン
ヽ―スライン
ベースライン
232± 550(40)
施Ｔ
弱
表6 YMRS合 計点の推移 (FAS、OC)
ン
岬
一
ニ
ト
プラセボ群との対比響
ベースライン
群間差
p値
からの変化量 195%個額区間]
YMRS合 計点
投与群
3)気分安定薬併用非盲検試験 (国内臨床試験)201
躁病 エ ピソー ド又 は混合性 エ ピソー ドを呈 した双極 I型
障害患者を対象 に実施 した非盲検試験 において、気分安
定薬 として炭酸 リチウム又はバ ルプロ酸ナ トリウムのい
ずれか1剤の併用下で、アリピプラゾール12∼30mgを1日
1回24週間投与 したとき、YMRS合 計点の推移は下表のと
お りであった(表6)。
を一
又
(外国人による成績)
14屏国 における二菫盲検試験
1)急 性期プラセボ対照試験
統合失調症 の急性増悪期の息者 を対象 とした、4あるい
は6週間投与 のプラセボ対照二重盲検比較試験 において、
ア リピプ ラゾー ルは プラセボ群 と比較 してPANSS全 尺
度合計点 な どの指標 を有意 に改善 した。PANSS全 尺度
合計点 (平均変化 量)は、アリピプラゾール固定用量 15、
30mg/日 又 は20、30mg/日 を4週 間投与 した2試験では、
プラセボ群 :-2.9(n=102)、15mg/日 群 :-155(n=99)、
mmg/日 群 :-11嵐 n=100)又はプラセボ群 :―mln=lo3)、
211mg/日群 :-1451n→ 8)、∞mg/日 群 :-139(n=96)で
あ り、 アリピプラゾー ル固定用量 10、15、20mg/日 を用
いた6週 間投与 の試験 では、プラセポ群 :-23(n=107)、
lllmノ 日群 :-150(n=103)、 15mg/日 群 :-117(n‐ 103)、
20mg/日 群 :-14.4(n=97)で あ った (各群 とプ ラセポ群
との比較結果はp≦ 001)。
なお、15mgを 超 える高用量群が10又は15mgよ り効果が
高 い とい うエビデ ンスは得 られて い ない。
2)プ ラセボ対照再発予防試験
安定期 にある慢 性統合失調症患者310例を対象 としたプ
ラセボ対照二重盲検比較試験 (26週間投与 、15mg/日 )に
お いて、CGI改 善度 あ るい はPANSSを 用 いて再発 を定
無作為化割付 か ら再発 ま
義 し、主要有効性評価項 目を「
での期 間」とした。 アリピプラゾー ルは プラセボ と比較
して再発 の危 険 を約50%減 少 させ、再発 までの期 間 を
有意 に延長 した。
2.双極性障害における躁症状の改善
国際共同試験 として実施 された二重盲検 試験 を含 む臨床試験
における主 な成績 は次 の とお りである。
(1短期試験 (国際共同試験)ユ
躁病 エ ピソー ド又は混合性 エ ビソー ドを呈 した双極 I型 障
害患者 (256例、 日本人患者79例を含 む)を対象 に実施 したプ
ラセボ対照無作為化 二重盲検並行群 間比較 試験 において、
アリピプラゾール24mg(忍 容性 に応 じて12mgへ の減量可能)
を1日1回3週間投与 した とき、最終評価時 におけるヤ ング躁
病 評 価 尺 度(YOung‐Manla Rating Scale、YMRS)合 計 点 の
ベ ー ス ライ ンか らの変化 量 (平均値 士 標準偏差)は ア リピプ
-60± 144で 、群 間差
ラ ゾ ー ル群 -12.0± 12.9、プ ラセボ群
あ り、統 計学 的
とそ の95%信 頼 区 間 は -6.0[-94,-27]で
な有意差が認 め られた(pく0001、 ベ ースライ ン値及 び国で調
整 した共分散分析)(表 3)。
ー
表3最 終評価 時 におけるYMRS合 計点 のベ スラインか らの
変化量 (FAS、 LOCF)
ミルナ シプ ラ ン及 びデ ュロキセ チ ン
に
― ル
S S R I 又 はS N R I の 併 用 下 で
は3mgを 1日1回6週
のベ ー ス ラ
り、アリピプ
ラ セ ボ群 に対
(平均値 士標準偏差、a)ベースライン値で調整した共分散分析(3∼
15mg群、3mg群の順による閉検定手順))
期投与試験2ガ
(2)長
二重盲検試験 か らの
セチ ン、 フルボ キサ ミン、セ
ル トラ リ ン、 ミルナ シ
ン及 び デ ュ ロ キ セチ ン
ア リピプ ラ
薬効薬理〕
〔
主要文献及び文献請求先〕
〔
1.薬理作用
(1)受容体親和性
in●・
itro受容体結合試験 で、組換 え型 ヒ トドパ ミンD2、 ヒ
HTIA241及 びヒ トセ ロ トニ
トドパ ミンD3、 ヒ トセ ロ トニ ン5‐
ン5‐
HT2A受 容体 に対 して高 い親和性 を示 し、 ヒ トドバ ミンD4ヽ
ヒ トセ ロ トニ ン5・
HT7、 ラ ッ ト大脳
HTκ 、 ヒ トセ ロ トニ ン5‐
皮質 α「ア ドレナ リ ン及 び ヒ トヒス タミンHl受容 体 に中程度
の 親和性 を示 した。 ウ シ線条体 ムス カリンMl、 ラ ッ ト心臓
ムス カリンM2及 びモルモ ッ ト回腸 ムス カリンM3受 容体 に対
す る親和性 は低か った。
12)ドバ ミンD2受容体部分 ア ゴニス ト作用
h宙 静o試 験 において ドパ ミンD2受 容体 に対 して部分 ア ゴニ
ス トとして作用 した23。 i12宙rrο
及びin宙 Ю 試験 において、
ドパ ミン作動性神経伝達が克進 した状態では ドバ ミンD2受 容
体 に対 してア ンタゴニス トとして作用 し、ド バ ミン作動性神
経伝達が低下 した状態では ドバ ミンD2受容体 に対 してア ゴニ
ス トとして作用 した23,2■20。
(31ドバ ミンD3受容体部分ア ゴニス ト作用
in Йfro試験 において ドパ ミンD3受 容体 に対 して部分ア ゴニ
ス トとして作用 した2つ。
0)セ ロ トニン5,HT,A受容体部分 アゴニス ト作用
あ vLro試 験 においてセ ロ トニ ン5‐
HTlA受 容体 に対 して部分
ア ゴニス トとして作用 した変 。 マウス脳 内のセロ トニ ン代謝
物トヒ ドロ キシイ ン ドー ル酢酸含量 を減少 させ、ラ ッ ト縫線
核 のセロ トニ ンニューロ ン発火を抑制 した。
HT払受容体 アンタゴニス ト作用
(5)セロ トニン5‐
セロ トニ ン5‐
HTな 受容体 ア ゴニス トにより誘発 される行動変
化 を抑制 したユ また、h1/irrO試 験で、セロ トニ ンによるラッ
トPll細 胞内Ca2+濃 度 の増加 を抑制 した。
(6)統合失調症諸症状に関連する動物 モデルでの改善作用
陽性症状 の指標 と考 えられている ラッ ト条件回避反応 を抑制
し、不安症状の指標 である と考 え られている ラッ トコンフリ
ク ト反応 を抑制 した。
(7)カタレプシー惹起作用
マ ウス及 び ラ ッ トにお け るアポモル ヒネ誘発常 同行動抑制
作用 に対す るカタレプシー惹起作用 のED50値 の用量比 は、 ク
ロルプロマ ジン及びハ ロペ リ ドー ル より大 きかった乳
(8)血中プ ロラクチン濃度を調節する下垂体前葉 ドバ ミンD2受容
体 に対する作用
上 宙tro試験 においてラ ッ ト下垂体前葉 ドパ ミンD2受 容体 に
対 して部分 ア ゴニス トとして作用 した型 。
2.作 用機序
ア リピプラゾー ルは、ド パ ミンD2受容体部分 ア ゴニス ト作用、
ドバ ミンD3受 容体部分 ア ゴニス ト作用、 セロ トニ ン5‐
HTIA受 容
HT2A受 容体 アンタゴニ
体部分 ア ゴニス ト作用及 びセ ロ トニ ン5‐
ス ト作用 を併せ持 つ薬剤であ る。明確 な機序は不明であるが、
これ らの薬理作用が臨床 における有用性 に寄与 しているもの と
考 えられている。
主要文献
1)Schlotterbeck,P etal:Int J.Neuropsychopharmacol"10(3),433,20
2)Stone,M etal:BⅣ ■,339,b2880,2009
1139,2008
3)東 純 一ほか :Jpn Pharmacol Ther"36(11),1131‐
4)社内資料 (反復経口投与試験)
5)社内資料 (食事による影響の検討)
6)社内資料 (キニジンとの相工作用)
8)社内資料(イトラコナゾールとの相工作用)
9)社内資料(ケトコナゾールとの相互作用)
10)社内資料(カルバマゼピンとの相互作用)
11)社内資料(活性炭併用投与時の薬物動態)
12)社内資料(腎障害患者における薬物動態)
13)社内資料(肝障害患者における薬物動態)
14)社内資料(年齢、性別による影響)
15)社内資料(母集団薬物動態及び薬力学解析)
16)社内資料(統合失調症を対象 とした臨床試験)
望)社内資料(双極性障害における躁症状に対する短期試験 二 重盲検試
験 :国際共同試験)
墨)社内資料(双極性障害における躁症状に対する長期投与試験 二 重盲検
試験 :国際共同試験)
型 )社内資料(双極性障害における躁症状に対する長期投与試験 気 分安定
薬併用非盲検試験 :国際共同試験)
2)社 内資料(双極性障害 における躁症状に対する長期投与試験 気 分安定
薬併用非盲検試験 :国 内臨床試験)
21)社内資料(うつ病 ・うつ状態に対する短期試験)
22)社内資料(うつ病 ・うつ状態に対する長期試験)
23)Bur應 ,K D etal :J PharmacOI Exp Ther,302(1),381‐389,2002
2)JOrdan,s etJ:Eur」 Pharmacd,441(3),137140,2002
22)Kikuchi,T et al :J Pharmacol Exp Ther.274(1),329336,1995
26)Inoue,T et al:J Pharmacol Exp Ther,277(1),137143,1996
墾 )HIOSe,T et al:J PSyChopharmacd,18(3),375‐ 383,2004
文献請求先
主要文献に記載の社内資料につ きまして も下記にご請求 ください。
大塚製薬株式 会社 医 薬情報 セ ン ター
4
〒1088242東 京都 港 区港南 2‐16‐
品川 グ ラ ン ドセ ン トラル タヮー
189‐
840
電 話 0120‐
FAX 03-6717‐1414
有効成分に関する理化学的知見〕
〔
一般名
化学名
NN)〕
ア リピプ ラゾー ル 〔
A r ゎi p r a Z O l e ( J A Nl、
7-[4‐
1‐
[4‐
(2,3-dichlorophenyl)‐
piperazhyl]butOxy]-3,4‐
d■ ydro‐2(11つ_quh011none
構造式
分子式
分子量
性 状
͡
N
W
NCH2CH2CH2CH20
C23H27CLN302
44839
白色 の結晶又 は結晶性 の粉末である。ベ ンジルアルコー
ル に溶 けやす く、酢酸 ( 1 0 0 ) に
やや溶 けやす く、水、ア
セ トニ トリル、メ タノー ル、エ タノー ル ( 9 9 . 5 ) 又
はヘ キ
サ ンにほ とん ど溶けない。
取扱い上の注意〕
〔
小児の手の届かない所に保管す ること。
包 装〕
〔
エビ リファイ内用液0.1%:3mL×
28包 (7包 ×4)
6mL X28包 (7包 X4)
12mL× 28包 (7包 X4)
話k。
穏蔀尻
編黒
TD85X2B00
別紙様式 3
(報道発表用)
2
士
冗
1
販
一
般
トラ マ ドー ル 塩 酸 塩
名
Tramadol Hydrochloridc(JAN)
申
4
成 分 ・ 含 量 1カ プセル 中 に トラマ ドール 塩酸塩 25又 は 50mgを 含有す るカプセル斉J
6
用 法
効 能
者
トラマ ー ル カ プセル 25mg、 同 カ プセル 50mg
3
5
請
名
名
日本新薬株式会社
・用 量
通常、成人 には トラマ ドール 塩酸塩 として 1 日 1 0 0 ∼3 0 0 m g を 4 回 に分割経
口投与す る。 なお、症状 に応 じて適宜増減す る。 ただ し、 1 回 1 0 0 m g 、1 日
4 0 0 m g を 超 えない こ ととす る。
。効 果
非 オ ピオイ ド鎮痛剤 で治療 困難 な下記疾患 にお ける鎮痛
軽基 崇与 率等長 の 疼 痛 を伴 う各種癌任 キ■等鎮幕
慢性疼痛
(下線部今 回追力日、二 重取消線部今 回削除)
添付 文書 ( 案) は 別 紙 の とお り。
7
備
考
本剤 は 、フェ ノー ル エ ー テル 系 の 弱 オ ピオ イ ド鎮痛剤 で あ り、今 回、慢性 疼
痛 に関す る効 能 追力日に つ い て 申請 した もので あ る。
添付文書 (案)
日本標準 商品分類番 号
○○○ 〇年 ○月改訂 ( 第〇版 )
○○○ 〇年 ○月改訂
871149
貯 法 : 気密容 器 、 室温保存
使用期 限 : 外 箱 に表示
ん疼痛 ・慢性疼痛治療剤
が
°
わト
膀せ
纏薬
品
ラマールカプセル25mg
°
わト
ん
膀せ
醸品
ラマールカプセル50mg
・
ー
マ
ル
フセ
カ
ル50mg
li<-lvil1 llt 25mg ト
ラ
2220mヽ
ⅨOo873000
承認番 号 22200ANIX00872000
薬価収載
2010Z手 9月
2010年
販売開始
2010年
2010年 9月
9月
効能追加 〇〇〇〇年〇月
9月
○ ○ ○ 〇年 ○ 月
Tramal° Capsules 25mg・ 50mg
<ト ラマ ドール塩酸塩 カプセル>
注)注 意 ―医師等 の処 方せ ん によ り使 用す る こと
禁 属誅 ( 次の患者には投与 しないこと)
1 本 剤 の成分 に対 し過敏症の既往歴のある患者
2 ア ル コール 、睡眠剤、鎮痛剤 、オ ピオイ ド鎮痛剤又は向
精神薬 による急性 中毒患者 [ 中枢神経抑制及び呼吸抑制
を悪化 させ るおそれがある。]
3 モ ノア ミン酸化酵素阻害剤 を投与中の患者 、又は投与中
止後 1 4 日 以内の患者 ( 「
相互作用」の項参照)
4 治 療 によ り十分な管理が されていない てんかん患者 [ 症
状 が悪化す るおそれがある。]
組成 ・性状
1組 成
トラマールカプセル 25mg
lカ プセル 中に トラマ ドール塩酸塩 25mgを 合有する。
添加物 として結品セル ロー ス、デ ンプ ング リコール酸ナ トリウム、
軽質無水ケイ酸、ステア リン酸マ グネ シ ウムを含有 し、カプセル本
体に酸化チタン、黄色三二酸化鉄、赤色 3号 、ラウリル硫酸ナ トリ
ウム、ゼラチ ンを含有す る。
トラマールカプセル 50mg
lカ プセル中に トラマ ドール塩 酸塩 50mgを 含有する。
添加物 として結品セル ロー ス、デ ンプング リコール酸ナ トリウム、
軽質無水ケイ酸、ステア リン酸 マ グネシウムを含有 し、カプセル本
体に酸化チタ ン、黄色 三二酸化鉄、青色 1号 、黄色 5号 、ラウリル
硫酸ナ トリウム、ゼラチンを含有す る。
2 製 剤の性状
トラマールカプセル 2 5 m g はだいだい色 と淡黄色 よりなる硬カプ
セル剤である。
トラマールカプセル 5 0 m g は緑色 と淡黄色 よ りなる硬カプセル剤
である。
⑩
○ Orzs
効能 口効果
非オピオイ ド鎮痛剤で治療困難な下記疾患における鎮痛
疼 痛 を伴 う各種癌
1曼
性疼 痛
￨:
量 Ｊ
重 ＜ｍ
○ @rzz 4 号
径 ，ｍ
外 ｍ
‘
⑪
口
万
レ50ml
トラマールカプセフ
詳支男」 カプセル
コー ド 激
長
全
レ251n
トラマールカプセツ
則面
，
ｍ
ｍ
＜
外形
用 法 ・用 量
通常、成人には トラマ ドール塩酸塩 として 1 日 1 0 0 ∼3 0 0 m g
を 4 回 に分割経 口投与する。なお、症状に応 じて適宜増減す
る。ただ し 1 回 1 0 0 m g 、1 日 4 0 0 m g を 超 えない こととす る。
[茜
蓬丁葱百肩Iあ百薔了
師 菖T百J「
-1
￨
1 1 初 回投 与量
1 本 剤 を初 回投 与す る場合 は、1 回 2 5 m g か ら開始す るこ と ￨
が望 ま しい。
2 投 与間隔
4 ∼6 時 間 ご との定時 に経 口投 与す る こ と。 ただ し、生活
時 間帯 に合 わせ て投与 間隔 を調幣す るこ とも可能 とす る。
3 増 量及 び減 量
本剤投 与 開始 後 は患者 の状態 を観 察 し、適切 な鎮痛効果 が
得 られ 副 作用 が 最 小 とな るよ う用 量調整 を行 うこ と。増
量 ・減 量 の 目安 は、1 回 2 5 m g ( 1 日 1 0 0 m g ) ず つ行 う
こ とが望 ま しい。
4 が ん疼痛患者 にお ける疼 痛増強時 の臨時追加投 与 ( レス キ
ュー ・ドー ズ )
本剤服用 中に疼痛が増強 した場 合や鎮痛効果 が得 られて
い る患者で突 出痛 が発現 した場合は、直ちに本剤 の臨時追
加投与を行 つて鎮痛を図ること。本剤 の臨時追加投与の 1
回投与量は、定時投与中の本剤 の 1 日 量の 1 / 8 ∼1 / 4 を経
口投与す るこ と。
5投 与 の継続
慢性疼痛患者 にお いて 、本剤 投与 開始後 4週 間 を経過 して
もなお期待す る効 果 が得 られ ない場合 は、他 の適 切 な治療
へ の変更 を検 討す るこ と。また、定期的 に症状及 び効果 を
確 認 し、投 与 の継 続 の必要性 につ いて検討 す ること。
6投 与 の 中止
(1)本剤 の投与 を必要 としな くな った場合 は、退薬症候 の発現
を防 ぐために徐 々 に減 量す る こと。
本剤 の 1 日 の定時投与量が 3 0 0 m g
( 2 ) がん疼痛患者 にお いて 、
で鎮痛 効果 が 不十分 とな った 場合 、本剤 の投 与 を中止 し、
モル ヒネ 等 の 強 オ ピオ イ ド鎮痛 剤 へ の 変 更 を考慮 す る こ
と。 そ の場合 には、定時投与 量 の 1 / 5 の 用 量 の経 ロモル
ヒネ を初 回投 与量 の 目安 とす るこ とが望 ま しい。また、経
ロモル ヒネ以外 の 強オ ピオイ ド鎮痛剤 に変更す る場合 は、
経 ロモル ヒネ との換算 で投与 量を求 め るこ とが望 ま しい。
7 高 齢者 へ の投 与
7 5 歳 以上 の 高齢 者 では 、本剤 の血 中濃度 が高い状 態で持
続 し、作用及 び冨J 作用が増 強す るおそれ が ある ので 、1 日
超 えない こ とが望 ま しい (「
薬物動態 」の項参照)。
1 300mgを
添付文書 (案)
(2)併用注意 (併用に注意す ること)
臨床症 状 ・措置方法 機序 ・危険因 子
薬剤名等
ピオ
ド
オ
イ 鎮痛剤
痙攣閾値 の低下や呼 本斉Jと本目力目的 に
中枢神経抑制剤
吸抑制 の増強 を来す 作用 が増 強 され
フ ェ ノチ ア ジ ン おそれがある。
る と考 え られ
使 用 上 の注 意
1 慎 重投与 ( 次の患者 には慎重に投与す ること)
( 1 ) オピオイ ド鎮痛剤 を投与中の患者 [ 痙攣閾値 の低下や呼吸
]
目互作用J の 項参照) 。
本
抑制の増強を来すおそれがある ( 「
( 2 ) 腎障害又は肝障害 のあ る患者 E 高いi n 中濃度が持続 し、作
用及び副作用 が増強す るおそれがあるので、患者 の状況を
薬
考慮 し、投与間隔 を延長す るな ど慎重に投与す ること ( 「
物動態J の 項参照) 。
]
( 3 ) てんかんのある患者、痙攣発作を起 こしやすい患者又は痙
攣発作 の既往歴 のある患者 [ 痙攣発作 を誘発す ることがあ
]
るので、本剤投与 中は観察を十分 に行 うこと。
( 4 ) 薬物乱用又 は薬物依存傾 向の ある患者 [ 依存性 を生 じやす
い
三環 系抗 うつ 剤
セ ロ トニ ン作 用薬
選択 的 セ ロ トニ
ン再取 り込み 阻
害剤 ( S S R I ) 等
セ ロ トニ ン症 候群
相加的に作用 が
(錯乱、激越 、発熱 、増強 され、また
発汗、運動失調 、反 中枢神経 のセ ロ
射異常売進 、ミ オ ク トニ ンが蓄積す
ロー ヌ ス 、下痢等) る と考え られ
が あ らわれ るおそれ る。
が ある。
また 、痙攣発 作 の危
険性 を増 大 させ るお
それ が あ る。
アル コ ーリレ
呼吸抑制 が生 じるお 本剤 と相加 的 に
それ が ある。
作 用が増強 され
る と考 え られ
る。
カルバ マゼ ピン
同時 あ るいは前投 与 本剤 の代謝酵 素
で本剤 の鎮痛 効果 を が誘導 され るた
下 げ作用時間 を短縮 め。
させ る可能性 があ
る。
キニ ジ ン
相互に作用が増強す 機序不 明
るおそれがある。
ジゴキシン
外国にお いて 、 ジ ゴ 機序不明
キシン中毒が発 f / t し
た との報告 が ある。
。]
(5)呼吸抑 制状態 にあ る患者 [呼吸抑制 を増 強す るおそれ が あ
る。]
(6)脳に器 質的 障害 の あ る患者 [呼吸抑制や頭蓋 内圧 の上 昇 を
来す おそれ が ある。コ
(7)オピオイ ド鎮痛剤 に対 し過敏 症 の既往歴 の あ る患者
(8)ショック状態 にあ る患者 [循環不全や 呼吸抑 制 を増 強す る
おそれ が ある。]
(9)高齢 者 (「
高齢 者 へ の投 与 」 の項参 照)
2重 要 な基本 的注意
(1)連用 に よ り薬物依 存 を生 じる ことが あ るので、観 察 を十分
に行 い 、慎重 に投 与す るこ と。
(2)本剤 を投与 した際 に、悪心、嘔吐、便秘 等 の 症状 が あ らわ
れ る こ とがあ る。 悪心 ・嘔 吐 に対す る対策 として制吐剤 の
併用 を、便 秘 に対 す る対策 と して緩 下剤 の併用 を考慮 し、
本剤投 与時 のコl作用 の発現 に十分注意す るこ と。
(3)眠気、 めまい 、意識 消失 が起 こる こ とが ある ので 、本剤 投
与 中 の 患 者 に は 自動 車 の 運転 等危 険 を伴 う機 械 の 操 作 に
従事 させ ないよ う注意す るこ と。 なお、意識 消失 に よ り自
動車事 故に至 った例 も報告 され てい る。
(4)鎮痛剤 に よる治療 は原 因療 法 ではな く、対症療法 で ある こ
とに留 意す る こ と。
3相 互作 用
干代謝酵素 CYP2D6及
本剤 は 主として月
代謝 され る。
( 1 ) 併用禁 忌 ( 併用 しない こ と)
薬剤 名 等
び CYP3A4に
る。
系薬剤 、催 眠鎮静
剤 等
クマ リン系抗凝血 剤 外国にお いて 、出 i n 機序不 明
ワル フ ァ リン
を伴 うプ ロ トロン ビ
ン時間 の延長 、斑状
出血 等 の抗凝 血 作用
へ の影 響 がみ られ た
との報告 が あ る。
オ ンダンセ トロン塩 本剤 の鎮痛作用 を減 本剤 の 中枢 にお
弱 させ るおそれ が あ け るセ ロ トニ ン
酸塩水和物
より
る。
臨床症状 ・措置方法 機序 ・危険因子
作用 が抑制 され
る と考 え られ
る。
ブプレノルフィン、 本剤 の鎮痛作 用 を減 本剤 が 作用す る
ペ ンタゾシン等
弱 させ るおそれ が あ μ オ ピオイ ド
モ ノア ミン酸化酵素 外 国 にお いて 、セ ロ 相加 的 に作用 が
トニ ン症候群 (錯乱 、増 強 され 、また
阻害剤
セ レギ リン塩 酸塩
激越 、発熱 、発 汗 、 中枢神経 のセ ロ
ェ フ ピー
運 動失調 、反射 異常 トニ ンが蓄積 す
克進 、ミ オ ク ロー ヌ る と考 え られ
ス 、下痢等)を 含 む る。
中枢神 経系 (攻撃 的
行動 、 固縮 、痙攣 、
昏 睡、頭 痛)、呼吸器
系 (呼吸抑制)及 び
心血管 系 (低血圧 、
高血圧 )の 重篤 な副
作用 が報告 され てい
る。 モ ノア ミン酸化
酵素 阻害剤 を投 与 中
の 患者及 び投 与 中 止
後 14日 以 内の患者
には投 与 しない こ
と。 また、本剤投 与
中止 後 にモ ノア ミン
酸 化酵 素阻害剤 の投
与 を開始す る場合 に
は、2∼3日 間 の 間隔
をあけ る こ とが望 ま
しい。
る。 また、退 薬症候 受容体 の部 分 ア
を起 こすおそれ が あ ゴニ ス トであ る
る。
た め。
4副 作用
がん疼痛 を対象 とした安全性 評価 対象例 267例 中、副作用
は 181例 (678%)に 認 め られ た。主 な もの は、便秘 (300%)、
悪 心 (292%)、 嘔 吐 (195%)、 傾 眠 (187%)、 食欲減退
(94%)、 浮 動性 めまい (86%)及 び 頭 痛 (64%)で あ
った。
慢性疼痛 を対象 とした 安全性 評価 対象例 762例 中、副作用
は 650例 (853%)に 認 め られ た。主な もの は、便秘 (508%)、
悪 心 (49.2%)、傾 眠 (29.5%)、嘔 吐 (190%)、 浮動性 め
まい (185%)、日渇 (93%)、食 欲減退 (66%)、頭痛 (62%)、
倦 怠感 (56%)で あつた。
(承認 時)
(1)重大 な副作用
*)
1)シ ョック、アナ フィラキ シー (頻度 不明
シ ョック、 アナ フ ィラキ シー (呼吸困難 、気 管支痙攣 、喘
鳴、 血 管神経性 浮腫 等)が あ らわれ る ことが あ るので、観
察 を十分 に行 い 、異常が認 め られ た場合 には直 ちに投与 を
中止 し、適切 な処置 を行 うこ と。
‐2‐
_
添付文書 (案)
2 ) 痙攣 ( 頻度 不明 * )
痙 攣 が あ らわれ る こ とが あるので、観 察 を十分 に行 い 、異
常 が認 め られ た場合 には本剤 の投 与 を中止 し、適切 な処置
を行 うこ と。
3 ) 依存性 ( 頻度不 明 * )
長期使 用時 に、耐性 、精神 的依存及 び身体的依 存 が生 じる
こ とが あるので 、観 察 を十分 に行 い 、異 常 が認 め られ た場
合 には本剤 の 投与 を中止す るこ と。本剤 の 中 止又 は減量時
にお いて 、激越 、不安、神経過敏 、不眠症 、運動過 多、振
戦 、 胃腸症状、 パ ニ ック発 作、玄J 覚、錯感覚 、耳鳴等 の退
薬 症候 が生 じる こ とが あ るので、適 切 な処置 を行 うこ と。
ま た、薬物 乱用 又 は薬物依 存傾 向 の あ る患者 では 、厳重 な
医師 の 管理 下 に、短期 間に限 つて投 与す るこ と。
4 ) 意識消失
意識 消失が あ らわれ る こ とが あ るの で 、観察 を十分 に行 い 、
し、適切 な処 置 を行
異 常 が認 め られ た場合 には投与 を中 ￨ 卜
うこと。
* : 注 射剤又 は海外 で認 め られ た副作用 であるため頻度不 明。
( 2 ) その他 の冨1 作用
頻度
種類
1%未 満
頻度不明
循環器
起 立性 低 血
圧 、不整脈 、
顔 面蒼 白、胸
内苦悶 、頻
脈 、徐 脈
好 中球増加 、好
酸球増加 ・
減少 、
リンパ 球減少 、
ヘ マ トク リッ ト
球減少 、 白血 球
増加 、血小板減
少
,肖化暑
=
傾 眠、浮 振 戦、不 詣妄、幻覚、鎮 頭 重感 、興
動性 め 眠症
静、体位性 めま 奮 、虚 脱感 、
まい、頭
両手 の しび
痛
れ感 、ふ らつ
き感 、不快
感 、錯感 覚 、
障害、健忘、ジ 協調運動異
ス キネジー、眼 常 、失神 、錯
振 、 回 転性 め ま 乱 、活 動低
い 、疲 労 I E Π
鳥 下 ・克進 、行
吾夢 、気 分 変動 、動 障害 、知 覚
り つ 柄 、 洛 ろ 着 障害 、言語障
きのな さ、不安 害
悪心、嘔
吐、使
秘、食欲
lla退
下痢 、腹 国内乾燥 、 口内 腹 鳴
炎、消化 不良、
部 不快
感 、上腹 腹痛 、 胃炎 、 日
1%未 満
リ
ト
尿 困難 尿糖 陽性 、尿 蛋
白陽性 、尿潜 血
陽性 、 ク レア チ
ニ ン増加 、BUN
増加 、頻尿 、尿
量減少 、尿 閉
代謝異 常
尿酸増加、ト リ
グ リセ リド増加
その他
口渇、倦 無力症、
怠感
異常感
頻度不 明
*
冷感 、散 瞳
唾、易刺激性 、
未梢性 浮腫 、疼
射剤 又 は海外 で認 め られ た副作用 であるた め頻度不 明。
沐
呼 吸抑 制
血 液凝 固
系
5%以 上 1∼5%未 満
腎臓及 び
尿路系
*:注
5%以 上 1∼5%未満
呼吸器
精 神神経
系
頻度
種類
5高 齢者 へ の投与
高齢者 では、生理機能 が低 下 してい るこ とが多 く、代謝 ・
排 泄 が遅延 し昌1作用が あ らわれや す いので 、患者 の 状態 を
観 察 しなが ら慎重 に投 与す る こと。
6妊 婦 、産婦 、授乳 婦等 へ の投与
(1)妊婦又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦人 には、治療 上の有
益性 が 危 険性 を上 回 る と判断 され る場 合 に の み投 与す る
こ と。[妊婦、新生児 に対す る安全性 は確 立 され てい な い。
また、胎盤 関門 を通過 し、退薬症候 が新 生児 に起 こる nJ能
性 があ る。 なお 、動物実験 で 、器官形成 、骨化 及び 出生児
の 生存 に影響 を及 ぼす ことが報告 され てい る。]
(2)授乳 中の婦人 に投 与す ることを避 け、や む を得ず投 与す る
場合 には授 子しを中 JLすること。 [静脈 内投 与 (国内未承認)
の 場合 、01%が 乳汁 中に移行 す るこ とが知 られ てい る。]
小児等 へ の投与
小児等 へ の投 与 に関す る安全性 は確 立 され ていない ( 使用
経験 が ない) 。
過量投与
徴 候 、症 状 : 中 毒 に よる典型的 な症状 は 、縮 瞳 、1 匠￨ ■
、心
血 管虚脱 、昏睡 に至 る意識 障害 、痙攣 、呼吸停 l l に至 る呼
吸抑 制等 が報告 され てい る。
処 置 : 緊 急処置 として、気 道 を確保 し、症状 に応 じた呼吸
管 理 と循環 の 管理 を行 うこと。本剤 摂取後 2 時 間以 内 の場
合 、 胃内容物 の 吸 引、胃洗浄 あ るいは活性炭投 与等 の処 置
が有効 で ある。 また、呼吸抑制 に対 してはナ ロキ ソンの投
与 、痙攣 に 対 して は ジアゼ パ ムの 静脈 内投 与 を行 うこ と
( ナ ロ キ ソンは 動 物 実験 で痙 攣 を増悪 させ る との報 告 が
あ る) 。本剤 は透 析 に よつては ほ とん ど除去 されず 、急性
中毒 に対 して 、解毒 のための 血液透析 、あ るい は血液濾過
の み の 治療 は不適切 で ある。
部痛
肝臓
AST(GO
AI P増
力日、L D H
T l 増加 、 増カロ
ALT(GP
T)ナ
曽力日
皮膚
多汗症 、 発疹 、全 身性 そ
う注 庁 菫 藤疹
そ う痒
症、湿 疹 薬疹 、冷汗
9 適 用上の注意
薬剤交付時 :
(1)本
剤 の投与にあた つては、具体的 な服用方法 、服用時の注
意点、保管方法等 を十分 に説明 し、本剤 の 目的以外 への使
用 をしないよ うに指導す るとともに、本剤 を子供 の手の届
かない ところに保 管す るよ う指導す ること。
( 2 ) P T P 包装 の薬剤は P T P シ ー トか ら取 り出 して服用す るよ
う指導す ること。 [ P T P シ ー トの誤飲 により、硬い鋭角部
が食道粘膜へ 刺入 し、更には穿孔を起 こして縦隔洞炎等 の
重篤な合併症 を併発す ることが報告 されている。]
添付文書 (案)
薬物動態
1 血 中濃度
( 1 ) 健康成人
健康成人男性 6 例 に トラマ ドール塩 酸塩カプセル を空腹時単回経
「
￢投与 した とき、 トラマ ドール及び活性代謝物 モ ノーα 脱 メチル体
( M l ) の 血漿中濃度 は投 与後 2 時 間までに C m a x に達 した後、それ
β ドした。血漿中 トラマ ド
ぞれ 5 ∼6 時 間及び 6 ∼7 時 間の t 1 / 4で低
ール及び M l の C m a x 及び A U C O " は いずれ も用量に比例 して増加
した い。
( n g /)m し
(ng/mL)
トラマ ドール
やかであ り、放射能濃度は投与後 2 4 時 間で最高値 の 1 0 % 以 下に低
下 した り。
( 2 ) 血漿 タンパ ク結合 ( 平衡透析法)
1 4 c _ トラマ ドール塩酸塩の血漿 タンパ ク結合率は、0 2 ∼ 1 0 μ g / m L
の範囲 で 1 9 5 ∼ 2 1 5 % で あ り、
結合率に濃度依存性は認め られなか
った め。
3 代 謝
(1)トラマ ドールの主な代謝経路は、α 及び ハι脱 メチル化 (第 一相反
応)並 びにそれ らの代謝物のグル クロン酸又は硫酸抱合 (第二相反
゛
応)で あつた 。
ー
マ
(2)トラ ド ルの ひ 脱メチル化反応 には CYP2D6が 、ハと脱メチル
血 漿 中
化反応 には CYP3A4が
濃 度
4排 泄
健康成人男性 6例 に トラマ ドール塩 酸塩 カプセル 25、 50又 は
1001ngを 空腹時単回経 口投与 した とき、投 与後 24時 間までの尿 中
排泄率に用量間で差はな く、投与量の 12∼16%が 未変化体 として、
12∼15%が モ ノー,脱 メチル体 (Ml)、 15∼18%が Mlの 抱合体 と
して排泄 された い。
時間( h r )
トラ マ ドー ル 塩 酸塩 カ プセル 経 日投 与後 の トラマ ドー ル
及 び活 性 代 謝物 M l の 血漿 中濃 度 推移
薬物動態パ ラメー タ
トラマ ドール
′
｀ラメー タ
25mg
50mg
100mg
8 7 6 ±2 1 2
1 6 1 ±1 8
342=L73
tmaxlhr)
1 8 ±0 8
1 3 ±0 5
1 5 ±0 8
tl.2β
( hr)
606± 158
5 7 4 ±0 6 7
531± 157
AUC。 _(ng hr/mLl
774Jヒ
247
1287Jヒ
229
2682±1182
Cmax(ng/mD
25mg
Cmax(ng/mLl
164J=53
tl,じ
,(h→
AUCO_(ng hノ mLl
非オ ピオイ ド鎮痛剤 ( 非ステ ロイ ド性鎮痛剤又はアセ トア ミノフェン)
投与 中で安静時の痛みの程度 ( V A S 値) が 2 5 m m 以 上の 日本人がん疼
痛患者 9 5 例 を対象 とし、本剤 1 日 4 回 又は対照薬 ( モル ヒネ硫酸塩
徐放性製剤) を 1 日 1 回 ( 朝) 2 週 間投 与した第Ⅲ相二重盲検比較試
験 の成績は以 下の とお りであった。
主要評価項 目として設定 した便秘ス コアは、本剤群 と対照薬群 との間
に有意 な差が認 め られ ( P = 0 0 0 7 3 ) 、本剤 は対照薬 に比 べ て使秘の程
100mg
第 Ⅲ相 二重盲検比較試験における便秘 ス コア
便秘 スコア解析対象 90例 )
868±337
2 2 ±1 0
18± 08
20± 11
681±121
672± 118
609±169
4 2 8 」= 5 2
808±184
1 9 6 ±4 0
1 が ん疼痛 ゆ
価 粁
評 例
tmax(hl・
l
50mg
377± 52
臨床成績
度が低 いことが示唆 された。
Ⅳ11
ノ
くラメー タ
主に関 与して いた り。
本剤 群
平均値 ±標準偏差 (n=6)
(3)肝硬変患者
肝硬変患者 12例 に トラマ ドー ル塩酸塩 カプセル 50mgを 経 日投与
した とき、健康成人 と比較 して血清中 トラマ ドールの Cmax及 び
AUCO∝ は顕著に増加 し、tは βは約 26倍 に延長 した。(外国人によ
るデー タ)
(4)腎障害患者
腎障害患者 21例 (クレアチニンク リアランス :80mL/min以 下)
に トラマ ドール塩酸塩 100mgを 静脈内投 与した とき、血清中 トラ
マ ドールのt1/2β
及び AUCO"は 健康成人のそれぞれ最大で 15倍 及
び 2倍 であつた。 (外国人 によるデー タ)
2分 布
(1)組織 へ の移行 (ラッ ト)
14c_トラマ ドール塩酸塩を雄性 ラッ トに 30mg/kg経 11投与 した後、
放射能濃度は ほとん どの組織で投与後 1∼2時 間で最高値 に達 した。
投与後 1時 間の組織 中濃度は肝臓、腎臓及び肺で高 く、それぞれ血
漿中濃度 の約 15、13及 び 11倍 であった。脳内の放射能濃度 は血
漿 の約 2倍 高かった。各組織 か らの放射能 の消失は血漿 と同様に速
18
2
2
8
( 3 9 . 1 ) (435) (609)
8
対照 薬 群
(2)高齢者
健康 高齢者 20例 (66∼82歳 )に トラマ ドール塩酸塩カプセル 50mg
を経 日投与 した ときのni清中 トラマ ドール濃度は、健康非高齢者 8
例 (22∼47歳 )の 結果 と同様の推移 を示 した。 一方、後期高齢者
(75歳以上、8例 )で は前期高齢者 (65歳 以 L75歳 未満、12例 )
泄量が 30
に比 べ、血清 中 トラマ ド ル の Cmax、AUCO¨ 及び尿中ツト
∼50%増 加 し、t1/2β
及 び MRTが 約 1時 間延長 した。 (外国人によ
るデ ー タ)
便 秘 ス コア め
0
4
7
(182) (273) (432)
検定
3
4
5
6
15
1
1
1
( 9 3 F o l1957)
(970
1000
7
10
(6b.e)( 8 1 8 1
4
4
(9o9)
1000
a ) 便 秘 ス コア 0 : 便 秘 な し
便 秘 ス コア 1 : 便 秘 あ り、 無 処 置
便 秘 ス コア 2 : 便 秘 あ り、 酸 化 マ グネ シ ウ ム 9 9 o m g / 日
使秘 ス コア 3:便
便秘 ス コア 4:便
便秘 ス コア 5:便
便秘 スコア 6:便
P=00073
(WilcOxOn
順位 和
検 定)
( 3 3 0 m g / 回 ) 以 下 を服 用
秘あ り、酸化マグネシ ウム 99omノ 日 (330mノ 回)を 超 えて服用
秘あ り、刺激性下剤 を服用
秘あ り、坐剤又は浣腸 を実施
秘あ り、摘便 を実施
AS値 )と その変化量に基づ く改
最終評価時 の安静時の痛み の程度 (ヽ
有効Jと 判定 された症例 の害1合は、本剤群 896%
善度判定に よ り 「
(43/48例)、対照薬群 872%(41/47例 )で あつた。また、最終評価
時 の安静時の痛みの程度 (VAS値 )と その変化量及び レスキュー ・ド
ー ズの投与状況 は以下の とお りであ り、本剤群 と対照薬群でほぼ同様
であった。
第Ⅲ相二重盲検比較試験における最終評価時 (2週後又は中止時)の 安静時
の 痛 み の 程度
lVAS値 )と そ の変 化 量 及 0 レスキ
本剤群
ズ投 与 状 況
対照薬群
評価 例数
治験 薬投 与 開始 前 の VAS値
(mm)a)
最 終評価 時 の VS値
(mm)a
最 終評価 時 の WS値
変化 量(nlm)a)
と
_ズ
?ド
;贅
]宝
疎
:翼
}最
寵
]塘
¥子
帷
453± 159
445=168
165± 144
-289± 170
141± 213
292(14)
277(13)
21± 10
21± 10
305± 270
a)平 均 値 ±標 準 偏 差
b)レ ス キ ュ ー ド ー ズ (本剤 群 :本 剤 、対 照 薬 群 :モ ル ヒネ塩 酸塩 製 剤 )
ー ・ ドー ズ 与 数 )
投 与 症 例 の 書1合 (レス キ ュ
投 例
c)レ ス キ ュ ー ド ー ズ 投 与 症 例 に お け る平 均 投 与回 数 、 平均 値 ±標 準 偏 差
添付文書 (案)
2 慢 性疼痛 2 型
プ ラセボ対照二重盲検比較試験 ( 国内第Ⅲ相)
( 1 ) ランダム化治療中 l ヒ
1 ) 変形性 関節症 と診断 され、非 ステ ロイ ド性消炎鎮痛剤の経 口投 与
薬効薬理
1 薬 理作用に関する検討 (カ ガヵ)Ю )"ユ
(1)マウス及びラッ トを用 いたライシング法、ホ ッ トブ レー ト法及びテ
ール フリック法による侵害刺激実験にお いて、トラマ ドール塩 酸塩
によ り十分な鎮痛効果が得 られない慢性疼痛患者を対象 に、非盲
検 ドで 1 ∼5 週 間かけて 1 0 0 ∼4 0 0 m 質の範囲で適宜増減 した後 、二
重盲検期へ の移行基準 を満た した患者 1 6 0 例 に、本剤又はプラセ
ボをランダムに害J り付 けて 4 週 間投与 した とき ( 本剤群 7 9 例 、プ
ラセボ群 8 1 例 ) 、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベ ン トとし
たイベ ン ト発生 までの期間は、プラセボ群 と比較 し本剤群で有意
は経 日、腹腔内又は皮 ド投与で鎮痛効果 を示 した。代謝物 Mlの 塩
酸塩 をラッ トに静脈内投与 した場合、テール フ リック法による侵害
刺激反応 を トラマ ドール塩 酸塩 よ りも低用量か ら抑制 した。
(2)マウス を用いたテール フ リック法による侵害刺激法において、トラ
マ ドール塩酸塩 を腹腔 内投 与した時の鎮痛作用はオ ピオイ ド受容
体拮抗薬であるナ ロキ ソン塩酸塩で抑制 された。一方、α2ア ドレ
ナ リン受容体拮抗薬である ヨヒン ビン塩酸塩及びセ ロ トニ ン 2型
受容体拮抗薬である リタンセ リンは、マ ウスに トラマ ドール塩酸塩
に長かつた。
( ログランク検定 : P = 0 0 0 0 2 )
︵
Ｓ︶絆駆ｔ味尽
をくも膜 下腔 内に投与 した時の鎮痛作用を抑制 した。
(3)ラッ トの坐骨神経 を部分結紫 した神経障害性疼痛モデル において、
コ投与で抗ア ロディェア作用を示 した。
トラマ ドール塩酸塩は経 「
2 作 用 点 に 関す る検 討 ( 2 2 2 漁分 B )
ガ体結 合 実 験 にお い て、トラマ ド‐ 塩 酸塩 は
た受容
( 1 ) ラッ ト脳 を用 しヽ
ル容 体 に高 い 結
δ及 び κ―オ ピオ イ ド受 容 体 よ りも μ―オ ピ, イ ド受
:
な
合 親 和 性 を示 した。 M l 塩 酸 塩 の ラッ トμ―オ ピオ イ 受 容体 に対
ル 塩酸
トラ ‐
す る結合親 和性 は 、モル ヒネ塩 酸塩 に劣 る も の ド
0
7
14
21
28
塩 よ り高か っ た。
の
いて 、ト マ ドー ル 塩 酸塩 は ノ
(2)ラッ ト脳 を用 し た取 り込み 実験 にお 7ド
ル ア ￨ヾレナ｀
リン′
及 びセ ロ トニ ンの 手 取 り込み
ラ ヽ
系 を抑 制 た゛これ ら
の再 取 り込み 系 に対 す る Ml塩早酸塩 の抑 制脅 用 はし
、トラマ ドー ル 塩
35
無作為化後 の服薬 日数 ( 日)
一 本剤群 一 ― プ ラセボ群
酸塩 と同程度 あ る いは 弱 か つた 。
2 ) 帯状疱疹後神経痛 と診断 され 、非オ ピオイ ド鎮痛剤 ( N S N D s 、 プ
レガバ リン他) の 経 口投 与により十分な鎮痛効果が得 られない1 曼
ミ
有効成分に関する理化学的知見
一ル 塩 酸塩 (■ amadol HydrOchloride)
一 般 名 : トラ マ ドヽ
性疼痛患者 を対象に、非盲検 下で 1 ∼5 週 間かけて 1 0 o ∼4 0 0 m g の
範囲で適宜増減 した後、二重 盲検期 へ の移行基準を満 た した患者
1 6 6 例 に、本剤又はプラセボをランダムに害1 り付けて 4 週 間投与
した とき ( 本剤群 8 1 例 、プラセボ群 8 5 例 ) 、二重盲検 下での鎮痛
効果不 1 ‐
分 をイベ ン トとしたイベ ン ト発生までの期間は、プラセ
ANb
化学名 :(lR,229‐ 2‐
〔
(Dimetけ lamino)methメ ] 1‐
(3‐
lmethoxyphe町
l」
cyclohexal■
‐
ol hydrochlo五de
1)‐
分 子 式 : C16H25N02・ HCl
分 子 量 : 29984
ボ群 と比較 し本剤群で有意に長かった。
( ログランク綸常 : P くo o o o l )
化学 構 造 式 :
︵
Ｓ︶ 絆 運 工 К 晨
磯
.ど
総
會
cL。》
及 び 鏡像異性 体
性 状 :本 品 は 白色 `の結 品又 は結 晶性 の 粉 末 で、 にお い は な い。
本 品 は水 、 メ タ ノー ル 、酢 酸 ￨(100)又 は エ タ ノー
(95)に
―考
エー
テル に ほ と
溶 けや す く、無水 酢酸 に 溶 け に く く、 ジ: チルル
ん ど溶 けな t 。
エ
融 点 :181∼ 184℃
7
14
21
取扱 い上 の注意
28
光 によ りカプセルが退色す ることがあるが、内容物に影響 はない。
無作為化後 の服薬 日数 ( 日)
一 本剤群 ―
プラセボ群
包装
′セル 、500カ 7セ
トラマー ルカプセル 2 5 m g : P T P 1 0 0 カ ラ
( 2 ) 非盲検長期投 与試験 ( 国内第Ⅲ相)
各種疾患 ( 変形性 関節症、腰痛症、関節 リウマ チ、脊柱管狭窄症、
帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神 経障害、複合性局所疼症症候
群 、線維筋痛症) に 伴 う1 曼
性疼痛 を有 し、非オ ピオイ ド鎮痛剤
( N S A I D s 、プ レガバ リン他) の 経 「
￢投与によ り十分な鎮痛効果が
1 0 0 0 カプセ
:
ル
バ
セル
ラ 500カ
ー
0 カ プセル 、5 0 0 カプセ
トラマ ルカプセル 5 0 m g : P T P 1 0プ
1000カ プセル
得 られない患者 1 7 3 例 を対象に、本剤 を 1 日 4 回 、l o o ∼4 0 0 m g
の範囲 で適宜増減 して最長 5 2 週 間投与 したときのV A s 値 の王均値
バ
は、前観察期の 6 4 6 m m に 対 して、2 8 週 後には 3 4 9 m m に 低 ドし、
その後 5 2 週 までほぼ一定の値 で推移 1 ン
た^
‐5‐
t
ル
ラ 500カ プセル
、
ル
、
添付文書 (案)
主要文献
1)大 熊誠太郎ほか :臨 床医薬,26(8),497(2010)
2)ト ラマ ドール塩酸塩 の組織分布試験 (日本新薬社内資料)
3)ト ラマ ドール塩酸塩 の血漿 タンパ ク結合試験 (日本新薬社内資料)
4)ト ラマ ドール塩酸塩 の ヒ ト尿 中代謝物 の検討 (日本新薬社内資料)
5)ト ラマ ドール塩酸塩 の カ ガ加 代謝試 験 (日本新薬社内資料)
6)平 賀 ¨
陽ほか :臨 床医薬 ,260,569(2010
つ 国内第Ⅲ相試験 (変形性関節症 に伴 う慢性疼痛)(日 本新薬社内資
料)
81国 内第Ⅲ相試験 (帯状疱疹後神経痛)(日 本新薬社 内資料)
9)国 内長期投 与試験 (慢性疼痛)(日 本新薬社内資料)
10)Raffa R B et al :」 Pharmacol Exp The■ ,260(1),275(1992)
11)Hennies H H et al:Alzneimittelforschung,38(■ ),877(1988)
12)ト ラマ ドール塩 酸塩 の神経障害性疼痛 に対す る作用 (日本新薬社
内資料)
1め Frink M C et al:Arzneimittelforschung,46(■ ),1029(1990
文献請求先
主要文献に記載 の社内資料 につ きま して も下記に ご請求 くだ さい。
日本新薬株式会社 医 薬情報セ ンター
〒6 0 1 ‐
8 5 5 0 京 都市南区吉祥院 西ノ庄門 日町 1 4
372
フ リー ダイヤル 0 1 2 0 ‐3 2 1 ・
9064
T E L 0 7 5 ‐3 2 1 ‐
Fぶ
321‐
9061
075‐
製造販売元
日本 新 薬 株 式 会 社
京都 市南区吉祥院西ノ庄門 口町 1 4
Licensed by
GRUNENTHAL GMBH
GERMANY
‐6 ‐
N S 3 1 5 C _ 添付 文書 案
(報道発表用)
1
2
3
4
販 売名
一
般名
申請者名
成分 ・含量
4> Vz7-7
1 8m g
リ ドカイ ン
日東 電 工株 式会社
1枚 中 リ ドカイ ン 18 mg含 有
1.静 脈留置針穿刺 時 の疼痛緩和
本斉Jを 1回 1枚 ,静 脈留置針穿刺予 定部位 に約 30分 間貼付す る.
2.伝 染性軟属腫摘除時 の疼痛緩和
通常 ,小 児 には本斉Jl回 2枚 までを,伝 染性軟属腫摘除予定部位 に
約 1時 間貼付す る.
3.皮 膚 レー ザー 照射療法 時 の疼痛緩和
5
用 法 ・用 量
通常 ,成 人 には本剤 1回 6枚 まで,小 児 には下記枚数 まで を, レー
ザ ー 照射予定部位 に約 1時 間貼付す る.
年齢
3歳 以 下
4歳 ∼ 5歳
1 回 あた りの
最 大貼付枚 数
2枚
重
6歳 ∼ 7歳
8歳 ∼ 9歳
壁
10歳 以 上
壁
重
(下線 部 は今 回追加 )
1.静 脈留置針穿刺時 の疼痛緩和
6
効能 。効 果
2.伝 染性軟属腫摘 除時 の疼痛緩和
3.皮 膚 レー ザ ー 照射療法時 の疼痛緩和
(下線部 は今 回追加 )
7
備考
・ 添 付文書 (案)を 別紙 として添付
・ 本 剤 は 、 ア ミ ド型局所麻酔薬 である リ ドカイ ン を有効成 分 として
含有す る貼付剤 であ り、今 回皮膚 レー ザ ー 照射療法 時 の疼痛緩和
に関す る効能効果 につい て 申請 した ものである。
一一一
一一一
一一
一一
一
一一
一一一一一
一
一一一
一
一一一一一
一一
￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨
** 年
月 改訂( 第
* 2 0 1 2 年6 月改訂
日本標準商品分類番号
871214
貼付用局所麻酔剤
ベ ン レスピープ18mg
貯 法 :室温保存
示 の使用期限内に使用すること。
使用期rlt i表
(使用期 限内であって も、開封後 は
なるべ く速やかに使用すること。)
PenleゞTape18mg
リ ドカインテー プ斉1
禁忌 (次の患者 には使用 しない こと)〕
〔
本剤の成分又はアミド型局所麻酔薬 に対 し過敏症の
既往歴のある患者
組成 ・性状〕
〔
名
販 売
物
色
・ 剤
形
1枚 の大 きさ
膏体の重量
識別 コー ド
*‡
効果〕
効能。
〔
305× 50 0mm
30rng
ND101
1.静 BIFt留
置針穿刺時の疼痛緩和
2.伝 染性軟属腫摘除時の疼痛緩和
3.皮 膚 レーザ ー照射療法時の疼痛緩和
*‡
用量〕
用法・
〔
。
る 一
1.静 脈留置針穿刺時の疼痛緩和
本剤 を 1回 1枚 、静脈留置針穿刺予定部位 に約30分
間貼付す る。
2.伝 染性軟属腫摘除時 の疼痛緩和
通常、小児 には本剤 1回 2枚 までを、伝染性軟属腫
摘除予定部位 に約 1時 間貼付す る。
3 皮 膚 レーザ ー照射療法時の疼痛緩和
通常、成人には本剤 1回 6枚 まで、小児 には下記枚
数 までを、 レーザ ー照射予定部位 に約 1時 間貼付す
年齢
1 回 あた りの
最大貼付枚数
3歳 以下
2枚
4歳 ∼ 5歳
3枚
10歳 以 上
4枚
枚一
6歳 ∼ 7歳
8歳 ∼ 9歳
6枚
:<用 法 ・用量 に関連する使用上の注意 >
1 本 剤除去後直ちに処置等 を行 うこと。 ￨
2.伝 染性軟属腫摘除時の疼痛緩和 に使用する ￨
場合、本剤 を患部 に応 じた適切 な大 きさに ￨
切 つて貼付すること。
￨
3.皮 膚 レーザ ー照射療法時 の疼痛緩和 に使用 ￨
す る場合、小 児 におけ る本剤 の貼付枚数 ￨
は、体重、患部の大 きさを考慮 して、必 要 ￨
最 小 限 に と どめ る こ と( 「
小 児 等 へ の投 ￨
臨床成績」の項参照)。
与」、「
2008年
1 9 9 4 年1 2 月
再審査結果
211111年
12月
年
6月
月
〔
使用上の注意〕
1.相 互作用
本剤 は、主 と して肝 代 謝酵 素CYPlル 及 びCYP3A4
で代謝 される。
併用注意 (併用 に注意す る こと)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法 機序 ・危険因子
クラスⅢ抗不整脈剤 心機能抑制作用が増強 作用が増 強する
アミオダロン等
するおそれがあるので、ことが 考 えられ
心電図検査等によるモ る。
ニタリングを行うこと。
ペ ンレス テ ー プ18111g
ア ク リル 酸 ア ク リル酸 オ クチ ルエ
ス テル共重 合体
自色 半透 明 の 粘着 テ ー プ剤
薬価 収 載
販売 開始
効能追加
成分 含 量
( 1 枚 中)
添 加
承 認 番 号 22CN10AMX01557001
*‡2.副作用
・静脈留置針穿刺時の疼痛緩和
総症例6,316夕
J 中、135例(2.14%)に副作用 が認 め
られた。そ の主 な もの は使用 部位 の発 赤101件
そ う痒34件(0.M%)、接触皮膚炎 10件
(1.60%)、
(016%)等であった。[承認時及び再審査終了時 1)]
・伝染性軟属腫摘除時の疼痛緩和
小 児 臨 床 試 験 に お い て 総 症 例6 1 例中、 2 例
(3.28%)に
副作用 が認 め られた。その内訳 は適用
部位皮膚炎 1件 (1.64%)、
適用部位そ う痒感 1件
(164%)であ った。[効能追加時]
・皮膚 レーザ ー照射療法時 の疼痛緩和
総症例148例中、 5例 (3.38%)に副作用 が 認 め ら
れた。その内訳 は適用部位紅斑 4件 (2.70%)、
葦
麻疹 1件 (0.68%)であった。[効能追加時]
大な副作用 (頻度不明)
(1)重
ショック、アナフィラキシー
シヨツク、アナフイラキシーを起 こす ことがある
ので、観察 を十分 に行 い、不快感、国内異常感、
喘鳴、眩量、便意、耳鳴、発汗、全身潮紅、呼吸
困難、血管浮腫 (顔面浮腫、喉頭浮腫等)、血圧低
下、顔面蒼白、脈拍の異常、意識障害等 の異常が
認 め られた場合 には使用 を中止 し、適切な処置 を
行 うこと。
なお、本剤除去後にも、同様症状 を起 こす ことが
あるので、注意すること。
の他の副作用
(2)そ
以下の ような副作用があ らわれた場合 には、症状
に応 じて適切な処置 を行 うこと。
なお、貼付 が長時間にわたると皮膚症状が強 くあ
らわれるおそれがあるので注意す ること。
副作 用 の 頻度
01∼ 5%未 満
過敏症注1
皮
膚
01%未 満
発赤、そう痒、 刺激感、事麻疹
接触皮膚炎
色素沈着
頻度不明
熱感
皮膚剥離注2
注 1)使用 を中lLするなど適切 な処置 を行 うこと。
注 2)本 剤除去時 に起 こることが あるので注意す ること。
3.妊 婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦又 は妊娠 している可能性 のある婦人には、治療
上 の有益性が危険性 を上回ると判断 される場合 にの
み使用す ること。
]
[妊娠中の使用 に関する安全性は確立 していない。
**
*
4.小 児等 へ の 投与
低 出生体重児 、新生児及 び乳児 に対 す る安全性 は確
立 して い ない 。
[臨床 試験 にお い て使 用経験 が ない。]
*5.過
ける血清 中リ ドカイン濃度 は塞 2の 通 りであ った。な
お、被験者毎の測定ポイントは2点 であった。
表 2 血 清中リドカイン濃度の推移
分割群
値―
最4ヽ
平均 ±
最大値
標準偏差
(中央値)
非分割群
最小値 一
平均 ±
最大値
標準偏差
(中央値)
貼付後
時間
1時 間
一 ７
2時 間
(除去直後)
3015士
5674
０
一１ ０
4時 間
(除去後
2時 間)
O IXlll―
9182
(03580)
186±
362
6
硼晰Ｗ “ ２ ２
・
量投与
局所麻酔剤 の血 中濃度 の上昇 に伴 い、中毒が発現す
る。その症状 は、主 に中枢神経系及 び心血管系 の徴
候、症状 としてあ らわれる。
徴候、症状 :
中枢神経系 の症状 :初期症状 として不安、興奮、
多弁、 日周囲の知覚麻痺、舌 の しびれ、ふ らつ
き、聴覚過敏、耳鳴、視覚障害、振戦等 があら
われる。症状が進行すると意識消失、全身痙攣
があ らわれ、 これ らの症状 に伴 い低酸素血症、
高炭酸 ガス血症が生 じるおそれがある。 よ り重
篤な場合 には呼吸停止 を来す こと もある。
心血管系の症状 :血圧低下、徐脈、心筋収縮力
低下、心拍出量低下、刺激伝導系 の抑市U、心室
ヽ
し
室細動等 の心室性不整脈、循環虚
性頻脈及 び′
脱、心停止等があ らわれる。
処置 :
過量投与時には以下の治療 を行うことが望 ましい。
い血管系の症状が起 きたら直
(1)中
枢神経系及 び′
を
ちに本剤 剥離す る。
(2)呼
吸 を維持 し、酸素を十分投与す ることが重
要であ る。必要 に応 じて人工呼吸 を行 う。振
戦や痙攣が著明であれ ば、ジアゼパム又 は超
短時間作用型バ ル ビツール酸製剤 (チオペ ン
ター ル ナ トリウム等)を投与 す る。心機能抑
市1に対 しては、 カテ コールアミン等 の昇圧斉1
を投与す る。心停止 を来 した場合 には直 ちに
心 マ ッサ ージを開始する。
(2版染性軟属腫患者 3)
6∼ 8歳 の小児伝 染性軟属腫患者18例の体幹 又 は四肢
に、本剤 2枚 (リ ドカイ ン として36mg)を非分割群12例
又 は分割群 (1枚 につ き8分 割)6例 に単回貼付 (2時 間)
した際の血清中 リドカイ ン濃度 を涸1定した。各時点にお
1385±
973
6
1252士
799
095472337
(13∞ )
1062土
487
36271797
(1133)
(ng/mL)
用法 ・用量Jの項参照)。
注)本剤の承認用法 ・用量と異なる(「
(3)皮
膚 レーザ ー照射療法患者
成人の大 田母斑、扁平母斑患者12例の顔面母斑患部 に、
本剤 1枚 (リドカ インと して18mg)又 は 3枚 (リ ドカイ ン
として54mg)を 2時 間貼付 したときの薬物動態パ ラメー
タ及 び血清中リ ドカイン濃度推移 は表 3、 図 1の 通 りで
ぁった4)。
表 3 薬 物動態パ ラメー タ
hr/mL) T172(hr)
Cmax(ng/mL)Tm,x(hr) Au30 2(ng・
投与群
1枚貼付群
6
252±225
22±04
1127±864
37± 09
3枚貼付群
6
924±688
22±04
3959±2590
37±10
(平均 土SD)
用法 用 量Jの項参照)。
注)本剤の承認用法 ・用量と異なる(「
*‡6.適用上の注意
使用部位
(1)湿
疹又 は発疹 の部位 に使用 しないこと。
(2)損
傷皮膚及 び粘膜 に使用 しないこと。
(3)静
脈留置針穿刺時 の疼痛緩和 に使用す る場合、本
剤 を皮膚 か らはが した後、穿刺部位 を消毒す る こ
と。
使用時
本斉1を切 つて使用 した場合、残薬 は廃棄す ること。
**7.そ の他 の注意
ルフイリン症 の患者に投与 した場合、急性腹症、
(1)ポ
四肢麻痺、意識障害等 の急性症状 を誘発す るおそ
れがある。
ー ー
(2)シミ、 シワ、ニ キ ビ跡、脱毛等 (半導体 レ ザ
ー
ー
や炭酸 ガス レーザ ー等 を用 い た皮膚 レ ザ 照射
療法)に対 す る本剤 の有効性及 び安全性 は検討 さ
れてい ない (「
臨床成績」の項参照L
*‡
〔
薬物動態〕
1.血 清中濃度
(1)健
康成人 2)
健康成 人男子 6例 の上肢 内側 に本剤 2枚 (リ ドカイ ンと
して36mg)を 単 回貼付 (4時 間)した とき、薬物動態パ ラ
メー タは表 1の 通 りであつた。 また、貼付 開始24時間後
の血 清 中 リ ドカイ ン濃度 は定量 限界 (2 ng/mL)未満 で
あ つた。
ー
表 1 薬 物動態パ ラメ タ
Cmax(ng/mL)
132二L140
Tmax(hr)
AUC0 28(ng・hr/mL)
Tl′
2(hr)
905■ 538
(平均 士SD)
用法 ・用量」の項参照)。
注)本剤の承認用法 ・用量 と異なる(「
⇔
貼付 時 間
櫻
' 定時 期 ( 時間)
図 1 血 清中リドカイン濃度の経時的推移(平均 土S.D.,n=6)
また、成人の大田母TRI、
扁平母斑、異所性蒙古斑、外傷
58例に、
性色素沈着症患者
本剤 1枚 ∼ 6枚 を 1時 間貼付
したときの血清 中リ ドカイン濃度 の最大値 は144.8ng/mL
(顔面 3枚 貼付、除去直後時)5)、1歳 以上の小児及び成
人血管腫患 者 (単純性血管腫、苺状 血管腫、毛細 血管拡
張症)42例に、本剤 1枚 ∼ 6枚 を 1時 間貼付 した と きの
血清 中 リ ドカイ ン濃度 の最大値 は小児 で322.lng/1mL(1
歳、体 重11蹂、顔 面 2枚 貼 付、除 去 直 後 時)、成 人 で
206 7ng/mL(52歳
、体重46kg、顔面 6枚 貼付、除去直後
時)であ った6)。
2.排 泄 2)
健康成人男子 6例 に、本剤 2枚 (リ ドカ インと して%mg)
を単 回貼付 (4時 間)した とき、除去後24時間(貼付 開始後
28時間)までの リ ドカイン未 変化体 の累積尿 中排泄率 は、
貼付量 の0.04%で あつた。
注)本剤 の承認用 法 ・用量 と異 なる(用 法 ・用量」の項参
照)。
* 車〔
臨床成績〕
* 車〔
主要文献〕
1.静 脈留置針穿刺時の疼痛緩和
国内21施設 で実施 された二重盲検比較試験 を含 む手術予定
患者 における、本剤貼付部位 の疼痛緩和効果 の有効率 (有
効以上)は65.7%(140/213例)であった⊇ 。
2.伝 染性軟属腫摘 除時 の疼痛緩和
国内 8施 設で実施 された小児 (4∼ 11歳)を対象 としたプラ
セボ対照二重盲検比較試験 における、本剤貼付部位 の疼痛
緩和効果 の有効率注)は836%(51/61例 )であ った81。
注)優劣比較判定が評価 された例 数 にお いて疼痛緩和効果
が認め られた例数の割合
3.皮 膚 レーザ ー照射療法時の疼痛緩和
1)太 田母斑、扁平母斑、異所性蒙古斑、外傷性色素沈着症
国内15施設で実施 されたプラセボ対照 二重盲検比較試
験 にお け る、本剤貼付部位 のⅥ蟷 変化率注)はプラセボ
に比較 して有意 に優つた 5)。
なお、本剤 の最大使用枚数 は、 6枚 であ った。
表 4 VAS変 化率
VAS変 化率 (%)
ペ ンレス テー プ18nag
-2671± 4169
プラセボ
-674±
3508
1)日 東電工株式会社集計 (副作用集計)
2)横 田秀雄 ,他 :基 礎 と臨床,26(12):4711(1992)
3)川 島 員 ,他 :臨 床医薬,28(6):481(2012)
4)色 素性皮膚病変患者 における薬物動態 (社内資料)
5)色 素性皮膚病変患者におけ るレーザ ー照射時 の疼痛緩和
効果 (社内資料)
6)血 管腫患者 におけるレーザ ー照射時の疼痛緩和効果 (社内
資料)
7)日 東電工株式会社集計 (静脈留置針穿刺時の疼痛緩和 に関
す る臨床成績集計)
8)川 島 員 ,他 :臨 床医薬,28(6):489(2012)
9)日 東電工株式会社社内資料 (リ ドカイ ンテープ剤 の薬効)
文献請求先 ・製品情報に関するお問い合わせ先〕
〔
主 要 文 献 に記 載 の 社 内資 料 に つ きま して も下 記 に ご請
求下 さい。
マ ル ホ 株 式 会 社 製 品情報 センター
〒5310071 大 阪市北区中津 1111
TEL:0120-12-2834
(平均 ±SD)
(p=00274、 2標 本t検定、95%信 頼区間 :-3767∼-228、
VAS変 化率の群間差 :-1997)
ら
へS(Visual Analogue Scale):100mmの スケールを
注 )ヽ
用 い痛 みを評価する視覚アナ ログスケール。数値が
大 きい方が痛み は強い。
VAS変 化率 :― (非貼付部位 のVAS値 ―貼付部位 の
VAS値 )/非 貼付部位 のVAS値 ×100
2)血 管腫 (単純性血管腫、苺状血管腫、毛細血管拡張症)
国内 4施 設 で実施 された 1歳 以上の小 児及 び成人患 者
を対象 とした非盲検非対照試験 にお い て、痛 みの評価
が 可能 であ った患 者 にお け る本剤 貼付 部位 の痛 み は
「
痛 くない または レーザ ー照射 の感覚 はあるが痛 くな
い」が345%(10/29夕 J)、「
少 し痛 い」が58.6%(17/29例 )、
す ご く痛 い」は 0%
bい 」が69%(2/29夕 J)であ り、「
(0/29夕I)であ った 6)。
生 お、本剤 の最大使用枚数 は、成人で 6枚 、小児 で 2
上)であった。
枚 (1歳 以上、体重10.lkg以
薬 効 薬 理〕
〔
局所麻酔作用里
本剤 は、基剤 と比較 して、モ ルモ ットによる背部皮膚 ピン
プリック法 で局所麻酔作用が認 め られてい る。
〔
有効成分に関する理化学的知見〕
一般名 :リ ドカイ ン
(Lidocaine)(JAN)
化学名 :2-DiethylaminO Ⅳ
(2,6 dimethylphenプ
)acetamide
構造式 :
改》tr=
分子式
分子量
融 点
性 状
包
〔
:CMH22｀ O
:234.34
:66∼ 69℃
:本 品は白色 ∼微黄色 の結晶又 は結晶性 の粉末 である。
本品 はメタノール又 はエ タノール (95)に極 めて溶け
やす く、酢酸 (100)又はジエ チルエ ー テルに溶けや
す く、水 にほとん ど溶けない。
本品 は、希塩酸 に溶ける。
装 〕
50枚 (1枚 ×50)
200枚 (1枚 ×200)
販売haruhOマ
ルホ株式会社
大 阪市北 区中津 1-5-22
製造販売元 ハ
日東 電 工 株 式 会 社
東京都品川区大崎1丁目11番 2号
(報道発表用)
1
販 売名
オ レン シア 皮 下注 125mgシ リンジ lmL
うん
一
申請者名
アバ タセプ ト (遺伝子組換 え)
ブ リス トル ・マ イヤ ー ズ株 式会社
4
成分 ・含量
1シ リンジ lmL中 アバ タセプ ト (遺伝子組換 え)125nlg含 有
5
用 法 ・用 量
通常、成人 には 、投与初 日に負荷投与 としてアバ タセプ ト ( 遺伝子組換 え)
般名
点滴静注用製剤 の点滴 静注 を行 っ た後 、同 日中に本斉1 1 2 5 m g の皮 下注射 を行
い 、そ の後 、本剤 1 2 5 m g を週 1 回 、皮 下注射 す る。 また、本斉1 1 2 5 m g の週
1 回 皮 下注射 か ら開始す ることもで きる。
6
効 能 。効果
関節 リウマ チ (既存治療 で 効果 不十分 な場合 に限 る)
7
備考
本剤 は、T細 胞 の活性化 を選択 的 かつ 抑制的 に調節す る生物製剤 であ り、点
滴静注用製剤 で承認 され てい る。今 回皮 下注製剤 を申請 した。
別紙 :添 付文書案
添付 文 書 ( 案) 2 0 1 3 年
5月
日本標準商品分類番号
873999
C で 保存
貯 法 : 遮 光 し、凍結 を避 け、2 ∼8 °
使用期限 : 2 年 ( 使用期 限 の年月は外箱 に記載 され ています。)
承認番号
薬価収載
販売開始
国際誕 生
T細 胞選択 的共刺激調節剤
生物由来製品、劇薬、処方せん医薬品
注意―医師等の処方せんによ り
使用する こと
オ レンシア①皮下注 125mgシ リンジ lmL
CnENCIIA syRrNGE
FoRs.c.rNJEcroN
アバ タセ プ ト (遺伝子組換 え)製 剤
ー
ー
チ ャイ ニ ズハ ムス タ 卵巣細胞 を用いて製造 され
本/11は
【
警 告】
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禁忌 ( 次の患者には投与 しない こと) 】
【
1 本 剤 の成分 に対 し過敏症の既往歴のある患者
2重 篤 な感 染症 の患者 [症状 を悪 化 させ るおそれ があ る。]
組成 ・性状】
【
1 組 成
成
有効
成分
分
1 シ リンジ l m L
中の 分量
ア バ タセ プ ト
(遺伝 子組換 え)
125
精製 白糖
170 m2
添 加 剤
ポ リオ キ シ エ チ レン ( 1 6 0 ) ポ
リオ キ シプ ロ ピ レン ( 3 0 ) グ リ
コー ル
mg
8 mg
リン酸 二 水 素 ナ トリウム ー水
和物
0 286 1ng
無水 リン酸 ― 水 素 ナ トリウム
0838 mg
【
効能又は効果】
関節 リウマチ ( 既存治療で効果不十分な場合に限る)
< 効 能又は効果に関連す る使用上の注意 >
( 1 ) 過 去の治療 にお いて 、少 な くとも 1 剤 の抗 リウマ チ薬
に よる適切 な治療 を行 つて も、効果 不 十分 な場合 に投
与す ること。
重要な基
( 2 ) 本 剤 と抗 I N F 製 斉J の併用 は行 わない こと ( 「
本 的注意」の項参照) 。また、本剤 と他 の生物製剤 の併
用 について 、有効性及 び安全性 は確 立 していな いので 、
併 用 を避 けるこ と。
用法及び用量】
【
通常、成人には、投 与初 日に負荷投与 としてアバ タセプ ト
( 遺伝子組換 え) 点 滴静注用製剤 の点滴静注を行 つた後、
同 日中に本剤 1 2 5 m g の
皮下注射 を行 い、その後、本剤 1 2 5
m g を 週 1 回 、皮下注射す る。 また、本剤 1 2 5 m g の週 1 回
皮 下注身
すか ら開始することもできる。
< 用 法及び用量に関連す る使用 上の注 意 >
( 1 ) 負 荷投 与 の 用法及 び用量 は、アバ タセ プ ト ( 遺伝 子組
換 え) 点 滴静 注用製斉」の添付 文書 を参照す る こ と。 点
滴静注 が可能 な患者 にお いて は、負荷投与 か ら開始 す
るこ と (「
臨床成績 Jの 項 参照)
及 び結核感 染 が疑 われ る場 合 には、結核 の診療 経験
が あ る医師 に相 談す る こ と。 以 下の いずれ か の患者
には、 原則 と して抗 結核 薬 を投与 した上 で 、本剤 を
( 2 ) 点滴静注か ら皮下注射に切 り替 える場合、負荷投 与は
行わず、次 に予定 している点滴静注 の代わ りに本剤 の
初回皮 下注射を行 うこと。
( 3 ) 本斉J の投与開始 にあたつては、医療施設にお いて 、必
よるか、医師の直接 の監督 の もとで投与を行
ず医E I F に
うこと。本剤 による治療開始後、医師によ り適用が妥
当と判断 された患者 については、 自己投与 も可能であ
投与す る こと。
(1)胸 部 画像 検 査 で陳 旧性 結核 に合致 す るか推 定 さ
れ る陰影 を有す る患者
(2)結 核 の治療歴 (肺外結核 を含む)を 有す る患者
ー
(3)ツ ベ ル ク リン反応検査や イ ンタ フェ ロン γ応答
ロン
測 定 (クォ ンテ ィ フェ
)な どの検 査 に よ り、
る (「
重要な基本 的注意」 の項参照)
既感 染が強 く疑われ る患者
(4)結 核患者 との濃厚接触歴 を有す る患者
また、本剤 投 与中 も、胸部 レン トゲン検査等 の適切 な
検 査 を定期 的 に行 うな ど結核 症 の発 現 には 十分 に注
意 し、患者 に対 し、結核 を疑 う症状 が発現 した場合 (持
続 す る咳、発熱等)に は速や かに担 当医に連絡す るよ
う説明す る こと。なお、結核 の活動性 が確 認 され た場
合 は本斉Jを投与 しな い こ と。
③ 抗 TNF製 斉1による B型 肝 炎 ウイ ル スの再活性化 が報
投 与に先 立って肝 炎 ウイ ル ス感
告 され てい る。 本斉」
染 の有無 を確認す る こ と。B型 肝 炎 ウイル ス キ ャ リア
の 患者 に本剤 を投与す る場合 は、患者 の 臨床 症状 と
臨床検査値 の観察 を十分 に行 い 、B型 肝炎 の再燃 の徴
候 に注意す る こ と。 なお 、臨床試 験 では 、 ウイ ル ス
肝炎 の ス ク リー ニ ン グ検 査 で陽性 で あ った患者 は試
使用上の注意】
【
1 慎 重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること)
重要な基
( 1 ) 感 染症 の患者又は感染症 が疑われ る患者 ( 「
本的注意J の 項参照)
( 2 ) 結 核 の既感染者 ( 特に結核 の既往歴のある患者及び胸
部 レン トゲ ン上結核治癒所見のある患者) [ 結 核 を活
動化 させ る可能性 が否定できないので、胸部 レン トゲ
ン検査等を定期的 に行 うなど、結核症状 の発現に十分
注意す ること。] ( 「重要な基本的注意」の項参照)
( 3 ) 易 感染性 の状態にある患者 [ 感染症 を誘発するおそれ
があ る。]
( 4 ) 間 質性肺炎の既往歴 のある患者 [ 間質性肺炎が増悪又
重大な冨1 作用J の項参照)
は再発す ることがある。] ( 「
のあ
(「
重要な基本的注意」
る患者
性閉塞性肺疾患
(5)慢
の項参照)
高齢者 への投与」の項参照)
( 6 ) 高 齢者 ( 「
験対象 か ら除外 され た。
2)悪 性腫瘍
臨床 試験 にお いて 、悪性腫瘍 の発現 が報告 されて い る
臨床成績 」の項参照)。本剤 に起 因す るか明 らかで
(「
はな いが 、悪性腫瘍 の発現 には注意す る こと。
2
重要 な基本 的注意
( 1 ) 本剤 と抗 T N F 製 剤 の併用 は行 わない こ と。海外 で実
施 したプ ラセボ を対照 と した臨床試 験 において、本薬
と抗 T N F 製 斉J の併用療法 を受 けた患者 では併用 に よ
る効果 の増 強 は示 され てお らず 、感 染症及 び重篤 な感
染症 の発現率 が抗 T N F 製 剤 のみ に よる治療 を受 けた
患者 での発現率 と比 べ て高か つた。 また、抗 T N F 製
剤等 の生 物製斉1 から本剤 に切 り替 える際 には、感 染症
の徴候 について患者 の状態 を ■分 に観察す るこ と。
ー
本剤 に関連 した過敏 症 又 はアナ フ ィラ キシ 様症 状
が報告 され てい る。重篤 な過敏症 又はアナ フ ィラキシ
ー様 / 1 状が発現 した場合 は、速や か に投与 を中止 し適
重大 な副作用J の項参照) 。
切 な処置 を行 うこ と ( 「
本剤 を含む免疫 系 に影響 を及 ぼす薬剤 において、感 染
症及 び悪性 腫瘍 に対す る宿 主 の感 染 防御機 構や ワク
チ ン接 種 に対す る応答 に影響 を及 ぼす 可能性 が あ る
ので 、 下記の点 に注意す ること。
3)予 防接種
本剤投 与中及 び投 与 中 IL後3ヵ 月間は、生 ワクチ ン接
種 に よ り感染す る潜在的 リス クが あるので 、生 ワクチ
ン接種 を行 わない こ と。また、一般 に本剤 を含む免疫
系 に影響 を及 ぼす 薬剤 は、予防接種 の効果 を低 下させ
る可能性 が ある。
(4)1曼 性 閉塞性肺 疾 患 の あ る患者 に本斉」を投 与す る場合
には、本薬投与 に よ り慢性 閉塞性肺疾患 の増悪や気管
支炎 を含む重篤 な副作 用 が発現 した との 報告 が あ る
ので十分注意す ること。
(5)本 剤 投 与に よ り既 存 の 乾癬 の悪化 又は新規発 現 が惹
起 され る可能性 があ る。既 存 の乾癬 の悪化及 び新規発
現 に注意 し、必要 に応 じて適切 な処置 を行 うこ と。
lllを自己投 与 させ る場 合、患者 に投与法及 び安 全な
廃棄方法 の指導 を行 うこと。
1)自 己投与の適用 につ いては 、医師 がその妥 当性 を慎重
に検討 し、十分 な教育訓練 を実施 した の ち、本剤投 与
に よる危険性 と対処法 につい て患者 が理解 し、患者 自
ら確 実 に投与で きる ことを確認 した上で、医師 の 管理
指導 の もとで実施す るこ と。また 、適用後 、感染症等
本剤 に よる副作 用 が疑 われ る場合 や 自己投 与の継 続
が困難 な状況 とな る可能性 があ る場合 には、直 ちに 自
己投与 を中止 させ 、医師 の管理下で慎重 に観 察す るな
ど適 切な処 置を行 うこと。
2)使 用 済み の シ リンジの安 全 な廃 棄 方 法 に関す る指 導
を行 うと同時 に、使用済み のシ リンジ を廃棄す る容器
(6)本
1)感 染症
① 本剤 を投 与 され た患者 に、敗血症や肺 炎 を含む重篤
な感 染症 が報 告 され てお り、致命 的 な経過 をた どる
こ とが あ る。 重篤 な感 染症 の 多 くは、免疫抑制療 法
を併用 して い る患者 にお いて認 め られ てい る。感 染
症 の 再発 を繰 り返す 患者 、易感 染性 の状態 にあ る患
者 、 あ るいは慢性 、潜在性 の感 染 又は局所感染 が あ
る患者 に対 して本剤 の使 用 を考慮す る場合 、感染 症
の 発現や 増悪 に十分 注意す る こ と。 また、本剤 投 与
中は、十分 な観 察 を行 い新 た な感 染症 の 発現 に注意
す る こ と。 重篤 な感 染症 が発 現 した場合 には投 与 を
中止 し適切 な処置 を行 うこと。
を提供す ること。
② 本剤 投 与に先 立 って 結核 に関す る十分 な問診 、胸 部
レン トゲ ン検 査及 び ツベ ル ク リン反応検 査 を行 い 、
適宜胸部 CT検 査 、イ ンター フエ ロン γ応答測定 (ク
ォ ンテ ィ フエ ロン)等 を行 うこ とに よ り、結核感 染
の 有無 を確認 す る こ と。結核 の既往 歴 を有す る場 合
3 副 作用
副作用 の概要 (承認 時まで)
<国 内臨床試験 >
国内臨床試験 の二 重盲検期 間 (6ヵ 月間)に お いて 、本剤投
(2)
与群 5 9 例 中 3 1 例 ( 5 2 5 % ) 、点滴静注用製剤投 与群 5 9 例 中
3 5 例 ( 5 9 3 % ) に 副作用 が認 め られ た。 主な副 作用は、本
剤投 与群 では、上気道感 染 1 0 例 ( 1 6 9 % ) 、国内炎 5 例 ( 8 5 % ) 、
日腔 咽頭痛 5 例 ( 8 5 % ) 、 点滴静注用製剤投 与群 では 、上気
道感染 1 4 例 ( 2 3 7 % ) 、発疹 4 例 ( 6 8 % ) 、高血圧 4 例 ( 6 8 % )
種類＼頻度
5%未 満
5%以 上
日腔咽頭痛、咽頭膿瘍、高炭酸
ガス血症、鼻閉、ア レルギー性
鼻炎
等 で あった。
ドrfl、
胃炎、腹痛、消化不良、
悪心 、 国内炎
便秘、嘔吐、胃腸炎、憩室炎、
アフタ性 国内炎、歯感染、離 歯、
< 海 外臨床試験 >
海外 臨床試験 の二 重盲検期 間 ( 6 カ月間) に お いて 、本剤 投
与群 7 3 6 例 中 2 0 4 例 ( 2 7 7 % ) 、 点滴静注用製剤 投与群 7 2 1
例 中 2 1 0 例 ( 2 9 1 % ) に 副作用が認 め られ た。主な副 作用 は、
本剤投与群 では、
頭痛 1 6 例 ( 2 2 % ) 、上気道感染 1 5 例 ( 2 0 % ) 、
傾眠 1 3 例 ( 1 8 % ) 、点滴静注用製剤 投 与群 では、頭 痛 2 9 例
歯周炎、歯周病、日腔内潰瘍形
,肖化暑
=
成、舌炎、胃潰瘍、日唇炎、胃
ポ リー プ、腹部不1夫
感、腸炎、
逆流性食道炎、感染性腸炎、胃
腸出血、歯内炎、歯痛
( 4 0 % ) 、 下痢 1 6 例 ( 2 2 % ) 、気管支炎 1 5 例 ( 2 1 % ) 等 で
あった。
発疹 ( 湿疹 、痒 疹 、
紅斑 を含 む)
脱毛症、白癬感染、爪囲炎、蜂
( 1 ) 重 大な副作用
1 ) 重 篤 な感 染症 : 敗血症 ( 0 4 % ) 、肺炎 ( 0 9 % ) 、蜂巣
炎 ( 0 4 % ) 、 局所感 染 ( 0 2 % ) 、 尿 路感染 ( 0 1 % ) 、
気管支 炎 ( 0 1 % ) 、憩室炎 ( 0 1 % ) 、急性 腎孟腎炎 ( 0 1 % )
等 の重篤 な感 染症 があ らわれ る ことが あるので 、患
者 の状態 を十分 に観 察 し、異常 が認 め られ た場合 に
は、投 与中 l L 等の適切 な処置 を行 うこと。
2 ) 重 篤 な過敏症 ( 頻度不明) : シ ヨ ック、アナ フ ィラキ
シー 様症状及 び低血圧 、章麻 疹 、呼吸 L A l 難
等 の 重篤
な過 敏症 があ らわれ るこ とがあ るので、観察 を十分
に行 い 、 この よ うな反応 が認 め られ た場合 には速や
か に投与 を中止 し、適 切な処置 を行 うこ と。
3 ) 間 質性肺 炎 ( 1 7 % ) : 間 質性肺炎 があ らわれ るこ とが
あ るので、発熱 、咳嗽 、呼吸 困難等 の 呼吸器症状 に
乾癬、毛包炎、膿皮症、皮 ド組
織膿瘍、発' T 障害、自血球破砕
性 面管炎、爪の障害、多汗症
パ系
白血球増加、リ ン
パ球減少
炎、細 菌性 関節 炎 、背 部痛
無月経、月経過多
生殖器
尿 中 白血 球 陽 性
膀 肌 炎 、膿 尿 、頻 尿、尿 中赤 血
球 陽性 、血尿 、
尿 中 血 陽性 、B L I N
増 加 、尿 中ブ ドウ糖 陽性 、腎孟
腎 炎、 血中 ク レアチ ニ ン増加 、
泌尿器
尿 中蛋 白陽性 、排尿 L A l 難
高脂 血症 、 而L 中カ リウム 減少 、
血中ブ ドウ糖増加 、血中 コ レス
テ ロー ル 増 加 、高 コ レステ ロー
代謝
ル 血症 、糖 尿病 、1 1 中カ リウム
増加
ALT (GPT)増
( 2 ) その他 の副作用
血 液 ・リン
関節痛 、四肢痛 、筋 l r 縮
、骨 髄
筋 ・骨格系
肝臓
次の よ うな副作用 があ らわれた場合 には、症状に応 じて適
切な処置を行 うこと。( 発現頻度は本剤又は点滴静注用製剤
の海外臨床試験又は国内臨床試験 の結果により算出 した。)
5%以 ト
巣炎、ざ倉、皮膚嚢腫、事麻疹 、
皮膚
十分注意 し、 異常 が認 め られ た場合 には、速や か に
胸 部 レン トゲ ン検査 、胸部 C T 検 査及 び血液 ガス検
査等 を実施 し、本斉J の投与 を中止す る とともに適切
な処置 を行 うこと。 なお、間質性肺炎 の既往歴 の あ
る患者 には、定 期的 に問診 を行 うな ど、注意す る こ
と。
種類＼頻度
爪真菌症、感染性皮膚潰瘍、皮
膚乾燥、挫傷発生の増加傾向、
カロ
AST(GOT)増
カロ、「GTP増 力0、
脂肪肝 、胆石症 、胆嚢 ポ リー プ 、
Iれ
中ア ル カ リホ ス フ ァ ター ゼ
■
増 加 、血 中 ビ リル ビン増加 、月
管炎
投与部位
5%未 満
注射部位反応 ( そう痒感、紅斑、
疼痛、丘疹 、発疹等)
インフルエンザ様疾患、単純ヘ
ルペ ス、ヘルペ スウイルス感
白血球 減少 、血小板 減少 、赤芽
球疹 、好 中球減 少 、好 酸球 増加 、
抵抗機構
貧 血、鉄欠 乏性貧 血
染、創傷感染、パルボ ウイルス
浮動性 めまい、錯感覚、うつ病、
精 神 ・神経
感染、帯状疱疹、日腔ヘルペス、
真菌感染、イ ンフルエ ンザ、水
不安、味党異常、片頭痛、睡眠
痘
系
障害 ( 不眠症を含む) 、脳梗塞、
脳炎、末梢性 ニュー ロパ チー
頭痛
無 力症 、疲 労 、体重増加 、異常
感 、胸痛 、俗怠感 、発熱 、体 重
結膜炎、視 力低 下、眼乾燥、麦
眼
呼 吸器
減 少 、総 螢 白減少 、低体 温 、季
節性 ア レル ギー 、胸 部 不1夫
感、
角膜炎、細菌性結1 莫
炎
末梢性 浮腫 、食欲 不振
その他
回転性 めまい、 中耳炎 、耳鳴 、
耳
循環 器
粒腫、眼瞼炎、結膜出血、眼痛、
4 高 齢者 へ の投与
一般 に高齢者 では生理機 能 が低 下 してい るので、患者 の状
耳 不快 感
JIL圧
上昇 、 血圧 低
ド、高 血圧
徐脈 、潮紅 、動悸 、頻脈 、低 血
態 を十分 に観 察 しなが ら慎 重 に投 与 し、適宜減 量 も考慮す
る こと。
圧 、 ほて り、L 室 性 期 外収縮
上気道感染 ( 鼻咽
下気道感染 (気管支炎を含む)、
頭炎を含む) 、上気
道 の炎症
咳嗽、鼻炎、日1鼻腔炎、肺炎、
5 妊 婦 、産婦 、授乳婦等 へ の投与
鼻漏、気管支痙攣、咽頭絞ツビ
感、
(3)
(1)妊
婦又は妊娠 してい る 可能性 のあ る婦 人には、治療 上
の 有益性 が危 険性 を上 まわ る と判 断 され る場 合 にの
み投与す る こと。 [妊娠 中の投 与に関す る安全性 は確
立 していない。動物 実験 (ラッ ト及 び ウサギ)に お い
て本 薬 の胎盤通過性 が認 め られ てい る。また、動物 実
ラ ッ ト及 び
験 では最 高投 与量 (マウスで 300 mg7kg、
ウサギで 200 mykg)ま で催奇形性 は認 め られ なか つ
トに 125 mgを皮
たが、ラ ッ トにお い て 200 1ng/kg(ヒ
下投与 した場合 の全身曝露量 (AUC)の 25倍 の AUC)
で雌 出生児 に 自己免疫様 の所 見が認 め られ ている。]
(2)授 乳 中 の婦 人には、授 乳 を中止 させ るこ と。 [授乳 中
の 投 与 に関す る安 全性 は確 立 していな い。 動物 実験
(ラッ ト)で 本薬 の 乳汁移行 が認 め られ てい る。]
【
薬物動態】
血中濃度 ( 国内) め' "
関節 リウマ チ患者 2 8 例 に投与初 日にアバ タセプ ト( 遺伝 子
組換 え) 点 滴静注用製剤 の点滴静注 ( 負荷投与) 及 び本剤
1 2 5 m g の皮下注射 を行 い、その後、本剤 1 2 5 m g を週 1 回
反復皮 下投 与した ときの定常状態における薬物動態パ ラメ
ー タを表 1 に 示す。本剤 の絶対バ イオアベイラ ビ リティは
7 8 4 % で あった。本斉1 1 2 5 m g を週 1 回皮 ド投与 した ときの
定常状態時の トラフ濃度幾何平均値は3 1 ∼3 9 gμ/ m L であつ
た。 また、母集団薬物動態解析 によ り推定 された消失半減
期は 1 3 2 日 であつた。
表 1 関 節 リウマチ患者 にアバ タセプ トを皮下投与 した と
きの定常状態における薬物動態パ ラメー タ
6 小 児等 へ の投与
小 児等 に対す る安全性 及 び有効性 は確 立 して い ない (国内
での使用経験 がない)。
7 適 用上の注意
(1)投 与経路 :本 剤 は皮 下注射 にのみ使用す るこ と。
(2)投 与前 :
1)投与前 に室温 に戻 してお く こと。
2)投 与前 に、内容物 を 目視 に よ り確認す ること。本剤 は、
無色 ∼微 黄色 の溶液 であ る。 異物 又は変色 が認 め られ
る場合 は、使用 しない こ と。
(3)投 与時 :
一
1)注 射部位 は大腿 部 、腹部 、 上腕 部 を選ぶ こと。 同 箇
所 へ繰 り返 し注射す る ことは避 け、新 たな注射部位 は、
前回 の注射部位 か ら少 な くとも 3cm離 す こと。
2)皮 膚 の敏感 な部位 及び傷 、発赤 、硬結 の ある部位 には
注射 しない こと。
3)本 剤 は 1回 に全量 を使用 し、再使用 しない こ と。
8
そ の他 の注意
の 臨床試験 は 、国内 では 1 3 9 ヵ 月 ( 投与期 間 3
( 1 ) 本斉」
∼2 0 ヵ 月の 中央値) ま で、海外 では 3 1 2 ヵ 月 ( 投与
期 間 2 ∼5 7 ヵ 月の 中央値) ま での期 間で実施 され てお
り、これ らの期 間 を超 えた本剤 の長期投 与時 の安全性
は確 立 していない。
(2)
(3)
本剤 単剤 投 与での使 用経験 は限 られて い る。
本剤投 与後 、本斉1 に対す る抗 体 が産生 され るこ とがあ
る。国内臨床 試験 にお いて 、投 与期 間 中の抗体 陽性率
は 1 1 2 例中 4 例 ( 3 6 % ) 、 投 与後最長 1 6 8 日までの抗
体陽性 率 は 1 1 2 例 中 1 5 例 ( 1 3 4 % ) で あ つた。海外
臨床試験 ( 第Ⅲ相 臨床試 験) い にお いて 、投与期 間 中
の抗 体陽性 率は 6 8 4 例 中 1 6 例 ( 2 3 % ) 、 投与後最長
1 6 8 日までの抗 体陽性 率は 9 例 中0 例 であつた。なお、
抗 体 の 発 現 と効果 又は有 害事 象 との 関連 は明 らか で
はない ( 「
臨床成績 」 の項参照) 。
マ ウスのがん原性試験 ( 投与 量 2 0 、6 5 及 び 2 0 0 m g / k g
で週 1 回 、雄 : 8 4 週 間 ・雌 : 8 8 週 間、皮下投 与) に
お いて 、リンパ腫及び雌 マ ウスの乳腺腫瘍 の発 生率上
昇 が報告 され てい る。これ ら腫瘍 の発生 には、マ ウス
白血病 ウイ ル ス及 び マ ウス乳癌 ウイ ル ス と本 薬 の免
疫抑制作用 との 関連 が示唆 され てい る。
海外 において 、J C ウ イ ル スの発現 は確認 され ていな
い もの の 点滴 静 注用製剤 投 与 中に進行性 多巣性 白質
脳症 ( P M L ) を 再発 した症例が市販後 に報告 され てい
る。
ー
本剤 とタク ロ リムス等 の カル シ ニ ュ リン阻害薬 と
の併 用につい て、安 全性 は確 立 してい ない。
AUC`。
Cmax "
(ue/ml-)
( μg h / m L )
43(28)
5889(30)
a 幾 何平均値 (変動係数%)
b l投 与間隔 (7日間)に おける血清中濃度曲線下面積
臨床成績】
【
1 国 内臨床試験成績 (第1/111相
ブリッジング試験)υ
メ トトレキサー トに効果不十分な関節 リウマチ患者 を対象
とした、メ トトレキサー ト併用下 (6∼8mg/週)で のランダ
ム化 二重盲検並行群間比較試験における6ヵ 月後の ACR改
善基準 20%に おける有効率 (ACR20)を 表 2に 示す。6ヵ
月後 の ACR20は 本斉1投与群 と点滴静注用製剤投 与群で同
様であつた。
表 2 ACR20(国
内 臨床
木剤投与群 a
点滴静注用製剤
投 与群
54/59
49/59
ACR20 (%) b
改善例数/
有効性評価例数
群 間差
(95%信頼 区間)(%)C
85(-93,269)
1 日 目に点滴静注用製剤 を体重別 固定用 量で負荷投
与 を行 った。
A C R コ アセ ッ トの うち、総疼痛 関節数及 び総腫脹 関
節数 が ともに 2 0 % 以 上改善 し、かつ残 りの 5 項 目中
3 項 目が 2 0 % 以 L 改 善 した症例 の害」
合。
正 確 な 9 5 % 信 頼 区F H 5 。
2 海 外臨床試験成績 ( 第Ⅲ相臨床試験 ) 。
メ トトレキサ ー トに効果 不十分 な関節 リウマ チ患者 を対象
とした、 メ トトレキサ ー ト併用 下 ( 1 5 m g / 週
以上) で の ラ
ン ダ ム化 二 重盲検 並行 群 間比較試 験 にお け る 6 ヵ 月後 の
A C R 2 0 を 表 3 に 示す。本剤投 与群 の有効性 は点滴静注用製
剤投与群 に対 して非劣性 であるこ とが検証 され た。
表 3 A C R 2 0 ( 海 外 臨床試験)
本剤 投 与群
a
点滴静注用製剤
ACR20(%)b
改善例数/
有効性評価例数
群 間差
( 9 5 % 信頼 区間) ( % )
投与群
758
527/693
514/678
03(-42,48)
a l 日 目に点滴静注用製剤を体重別固定用量で負荷投
与を行 つた。
2 薬 理作用 ' 1 0
ア バ タセ プ トは ル ソ
′
的 にお いて抗原特異的なナイ ー ブ T 細
ー
モ
の増殖 を減 弱 させ 、 I L - 2 , T N Fα及
― び
T
細
び
メ
リ
胞
胞及
の
ンの
した
を抑制
また、
IFN―
ど
サイ
トカイ
産生
な
炎症性
。
γ
コ ラー ゲ ン誘発 関節 炎 ラ ッ トにお いて 、病 態 の進 行 、抗 コ
ラー ゲ ン抗体 の産生及 び関節破壊 を抑制 した。
b ACRコ アセ ッ トの うち、総疼痛 関節数及 び総腫脹 関
節数 が ともに 20%以 上改善 し、かつ 残 りの 5項 目中
3項 目が 20%以 上改善 した症例 の害J合。
c 体 重 <60 kg未 満 ・60∼100 kg・
100 kg超>を 層 と し
た最小 リス ク ウェイ ト (Stat Med 19:8H‐
825,2000)
に基 づ き算 出、非劣性 マ ー ジンー
75%。
3 海 外臨床試験 にお ける悪性腫瘍発現頻度 つ'0
海外 にお け る関節 リウマ チ患者 を対象 とした プ ラセ ボ対照
試験 にお いて 、悪性腫 瘍 の発 現率 は、本薬 を投 l■(中央値
12ヵ 月)し た 2,Hl例 の うち 29例 (14%)で 、プ ラセ ボ を
投与 した 1,099例の うち 12例 (11%)と 同様 で あ つた。
【有効成分 に関す る理化学的知見 】
一般名 : ア バ タセ プ ト ( 遺伝子組換 え)
Abatacept(Genctical Recombination)
本 質 : ア バ タセ プ トは遺伝 子組換 え融合 タンパ ク質 で 、1
∼ 1 2 5 番 目は ヒ ト細胞傷害性 T リ ンパ球抗原 - 4 、
及び 1 2 6 ∼3 5 8 番 目は ヒ ト I g G l に由来す る改変型
F c 領 域 か らな り、 1 3 1 、1 3 7 、1 4 0 及び 1 4 9 番 目の
ア ミノ酸残基が S e r に 置換 され てい る。 アバ タセ
プ トはチ ャイ ニ ー ズハ ム ス ター 卵巣細胞 に よ り産
生 され る。 ア バ タセ プ トは 3 5 8 個 のア ミノ酸残 基
か らなるサブユ ニ ッ ト 2 分 子か ら構成 され る糖 タ
ンパ ク質 ( 分子量 : 約 9 2 , 0 0 0 ) であ る。
二 重 盲検 試 験 及 び非 盲検試 験 にお いて 、本薬 を投 与 した
6,α8例 (16,671人・年)に お ける悪性腫瘍 の発 現率 は、100
人 。年 当た り 135で あ り、7年 間 ほぼ 一 定であ った。 この
うち、黒色腫以外 の皮膚癌 が 064、 固形癌 が 062及 び悪性
血液疾患が 010で あ った。主な固形癌 は肺癌 (014/100人 ・
年)で あ り、主な悪性血液疾 患 は リンパ 腫 (006/100人 ・
年)で あ り、7年 間 ほぼ一 定であ つた。 二重 盲検試 験及 び
非盲検試 験 の 累積 デ ー タにお ける、悪性腫瘍 全体の発 現率 、
主な癌 種別 (黒色腫 以外 の皮膚癌 、 固形癌及 び 悪性 血液疾
患)の 発現 率、個 々の癌種 の発現率 は いずれ も二 重盲検試
験 と同様 で あった。 なお 、 これ らの悪性腫瘍 の発現率 は関
節 リウマ チ患者 か ら予測 され る もの と 一致 していた。
包装】
【
オ レンシア皮 下注 1 2 5 m g シリンジ l m L : 1 シ リンジ
【主要文献及 び文献請求 先】
主要文献
1 ) 社 内資料 : メ トトレキサ ー ト効果不 十分 の 関節 リウマ チ
患者 を対象 と した ア バ タセ プ ト皮 下投 与及び 点滴 静脈
内投 与時 の有効性及 び安 全性 を比較す る多施設共 同、ラ
ンダム化 二重盲検 ダブル ダ ミー海外第 I I I 相試験 の 二重
4 海 外臨床試験 における免疫原性 つ'→
ー ト併 用 下で実施 した海 外 臨床 試験 に
(1)メ ト トレキサ
お いて 、アバ タセ プ トの皮 ド投与時及 び点 滴静注時 の
免疫原性 につい て検討 した。アバ タセ プ トに対す る抗
盲検 期 間 にお け る電気 化 学 発光 法 に よる免疫 原性 陽性
率
2 ) 社 内資料 : メ トトレキサ ー トに対 して効果不十 分 な活動
性 関節 リウマ チ患者 を対象 としたアバ タセプ トの皮 下
注射時 と点 滴静注時 の有効性 、薬物 動態 、安全性及 び免
疫原性 の類似性 を検討す る多施設 共 同 ランダム化 二重
相試験
育検 ダブル ダ ミー 第 I 1 / Ⅲ
体陽性 率 は、皮 下投与群 11%(8/725例 )、点滴静 注
群 23%(16/710例 )で あ り、点滴静注用製剤 で これ
まで得 られた結果 と同様 であった。また、免疫 原性 に
よる薬物動態 、安全性 又は有効性 へ の明 らかな影響 は
認 め られ なか つた。
(2)点 滴 静注用製剤 に よる負荷投 与 を行 わ ない本剤 単独
皮 下投 与時 の免疫 原性 へ の影響 を検討 した。本剤 単独
群 (49例)及 び メ トトレキサ ー ト併用群 (51例)に
投 与開始 4ヵ 月時点 で抗体 陽性 例 は認 め られ なか っ
の他 の 臨床試験 で
た。また 、安 全性 につ いて も、本斉」
3 ) 社 内資料 : 日 本人関節 リウマ チ患者 にお ける母集 回薬物
動態及 び曝露応答解析報 告書
4)Gcnovcse,MC,et al:Arthritis Rlleum,63(10),2854(20H)
5)社 内資料 :点 滴静 注用製剤 の海外 臨床試験 にお ける悪性
得 られた結 果 と明 らかな違 いは認 め られ なか つた。
の 3ヵ 月間 の投 与中断及 び再開 に よる免疫原性
斉り
へ の影響 を検討 した。本剤投 与中断 に よる抗体陽性 率
の 上昇 は、点滴静注用製剤 の投与 中断時 に認 め られ た
結果 と同様 であつた。最長 3ヵ 月間、本斉」
投与 中断後
に投与 を再開 した患者 では、本剤 投 与を継続 した患者
と比 べ 、再開時 の 点滴静注用製剤 に よる負荷投 与の有
無 に係 らず 、効果 の発現 に明 らかな違 いは認 め られず 、
投 与時反応 も認 め られ なか った。また、本試験 での点
に よる負荷投与 な しの場合 の安全性 は、
滴静 注用製斉」
他 の試験 の結果 と同様 であった。
腫瘍発現頻度
6)社 内資料 :点 滴静注用製斉J及び皮 下注製剤 の海外臨床試
験 にお ける悪性腫瘍発現頻度
7)社 内資料 :活 動性 関節 リウマ チ患者 を対象 と した メ トト
レキサ ー ト併用投 与 又は非併用投 与下で のアバ タセ プ
ト皮 下投与時 の免疫原性 、定常状態 の トラフ濃度及 び安
(3)本
全性 を検討す る多施設共 同、層別 化、非盲検 第 Ⅲ 相試
験
8)Kainc,J,ct al:Ann Rhcum Dis,71(1),38(2012)
9 ) 社 内資料 : C D 4 陽 性 T 細 胞 に対す るアバ タセ プ トの作用
77ν
′
trO)
(′
1 0 ) 社 内資料 : コ ラー ゲ ン誘 発 関節 炎 モ デル に対す るア バ
【
薬効薬理】
1 作 用機序
アバ タセ プ トは抗原提示細胞表 面 の CD80/CD86に 結合す
る ことで CD28を 介 した共刺激 シグナル を阻害す る。 そ の
結果 、関節 リウマ チの発症 に関与す る T細 胞 の活性 化及び
サイ トカイ ン産生 を抑制 し、 さ らに他 の免疫 細胞 の活性 化
あ るいは関 節 中の結合組織 細胞 の活性化 に よるマ トリック
スメタ ロプ ロテア ー ゼ 、炎症性 メデ ィエ ー ター の産生 を抑
ッ
ο)
″ッ
プ
タセ プ トの作用 ( ′
文献請求先
「
主要文献J に 記載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請
求 くだ さい。
ブ リス トル ・マイ ヤー ズ株式会社 メ デ ィカル情報部
5-1
( 住所) 東 京都新 宿 区西新宿 6 ‐
(TEL)0120-093-507
制す る と考 え られ る。
(5)
小野薬品工業株式会社 医 薬情報部 く す り相談室
〒5 4 1 - 8 5 6 4 大
阪市中央区久太郎町 1 丁 目8 番 2 号
190
1ヨ首
舌 0120-626‐
檜 面
① : 登録商標
製造販売元 ( 輸入) 】
【
ブ リス トル ・マイヤー ズ株式会社
東京都新宿区西新宿 6 - 5 - 1
販売元】
【
小野薬品工業株式会社
大阪市中央区久太郎町 1 丁 目8 番 2 号
(6)
°
オ レンシア 皮 下注 125mgシ
リンジ lmLプ
レフィル ドシリンジの取 り扱 い方法
1.各 部 の 名称と機能
③
オレンシア 皮下注 125mgシ
リンジ lmL
プランジヤヘッド
ニードルガード
作動ウイング ニー ルガー ド
ド
本体
プランジヤ
(針刺し防止機能)が付いており、注射後は針
ニー ド
が内部に格納されます。操作 中は、「
ルガー ド作動クリップ」に触れないようにして
ください。
ニードルガード
作動クリップ
ニードルガード
作動バネ
薬液量指標線
薬液確認窓
写¨
のプレフィルドシリンジには、ニー ドルガー ド
2.操 作方法
① シリンジ及び薬液を確認します
.薬液
¨
“
薬液量指標線
プ レフ ィル ドシ リン ジの ニ ー ドル ガ ー ド本 体 部 分 を、針 カ バ ー を 下 に した
ー ド作 動 ク リップ に は触 れ な い で くだ さい 。
状 態 で持 ち ます 。 ニ ー ドル ガ
シ リン ジが 壊 れ て い な い か 、 また 、期 限 が過 ぎて い な い か を確 認 して くだ
さい 。 薬 液 確 認 窓 か ら、薬 液 が無 色 ∼ 微 黄 色 の 溶 液 で あ る こ とを確 認 して
くだ さい 。
・投 与前に冷蔵庫か ら出 して室温に戻 して くだ さい。
・薬液 の濁 り ・変色、異物 の混入が見 られ る場合は使用を中止 して ください。
・ 薬液量指標線 まで薬液が入 つてい ることを確認 して くだ さい。
・薬液中に気泡 が見 られ ますが、問題はあ りません。
② 針カバーを取り外します
②
-
`3運
投 与直前 まで針 カ バー は取 り外 さな い で くだ さい。投与 の準備 が整 った ら、
一
片手 で本体 を持 ち、 も う 方 の 手 で針 カ バ ー をま つす ぐ取 り外 して くだ さ
い。
・ 針 カバ ー を取 り外す 際、針や プ ランジ ャ、 プ ラ ンジ ャヘ ッ ドには触れ な い よ うご
注意 くだ さい。
・ 針 カバ ー を取 り外 した後 は、速や かに投 与 して くだ さい。
・ 針 の先端 に薬液 の滴 が見 られ るこ とが あ ります が、問題 はあ りませ ん。
③ シリンジの持ち方
③
人差 し指 と中指 で本 体 を挟 む よ うに し、親 指 をそ つ とプ ラ ン ジ ャヘ ッ ドに
添 え て くだ さい 。
なお 、 プ ラ ンジ ャヘ ッ ドを押 した り、 引 い た り しな い で くだ さい 。
④ 薬液を皮下注射します
④
シ リン ジ を持 って い な い ほ うの 手 で 、 あ らか じめ消 毒 した 部位 を軽 くつ ま
み ます 。 針 先 を皮 膚 に対 して 4 5 度 程 度 の 角度 で素 早 く刺 入 して くだ さい 。
次 い で 、 プ ラ ン ジ ャヘ ッ ドを ゆ っ く りと最 後 ま で押 し切 つて くだ さい 。
・皮 下注射は、大腿部、腹部、 上腕 部 のいずれかに行 つて くだ さい。
・ ニー ドルガー ドを作動 させ るには、プランジャヘ ッ ドを最後まで押 し切る必要が
上腕部 へ投与する場合】
【
あ ります。
⑤ 針を抜きます
⑤
注射針 を刺 した まま、プ ラ ンジ ャヘ ッ ドを押 してい る圧 力 をゆ つ く りと緩
めて くだ さい。 ニー ドル ガー ド作動 バ ネが伸 び て針 が抜 け、針 全体 が格納
され ます 。 針 全体 が格納 され た ら、皮 膚 か らシ リンジ本体 を離 して くだ さ
い。
￨イ￨
使用後のプレフィルドシリンジは分解せずに、医療廃棄物として適切に廃棄してください。
別 紙様 式 3
1
士
冗
(新聞発表用)
販
般
2
名
アセ リオ静注液 1000mg
名
アセ トア ミノ フェン
名
テル モ 株 式 会社
3
申
4
成 分 ・含 量
5
用 法
請
者
。用 量
1瓶 中に アセ トア ミノフ ェン 1000mg含 有
下記 の とお り本剤 を 1 5 分 か けて静脈 内投 与す る こ と.
< 成 人 にお け る疼痛 >
通常, 成 人 にはアセ トア ミノフ ェン と して, 1 回 3 0 0 ∼ 1 0 0 0 m g を 1 5 分 か けて静脈 内
投 与 し, 投 与間隔 は 4 ∼6 時 間以 上 とす る_ な お , 年 齢 , 症 状 に よ り適 宜増減す るが,
1 日 総 量 として 4 0 0 0 m g を 限度 とす る
ただ し, 体 重 5 0 k g 未 満 の成 人 にはア セ トア ミノフェ ン として, 体 重 l k g あ た り 1 回
1 5 m g を 上限 と して静脈 内投与 し, 投 与 間隔 は 4 ∼6 時 間以 上 とす る. 1 日 総量 として
6 0 m g / k g を 限度 とす る
< 成 人 にお け る発熱 >
通常, 成 人 にはアセ トア ミノフ ェ ン として, 1 回
3 0 0 ∼5 0 0 m g を
1 5 分 か けて静脈 内
投与 し, 投 与間隔 は 4 ∼6 時 間以 上 とす る. な お , 年 齢 , 症 状 に よ り適 宜増減 す るが,
原則 として 1 日 2 回 まで とし, 1 日 最 大 1 5 0 0 m g を 限度 とす る
< 2 歳 以上 の幼 児及 び小児 にお け る疼痛及 び発熱 >
通 常, 2 歳 以 上 の幼 児及 び小児 にはアセ トア ミノフ ェン として, 体 重 l k g あ た り 1 回
1 0 ∼1 5 m g を 1 5 分 か けて静脈 内投 与 し, 投 与間隔 は 4 ∼6 時 間以 上 とす る な お , 年
齢 , 症 状 に よ り適 宜増減す るが, 1 日 総 量 と して 6 0 m g / k g を 限度 とす る た だ し, 成
人 の用 量 を超 えな い.
< 乳 児 及 び 2 歳 未 満 の幼児 にお ける疼 痛及 び発熱 >
通 常, 乳 児及 び 2 歳 未満 の幼児 にはアセ トア ミノ フェン と して , 体 重 l k g あ た り 1 回
75mgを
1 5 分 か けて静脈 内投与 し, 投 与間隔 は 4 ∼6 時 間以 上 とす る な お , 年 齢 ,
症状 に よ り適 宜増減す るが, 1 日 総 量 として 3 0 m g / k g を 限度 とす る_
6
効 能
7
備
・効 果
考
経 国製剤及 び坐剤 の投与 が 困難 な場合 にお ける疼痛及 び発熱
・添付文書 ( 案) は 別紙 として添付
。本剤 は 1 バ イアル 1 0 0 m L 中 にアセ トア ミノ フェン 1 0 0 0 m g を 含有す る
注射剤 である。
2013年
貯
9月作成 (第1版 )
日本標準商品分類番号
871141
: 室 温保存
法
承認番号
使用期限 : 容器, 外 箱 に表示
注
意
薬価収載
: 取 扱 い上 の注意 の項参照
国際誕生
解熱鎮痛剤
アセ トアミノフェン静注液
劇薬
処方 せん医薬品注)
薬価基準収載
販売開始
2001年 6月 19日
フセリ万h漱1000mg
acelio@lntravenous
lnjection1000mg
用法及び用量】
【
により重篤な肝障害 が発現す るお それがあることに注意
( 1 ) 本斉」
し, 1 日 総量 1 5 0 0 m g を 超 す高用 量 で長期投与 す る場合 に
は, 定 期 的 に肝機 能等 を確認 す るな ど慎重 に投与 す るこ と
2 重 要 な基本的注意 ( 8 ) J の項参照)
(「
( 2 ) 本剤 とアセ トア ミノフェンを含 む他 の薬剤 ( 一般用医薬品 を
含 む) と の併用 によ り, ア セ トア ミノフェンの過量投与 によ
る重篤 な肝障害が発現するお それがあることか ら, これ らの
8 過 量投与 J の 項参照)
薬剤 との併用 を避 けること ( 「
【
禁忌】 (次の患者には投与しないこと)
o)重篤 な肝障害のある患者
[重篤 な転帰 をとるおそれがある ]
2)本剤 の成分に対 し過敏症の既往歴のある患者
6)消化性潰瘍 のある患者
[症状が悪化す るおそれがある ]
に)重篤 な血液の異常のある患者
[重篤 な転帰 をとるおそれがある ]
篤 な腎障害のある患者
15)重
[重篤 な転帰 をとるおそれがある ]
機能不全 のある患者
6)重篤 な`心
[循環系 のバ ラ ンスが損 なわれ,心 不全が増悪するおそれが
ある ]
oア スピリン喘息 (非ステロイ ド性消 炎鎮痛剤 による喘息発作
の誘発)又 はその既往歴のある患者
[アス ピ リ ン喘息 の発症 にプ ロス タグラ ンジン合成阻害作用
が関与 してい ると考え られる ]
組成 ・性状l
【
〈
成分 ・分量〉(1バイアル100mL中 )
有効成分
添加 物
(日局 )ア セ トア ミ ノ フ ェ ン
1000mg
D‐マンニ トール
3850mg
L‐システイ ン塩酸塩 水和物
25mg
ノン酸水素 ニ ナ トリウムニ水和物
13mg
水酸化ナ トリウム
適量
塩酸
適量
下記 の とお り本剤 を15分かけて静脈内投与す ること
<成 人における疼痛 >
通常,成 人 にはアセ トア ミノフェ ンとして, 1回 300∼1000mg
を15分 か けて静脈 内投 与 し,投 与 間隔 は 4∼ 6時 間以 上 とす
る な お,年 齢,症 状 によ り適宜増減す るが, 1日 総量 として
4000mgを 限度 とす る
ただ し,体 重50kg未満 の成人にはアセ トア ミノフェンとして,体
重 l kgあた り 1回 15mgを 上限 として静脈内投与 し,投 与間隔は
4∼ 6時 間以上 とす る 1日 総量 として60mg/kgを 限度 とす る
<成 人における発熱>
通常,成 人にはアセ トア ミノフェ ンとして, 1回 300∼500mgを
15分かけて静脈 内投与 し,投 与間隔は 4∼ 6時 間以上 とす る
なお,年 齢,症 状 によ り適■11減す るが,原 則 として 1日 2回
まで とし, 1日 最大1500mgを 限度 とす る
<2歳 以上の幼児及び小児 における疼痛及び発熱>
通 常,2歳 以上 の幼 児 及 び小 児 にはア セ トア ミノフェ ンと し
て,体 重 l kgあた り1回 10∼15mgを 15分かけて静脈内投与 し,
投与間隔は 4∼ 6時 間以 上 とす る な お,年 齢,症 状 によ り適
宜増減す るが,1日 総量 として60mg/kgを 限度 とす る た だ し,
成人の用量 を超 えない
<乳 児及 び 2歳 未満 の幼児 における疼痛及び発熱 >
通 常,乳 児及 び 2歳 未満 の幼 児 にはア セ トア ミノフェ ンとし
て,体 重 l kgあた り 1回 75mgを 15分かけて静脈 内投与 し,投
与間隔は 4∼ 6時 間以上 とす る な お,年 齢,症 状 によ り適宜
増減するが,1日 総量 として30mノ kgを 限度 とす る
《用 法 及 び用 量 に 関連 す る使 用 上 の注 意 》
{1)本剤 の投与 に際 しては,投 与速度 を厳守する こと (本剤 の有効
性 及び安全性 は本剤 を15分かけて静脈内投与 した臨床試験 にお
いて確認 されて いる 【臨床成績】の項参照)な お,本 剤 の投
与速度及 び投与量 によ り,循 環動態 に影響 を及ぼす ことが明 ら
かに予想 される忠者 には投与 しないこと
(2)乳児,幼 児及び小児 の 1回 投与量 の 目安 は下記の とお り
(「1慎 重投与」及 び 「2重 要 な基本的注意」の項参照)
体重
5 kg
pH
浸透圧比
375 mL
10 kg
75∼ 15 mL
無色 ∼微黄色澄明の液 である
20 kg
20∼ 30 mL
50-60
30 kg
30∼ 45 mL
〈
性状〉
性状
アセ リオ静注液 1000mg
約 1(生 理食塩液 に対 する比)
効能又は効果】
【
経口製剤及び坐剤の投与が困難な場合における疼痛及び発熱
《効 能 又 は効 果 に関連 す る使 用 上 の注 意 》
経 口製剤及 び坐剤 の投 与が困難で,静 注剤 による緊急 の治療が必
要であ る場合 等,静 注剤 の投与が臨床的に妥当 である場合 に本剤
の使用 を考慮すること 経 口製剤又は坐剤の投与が可能になれば速
やかに投与を中止 し,経 口製剤又は坐剤の投与 に切 り替えること
児, 幼 児及 び小 児に対す る 1 回 あた りの最大用量 はアセ トア
(3)乳
ミノフェ ンとして5 0 0 m g , 1 日あた りの最大用量 はアセ トア ミ
ノフェンとして1 5 0 0 m g である
使用上の注意】
【
1.慎重投与 (次の患者には慎重に投与すること)
o)ア ル コー ル多量常飲者 [肝障害 があ らわれやす くなる (「3相
互作用」の項参照)]
12)絶食 ・低栄養状態 ・摂食障害等 によるグルタチオン欠乏,脱 水
症状 のある患者 [肝障害があ らわれやす くなる ]
13)肝障害又 はその既往歴のある患者 [肝機能が悪化す るおそれが
ある ]
注)処 方 せん医薬品 :注 意 ―医師等の処方せんにより使用すること
14)消化性潰瘍 の既往歴 のある患者 [消化性潰瘍 の再発 を促すおそ
れがある ]
o血 液の異常又はそ の既往歴 のある患者 [血液障害 を起 こすおそ
れがある ]
ぃ)出血傾向のある患者 [血小板機能異常が起 こることが ある ]
o腎 障害又はそ の既往歴 のある患者 [腎機能が悪化す るおそれが
ある ]
(8)心機能異常 のある患者 [症状が悪化す るおそれがある ]
o)過 敏症 の既往歴 のある患者
oO)気管支喘息 のある患者 [症状が悪化するおそれがあ る ]
2 1Fl要な基本的注意」及び 「5高 齢者へ の投与」の項
ol)高 齢者 (「
参照)
2重 要 な基本的注意」及 び 「7月 ヽ
児等へ の投与」の項
o21小 児等 (「
参照)
2.重 要 な基 本 的注 意
(1)本剤 の使用 は,発 熱,痛 みの程度を考慮 し,最 小限の投与量及
び期間にとどめること
(2)解熱鎮痛剤 による治療 は原因療法ではな く,対 症療法であるこ
とに留意す ること 原 因療法があれば これ を行 うこと
(3)投与 中は患者 の状態 を十分観察 し,副 作用 の発現 に留意す るこ
と 本 剤 の投与直後には経 口製剤及び坐剤 に比べ て血中濃度が高
くなる ことか ら,過 度の体温下降,虚 脱,四 肢冷却等の発現に特
に留意すること 特 に高熱を伴 う高齢者及 び小児等又 は消耗性疾
患の患者においては,投 与後の患者の状態に十分注意す ること
“)高齢者及 び小児等には副作用 の発現 に特 に注意 し,必 要最小限
の使用に とどめるなど慎重 に投与すること
(5)感染症 を不顕性化す るおそれがあるので,感 染症 を合併 して い
る患者に対 して用 い る場合には適切 な抗菌剤 を併用 し,観 察 を
十分行 い慎重 に投与す ること
G)他 の消炎鎮痛剤 との併用 は避 ける ことが望 ましい
oア セ トア ミノフェンの高用量投与によ り副作用 として腹痛 ・下
痢がみ られることがある 本 剤 において も同様 の副作用があ ら
われるおそれがあ り,疼 痛 または発熱の原疾患に伴 う消化器症
重 に投
状 と区別で きないおそれがあるので,観 察 を十分行 い1真
与す ること
(8)重篤 な肝障害が発現す るおそれがあるので注意する こと 1日
総量1500 mgを超す高用量で長期投与す る場合 には定期的に肝
機能検査 を行 い,患 者 の状態を十分に観察す ること 高 用量 で
な くとも長期投与す る場合にあっては定期的に肝機能検査 を行
うことが望 ましい ま た,高 用量で投与す る場合な どは特 に患
者 の状態 を十分に観察す るとともに,異 常が認め られた場合 に
は,減 量,休 薬等 の適切 な措置 を講ず ること
3.相 互 作 用
併 用 注 意 (併用 に注 意 す る こ と)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
アルコール
酒)
(飲
アル コール多量常飲者 がア
セ トア ミノフェンを服用 し
たところ月
干不全 を起 こ した
との報告がある
クマリン系抗凝
血剤
ワルファリン
クマ リン系抗凝血剤の作用
を増強す ることがあるので,
減量 するなど慎重 に投与 す
ること
イソニアジド
イツニア ジ ドの長期連用者
において, 肝 薬物代謝酵素
が誘導 され, 肝 障害 を生 じ
やす くなる との報告がある
カルバマゼビン
ウレビタ
フェノノ
ール
フェニ トイン
プリミドン
リファンピシン
これ らの薬剤 の長期連用者
において, ア セ トア ミノフ
ェンの血中濃度 が低下 する
との報告 がある
機序 ・危険因子
ア ル コー ル常飲 に よ る
CYP2Elの 誘導 によ り,ア
セ トア ミノフェンか ら肝毒
ベ
性 を持 つ N‐アセ チル ‐
p‐
ンゾキ ノンイ ミンヘの代謝
が促進 される
作用機序 については, ワル
ファ リンの酸化経路 または
ビタ ミンK 依 存性 凝固 因子
合成関連酵素 へ の作用 が考
え られている
イソニア ジ ドはC Y P 2 E l を
誘導す る そ のためアセ ト
ア ミ ノフェンか ら肝毒性 を
持 つN ‐ア セチル ‐
p _ ベ ンソ
キノンイ ミンヘ の代謝が促
進 される
これ らの薬剤の肝薬物代謝
酵素誘導作用 によ り, ア セ
トア ミノフェンの代 謝 が促
進 され血中濃度 が低下 する
4.副 作 用
国内にお いて,本 剤 の有効性,安 全性 を検証す る臨床試験 は行
われていない
(1)重 大 な副 作 用
1)シ ヨツク,ア ナフイラキ シー (頻度不明):シ ョック, アナ フ
イラキシー (呼吸困難,全 身紅潮,血 管浮腫,専 麻疹等)が あ
らわれることがあるので,観 察 を十分 に行 い,異 常が認 め られ
た場合 には直ちに投与 を中止 し,適 切 な処置 を行 うこと
2)中毒性表皮壊死融解症 (ToxたEpidermal NecrolyЫ
s:TEN),
ohnson症 候群),急 性汎発性発疹
皮膚粘膜限症候群 (Stevcns_」
性膿疱症 (頻度不明):中 毒性表皮壊死融解症,皮 膚粘膜眼症
候群,急 性汎発性発疹性膿疱症があ らわれることがあるので,
観察 を十分に行 い,異 常が認め られた場合 には投与 を中止 し,
適切 な処置を行 うこと
31喘息発作の誘発 (頻度不明):喘 息、
発作 を誘発することがある
4)濠1症肝炎,肝 機能障害,黄 疸 (頻度不 明):劇 症 肝炎,AST
ー
GTPの 上昇等 を伴 う肝機能障害,
(GOT),ALT(GPT), ソ
黄疸 があ らわれることがあるので,tjl察を十分 に行 い,異 常が
認め られた場合 には投与 を中止 し,適 切 な処置 を行 うこと
5)顆粒球減少症 (頻度不 明):顆 粒球減少症があ らわれ ることが
あるので,観 察 を十分 に行 い,異 常が認め られた場合 には投与
を中止 し,適 切 な処置 を行 うこと
6)間質性肺炎 (頻度不明):間 質性肺炎があ らわれることがあるの
で,観 察を十分に行い,咳 嗽,呼 吸困難,発 熱,肺 音 の異常等が
認め られた場合には,速 やかに胸部X線 ,胸 部CT,血 清 マ ー カ
ー等の検査を実施すること 異 常が認め られた場合には投与 を中
止 し,副 腎皮質ホルモン剤 の投与等の適切な処置を行 うこと
7)間質性 腎炎 (頻度不 明),急 性 腎不 全 (頻度不 明):間 質性 腎
炎,急 性 腎不全があ らわれることが あるので,観 察 を十分 に行
い,異 常が認 め られた場合 には投与 を中止 し,適 切 な処置 を行
うこと
(2)そ の 他 の副 作 用
頻度不明
血液
消化 器
その他
チア ノー ゼ, 血 小板減 少,
)
血小板機能低下 ( 出血時間の延長) 等 7 ■
悪心 ・嘔吐,食 欲不振等
過敏症 注)
注) こ のような症状 ( 異常) が あらわれた場合には, 投 与を中止
すること
5.高 齢者 へ の投与
高齢者 では,副 作用があらわれやすいので,少 量か ら投与を開
始 す る な ど患者 の状 態 を観 察 しなが ら慎 重 に投 与 す る こ と
(「2重 要 な基本的注意」の項参照)
6.妊 婦 ,産 婦 ,授 乳 婦 等 へ の 投 与
(1)妊娠 中お よび授乳 中の投与 に関す る安全性 は確立 して いな いの
で,妊 婦又は妊娠 して い る可能性 のある婦人お よび授乳婦 へ の
本剤 の投与 は,治 療上 の有益性が危険性 を上 まわる と判断 され
る場合のみ とすること
12)妊娠後期 の婦人へ の投与 によ り胎児 に動脈管収縮 を起 こす こと
がある
(3)妊娠後期 のラッ トに投与 した実験 で,弱 い胎仔 の動脈管収縮が
報告 されてい る1と
フ.小 児 等 へ の 投 与
低 出生体重児,新 生児及び 3カ 月未満 の乳児に対す る使用経験
が少 な く,安 全性 は確立 していない
8.過 量 投 与
(1)肝臓 ・腎臓 。心筋の壊死が起 こった との報告があ る
(21総合感冒剤や解熱鎮痛剤等の配合剤 には,ア セ トア ミノフェ ン
を含 む ものがあ り,本 剤 とこれ ら配合剤 との偶発的な併用 によ
り,ア セ トア ミノフェンの過量投与 による重篤 な肝障害が発現
するおそれがあ る
(3)アセ トア ミノフェ ン過量投与時の解毒 (肝障害 の軽減等)に
は,ア セチルシステインの投与 を考慮す ること
9.適 用 上 の注 意
投与 に際 し,本 剤へ の他剤 の混注 は行わないこと
薬物動態】
【
1.血漿中濃度
(1)本剤の単回投与 (国内臨床試験)η
以 降 の血 漿 中濃 度 は経 口製剤 と同様 の推移 を示 し,AUCや
t1/2,尿中代謝物 プ ロファイル等その他薬物動態パ ラメー タに
投与経路 による違 いは認め られなかった
(μ
g/mL)
50
血漿 中 アセト アミ ノ フ ェン濃度
10.そ の 他 の 注 意
(1)類似化合物 (フェナセチ ン)の 長期投与 によ り,血 色素異常 を
起 こす ことが ある
(2)腎孟及び膀脱腫瘍 の患者 を調査 した ところ,類 似化合物 (フェ
ナ セチ ン)製 剤 を長 期 ・大 量 に 使 用 (例 :総 服 用量 15∼
27kg,服 用期間 4∼ 30年 )し ていた人が多 い との報告がある
また,類 似化合物 (フェナ セチ ン)を 長期 。大量投与 した動物
実験 で,腫 瘍発生が認 め られた との報告がある ´
(3)非ステ ロ イ ド性消炎鎮痛剤 を長期間投 与 されて いる女性 にお い
て,一 時的な不妊が認 め られた との報告がある
日本人健康成人男性 に本剤30,65,100mL(ア セ トア ミノフェ
ンとして300,650,1000mg)を いずれ も15分かけて静脈内投
与 した とき,血 漿 中アセ トア ミノフェ ン濃度推移お よび薬物
動態 パ ラメー タは以下 に示す とお りであった 投 与量 にかか
わ らず ,血 漿 中濃度は投与終了i直
後 にCmaxに達 した後,約 25
時間 のt]/2で
低下 した 300mgか ら1000mgの 用量範 囲で,血
漿 中未変化体 濃度 のCmaxお よびAUCは 用量 に比例 して増加
し,線 形性 が認め られた
アセ トアミノフェン静注液
アセ トアミノフェン錠
024631012(hr)
投与後時間
血 漿中 アセ トア ミノフェン濃度推移 ( 平均 + 標 準偏差)
血 漿中 アセ トア ミノフェンの薬物動態 パラメー タ
フェン静注液 1 0 0 0 m g
アセ トアミノフェン静注液
一――― アセ トア
650mg
フェン静注液
300mg
10
12(hr)
6001
{866)
4301
{662)
アセト
アミノフェン錠
(錠
剤200mg,5錠)
5362
(987)
2356
{851)
陽ｍ
血漿 中 アセト アミ ノ フ ェン濃 度
アセ トア
アセト
アミノフェン静注液
｀
イア,い
(1000mg,1ソ
Ｌ
Ｃｍ
60
崚ｍ
AUCot
Cmax
m L (μ
{μ
g h/「
g/mL)
(μ
g/mL)
0285
(0051)
049
(024)
平均値 ( 標準偏差)
ー
(4)小児 (及び成人 )に おける薬物動 態バ ラメ タ 助
本剤を小児集団 (外国人)に 15mg/kg及 び成人 (外国人)に
1000mgを単回静脈内投与 した際の薬物動態パ ラメー タの推定
値を以下に要約す る
平均値 (標準偏差)
4
6
8
サ ブ集団
投与後時間
血 漿中 アセ トア ミノフェン濃度推移 ( 平均 十標準偏差)
血漿中 アセ トア ミノフェンの薬物動態 パ ラメー タ
ｌ
ｒ
″ｈ
投与量
AUCo■
Cmax
(μ
g ・h r / m L ) ( μ
g/mL)
300mg
1738(187)
116(137)
279(o28)
0238(0033)
025{00)
650mg
4429(415)
2235(572)
283(037)
0212(0029)
025(00)
1000mg
5972(1083)
4617(593)
259(020)
0253(0042)
025{00)
CL
(L/hr/kg)
平均値 (標準偏差),n=8
投与 量
CL
(L/hr/kg)
3066{187)
3122(195)
253(032)
0244(0033)
44341642)
3247(347)
261(021)
0241(0021)
025(00)
￨
5235(577)
42051713)
239(014)
0274(00351
025(00)
8
643711131
49231528)
265(032)
0268(0038)
025(00)
1
1000m`
AUCot
Cmax
(μ
g ・h r / m L ( μ
g/mL)
崚ｍ
携①
(2)本 剤 の 反 復 投 与 (国内 臨 床 試 験 )3)
日本人健康成人男性 に本剤65mL(ア セ トア ミノフェンとして
650mg)を 1日 6回 (4時 間毎)2日 間反復静脈内投与 (投与
速度65mL/15分 )又 は本剤100mL(ア セ トア ミノフェ ンとし
て1000mg)を 1日 4回 (6時 間毎 )2日 間反復静 脈 内投与
(投与速度100mL/15分 )し た ときの薬物動態 パ ラメー タは以
下に示す とお りで あった い ずれ も反復投与開始後12時間まで
に定常状態 に達 し,蓄 積性 は認め られなかった
血漿中アセ トアミノフェンの薬物動態バラメータ
平均値 ( 標準偏差) , n = 8
(3)本 剤 と経 国製 剤 の薬 物 動 態 比 較 (国内 臨床 試 験 )4)
日本人健康成人男性 に本剤 と経口製剤 (いずれ もアセ トア ミノ
フェ ンと して10oomg)を ク ロス オーバ ー法 に よ り単 回投与
(本剤の投与速度100mL/15分 )し た とき,血 漿 中アセ トア ミ
ノフェ ン濃度推移お よび薬物動態 パ ラメー タは以下 に示す とお
りであ った Cnlaxの 増加,tnlなの短縮 はあったが投与後30分
Cmax
AUC
g/mL)
!g.hrlmL) ( μ
新生児
62(11)
25(4)
乳 児
57(54)
29(24)
幼 児
38(8)
29(7)
青 年
41(7)
成 人
43(11)
28(21)
＞
ｒ
″ｈ
2
70(27)
CL
(L/hr/kg)
Vss
(L/kg)
012(004)
1(02)
029{015)
1 1(03)
30{1.5)
034(010)
2(03)
29(07)
0291008)
11(03)
24(06)
027(008)
08(02)
幼児及 び青年 におけるA U C は 成人 と同程 度であ るが, 新 生児及び
乳児 では成人 よ り大 きい 生 後 1 ケ 月以上 2 歳 未満 の乳 児及 び2 8
日齢 までの新生児 にお いて は, 投 与量 をそれぞれ3 3 % 及 び5 0 % 減
量 し, 投 与間隔 を 6 時 間以上空ける ことによ り, 2 歳 以上の小児
と同様 のA U C が 得 られる こ とが, 乳 児及 び新生児の薬物動態 デー
タに基づいた用量 シ ミュレー シ ョンによ り示 されてい る
2.分 布
(1)血 漿 蛋 自結 合
アセ トア ミノフェ ンの血漿蛋 白結合率 は低 く,血 漿 中濃度60
μg/mLま では結合はみ られず,血 漿 中濃度280 μg/mLに お い
て も約20%で あった6、
(2)組 織 へ の移 行
妊娠 した女性 を対象 とした試験 で,ア セ トア ミノフェ ンの経胎
盤移行が示 されてい る7)
3.代 謝
アセ トア ミノフェ ンの代謝 は主 に肝臓 で行 われ,主 な代謝経
路 には, グ ルクロン酸抱合,硫 酸抱合,チ トクロムP450を 介
した酸化的代謝経路 の 3つ がある チ トクロムP450を 介 した
酸化的代謝経路 では,主 としてCYP2Elに より反応性 中間代謝
生成 さ
7/J[N―アセチルー
p‐ベ ンゾキ ノンイ ミン (NAPQI)]が
れる 治 療用量 では,NAPQIは
迅速 にグル タチ オ ン抱 合 を受
け,そ の後 さらに代謝 されて システイ ンお よびメルカプ ッー
ル酸 との抱合体 を形成す る8)
4.排 泄
アセ トア ミノフェ ン代謝物 は主 に尿 中に排泄 され る 投 与量
の約80%が 12時 間以内に,90%以 上が48時 間以 内に尿中に排泄
された ア セ トア ミノフェ ン未変化体 お よび各代謝物 の尿 中
4)
累積排泄率 は,投 与経路 によらず同程度 であった
臨床成績】
【
1.本剤と経国製剤の薬物動態比較
日本人健康成人男性 に本剤100mL(ア セ トア ミノフェンとして
1000mg)を 単回静脈内投与 (投与速度100mL/15分 )と 経 口製
剤 (アセ トア ミノフェンとして1000mg)を 単回経口投与 した と
き,Cmaxの 増加,tmな の短縮が認 められたが,投 与後30分以降
の血漿中濃度 は同様の推移 を示 した (【
薬物動態】の項参照)
2.海 外 臨床 試 験
海外 において,歯 科治療後 の疼痛,術 後疼痛お よび小児発熱患
者 を対象 に実施 された臨床試験 におけ る有効性 の主要 な成績 は
以下の通 りであった
ー
(注)対 照薬 として用 い られているプロパセタモ ルはアセ トア
エス
ロ
テラーゼによ
ミノフェンのプ ドラッグであ り,血 漿
って速やかにアセ トア ミノフェ ンとジエテルグ リシ ンに変
換 される (プロパセ タモール2000mgは 約 1000mgの アセ ト
ア ミノフェンに変換 される)国 内未承認の医薬品である
<歯 科治療後 の疼痛 >
無作 為化 二重盲検単回投与試験 (海外試験)9)
第三日歯抜歯後 に中等度以上の疼痛 を認 めた患者152例を対象 と
して,本 剤1000mg, プ ロパセ タモー ル2000mgま たはプラセボ
を単 回投与 (投与速度100mL/15分 )し た 投 与後025∼ 6時 間
まで の各評価時点 における本剤投与群 の痛 みの改善度 は,い ず
れの時点 にお いて も, プラセボ投与群 に比 して有意 な差が認 め
られた (025∼ 6時 間の全 時点 で pく 0001)
<小 児鼠険部ヘ ルニ ア修復術後の疼痛 >
無作為化二重盲検単回投与試験 (海外試験)10)
鼠険部 ヘ ルニ ア修復術 を受 け,術 後 に中等度以 上 の痛 み を認め
た小児患者185例を対象 として,本 剤15mg/kgま たはプ ロパセ タ
モー ル30mg/kgを 15分かけて単 回投与 した 投 与後025∼ 6時
ー
間 まで の各評価 時点 にお い て疼痛 強度 をVASス ケ ルで評価
ー
ス ライ ンか らの疼痛 強度 の差 に よ り鎮痛効果 を評価 し
し,ベ
た ところ,い ずれ の時点 にお いて も,本 剤投与群 とプ ロパセ タ
モー ル投与群で同程度 の疼痛強度差が認 め られた
<小 児科領域 における解熱 >
無作為化二重盲検実薬対照単回投与試験 (海外試験)11)
感染症 に よる急性発熱 (直腸体温 385∼ 41℃)の ある小児患者
(lヵ 月∼12歳)67例 を対象 として,本 剤 15mg/kgま たはプロパ
セタモール30mg/kgを 15分かけて単回投与 した 投 与後 6時 間の
体温変化 を評価 した ところ,ベ ー ス ライ ン時 の体温 394℃ に対
し,本 剤投与群の平均最大体温低下 は -19℃ であ り,体 温中央値
は投 与後 2時 間 までに38℃以下にな り,そ の ままの状態 を35時
間維持 した
有効成分に関する理化学的知見】
【
一般名
化学名
分子式
分子量
構造式
:ア セ トア ミノフェン (Acetaminophen)
:μ (4 Hydroxyphenyl)acetamide
:C8H9N02
:15116
:
H
Эr°
H3CttNズ
H
性状 :白色の結晶又は結品性 の粉末である メ タノール又はエ タノ
ール
溶けやす く,水 にやや溶けに くく, ジエチルエ ー
(95)に
テルに極めて溶けに くい 水 酸化ナ トリウム試液に溶ける
取扱い上の注意】
【
●凍結保存 しないこと
●低温下 では,結 晶析出の可能性がある 結 晶が析出 した場合は,
湯煎 (60℃以下)に て加温溶解後,放 冷 して使用するこ と
0ガ ラス容器 に破損がみ られる場 合や内容液が漏 れて い る場合,
あるいは内容液に混濁 ・浮遊物 の異常が認 め られている ときは
使用 しないこと
0バ イアル内部が陰圧 にな つているため,必 ず エ アー針 を先 に刺
す こと
。開封後は速やかに使用す ること
0残 液は使用 しないこ と
包装】
【
アセ リオ静注液1000mg i 100mL×12バイアル
主要文献】
【
1)門間和夫 ほか 月ヽ
児科 の進歩 (診断 と治療社)1983:2:95-101
2)社内資料 (国内第 I相 試験,単 回投与試験)
3)社内資料 (国内第 I相 試験,反 復投与試験)
4)社内資料 (国内第 I相 試験,比 較試験)
5)○■rmev添 付文書
6)Gazzard BG ct al」
Pharm Pharmaco1 1973;25:964-967
7)Naga Rani MA et al J Indian Med Assoc 1989:87(8):182-183
8 1 福本真理子 中 毒研究 2 0 0 3 ; 1 6 1 2 8 5 - 2 9 7
9)ヽloller PL et al Anesthesia&Analgcsia 2005:101(1):90-96
10)Murat l ct al Pacdiatr Anaesth 2005:15(8):663-670
229
11)Duhamel」F et al lnt J Clin Pharmacol Ther 2007 45{4):221‐
1動鈴木孝浩 ペ イ ンク リニ ック 2012:33(2):218226
1助社 内資料 (マウス薬理試験)
文献請求先】
【
主要文献 に記載の社内資料 につ きまして も下記にご請求 ください
テルモ株式会社 コ ールセ ンター
〒1 5 10‐0 7 2 東 京都渋谷区幡 ケ谷2 丁 目4 4 番1 号
TEL 0120-12-8195
薬効薬理】
【
アセ トア ミノフェ ンの作用 の正 確 な部位や機序 は完全 には解明 さ
れて い ないが, 解 熱剤 としての有効性 は視床下部 の体温調節 中枢
へ の作用 に起 因す るとされ, 鎮 痛作用 は視床 と大脳皮質に作用 し
て痛覚 閾値 を上昇 させ ることによる と考 え られている 作 用機序
として は, 中 枢神経系 に作 用 し, プ ロス タグラ ンジ ン ( P G ) 合
成, カンナ ビノイ ド受容体系 またはセ ロ トニ ン作動系 な どに影響
を及ぼす と考 え られて い る1 2 、ァセ トァ ミノフェ ンの静脈内単回
投与 は, 雄 C D - 1 マウスを用 いたフェニルベ ンゾキノ ン腹腔内投与
1助
による侵害受容反応 に対 して鎮痛作用を示 した
OrenuMo'
ALV01
製造販売元 :テ ル モ 株 式会 社
東京都渋谷区幡ヶ谷2丁目44番1号
O、TERUMO、 ACELЮ 、アセリオはテルモ株式会社の登録商標です。
(新開発表用)
1
販 売
名
アバ ス チ ン点滴静注用 100 mg/4 mL,同 400 mg/16 mL
つ４
一 般
名
ベバ シズ マ ブ (遺伝子組換 え)
申 請 者 名
中外製薬株式会社
アバ ス チ ン′
点滴静注用 100 mg/4 mL:
4
成 分 ・含 量
1バイ アル 中にベ バ シズ マ ブ (遺伝子組換 え) を100 mg含 有
アバ ス チ ン点滴静注用400 mg/16 mL:
1バイアル 中にベ バ シズマブ (遺伝子組換 え) を400 mg含 有
5
用 法 ・用 量
[治癒切除不能 な進行 。再発 の結腸 ・直腸癌]
0他 の抗悪性腫 瘍剤 との併用 にお いて ,通 常,成 人 にはベ バ シ
ズマブ (遺伝子組換 え)と して1回5 mg/kg(体
重)又 は10 mg/kg
は2週間以上 とす
(体重)を 点滴静脈 内注射す る。投与FHl隔
る。
・ 他 の抗悪性腫瘍剤 との併用 にお いて ,通 常,成 人 にはベ バ シ
ズマブ (遺伝子組換 え)と して1回7.5 mg/kg(体重)を 点滴
静脈 内注射 す る。投与間隔 は3週間以上 とす る。
[扁平 上皮 癌 を除 く切除不能 な進行 。再発 の非小細胞肺癌]
他 の抗悪性腫 瘍剤 との併用 にお いて ,通 常,成 人 にはベ バ シ
ズマ ブ (遺伝子組換 え)と して 1回15 mg/kg(体重)を 点滴静
脈 内注射す る。投 与 間隔 は3週 間以 上 とす る。
[手術 不能又は再発乳癌]
パ ク リタキセル との併用 にお いて ,通 常 ,成 人 にはベバ シ ズ
マ ブ (遺伝子組換 え)と して1回10 mg/kg(体重)を 点滴静脈
内注射す る。投与間隔 は2週間以上 とす る。
[悪性神経膠腫]
通 常 ,成 人 にはベ バ シズマ ブ (遺伝 子組 換 え)と して 1回10
mリ ヒ (体重)_を2週 間間 隔 又 は 1回15m貪 /崚 (―
週間
の
で点
滴静脈 内注射す る。 なお,患 者 状態 に よ り投与 間
間隔
隔 は適 宜延 長す るこ と
(下線部は今回追加)
6
7
効 能 。効 果
備
考
治癒切 除不能 な進行 。再発 の結腸 ・直腸癌
扁 平 上 皮癌 を除 く切 除不能 な進 行 ・再発 の非小細胞肺癌
手術不能又 は再発 乳癌
悪性神経膠腫
(下線部 は今 回追加)
211XX ttX月改訂 “ X胴
211XX ttX月改訂
規制区分 :生物由来製品
劇薬
処方せん医薬品注D
貯 法 :遮光、2∼8℃保存
使用期限 :2年 (外箱、ラベル
に表示の使用期限
内に使用すること)
抗悪性腫瘍剤/
1)ヒ
ト化モノクローナル抗体
抗VEGF注
点滴静注用
L
100mノ411■
ア ロ職コ贋書■日k滴静注用100mg/4mL
￨ドス鋼 Ъ滴静注用400mg/46mL
フロ
点滴静注用
400m`=/16mI
vD《
Iり10 219∝スNⅨ3り21
承 認 番 号 21Xχ
ソ
ヾ
薬 価 収 謳 2 0 0 7 年6 月
2007年 6月
販売 開 好 2 0 0 7 年6 月
AVASTIN°
2 0 0 7 年6 月
効能 追加
20XX lF X月
コ際 誕 生
2 0 0 4 年2 月
ベ バ シズマ ブ(遺伝子組換 え)注
【
警告】
1 本 剤 を含 むがん化学療 法 は 、緊急時 に十 分対応 で きる医療
施設 に お いて 、が ん化学療 法 に十分 な知 識 ・経験 を持 つ 医
師 の も とで、本 療 法が適 切 と判 断 され る症例 につ い てのみ
実 施す る こ と。適 応 患者 の選 択 に あた っては 、本 剤 及 び各
併 用薬剤 の添付文 書 を参 照 して十分 注意 す る こと。 また 、
治 療開 始 に先立 ち、患者 又 はその家族 に有 効性 及 び危 険性
を十分説 明 し、同意 を得 てか ら投与 す る こと。
2 消 化管穿 孔が あ らわれ 、死亡 に至 る例 が報 告 され て い る。
本剤 の投与 中に 、消化 管穿 孔 と診 断 され た場 合 は 、本剤 の
投 与 を中止 し、適 切 な処置 を行 い、以 降 、本剤 を再 投与 し
な い こと ( 「
慎重投与 」、 「重大な副 作用」の項参照 ) 。
3 創 傷 治癒遅 延 に よ る合併症 ( 創し開 、術後 出血 等 ) が あ ら
われ る ことが あ る。
注意」、「
重大な副作用J の 項参照) 。
8 可 逆性後白質脳症症候群が あらわれ ることがある。可逆性
後白質脳症症候群が疑われた場合 は 、本剤 の投与 を中止 し、
重大な副作用」の項参照) 。
適切な処置 を行 うこと ( 「
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
【
1 本 剤 の成分に対 し過敏症 の既往歴 の ある患者
2喀 血 (25mL以 上の鮮血 の喀 出)の 既往 のある患者 [肺出
血 (喀血)が あ らわれ、死亡に至 るおそれがある (【
警告】、
「
重大な副作用」 の項参照)。
]
【
組成 ・
売
販
( 1 ) 手術 後 の患者 に本 剤 を投与 す る場 合は 、術創 の状 態 を確
認 し、投与 の 可否 を検 討す る こ と。大 きな手 術の術創 が
含 ０ ア＞
る と判断 され る場合 を除 き、本剤 を投与 しな い こと ( 「
慎
重投与 」の項参照 ) 。
分量 ィ中
成有 バ ル
治癒 して いな い場 合 は 、治療上 の 有 益性 が 危 険 性 を上 回
( 2 ) 本剤 の投 与 中に創 傷 治 癒遅 延 に よ る合併 症 が あ らわれ た
場 合 は 、創傷 が 治癒 す るまで本剤 の 投与 を中止 し、適 切
な処置 を行 うこと ( 「
重大 な副 作用」の項参照 ) 。
( 3 ) 本剤 の 投 与終 了後 に手 術 を行 う場 合 は 、本剤 の投 与終 了
か らその後の手 術 まで十分な期 間 をお くこと ( 「
重要 な基
本 的注意 」、 「重大 な副 作用」の項参 照) 。
中に重度の出血 が あ らわれ た場 合は、本剤 の投与 を中止 し、
適切 な処置 を行 い 、以降 、本剤 を再投与 しな い こと ( 「
慎重
重要 な基本 的注意 」、 「
投与 」、 「
重大 な副 作用」の項参 照 ) 。
5 本 剤の投与 によ り、肺 出血 ( 喀血 ) が あ らわれ 、死 亡 に至
る例 が報告 され て いる 。観察 を十分 に行 い 、肺 出血 ( 喀血 )
が あ らわれ た場 合 は 、本剤 の 投与 を中止 し、適 切 な処置 を
行 い、以降 、本剤 を再投与 しない こと ( 【
禁 忌】、 「重大 な副
作用」 の項 参照 ) 。
6 脳 血 管発作 、一 過 性脳 虚血 発作 、心筋梗 塞 、狭心 症 、1 図
虚
血 、1 図
梗塞 等 の 動脈 血 栓塞 栓症 が あ らわれ 、死亡 に至 る例
が報 告 され て い る。観察 を十分 に行 い異 常 が 認 め られ た場
合 には 、本 剤 の 投 与 を中止 し、適切 な処置 を行 う こと。動
脈 血 栓塞栓 症 が あ らわれ た患者 には 、本剤 を再 投与 しな い
こと ( 「
慎重投与 」、 「
重大 な副作用」の項参照 ) 。
7 高 血 圧性脳 症又 は高血 圧性 ク リー ゼが あ らわれ 、死 亡 に至
る例 が報告 され て いる。 これ らの事 象が あ らわれ た場 合 は、
本剤 の投与 を中止 し、適 切 な処置 を行 う こ と。 この よ うな
患者 には 、以降 、本剤 を再 投与 しな い こと。また 、本剤 の
投与期間 中は血 圧 を定期的 に測定す る こと ( 「
重要 な基本的
注 1)vEGF Vascuhr二
ndOthd●
l Grolvth Factor(血
管内皮増殖因子)
注 2)注意―
医師等 の処方せんによ り使用す ること
有効
成分
アバ ス チ ン
点滴 静注用
400mg/16mL
アバ スチ ン
点滴静注用
100mg/4mL
4mL中
16mL中
ベバ シズマブ (遺伝子 ベバ シズマ ブ (遺伝子
組換 え)注 つ100mg
組換 え)注 つ400mg
トレハ ロース 240mg、 トレハ ロー ス 960mg、
リン酸 二水 素 ナ トリ リン酸二水素 ナ トリウ
無
ウムー水和物 23 2mg、ムー水和物 9 2 8 m g 、
添加物
無 水 リン酸 一 水 素 ナ 水 リン酸 一 水素ナ トリ
トリウム 4 8mg、ポ リ ウム 19 2mg、ポ リソル
ソルベー ト20 1 6mg ベー ト20 6 4mg
剤
形
注射剤 (バイ アル)
性
状
澄明∼ わずかに蛋 白質特有の乳 白光を呈する、
無色 ∼微褐色 の液
4 本 剤 の投与 に よ り腫瘍 関連 出血 の リス クが高 ま る可 能性 が
あ る。1 図
腫 瘍 玉1 肖
転 移 を含 む ) を 有 す る患者 に本剤 を投 与
した場 合 、脳 出血 が あ らわれ るおそれ が あ る。本剤 の 投 与
名
pH
浸
注
59∼ 63
透 圧 比 約 1(日 局生理食塩液 に対 す る比)
3)本 剤は、チ ャイ ニー ズハムスター卵巣細胞 を用いて製造 さ
れ る。製造 工程の培地成分 としてブタの胃組織 由来成分 (ペ
プ トン)を 使用 している。
効能 口効果】【
用法 ・
効能 ・効果
用法 ・用量
他 の抗悪性腫瘍剤 との併用にお いて、通常、
治 癒 切 除 不 能 な進 成人 にはベバ シズマブ (遺伝子組換 え)と
行 。再発の結腸 ・直 して 1回 5mg/kg(体重)又 は 10mノkg(体
腸癌
重)を 点滴静脈内注射す る。投与間隔は 2
週間以上 とす る。
他 の抗悪性腫瘍剤 との併用にお いて、通常、
成人 にはベバ シズマブ (遺伝子組換 え)と
して 1回 75mg/kg(体 重)を 点滴静脈内注
射す る。投与間隔は 3週 間以上 とす る。
扁 平 上 皮 癌 を除 く 他 の抗悪性腫瘍剤 との併用において、通常、
切除不能な進行 ・再 成人 にはベバ シズマブ (遺伝子組換 え)と
して 1回 15mg/kg(体重)を 点滴静脈内注射
発 の非小細胞肺癌
す る。投与間隔は 3週 間以上 とす る。
手 術 不 能 又 は再 発 パ ク リタキセル との併用において、通常、
乳癌
成人 にはベバ シズマブ (遺伝子組換 え)と
して 1回 10mg/kg(体重)を 点滴静脈内注射
す る。投与間隔は 2週 間以上 とす る。
通常、成人にはベバ シズマ ブ (遺伝子組換
え)と して 1回 10mg/kg(体重)を 2週 間間
点滴静脈内注射す る。 なお、患者 の状態 に
より投与間隔は適宜延長すること。
￨
く効能 ・効果に関連す る使用上 の注意 >
・再発 の結腸 ・直腸癌及び扁平上皮
な進行
癒切除不能
(1)治
￨
癌を除 く切除不能な進行 。再発 の非小細胞肺癌 の場合 ￨
1)術後補助化学療法 において、本剤 の有効性及 び安全性 ￨
は確認 され ていない 。
2)【臨床成績】 の項 の内容 を熟知 し、本剤 の有効性及 び
安全性 を十分 に理解 した上で、適応患者 の選択 を行 う
こと。
2)手術不能又は再発乳癌 の場合
1)術後補助化学療法 において、本剤 の有効性及 び安全性
は確認 されていない。
よる合併症 があらわれ るおそれがある (「
重大な副作用」
の項参照)。
]
転移 を有す る患者 団図出血 があ らわれ るおそれがある。]
131脳
天性出血素因、凝固系異常 のある患者 [出血があ らわれ
14b先
るおそれがある。]
l・
D抗 凝固剤 を投与 している患者 [出血 があ らわれ るおそれが
ある。]
栓塞栓症 の既往 のある患者 [心筋梗塞、脳梗塞、深部静
161血
脈血栓症 、肺塞栓症な どがあ らわれ るおそれがある。]
]
o高 血圧症の患者 [高血圧が悪化す るおそれがある。
つ血性 心不全又は冠動脈疾患な どの重篤 な心疾患 の あ
t81う
る患者 [うつ血性心不全 が悪化又はあ らわれ るおそれがあ
る (「
重大な副作用」 の項参照)。
]
齢者 (「
高齢者 へ の投与」 の項参照)
19o高
妊婦 、産婦、
(lo妊婦又は妊娠 している可能性 の ある患者 (「
授平L婦等へ の投与」、 「
その他 の注意」 の項参照)
2重 要な基本的注意
ー
あ らわれ
(1)シヨツク、アナ フィラキシ 、infllsion rcaclonが
ることがあるので、観察 を十分に行い、過敏症状 が認 めら
れた場合は、本剤の投与を中止 し、薬物治療 (ア ドレナ リ
￨
<用 法 ・用量 に関連する使用上の注意 >
・
。
の
の
癒切除不能 な進行 再発 結腸 直腸癌 場合、本剤
(1)治
は、フッ化 ピ リミジ ン系薬剤 を含む他 の抗悪性腫瘍剤 と
の併用 により投与す ること (【
臨床成績】 の項参照)。
扁平上皮癌 を除 く切除不能な進行 ・再発 の非小細胞肺癌
の場合、本剤 は白金系抗悪性腫瘍剤 を含む他 の抗悪性腫
瘍剤 との併用 によ り、手術不能又は再発乳癌 の場合、本
剤 はパ ク リタキセル との併用によ り、初発悪性神経膠腫
の場合、本剤 は放射線照射及びテモ ゾロ ミ ドとの併用 に
よ り開始す ること (【
臨床成績】 の項参照)。
臨床成績】の項 の
本剤 と併用す る他 の抗悪性腫瘍剤 は、【
内容 を熱知 した上で、選択す ること。
t21併用す る他 の抗悪性腫瘍剤 の添付文書 を熟読す ること。
6)再 発悪性神経膠腫以外 における本剤単独投与での有効性
及び安全性 は確立 していない。
・
・
④ 治癒切除不能な進行 再発 の結腸 直腸癌 の場合、本剤
・
の用法 用量は、【
臨床成績】の項 の内容 を熟知 した上で、
本剤 と併用す る他 の抗悪性腫瘍剤及 び患者のがん化学療
法歴 に応 じて選択す ること。
・
臨床成績】
(5)悪性神経膠腫 の場合、本剤 の用法 用量は、【
の項 の内容を熟知 した上で、患者 の治療歴 に応 じて選択
す ること。
(o注 射液 の調製法及び点滴時間
1)本剤 の投与時 には必要量 を注射筒で抜 き取 り、 日局生
理食塩液 に添カロして約 100mLと す る。初回投与時は 90
適用上 の注意」の項参照)。
分かけて点滴静注す る (「
2)初回投与 の忍容性が良好 であれば、2回 目の投与は 60
分間 で行つても良い。2回 目の投与にお いて も忍容性 が
良好 であれば、それ以降 の投与は 30分 間投与 とす るこ
使用 上 の注意 】
【
1.慎重投与 (次の患者には慎重 に投与すること)
化管な ど腹腔内の炎症 を合併 している患者 [消化管穿孔
(1)消
]
重大な副作用」の項参照)。
があ らわれ るおそれがある (「
きな手術 の術創 が治癒 していない患者 陥J傷治癒遅延 に
121大
ン、副腎皮質 ステ ロイ ド剤 、抗 ヒスタ ミン剤等)等 の適切
な処置 をす ること。
傷治癒遅延 による合併症があ らわれ ることがある。臨床
121創
試験において大きな手術後 28日 間経過 していない患者に
本剤 を投与 した経験はない。本剤 の投与終了後 に手術 を行
う場合は、本剤 の投与終了 か らそ の後 の手術 まで十分な期
間をお くこと。本剤 の最終投与か ら手術までの適切 な間隔
は明 らかになっていないが、投与開始時期 については、本
●
重大な副作用」、【
薬物動態】
剤 の半減期 を考慮す ること(「
の項参照)。
血圧があらわれ ることがあるので、投与期間中は血圧 を
131高
定期的に測定 し、適切な処置 を行 うこと。なお、高血圧の
発現率は本剤 の用量に相関 して上昇す る傾 向が示唆 され
ている (「
重大な副作用」 の項参照)。
白尿があ らわれ ることがあるので、投与期間中は尿蛋 白
141蛋
を定期的に検査す ることが望ま しい。なお、高血圧症 の患
者 に本剤 を投与す ると、蛋 白尿 の発現率が上昇す ることが
ある。また、蛋 白尿 の発現率は本剤 の用量 に相関 して上昇
す る傾向が示唆 されている (「
重大な副作用」 の項参照)。
⑥脳転移 を有す る患者で脳 出血 を認 めた例が報告 され、また、
初発膠芽腫患者 を対象 とした国際共同第皿狙 試験 におい
て、本剤 の投与によ り脳出血 の発現率が高 くなる傾向が認
め られてい る。脳腫瘍 0肖転移 を含む)を 有す る患者 に本
剤 を投与す る場合 は、観察を十分に行 い、脳 出血が疑われ
るよ うな症状 が認 め られた場合は、本剤 の投与中止 を含 め
て適切な対応 を行 うこと。また、
脳転移 を疑 う症状がな く、
本剤 を含むがん化学療法が開始 された患者 において も、慎
重 に患者 を観察 し、神経学的異常 が疑われた場合 には脳転
移及 び脳 出血の可能性 を考慮 して、本剤 の投与中止 を含 め
て適切 な対応 を行 うこと。
3副 作用
治癒切除不能 な進行 ・再発 の結腸 ・直腸癌 に対す る国内臨
床試験 の安全性評価対象例 140例 及び製造販売後 の特定使
用成績調査2安 全性評価対象例 2,696例メ 治療 の扁平上皮
癌 を除 く進行 ・再発 の非小細胞肺癌 に対す る国内臨床試験
の安全↑
生評価対象例 125例 二 手術不能又は再発乳癌 に対す
内臨床試験
2安 全性評価対象例 120例 、初発 の膠芽腫
登国
に対す る国際共同臨末試験 の安全性評価対象例 (国内症例)
19例 、再発悪性神経膠腫 に対す る国内臨床試験 の安全性評
●
4)中 2,083例
価対象例 31例 の計 3.109例注
(670%)に 副作
用が認 められた。主な副作用 は、
好中球減少 751例 (242%)、
自血球減少 745例 (240%)、 出血 597例 (192%)、 高血圧
556例 (179%)、神経毒性 480例 (154%)、疲労 ・けん怠感
患者には本剤 を再投与 しない こと。
0可 逆性後白質脳症症候群 (01%未 満)
可逆性後 白質脳症症候群 (症状 :痙 攣発作、頭痛、精
神状態変化、視覚障害 、皮質盲等)が あ らわれ ること
があ り、高血圧 を伴 う例 と伴 わない例 が報告 されてい
る。観 察 を十分に行 い 、可逆性後 白質脳症症候群 が疑
われた場合 は、本剤 の投与 を中止 し、血圧 の コ ン トロ
ール 、抗痙攣薬 の投与等 の適切な処置 を行 うこと。
466例 (150%)、食欲減退 444例 (143%)、悪心 424例 (136%)、
国内炎 垣 7711(115%)、 尿蛋 白陽性 326例 (105%)、 脱毛
症 326例 (105%)等 であつた (悪性神経膠腫効能追加時)。
“)重大な副作用
1)シヨツク、アナフィラキ シー (18%)
シ ョツク、アナフィラキシー ・infu●
on reaction(奪麻
疹、呼吸困難、 口唇浮1重、咽頭浮腫等)が あ らわれ る
9ネ フローゼ症候群 (01%未 満)
ネフロー ゼ症候群があ らわれ ることがあるので、観 察
を十 分 に行 い 、高度 の蛋 白尿等 の異常が認 め られ た場
合 には、投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
ことがあるので 、観察 を十分 に行い、異 常が認 め られ
た場合は、投与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
21消化管穿孔 (08%)
消化管穿孔があ らわれ る ことがあ り、死亡に至 る例 が
報告 され てい る。消化管穿孔 と診断 された場合 は、本
剤 の投与 を中止 し、適切 な処 置 を行 うこ と。重篤 な消
101骨髄抑制
他 の抗 悪 性 腫 瘍 剤 との 併 用 にお い て汎 血 球 減 少 症
化管穿孔 が再発す るおそれがあるので、本剤 を再投与
しない こと。
o康 孔 (03%)
に行 い、異常が認 め られ た場合には適切な処置 を行 う
こと。 なお、臨床試験 で他 の抗悪性腫瘍剤 に本剤 を併
(01%未満)、好中球減少 (242%)、自血球減少 (240%)、
貧血 (80%)、 血 小板減少 (98%)力 ｀あ らわれ ること
があるので、定期的 に血液検査 を行 うな ど観 察を十分
用 した群 において、併用 していない群 と比較 して、高
度の好中球減少症、発熱性好中球減少症 の発現頻度が
高まることが報告 されてい る。
11)感染症 (83%)
好 中球減少 の有無 にかかわ らず肺炎 (06%)、 敗血症
消化管療 (腸管皮膚疲 、腸管療 、気管食道痕等)又 は
消化管以外の度孔 (気管支胸膜度 、泌尿生殖器療 、胆
管療等)力 ｀あ らわれ ることが あ り、死亡に至 る例が報
告 され ている。痩孔 が認 め られた場合 は本剤 の投与 を
中止 し、適切 な処置 を行 うこと。 また、気 管食道度又
は重度 の度孔があ らわれ た患者 では、本剤 を再投与 し
(02%)等 の感染症があ らわれ、死亡に至 る例が報告
されてい るので、観察 を十分 に行 い、異常 が認 め られ
た場合 には、適切な処置を行 うこと。
1のうっ血性心不全 (01%未 満)
うっ血性心不全があ らわれ るこ とがあるので 、観察 を
ない こと。
41創傷治癒遅延
創傷治癒 に影響 を及ぼす可能性 が考 え られ 、創傷治癒
遅延 による創 し開 (05%)及 び術後出血 (o4%)等 の
合併症 があ らわれ ることがある。創傷治癒遅延 による
合併症 があ らわれた場合 は、創傷が治癒す るまで本剤
の投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
十分に行 い 、異常 が認 め られた場合 には適切 な処置 を
行 うこと。乳癌 を対象 とした海 外臨床試験 では 、グ レ
ー ド3以 上の左室機能不全が 22%の 頻度 で認 め られて
お り、また発現例 の多 くは、ア ン トラサイ ク リン系薬
剤 の投与歴、左胸壁 へ の放射線治療歴等 のある患者 で
あった ことが報告 され ている。
1の間質性肺炎 (04%)
間質性肺炎があ らわれ ることが あるので、観察 を十分
o出 血 (192%)
腫瘍関連出血 を含む、消化管出血 (吐血、下血)(20%)、
肺出血 (血痰 ・喀血)(12%)、 脳出血 (ol%)等 があ
らわれ ることがある。また、鼻出血 (151%)、 歯肉出
血 (14%)、 腟出血 (ol%未 満)等 の粘膜出血 があ らわ
れ る ことが ある。重度の出血 においては死亡 に至 る例
が報告 されているた め、肺出血 (喀血 )又 は重度 の 出
に行 い 、異常が認 め られた場合 には投与 を中止 し、適
切 な処置 を行 うこと。
注 4)国内臨床試験か ら製造販売後 の特定使用成績調査
に移行 した 22例 の重複 を除 いた例数の合計c
血があ らわれた場合は、本剤 の投与 を中止 し、適切 な
処置 を行 うこと。 また、 この よ うな出血があ らわれ た
患者 では、重度 の出血が再発す るおそれがあるので、
本剤 を再投与 しない こと。
◎血栓塞栓症
5り
脳血管発作 (頻度不明注 、_過 性脳虚血発作 (01%
注 5)海外臨床試験 の有害事象及び 自発報告 にて報告 さ
れた頻度 を算 出できない副作用 については頻度不明 と
した。
② その他の副作用
以下 のよ うな副作用が認 め られた場合 には、症状 にあわ
せて適切な処置 を行 うこと。
未満)、心筋梗塞 (01%未 満)、狭心症 (01%)、 脳虚血
( 頻度不明注5 り
、1 尚
榎塞 ( 0 2 % ) 等の動脈血栓塞栓症、
及び深部静脈血栓症 ( 0 2 % ) 、肺塞栓症 ( o l % ) 等 の静
脈血栓塞栓症があ らわれ るこ とがあ り、死亡に至 る例
が報告 されているので 、観 察 を十分に行 い、異常 が認
め られた場合 には、本剤 の投与 を中止 し、適切 な処置
を行 うこと。 また、動脈 血栓塞栓症があ らわれ た患者
では、再発時 に死亡に至 る可能性 もあるので、本剤 を
再投与 しないこ と。
5
⊃高血圧性脳症 (頻度不明注
5%以 上又は
頻度不明
適切 な処置 を行 うこと。 また、高血圧性脳症 、高血圧
性 ク リーゼが再発す るおそれ があるので、 このよ うな
1%未 満
神経毒性 (末梢性感 味 覚 異 常 、頭 神経痛、体位性 めまい、
覚 ニュー ロハ シー 、 痛、不眠症、浮 不安 、嗅党錯誤 、失神 、
精 神 神 経 系 末 梢性 運 動 ニ ュ ー 動性 めまい
傾眠、痙攣
ロパ シー 、感覚神経
障害等)(154%)
高血圧性 ク リー ゼ (頻
5))
度不明注
コン トロー ル不能の高血圧、高血圧性 脳症、高 血圧性
ク リー ゼがあ らわれた場合 には、本剤 の投与 を中止 し、
1∼
5味 満
7肖
化
器
泌 尿
器
食欲減退 (143%)、 腹痛 、歯 肉炎 、 消化不良、消化管潰瘍、
悪心 (136%)、 日 日唇炎、胃不快 胃炎、歯痛 、歯周炎 、痔
内炎 (H5%)、 下 感
核 、露歯 、歯 内痛、腸閉
痢、嘔吐、便秘 、胃
塞 、腸炎、逆流性食道炎 、
6)
腸障害 注
舌炎 、胃腸炎、肛門周囲
痛、歯 の脱落
尿蛋 自陽¨
尿中血陽性
B U N 増 力日、
血中クレアチ
ニン増加
長 に影響 を及 ぼす可能性がある](「その他 の注意 」の項参
肝 機 能 異 常 (AST 血 中 ビ リル ビ
(GOT)上 昇、ALT ン増加
臓
(GPT)■ 1昇、
GTP増 力日、LDH
γ‐
照)。
増加等)
血 液
凝
リン パ 球 数 減
少、フ ィブ リン
D ダ イ マ ー増
カロ
固
INR増 加 、 フ ィブ リノゲ
ン増加、 自血球数増加 、
好 中球数増加 、APTT延
長、プロ トロンビン時間
延長
心
上室性頻脈
支
膚
筋
・ 骨 格
脱毛症 ( 1 0 5 % ) 、 色素沈着 、手足
紅斑、奪麻疹、皮膚乾燥、
発疹、皮膚 変色 注 症候群 、爪 の障
皮膚剥脱、皮膚炎、爪囲
6、
注
症
剥脱性皮膚炎 害、そ う痒
炎、爪色素沈着、過角化
筋痛、背部痛
関節痛
肺高血圧症 注
呼
動悸 、洞性頻脈
・ 血 管 系 高血圧 (179%)
注 6)
吸
器
眼障害 注
代
謝
6
6)
の
他
7過 量投与
ヒ トで検討 された最高用量である 20mykg(静 脈内投与)に
おいて、重度 の片頭痛 が認 め られた。
8適 用上の注意
o)調製時
1)本剤 の投与時 には必要量 を注射筒 で抜 き取 り、 日局生
理食塩液に添カロして約 100mLと す る。
四肢痛 、筋骨格痛 (肩部
痛、殿部痛等)、 筋骨格
《必要抜 き取 り量計算式》
硬直、筋力低下、側腹部
痛
抜 き取 り量 (mL)=体
重 (kg)×
1回 投与量 (mg/kg)
25 (mglml)
しゃっ くり、発 咳嗽 、呼吸困難、気管支
声障害、咽頭喉 炎、鼻炎、低酸素症
頭痛、鼻漏
1 回 投与 量
5mg/kg
抜 き取 り量 (mL)=体 重 (kg)X02(mL/kg)
結膜炎、流涙増加 、霧視
7 5mg/kg
又り」
肇 (mL)=劇 繭羮 (kg)× 03(mL/kg)
抜 きヨ
l0mgn{g
抜 き取 り量 (mL)=体
l5mg/kg
抜 き取 り量 (mL)=体 重 (kg)×06(mL/kg)
血 中 コ レス テ 血 中 リン減少、血 中ナ ト
ロール増加 、血 リウム減少 、血 中尿酸増
中 アル ブ ミン 加 、総蛋 白減少、高カ リ
ウム血症 、高脂血症、血
減少
中カル シウム減少、尿 中
ブ ドウ糖陽性 、血 中ク ロ
ール減少 、高血糖 、血 中
ナ トリウム増加 、低 カ リ
ウム血症
そ
6小 児等へ の投与
低出生体重児、新生児 、乳児 、幼児又は小児 に対す る安全
性 は確 立 していない (使用経験 はない)(「その他 の注意」
の項参照)。
疲 労 ・ け ん 怠 感 上気道感染 (鼻
膀眺炎、無力症、ほて り、
( 1 5 0 % ) 、 発熱 、 咽頭炎等)、体
体重増加 、胸痛、胸部不
6ヽ
注
P
Al‐
少
卵
重
減
、
鼻中隔穿孔
快感 、日腔 ヘル ペ ス 、脱
巣機能不全 (無月経 上昇 、末梢性浮
水、カテー テル関連合併
6)
腫、潮紅、CRP
等)注
症 (感染、炎症等)、 膿
上昇、注射部位
瘍、耳鳴、回転性 めまい、
反応 (疼痛等)
毛包炎、熱感 、顔面浮腫 、
帯状疱疹、静脈炎、感染
性腸炎、耳不快感 、疼痛、
不規則月経 、尿路感染
注 6)海外臨床試験 の有害事象及 び 自発報告 にて報告 さ
れた頻度 を算出できない副作用 については頻度不明 と
した。
4高 齢者への投与
海外臨床試験にお いて、65歳 未満 の患者 と比較 し、65歳 以
上の患者で本剤投与による脳血管発作、一過性脳虚血発作、
心筋梗塞等の動脈血栓塞栓症の発現率 の上昇が認 め られた。
高齢者では、重大な副作用があ らわれやす いため、患者 の
重大な副
状態を十分に観察 しなが ら慎重 に投与す ること (「
作用」 の項参照)c
5妊 婦、産婦、授乳婦等への投与
婦又 は妊娠 してい る可能性 のある患者 には治療上の有
(1)妊
益性 が危険性 を上回 ると判断 され る場合 にのみ投与す る
こと。妊娠す る可能性がある患者は、本剤投与中、適切 な
避妊法 を用いることが望ま しい。また、本剤投与終了後 も
最低 6カ 月間は避妊法を用 いることが望ま しい [本剤 をウ
サギ (器官形成期)に 投与 した ところ、胚 ・胎児毒性及び
催奇形性が認 められた](「その他 の注意」 の項参照)。
に投与す る場合 には授乳 を中止 させ ること。 また、
授乳婦
②
本剤投与終了後 も最低 6カ 月間は授乳 しない ことが望 ま
しい [ヒ トIgGは 乳汁中に移行す るので、本剤 は乳児の成
必要抜 き取 り量 (mL)計 算式
重 (kg)× 04(mLな
g)
2)日局生理食塩液以外 は使用 しない こと。
3)用時調製 し、調製後 は速やかに使用す ること。 また、
残液は廃棄す ること。
② 投与時
1)本剤 とブ ドウ糖溶液 を混合 した場合 、ベバ シズマブの
力価 の減弱 が生 じるおそれがあるため、ブ ドウ糖溶液
との混合 を避 け、本剤 とブ ドウ糖溶液 の同 じ点滴 ライ
ンを用 いた同時投与は行わないこと。
2)本剤 は点滴静注用 としてのみ用い、急速静注は行わな
い こと (【用法 ・用量】 の項参照)。
9そ の他 の注意
100mg/kgを器官形成期投与)
サギの胚 ・胎児試験 (10∼
(1)ウ
において、胎児体重 の減少、吸収胚 の増加 、外形 ・骨格異
常を有す る胎児 の増加 が認 め られた。
50mgノ
②若齢カニ クイザル では本剤 の反復投与 (2∼
峰 、週 1
回又は週 2回 投与)に よ り、長骨成長板 で骨端軟骨異形成
が認 め られた。
o海 外臨床試験 にお いて本剤 と化学療法 を併用 した閉経前
女性患者は、化学療法のみを実施 した患者 と比較 して、卵
HCG妊 娠検査陰性 で 3カ 月以上継続す
巣機能不全 (β‐
る無月経かつ FSH≧30MIU/mL)の 発現率が高 い との報告
があ り、妊季性低下の可能性が示唆 された。なお、本剤 中
止後 にほ とん どの患者 で卵巣機能 の回復 が認 め られてい
るが、本剤 の妊準性 へ の長期的な影響は不明である。
剤投与後に顎骨壊 死が発現 した との報告 があ り、多 くは
141本
ビスホスホネ ー ト系製剤 を投与中あるいは投与経験があ
る患者であつた。また、本剤 を含む血管新生阻害薬 とビス
ホス ホネ ー ト系製剤 を併用時 に顎骨壊死 の発現が増加す
る可能性が示唆 された との報告がある。
・
o適 応外疾患に対す る硝子体内 (用法 用量外)投 与例にお
いて、網膜剥離、眼内炎、硝子体出血、網膜出血等 の眼障
害があ らわれ ることが報告 されている。本剤 を硝子体内投
与す るにあた つて、本剤 の不適切 な無菌操作下での小分け
によ り、重篤な眼感染症があらわれ、失明に至 つた例が海
外で報告 されている。また、海外において、心筋梗塞、脳
岡'pt
卒中等があらわれることが報告されている 11卜
●
【薬 物 動 態 】
く日本人における成績 >
1 血 中濃度
回投与 円
(1)単
結腸 ・直腸癌患者 1 8 例にベバ シズマブ 3 、5 又 は 1 0 m ノk g
を9 0 分間点滴静注 した ときの血清中濃度は以下の とお り
であった。ベバ シズマ ブの血 清中か らの消失は緩やかで、
岬躙
単 回 投 与 後 の 血 清 中濃 度 (N=6、
mcantt SD)
§
8
∞ 鶉
血 清 中 ベ バ シズ マブ 議 匿
l(ヾ
時間(day)
"Day
単回投与時 の薬物動態パ ラメー タ
投与量
(mgkg)
3週 間)の 血清 中濃度 (N=8∼53、mcan± SD)
反復投与 時 (15mg/kgノ
０しヽ 、︶超 哺 ヽレ× ハく て ， 紫 目
A U C は 投与量 に比例 して増加 した。
推移は以下 の とお りであつた。初回投与 63日 後 (投与 4
回 目)の 最低及 び最高血清 中濃度 は各 々 H59■456(20
973(19例 )μ g/mLで あ り、投与 4回 目
例)及 び 4503■
以降 の濃度 はほぼ一定 の値 を示 した。
AUC
Vd
( I t g d a . 7 / m L ) (mL7kg)
CL
(mL/dγなg)
t1/2
(day)
3
8523■ 2374
6250■ 11 10
380■ 120
1233■ 452
5
13872■4269
7347■1834
394■134
1340■282
28109■3448
6026■ 893
361■048
l168■ 174
N=6、mcall■
SD
※本 剤 の治癒切除不能 な進行 。再発 の結腸 ・直腸 癌 に対す
る承認用量は 1回 5mgなg、75mg/kg及び 10mykgで ある
(【
用法 ・用量】 の項参照)。
回ヽ
国
121反復投与
。
転移 再発乳癌患者にパ ク リタキセル との併用に よ リベ
バ シズマブ 10mg/kgの点滴静注を 2週 間隔で繰 り返 した
ときの血 清中ベバ シズマブ濃度推移 は以下の とお りであ
った。初回投与 70日 後 (投与 6回 日)の 最低及び最高血
374(47例 )及 び 3978■
清 中濃度 は各 々 1490■
779(43
例)μg/mLで あ り、投与 6回 日以降 の濃度はほぼ一定 の
値 を示 した。
反復投与時 (10mg/kg/2週
6 7、
間)の血清中濃度 (N=31∼
mcan±SD)
つε、●︶““ヽヽヽヽく‘●美目
｀
ヽ
＼
＼
ヽ
＼
＼
、
]〕
{＼I＼ ]
< 外 国人における成績 ( 参考) >
1 血 中濃度
491例の患者 に 1-20mgよgの 用量 のベバ シズマブを 1週 間隔、
2週 間隔、若 しくは 3週 間隔で点滴静注 した ときの血清中濃
度 を用い、母集団薬物動態解析 を実施 した。2-コンパ ー トメ
ン トモ デ ル で 解 析 した と き の 男 性 の ク リア ラ ン ス は
0262L/dり、女性 は 0207L/dayであった。また、中心 コンパ
ー トメン トの分布容積 については、男性 は 325L、 女性 は
266Lで あった。
(参考 動 物実験の結果)
1分 布 l]
1251標 ベバ シズマブ
ウサギに
を単回静脈内投与 した と
識
ころ、いずれの組織 において も特異的な取 り込みは認 め
られず 、本剤 の分布 はほぼ血漿に限 られていた。
2排 泄 18
1251標 ベバ シズマブを
ウナギに
識
単回静脈内投与 した と
ころ、投与 48時 間後 の尿 中に未変化体は検出 され なか つ
た。
q
臨床成績】 問'い
【
l国 内臨床試験の成績
[治癒切除不能な進行 ・再発の結腸 ・直腸癌]
○第 1/Ⅱ相試験 (J019380試験)lll]
未治療 の進行 ・再発結腸 ・直腸癌患者 を対象に、カペ シ
タ ビン ・オキサ リプラチン療法 (XELOX療 法)と 本剤 1
回 75mg/kg併用投与 (21日を 1サ イクル とし、第 1日 目
に、他剤投与に先 立ち本剤 を投与)に よる第 1/Ⅱ相試験
を実施 した。奏効率 は 719%(PR 41/57例 )で あった。
無増悪 生存期 間 の 中央値 は 3360日
293-380日)で あつた。
(95%信頼 区間 :
○安全性確認試験 (J018158試験)「14
進行 ・再発結腸 ・直腸癌 を対象 に、オキサ リプラチ ン ・
フル オ ロ ウラ シル ・レボ ホ リナ ー トカル シ ウ ム療 法
(FOLFOX4療 法)と本剤 の併用投与 による安全性確認試
7)に
は本剤 5mゴkg、既治療例注8)には
験 を、未治療例注
10mゴkgの 用量 (14日を 1サ イクル とし、第 1日 目に、
他剤投与 に先立 ち本剤 を投与)に よ り実施 した。奏効率
螂 蜀e a y )
非小細胞肺癌患者 53例 にカルボプラチン ・パ ク リタキセ
ル療法 との併用によリベバ シズマ ブ 15mノkgの 点滴静注
を 3週 間隔 で繰 り返 した ときの血清中ベバ シズマブ濃度
は未治療例 794%(PR 27/34例)で、既治療例 で 478%(PR
H/23例 )で 、全例 で SD以 上であった (主治医評価)。
注 7)未治療例 :初 発進行病巣又は再発巣 (術後補助療法終
了後 6カ 月以上経過 して確認 された もの)に 対す る化学療
法 を受けていない患者
注 8)既治療例 :先 行化学療法 において病勢進行 ・再発の認
め られた患者
未治療 の転移性結 腸 ・直腸 癌 患者 におい て、オ キサ リプ
ラチ ン ・フル オ ロ ウラシル ・ホ リナ ー トカル シ ウム療 法
○第 I相 試験 (J018157試験)IBI
既治療又 は未治療の進行 。再発結腸 ・直腸癌患者 18例 を
ー
対象 とした フルオ ロ ウラシル ・レボホ リナ トカル シ ウ
‐
ム療法 (5-FU/ノ
の
与
LV療 法)と 本剤 併用投
(14日 を 1
剤 の用 量 は、FOLFOX4療 法 との併用 で は 5mり 聴 (14日
を 1サ イ クル とし、第 1日 目に他剤投 与 に先立 ち本剤 を
サイ クル とし、第 1日 目に、他剤投与終了直後 に本剤 を
投与)に よる第 I相 試験を実施 した。奏効率 は 167%(PR
3/18例)で 、5mykgで は 6例 全例が SD、 10mykgで は 6
例中 2例 が PR、 4例 が SDで あつた。
[扁平上皮癌 を除 く切除不能な進行 ・再発 の非小細胞肺癌]
○第 Ⅱ相試験 (J019907試験)I141
未治療 の扁平上皮癌 を除 く進行 。再発 の非小細胞肺癌患
者 を対象に、カルボプ ラチ ン ・パ ク リタキセル療法 (CP
療法)を 対照群 とし、CP療 法に本剤 15mg/kgを併用 (21
日を 1サ イクル とし、第 1日 目に、他剤投与終了後に本
剤 を投与)し た第 Ⅱ相試験 を実施 した。CP療 法は両群 と
も 6サ イクル まで とし、本剤 の投与は CP療 法 の中止又は
用量で病勢進行まで継続 した。そ の結
終了後 も同一用法 ・
果、本剤併用群 では、CP療 法に比べ有意 な無増悪生存期
間の延長及び奏効率 の改善が認 め られた。
J019907試 験 の有効性 に関す る成績
投与群
中央値 (月) i.+l*
cP療 法単独群
(n‐
58)
c P 療 法+ アバ スチン群
(n=l17)
F'lt
%
061
P値
P=00013
P=00090
投 与)、XELOX療
607
[手術不能 又は再発乳癌]
l]
○第 Ⅱ相試験 (J019901試験)〔
・
HEFり 陰性で転移 再発乳癌 に対す る化学療法未治療患者
を対象に、パ ク リタキセル と本剤 10mノkgを 併用 (28日
を 1サ イクル とし、第 1日 日、8日 日、 15日 目にパ ク リ
タキセル を、第 1日 日、15日 目にパ ク リタキセル投与終
了後 に本剤 を投与)し た第 Ⅱ相試験 を実施 した。有害事
一
象 によ りいずれか の薬剤 を中止 した場合、 も う 方 の薬
一
・
剤 を単剤 にて、同 用法 用量で病勢進行 まで継続投与
可能 とした。無増悪生存期間の中央値 は 129カ 月 (95%
、
信頼区間 :111-182カ 月)、奏効率は 735%(CR5/H7例
PR 81/117例)で あった。
これ らの FOLFOX4療 法又 は XELOX療 法 の化学療 法 の み
を受 けた場合 に比 べ 、有意 な無増 悪 生存期 間 の延 長 が認
め られ た 。 副 次 的 解 析 の F O L F O X 4 療 法 + 本 剤 群 と
F O L F O X 4 療 法+ プ ラセ ボ群 の比 較 では有意 な差 は認 め ら
れ なか つたが 、X E L O X 療 法+ 本 剤群 と X E L O X 療 法 + プ ラ
セ ボ群 の比較 では 有意 な無増悪 生存 期 間 の延長 が認 め ら
れ た。また、副 次的評価項 目で ある生存期 間 につ いて は、
化 学療法 に本剤 を併 用す る こ とに よ り延長傾 向 が認 め ら
れ た。
N016966試 験 の有効性 (優越性検定)に 関す る成績
無増悪生存期間 注
投与群
ll)+
化学療法注
プ ラセ ボ群 ( ■= 7 0 1 )
い)+
化学療法注
=699)
アバ スチ ン群 (■
生存期 間 注
10,
089
P=00769
083
P=00023
21 22
084
077
P=00026
926
F O L F O X 4 療 法+
プラセ ボ群 ( n ‐3 5 1 )
857
P=00698
094
089
P=04937
P C1 1871
FOLFO刈 療法+
アバ スチ ン群 (n=349)
940
注 9)カッ トオ フ 日 :2006年 1月 31日 、主治 医評価 に よる無
増悪 生存期 間
トフ 日 :2007年
注 10)カ ッ トン
1月 31日
注 H)化 学療法 :FOLFOX4療 法又 は XELOX療
法
○既治療例 を対象 とした第 Ⅲ相無 作為化比較試 験
l町
(E3200試験)〔
イ リノテ カ ン塩 酸塩 水和物 及 び フル オ ロ ウラ シル の治療
が無効 とな つ た進行 又 は転移 性 の 結腸 ・直腸 癌患者 を対
象 に、FOLFOX4療 法群 を対照 とし、FOLFOX4療 法 に本
剤 10mノkg(14日 を 1サ イ クル とし、第 1日 目に他剤 に
先 立 ち本剤 を投 与)を 併用 した ときの有効性 を検討 した。
そ の結果 、本剤併用群 にお いては 、FOLFOX4療 法群 に比
べ 有意 な生存期 間 の延長 が認 め られ た。 また 、副次 的評
価 項 目につ い て も、無増悪生 存期 間 の延 長 と高 い奏効 率
が認 め られ た。
E3200試 験 の有効性 に関す る成績
無増悪生存期 間
奏効率
投与群
86
(25)
FOLFOX4療
法 +
アバ ステン群
293)
(n‐
P値
０
く ０
Ｐ ０
FOLFOX4療
法群 ( n = 2 9 2 )
２０
２
２
(NO16966試験)flη
802
X E L O X 療 法+
350)
アバスチ ン群 ( n ‐
月及び 105カ 月であった。
[治癒切除不能な進行 Ⅲ再発の結腸 ・直腸癌]
○未治療例 を対象 とした第Ⅲ相無作為化比較試験
9
中央値 (月) ハザ ー ド比 中央値 (月) ハザー ド比
効
％侑 ”
[悪性神経膠腫1
0第 Π相試験 (J022506試験)口 q
既治療 の再発悪性神経膠腫患者 (膠芽腫 29例 、退形成性
星細胞腫 l例 、退形成性乏突起星細胞腫 1例 )を 対象に、
本剤 10mノkgの 2週 間隔投与時 の有効性 を検討 した。再
発 の膠芽腫患者 29例 における 6カ 月無増悪生存率 は
339%、 1年 生存率は 345%、 奏効率は 276%で あった。
無増悪生存期間及 び生存期間の中央値 はそれぞれ 33カ
2海 外臨床試験 の成績
法 との併用 では 7 5mykg(21日 を 1サ
イ クル とし、第 1日 目に他剤投与 に先 立 ち本剤 を投与)
と した。 そ の 結果 、主要解析 におい て、本剤 併用群 では
XELOX療 法十
プラセボ群 (n‐350)
奏効率
無増悪生存期間
(FOLFOX4療 法)又 は XELOX療 法 に本剤 又 はプ ラセ ボ
を投与す る 2×2要 因 の二 重盲検 比較試 験 を実施 した。本
中央 値
( 月)
生存期間
/\JfF' 中 央 値
IV
(月)
ハ ザ ー ド比
0518
0751
P<00001
P=00012
者 を対象に、シスプ ラチ ン ・ゲムシタビン塩酸塩療法 (GC
用量を使用)
療法、ゲムシタビン塩酸塩は国内未承認用法 ・
を対照群 とし、GC療 法に本剤 75 mg/kg(未承認)又 は
15 mg/kgを
併用投与 (21日を 1サ イクル とし、第 1日 目
に他剤投与終了後 に本剤 を投与)し た ときの有効性 を検
討 した。GC療 法はいずれ の群でも 6サ イクルまで とし、
用量
本剤 の投与は GC療 法 の中止又は終了後 も同一用法 ・
○未治療例 を対象 とした第Ⅲ相 二重盲検無作為化比較試験
(AVF2107g試験)F針
未治療 の転移性結腸 ・直腸癌患者 を対象 に、イ リノテカ
ン塩酸塩水和物 ・フルオ ロ ウラシル ・ホ リナー トカル シ
IFL療法に本剤 5mg/kg
ウム療法 (IFL療法)を対照群 とし、
1サ
1日
イクル とし、第
(14日を
日に他剤投与終了後 に
本剤 を投与)又 はプラセボを併用投与 した。その結果、
本剤併用群 では IFL療 法単独 に比べ有意な生存期間及び
で病勢進行 まで継続 した。その結果、本剤 75 mg/kg及び
15 mg/kg併
用群 の両群で、GC療 法に比べ主要評価項 目で
ある無増悪生存期間の有意 な延長 が認 め られた。
無増悪生存期間の延長が認 め られた。
E4599試 験及 び B017704試 験 の有効性 に関す る成績
AVF2107g試 験 の有効性 に関す る成績
価 目
評 項
無増悪生存期間
生存期間
中央値 (月 ) ヽ
ザー ド比 中央値 (月) ヽ
ザー ド比
投与 群
IFL療法 +プ ラセボ群
(n4H)
0577
P<00001
IFL療法+アバ スチン群
0714
Pく 00001
存 間
生 期
2037
(n402)
○未 治療例 を対象 とした第 Ⅱ相二重盲検無作為 化 比 較試験
シル ・ホ リナ ー トカル シ ウム療 法 (5-FU/LV療 法)を 対
照群 と し、5-FU/LV療 法 に本剤 5mg/kgを併 用投 与 (14日
を 1サ イ クル と し、第 1日 目に他剤投与終 了後 に本剤 を
投 与)し た ときの有 効性 を検討 した 。 そ の結 果 、本 剤併
用群 では 、5-FUttV療 法 単独 に比 べ 有意 な無 増悪 生存期
間 の延 長 が認 め られ た。
5-FU/LV療 法+
プラセ ボ群 ( n ‐l o 5 )
5‐
F υL V 療 法+
アバ スチン群 ( n = l o 4 )
無増悪生存期 間
生存期間
中 央 値 (月) ハ ザー ド比 中央 値 (月) ハ ザ ー ド比
0496
P=00002
アバ ス チ ン非投 与
'2)
群注
13)+ァ
化学療法 注
バス チン 15 mg/kg
群
13)+ア
化学療法こ
バスチ ン 75 mgな g
群
B017704試 験
ヽザ ー ト
比
中央値
( 月)
079
/\+I*
*
f*
103
P=0003
P=07613
123
093
P=04203
アバ スチ ン非投 与
注 12)
群
066
Pく0001
l ￢+ ア
化学療法 注
バスチ ン 1 5 m ♂ 聰
082
P=00301
群
1￢ +ァ
化学療法注
バスチ ン 75 mg/kg
群
075
P=00082
注 12)アバスチ ン非投与群 :E4599試 験は CP療 法単独群、
BO17704試 験は GC療 法 +プ ラセボ群
注 13)化学療法 :E4599試験は CP療 法、B017704試 験は GC
AVF2192g試 験 の有効性 に関す る成 績
投与群
中央値
( 月)
嶋離初間
(AVF2192g試 験) pq
イ リノテ カ ン塩 酸塩 水和 物 の 治療 に不適 と考 え られ る未
治療 の転移性 結腸 ・直腸 癌 患者 を対 象 に 、 フル オ ロ ウラ
E4599言 式層実
投与群
0766
療法
※本 剤 の扁平上皮癌 を除 く切除不能な進行 ・
再発 の非小
細胞肺癌に対す る承認用量は 1回 15 mg/kgである (【
用
法 ・用量】 の項参照)。
P=00942
○未治療例 を対象 とした第 Ⅱ相無 作為化比較試験
未治療 の転移性結腸 ・直腸癌を対象 とした 5-FU/LV療法
に本剤 を併用 した、上記試験を含む 3試 験 の併合解析 が
行 われ、本剤 併用群 において、対照群 に比 し生存期間 、
無増悪生存期 間に有意な延長 が認 め られ た との報告があ
る plt
[ 扁平上皮癌を除 く切除不能な進行 ・再発の非小細胞肺癌]
○未治療例を対象 とした第 Ⅱ/ Ⅲ相無作為化比較試験
221
(E4599試験) 「
未治療 の扁平上皮癌 を除 く進行 。再発 の非小細胞肺癌患
者 を対象 に、cP療 法 を対照群 とし、CP療 法 に本剤 15
mg/kgを併用 (21日を 1サ イクル とし、第 1日 目に他剤
投与終了後に本剤 を投与)し た ときの有効性 を検討 した。
CP療 法はいずれの群で も 6サ イクル まで とし、本剤 の投
与は CP療 法の中止又は終了後 も同一用法 ・
用量で病勢進
行 まで継続 した。そ の結果、本剤併用群では、CP療 法に
比べ有意な生存期間の延長が認 め られた。
○未治療例を対象 とした第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験
(B017704試験)四
未治療 の扁平上皮癌 を除 く進行 ・再発 の非小細胞肺癌患
(AVF0757g試 験) P41
未治療 の進行 ・再発 の非小細胞肺癌患者 を対象 に、CP療
法 を対照群 とし、CP療 法 に本剤 75 mykg(未 承認 )又 は
15 mg/kgを併用 (21日を 1サ イ クル とし、第 1日 目に他
剤 投与終 了後 に本 剤 を投与)し た ときの 有効 性 を検討 し
た。CP療 法 はいずれ の群 で も 6サ イ クル まで とし、本剤
の投 与 は CP療 法 の 中止 又 は終 了後 も同一 用法 ・
用量 で病
勢進行又 は 18サ イ クル まで継続 した。扁 平上皮癌患者 を
除 い て解析 した結果 、本剤 15 mg/kg併用群 で は、CP療 法
に比 べ Time to dscasc progrcssbn(TTP)の
有意 な延長及
び 奏効率 の改善 が認 め られ た。
AVF0757g試 験 の有効性 に関す る成績
奏効率
投与群
中央値
(月)
ヽ
ザ ー ド比
%
P値
CP療 法単独群
(n=25)
3 P 療法+ アバスチ ン 1 5 m g / k g 群
(n=32)
CP療 法+アバ ステン 7 5mg/kg
群 (■
つ2)
041
P=00028
313
P=0085
7
085
P=0097
P=05963
6
再発 の非小
※本剤 の扁平上皮癌 を除 く切除不能 な進行 ・
1回
15
mg/kgである
(【
用
る承認用量は
細胞肺癌に対す
・
の
法 用量】 項参照)。
[手術不能 又は再発乳癌]
○化学療法未治療例 を対象 とした第Ⅲ相無作為化 比較試験
(E2100試験)P可
H)で
HER2陰 性注
再発平L癌に対する化学療法未治療
転移 ・
パ
患者 を対象 に、 ク リタキセル療法 (PTX療 法)を 対照
群 とし、PTX療 法に本剤 10 mykgを併用 (28日を 1サ イ
クル とし、第 1日 日、8日 日、15日 目に PTXを 、第 1日
日、15日 目に PTX投 与終了後 に本剤 を投与)し た ときの
有効性 を検討 した。有害事象 に よ りいずれ かの薬剤 を中
止 した場合、 も う一方 の薬剤 を単剤 にて、同一用法 ・用
量で病勢進行まで継続投与可能 とした。第 1回 中間解析
(2005年2月 9日 デー タカッ トオフ)の 結果 に基づ き、
試験は早期有効中止 された。本剤併用群では、PTX療 法
単独 に比 べ主要評価項 目である無増悪生存期間 (独立判
一
定委員会評価)の 有意 な延長 が認 められた。 方、副次
的評価項 目である生存期間については、PTX療 法 に本剤
を併用す ることによる有意 な延長 は認 め られなか つた。
3国 際共同臨床試験の成績
[悪性神経膠腫]
○初発 の膠芽腫 を対象 とした第Ⅲ相二重盲検無作為化比較
試験 (B021990試 験)Pq
初発 の膠芽腫患者 を対象 に、放射線照射 とテ モ ゾ ロ ミ ド
による術後補助療法 (RT/T療法)に 本剤又はプラセボを
併用す る二重盲検無作為化比較試験 を実施 した。本剤 の
用量は、放射線照射 とテモ ゾ ロ ミ ド (1日 1回 連 日投与)
の併用期間 (6週間)中 は、10mノkg(第 1日 目か ら2週
間隔、4回 投与)と し、テモ ゾロミ ドの 4週 間休薬期間中
は本剤 も休薬 した。そ の後、テモ ゾロミ ドの維持療法期
間 (28日 を 1サ イ クル とし、第 1日 日か ら第 5日 目まで
1日 1回 投与を 6サ イクルまで実施)中 は、本剤 10mノkg
(28日 を 1サ イクル として、第 1日 日、 15日 目に投与)
を併用投与 した。テモゾロ ミ ド維持療法終了後 は本剤 の
用量を 15mg/k負(21日 を 1サ イクル とし、第 1日 目に投
与)と し、病勢進行 まで継続投与 した。そ の結果、本剤
併用群 では、 プラセボ併用群 に比 べ て主要評価項 目であ
る無増悪生存期間の有意な延長が認 められた。 も う 1つ
の主要評価項 目である生存期間には、有意な延長 は認 め
られなかった。
B021990試 験 の有効性 に関す る成績
E2100試験の有効性 に関す る成績
投与群
無増悪生存期 間
生存期間
中央値 (月) ハザー ド比
ー ド比
中 央 値 ( 月) ハザ
0869
P<00001
P=01374
Metr曲 線
E2100試 験 の無増悪生存期間の Kaメan―
09
くl
o7
雇0O S6
‐
_、
やヽ
｀
｀
ヽ
期
豊‖
＼
、｀ 、
62
RT/T療 法 +アバ ス
チ ン群
16)
(n458)注
106
167
( 月)
ハ ザ ー ド比
168
注 15)日本人患者 25例 を含む
注 16)日本人患者 19例 を含む
薬効薬理】
【
P T X 療 法 単独 群
お ０ ０
。 ． ０
一３
一 一２ ３ ０
８ ″ ５
一・
ベバ シズマブは、 ヒ ト血管内皮増殖因子 (VEGF)￨こ対す る遺
伝子組換 え型 ヒ ト化 モ ノク ローナル抗体である。VEGFは 、血
管内皮細胞 の細胞分裂促進 ・生存 を制御す る とともに血管透
過性 の克進 に関与す るサイ トカイ ンで あ り、種 々の癌細胞 に
P81。
おいて発現 が克進 しているP]｀
.p]
旬,pl].Fη
1抗 腫瘍効果P対.「
MCtr曲 線
E2100試 験 の生存期間の Ka口an‐
JF
R T / T 療法+ プラセ
ボ群
注b )
(l146⇒
中車 億
PTX療 法 +ア バ ス テ ン群
PIX+ア バステン群
PTX単 独群
く
バ ::￨
中央値 (月) ハザー ド比
・
一
剛
¨
PTX療 法 +アバスチン群
(n=368)
0483
生存期間
無増悪生存期間
４
６
一
一
¨
０
P T X 療 法単独群
354)
(n‐
投与群
ヒ ト癌細胞株 をヌー ドマ ウス に移植 し、ベバ シズマ ブ又は
親抗体 (マウス抗体)で ある A461抗 体を投与す ることに
P T X 療 法 + ア バラ
ヽチ ン群
｀/
町X藤軸′群 ｀
]::￨
031
＼ t、
、
o21
８
４
４
５
０
６
お
５
０
０
９
︲
８
０
０
月
２
４
PTX+ア バステ ン群 368 344 297 249 193
PTX単 独群 354 30フ 258 215 165
４動
０
Ю・
01:
注 14)E2100試
験 では、ト ラスツズマブ (遺伝子組換 え)既
治療 の HER2陽 性乳癌患者、及び トラスツズマブ (遺伝子
組換 え)を 含む治療 が適応 にな らない HER2発 現不明乳癌
患者 も登録可能 であった。
より、大腸癌 (COL0205、HM7、 LSLiM6)、肺癌 (A549)、
87 MG)、 卵巣癌
乳癌 (MX‐1、MDA‐MB‐435)、膠芽腫 (U‐
3)、
に対 し抗腫瘍
広範な癌腫
前立腺癌
(DU145)等
(SKOV‐
ヒ
めた
を認
また、
ト
大腸癌
(DU145)
(HM7)、
前立腺癌
活性
。
を用 いた実験的癌転移 モデル において、各 々肝臓 、肺 へ の
転移 を抑制 した。化学療法 あるいは放射線療法 にベバ シズ
マ ブ又 は親抗体 を併用す ることに よ り、抗腫瘍効果 の増強
作用 を示 した。
p51
2作 用機序「J｀
ベバ シズマブは、 ヒ ト vEGFと 特異的に結合す ることによ
り、VEGFと 血 管内皮細胞上に発現 している VEGF受 容体 と
の結合 を阻害す る。ベバ シズマブは VEGFの 生物活性 を阻
止 す ることによ り、腫瘍組織 での血 管新生 を抑制 し、腫瘍
の増殖 を阻害す る。また、VEGFに より克進 した血管透過性
を低下 させ、腫瘍組織で充進 した間質圧 を低減す る。
【
有効成分に関する理化学的知見】
一 般名 :
構 造式 :
分子 式 :
分子量 :
ベ バ シズ マ ブ ( 遺伝子組 換 え)
(Bevacizumab(Gcnctlcal Recombinalon))(JAN)
ア ミノ酸 214個 の軽鎖 2分 子 とア ミノ酸 453個 の重鎖
2分 子 か らな る糖 たん 白質
軽 鎖 (1-214残基)(Cl。34H15"N27,03■
S6)
重鎖 (1-453残基)(C2235H3413N5850678S16)
約 149,000
包装】
【
アバスチン点滴静注用 1 0 0 m g / 4 m L : 1 バイアル
アバスチン点滴静注用 4 0 0 m g / 1 6 m L : 1 バイアル
主要 文献】
【
l The CATT Research GrOup N Engl J NIed:364,1897
(2011)
2 Curtis LH et al Arch Opthalmol:128,1273(2010)
3 Gower EⅥletal ARVO:Poster 6644,(2011)
4社 内資料 :国内第 I相 試 験(J018157試 験)単回投与時 の薬物
動態
5_社内 資料 :国内第 Ⅱ相試 験 (」
019901試
験)反復投 与時 の血 中
濃度
6社 内資料 :国内第 Ⅱ相試 験 (J019907試 験)反復投 与時 の血 中
濃度
7社 内資料 :薬物動態試 験(分布 :ウサ ギ分布試 験)
8社 内資料 :薬物動態試 験(排泄 :ウサ ギ試 験)
9審 査報告書
10社 内資料 :アバ ス チ ン点滴 静注用適 正使 用 ガイ ド
11社 内資料 :国内第 1/Ⅱ相試 験lJ019380試 験)
12社 内資料 :国内安全性確認試験 (J018158試 験)
13社 内資料 :国内第 I相 試 験 l」
018157試 験)
14社 内資料 :国内第 Ⅱ相試 験 0019907試 験)
15社 内資料 :国内第 Ⅱ相試 験 l」
019901試 験)
16社 内資料 :国内第 Ⅱ相試 験 0022506試 験)
17社 内資料 :海外第 Ⅲ相比 較試験 (N016966試 験)
18社 内資料 :海外第 Ⅲ相比較試験 (E3200試 験)
19社 内資料 :海外第 Ⅲ相比較試験 (ハT2107g試 験)
20社 内資料 :海外第 Ⅱ相比較試験 lAVT2192g試 験)
21 Kabbinavar FF,et al:J Clin Oncol:23,3706(2005)
22 Sandler A,et al :N Engl J Ⅲ
led:355,2542(2006)
23社 内資料 :海外第 Ⅲ相比 較試験 (B017704試 験)_
24社 内資料 :海外第 Ⅱ相比 較試験 QⅥ 詢 757g試 験)
25社 内資料 :海外第 Ⅲ相比較試験 (E2100試 験)
26社 内資料 :国際共 同第Ⅲ相 比較試 験(B021990試 験)
27 Ferrara N,et al:Nat Med:9,669(2003)
28 Ferrara N,et al :Endocr Rev:18,4(1997)
2 9 G e r b e r HR―e t a l i C a n c e r R e s : 6 5 , 6 7 1 ( 2 0 0 5 )
30 Yanagisawa卜
1,et al:Oncol Rep:22,241(2009)
31社 内資料 :ヒ ト肺 癌 xenOgra乱 モ デル にお け る抗腫 瘍効 果
の検討
32社 内資料 :ヒ ト乳癌 xenOgraftモデル にお ける抗腫 瘍効果 の
検討
33社 内資料 :ヒ ト膠芽腫 xenOgra乱モデル にお け る抗腫瘍効果
の検討
34 Presta LG,et al :Cancer Res:57,4593(1997)
35 Willett CG,et al:Nat Med:10,145(2004)
【文 献 請 求 先 】
主 要 文 献 に記 載 の 社 内 資 料 に つ き ま して も下 記 に ご請 求
くだ さ い 。
中外 製 薬 株 式 会 社 医 薬 情 報 セ ン タ ー
1‐
1
8324東京 都 中央 区 日本橋室町 2‐
〒103‐
TEL:0120‐189706
FAX:0120‐189705
http:〃
、
∼
、
ゃ
、
v chugai‐
pharlll cojp
逓販
新
回巨ョ峯熱風轟驚嘉廉言￨
@oz'ttu->
① 登録商標
(報道発表用)
士
冗
名
1
販
2
一
3
申
4
成 分 ・分 量
5
般
請
用 法
名
者
名
・用 量
プ ログラフカプセル 0 . 5 m g
プ ログラフカプセル l m g
タ ク ロ リム ス 水 和 物
ア ス テ ラス製薬株 式会社
プ ロ グラフカプセル 0 . 5 m g ( タ ク ロ リムス水和物 0 . 5 1 m g 含有)
プ ロ グラ フカプセル l m g ( タ ク ロ リムス水和物 1 . 0 2 m g 含有)
腎移植 の場合
通常,移 植 2日 前 よ リタク ロ リムス として 1回 0.15mg/kgを1日 2回
経 口投与す る。術後初期 には タク ロ リムス として 1回 0.15mg/kgを1
日2回 経 口投 与 し,以 後 ,徐 々 に減 量す る。維 持 量 は 1回 0.06mg/kg,
1日 2回 経 口投与 を標 準 とす るが,症 状 に応 じて適宜 増減す る。
肝移植 の場合
通常,初 期 には タク ロ リムス として 1回 0.15mg/kgを1日 2回 経 口投
与す る。以後 ,徐 々 に減 量 し,維 持 量 は 1日 量 0.10mg/kgを標 準 とす
るが,症 状 に応 じて適 宜増減す る。
心移植 の場合
通常,初 期 には タク ロ リムス として 1回 0.03∼0.15mg/kgを1日 2回
経 口投与す る。 また ,拒 絶反応発現後 に本剤 の投与 を開始す る場合
には ,通 常,タ ク ロ リムス として 1回 0.075∼0.15mg/kgを1日 2回
経 口投与す る。以後 ,症 状 に応 じて適宜 増減 し,安 定 した状態 が得
られ た後 には ,徐 々 に減 量 して 有効最少 量で維持す る。
肺移植 の場合
通 常,初 期 には タク ロ リムス として 1回 0.05∼0.15mg/kgを1日 2回
経 口投与 す る。以後 ,症 状 に応 じて適 宜増減 し,安 定 した状態 が得
られ た後 には ,徐 々 に減量 して有効最少量 で維持 す る。
膵移植 の場合
通常,初 期 には タク ロ リムス として 1回 0.15mg/kgを1日 2回 経 口投
与す る。 以後 ,徐 々 に減 量 して 有効最少量 で維持す る。
小腸 移植 の場合
通常,初 期 には タク ロ リムス として 1回 0.15mg/kgを1日 2回 経 口投
与す る。 以後 ,徐 々 に減 量 して 有効最少量 で維持す る。
骨髄移植 の場合
通 常,移 植 1日 前 よ リタク ロ リムス として 1回 0.06mg/kgを1日 2回
経 口投与す る。移植初期 には タク ロ リムス として 1回 0.06mg/kgを1
日2回 経 口投 与 し,以 後 ,徐 々 に減 量す る。 また ,移 植 片対宿 主病
発 現後 に本 斉Jの投与 を開始す る場合 には ,通 常,タ ク ロ リムス と し
て 1回 0.15mg/kgを1日 2回 経 口投与す る。 なお,症 状 に応 じて適 宜
増減 す る。
なお ,本 剤 の経 口投与時 の 吸収 は 一 定 してお らず,患 者 に よ り個人差
が あ るの で ,血 中濃度 の 高 い場合 の 副作用 並び に血 中濃度 が低 い場合
の拒絶反応及 び 移植 片対宿 主病 の発 現 を防 ぐた め,患 者 の状況 に応 じ
て血 中濃度 を測定 し, トラ フ レベ ル (trOugh level)の血 中濃度 を参
考 に して投与量 を調節す る こ と。特 に移植 直後 あ るい は投与 開始 直後
は頻 回 に血 中濃度測定 を行 うこ とが望 ま しい。 なお , 血 中 トラ フ濃度
が2 0 n g / m L を超 える期 間 が長 い 場合 , 副 作用 が発 現 しや す くな るの で注
意す る こ と。
重症筋無力症 の場合
通常, 成 人 には タク ロ リムス として 3 m g を 1 日 1 回 夕食後 に経 口投 与
す る。
関節 リウマ チの場合
通常, 成 人 にはタク ロ リムス として3 m g を 1 日 1 回 夕食 後 に経 口投与
す る。なお , 高 齢者 には1 . 5 m g を1 日 1 回 夕食後経 口投与 か ら開始 し,
症状 に よ り 1 日 1 回 3 m g まで増 量で き る。
ル ー プ ス 腎炎 の 場合
通常, 成 人 には タク ロ リムス として 3 m g を 1 日 1 回 夕食後 に経 口投与
す る。
潰瘍 性 大腸炎 の場合
通常, 成人 には, 初期 にはタク ロ リムス と して 1 回 0 . 0 2 5 m g / k g を1 日
2 回 朝食後及 び夕食後 に経 口投与す る。以後 2 週 間, 日標 血 中 トラフ
濃度 を 1 0 ∼1 5 n g / m L とし, 血中 トラ フ濃度 をモ ニ タ リング しなが ら投
与量 を調節す る。投与 開始後 2 週 以降 は, 日標 血 中 トラ フ濃度 を 5 ∼
1 0 n g / m L とし投 与量 を調節す る。
多発性 筋炎 ・皮膚筋炎 に合 併す る間質性肺炎 の場合
通常、成 人には, 初 期 にはタク ロ リムス として 1 回 0 . 0 3 7 5 m g / k g を
1 日 2 回 朝食後及 び夕食 後 に経 口投与す る。以後 , 日
標 血 中 トラフ濃度 を 5 ∼1 0 n g / m L とし, 血 中 トラフ濃度 をモ
ニ タ リング しなが ら投与量 を調節す る。
( 下線部変更)
6
効 能 。効 果
7
備
考
1.下 記 の臓器移植 における拒絶反応 の抑制
腎移植 ,肝 移植 ,心 移植 ,肺 移植 ,膵 移植 ,小 腸移植
2.骨 髄移植 にお ける拒絶反応及び移植片対宿主病 の抑制
3.重 症筋無力症
4.関 節 リウマ チ (既存治療 で効果 不十分な場合に限 る)
5.ル ー プス腎炎 (ステ ロイ ド剤 の投与 が効果不十分,又 は副作用 によ
り困難 な場合)
6.難 治性 (ステ ロイ ド抵抗性,ステ ロイ ド依存性)の 活動期潰瘍性大
腸炎 (中等症 ∼重症に限る)
7.多 発性筋炎 。皮膚筋炎 に合併す る間質性肺炎
(下線部変更)
添付文書 ( 案) を別紙 として添付
本斉J は免疫抑制剤 で あ る。
り
astellas
* * 2 0 1 3 年X 月 改訂 ( 第X X 版 )
* 2 0 1 3 年2 月 改訂
日本 標 準 商品分 類番 号
873999
免疫抑制剤
貯齢難緊風ブログラフЪ7tJレ
0日
5mg
鯵齢熟賃織 プログラフЪ7tJmg
0 . 5m s
洋 岬存「
Tlmlmg.lmg
貨
IMiF楚 1:lil::な
「
lmg
承認番 号
20800AMZ00693
薬価収載
1996年 6月
1 9 9 3 年5 月
販 売 開始
1 9 9 6 年8 月
1993年 6月
20500AMZ00157
再審査結果
2012年 6月
効能追加
2013年 X月
国際誕 生
1993年 4月
使 用 期 限 : ケース等に表示 ( 製造後 3 年 )
〔
使用期限内であっても開封後はなるべく速やかに使用すること。
〕
の項参照
注 意 :【
取扱い上の注意】
効能 ・効果】
【
1 下 記 の臓器移植 にお ける拒絶反応 の抑制
腎移植 、
膵移植、
小腸移植
肝移植 、心移植 、
肺移植、
2骨 髄移植 にお ける拒絶反応及び移植 片対宿主病 の抑制
3重 症筋無力症
4関 節 リウマチ (既存治療 で効果不十分な場合 に限る)
5ル ー プス腎炎 (ステ ロイ ド斉1の投与が効果不十分、
又は副
作用 によ り困難 な場合)
6難 治性 (ステ ロイ ド抵抗性 、ステ ロイ ド依存性)の活動期潰
瘍性大腸炎 (中等症 ∼重症 に限 る)
**7 多 発性筋炎 ・皮膚筋炎 に合併す る間質性肺炎
:蘭籠T扇菓百離 する覆南Iあ注意,
￨は
[ 口
…
…
……
■
￨
確 立 していない。 [本剤 の単独使用 の経験 は少 な く、ステ ￨
ロイ ド斉1未治療例 にお ける使用経験はない。]
￨
過去の治療 において、
非 ステ ロイ ド性 ￨
(3)関節 リウマ チでは、
抗 炎症剤及 び他 の抗 リウマ チ薬等 に よる適切 な治療 を1
行 って も、
疾 患 に起 因す る明 らかな症状 が残 る場合 に投 ￨
与すること。
【
禁 忌 (次の患者には投与 しないこと)】
(1)本斉Jの成分に対 し過敏症 の既往歴 の ある患者
(2)シク ロス ポ リン又 はボセ ン タ ン投 与中 の 患者 (「
相 互作
用Jの項参照)
(3)カリウム保 持性利 尿剤 投 与 中 の 患者 (「
重要 な基本 的注
意J及び 「
相 互作用Jの項参照)
(4)妊婦又は妊娠 している可能性 の ある婦人 (「
妊婦 、
産婦、
授
乳婦等 へ の投 物 の項参照)
組成 ・性状】
【
有効成分 (1カ プセル 中)
添加物
L 糖水 和 物 、 ヒプ ロ メ
辛
プログラフカプセル
タ ク ロ リム ス 水 和 物 0 5 1 m g ロー ス 、 ク ロス カル メ
0 5mg
( タク ロ リ ム ス と して o 5 m g ) ロー スナ トリウム、 ス
テア リン酸 マ グ ネ シ ウ
日局
プログラフカプセル
タク ロ リムス水和物 1 0 2 m g ム、 ゼ ラチ ン、 ラ ウ リ
lmg
( タク ロ リムス として l m 2 ) ル硫酸ナ トリウム
日局
2製 剤の性状
剤形
色
プログラフ
硬 カプセル剤 淡黄色
カプセル 0 5 m g
識別
外形 ・号数 。重 量 コー
ド
⊂ D
号数
プログラフ
カプセル l m g
重量
m 607
約 93mg
5号
①
硬 カプセル剤
白色
号数
重量
5号
約 93m2
田 617
-1/12-
急性期で疾患活動性 の高 い時期 に使用 ￨
(4)ルー プス腎炎では、
￨
し た際の本剤 の有効性及び安全性 は確立 されてい ない。 ￨
治療指針等 を参考に、
難治性 (ステ ロイ ￨
￨(5)潰 瘍性大腸炎では、
ド抵抗性、ステ ロイ ド依存性)である ことを確認す ること。￨
本斉」
による維持療法 の有効性及び安全 ￨
￨(6)潰貴瘍性大腸炎では、
Cい
し
は確立
な い。
i1
′
性 旺ほ
確 立 していない。
用法 ・用量】
【
腎移植 の場合
l 町を 1
通常、
移植 2 日 前よ リタク ロ リムス として 1 回 0 1 5 m ν
日2 回 経 口投与す る。術後初期 にはタク ロ リムス として 1 回
0 1 5 m g / k g を1 口 2 回 経 口投 与 し、以後、
徐 々 に減 量す る。維
1 日 2 回 経 ￨ 1 投与を標 準 とす るが、症
持 量は 1 回 0 0 6 m g k g 、
状 に応 じて適宜増減す る。
肝移植 の場合
通常、
初期 にはタク ロ リムス として 1 回 0 1 5 m g / k g を1 日 2 回
徐 々 に減 量 し、
経 口投 与す る。 以後、
維持 量は 1 日 量 0 1 0 m ノ
k g を 標準 とす るが、
症状 に応 じて適宜増減す る。
心移植の場合
0 1 5 m g / k g を1
通 常、初期 に は タ ク ロ リム ス と して 1 回 0 0 3 ∼
日2 回 経 口投 与す る。また、
拒絶反応発現後 に本剤 の投 与を開
0 15mg7
始す る場合には、
通常、タク ロ リムス として 1 回 0 0 7 5 ∼
k g を 1 日 2 回 経 口投与す る。以後、
症状 に応 じて適宜増減 し、
徐 々 に減 量 して有効最少 量
安定 した状態 が得 られ た後 には、
で維持す る。
肺移植 の場合
0 1 5 m g / k g を1
通 常、初期 には タク ロ リムス と して 1 回 0 0 5 ∼
日2 回 経 国投 与す る。以後、
症状 に応 じて適宜増減 し、
安定 し
た状態 が得 られ た後 には、
徐 々 に減 量 して有効最少 量で維持
す る。
膵移植 の場合
通常、
初期 にはタクロ リムス として 1回 0 15mg kgを1日 2回
徐 々に減量 して有効最少量で維持す る。
経 口投 与す る。以後、
小腸移植の場合
通常、
初期にはタクロ リムス として 1回 0 15mgな
gを 1日 2回
徐 々に減量 して有効最少量で維持す る。
経 口投与す る。以後、
骨髄移植 の場合
通常、
移植 1日 前よ リタク ロ リムス として 1回 0 06mg/kgを
1日 2回 経 口投与す る。移植 初期 にはタク ロ リムス として 1
徐 々 に減量す る。
回 0 06mg kgを1日 2回 経 口投与 し、以後、
また、
移植 片対宿主病発現後 に本剤 の投 与を開始す る場合 に
は、通 常、タ ク ロ リム ス と して 1回 0 15mg/kgを1日 2回 経
口投与す る。 なお、
症状 に応 じて適宜増減す る。
なお、本斉1の経 口投 与時 の 吸収 は 一定 してお らず、患者 に よ り
個 人 差 が あ るの で 、血 中濃 度 の 高 い 場 合 の 副作 用 並び に in中
濃 度 が低 い 場 合 の 拒 絶 反 応 及 び移 植 片 対 宿 主病 の 発 現 を防
ぐた め、患者 の状 況 に応 じて 血中濃度 を測 定 し、トラ フ レベ ル
血 中濃度 を参考 に して投 与量 を調節す る こ と。
ough icvcl)の
(廿
特 に移植直後 あるいは投 与開始直後 は頻 回に血 中濃度測 定 を行
超 える
うことが望 ま しい。 なお、血 中 トラフ濃度 が 20ng/1nLを
期間 が長い場合、副作用 が発現 しやす くなるので注意す ること。
重症筋無力症の場合
通 常、成 人 には タ ク ロ リムス と して 3mgを 1日 1回 夕食 後
に経 口投 与す る。
関節 リウマチの場合
通 常、成 人 には タク ロ リムス と して 3mgを 1日 1回 夕食 後
に経 口投 与す る。 なお、高齢者 には 15mgを 1日 1回 夕食後
経 口投 与か ら開始 し、症 状 に よ り 1日 1回 3mgま で増 量で
きる。
ルー プス腎炎の場合
通 常、成 人 には タク ロ リムス と して 3mgを 1日 1回 夕食 後
に経 口投与す る。
潰瘍性大腸炎の場合
通常、成 人 には、
初期 には タク ロ リムス と して 1回 0 025mg/
kgを 1日 2回 朝食後及 び夕食後 に経 口投 与す る。以後 2週 間、
15ng/mLとし、血 中 トラフ濃度 を
日標血 中 トラフ濃度 を 10∼
モ ニ タ リング しなが ら投 与量 を調節 す る。 投 与開始後 2週
mLと し投与量を調節
以降は、日標 血 中 トラフ濃度 を 5∼10nノ
す る。
**多 発性筋炎 ・皮膚筋炎 に合併す る間質性肺炎の場合
kgを 1日 2回 朝食後及 び 夕食 後 に経 口投 与す る。 以後、日
標 血 中 トラフ濃度 を 5∼10ng mLとし、血 中 トラ フ濃度 をモ
ニ タ リング しなが ら投与量を調節す る。
く用法 ・用量に関連す る使用 上の注意〉
￨
(1)血液 中のタクロ リムスの多 くは赤血球画分 に分布す るた￨
め、
本剤 の投与量を調節す る際には全 血中濃度 を測定す る￨
こと。
￨
次の点に留意す ること。￨
(2)カプセル を使用す るに当た つて は、
1)顆粒 とカプセル の生物学的同等性 は検証 され ていない。￨
(顆粒 のカプセル に対す る Cmax比 及 び AUC比 の 平均 ￨
薬物動態Jの項参照) ￨
値 はそれぞれ l18及 び 108;「
血 中濃 ￨
2)カプセル と顆粒 の切 り換 え及び併用 に際 しては、
度 を測定す る こ とに よ り製剤 に よる吸収 の変動 がない ￨
ことを確認す る こと。 なお、
切 り換 えあるい は併用 に伴 ￨
必要に応 じて投与量 ￨
う吸収 の変動 がみ られた場合には、
を調節す ること。
￨
( 3 ) 高い血 中濃度が持続す る場合 に腎障害が認 め られている￨
ので、
血中濃度 ( およそ投 j ■1 2 時間後) をできるだけ2 0 n g / 1
m L 以 下に維持す ること。 なお、
骨髄移植 ではク レアチニ ￨
ン値 が投与前 の 2 5 % 以 上上 昇 した場合 には、
本剤 の 2 5 % ￨
以上 の減量又は休薬等 の適切 な処置 を考慮す ること。
過度 の免疫抑制 の可能
(4)他の免疫抑制剤 との併用 によ り、
臓器移植 にお いて 3
性 があ るた め注意す るこ と。 特 に、
斉」あ るい は 4剤 の免疫 抑制剤 を組 み合わせ た多剤 免疫
抑制療法 を行 う場合 には、本剤 の初期投与量 を低 く設定
移植 患者 の状 態及び併
す るこ とが可能 な場合 もあるが、
用 され る他 の免疲 抑制剤 の種類 ・投 与量等 を考慮 して
調節す ること。
-2/12-
(5)肝移植 、腎移植 及 び骨髄 移植 では、市販後 の調 査 におい ￨
て、承認 された用量に比 べ 低用量 を投与 した成 績 が得 ら￨
薬物 ￨
れて い るので 、
投与量設定 の際に考慮す るこ と。 (「
臨床成績Jの項参照)
及び 「
￨
動態」
(6)骨髄移植 では血 中濃度 が低 い場合 に移植 片対宿 主病 が ￨
認 め られて い るので、
移植 片対宿主病好発時期 には血中￨
20nノ
m L と す ること。
濃度 をできるだけ 1 0 ∼
￨
( 7 ) 重症筋無力症 では、副作用 の発現 を防 ぐため、投与開始 3
力月間は 1カ 月 に 1回 、
以後は定期的にお よそ投与 12時
間後 の血中濃度を測定 し、
投与量を調節す ることが望ま し
い。 また、
本剤 によ り十分な効果 が得 られた場合 には、そ
の効果 が維持できる用量まで減量す ることが望ま しい。
(8)関節 リウマ チでは、高齢者 には、
投 与開始 4週 後 まで 1日
1 5mg投与 として安全性 を確認 した上 で、効果不十分例
には、1日 3mgに 増 量す るこ とが望ま しい。 また、
増量
す る場合 には、日1 作用 の発現 を防 ぐため、お よそ投与 1 2 1
時間後 の血 中濃度 を測 定 し、投与量 を調節す ることが望 ￨
ま しい。
￨
投与開始 3
(9)ルー プス腎炎 では、副作用 の発現 を防 ぐため、
カ月間は 1カ 月に 1回 、以後 は定期的にお よそ投与 12時 ￨
投与量 を調節す るこ とが望ま￨
間後 の血 中濃度 を測定 し、
しい。 また、
本剤 を 2カ 月以上継 続投 与 して も、尿 蛋 白￨
な どの 腎炎 臨床所 見及 び免疫 学的所 見 で効 果 が あ らわ ￨
れ な い場合 には、投 与 を中止す るか、他 の 治療 法 に変更 ￨
本剤 に よ り十分 な効果 が得 ￨
す る ことが望 ま しい。 一方、
られた場合 には、そ の効果 が維持 できる用量まで減量す ￨
ることが望 ま しい。
￨
副作用 の発 現 を￨
( 1 0 ) 肝障害 あるい は腎障害の ある患者では、
防 ぐため、定期 的 に血 中濃度 を測 定 し、投 与量 を調節す ￨
ることが望 ま しい。
￨
治療初期 は頻 回に血 中 トラフ濃度 を￨
(11)潰
潰瘍性大腸炎
瘍性大腸炎 では、
測定 し投与量 を調節す るため、人院又 はそれ に準 じた管 ￨
r t l lて^
͡ 塾 " キ ることが望ま
ス ' し ネヾ
切士 lしい。
l、
1
理の下で投与す
￨
(12)潰瘍性大腸炎では、1日 あた りの投与量 の上 限 を 0.3mノ
れ
潟 爵址 晶認 躊
テ
鰍
箸鞣 鴇 留 鍵 来
￨
1)初回投与か ら2週 間まで
￨
。初回投与後 12時 間及び 24時 間の血 中 トラフ濃度 に￨
づき
の用
る。
基つ
基
き、1回
日の
用量調節
重 調 債口ぞ
を実施す
、 1四 日
夫 地 丁 る
。
￨
0 11回
‐側 ￨
の
ノ用
日然
四 目
工 蔭廻 牧 ヤ
に測
用量調節後少
塁 硼即仮 タ ノ
日υ
な
ょ、こ
くとも
b z2口
以上経過後
定 され た 2 点 の血 中 トラフ濃度 に基 づ き、2 回 日の ￨
用景調節 を実施す
ケ掌怖 す る。
る_
1
用量調節
。2 回 目の用量調節 か ら 1 5 日 以 上経過後 に測定 され ￨
た 1 点 の血 中 トラフ濃度 に基 づ き、2 週 時 ( 3 回 日)
の用量調節 を実施す る。
2 ) 2 週 以降
。投 与開始後 2 週 時 ( 3 回 日) の用量調節 か ら 1 週 間程
度後 に血 中 トラフ濃度 を測定 し、用量調節 を実施す
る。 また、投与開始 4 週 以 降は 4 週 間 に 1 回 を 目安
とし、定期 的に血 中 トラフ濃度 を測定す るこ とが望
ま しい。
3 ) 用量調節 にあたっては服薬時 の食事条件 ( 食後投 与/ 空
腹時投与) が同 じ血中 トラフ濃度を用い る。
( 1 3 ) 潰瘍性 大腸炎 へ の投 与にあた って はカプセル斉1 のみ を
用 い、0 5 m g 刻 み の投 与量を決定す ること。
(14)潰瘍性大腸炎 では、2週 間投与 して も臨床症状 の改善 が 1
投 与を中止す ること。
認 め られ ない場合は、
￨
通常、3カ 月までの投与 とす る こと。￨
(15)潰瘍性大腸炎 では、
(16)多発性筋炎 ・皮膚筋炎 に合併す る間質性肺炎 では、1日 ￨
血
中 ト
し、
トラフ濃度
￨
あた りの 投 与量 の上 限 を 03mg/kgと
L」
」ι
4ゝ
二
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聖
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:三
ト
「
モ
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竃
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を
￨:ま
竜
Fil:IF埴
言
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「
を
言
11ヌ
￨
合併す 間質性肺炎への投与￨
(17)多
発性筋炎 皮膚筋
上
墾上
昼
￨
使用上の注意】
【
1 慎 重投与 ( 次の患者には慎重に投与す る こと)
本剤 血中濃度 が
( 1 ) 肝障害 のあ る患者 [ 薬物代謝能 が低 下 し、
上昇す る可能性 がある。]
(2)腎障害 のある患者 [腎障害が悪化す る可能性 がある。]
(3)高齢者 (「
高齢者 へ の投与」の項参照)
(4)感染症 のある患者 [感染症 が悪 化す る可能性がある。]
(5)関節 リウマ チに間質性肺炎 を合併 している患者 [間質性肺
炎が悪化す る可能性 がある。 (「
副作用Jの項参照)]
2重 要な基本的注意
(1)腎障害 の発現頻度 が高 い (「
副作用」の項参照)ので、
頻回
に臨床 検 査 (クレアチ ニ ン、BIN、 ク レアチ ニ ンク リアラ
ンス、
尿 中 NAG、 尿 中 β2ミ ク ログ ロブ リン等)を行 うな
ど患者 の状態 を十分 に観察す ること。特 に投与初期 には
そ の発現 に十分注意す るこ と。 なお、関節 リウマ チ患者
では、少数例 なが ら非 ステ ロイ ド性抗 炎症剤 を 2剤 以上
併用 した症例でク レアチ ニ ン上昇発現率 が高かったので
ル ー プス腎炎患者 では病態 の進行
注意す る こと。 また、
による腎障害の悪化 もみ られ るので特 に注意す ること。
(2)高カ リウム血症が発現す ることがあるので、
頻回に血清カ
リウムの測定を行 うこ と。なお、カ リウム保持性利尿剤 (ス
ピロノラク トン、カンレノ酸カ リウム、トリアムテ レン)の
併用 あるいはカ リウムの過剰摂取 を行わないこ と。
(3)高血糖、
尿糖等 の膵機能障害 の発現頻度 が高い (「
副作用」
の項参照)ので、
頻回に臨床検査 (血液検査、
空腹時血糖、ア
ミラー ゼ、
尿糖等)を行 うな ど患者 の状態 を十分 に観察す
ること。特に投与初期にはその発現に十分注意す ること。
(4)本斉」
投 与中に心不全 、
不整脈 、
心筋梗塞、
狭心症 、
心筋障害
壁肥厚 を含 む)等が認 め られ てい る(「
(心機能低 下、
日1作
用」の項参照)ので、
使用 に際 しては心電図 、心 エ コー 、
胸
部 X線 検査 を行 うな ど患者 の状態 をよく観察す ること。
ルー プ ス腎炎患者 では、そ の基礎疾患である全身性
なお、
エ リテマ トーデ スにおいて冠動脈疾患 の危険因 子とされ
てい る高脂 血症、高 in圧症等 の疾患 を合併す る場合が多
い こ とか ら、それ らの疾 患 の適切 な治療 を進 めなが ら本
斉1を投 与す ること。
(5)高血圧 が発 現す るこ とがあ るので、定期的 に血圧 測 定 を
行 い 、in圧上昇 があ らわれた場合 には、降圧剤治療 を行 う
な ど適切な処置 を行 うこと。
(6)感染症 の発現又は増悪 に十分注意す ること。
(7)過度 の免疫抑制 によ り感染 に対す る感受性 の上 昇、リン
パ腫等の悪性腫瘍発生 の可能性 が あるので、十分注意す
ること。
(8)免疫抑制剤 を投与 された B型 肝炎 ウイル ス キャ リアの患
者 にお いて、B型 肝 炎 ウイル スの再活性化 による肝炎が
あ らわれ ることがある。 また、HBs抗 原陰性 の患者 にお
いて、
免疫抑制剤 の投 「
J―
開始後に B型 肝炎 ウイルスの再活
性化 による肝炎 を発症 した症例が報告 されてい る。 また、
C型 肝炎 ウイルスキャ リアの患者 において、
免疫抑制剤 の
投 l」
開始後に C型 肝炎 の悪化がみ られ ることがある。肝
炎 ウイルスキャ リアの患者 に本剤 を投与す る場合 は、
肝機
能検査値や肝炎 ウイル スマ ー カー のモニタ リングを行 う
な ど、B型 肝炎 ウイル スの再活性化や C型 肝炎の悪化の
徴候や症状 の発現に注意す ること。
(9)重症筋無力症 では、
胸腺非摘除例 に使 用する場合 、
本斉Jの
投与開始 前及び投 与開始後 にお いて 、定期的に胸腺腫 の
有無 を確認す ること。胸腺腫 が確認 された場合 には、
胸
腺摘除等 の胸腺腫 の治療 を適切 に実施す る とともに、治
療上 の有益性 と危険性 を慎重に評価 した上で本剤 を投 与
の胸腺腫 へ の影響 は明 らかになってい
す ること。 (本斉」
ない。)
の投与によ り副腎皮 質 ホルモ ン剤維持量 の減 量が可
(10)本斉」
の副作用 の発現 につい
能 であるが、日1腎皮質 ホルモ ン斉」
て も引き続 き観察 を十 分行 うこと。
(11)移植 片対宿主病 が発症 した場合 は速やかに治療 を開始す
ることが望ま しく、また、シクロスポ リンが既 に投与 され
てい る症例 では継 続 治療 が 可能 か ど うか を 早期 に見極
め、困難 と判断 されれ ば速や かにシク ロス ポ リンを中止
し、
本剤 に切 り換 えること。
(12)潰瘍性大腸炎 にお ける本剤 の投 与は、
潰瘍性大腸炎 の治
療法 に十分精通 してい る医師 の もとで行 うこと。
**(13)多 発性筋炎 ・皮膚筋炎 に合併す る間質性肺炎患者 にお い
ては、本剤 に よ リニ ュー モ システ ィス肺炎発現 のおそれ
があるので、
適切な予防措置を考慮す ること。
3相 互作用
本剤 は主 と して薬物 代謝 酵素 CYP3A4で 代謝 され る。 (「
薬
-3/12-
物動 態 J の項 参 照)
( 1 ) 併用禁忌 ( 併用 しな い こと)
床症状 ・措置方法 機序 ・危険因子
類薬 に よる免疫抑 免疫抑制作用によ
乾燥弱毒生麻しんワクチン 制 下で、生 ワクチ り発症 の可能性 が
乾燥弱毒生風しんワクチン ン接 種 に よ り発症 増カロ
す る。
経口生ポリオフクチン し た との報告 が あ
等 る。
シクロスポ リン シ ク ロス ポ リンの 本斉Jとシク ロスポ
(サンデ ィ ミュン、血 中 濃 度 が 上 昇 リンは薬物代謝酵
ネオー ラル ) と
素 CYP3A4で 代
れ卍tl靡
謝 され るため、併
が あ る。 なお、 シ 用 した場合 、競合
ク ロスボ リンよ り 的に拮抗 しシク ロ
本斉りに切 り換 える スポ リンの代謝が
場合 は シ ク ロスポ 阻害 され る。
リンの最 終投 与か
ら 24時 間 以 上 経
の投 与
過後 に本斉」
を開始す る こ とが
望ま しい。
ボセ ンタン
ボセ ンタンの血 中 本斉」とボセ ンタン
( トラク リア)
濃度 が上 昇 し、 ボ は 薬 物 代 謝 酵 素
セ ン タンの副作用 C Y P 3 A 4 で 代謝 さ
が発 現す る可能性 れ るため、併用 に
が あ る。 また、本 よ リボセ ンタンの
斉1 の血 中濃度 が変 血 中濃度 が上昇す
動す る可能性 があ る可能性 が あ る。
た、 ボセ ンタン
る。
ま
は CYP3A4で
代
謝 され るとともに
C Y P 3 A 4 誘 導作用
も有す るため、併
の血
用 によ り本斉」
中濃度が変動す る
可能性 がある。
カリウム保持性利尿剤 高カ リウム 血症 が 本剤 と相手薬の副
スピロノラク トン 発現す る こ とが あ 作用 が相 互に増強
れ る。
(アルダク トンA、 る。
さ
アル マ トール)
カンレノ酸カリウム
(ソルダク トン)
トリア ムテ レン
(トリテ レン)
(2)併用注意 (併用に注意す る こと)
薬剤名 等
臨
生 ワ クチ ン
臨床 症 状 ・措 置 方 法 機 序 ・危 険因子
薬斉」
名等
抗 生物質
本剤 の血 中濃度が上 本 剤 は主 と して
エ リス ロマイシ ン 昇 し、腎障害等 の副 薬 物 代 謝 酵 素
ジョサマイシン
作用 が発現す ること C Y P 3 A 4 に て 代
クラリスロマイシン が あ る。 本 剤 血 中 謝 され る。 この
ア ゾール 系抗真菌剤 濃 度 の モ ニ タ ー を 酵素 で代 謝 され
イ トラ コナ ゾール 行い 、必要 に応 じ減 る他 の薬 物 との
フル コナ ゾー ル 量 ・休薬等の処置 を 併 用 に よ り、本
ボ リコナ ゾー ル 行 う。
剤 の 代 謝 が阻 害
等
され血 中濃度 が
カル シ ウムオ
吉抗 斉1
上昇す る可能性
ニ フェ ジ ピン
が ある。
ニ ル バ ジ ピンX
ニ カル ジ ピン
ジル チ アゼ ム
等
HIVプ ロテ ア ー ゼ
防鶴暮斉」
リ トナ ビル
サ キナ ビル
ネル フ ィナ ビル
そ の他 の薬 剤
ブ ロモ ク リブチ ン
ダナ ゾール
エ チ ニル エ ス トラ
ジオ ー ル
オ メプ ラ ゾー ル
ランソプラゾール
トフ ィ ソパ ム
ア ミオ ダ ロン
飲食 物
グ レー プフル ー ツ
ジュー ス
薬斉J名等
テ ラプ レビル
臨床症状 ・措置方法
テラブ レビル 750mg
l 日 3 回 8 日 間服用
後 、本剤 を併用 した
と き、本 斉」の AUC
機 序 ・危 険 因子
本剤 は主 と して
薬物代謝酵素
CYP3A4に て 代
謝 され る。 この
酵 素 で 代謝 され
T R t t ξ 量 逢 ら る他 の薬 物 との
本剤血 中濃度 のモニ 併 用 に よ り、本
ター を行 い、必要に 剤 の代謝 が阻害
応 じ減量 ・休薬等 の され 血 中濃度 が
上昇す る可能性
処置 を行 う。
がある。
の血中濃度 が低 薬 物代 謝酵素 が
本斉」
抗 てんかん剤
カルバマゼ ピン 下 し、拒絶反応 出現 誘 導 され、本斉J
フェノバルビタール の可能性 がある。本 の 代 謝 が促 進 さ
L る。
フェニ トイ ン※※ 剤 血 中濃 度 の モ ニ オ
ター を行 い、必要 に
抗生物質
リフ ァンピシン 応 じ増量等 の処置 を
行 う。
本剤 の代謝 が促進 さ 薬 物 代 謝 酵 素
飲食物
セ イ ヨ ウ オ ト れ血 中濃度 が低下す C Y P 3 A 4 が 誘 導
の代
ギ リ ソ ウ ( S t るおそれがあるので、され、本斉」
John'sIVort、
セ ン 本剤投 与時はセイ ヨ 謝 が促進 され る
ト ・ジ ョー ンズ ・ウオ トギ リソウ含有 た め と考 え られ
ワー ト) 含 有 食 食品を摂取 しない よ てい る。
品
う注意す ること。
腎毒性 の あ る薬剤 腎障害が発現す るこ 本剤 と相 手薬 の
腎毒性 が 相 互 に
アムホテ リシ ン B とがある。
増強 され る。
ア ミノ糖系抗生物質
ス ル フ ァ メ トキ
サ ゾー ル ・ト
リメ トプ リム
非 ステ ロイ ド性抗
炎症剤
等
ワクチ ンの 効果 を減
不活化 ワクチン
イ ン フル エ ン ザ 弱 させ る こ と が あ
H A ワ クチ ン る。
等
度 こ重 Ｊ
過起 ∈ 意
免 疫 抑 制 作 用 を有
す る薬剤
免疫抑制斉リ
副 腎 皮 質 ホル
モ ン斉J等
抗 リウマ チ薬
(DMARD)
メ トトレキサー
本剤 の免 疫 抑 制
作用により、接種
され た ワクチ ン
に対す る抗 体産
生が抑制 される。
ともに免疫 抑 制
作用 を有す る。
ト等
血清カ リウム値 が上 本剤 と相 手薬 の
昇す る可能性 がある 副作用 が相 互 に
ので、血清 カ リウム 増強 され る。
値 を定期的に観察す
るな ど十分 に注意す
ること。
ニルバ ジピンの血中濃
※併用により相互に代謝が阻害 され、
度も上昇す る可能性がある。
※※併用によリフェニ トイ ンの血中濃度が上昇 した との報告
がある機 序不明)。
エプ レレノン
副作用
○移植領域
承認 時 までの臨床試 験及び 市販後 の調査 にお いて 、本斉」
(カプセル ・顆粒 ・注射液)を 投 与した肝 移植 症例 808例 、
骨髄移植 にお ける移植 片対宿 主病 の 治療症例 236例 、骨
髄移植 にお ける拒絶反応及 び移植 片対宿 主病 の 予防症 例
482例 及び腎移植症例 1,978例で の主 な副作用 ・臨床検査
値 異常 は、感 染症 、腎障害、高 血糖 、肝機 能 異常、高尿
酸 血症 、高 カ リウム血症であ つた。
なお、承認 時 まで の移植領域 にお ける臨床試験 において、
・
本剤 の投 与 を中 止す るに至 った主な副作用 臨床検 査値
1及
び表 2)。
異常は、腎障害、高血糖及び胸痛 であつた (表
ニ
ン上
レアチ
び
BtrN上
の
ク
昇及
腎機能検査値 異常 うち、
昇 の多 くは本斉1投与 4週 間以 内に出現 した (表3)。
(肝移植 ・骨髄移植 ・腎移植再審査結果通知 :2008年12月)
*承 認 時までに国内 にお ける心移植 、肺移植 、膵移植及 び
-4/12-
小腸移植 での臨床試験成績 は得 られて い ない。
市販後 の調査 において、本斉」(カプセル ・顆粒 ・注射液)
を投 与 した心 移植 症例 20例 、肺 移植 症例 29例 及 び膵移
植症例 36例 での主な副作用 ・臨床検査値 異常は、感染症
282%(24/85)、腎障害 94%(8/85)、 高 血糖 590/s(5/85)、
高 コ レステ ロール血症 59%(5/85)、 中枢神経系障害 59%
(5/85)であ つた。
(心移植 。肺移植 ・膵移植 再審査結果通知 :2012年6月 )
*O重 症筋無力症
承認時までの臨床試験 にお いて、本斉1を投与 した重症筋無
力症 患者 100例 (カプセル 100例 )で の主 な副作用 ・臨
床 検 査値 異 常 は、鼻 咽頭 炎 330%(33/100)、 白血球増 多
130%(13/100)、
下痢 90%(9/100)、
高血糖 100%(107100)、
尿糖 70%(7/100)、リンパ球減少 60%(6/100)で あった。
市販後 の調査 において、本斉Jを投与 した全身型重症筋無力
症患者 841例 での主な副作用 ・臨床検査値異常は、高血糖
87%(73/841)、 白血球増多 58%(49/841)、 リンパ 球減少
51%(43/841)、 高 コレステ ロール in症25%(21/841)、 下
痢 25%(21/841)で あつた。
(再審 査結果通知 :2012年6月 )
○関節 リウマチ
本斉Jを投与 した 関節 リウマ チ患者 509例 (カプセル 509例)
で の 主 な 副 作 用 ・臨床 検 査 値 異 常 は、B I I N 上 昇 1 3 6 %
( 6 9 / 5 0 6 )ク
、レアチ ニン上昇 9 3 % ( 4 7 ノ5 0 6 ) 等 の腎機能検
査値異常 2 0 8 % ( 1 0 5 / 5 0 6 ) 、
腹痛 3 7 % ( 1 9 / 5 0 8 ) 、下痢 2 6 %
( 1 3 / 5 0 8 )悪
、心 2 2 % ( 1 1 / 5 0 8 ) 等 の 消 化 管 障 害 1 4 8 %
及 び HbAlc上昇 66%(33た 98)、血糖 上昇 44%
(75/508)、
(22495)等 の耐糖能異常 89%(45/505)で あ つた。
(効能 。効果追力口時 2005年 4月 )
ー
プス腎炎
Oル
本斉1を投与 したル ー プ ス腎炎患者 65例 (カプセル 65例 )
での主な副作用 ・臨床検 査値異常 は、尿 中 β2ミ ク ログ ロ
ブ リン増加 273%(1244)、 尿 中 NAG増 加 222%(14/63)、
鼻 咽頭炎 154%(10/65)、高尿酸 in症 141%(9/64)、 自血
球 増 多 141%(9/64)、 ク レ ア チ ニ ン上 昇 125%(8/64)、
下痢 123%(8/65)、 血圧上昇 108%(7/65)、高血糖 109%
(効能 ・効果 追加 時 :2007年 1月 )
( 7 / 6 4 ) であつた。
O 潰 瘍性大腸炎
本斉Jを最長 3カ 月間投 与した潰瘍性大腸炎患者 137例 (カ
プセル 137例)で の主な冨J作用 ・臨床検査値異常は、振戦
292%(40/137)、低 マ グネ シ ウム血症 168%(23A37)、 ほ
て り、尿 中 NAG増 加 各 139%(19/137)、感 覚異 常 124%
/0(11/137)、
高 血糖 73%(10/137)、
尿 蛋 自 80°
(17/137)、
悪心 66%(9/137)で あつた。
(効能 。効果追加 時 :2009年7月 )
**○ 多発性筋炎 ・皮膚筋炎に合併す る間質性肺炎
本剤 を投与 した多発性筋炎 ・皮膚筋炎に合併す る間質性肺
炎患者 25例 (カプセル 25例 )で の主な副作用 ・臨床検査
血 中免疫 グ ロブ リ
値 異常は、脂質異常症 6000/0(15/25)、
ン減 少 480%(12/25)、 高 血 糖 440%(11/25)、 肝 機 能 障
害 400%(1025)、 糖尿病 320%(8/25)、 血圧 上昇 320%
使秘 320%(8/25)、 腎障害 32.0%(8/25)、間質性
(8/25)、
肺炎増悪 280%(7/25)、 振戦 280%(7/25)で あつた。
(効能 ・効果追加時 :20● ●年●月)
(1)重大な副作用
5%
1)急性腎不全、ネ フ ロー ゼ症候群 :急 性 腎不全 (01∼
未満)、ネ フローゼ症候群 (01%未 満)が あ らわれ るこ
とがあるので、頻回に臨床検査 (クレアチ ニン、BllN、
ク レアチ ニ ンク リア ラ ンス、尿蛋 白、尿 中 NAG、 尿 中
β2ミク ログ ロブ リン等)を行 うな ど観察 を十分 に行い、
異常が認 め られ た場合 には、減 量 ・休薬 等 の適切 な処
置 を行 うこと。
2)心不全、不整脈 、心筋梗 塞、狭 心症、心膜液貯 留、心
筋障害 :心 筋障害 (ST―T変 化、心機 能低 ド、 心 内腔
拡大、壁肥厚等)、心不全 、心室性 あるいは上室性 の不
整脈 、心筋梗塞、狭 心症 、心膜 液貯留 (各01∼5%未 満)
があ らわれ るこ とがあるので、使用 に際 しては心電 図、
心 エ コー 、胸部 X 線 検査 を行 うな ど患者 の状態 をよく
観 察 し、異常が認 め られ た場合 には、減 量 ・休薬等 の
適切 な処置 を行 うこと。
3 ) 可逆性後 白質脳症症候群、高血圧性脳症等の 中枢神経
系障害 : 可 逆性 後 白質脳症症候群 、高 血圧性 脳 症等 の
5 % 未 満) が あ らわれ るこ とがあ
中枢神経系障害 ( 0 1 ∼
るので、全身痙攣、意識 障害、錯 乱、言語障害、視 覚
障害、麻痺等 の症状 が あ らわれ た場合 には、神 経学的
検査や C T 、 M R I に よる画像診断 を行 うとともに、本斉1
を減 量又 は中 I L し、 血圧 の コン トロー ル 、抗痙攣薬 の
投 与等適切 な処置 を行 うこと。
4 ) 脳血 管障害 : 脳 梗塞、脳 出血等 の脳 血管障害 ( 0 1 ∼
5%
未満) が あ らわれ るこ とが あるので、 この よ うな症状
があ らわれた場合 には、神経学的検査や C T 、M R I に よ
る画像診 断 を行 うとともに、減 量 ・休薬等 の適切 な処
置 を行 うこと。
5)血栓性微小 血 管障害 :溶 血性 尿 毒症症候群、血栓性 血
小板減少性紫斑病等 の血栓性微小 血管障害 (01∼
5%未
満 )が あ らわれ るこ とが あるので、定期 的 に検 査 を行
うな ど観察 を十分 に行 い、異常 が認 め られた場合には、
減量 ・休薬等 の適切 な処置 を行 うこと。
6)汎血球減 少症、血小板減少性紫斑病、無顆粒球症、溶
血 性貧血、赤芽球癖 :汎 血球減少症、 血小 板減 少性紫
斑病 (各01∼5%未 満 )、無顆粒 球症、溶 血性 貧 血、赤
芽球瘍 (いずれ も頻度不明)が あ らわれ るこ とがあ る
ので、定期 的 に検査 を行 うな ど観 察 を十分 に行 い、異
常 が認 め られ た場合 には、減量 ・休薬等 の適切 な処置
を行 うこと。
7)イレウス :イ レウス (o.1∼
5%未 満)が あ らわれ ること
が あ るの で、 この よ うな症状 が あ らわれ た場 合 には、
減量 ・休薬等 の適切 な処置 を行 うこと。
8)皮膚粘 膜 眼症候 群 (Stevens_」
ohnson症候 群 ):皮 膚
5 % 以 上又 は
01∼ 5%未 満
01%未 満
頻度不明
腎障害 (BllN上昇、尿 量 減 少、 血 尿、頻尿、残尿感
ク レアチニン上昇、多尿
ク レア チ ニ ンク リ
アランス低 下、尿
蛋 白) ( 2 3 1 % )
高 カ リウム血症、
高尿酸 血症、低 マ
グネ シ ウム血 症、
C K ( C P K ) 上 昇注)
ア コ症 低 ク カ 低 低 ト カ ト 症
-5/12-
腎臓
謝常
代異
粘膜眼症候群 (頻度不明)が あ らわれ ることがあるので、
この よ うな症状 が あ らわれ た場合 には、投 与 を中 lLし
適切 な処置 を行 うこと。
*9)呼 吸困難 :呼 吸困難、急性 呼吸窮迫症候群 (各 01∼5%
未満)が あ らわれ ることがあるので、
観察を十分 に行い、
異常 が認 め られた場合には、減量 ・休薬等 の適切 な処置
を行 うこと。全身型重症筋無力症ではク リーゼ (01∼
5%
'1))を
起 こす こ とがあるので、使用 に際 しては患
未満
者 の状態 をよ く観察 し、 この よ うな症状 があ らわれ た
場合には、人 工呼吸等 の適切 な処置 を行 うこ と。
10)間質性肺 炎 :関 節 リウマ チ患者 では、間質性肺炎 (頻
注")が
度不明
あ らわれ ることがあるので、観察 を十分
に行 い、発熱、咳 lyl、
呼 吸困難 等 の呼吸器症 状 が認 め
られ た場合 には 、本剤 の投 与を中止す る とと もに、速
や か に胸 剖`レン トゲ ン検 査、胸 部 CT検 査及 び血液検
査等 を実施 し、感 染症 との鑑 別診 断 を考慮 に入 れ て、
副腎皮質 ホルモ ン剤 の投与等 の適切な処置 を行 うこと。
11)感染症 :細 菌性 、 ウイ ル ス性、真菌性 あるい は原 虫性
感 染症 (15%以 上)が 発現 又は増悪す るこ とが ある。
また、B型 肝炎 ウイ ル スの再活性化 に よる肝 炎や C型
肝炎 の悪化 が あ らわれ ることが あ る。本剤 を投与す る
場合は観察 を十分 に行い 、異常 が認 め られた場合 には、
休薬、
減量 ・
抗生物質 の投与等 の適切 な処置 を行 うこと。
12)進行性 多巣性 白質脳症 (PML):進 行性 多巣性 白質脳症
(PML)(頻 度 不明)が あ らわれ る ことがあ るので 、本
剤 の治療期 間中及び治療終 了後 は患者 の状態 を十分 に
観 察 し、意識 障害、認 知障害、麻 痺症状 (片麻痺、 四
肢麻痺)、言語障害等の症状 があ らわれた場合 は、MRI
に よる画像診 断及 び脳脊髄液検 査 を行 うとともに、投
与を中 llし、適切な処置 を行 うこと。
1 3 ) B K ウィルス腎症 : B K ウ イル ス腎症 ( 頻度不明) 力｀あ ら
われ るこ とが あるので、 この よ うな場合 には減 量又 は
投与を中止し、適切 な処置 を行 うこと。
a “ ウイ ル ス に関連
1 4 ) リンパ 腫等 の悪性腫瘍 : E P s t e i nB―
5 % 未 満)
した リンパ増殖性疾患あるいは リンパ腫 ( 0 1 ∼
( 初期症状 : 発熱、 リンパ 節腫大等) が あ らわれ るこ と
が ある ので、 この よ うな症状 が あ らわれ た場 合 には、
減 量 ・休薬等 の適切 な処置 を行 うこ と。特 に 2 歳 未満
の手L 幼児例又 は抗 リンパ 球抗 体 の併用例 にお いて、発
現 の可能性 が高い。 また、過度 の免疫抑 制 に よ り、悪
性腫瘍発現 の可能性 が高 ま るこ とがあ るので、観 察 を
十分 に行 い、異常 が認 め られ た場合 には、減 量 ・休薬
等 の適切 な処置 を行 うこと。
1 5 ) 膵炎 : 膵炎 ( 0 1 ∼
5 % 未 満) があ らわれ ることがあるので、
定期的 に検査 を行 うな ど観 察 を十分 に行 い、異常が認
め られ た場合 には、減 量 ・休薬等の適切 な処置 を行 う
こと。
1 6 ) 糖尿病 、高 血 糖 : 糖 尿病及 び糖 尿病 の悪化 ( 0 1 ∼
5%未
満) 、高血糖 ( 1 5 % 以上) が あ らわれ ることがあるので、
観 察 を十分 に行 い 、異常 が認 め られ た場合 には減 量 ・
休薬等 の適切 な処置 を行 うこと。
17)肝 機 能 障 害、 黄 疸 :AST(GOT)、 ALT(GPT)、 γ ―
GTP、 Al―P、LDHの 著 しい上 昇等 を伴 う肝機能 障害、
黄疸 (いずれ も頻度不明)が あ らわれ ることがあるので、
観察を十分 に行 い、異常 が認 め られた場合 には、減 量 ・
体薬等の適切 な処置 を行 うこと。
*注 1)発現頻度は本剤 の仝身型重症筋無力症での市販後 の調査
結果に基づいている。
注 2)頻度不明 :自発報告のため頻度が算出できない。
(2)その他の副作用
以 ドのよ うな副作用 があ らわれ た場合 には症状 に応 じて、
減量 ・休薬等 の適切 な処置 を行 うこと。
浮腫、頻脈、動悸、徐脈
心電図異常、血圧
低下
注' しびれ、不眠
精神 振戦、運動失調
、失見 めまい、眼振、
注)
当識、せん妄、不安、外転神経麻痺、
神経系 幻覚
四肢硬 直、傾
頭痛、感覚異常
眠、意識混濁、
うつ病、興奮
''、
消化器 胸や け
消化管 腸管運動障害、食 下 血
注)
欲不振、下fll、
出血
腹痛、
胃潰瘍、十 二指腸
潰瘍、大腸炎、 日
内炎、悪心、嘔吐、
腹部膨満感
循環器 血圧上昇
膵臓
ア ミラーゼ上 昇
5 % 以 上又は
頻度不明
5 % 以 上又は
頻度不明
01%未 満
01∼ 5%未 満
・'、
['
発赤
その他 磨痛
注)、
注)
恨痛
多汗
油
l
口渇 、冷感 ・
肝 機 能 異 常 (AST
(GOT)上 昇、ALI
(cIPT)上 昇、Al―
P上 昇、LDH上 昇、
―
γ GTP上 昇)
拝臓
・
好中球減少
血液
01%未 満
胸水、腹水、喘息 咽喉頭異和感、
発熱、全身俗怠感 筋 肉痛、関節
体重減少、ほてり 痛、味覚異常
月経過多
発現頻度 は本剤 の肝移植 、
骨髄移植及 び腎移植 での成績 に基
づいている。
貧血、血小板増多、リンパ球減少
血小板減少、自血
球増多、 白血球減
少
そ う痒、
発疹、
紅斑、
脱毛
皮膚
0 . 1 ∼5 % 未 満
注) 頻度不明
表 1主 な副 作用 (移植 領域 )
項
発 現
目
戦 痛 り 部感 痛 吐 生口糖
て 満 障 血
振 胸 ほ 腹膨 頭 嘔 腎 高
肝移植
骨
率
腎
高度 中 等度 軽度
移植
不明
中 止 休 薬 減 量 経 路変更 継 続 そ の他 不 明
38/328 H 6 )
8ノ
39(205) 18/190
190
0/39
11ノ
34/328 1 0 4 )
1/39(2018/190
18/328
5.5)
22/328
6.7)
0/39
処 置 (タク ロ リムス )
程 度
(%)
髄移植
8/190 4 2
13/328 4 0 )
22/190 H . 6
0/39
2/39( 51) 31/190 163
9
6
13
13
19
15
77/309 249)
17
37
79/309 256)
11
17
9/328
27)
※臨床検査値異常 として集計
表 2 主 な臨床検査値の異常 (移植領域)
項
日
肝移植
多了子'ラズ低下
BtN上 昇
ク レアチ ニン上昇
高 血糖
高カ リウム血症
高尿酸血症
目
1/1
悪 化 の程 度
〔(鳳場 。〕
移植
処
置 ( タク ロ リムス)
中止 休 薬 減 量 継 続 不 明
3 3 5 m L / 分 ( 6 0 ∼5 6 1 )
625)
3
xx
41mg/dL(22∼248)
l+s.s) o/19
18mg/dL(09∼ 55)
o1g**
i50.5)
**
285mg dL(115∼670)
128.3) o/18
5 8mEq几
00.2)
(44∼ 74)
i30.e) 66t327
'.1s.4)
43132s03.2) 9 9 m ノ d L ( 7 0 ∼2 6 0 )
8/39(205
3/39(77
2/37( 54
7/39(179
5/37(135
22
9
27
7
15
20
22
12
2
25
19
28
80
12
7
50
11
※副作用 として一括集計
※※カプセル か ら顆粒 へ の切 り換 え症例以外 は副作用 として集計
定数
測例
項
発 現 率 (%)
腎
骨 髄移植
表 3 腎 機能検査異常値出現時期 (移植領域)
異常lL●
出現例数
出 現
∼7 日
∼ 14 口
∼28 日
時
異常値 出現時期 (日) 最悪値 出現時期 ( 日
期
∼ 90 日 ∼ 180 日 181 日 ∼
f(濡鳳 ぅ1
「(品幅 )〕
ク レアチ ニ ン上昇
BIN上 昇
24(2∼409)
18(1∼409)
33(1-409)
多デ子すラズ低下
28(8∼ 86)
48(8∼ 86)
38(2∼409)
・腎移植では投 与前より腎機能検査値異常が認められ ること及び拒絶反応 との鑑別が難 しいことより本集計か ら除外 した。
・カプセルか ら顆粒への切 り換 え試験では同一の有効成分が試験前に投与されてい ることより本集計か ら除外 した。
5高 齢者 への投与
肝機能 、
免疫機能等)が低
高齢者 では 一般 に生理機能 (腎機能、
下 してい るので、患者 の状態 を観察 しなが ら慎重 に投 与す る
こと。高齢 の関節 リウマ チ患者 では、
低用量 (1口 1回 15mg)
か ら投 与を開始す る こと。
6妊 婦、
産婦 、
授乳婦等へ の投与
(1)妊婦等 :妊 婦 又 は妊娠 してい る可能性 のあ る婦人 には投
胎児毒
与 しない こ と。 [動物実験 (ウサ ギ)で催 奇形作用、
つ
性 が報告 され ている 。]
(2)授乳婦 :本 剤投 与中は授乳 を避 け させ ること。 [母乳 中ヘ
薬物動態」の項参照)]
移行す る ことが報告 されてい る。 (「
7小 児等 へ の投与
乳児、
幼児
新生児 、
(1)骨髄移植 及び腎移植 では低 出生体重児、
に対す る安全性 は確 立 していない。 (使用経験 が少 ない。)
**(2)心移植 、
小腸移植 、
重症筋無力症 、関節 リウ
膵移植 、
肺移植 、
マ チ 、ル ー プ ス腎炎 、
潰瘍性大腸炎及 び多発性筋炎 ・皮膚
筋炎 に合併す る間質性肺 炎 では小児等 に対す る安全性 は
肺移植 、膵移植 、小腸移植 及び
確 立 して い ない。 (心移植 、
-6/12-
重症筋無力症 では使 用経験 が少 な く、関節 リウマ チ、ル ー
プス腎炎、
潰瘍性 大腸炎及び多発性筋炎 ・皮膚筋炎 に合併
す る間質性肺炎では使用経験がない。)
8過 量投与
肝 酵素上
症 状 :BIIN上昇、ク レアチ ニ ン上 昇、悪 心、手振戦、
°'。
昇等 が報告 されてい る
活性炭経 口投 与、フェニ トイ ン投 与な どが行 わ
処置 :胃 洗浄、
れてい るが、十分 な経験 はな い。脂溶性 が高 く蛋 白結合 も
高 いため、血液透析 は有用 ではない。必 要 に応 じて支持 ・
対症療法 を行 う。
9適 用上の注意
薬剤交付時 IPTP包装 の薬剤 は PTPシ ー トか ら取 り出 して服
硬 い鋭
用す るよ う指導す ること。 [PTPシ ー トの誤飲 に よ り、
角部が食道粘膜 へ 刺入 し、更 には穿孔 を起 こ して縦隔洞炎等
の重篤 な合併症 を併発す ることが報告 されてい る。]
10そ の他の注意
悪性腫瘍 (特に
(1)免疫抑制剤 に よる治療 を受 けた患者 では、
皮膚癌等)の発生率が高 い とす る報告 がある。
リンパ腫、
ー
他の
(2)関節 リウマ チ患者 にお ける本剤 とメ トトレキサ ト、
(3)小腸移植 (外国人でのプ ログラフカプセル投与時のデー タ)
小児小腸移植 患者 (平均年齢 29歳 )にお いては、
成人 に比
べ 体重換算 で 13∼25倍 の経 口投与量 で同程度の血漿 中濃
1"。
度が得 られた
(4)骨髄移植
治療投 与時 の投与開始初期 の投与量 と トラ フ値 は次 の と
1"。
お りであった
。
20尋
〇
３
薔
10澤
一
0讐
ｍ
。
( 5 ) 関節 リウマ チでは、人 工 関節置換術等 の手術時 における本
剤 の安全性 は確立 していない。
3 0 m g / k g皮、下投与) で、
( 6 ) ラッ ト( 1 0 ∼
精子数 の減少及び精子
運動能 の低下が、また高用量群では繁殖能 の軽度低 下が認
め られた い。
“
璽翌ヽ Ｅ︶■訃緊 ロー
︵
い
０
５
抗 リウマ チ薬 あるいは抗 nヾ α 製斉Jを併用 した際 の有効
性及び安全性 は確立 していない。
(3)関節 リウマ チでは、国内、
海外 ともに 1年 間 の 臨床試験成
績 が得 られ てお り、この期間 を超 えた本剤 の 長期投与時 の
安全性 は確 立 していない。
(4)ルー プス腎炎患者 では、28週 投 与に よ リク レアチ ニ ンク
リア ラ ンスの低 下がみ られ てい る。28週 を超 える臨床試
験成績 は少 な く、長期 投 与時の安全性 は確 tさ れ てい な
投与 開始 か らの 日数
(h)
42±
(ng lnL)
AUC0-r2h
(ns'h/ml,)
本
トラ フ値
(■q71nL)
44±
274±
16±
Cmax
29
45
198
12
※ 1 2 時 間後血 中濃度
20±
178
(平均 ± SD)
※※生体内利用率
2 ) 市 販後 の調査 において、
小児 腎移植 患者 5 例 ( 平均年齢 9
歳 ) にプ ロ グラフ( 平均投与量 0 2 1 8 m g な
g ) を朝食 1 時 間
前 と朝食直後に投与 した ときの薬物動態 パ ラメー タは次
の とお りであつた ゛。
Tmax
Cmax
AUC。 12h
F^
(h)
(0/。
ヽ
(■
ノmL) (ng・h/mLi
朝食 1時 間前 16± 05 51 ± 24 247± 85 119± 3.7
朝食 直後
28±
08
28±
11
205 ± 78
※生体内利用率
100 ± 39
(平均 士 SD)
13± 058
∞
∞
０
１
０
ｍ
Ｏ
ｌ
。
^
血中濃度
AUCO (ns'h/ml)
F^
(%)
1964± 6.32 1%88± 8642 '489± 869
(平均 ± SD)
また、国内の成人関節 リウマ チ患者 にプ ログラフカプセル
15及 び 3mgを 経 口投 与 した ときの血 中濃度 は用 量の増
l"1°
加 に伴 い増力日した
。
の
なお 、
国内 成人関節 リウマ チ患者 での 臨床試験 において
血 中濃度 を測 定 した 326例 中、
本剤投 与 8∼16時 間後 の 平
均血 中濃度 が 10ng/mL以上 を示 した患者 は 8例 のみであつ
た。 ク レア チ ニ ン上 昇等 の 副作用 は血 中濃度 が高い場 合
に多 く認 め られ る傾 向にあつた。
(7)ルー プ ス腎炎
成 人ル ー プ ス 腎炎 患者 25例 にプ ロ グラフカプセ ル 3mg
を経 口投 与した ときの投与 8∼16時 間後 の平均 血中濃度 は
435nノmL(170∼7 30ng/mL)であつた 1"。
(8)潰瘍性大腸炎
成人潰瘍′
性大腸炎患者 8例 にプ ログラフカプセル 0.051ngkg
を経 日投 与した ときの薬物動態 パ ラメー タは次 の とお りで
2°
あつた 。
目 ■ ” 澪 →ヽ 二 ︶
０
２
“
０
３
︵
型コＥ︶颯坤軽 ロー
口ヽ
-15歳 投与 ■ -16歳
(ng/mL)
※生体 内利 用率
術 後 日数
―‐
_∼ 15歳血中濃度 ―‐-16t∼
△・
Cmax
(h)
十一
3 ) 市 販後 の調査 において得 られた移植初期の投与量 と トラ
フ値 は次の とお りであつた " 。
Trnax
′Ｑ
︲
ｔ
* ( 5 ) 重症筋無力症
承認 時 ま での 臨床 試 験 にお い て、成 人重症 筋 無 力症 患
者 9 0 例 にプ ロ グラフカプセル 3 m g を 経 口投 与 した とき
の投与 8 ∼
1 6 時間後 の平均 血 中濃度 は 4 1 9 n g / m L ( 0 6 5 n g /
m L ∼2 2 4 4 n g / m L ) で
あ つた。 なお、平均血 中濃度 が 1 0 n g 7
1り
m L 以 上 を示 した患者 は 2 例 であつた 。
市販 後 の調 査 にお いて、 プ ロ グ ラフ ( カプセル ・顆粒 )
3 m g を 経 口投 l J した全身型 重症筋無力症 患者 4 6 0 例の使
検
用実態 下にお ける平均 血中濃度 は 4 7 6 n g 7 1 n L (出限界以
あ つた。 なお、平均 i n 中濃 度 が 1 0 n ノ
下 ∼1 4 2 n g / m L ) で
1'。
m L 以 上を示 した患者は 1 6 例であつた
マ
( 6 ) 関節 リウ チ
成 人 関節 リウマ チ患者 1 2 例 にプ ロ グ ラフカプセ ル 3 m g
を経 L J 投与した ときの薬物動態 パ ラメー タは次の とお り
であった 1 °
。 ( 外国人デー タ)
＾ ％
Tmax
ビ=コ ∼15●投与■ ―
116●∼投与量
―松 ―∼15蔵血中濃度 ―●-16燿 ∼血中濃度
籠
血中濃度
(1)腎移植
1)承 認 時まで の臨床試験 において、
成 人腎移植 患者 9例 に
プ ログラフカプセル 0 16mg/kgを経 「
]投与 した ときの薬
い
物動態 パ ラメー タは次の とお りであ つた 。
３快α
。
十
・
Ｔ
︲
・
【
薬 物 動 態】
1
:ド
多右肯
(2)月
干堆
1 ) 小 児肝移植患者 ( 平均年齢 5 3 歳 ) においては、
成人に比ベ
体重換算 で 2 7 - 4 4 倍 の経 口投与量で同程度 の血 清 中濃
1°
度 が得 られ た 。 ( 外国人で のプ ログラフカプセル 投与
ー
時 のデ タ)
2 ) 市 販後 の調査にお いて得 られた移植初期 の投 与量 と トラ
フ値 は次の とお りであ つた ")。
r max \n/
24±
14
Cmax(nglml-)
22±
13
AUC。 1,h(ng・h/mL)
136」 二105
０
３
“
∞
０
¨
目 警 摯 河 → ヽゴじ
”
“
つ
型 ヽ Ｅ︶劇 坤 緊 ロー
︵口ヽ
(平均 ± SD)
**(9)多発性筋炎 ・皮膚筋炎に合併す る間質性肺炎
成人多発性 筋炎 ・皮膚筋炎に合併す る間質性肺炎患者 25
1投 l■
した ときの
例 にプ ログラフカプセル を 1日 2回 経 「
平 均 血 中 トラ フ 濃 度 は 6 55ng/mL(252∼H40ng/mL)で
ｏ
―△― ∼15歳血中濃度 ―‐-16織
∼血中濃度
10n31nL以上 を示 した患者 は 3例 であった。型
(10)プログラフカプセル とプ ログラフ顆粒 の比較
成 人腎移植 患者 9例 にプ ロ グラフカプセル及び プ ロ グラ
仁
“ 軟 Ｏ
―
116歳 ∼ 投与
†
●
Ｔ
上
■
術 後 日数
∼ 15● 投 与量 ―
ー7/12-
量 回
件剛
フ顆粒 を同用量投与 した ときの薬物動態 パ ラメー タは次
の とお りであつた 塑。
症例
番号
カ プセ ル
比(顆粒/カプセル)
顆粒
１ ２ ３ ４ ６ ７ ８ ９ Ю
Cmax AUCO.21 Cmax AUC.12h
Cmax AUC.12h
rng/mI´
) 6g,Vlno nslml) (ng.hlmL)
10
427
10
702
27
1654
14
1056
99
13
62
41
20
18
93
23
72
944
180
221
686
093
098
1133
085
069
418
051
040
113
615
14
692
141
920
13
1038
100
113
276
110
075
341
093
105
3200
210
139
118
+050
108
± 051
367
326
2308
68
38
42
平均値
士 SD
2吸 収
薬物動態 パ ラ メー タヘ の
(1)健康成 人 にて食事 に よる本斉」
影響 を検討 した ところ、
食 直後及 び食後 15時 間に経 口
投 与した場合 は空腹時に比 べ有意 に Cmax及 び AUCの
低下 がみ られ、Tmaxは 延長 した 型。 (外国人デ ー タ)
(2)成人潰瘍性 大腸炎患者 にお ける トラフ濃度 を用いた母
本斉」を食後投与時 の経 口吸収性
集 団薬物動態解析 か ら、
の 62%と 推定 された 型。
は、
下服薬時
平均的に絶食
3分 布 至)(参考 :ラ ッ トでのデー タ)
・
静注 した とこ
ラ ッ トに C標 識 タク ロ リムス 0 32mg/kgを
ろ、5分 後 には放射能 はほ とん どの組織 に移行 し、特 に副
腎、
肺、心臓、甲状腺 に高か った。移行 した放射能 は血 中濃
小脳 へ は低濃度の
大脳 、
度 の低下 とともに消失 した。 なお、
放射能 の消失は遅 かった。
移行 が認 め られ、
4乳 汁中移行 艶)(外国人デ ー タ)
肝移植後 の授乳婦 6例 にて本剤 の乳汁 中移行 を検討 した と
ころ、
平均 血漿 中濃度 の約半分 の移行 が認 め られた。
5代 謝
(1)本剤 は主 と して薬 物代謝 酵 素 CYP3A4で 代 謝 され る。
したが って、CYP3A4で 代謝 され る他 の薬物 との併用
の血 中濃度 が上昇す る可能性 がある。 また、
によ り本斉」
CYP3A4を 誘導す る薬物 との併用 に よ り本剤 の血 中濃
本剤が CYP3A4で の
度 が低 Fす る可能性 がある。一 方、
代謝 を阻害す るこ とに よ り、CYP3A4で 代謝 され る他
の薬物 の血 中濃度 を上昇 させ る可能性 がある。 また、
本
の血漿蛋 白結合率 は 988%以 上 と高 いので、血漿蛋 白
斉」
との親和性が強 い薬剤 との相 互作用の可能性 がある。
尿 中及び胆汁 中代謝物 は主 として
(2)肝移植 患者 での血 中、
ユ
ー
脱 メチル体及び水酸化体であ った 。 (外国人デ タ)
ー
6排 泄 (外国人デ タ)
未変化体 の尿 中排泄
代謝物 の大部分 は胆汁 中に排泄 され、
本剤 の血 中濃度 は腎機能
率 は 1%以 ドで あつた 塑。 なお、
あるい は透析 による影響 を受 けない。
臨 床 成 績】
【
1 肝 移植 における拒絶反応の抑制
承認 時 まで の 臨床試験 ( 1 9 9 0 1∼9 9 1 年) にお いて 、国内 で生
体部分肝移植 手術 を受 け、プ ログラフ ( 注射液 ・カプセル)
が投与 された 2 4 例 の 6 カ 月累積生存率 は 6 5 6 % で あつた。
この うち 8 例 は救済的治療 で あ った。拒絶反応 は 4 / 2 4 例
( 1 6 7 % ) で延 べ 7 回 み られ たが、いずれ も軽度 でそ の うち
の 1 回 を除 きステ ロイ ドパルス療法に よ り消失ない し軽 快
1 9 9 5 年に国 内で生
した。 また、上記 の成績 を含 め、 1 9 9 0 ∼
体部分肝移植 を受 け、プ ログラフ( 注射液 ・カプセル) が投
2930。
与 された 1 2 0 例の 6 カ 月生存率は 8 1 7 % で あ つた
0 0 3 年) にお ける6 カ 月累積生存率は、
市販後 の調査 ( 1 9 9 32∼
成 人 ( 2 4 4 例) で は 7 4 1 % 、小 児 ( 5 0 4 例) で は 8 7 . 9 % であ つ
-8/12-
た 型。
プ ロ グ ラフ顆 粒 を 7 例 に 1 2 週 間投 与 して検 討 した結果
生着 率は 1 0 0 % 、
拒絶反応 が発現 した症 例
( 1 9 9 7 1∼9 9 8 年) 、
あつた。 プ ログラフカプセル か らの切
は 4 / 7 例( 5 7 . 1 % ) で
り換 え例 ( 8 例) で の検討 では、全例 で移植 肝 の生着 が維持
3"3"。
され、
拒絶反応は発現 しなかつた
骨髄移植 における拒絶反応及び移植 片対宿主病の抑制
[ 予防投 与]
承認 時 までの臨床 試験 ( 1 9 9 1 1∼9 9 6 年) にお いて、骨髄移植
後 の移植 片対 宿 主病 ( G V H D ) の 予 防 を 目的 にプ ロ グラフ
( 注射液 ・カプセル) を投与 した 1 2 5 例中、予後 に影 響 を及
ば し、
治療 が必 要 となる g r a d e 以
Ⅱ上の G 1 / H D の 発症 は 1 8
)∼
例 ( 1 4 4 % ) であつた ■ 」。
004年)に お け る grade Ⅱ
市 販 後 の 調 査 ( 1 9 9 92∼
以上 の
G V H D の 累積発現率 ( 移植 後 1 0 0 日時点 ) は、
成 人 ( 2 1 5 例)
では 4 4 . 1 % 、
小児 ( 1 1 7 例) では 4 0 8 % で あ つた ユ。 なお、
承
認 時 までの臨床試 験 では、H L A 適 合 同胞 間移植 が 6 4 0 %
を占めていたの に対 し、市販後 の調査 では 2 1 % で あつた。
プ ログラフ顆粒 を 9 例 に投与 して検討 した結果 ( 1 9 9 6 1∼9 9 8
年) 、
g r a d e 以上
Ⅱ の G V H D の 発現率は 3 3 3 % ( 3 / 9 例) であつ
た 型。
[治療投与]
1993年)にお いて、骨髄移植
承認 時 までの臨床試験 (1990∼
後 の GVHD39例 に対 しプ ロ グラフ (注射液 ・カプセル)を
投与 し、
急性 GVHD7/13例 (538%)及び慢性 GVHD1226例
(462%)が有効以上 の効果 を示 した 2。
2 004年 )にお け る急性 GVHDに 対 す
市販後 の調 査 (1994∼
る有効率は、568%(42/74例)であつた ユ。
腎移植 における拒絶反応 の抑制
1994年)にお いて、腎移植 後
承認 時 までの臨床試験 (1990∼
の一 次治療効果 は、186例で検討 され、1年 累積 生存率及
び 1年 累積 生着率 はそれぞれ 973%及 び 930%で あ つた。
つ
拒 絶 反 応 は 74/186例(398%)で 延 べ 101回 み られ た 型
ユ。救済的治療試験 では既存薬 による継続治療 が困難 な症
例 104例にプ ログラフ(注射液 ・カプセル)が投与 され、55
例 (52.9%)で「
有効」以上 の成績が得 られた 2。
2 006年)における 1年 累積生存率及 び
市販後 の調査 (1996∼
1年 累積 生着率は、
)ではそれぞれ 986%及 び
成人 (1,233例
958%、小児 (205例)ではそれぞれ 993%及 び 973%で あつ
た ユ。
プ ロ グラフ顆粒 を 17例 に 12週 間投 与 して検討 した結果
1 998年)、生 着率 は 941%(16/17例)、
拒 絶反 応 が発
(1996∼
現 した症例は 2/17例(118%)であ つた。 プ ログラフカプセ
ル か らの切 り換 え例 (19例)での検討 では、
全例 で移植 腎は
2"“)。
生着が維持 され、
拒絶反応は発現 しなかつた
心移植における拒絶反応の抑制
外国にお いて心 移植 にお けるプ ログラフ(注射液 ・カプセ
ル )の拒絶反応 の抑制効果 が確認 されている 生)∼墾)。
市販後 の調査 にお ける心移植 一 次治療症例 (10例)の 12週
累積 生存率及 び 12週 累積 生着率 はいずれ も 100%、12週
累積拒絶反応発現率 は 400%で あ った。 また、3年 累積生
存率及 び 3年 累積 生着率 はいずれ も 100%、3年 累積拒絶
反応発現率は 50.0%であ つた 2。
肺移植 における拒絶反応の抑制
外国にお いて肺移植 にお けるプ ログラフ (注射液 ・カプセ
ル)の拒絶反応 の抑制効果 が確認 されてい る 4"5051)。
市販後 の調査 にお ける肺移植 一 次治療症 例 (12例)の 3年
累積 生存率及び 3年 累積 生着率 はいずれ も 825%、 3年 累
積拒絶反応発現率は 75.0%であ つた ユ。
膵移植 における拒絶反応の抑制
外国 において膵移植 にお けるプ ログラフ(注射液 ・カプセ
5"5う
ル)の拒絶反応 の抑制効果 が確認 されてい る
。
市販後 の調 査 にお け る膵移植 一次治療症例 ( 3 5 例) の 4 年
累積 生存 率 は 1 0 o % 、4 年 累積 生 着 率 は 7 8 3 % 、 4 年 累積
拒 絶反 応 発 現 率 は 3 7 7 % 、 4 年 累積 イ ンス リン離 脱 率 は
9 5 5 % で あつた ユ。
小腸移植 における拒絶反応の抑制
外国 において小腸移植 にお けるプ ログラ フ ( 注射液 ・カプ
セル) の拒絶反応の抑制 効果 が確認 されてい る ■) ∼墾) 。
重症筋無力症
胸腺摘除後 の治療 において、ステ ロイ ド剤 の投与 によつて
も効果不十分、又は副作用 に よ リステ ロイ ド剤 での治療 が
困難 な全身型重症 筋無力症 1 4 例 に既 存薬剤 ( ステ ロイ ド
抗 コ リンエ ステ ラー ゼ剤等) に加 え、プ ログラフカプセ
剤、
ル を投与 した結果、1 0 例で筋力等 の改善 を認 めた。 また、
易疲労感 の改善や入院治療 を余儀 な くされ ていた症例で職
場復帰 が可能 となった例 もみ られた 2 。
ステ ロイ ド斉」
で症状 の安定が得 られてい る胸腺摘除後 もし
くは胸腺非摘 除 の重症筋無力症患者 を対象 と した第 Ⅲ相
試験 では、プ ログラフカプセル を 2 8 週 間投与 し、
併用 ステ
ロイ ド斉」
の投 与量をプ ラセボ群 と比較 した。本試験 では、
5 m g / 隔 日/ 4 週の割 合 で ステ ロイ ド剤 を減 量 し、症状 の安
定 が維持 できない場合には、ステ ロイ ド剤 の増量を行 つた。
その結果 、タクロ リムス群では、
症状 の安定 を維持 したまま
r
ステ ロイ ド剤 の減量を認 め、
投 J_終
了前 1 2 週間及び投与終
了前 4 週 間 のステ ロイ ド平均投 与量 ( プレ ドニ ゾロン換算
であつた ユ。
量) は、それぞれ 4 9 1 m g / 日
及び 3 8 1 m g / 日
※
ステ ロイ ド平均投与量 ( m g / 日) の推移
タク ロ リムス群
[n=40]
投与開始時
投与終了前
1 2 週間
1378±
X※
調整済の平均の差
[ 9 5 % 信頼 区間]
プラセボ群
[n=40]
3958
1388±
491 ± 4041
3545
‐158
3342∼ 0184]
‐
348
651 ± 4889
投与終了前
381 ± 4066
723 ± 7319
4週 間
※プ レ ドニ ゾロン換算量
※※ タク ロ リムス群 ―プ ラセボ群
[-6010∼_0953]
(平均 ± SD)
ステ ロイ ド斉」
の投 与によつて も効果不十分で、
胸腺非摘除の
重症筋無力症患者 1 0 例に、プ ログラフカプセルを 2 8 週 間投
与 した第Ⅲ相試験 において、8 例 で筋力 ( 合計 Q M G ス コア)
の改善 を認 め、9 例 で併用 ステ ロイ ド斉」
が減量 された ( 中間
成績) 並 。
合計 0‖Gス コアの推移
チ開 始 時
投′
[n=10]
133±
最終時
[n=10]
517
106±
変化量
[n=10]
‐
27±
617
226
(平均 ± SD)
9関 節 リウ マ チ 塁)
過去 の治療 において抗 リウマ チ薬 の少 な くとも 1 斉り
によ り
十分 な効果 が得 られ なかった関節 リウマ チ患者 に、プ ログ
ラフカプセル を後期第 Ⅱ相試験では 1 6 週 間、第 Ⅲ相試験 で
は 2 8 週 間投与 した。そ の結果 、プ ログラフカプセルの第 Ⅲ
相試験 にお ける米 国 リウマ チ 学会 ( A C R ) の有効性評価 方
法 での 2 0 % 改 善例 の割 合 ( A C R 2 0 改 善率) は、非 高齢 者 で
は 4 9 0 % ( 5 0 / 1 0 2 例) 、
高齢者 は 5 0 0 % ( 2 7 / 5 4 例) であった。
一
日投 ′
i量
プ ラセ ボ
後期第 Ⅱ相用量検索試験 9/64(141)
1 5 1ng
14/57(246)
第 Ⅲ 相比較試 験
計
3 1ng
28/58(483)
50/102(490)
9/64(141)
14/57(246)
ACR20改 善率 (高齢者)
一 日投 与量 /
試験名
1 . 5m g
15 mg開 始
3 m g ま で増 量可
後期第 Ⅱ相高齢者試験 927(333)
第 Ⅲ相 高齢者試 験
3 rng
11/25(440)
27/54(50.0)
[改善例 /症例数 (%)]
※高齢者に対す るプ ログラフカプセルの承認 された 1日用量は、
通
症状により3mgま で増量可である。
常 15mgで あ り、
10ル ー プス腎炎 型)
ステ ロイ ド斉Jだけでは治療 困難 で持 続性 腎炎 臨床所見及 び
免疫学的活動性 を有す るル ー プス腎炎患者 に、プ ログラフカ
プセル を 28週 間投 与した第 Ⅲ相試験 にお ける最終時 の疾患
※
活動性 合計 ス コア の変化 率 は -329%で あ り、持続性 腎炎
所 見、
免疫学的活動性 の指標 であ る 1日 尿 蛋 白量、補体 (C3)
の実測値 の変化率 は各 々 -608%、 164%で あ った。 なお、ク
レアチ ニ ンク リア ランス (Ccr)の
変化率は _220%で あつた。
タクロリムス群 プ ラセ ボ群
群間差の
95%信頼区問
[n=27]
[n=34]
パ
疾患活動性合計ス コア -329±
23±
310
382
の変化率 (%)mean±sD
1日尿蛋白量の実濃1値の
-608
87
-487]
変化率 (%)中央値
3 7 2 ) (‐
140、 900) [-1150∼
←7 3 7 、‐
(第1四分位、第 3四分位)
補体 (C3)の実預1値の
-28
164
変化率 (%)中 央値
[85∼ 267]
( 1 0 3 、 2 7 5 ) ( - 1 1 1 、1 8 2 )
(第1四分位、第 3四分位)
Ccrの実測値の変化率 (%) -220※ ※
-14
-34]
中央値
[-305∼
(-335、 -42) ( - 1 9 3 、1 6 9 )
(第1四分位、第 3四分位)
※疾患活動性合計スコアは 1日尿蛋 白量、
血清クレ
尿中赤 血球数、
アチニ ン、
3
補体 (C3)の5項 目のス コア (各々 0∼
抗 dsDNA抗 体、
点の 4段 階)か らなる。
ロ
ムス
の
※※ Ccrについてのみタク リ
群 評価症例数は 26例 。
11 潰 瘍性大腸炎
中等度又は重症 の難治性潰瘍性大腸炎患者 に、プ ログラ フカ
プセル を 2週 間投与 した第Ⅲ相 試験比 較試験 にお ける改善
率 (DAIス コア に よる改善度 )は表 1の とお りで あ つた ユ。
また、重症 の難治性潰瘍性 大腸炎患者 に、プ ロ グラフカプセ
ル を 2週 間投 与した第Ⅲ相試験非 盲検試験 にお ける改善率
(DAIス コア に よ る改 善度 )は 455%(5/H例 )で あ つた 型。
両試験 とも用 量は 1回 0 025mg/kgl日2回 を初 回用 量 と し、
15ng/mL)とな るよ う用量調節 し
そ の後 日標 トラ フ濃度 (10∼
た注)。また、
第 Ⅲ相試験比較試験 の タク ロ リムス群患者及び
重症 の難治性 潰瘍性大腸炎 患者 に、2週 以 降 の 目標 トラフ
濃度 を 5∼10nノmLと してプ ログラフカプセル を最長 12週 間
投与 した結果 、
最終投 与時 にお ける改善率 (DAIス コアに よ
る改善度)は、それぞれ 619%(13/21例 )2及 び 667%(6/9例 )
曼であった。
表 l DAlス コア改善率
改善例 /症例数 (%)
タク ロ リムス群
DAIス コアによる改善度
16/32(500)
プ ラセ ボ群
4/30 (133)
※ D A I ス コアにお いて排便 回数 、血便 、
下部 消化管内視鏡所 見、医師 の全 般
的評価 の 4 項 日全 てが改善 した場合 を 「
改善」とした。
6"60
注) 第Ⅲ相試験 での用量調節法
少 な くとも投与開始 日か ら 2 週
以 下の とお り用量 を規定 し、
の
口
間は服薬時 食事条件 ( 経 食 / 絶 食) は変 えず、
人院管理 ド
で投 与 した。 全期間 を通 じ、1 日 投与量の上 限は 日標 トラフ
濃度が得 られ な くとも 0 3 m g / k g / 日相 当とした。
ACR20改 善率 (非高齢者)
試験名
※ 非高齢者に対す るプ ログラフカプセルの承認 された 1 日用量は、
通常 3 m g で ある。
※※ 実薬対照比較試験
78/160(488)
[改善例 /症 例数 (%)]
-9/12-
用量調節機会
1回 目
刹
原 則 、投 与 4 日 目
2 回 目※2
原則、
投 与1 0 日目
血中 トラフ濃度
用量調節 方法
の測定時期
=
D
投与 1日 目(12及び 24時 D n 製 。旧× 1 2 5 / ( ( C t t h
+C。
′
. ) / 2 ×3 )
間値)
1 回 目の調 節 か ら 2 、3 日
経 過 時 点 ( 原則、投 与 7 、8 D * * = D t o x 1 2 5 / C $
日目) で2 時 点
2 回 日の調節 か ら 1 5 日 以
3 回 目が
上経過 時 点 ( 原則 、投 与 1 2 D**: Dru x 7.5 / C'
投与 1 5 日 H
日目) で 1 時点
3 回 日の調節以降 3 、4 、6 、8 、1 0 、1 2 週 時 又
)**=Dro x 7.5/C-"er
随時( 必要に応じて) は中 止 / 終了時
た値の小数点
。
D d 『調節前の投与量 ( 投与開始時は0 0 2 5 m g r k g )算出され
以下第二位を四捨五入 し、0 5 m g 刻 みで最も近い値 とする。
T 細 胞 に起因す る炎症反応 及び線維化 を抑制す る ユ。 ま
た、マ ウス及びイ ヌ肺傷 害 モ デ ル の生 存率 を改善す る ユ
投与開始時の投与量
体重 (kg)
3 0 ≦∼
く500
投 与量 (mノ 同)
1
5 0 0 ≦∼
く700
15
7 0 0 ≦∼
く9 0 0
移植臓器 拒絶反応 を明確 に抑制
移植 モ デ ル 壁 にお いて 、
し、
生存期 間を延長 させ る。
8 ラ ッ ト関節炎 モ デル において、炎症性 サイ トカイ ン産 生
を抑 制 し、関節 にお ける炎症並び に骨 ・軟骨病 変 を改善
)∼ )。
する望 翌
9 マ ウス腎炎 モデル において 、
抗 二重鎖 D N A 抗 体産生及 び
血中の補 体成 分 の低 F を 抑制 し、糸球体 腎炎病 変 の悪 化
9 °9 1 ) 。
及び尿蛋 自の上昇 を抑制す る
1 0 マ ウス炎症性腸疾患モデル において、大腸粘膜の活性化 T
細胞 か らのイ ンター フェロン γ の産生 を抑制 し2 、大腸
炎病態 を軽減す る 型。
∼
9o o≦
≦ 1000
2
D n Ⅳ: 調節 後 の 投 与量。 算 出 され た値 の小 数 点以 下第 二 位 を四捨 五 入 し、
0 5 m g 刻 みで最 も近 い値 とす る。
定量 下限値未満 又 は欠 測 の場合 、C 2 4 h を用 い た式 ; D t t w = DdЫ
※ 1:C12hが
X 1 2 5 / ( C 2 4 h × 2 5 ) よ り、また C 2 4 h が定量下限値未満又は欠測 の場
合 、C 1 2 h を用 い た式 : D 製 = D o M ×1 2 5 / ( C ] . ×4 ) よ り2 回 目の 用 量
を算 出す る。 共 に定量下限値未満 又は欠測の場合 には、定量下限値
の半値 を代入 して表 中の式 に よ り算出す る。
※ 2 : 調節 後算 出 され た投与量の増加分 が 1 回 日増量分 の 2 分 の 1 を 超 え
η
n L 以 上の場合 には用 量調節
る場合 、血 中 トラフ濃 度 が既 に 1 0 n ν
せ ず、 また 1 0 n g / m L 未満 の場合 には増加 分 を 1 回 目増 量分 の 2 分
1 2 . [ 参考] ラ ッ ト重症筋無力症 モ デル にお いて 、
抗 アセチル
コ リン受容 体抗体 の産生 を抑 制 し、自発性微 小終板電位
の振幅 を改善す る ユ。
【
有効成分 に関する理化学的知見】
一 般 名 : タ ク ロ リム ス 水 和 物 ( T a c r o l i m u s H y d r a t e )
ゞ )―
化 学 名 :(3S,釈 ,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,2α
5,19-Dittdroxy 3-{(lE)2-[(lR,3R,釈
14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetrame■
yl-8-(pFOp―
2-cn- 1 -yl)- 15,19-cpoxy-5,6,8,11,12,13,14,15,16,
17,18,19,24,25,26,26a―hexadecallydro 3〃 ―
pyrido[2,l ι ]
の 1 と す る。
※ 3 : C W が 7 5 n g / m L 以上 1 5 n g / m L 未満 の場合 には、直近 の用量 を単 に 0 6
倍 ( = 7 5 / 1 2 5 倍) し た用量 とす る。
C S i l 回 目の 調節 か ら2 、3 日 経過 時点 にお け る 2 点 の血 中 トラフ濃度
の平均 値。
C l 1 2 回 日の 調節 か ら 1 5 日 以 上経過 時点 にお け る血 中 トラフ濃度。2
点 ある場合 はその平均値。
Q 。. “: 2 週以降 にお いて 、 H 標 濃度域 ( 5 ∼ 1 0 n g / m L ) を逸脱 した血 中 ト
)4-
hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethenyl)―
231D ―tetrOne
[1,4]oxaazacyclotricOsine-1,7,20,21(4二
mOn。け drate
構造 式:
ラフ濃度。
投与 2 週 までの投与量調節 ・標準 スケ ジュー ル
**
Hi
に、ステ ロイ ド斉」との併用 下でプ ロ グラ フカプセル を 5 2
お ける全生存率及び無増悪生存率 はそれぞれ 8 8 0 % 及 び
7 6 4 % で あつた。
薬 効 薬 理】
【
イ ンター ロイ キン 2 並 び にイ ンター フ ェロン γ 等 の T
炎症性 サイ
更 に、
細胞 由来 のサイ トカイ ン産生 を抑制 し、
ヽF ) α 、イ ンター ロイ キ
トカイ ンで ある腫瘍壊 死因子 ( ¶
ン l β 並びにイ ンター ロイ キン 6 の 産生 も抑制す る 型) ∼
72)
免疫 系以外 の 骨髄 細胞 等 の増殖 に対す る抑 制作用 は弱
'°71)。
く、
選択性 が示 されてい る
動物 にお ける同所性肝移植 にお いて移植臓器拒絶反 応 を
明確 に抑制 し、生存期 間 を延 長 させ る(カニ クイザル 2、
イヌ 型、ラッ ト2 ) 。
4 ラ ッ ト再生肝 の促進及びイヌ門脈結繁 による細胞萎縮 の
回復、分裂細胞数 の増カロ等肝臓 に対す る増殖促進効果 を
)∼ )。
有す る ■ 型
5 移 植 片対宿主病 モ デ ル において、移植 片対宿 主反応 を抑
生存期間を延長 させ る( マウス 2 、ラ ッ ト型) 。
制 し、
6 腎 移植 モ デ ル にお いて、移植臓器 拒絶反応 を明確 に抑制
し、
生存期間を延長 させ る ( ヒヒ 型、イヌ 旦、ラッ ト型) 。
7 ラ ッ ト心移植 モ デル 型、イ ヌ肺移植 モ デ ル 旦及 びイヌ膵
-10/12-
CL
分 子 式 :C“H69NO。 ・H20
分子量 :82203
融 点 :130∼ 133℃
分配係数 :1000以 上 (1-オ クタノー ル /水 系)
性 状 :タ ク ロ リム ス水 和物 は 白色 の 結 晶又 は結 晶性 の 粉 末 で
あ る。 メ タ ノー ル 又 は エ タ ノー ル (995)に 極 めて溶 け
や す く、こ Ⅳ ―ジ メチル ホル ムア ミ ド又 は エ タ ノー ル
(95)に 溶 けや す く、水 にほ とん ど溶 けな い 。
取扱い上の注意】
【
注 意 : 本品は高防湿性 の 内袋 によ り品質保持 をはか つている。
包
【
装 】
カ
カプセル 0 5 m g : l o O プセル
( 1 0 カプセル ×1 0 )
カセル ( 1 0 カプセル ×1 0 )
カプセル l m g : l o o プ
主要文献及び文献請求先】
【
主要文献
1)Fung,J J etal:Transplant Proc 22(1)Suppl l:6,1990[PRG
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18)社内報 告書 (関節 リウマ チ患者 ・薬 物動 態)(DIR050003)
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20)社 内報 告 書 (潰瘍性 大腸 炎 患者 ・薬物 動態 )(DIR090108)
**21)社 内報 告 書 (多発性 筋 炎 ・皮 膚 筋炎 に合併 す る間質性 肺 炎
患者 ・医師主導 治験 ・薬 物動態 )(DIR130021)
22)高 原 史郎 他 :今 日の移植 12(5):537,1999[PRG-08414]
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2 4 ) 社 内報 告 書 ( 潰瘍性 大腸 炎患者 ・薬物 動態 ) ( D I R 0 9 0 1 0 9 )
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:薬
互 ) I W a S a k i , K e t a l .物動態
(DIR090170)
6 1 ) 社 内報 告 書 ( 重症 筋 無 力 症 患 者 。第 Ⅲ 相 非 盲 検 試 験 )
(DIR090171)
62)Kondo,H etal:J.Rhcumato1 31(2):243,2004[PRG-15720]
6 3 ) 社 内報 告 書 ( 関節 リウマ チ 患 者 。後 期 第 Ⅱ相 高 齢 者 試 験 )
(DIR050004)
6 4 ) 社 内 報 告 書 ( 関節 リウマ チ 患 者 。第 Ⅲ 相 比 較 試 験 )
(DIR050005)
亜 )KⅣ “,S etal:Rheumatobgy 45(4)441,2006[PRG-19478]
66)社 内報 告書 (ルー プ ス 腎炎 患者 。第 Ⅲ 相 比 較試 験 )
(DIR070004)
67)社 内報告 書 (潰瘍性 大腸炎 患者 ・第 Ⅲ相 比較試 験 )
(DIR090105)
68)社 内報 告書 (潰瘍性 大腸 炎患者 。第 Ⅲ相 非 盲検 試 験 )
21)Jain,A et al lTransPlalltation 64(4):559,1997[PRG-05533]
(DIR090106)
**69)社 内報告 書 (多発性 筋炎 ・皮膚 筋 炎 に合併 す る間 質性肺 炎
27)Chrisians,U.et al iTransplant Proc 23(6)2741,1991[PRG―
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墾 )■ nkataramanan,R ctal:Transplallt PrOc 23(6):2736,1991
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2 9 ) 上本 伸 二 他 : 臨床麻酔 1 7 ( 8 ) : 1 0 8 7 , 1 9 9 3 [ P R G - 0 1 8 3 3 ]
70)Kino,T ct al:J Antibiot 40(9):1256,1987[PRG-00003]
30)Inomata,Y etal:Transplantation 61(2):247,1996[PRG―
72)Sakuma,s ct alilnt lmmunopharmacol l(4):749,2001[PRG
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71)Sttuma,s ctal:Br J Pharlnacol 130(7):1655,2000[PRG―
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31)社 内報 告 書 鯛干移 植 患者 ・使用成績 調 査)(DIR080177)
2)上 本伸 二 他 :今 日の 移植 12(4):445,1999[PRG-08155]
73)Mondcn,M ctal:Transplant Proc 22(1)Suppl l:66,1990[PRG
-00207]
五 )上 本伸 ■ 他
望 )平 岡 諦 他
五 )金 丸昭 久 他
361平 同 諦 他
7 4 ) T o d o , S e t a l l T r la an nΨt P r o c 1 9 ( 5 ) S u p p 1 6 : 6 4 , 1 9 8 7 [ P R G ―
:今 日の移植 13(2):185,2000[PRG-08973]
:今 日の移植 10(4):593,1997[PRG-05380]
:今 日の移植 H(3):367,1998[PRG-06465]
00039]
75)稲 垣 和郎 :広島大学 医学雑 誌 36(1):81,1988[PRG-00110]
:今 日の移植 H(5):649,1998[PRG-07196]
内報
)社
告
書
(骨髄移植
患者 。使 用成績 調 査等 )(DIR080179)
望
墾 )平 岡 諦 他 :今 日の移植 13(3):277,2000[PRG-09279]
76)岡 村 直孝 :移植 26(5):436,1991[PRG-00678]
2)正 岡 徹 他 :今 日の移植 6(3):313,1993[PRG-01707]
生 )深 尾 立 他 :移植 29(6):614,1994[PRG-02754]
41)落 合武徳 他 :移植 29(6):650,1994[PRG-02756]
堅 )Loreal,O etal.:Transplant Proc 23(6):2825,1991[PRC―
77)Mazzafcrrcl,V ct al:Transplant Proc 22(1)Suppl l:93,1990
[PRG-00216]
00715]
79)佐 久 間庄 三 他 :社 内報 告 書 (マ ウ ス 移 植 片 対 宿 主病 モ デ ル ・
42)高 橋公 太 他 :移植 29(6):682,1994[PRG-02757]
43)社 内報 告 書 (腎移植 患者 。使 用成績調 査等 )(DIR080178)
44)大 島伸 ‐他 :移植 36(1):20,2001[PRG-10222]
45)Reichart,B ctal.:J Heart Lung Transplant 17(8):775,1998
薬 理 作 用 )(DIR940004)
80)Markus,P M etaliSurge,110(2)1357,1991[PRG-00582]
81)Todo,S.et al.:Surge,106(2):444,1989[PRG-00091]
82)Ochiai,T et al.:Transplant Proc 19(5)Supp1 6:53,1987[PRG
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[PRG-07233]
4 6 ) Ъy 1 0 r . D O e t a l : J H e a r t L u n g T r a n s p l a n t 1 8 ( 4 ) : 38 3 )6 江
, 1 9宏9 9思 他 : 社 内報 告 書 ( ラ ッ ト腎移 植 モ デ ル ・薬 理 作 用 )
[PRG-07960]
(DIR960009)
翌 )MCntZet R M Jr ctal:Transplantation 65(1):lo9,1998[PRG
-06237]
84)Ochiai,T et al:Transplantation 44(6):734,1987[PRG―
48)Pham,S M etaliJ Thorac Cardiovasc Strg lll(4):764,1996
8 5 ) 和 H 洋 巳 他 : 今 日の移 植 5 ( 4 ) : 3 8 7 , 1 9 9 2 [ P R G - 0 1 2 7 0 ]
[PRG-03803]
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86)剣 持 敬
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50)Keenan,R J etal:Ann.Thorac Surg.60(3):580,1995[PRG―
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他 :日本 外 科 学 会 雑 誌 93(6):626,1992[PRG―
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-11/12-
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9 0 ) 平 山 良 孝 他 : 社 内 報 告 書 ( マ ウ ス 腎 炎 モ デ ル ・薬 理 作 用 )
(DIR060209)
9 1 ) 平 山 良孝 他 : 社 内報 告 書 ( マウ ス 腎 炎 モ デ ル ・薬 理 作 用 )
(DIR060210)
9 2 ) 岡 田要 平 他 : 社 内報 告 書 ( I L 1 0 欠損 マ ウ ス ・薬 理 作 用 )
(DIR090125)
9 3 ) 岡 田要 平 他 : 社 内報 告 書 ( I L 1 0 欠損 マ ウ ス ・薬 理 作 用 )
(DIR090123)
**
in Autoinlmune― Pronc Mice Aln J Respir Ccll Mol Biol,21,675
(1999
**95)Koshika■ct all Prctrcatment with FK506 1mprovcs
市al SuⅣ
Rate and Gas Exchangc in Canine Modcl ofAcute Lung lnJ岬,
Am J Rcspir Crit Care Med,163,79(2001)
**96)Koshlka■
et al:Tacrdimus(FK506)has prOtecive acIOns
Phannacol,515,169(2005)
97)Yoshikawa,H etal:J Autoimmun 10(1):H,1997[PRG―
04959]
2 文 献請 求先 ・製 品情報 お問 い合 わせ先
主 要文 献 に記 載 の 社 内報 告 書 に つ き ま して も下記 に ご請 求 下
さい。
ア ステ ラ ス製薬株 式会社 営業本 部 D I セ ンター
〒 1 0 3 - 8 4 H 東 京都 中央 区 日本橋本 町 2 丁 目 5 番 1 号
目目0 1 2 0 - 1 8 9 - 3 7 1
製造販売
アステラス製薬株 式会社
東京都板橋区蓮根3丁 目17番 1号
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′￨
生物学 的製剤基 準 の一 部 改 正 につ い て
制度 の概 要
薬 事法 (昭和 35年 法律 第 145号 )第 42条 第 1項 にお い て 、厚 生 労働 大 臣は、
保 健衛 生上特別 の注意 を要す る医薬 品 につ き、薬事 ・食 品衛 生 審議 会 の 意見 を聴 い
て 、そ の製 法 、性 状 、品質 、貯 法等 に 関 し、必要 な基準 を設 け るこ とがで き る とさ
れ てお り、同条 第 1項 の規 定 に基 づ き、生物 学 的製剤 基 準 (平成 16年 厚 生 労働省
告 示 第 155号 )に お いて 、 ワクチ ン及 び血 液製剤等 の 生物 学的製剤 につ い て 、そ
の 製 法 、性 状 、品質 、貯 法等 に 関す る基準 を具体的 に定 めてい る。
改 正 の概 要
今般 、薬 事 ・食 品衛 生 審議 会薬事分科会 医薬 品第 二 部会 にお い て承 認 の 可否等
につ い て御 審議 い ただ い た 、 「
新型 イ ンフル エ ンザ (H5Nl)の 予防」 を効能 ・効果
とす る 「
糸田胞培養 イ ンフル エ ンザ ワクチ ン (H5Nl株)」及 び 「
肺 炎 球菌 (血清型 1、
3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F及 び 23F)に よる侵 襲性感 染症 の 予
防」 を効能 ・効果 とす る 「
沈 降 13価 肺炎球菌結合型 ワクチ ン (無毒性 変異 ジフテ
リア 毒素結合 体)」 につ い て 、併 せ て 当該 ワクチ ンの 品質確保 の観 ′
点か ら、 当該 ワ
一
クチ ン に係 る基準 を生物 学 的製剤 基準 に追加 す べ く、当該基 準 を 部改 正 す る もの。
3 改 正 の 内容
医薬 品各条 の部 に 「
細胞培養 イ ンフル エ ンザ ワクチ ン ( H 5 N l 株) 」及 び 「
沈降 13
価 肺 炎球菌結合型 ワクチ ン ( 無毒性 変異 ジフテ リア毒 素結合体) 」の 条 を追加 す る。