2 - Pmda 独立行政法人医薬品医療機器総合機構

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サノフィ株式会社
アリロクマブ（遺伝子組換え）
CTD 第二部－臨床概要
2.7.3 臨床的有効性
Total number of pages:
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 2.0)
213
Page 1
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
目
次
2.7.3 臨床的有効性.......................................................................................................................................... 1
表目次........................................................................................................................................................ 5
図目次........................................................................................................................................................ 7
略号と用語の定義 ........................................................................................................................................... 8
1
背景及び概観 ................................................................................................................................... 9
1.1
緒言.................................................................................................................................................. 9
1.2
試験の方法....................................................................................................................................... 9
1.2.1
試験の目的..................................................................................................................................... 16
1.2.2
試験のデザイン.............................................................................................................................. 16
1.2.2.1
第Ⅱ相試験..................................................................................................................................... 16
1.2.2.2
第Ⅲ相試験..................................................................................................................................... 17
1.2.3
有効性評価及びパラメータ............................................................................................................ 23
1.2.3.1
評価期間並びに主要及び副次有効性評価項目の定義.................................................................... 23
1.2.3.2
症例数の設定 ................................................................................................................................. 26
1.2.4
データ解析の考察 .......................................................................................................................... 27
1.2.4.1
有効性のデータベース及び併合解析 ............................................................................................. 27
1.2.4.2
第Ⅱ相試験のデータ解析の考察 .................................................................................................... 27
1.2.4.3
第Ⅲ相試験のデータ解析の考察 .................................................................................................... 28
2
個々の試験結果の要約................................................................................................................... 32
2.1
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）：用量設定試験 ..................................................................... 32
2.2
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）：スタチン併用プラセボ対照試験....................................... 33
2.3
海外第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（参考資料）...................................................................................... 37
3
全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................................. 38
3.1
試験対象集団 ................................................................................................................................. 38
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Page 2
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3.1.1
患者の内訳..................................................................................................................................... 38
3.1.2
試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性.................................................................... 41
3.1.2.1
人口統計学..................................................................................................................................... 41
3.1.2.2
既往歴及び合併症 .......................................................................................................................... 42
3.1.2.3
疾患特性及びその他のベースライン特性...................................................................................... 44
3.1.2.4
基礎治療としての脂質低下療法 .................................................................................................... 48
3.1.2.5
曝露状況......................................................................................................................................... 50
3.2
全有効性試験の結果の比較検討 .................................................................................................... 51
3.2.1
主要有効性評価項目 ...................................................................................................................... 51
3.2.1.1
投与後 24 週時までの LDL-C 変化率―ITT 解析 ............................................................................ 51
3.2.1.2
国内試験及び海外試験の結果 ........................................................................................................ 55
3.2.2
副次有効性評価項目 ...................................................................................................................... 58
3.2.2.1
LDL-C の推移及び目標値到達率.................................................................................................... 59
3.2.2.2
その他の脂質パラメータ ............................................................................................................... 60
3.2.2.3
国内試験及び海外試験の結果 ........................................................................................................ 62
3.3
部分集団における結果の比較 ........................................................................................................ 65
3.3.1
人口統計学的及びベースライン特性 ............................................................................................. 65
3.3.1.1
人口統計学的及びベースラインの因子別 LDL-C 変化率............................................................... 65
3.3.1.2
地域................................................................................................................................................ 69
3.3.2
併用薬 ............................................................................................................................................ 69
3.3.3
抗アリロクマブ抗体産生 ............................................................................................................... 71
3.3.4
自己投与......................................................................................................................................... 72
4
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析...................................................................................... 75
4.1
第Ⅲ相試験で用いた用法及び用量選択の根拠............................................................................... 75
4.1.1
開始用量（75 mg Q2W）の選択 ................................................................................................... 75
4.1.2
増量用量としての 150 mg Q2W の適切性 .................................................................................... 76
4.1.3
投与間隔......................................................................................................................................... 77
4.2
推奨用法及び用量 .......................................................................................................................... 79
5
効果の持続、耐薬性 ...................................................................................................................... 81
5.1
日本人患者における長期投与時の有効性...................................................................................... 81
5.2
外国人患者における長期投与時の有効性...................................................................................... 84
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Page 3
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
6
有効性の結論 ................................................................................................................................. 86
7
参考文献 ..................................................................................................................................... 88
8
付録................................................................................................................................................ 89
8.1
外国人患者対象第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の有効性の要約 ................................................................ 89
8.1.1
第Ⅱ相用法及び用量設定試験 ........................................................................................................ 89
8.1.2
第Ⅲ相試験................................................................................................................................... 120
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Page 4
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表目次
表 1 - 有効性評価に用いた国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（評価資料）の概要................................................ 11
表 2 -有効性評価に用いた海外第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（参考資料）の概要................................................. 12
表 3 - EFC13672 試験の有効性評価項目 ...................................................................................................... 25
表 4 - サブグループ解析（EFC13672 試験） ............................................................................................... 30
表 5 - ITT 解析における有効性評価項目の結果：ベースラインから 24 週時までの変化率の調整平均
（EFC13672 試験）...................................................................................................................................... 35
表 6 - 解析対象集団（EFC13672 試験） ...................................................................................................... 38
表 7 - 投与後 24 週までの治験中止例及びその理由 - Randomized 集団（EFC13672 試験） ..................... 39
表 8 - 利用可能な LDL-C 値 - ITT 集団（EFC13672 試験） ......................................................................... 40
表 9 - ベースラインの人口統計学的特性及び患者特性 - Randomized 集団（EFC13672 試験） ................ 41
表 10 - 心血管疾患の既往歴及び心血管リスク因子 - Randomized 集団（EFC13672 試験） ..................... 43
表 11 - 疾患特性及びその他のベースライン特性 - Randomized 集団（EFC13672 試験） ......................... 44
表 12 - ベースラインの脂質パラメータ - Randomized 集団（EFC13672 試験）........................................ 45
表 13 - ベースラインの LDL-C 値（mg/dL） - Randomized 集団（海外第Ⅲ相試験）................................ 48
表 14 - ランダム化時の基礎治療として用いられた脂質低下療法 - Randomized 集団（EFC13672 試験） 49
表 15 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） . 52
表 16 - 増量の有無別ベースラインからの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）........... 57
表 17 - 階層手順による重要な副次有効性評価項目の結果（EFC13672 試験） .......................................... 58
表 18 - 投与後 24 週時に LDL-C 目標値に達した患者の割合：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） .... 60
表 19 - 副次有効性評価項目：ベースラインから投与後 24 週時までの変化率の群間差：ITT 解析 - ITT 集団
（すべての第Ⅲ相試験）............................................................................................................................... 64
表 20 - 自己投与状況別ベースラインからの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） ....... 73
表 21 - ベースラインから投与後 12 週時までのプラセボに対する LDL-C 変化率 - mITT 集団（DFI12361 試
験） ............................................................................................................................................................... 76
表 22 - ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C 変化率 - mITT 集団（DFI12361 試験） ................. 76
表 23 - ITT 解析における有効性評価項目の結果：ベースラインから 52 週時までの変化率の調整平均
（EFC13672 試験）...................................................................................................................................... 84
表 24 - DFI11565 試験の有効性の要約 ......................................................................................................... 89
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Page 5
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 25 - CL-1003 試験の有効性の要約 ......................................................................................................... 105
表 26 - FH I 試験の有効性の要約 ................................................................................................................ 120
表 27 - FH II 試験の有効性の要約 ............................................................................................................... 128
表 28 - HIGH FH 試験の有効性の要約 ........................................................................................................ 136
表 29 - COMBO I 試験の有効性の要約 ....................................................................................................... 144
表 30 - LONG TERM 試験の有効性の要約.................................................................................................. 151
表 31 - COMBO II 試験の有効性の要約 ...................................................................................................... 159
表 32 - OPTIONS I 試験の有効性の要約..................................................................................................... 166
表 33 - OPTIONS II 試験の有効性の要約.................................................................................................... 184
表 34 - ALTERNATIVE 試験の有効性の要約 .............................................................................................. 200
表 35 - MONO 試験の有効性の要約............................................................................................................ 208
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図目次
図 1 - EFC13672 試験デザイン..................................................................................................................... 18
図 2 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移 - mITT 集団（DFI12361 試験） ....................................... 33
図 3 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
...................................................................................................................................................................... 36
図 4 - ベースラインから 24 週時までの LDL-C 値（mg/dL）の推移：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
...................................................................................................................................................................... 37
図 5 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（すべての第Ⅲ相試験）56
図 6 - 人口統計学的特性別サブグループ解析：ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率：ITT
解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）.............................................................................................................. 66
図 7 - 脂質パラメータのベースライン値別サブグループ解析：ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C
変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） ......................................................................................... 67
図 8 - その他のベースライン特性別サブグループ解析：ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化
率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験） ................................................................................................ 68
図 9 - スタチン及びその他の脂質低下療法の有無別サブグループ解析：ベースラインから投与後 24 週時ま
での LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）...................................................................... 70
図 10 - 自己投与状況別 LDL-C 値（mg/dL）の推移：ITT 解析- ITT 集団（EFC13672 試験）.................... 72
図 11 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移 - mITT 集団（DFI11565 試験） ..................................... 78
図 12 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移 - mITT 集団（CL-1003 試験） ....................................... 79
図 13 - ベースラインから 52 週時までの LDL-C 値（mg/dL）の推移：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
...................................................................................................................................................................... 82
図 14 - ベースラインから投与後 52 週時までの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析- ITT 集団（EFC13672 試験）
...................................................................................................................................................................... 83
図 15 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析- ITT 集団（LONG TERM 試験） .................. 85
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Page 7
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
略号と用語の定義
Apo A-1:
Apo B:
BMI:
CI:
FH:
HDL-C:
heFH:
ITT:
JAS:
LDL-C:
LDLR:
LOCF:
Lp(a):
mITT:
MMRM:
non-FH:
non-HDL-C:
PCSK9:
PD:
PK:
POP PK:
Q2W:
TEAE:
TG:
Total-C:
apolipoprotein A-1（アポリポタンパク A-1）
apolipoprotein B（アポリポタンパク B）
Body mass index （体格指数）
confidence interval（信頼区間）
familial hypercholesterolemia（家族性高コレステロール血症）
high-density lipoprotein cholesterol（高比重リポタンパクコレステロール）
heterozygous familial hypercholesterolemia（ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症）
intent-to-treat
Japan Atherosclerosis Society（日本動脈硬化学会）
low-density lipoprotein cholesterol（低比重リポタンパクコレステロール）
low-density lipoprotein receptors（低比重リポタンパク受容体）
Last Observation Carried Forward
lipoprotein (a)（リポタンパク(a)）
modified intent-to-treat
mixed effect model with repeated measures
non-familial hypercholesterolemia（非家族性高コレステロール血症）
non-high-density lipoprotein cholesterol（非高比重リポタンパクコレステロール）
proprotein convertase subtilisin kexin type 9（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケ
キシン 9 型）
pharmacodynamic（薬力学）
pharmacokinetic（薬物動態）
population pharmacokinetic（母集団薬物動態）
every 2 weeks （2 週に 1 回）
treatment-emergent adverse event（治験薬投与下有害事象）
triglycerides（トリグリセリド）
total cholesterol（総コレステロール）
※ Regeneron 社により実施された試験の識別コードは「R727-CL-XXXX」であるが、試験名の記載に
ついては「R727」を省略し「CL-XXXX」と表記した。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1
背景及び概観
1.1
緒言
アリロクマブは、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン 9 型（PCSK9）に親和性が高く
特異的に結合する完全ヒト型モノクローナル抗体である。PCSK9 は、合成及び自己触媒的に切断され
ると細胞から分泌され、肝細胞表面にある低比重リポタンパク受容体（LDLR）に結合する。LDLR は
コレステロールを多く含む低比重リポタンパク（LDL）粒子を循環血中から除去する主要な経路であ
り、肝臓の LDL 取込みは循環血中の低比重リポタンパクコレステロール（LDL-C）値を決定する。細
胞に取り込まれた LDLR に PCSK9 が結合していると LDLR の分解が促進されるため、肝細胞表面に
戻り再利用される LDLR が減少する。アリロクマブは、PCSK9 の LDLR への結合を阻害することで、
LDL 粒子を除去するための LDLR の数を増加させ、その結果 LDL-C 値を低下させる。
アリロクマブは、既存の薬物治療で LDL-C が管理目標値に達していない高コレステロール血症患者
又は家族性高コレステロール血症（FH）患者に対し、スタチンとの併用（スタチン以外の脂質低下療
法の有無は問わない）で皮下投与されることを目的として開発された。海外では、スタチン不耐性の
患者を含めたスタチン療法を受けていない患者についても、アリロクマブの単剤投与又はスタチン以
外の脂質低下療法との併用投与による試験を実施した。
LDL-C は心血管リスクに対する有効なサロゲートエンドポイントとして確立しており、LDL-C を低
下させる薬剤は世界各国の規制当局による承認を得ている。アリロクマブの臨床開発で国内第Ⅲ相試
験（EFC13672 試験）及び海外第Ⅲ相試験を実施し、既存の薬物治療で LDL-C が管理目標値に達して
いない高コレステロール血症患者に対し、アリロクマブの投与は統計学的に有意で臨床的に意味のあ
る LDL-C 低下をもたらし、心血管リスクに関連する他の脂質パラメータについても同様に変化させる
ことが証明された。本モジュールでは、評価資料である日本人患者を対象とした EFC13672 試験で得
られたアリロクマブの有効性の結果を示す。さらに、グローバル臨床開発では、様々な人種背景を有
する高コレステロール血症患者及び混合型脂質異常症患者を対象に、種々の病型におけるアリロクマ
ブの有効性を検討したことから、これらの外国人患者を対象とした海外試験の有効性データについて
も参考資料として示すこととした。
1.2
試験の方法
アリロクマブの有効性評価に用いた国内臨床試験（評価資料）の概要を表 1 に、海外臨床試験（参
考資料）の概要を表 2に示す。
アリロクマブの臨床データパッケージに含まれる日本人患者を対象とした有効性評価試験は、
第Ⅱ 相
試験（DFI12361 試験）及び第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）である。DFI12361 試験は用量設定試験であ
り、
日本人高コレステロール血症患者におけるスタチン併用下のアリロクマブの至適用量を検討した。
EFC13672 試験は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（heFH）患者、冠動脈疾患の既往があ
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Page 9
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 1 - 有効性評価に用いた国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（評価資料）の概要
試験番号
対象集団
主要目的
基礎治療
アリロクマブ投与量
対照薬（ランダム
（ランダム化された患者数）化された患者数）
デザイン
治験薬投与期間：
試験の状況
第Ⅱ相試験
DFI12361
LDL-C 値 100 mg/dL 以上
の原発性高コレステロー
ル血症患者
一定用量（5～20 mg）の
アトルバスタチン
アリロクマブを 12 週
間投与後の LDL-C に
対する効果をプラセ
ボと比較して評価す
る
50 mg Q2W (n = 25)
75 mg Q2W (n = 25)
150 mg Q2W (n = 25)
プラセボ Q2W
(n = 25)
ランダム化
二重盲検
プラセボ対照
並行群間
12 週：完了
アリロクマブを 24 週
間投与後の LDL-C に
対する効果をプラセ
ボと比較して評価す
る
75 mg Q2W で開始
投与後 8 週時の LDL-C 値が
100 mg/dL 又は 120 mg/dL
以上の場合投与後 12 週時
に 150 mg Q2W へ増量
プラセボ Q2W
(n = 72)
ランダム化a
二重盲検
プラセボ対照
並行群間
52 週：最終解析完了
第Ⅲ相試験
EFC13672
heFH 患者又は心血管リ
スクの高い non-FH 患者
一定用量のスタチン（他
の LMT の有無は問わな
い）
24 週：一次解析完了
75/150 mg Q2W
(n = 144)
non-FH = 非家族性高コレステロール血症; heFH = ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症; LDL-C =低比重リポタンパクコレステロール; LMT =脂質低下療法; Q2W = 2 週
に 1 回投与
a 不均等割付け（アリロクマブ：プラセボ= 2：1）
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 2 -有効性評価に用いた海外第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（参考資料）の概要
試験番号
対象集団
試験名
基礎治療
主要目的
アリロクマブ投与量
(ランダム化された患者数)
対照薬
(ランダム化された患者数)
デザイン
治験薬投与期間：
試験の状況
第Ⅱ相試験
DFI11565
LDL-C 値 100 mg/dL
以上の原発性高コ
レステロール血症患
者
一定用量（10 mg、
20 mg 又は 40 mg）
のアトルバスタチン
CL-1003
LDL-C 値 100 mg/dL
以上の heFH 患者
一定用量のスタチン
（エゼチミブの併用
は問わない）
アリロクマブを 12 週
間投与後の LDL-C に
対する効果をプラセ
ボと比較して評価す
る
50 mg Q2W (n = 30)
100 mg Q2W (n = 31)
150 mg Q2W (n = 31)
200 mg Q4W (n = 30)
300 mg Q4W (n = 30)
プラセボ Q2W (n = 31)
ランダム化
二重盲検
プラセボ対照
並行群間
12 週：完了
アリロクマブを 12 週
間投与後の LDL-C に
対する効果をプラセ
ボと比較して評価す
る
150 mg Q2W
150 mg Q4W
200 mg Q4W
300 mg Q4W
プラセボ Q2W (n = 15)
ランダム化
二重盲検
プラセボ対照
並行群間
12 週：完了
(n = 16)
(n = 15)
(n = 16)
(n = 15)
最大耐用量のスタチン療法（他の LMT の有無は問わない）でコントロール不十分な患者を対象とした第Ⅲ相試験（アリロクマブ及びスタチン併用療法）
EFC12492
heFH 患者
FH I
最大耐用量のスタチ
ン（他の LMT の有
無は問わない）
アリロクマブを 24 週
間投与後の LDL-C に
対する効果をプラセ
ボと比較して評価す
る
75 mg Q2W
投与後 8 週時の LDL-C 値が
70 mg/dL 以上の場合投与後
12 週時に 150 mg Q2W へ増
量
プラセボ Q2W (n = 163)
ランダム化b
二重盲検
プラセボ対照
並行群間
78 週：進行中
52 週：一次解析完了
75/150 mg Q2W (n = 323)
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
試験番号
対象集団
試験名
基礎治療
CL-1112
heFH 患者
FH II
最大耐用量のスタチ
ン（他の LMT の有
無は問わない）
主要目的
アリロクマブ投与量
(ランダム化された患者数)
アリロクマブを 24 週
間投与後の LDL-C に
対する効果をプラセ
ボと比較して評価す
る
75 mg Q2W
投与後 8 週時の LDL-C 値が
70 mg/dL 以上の場合投与後
12 週時に 150 mg Q2W へ増
量
対照薬
(ランダム化された患者数)
デザイン
治験薬投与期間：
試験の状況
ランダム化b
二重盲検
プラセボ対照
並行群間
78 週：進行中
ランダム化b
二重盲検
プラセボ対照
並行群間
78 週：進行中
プラセボ Q2W (n = 107)
ランダム化b
二重盲検
プラセボ対照
並行群間
52 週：完了
プラセボ Q2W (n = 788)
ランダム化b
二重盲検
プラセボ対照
並行群間
78 週：進行中
プラセボ Q2W (n = 82)
52 週：一次解析完了
75/150 mg Q2W (n = 167)
EFC12732
HIGH FH
LDL-C 値
160 mg/dL 以上の
heFH 患者
最大耐用量のスタチ
ン（他の LMT の有
無は問わない）
EFC11568
COMBO I
心血管リスクの高い
non-FH 患者
最大耐用量のスタチ
ン（他の LMT の有
無は問わない）
アリロクマブを 24 週
間投与後の LDL-C に
対する効果をプラセ
ボと比較して評価す
る
150 mg Q2W (n = 72)
アリロクマブを 24 週
間投与後の LDL-C に
対する効果をプラセ
ボと比較して評価す
る
75 mg Q2W
投与後 8 週時の LDL-C 値が
70 mg/dL 以上の場合投与後
12 週時に 150 mg Q2W へ増
量
プラセボ Q2W (n = 35)
52 週：一次解析完了
75/150 mg Q2W (n =209)
LTS11717
LONG
TERM
heFH 患者又は心血
管リスクの高い
non-FH 患者
最大耐用量のスタチ
ン（他の LMT の有
無は問わない）
アリロクマブを長期
投与したときの安全
性及び忍容性を評価
する
52 週：一次解析完了
a
（有効性評価は主要
な副次目的とした）
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(electronic 2.0)
150 mg Q2W (n = 1553)
Page 13
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
試験番号
対象集団
試験名
基礎治療
主要目的
アリロクマブ投与量
(ランダム化された患者数)
対照薬
(ランダム化された患者数)
デザイン
治験薬投与期間：
試験の状況
最大耐用量のスタチン療法でコントロール不十分な患者を対象とした第Ⅲ相試験（アリロクマブ及びスタチン併用療法）
EFC11569
COMBO II
心血管リスクの高い
non-FH 患者
最大耐用量のスタチ
ン
アリロクマブを 24 週
間投与後の LDL-C に
対する効果をエゼチ
ミブ（10 mg）と比較
して評価する
75 mg Q2W
投与後 8 週時の LDL-C 値が
70 mg/dL 以上の場合投与後
12 週時に 150 mg Q2W へ増
量
エゼチミブ 10 mg
(n = 241)
ランダム化b
二重盲検
実薬対照
並行群間
104 週：進行中
52 週：一次解析完了
75/150 mg Q2W (n = 479)
一定用量のスタチン療法でコントロール不十分な患者を対象とした第Ⅲ相試験（アリロクマブ及びスタチン併用療法）
CL-1110
OPTIONS I
心血管リスクの高い
heFH 患者又は
non-FH 患者
一定用量（20 mg 又
は 40 mg）のアトル
バスタチン（エゼチ
ミブを除き他の
LMT の有無は問わ
ない）
アリロクマブをアトル
バスタチンと 24 週間
併用投与したときの
LDL-C に対する効果
を、エゼチミブとアト
ルバスタチンの併用
投与、アトルバスタチ
ンの 2 倍増量投与、ア
トルバスタチンからロ
スバスタチンへの切り
替え投与と比較して
評価する
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(electronic 2.0)
75 mg Q2W
投与後 8 週時の LDL-C 値が
70 mg/dL 又は 100 mg/dL 以
上の場合投与後 12 週時に
150 mg Q2W へ増量
75/150 mg Q2W + アトルバ
スタチン 20 mg (n = 57)
75/150 mg Q2W + アトルバ
スタチン 40 mg (n = 47)
エゼチミブ 10 mg + アト
ルバスタチン 20 mg
(n = 55)
エゼチミブ 10 mg + アトル
バスタチン 40 mg (n = 47)
ランダム化
二重盲検
実薬対照
並行群間
24 週：完了
アトルバスタチン 40 mg
(n = 57)
アトルバスタチン 80 mg
(n = 47)
ロスバスタチン 40 mg
(n = 45)
Page 14
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
試験番号
対象集団
試験名
基礎治療
CL-1118
OPTIONS II
主要目的
アリロクマブをロスバ
スタチンと 24 週間併
用投与したときの
LDL-C に対する効果
一定用量（10 mg 又
を、エゼチミブとロス
は 20 mg）のロスバ
バスタチンの併用投
スタチン（エゼチミ
与、ロスバスタチンの
ブを除き他の LMT
2 倍増量投与と比較
の有無は問わない）
して評価する
心血管リスクの高い
heFH 患者又は
non-FH 患者
アリロクマブ投与量
(ランダム化された患者数)
対照薬
(ランダム化された患者数)
デザイン
75 mg Q2W
投与後 8 週時の LDL-C 値が
70 mg/dL 又は 100 mg/dL 以
上の場合投与後 12 週時に
150 mg Q2W へ増量
エゼチミブ 10 mg + ロスバ
スタチン 10 mg (n = 48)
ランダム化
二重盲検
実薬対照
並行群間
75/150 mg Q2W + ロスバス
タチン 10 mg (n = 49)
75/150 mg Q2W + ロスバス
タチン 20 mg (n = 54)
エゼチミブ 10 mg + ロス
バスタチン 20 mg (n = 53)
治験薬投与期間：
試験の状況
24 週：完了
ロスバスタチン 20 mg
(n = 48)
ロスバスタチン 40 mg
n = 53)
食事療法のみ又はスタチン以外の LMT、あるいはエゼチミブでコントロール不十分な患者を対象とした第Ⅲ相試験（アリロクマブ単独療法及び併用療法）
CL-1119
ALTERNAT
IVE
スタチン不耐性で心
血管リスクの高い又
は中程度の heFH 及
び non-FH 患者
アリロクマブを 24 週
間単独投与後の
LDL-C に対する効果
をエゼチミブ
（10 mg）
と比較して評価する
75 mg Q2W
投与後 8 週時の LDL-C 値が
70 mg/dL 又は 100 mg/dL 以
上の場合投与後 12 週時に
150 mg Q2W へ増量
エゼチミブ 10 mg
(n = 125)
アトルバスタチン 20 mg
(n = 63)
ランダム化
二重盲検
実薬対照
並行群間
24 週（二重盲検投与
期）：完了
ランダム化
二重盲検
実薬対照
並行群間
24 週：完了
75/150 mg Q2W (n = 126)
EFC11716
MONO
心血管リスクの中程
度の LDL-C 値 100
～190 mg/dL の高コ
レステロール血症患
者
アリロクマブを 24 週
間単独投与後の
LDL-C に対する効果
をエゼチミブ
（10 mg）
と比較して評価する
75 mg Q2W
投与後 8 週時の LDL-C 値が
100 mg/dL 以上の場合投与
後 12 週時に 150 mg Q2W へ
増量c
エゼチミブ 10 mg (n = 51)
75/150 mg Q2W (n = 52)
non-FH = 非家族性高コレステロール血症; heFH = ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症; LDL-C =低比重リポタンパクコレステロール; LMT =脂質低下療法; Q2W = 2 週
に 1 回投与
a 一次解析：試験は進行中であるが、すべての患者が最初の 52 週間（12 ヵ月）を完了し、約 600 名の患者が 78 週間（18 ヵ月）の二重盲検投与期間を完了した時点で解析
b 不均等割付け（アリロクマブ：対照薬 = 2：1）
c 盲検下での自動増量プロセスにエラーがあり、LDL-C 値が 70 mg/dL 以上の患者が増量された
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.2.1 試験の目的
アリロクマブの臨床試験は、高コレステロール血症（heFH 及び non-FH）患者を対象として、一定
用量のスタチン（スタチン以外の脂質低下療法の有無を問わない）にアリロクマブを併用投与したと
きの有効性及び安全性を評価するために計画した。
第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）の主要目的は、アリロクマブ 3 用量（50 mg、75 mg 及び 150 mg）を
2 週に 1 回（Q2W）12 週間皮下投与したときの LDL-C に対する有効性を評価し、日本人高コレステロ
ール血症患者における至適用量を選択することであった。
第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）の主要目的は、heFH 患者又は心血管リスクの高い non-FH 患者を対
象にアリロクマブを 24 週間投与したときの LDL-C の変化率を評価し、高コレステロール血症に対す
るアリロクマブの有効性を証明することであった。本試験では、スタチン以外の脂質低下療法を受け
ているか否かは問わず、スタチンとの併用投与下でアリロクマブのプラセボに対する優越性の検証を
目的とした。主要有効性評価項目であるベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率は、
国内外すべての第Ⅲ相試験で、個々の試験の治験期間にかかわらず共通して設定された。
副次目的として、他の時点（投与後 12 週時及び 52 週時）の LDL-C 及び他の脂質パラメータ［アポ
リポタンパク B（Apo B）、非高比重リポタンパクコレステロール（non-HDL-C）、総コレステロール
（Total-C）、リポタンパク(a)（Lp(a)）、トリグリセリド（TG）、高比重リポタンパクコレステロー
ル（HDL-C）、アポリポタンパク A-1（Apo A-1）］に対するアリロクマブの効果について評価した。
さらに、あらかじめ規定した LDL-C の目標値に達した患者の割合についても評価した。これらの副次
有効性評価項目は、海外第Ⅲ相試験でも評価した。
アリロクマブは生物学的製剤であることから、有効性及び安全性に影響を及ぼす可能性のある抗薬
物抗体の産生を誘導する可能性がある。そのため、副次目的として抗体産生の有無（陽性又は陰性）
及び抗アリロクマブ抗体価を評価した。また、抗体陽性患者でのアリロクマブの有効性に対するこれ
らの抗体の中和作用についても評価した。
DFI12361 試験及び EFC13672 試験では、アリロクマブの薬物動態（PK）及び薬力学（PD）も評価
した。アリロクマブ投与後の PK 及び PD の相関関係を評価するため、PCSK9 濃度及びアリロクマブ
濃度を測定した。DFI12361 試験及び EFC13672 試験のデータを用いて母集団薬物動態（POP PK）解析
を行い、
日本人患者でのアリロクマブの PK並びに内因性及び外因性共変量の影響について評価した。
第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験で抗アリロクマブ抗体の検出に用いた分析法、アリロクマブ及び PCSK9 濃度
の測定に用いた分析法については、[Module 2.7.1.2.1.2]に示した。
1.2.2 試験のデザイン
1.2.2.1 第Ⅱ相試験
第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）は、原発性高コレステロール血症患者（non-FH）を対象とした、ラン
ダム化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照試験であった。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
DFI12361 試験の二重盲検投与期間は 12 週間であり、アリロクマブは 50 mg、75 mg 又は 150 mg の
用量を 2 週に 1 回（Q2W）、治験実施医療機関で皮下投与された。患者は、スクリーニング前 6 週間
以上、一定用量のアトルバスタチン（5～20 mg）を投与されていることとし、一定用量のアトルバス
タチンが投与されていなかった患者は、6 週間の導入期間を設けアトルバスタチンを投与した。二重
盲検投与期間後、8 週間のフォローアップ期間を設けた。
1.2.2.2 第Ⅲ相試験
第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）は、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、不均等割付け（アリロ
クマブ：プラセボ = 2：1）、並行群間比較試験であった。
EFC13672 試験の二重盲検投与期間は 12 ヵ月間（52 週間）であり、アリロクマブは 75 mg Q2W で
投与を開始し、投与後 8 週時の LDL-C 値があらかじめ規定した目標値に達していない場合、投与後
12 週時に 150 mg Q2W に増量した。すべての脂質パラメータの値は、盲検性を維持するため、投与後
12 週時の増量判断に用いた投与後 8 週時の値も含めて、治験実施医療機関へ伝達されなかった。アリ
ロクマブの増量は、中央検査機関及び interactive web response system（IWRS）間で直接伝達され、自
動化された手順を用いて盲検下で行われた。増量基準となる LDL-C 値は、患者の心血管リスクに応じ
て定義された（1.2.2.2.4項参照）。
EFC13672 試験では、患者自身が自己投与を希望し、かつ治験責任医師又は分担医師により患者の
自己投与を可能と判断された場合に限り、投与後 24 週以降にいつでも自己投与を選択することを可能
とした。アリロクマブ 75 mg 又は 150 mg（又はプラセボ）として 1 回用量 1 mL を、腹部、大腿部又
は上腕部外側に皮下投与された。投与は、投与部位内で順番に交代して行う、又は異なる投与部位で
行うことを推奨し、活動性の皮膚病又は損傷部位は避け、他の注射剤を併用投与する場合は別の部位
に投与することとした。
EFC13672 試験のデザインは以下のとおりである（図 1）。
•
スクリーニング期間：最長 3 週間とし、患者の適格性を確認した。
•
二重盲検投与期間：ランダム化後 52 週間の投与期間にアリロクマブ又はプラセボを投与する
こととした。アリロクマブは 75 mg Q2W で投与開始し、投与後 8 週時の LDL-C に応じて投与
後 12 週時から 150 mg Q2W へ増量した（1.2.2.2.4項参照）。
•
フォローアップ期間：二重盲検投与期間終了後 8 週間とした。
患者は、全治験期間を通して安定した食事療法（JAS ガイドライン又は同等のもの）を実施した。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 1 - EFC13672 試験デザイン
Double-Blind Treatment Period (52 weeks)
Screening
Period
(up to 3
weeks)
N=144
alirocumab
75mg SC Q2W
Follow Up Period
(8 weeks)
alirocumab 75mg or 150mg SC Q2W
Up-titration at W12
R
only if W8 LDL-C is
≥ 100 mg/dL or ≥ 120 mg/dL***
Screening
visit
N=72
Placebo SC every 2 weeks (Q2W)
JAS 動脈硬化性疾患予防ガイドライン 2012 年版の食事療法、又は同等のもの
Patient visit W-3
W0 W2 W4 W6 W8 W10 W12 W14 W16
W24*
W36
W52**
W60
Visit every 2 weeks****
* Primary endpoint LDL-C
** EOT (end of treatment)
*** heFH 患者又は冠動脈疾患の既往がある non-FH 患者では、LDL-C が≥ 100 mg/dL の場合に増量する。一次予防カテゴリーIII に分類された疾患の既往、
又は危険因子を有する non-FH 患者では、LDL-C が≥ 120 mg/dL の場合に増量する。
**** 自己投与を行う患者は、Week 24 から Week 52 までの期間は少なくとも 4 週間ごと及び Week 26 に来院しなければならない。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.2.2.2.1 治験期間
EFC13672 試験は、3 週間のスクリーニング期間、52 週間の二重盲検投与期間及び 8 週間のフォロー
アップ期間から構成される。
試験全体の投与期間は 52 週間としたが、主要有効性評価項目は intent-to-treat （ITT）集団における
ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（計算値）とした。一次解析には、投与後 24 週
までのすべての主要及び副次有効性評価項目の結果が含まれる。この主要な評価時点とした投与後 24 週
までに、12 週時に増量を必要とした患者も含むアリロクマブを投与されたすべての患者の薬物動態は
定常状態に到達すると考えられた。さらに、二重盲検を 52 週間維持することで、アリロクマブの有効
性の持続、長期投与時の安全性及び忍容性についてデータを得ることとした。
1.2.2.2.2 対照薬の選択
EFC13672 試験は、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験であった。治験薬として、アリロ
クマブ又はプラセボを 2 週に 1 回皮下投与した。治験期間中、すべての患者は基礎治療として一定用
量のスタチン及び他の脂質低下療法を維持することとした。基礎治療の詳細は1.2.2.2.5.2項に示す。
既に一定用量の脂質低下療法を受けている患者において、対照としてプラセボを選択することは、
アリロクマブの有効性及び安全性を最も頑健に評価することができると考えた。
1.2.2.2.3 試験対象集団
EFC13672 試験の対象患者は、他の脂質低下療法の有無は問わず、一定用量のスタチンでコントロ
ール不十分な以下の高コレステロール血症患者とした。
a) heFH 患者（冠動脈疾患の既往の有無は問わない）
b) 冠動脈疾患の既往がある、二次予防が必要な non-FH 患者
c) 一次予防カテゴリーⅢに分類された疾患の既往、又は危険因子を有する non-FH 患者
heFH の診断は、遺伝子型又は JAS ガイドラインに基づいた臨床診断基準に従った。
冠動脈疾患は、次の疾患のうち 1 つ以上を有することと定義した。
•
心筋梗塞
•
不安定狭心症
•
冠動脈血行再建術（経皮的冠動脈形成術又は冠動脈バイパス術など）、
•
侵襲的又は非侵襲的検査（冠血管造影、トレッドミル法による運動負荷試験、負荷心エコー図、
核医学画像診断など）により診断された臨床的に重要な冠動脈疾患
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
一次予防カテゴリーⅢに分類される疾患及び危険因子は以下（A～E）のとおり定義した。
A) 虚血性脳卒中（心原性脳梗塞を除く）
-
アテローム血栓症が原因であると判断された、24 時間以上持続した局所の虚血性神経脱落
症状を伴う、虚血性脳卒中の既往。出血や非虚血性神経疾患を除外するため、コンピュー
ター断層撮影法又は磁気共鳴映像法を実施されていること。
B) 末梢動脈疾患（次の a、b、c のうちの 1 つ以上を満たすこと）。
a) 安静時にいずれかの下肢において足関節／上腕血圧比 0.90 以下を伴う、アテローム性動脈
硬化由来と考えられる間欠性跛行が見られていること（運動によって出現し、10 分以内の
休憩で消失する下肢の筋不快感）。又は
b) アテローム性動脈硬化症による間欠性跛行（運動によって出現し、10 分以内の休憩で消失
する下肢の筋不快感）に対して、片側又は両側の下肢の血管内治療又は外科的治療の既往
があること。又は
c) アテローム性動脈硬化症による重篤な下肢の虚血に対して、片側又は両側の下肢の血栓溶
解療法、若しくは血管内治療又は外科的治療の既往があること。
C) 糖尿病
•
標的臓器障害（網膜症、腎症、微量アルブミン尿など）の有無を問わない 1 型又は 2 型糖尿病
D) 慢性腎臓病（CKD）
•
スクリーニング来院を含む 3 ヵ月以上の期間で糸球体濾過量が 30 mL/min/1.73 m2 以上、
60 mL/min/1.73m2 未満の中等度の CKD
E) 一次予防カテゴリーⅢに分類される危険因子
•
NIPPON DATA80 による 10 年間の冠動脈疾患による死亡確率が 2%以上（JAS ガイドライン）
。
•
NIPPON DATA80 による 10 年間の冠動脈疾患による死亡確率が 0.5%以上 2%未満で、次の基
準のうち 1 つ以上を満たすこと（JAS ガイドライン）。
-
低 HDL-C 血症（40 mg/dL 未満）
-
早発性冠動脈疾患家族歴（第 1 度近親者、かつ 55 歳未満の男性又は 65 歳未満の女性）
-
耐糖能異常（空腹時血糖値 126 mg/dL 未満で、経口糖負荷試験による糖負荷 2 時間値が
140 mg/dL 以上 200 mg/dL 未満と定義した）
コントロール不十分な高コレステロール血症の定義として、heFH 患者又は冠動脈疾患の既往がある
non-FH 患者では、スクリーニング時の LDL-C 値が 100 mg/dL 以上であること、一次予防カテゴリー
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Ⅲに該当する non-FH 患者では、スクリーニング時の LDL-C 値が 120 mg/dL 以上であることと設定し
た。
なお、上述した選択基準に用いた心血管リスクのカテゴリー分類による LDL-C 値は、アリロクマブ
の用量を 75 mg Q2W から 150 mg Q2W へ増量する場合にも用いられた（1.2.2.2.4項）。
除外基準として、血清脂質又はリポタンパクに影響を与えると考えられる臨床的に重要なコントロ
ール不良の内分泌疾患、全身性コルチコステロイド剤の使用あるいはエストロゲン又はテストステロ
ンによる連続ホルモン補充療法など、有効性の評価に影響を及ぼす可能性のある状態又は治療に関連
したものを設定した（1.2.2.2.5.4項）。さらに、アリロクマブの有効性及び安全性の評価に干渉する可
能性のある健康状態と考えられる、過去 12 ヵ月以内にニューヨーク心臓協会のクラスⅢ又はクラスⅣ
の心不全に罹患した患者、直近（スクリーニング来院前 3 ヵ月以内）に心血管イベント（心筋梗塞や
脳卒中など）又は頚動脈血行再建術を行った患者、出血性脳卒中の既往を有する患者などを本試験の
対象から除外した。コントロール不十分な高血圧（収縮期血圧 160 mmHg 超又は拡張期血圧 100 mmHg
超）を有する患者、eGFR が 30 mL/min/1.73 m2 未満の患者も除外した。
除外基準の詳細は総括報告書に示した（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672]）。
1.2.2.2.4 選択基準及び増量基準に用いた LDL-C 値
EFC13672 試験では、アリロクマブは 75 mg Q2W で投与を開始し、投与後 8 週時の LDL-C 値があら
かじめ規定した目標値に達していない場合、投与後 12 週時に 150 mg Q2W に増量した。この増量基準
に用いた LDL-C 値は、対象患者の登録に用いた値と同じ値を用いた（1.2.2.2.3項）。すなわち、heFH
患者又は冠動脈疾患の既往がある non-FH 患者では LDL-C 値が 100 mg/dL 以上の場合、一次予防カテ
ゴリーⅢに該当する non-FH 患者では 120 mg/dL 以上の場合、盲検下で増量することとした。
1.2.2.2.5 併用療法
1.2.2.2.5.1 食事療法
EFC13672 試験では、患者は、基礎治療となる脂質低下療法の一部として、食事療法（JAS ガイドラ
イン又は同等のもの）を実施するように指導された。栄養士又は適切な訓練を受けた治験実施医療機
関のスタッフは、スクリーニング来院時及び治験期間を通して定期的に患者の食事状況を調査するこ
ととした。
1.2.2.2.5.2 基礎治療としての脂質低下療法
EFC13672 試験の治験期間中、患者は一定用量のスタチン（プラバスタチン、シンバスタチン、フ
ルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチン）の投与を継続することとし
た。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
基礎治療として、スタチン以外の脂質低下療法の併用も可能とした。これには、陰イオン交換樹脂
（コレスチミド、コレスチラミン）、小腸コレステロールトランスポーター阻害薬（エゼチミブ）、
フィブラート系薬剤（フェノフィブラート）、ニコチン酸誘導体（ニセリトロール、ニコモール、ニ
コチン酸トコフェロール）、プロブコール、イコサペント酸エチルが含まれた。
オメガ 3 脂肪酸（1000 mg 未満）、ベネコールなどの植物性スタノール、アマニ油、オオバコなど
脂質に影響を及ぼす可能性のある栄養補助食品又は市販薬の使用も可能とした。ただし、これらの併
用薬又は栄養補助食品は、スクリーニング前の少なくとも 4 週間は一定用量で使用され、スクリーニ
ング期間中及び治験期間を通して一定用量を維持することとした。
1.2.2.2.5.3 救済治療としての脂質低下療法
EFC13672 試験の治験期間中、患者は他の脂質低下療法の併用の有無を問わず、一定用量のスタチ
ンを継続して投与することとした。特に投与開始後 24 週間は、基礎治療の脂質低下療法の変更を禁止
した。ランダム化後に採取した血液検体から得られた脂質パラメータの値は盲検化され、治験責任医
師及び治験実施医療機関へは伝達されなかった。しかし、TG 値又は LDL-C 値に関連した以下の状況
のいずれかが生じた場合、治験責任医師及び治験実施医療機関は中央検査機関からアラートを通知さ
れ、基礎治療の脂質低下療法の変更も許容された。
•
TG アラート
ランダム化後の TG 値が 500 mg/dL 以上となった場合、治験責任医師及び治験実施医療機関へ
通知された。通知後、可能な限り速やかに再検査を行い、再検査で TG アラートが確認された
ときは、
治験責任医師は医学的判断に基づき、
基礎治療の脂質低下療法を変更することとした。
•
LDL-C アラート
投与後 24 週以降、LDL-C 値が 2 回連続してランダム化時の値と比べて 25%超上昇した場合、
治験責任医師及び治験実施医療機関へアラートが通知された。治験責任医師は、
不十分な LDL-C
のコントロールについて合理的な説明（コルチコステロイドの使用など他の医学的原因、食事
療法の不遵守、基礎治療としての脂質低下療法の不遵守など）がないことを確認した。LDL-C
値上昇の理由がない場合、又は適切な措置によって LDL-C 値をアラート値以下に低下させる
ことができない場合は、治験責任医師の医学的判断に基づき、救済治療として基礎治療の脂質
低下療法を変更した。
1.2.2.2.5.4 その他の薬剤
EFC13672 試験では、全身性コルチコステロイド剤の使用（局所の使用や吸入は除く）は、有効性
の評価に影響を及ぼす可能性のある血清脂質又はリポタンパクに作用すると考えられため、下垂体又
は副腎疾患に対する補充療法として一定用量でランダム化前に 6 週間以上使用した場合を除き、禁止
された。同様に、エストロゲン又はテストステロンによる連続ホルモン補充療法についても、スクリ
ーニング前の過去 6 週間一定用量で投与された場合を除き、禁止された。
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Page 22
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
その他、フィブラート系薬剤（フェノフィブラート以外）及び紅色酵母米製品の使用についても、
治験期間中、禁止した。
1.2.3 有効性評価及びパラメータ
1.2.3.1 評価期間並びに主要及び副次有効性評価項目の定義
1.2.3.1.1 第Ⅱ相試験の主要及び副次有効性評価項目
DFI12361 試験の主要有効性評価項目は、ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C の変化率と
した。LDL-C 値は、Friedewald 式による間接法を用いて算出した。本モジュールでは、すべて Friedewald
式による LDL-C 値を示した。
グローバル臨床開発における用法及び用量設定試験として実施した海外第Ⅱ相試験（non-FH 患者対
象の DFI11565 試験及び heFH 患者対象の CL-1003 試験）でも、主要有効性評価項目はベースラインか
ら投与後 12 週時までの LDL-C の変化率であり、同じ評価項目を用いた。
DFI12361 試験の副次有効性評価項目を以下に示す。
•
ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C の変化量
•
投与後 12 週時で LDL-C 値が 100 mg/dL 未満に達した患者の割合
•
投与後 12 週時で LDL-C 値が 70 mg/dL 未満に達した患者の割合
•
ベースラインから投与後 12 週時までの Total-C、HDL-C、TG、non-HDL-C、Apo B、Apo A1
及び Lp(a)の変化率
•
ベースラインから投与後 12 週時までの Total-C、HDL-C、TG、non-HDL-C、Apo B/Apo A1 比
の変化量
1.2.3.1.2 第Ⅲ相試験の主要及び重要な副次有効性評価項目
EFC13672 試験の主要有効性評価項目は、治験薬投与の遵守状況を問わず、すべての LDL-C 値を用
いた ITT 集団におけるベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率（ITT 解析）とした。
有効性評価期間中のすべての LDL-C 値を用いた modified intent-to-treat（mITT）集団におけるベースラ
インから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率（on-treatment 解析）についても、階層手順の最初の重
要な副次有効性評価項目とした。国内外のすべての第Ⅲ相試験で共通して、同じ主要有効性評価項目
及び重要な副次有効性評価項目を設定した。
ITT 解析及び on-treatment 解析の 2 種類のアプローチにより、アリロクマブの有効性に関して異なる
情報を得ることが可能となる。すなわち、ITT アプローチは意図した治療での患者集団におけるアリ
ロクマブの有効性を評価し、統計学的観点から通常用いる解析法であり、そのため「主要」な解析と
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Page 23
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
して設定した。一方、on-treatment アプローチは、実際に投与された場合の患者に予期される効果を評
価できるため、有効性の臨床上の問題に関連した解析である。
主要有効性評価項目の評価時点として、投与後 24 週を設定した。本試験では、アリロクマブは 75 mg
Q2W で投与を開始し、LDL-C 値があらかじめ規定した目標値（患者の心血管リスクにより 120 mg/dL
又は 100 mg/dL）に達していない場合、投与後 12 週時から 150 mg Q2W に増量することとした。した
がって、投与後 24 週時のデータには、治験期間中増量せずに 75 mg Q2W を投与された患者及び投与
後 12 週以降に 150 mg Q2W に増量した患者のデータが含まれる。
さらに、アリロクマブの開始用量である 75 mg Q2W の有効性を評価するため、増量前までの投与期
間であるベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C 変化率を重要な副次有効性評価項目とした。
LDL-C 値は、臨床現場でより簡便に利用できる Friedewald 式で算出した値を選択した。しかし、
Friedewald 式は、LDL-C が 70 mg/dL 未満の低値で、TG が 150 mg/dL 以上の高値の場合、わずかに精
度が落ちることが知られている(1)。そこで、第Ⅱ相試験では間接法及び直接法により LDL-C 値を評
価した。第Ⅱ相試験で 150 mg Q2W を投与された患者集団の併合データにおいて、間接法及び直接法
による LDL-C の相対的差異は、LDL-C 値が 50～25 mg/dL の範囲にあるとき 4.8%であり、変動性は限
られていたが、LDL-C 値が 25 mg/dL 未満では 9.5%と高い変動性を示した。また、TG 値の影響は最小
限であった。この第Ⅱ相試験の解析に基づき、アリロクマブにより得られる有効性の大きさを考慮す
ると、間接法及び直接法による LDL-C 値の差異は非常に小さいと考えられた。
EFC13672 試験のすべての有効性評価項目（主要、重要な副次及びその他の副次評価項目）につい
て、パラメータの種類、評価時点及び解析方法（ITT 解析及び on-treatment 解析）別に表 3に示す。主
要及び重要な副次評価項目について、多重性の調整を行いながら階層手順を用いて検定した。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 3 - EFC13672 試験の有効性評価項目
有効性評価項目
W12
解析方法
W24
W52
Primary
Other
連続的な評価項目
LDL-C 変化率（%）
LDL-C 変化量（mg/dL）
Apo B 変化率（%）
non-HDL-C 変化率（%）
Total-C 変化率（%）
Lp(a) 変化率（%）
空腹時 TG 変化率（%）
HDL-C 変化率（%）
Apo A-1 変化率（%）
ITTa
nd
2
key
rd
st
On-treatmentb
3 key
1 key
NPS
ITT
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
NPS
NPS
ITT
9 key
On-treatment
th
Other
th
th
Other
th
NPS
th
Other
th
NPS
th
4 key
5 key
ITT
10 key
6 key
On-treatment
Other
7 key
ITT
11 key
8 key
Other
On-treatment
Other
Other
NPS
th
th
th
ITT
18 key
14 key
Other
On-treatment
Other
Other
NPS
th
th
ITT
19 key
15 key
Other
On-treatment
SENS
SENS
NPS
ITT
20 key
16 key
Other
On-treatment
SENS
SENS
NPS
th
st
th
th
ITT
21 key
17 key
Other
On-treatment
SENS
SENS
NPS
二値の評価項目：あらかじめ規定した目標値に達した患者の割合
LDL-C の目標値に達した患者の割合：
heFH 患者又は冠動脈疾患の既往があ
る non-FH 患者について LDL-C が
100 mg/dL 未満に達した患者の割合
一次予防カテゴリーⅢに分類された疾
患の既往又は危険因子を有する
non-FH 患者について LDL-C が
120 mg/dL 未満に達した患者の割合
LDL-C が 100 mg/dL 未満に達した患
者の割合
LDL-C が 120 mg/dL 未満に達した患
者の割合
th
Other
13 key
th
NPS
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
Other
NPS
ITT
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
NPS
NPS
ITT
Other
12 key
On-treatment
NPS
ITT
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
解析方法
W12
W24
W52
ITT
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
NPS
NPS
ITT
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
NPS
NPS
ITT
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
NPS
NPS
ITT
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
NPS
NPS
ITT
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
NPS
NPS
ITT
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
NPS
NPS
ITT
Other
Other
Other
On-treatment
NPS
NPS
NPS
有効性評価項目
LDL-C が 70 mg/dL 未満に達した患者
の割合
heFH 患者又は冠動脈疾患の既往があ
る non-FH 患者について LDL-C が
100 mg/dL 未満に達した患者の割合
LDL-C が 100 mg/dL 以上の場合は、
LDL-C がベースラインから 50%以上
低下した患者の割合
LDL-C が 50%以上低下した患者の割
合
Apo B が 80 mg/dL 未満に達した患者
の割合
non-HDL-C が 130 mg/dL 未満に達し
た患者の割合
比
Apo B/Apo A-1 比の変化量
Total-C/HDL-C 比の変化量
a also referred to as ITT estimand analysis performed in the ITT population.
b also referred to as on-treatment estimand analysis performed in the mITT population.
Key = key secondary efficacy endpoint (the ordinal numeral indicates the hierarchical testing order to handle
multiplicity); Other = other secondary efficacy endpoint; Primary = primary endpoint; NPS = not pre-specified:
analysis for endpoints not specified in the SAP; SENS = sensitivity analysis to the key secondary endpoint; W12 =
Week 12, W24 = Week 24, W52 = Week 52.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5
1.2.3.2 症例数の設定
EFC13672 試験の症例数は 216 名（アリロクマブ群 144 名、プラセボ群 72 名）と設定した。主要有
効性評価項目である LDL-C 変化率について、アリロクマブ群及びプラセボ群の差を 30%、その共通の
標準偏差を 20%、評価不能となる割合を 5%と想定し、有意水準 5%の両側検定で検出力 90%を確保す
るためには 27 名（アリロクマブ群 18 名、プラセボ群 9 名）が必要であった。さらに、長期安全性の
評価を考慮し、アリロクマブを 12 ヵ月間投与される患者を 100 名以上確保するために、脱落率を 30%
と想定して症例数を設定した。
また、
heFH 患者及び non-FH 患者それぞれの有効性評価の検出力を 90%
以上確保するため、heFH 患者として 27 名（アリロクマブ群 18 名、プラセボ群 9 名）及び non-FH 患
者として 189 名（アリロクマブ群 126 名、プラセボ群 63 名）を確保することとした。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.2.4 データ解析の考察
1.2.4.1 有効性のデータベース及び併合解析
日本人高コレステロール血症患者を対象とした第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）及び第Ⅲ相試験
（EFC13672 試験）は、対象患者及び投与期間が異なることから併合解析は行わず、それぞれの試験
結果を個々に示すことでアリロクマブの有効性を評価することとした。
アリロクマブの更なる有効性を証明するための参考情報として、海外で実施された試験の併合有効
性データの結果についても本モジュールに示す。
海外併合有効性データには、
完了した 5 試験（COMBO I
試験、OPTIONS I 試験、OPTIONS II 試験、ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験）及び一次解析が完
了した 5 試験（FH I 試験、FH II 試験、HIGH FH 試験、COMBO II 試験及び LONG TERM 試験）の第
Ⅲ相試験 10 試験が含まれている。
これら海外併合有効性データの解析計画は、[Module 5.3.5.3-2: ISE/SAP]に詳述した。
1.2.4.2 第Ⅱ相試験のデータ解析の考察
1.2.4.2.1 解析対象集団
DFI12361 試験では主要な有効性解析対象集団を mITT 集団とした。mITT 集団は、ランダム化され
た集団のうち主要評価項目が評価可能な集団とした。以下の 2 つの条件の両方を満たしていれば、主
要評価項目は評価可能とした。
•
ベースラインの LDL-C 値が利用可能
•
有効性評価期間中かつ投与後 12 週時までの analysis window 内で 1 つ以上の LDL-C 値が利用可
能
有効性評価期間は、治験薬初回投与から最終投与後 21 日までの期間とした。有効性評価期間の定義
に従い、治験薬を少なくとも 1 回投与された患者のみを mITT 集団に含めることとした。
mITT 集団の患者は、ランダム化により割り付けられた投与群に基づき解析した。
1.2.4.2.2 解析手法
DFI12361 試験の有効性評価項目の主要解析は、mITT 集団に基づき、有効性評価期間に得られた脂
質データを含めた on-treatment アプローチを用いた。投与後 12 週時の LDL-C 値のない場合は、有効性
評価期間中に測定された最後の LDL-C 値を、
投与後 12 週時の LDL-C 値として用いた
［Last Observation
Carried Forward（LOCF）法］。
LOCF によるベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C の変化率について、mITT 集団を対象と
して、投与群及び割付け因子を固定効果、ベースラインの LDL-C 値を共変量とした共分散分析モデル
を適用した。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.2.4.3 第Ⅲ相試験のデータ解析の考察
1.2.4.3.1 解析対象集団
第Ⅲ相試験では、有効性解析対象集団を ITT 集団及び mITT 集団とした。主要な有効性解析対象集
団は ITT 集団とした。
第Ⅲ相試験の ITT 集団
ITT 集団とは、ランダム化された集団のうち主要評価項目が評価可能な集団とした。以下の 2 つの
条件の両方を満たしていれば、主要評価項目は評価可能とした。
•
ベースラインの LDL-C 値が利用可能
•
投与後 24 週時までに 1 時点の analysis window 内で 1 つ以上の LDL-C 値が利用可能
ITT 集団における解析（ITT 解析）は、投与の遵守状況によらずすべての脂質データを含めた。
ITT 集団の患者は、ランダム化により割り付けられた投与群（as-randomized 投与群）に基づき解析
した。
第Ⅲ相試験の mITT 集団
mITT 集団とは、ランダム化された集団のうち二重盲検下で治験薬を少なくとも 1 回量又は一部を
投与され、有効性評価期間での主要評価項目が評価可能な集団とした。以下の 2 つの条件の両方を満
たしていれば、主要評価項目は評価可能とした。
•
ベースラインの LDL-C 値が利用可能
•
投与後 24 週時までに 1 時点の analysis window 内で 1 つ以上の有効性評価期間内の LDL-C 値が
利用可能
有効性評価期間は、二重盲検下の治験薬初回投与から最終投与後 21 日までの期間とした。
mITT 集団における解析（on-treatment 解析）は、有効性評価期間に得られた脂質データを含めた。
mITT 集団の患者は、ランダム化により割り付けられた投与群（as-randomized 投与群）に基づき解
析した。
1.2.4.3.2 患者の内訳
最初の 24 週間の二重盲検投与期間を完了した、すなわち、少なくとも 22 週間治験薬を投与され投
与後 24 週時の来院を実施した患者の割合、及び最初の 24 週間の二重盲検投与期間を完了しなかった
患者の割合（中止の主な理由と共に）について要約した。
1.2.4.3.3 解析手法
有効性評価項目の主要解析を、患者が治療を継続していたかにかかわらず、事前に規定した期間内
のすべての脂質データを含めた ITT アプローチ（上記で定義した ITT 集団に基づく）により行った。
ITT アプローチでは、投与の遵守状況によらずすべての患者のデータを解析してそのベネフィットを
評価し、可能な限り患者の母集団における効果を最大限に反映した。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
さらに、有効性評価期間に得られた脂質データを含めた on-treatment アプローチ（上記で定義した
mITT 集団に基づく）による解析も行った。On-treatment アプローチでは患者が実際に投与を受けてい
る期間に限定して治療効果を解析し、各時点まで治療を遵守した患者において得られるベネフィット
を評価した。
1.2.4.3.3.1 主要有効性評価項目の解析
主要解析
ITT 集団を対象として、ベースラインから投与後 24週時までの LDL-C の変化率について、mixed-effect
model with repeated measures（MMRM）を用いて解析した。投与の遵守状況によらず、投与後 4 週時か
ら 24 週時までの analysis window 内で利用可能なすべてのベースライン後データが用いられ、欠測デ
ータが MMRM モデルを用いて説明された（ITT 解析）。本モデルには、カテゴリー変数の固定効果
として投与群（アリロクマブ又はプラセボ）、時点（投与後 4 週時、8 週時、12 週時、16 週時及び 24 週
時）、IWRS によるランダム化因子［heFH 集団（Yes/No）］、投与群と時点の交互作用、ランダム化
因子と時点の交互作用を用い、連続変数の固定効果としてベースラインの LDL-C 値及びベースライン
の LDL-C 値と時点の交互作用を用いた。
本モデルは SAS の Mixed procedure を用いて実行され、
そこで患者内誤差の相関行列には unstructured
を用いた。Newton-Raphson アルゴリズムを用いて制限付き最尤法によりパラメータを推定した。分母
の自由度には Satterthwaite の近似式を用いた。本モデルから、ベースラインについて調整した群別の
投与後 24 週時の調整平均（LS mean）及びそれらの対応する標準誤差及び両側 95%信頼区間（95%CI）
を得た。アリロクマブ群をプラセボ群と比較するため、推定値の群間差について有意水準両側 5%の
適切な対比検定を用いた。
各群の調整平均と標準誤差は、各水準について等しい重みではなく、層別変数の水準に属する患者
の試験集団に対する割合を重み（"population weight”）に用いて算出した。
Population weight は試験集団でランダム化因子の水準間で不均衡であるため、等しい重みを用いる
よりも適切と考えられた。
サブグループ解析
サブグループにおける治療効果の均一性を評価するため、投与群とサブグループ因子の交互作用、
時点とサブグループ因子の交互作用及び投与群と時点とサブグループ因子の交互作用、並びにサブグ
ループ因子を主要解析に用いた MMRM モデルに追加した。ベースラインから投与後 24 週時までの
LDL-C 変化率（調整平均）のプラセボに対する群間差、対応する標準誤差及び 95%CI をサブグループ
ごとに算出した。投与後 24 週時の投与群とサブグループ因子の交互作用の有意水準についても、因子
ごとに記述的な目的で算出した。フォレストプロットも示した。ランダム化因子の水準間の不均衡に
対応するため主要解析モデルに population weight を用いた。
EFC13672 試験では、以下のサブグループ因子及びカテゴリーについて検討した（表 4）。
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2.7.3 臨床的有効性
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表 4 - サブグループ解析（EFC13672 試験）
Subgroup
Categories
heFH population as per IWRS
Yes, No
Gender
Female, Male
Age
<65 years, ≥65 years
BMI
<25 kg/m , ≥25 kg/m
Statin treatment
pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin, others
Statins with other LMT at
randomization
Yes, No
Prior history of myocardial
infarction or ischemic stroke
Yes, No
Diabetes status at baseline
Yes, No
Chronic kidney disease
Yes, No
Baseline LDL-C
<130, ≥130 to <160, ≥160 mg/dL
Baseline fasting TGs
<150 mg/dL, ≥150 mg/dL
Baseline Lp(a)
<30, ≥30 to <50, ≥50 mg/dL
Baseline total PCSK9 level
<median, ≥median
Baseline free PCSK9 level
<median, ≥median
2
2
BMI = body mass index; IWRS = interactive web response system; LMT = 脂質低下療法
1.2.4.3.3.2 副次有効性評価項目の解析
正規分布に従うと想定される連続的な評価項目：
正規分布に従うことが想定される1.2.3.1項に定義される連続的な副次評価項目（例えば TG 及び Lp(a)
以外の脂質）は、主要評価項目と同様に MMRM モデル（1.2.4.3.3.1項）を用いて解析した。
非正規分布に従うと想定される連続的な評価項目：
非正規分布に従うことが想定される1.2.3.1項に定義される連続的な副次評価項目（例えば TG 及び
Lp(a)）は、欠測値を扱うために多重代入法を用いた後、ロバスト回帰モデルにより解析した(2)。Rubin
公式を用いて異なる代入データセットのロバスト回帰分析により統合された調整平均を求め、統合さ
れた推定値を得た。
両投与群における統合された推定値とその群間差及びそれらの対応する標準誤差、
95%CI、p 値を求めた。
多重代入法及びロバスト回帰モデルの詳細は、試験の解析計画書に記述した（[Module 5.3.5.1-5:
EFC13672、16.1.9 項]）。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
二値の評価項目：
1.2.3.1項に定義される 2 値変数の有効性副次評価項目は、欠測値の対応のために多重代入法を用い
た後、層別ロジスティック回帰により解析した。Rubin 公式を用いて異なる代入データセットの層別
ロジスティック回帰によりオッズ比の対数を統合し、オッズ比の統合された推定値を得た。プラセボ
に対するオッズ比について統合された推定値、95%CI、p 値を求めた。
データによりロジスティック回帰が適用できない場合（例えば、一方の投与群の反応割合が 1 で最
尤推定値が存在しない場合）は、欠測値を扱うために LOCF 法を用い、群間比較を行うために exact
conditional logistic regression を適用した。
1.2.4.3.3.3 多重性の考慮
主要有効性評価項目及び複数の重要な副次有効性評価項目を取り扱うために、逐次に検定すること
で全体の第 1 種過誤確率を制御した。最初の重要な副次有効性評価項目について検定する前に、主要
有効性評価項目について有意水準 5%のもとで統計学的に有意であることを必要とした。各重要な副
次有効性評価項目の検定を行うためには、その直前の順番の重要な副次有効性評価項目に関する検定
の結果が統計学的に有意でなければならない。検定の順番については1.2.3.1.2項に示した。この固定さ
れた階層手順により、全体の第 1 種過誤確率が 5%に制御されることが保証された。
その他の副次評価項目に関しては、探索的な目的で p 値を示すが、多重性の調整は行わなかった。
さらに、2 回の解析（一次解析及び最終解析）に対する多重性の調整は必要としなかった。主要有
効性評価項目及びすべての重要な副次有効性評価項目は、
一次解析の時にのみ評価された。
投与後 24 週
時を超える脂質パラメータの解析は記述的である。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
2
個々の試験結果の要約
2.1
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）：用量設定試験
DFI12361 試験は、スクリーニング前 6 週間以上、一定用量（5～20 mg）のアトルバスタチンで治療
中の LDL-C 値 100 mg/dL 以上の日本人原発性高コレステロール血症（non-FH）患者を対象に、アリロ
クマブを 12 週間投与したときの有効性及び安全性を評価する、ランダム化、二重盲検、並行群間、プ
ラセボ対照、多施設共同試験であった。ランダム化前に投与されていたアトルバスタチンの用量（10 mg
未満、10 mg 以上）により層別してランダム化された。効果の持続を評価するため、投与後 8 週時か
ら 12 週時までは 1 週間ごとに評価した。二重盲検投与期間終了後、8 週間のフォローアップ期間を設
けた。
本治験は、海外第Ⅲ相試験のための用法及び用量が設定された後に実施されたことから、アリロク
マブ 50 mg、75 mg 又は 150 mg Q2W の 3 用量をプラセボと比較し評価することで、国内臨床開発にお
ける日本人患者での至適用量を確認した。
主要評価項目は、on-treatment アプローチを用いた mITT 集団でのベースラインから投与後 12 週時
までの LDL-C の変化率であった。この主要評価項目は、海外で実施した用法及び用量設定試験の
DFI11565 試験及び CL-1003 試験と同様であった（1.2.3.1.1項）。
合計 100 名の患者がランダム化され、
各投与群 25 名の患者がアリロクマブ 50 mg Q2W、75 mg Q2W、
150 mg Q2W 又はプラセボを投与された。治験薬の投与を中止した患者は 4 名（4.0%）で、アリロク
マブ 150 mg 群の 2 名は有害事象（乳癌及び局所の注射部位反応）、プラセボ群の 2 名はその他の理由
（コンプライアンス不良及び患者の希望）によるものであった。
ベースラインの人口統計学的特性及び疾患特性は投与群間で同様であった。患者全体の年齢（平均）
は 57.7 歳、体格指数（BMI）（平均）は 24.7 kg/m2 であった。すべての患者は、治験開始前にアトル
バスタチンを一定用量（5 mg、10 mg 又は 20 mg）で服用していた。ベースラインの LDL-C 値（平均）
は、投与群間で 120.5～122.2 mg/dL の範囲であった。
すべてのランダム化された患者が mITT 集団に含まれた。
ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）は、プラセボ群では−2.67%で
あったのに対し、
アリロクマブ投与群では 50 mg 群で−54.83%、
75 mg 群で−62.25%、150 mg 群で−71.72%
であった。すべてのアリロクマブ投与群で認められたベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C
の低下は、統計学的に有意で、アリロクマブの用量依存的であった。アリロクマブ Q2W 投与により、
LDL-C は投与後 2 週時から低下し、投与期間終了時まで維持された（図 2）。本治験により、アリロ
クマブ 75 mg Q2W の有効性が確認され、さらに、投与後 8 週時から 12 週時までの 1 週間ごとの評価
により、アリロクマブ 75 mg 及び 150 mg のいずれの用量も 2 週に 1 回の投与間隔で効果が維持される
ことが示された。
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Page 32
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 2 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移 - mITT 集団（DFI12361 試験）
10
0
LDL-C Mean (+/- SE) % change from baseline
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
Placebo (N=25)
Alirocumab 50 mg Q2W (N=25)
Alirocumab 75 mg Q2W (N=25)
Alirocumab 150 mg Q2W (N=25)
-90
-100
Baseline
2
4
6
8
9 10 11 12
Time point (Week)
16
20 12(LOCF)
Source: DFI12361, CSR No 5.3.5.1-1, PGM=PRODOPS/SAR236553/DFI12361/CSR/REPORT/PGM/eff_tp_i_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/eff_tp_i_g_ldlc_pchg_i.rtf (06MAR2014 - 8:30)
その他の副次評価項目についても同様の結果が得られた。すべての結果は総括報告書に示した
（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361]）。
2.2
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）：スタチン併用プラセボ対照試験
EFC13672 試験は、脂質低下療法（一定用量のスタチン ± 他の脂質低下療法）でコントロール不十
分な heFH 患者又は心血管リスクの高い non-FH 患者を対象に、アリロクマブの有効性及び安全性を評
価するランダム化、
二重盲検、プラセボ対照、
並行群間、不均等割付け
（アリロクマブ：プラセボ = 2：1）
、
多施設共同試験であった。対象患者は、スクリーニング時の LDL-C 値が 100 mg/dL 以上の heFH 患者
又は冠動脈疾患の既往がある non-FH 患者、あるいはスクリーニング時の LDL-C 値が 120 mg/dL 以上
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
の一次予防カテゴリーⅢに該当する non-FH 患者とした。ランダム化は heFH 集団（Yes/No）により層
別された。二重盲検投与期間終了後、8 週間のフォローアップ期間を設けた。
アリロクマブにランダム化された患者は、アリロクマブ 75 mg Q2W で投与を開始した。投与後 8 週
時の LDL-C 値があらかじめ規定した目標値に達していなかった患者は、投与後 12 週時に 150 mg Q2W
に増量された（1.2.2.2.4項）。
個々の患者の投与後 24 週時来院の時点をカットオフとした一次解析を治験実施計画書で計画し、実
施した。主要有効性評価項目は、治験薬投与の遵守状況を問わず、すべての LDL-C 値を用いた ITT 集
団におけるベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率とした（ITT 解析）。有効性評価
期間中のすべての LDL-C 値を用いた mITT 集団における LDL-C の評価についても、階層手順の最初
の重要な副次評価項目とした（on-treatment 解析）（1.2.3.1.2項）。最終解析は、本治験の終了時（す
なわち 52 週間の二重盲検投与期間後）に実施することとした。
合計 216 名の患者がランダム化され、アリロクマブに割り付けられた 144 名中 143 名の患者がアリ
ロクマブ 75 mg Q2W 又は 75 mg から増量した 150 mg Q2W（75/150 mg Q2W）を投与され、72 名の患
者がプラセボを投与された。アリロクマブ群の 1 名の患者は治験薬を投与されなかったため、安全性
解析対象集団から除外された。本患者は ITT 集団からも除外された
（投与後 24週時までの analysis window
内に LDL-C 値を有していなかった）。mITT 集団から除外された患者は 2 名で、ITT 集団から除外さ
れたアリロクマブ群の 1 名、有効性評価期間内及び投与後 24 週時までの analysis window 内に利用可
能な LDL-C 値を有していなかったプラセボ群の 1 名であった。
最初の 24 週間の投与期間を完了した患者は、アリロクマブ群で 135 名（93.8%）及びプラセボ群で
70 名（97.2%）であった。投与後 24 週までに治験薬の投与を中止した患者は、アリロクマブ群で 8 名
（5.6%）及びプラセボ群で 2 名（2.8%）であった。治験薬の投与を中止した主な理由は有害事象によ
るもので、アリロクマブ群 6 名（4.2%）及びプラセボ群 1 名（1.4%）であった（表 7）。
ベースラインの人口統計学的特性及び疾患特性は投与群間で同様であった。患者全体の年齢（平均）
は 60.8 歳（範囲：35～80 歳）で、そのうち 65 歳以上 75 歳未満の患者の割合は 32.4%、75 歳以上は
6.0%であった。BMI（平均）は 25.55 kg/m2 であり、BMI が 25 kg/m²以上の患者の割合は 49.5%であっ
た。heFH 患者の割合は 19.0%（41/216 名）であった。基礎治療の脂質低下療法として、44.9%の患者
がプラバスタチン 5～20 mg を投与され、14.4%（31/216 名）の患者がスタチン以外の脂質低下療法［エ
ゼチミブ 8.3%（18 名）を含む］も受けていた。ベースラインの LDL-C 値（平均）は 141.2 mg/dL で
あった。
ITT 解析において、ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（調整平均）のプラセボ
に対する群間差は−64.1%であり、
アリロクマブ群で統計学的に有意な LDL-C の低下を認めた
（p<0.0001）
。
このうち、アリロクマブ群では、2 名（1.4%）の患者が投与後 12 週時にアリロクマブ 75 mg Q2W か
ら 150 mg Q2W へ盲検下で増量され、その結果投与後 12 週時から 24 週時までに更なる LDL-C の低下
（−7.7%）が認められた（表 16）。150 mg Q2W への増量前であるベースラインから投与後 12 週時ま
での LDL-C の変化率（調整平均）についても、プラセボに対する群間差は−61.5%であり、アリロク
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Page 34
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
マブ群で統計学的に有意な LDL-C の低下が認められた（p<0.0001、ITT 解析）。On-treatment 解析にお
けるベースラインから投与後 12 週時及び 24 週時までの LDL-C 変化率のプラセボに対する群間差につ
いても、ITT 解析と一貫した結果が得られた。
すべての重要な副次有効性評価項目（Apo B、non-HDL-C、Total-C、Lp(a)、空腹時 TG、HDL-C 及
び Apo A-1）に対するアリロクマブの効果は、階層手順を用いた検定により、投与後 12 週時及び 24 週
時のいずれの時点もプラセボに対して統計学的に有意であった。
投与後 12 週時及び 24 週時の主要有効性評価項目（投与後 24 週時の LDL-C 変化率、ITT 解析）及
び重要な副次有効性評価項目（ITT 解析）の結果の要約を表 5に示す。併せて、LDL-C 変化率の
on-treatment 解析による結果も示す。
表 5 - ITT 解析における有効性評価項目の結果：ベースラインから 24 週時までの変化率の調整平均
Week 24
Week 12
（EFC13672 試験）
Treatment
(daily
dose)
N
LDL-C
LDL-Ca
Total-C
Non-HDL-C
Apo B
Lp(a)
Fasting
TGs
HDL-C
Apo
A-1
Placebo
72
-2.7
-2.8
-2.1
-1.7
-3.3
-0.5
2.4
-1.8
-4.8
Alirocumab
(75 mg)
143
-64.2
-64.8
-41.1
-56.3
-54.6
-41.9
-13.1
4.7
1.5
p-value
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
0.0007*
<0.0001*
<0.0001*
Placebo
72
1.6
1.7
2.0
2.6
-1.6
2.5
6.7
2.1
-2.6
Alirocumab
(75/150 mg)
143
-62.5
-63.4
-39.5
-54.9
-55.0
-39.5
-15.3
7.9
1.4
p-value
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
0.0020*
0.0382*
a On-treatment analysis – analysis restricted to the time period that patients actually received treatment (N = 71 patients for placebo and 143 patients for
alirocumab).
* Statistically significant according to the fixed hierarchical approach used to ensure a strong control of the overall type-I error rate at the 0.05 level.
アリロクマブ投与により、LDL-C は投与後 4 週時から大きく低下し、投与後 24 週までの二重盲検
投与期間中のすべての時点で維持された（図 3及び[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、Figure 3]）。この LDL-C
変化率の推移は、解析方法（ITT 及び on-treatment 解析）によらず一貫していた。なお、これらの推移
図に示すアリロクマブ群の LDL-C 変化率は、投与後 12 週時まではアリロクマブ 75 mg Q2W 投与によ
る LDL-C 変化率であり、投与後 12 週より後の LDL-C 変化率はアリロクマブ 75/150 mg Q2W を併せた
結果である。
ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 値の推移を図 4に示す。ITT 解析において、ベースラ
インの LDL-C 値（調整平均 ± 標準誤差）は、アリロクマブ群で 141.1 ± 2.2 mg/dL 及びプラセボ群で
141.6 ± 3.1 mg/dL であり、投与後 24 週時ではそれぞれ 53.5 ± 1.8 mg/dL 及び 143.4 ± 2.5 mg/dL であった
（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、Table 29]）。アリロクマブ群のベースラインから投与後 12 週時及び
24 週時までの LDL-C 変化量（調整平均）のプラセボに対する群間差は、それぞれ−85.2 mg/dL 及び
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
−89.9 mg/dL（いずれも p<0.0001）であり、LDL-C 変化率で得られた結果と一致してアリロクマブ群で
大きく LDL-C が低下した（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、10.3.2.1 項]）。
図 3 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
10
Placebo
Alirocumab
Calculated LDL-C LS mean (+/-SE) % change from baseline
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
BASELINE
W4
W8
W12
Time point
W16
W24
Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated
measures) analysis.
The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, time point,
treatment-by-time point interaction, strata-by-time point
interaction as well as the continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated
LDL-C-by-time point interaction.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_graphdescsr.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_descsr_ldl_i_g_i.rtf (10MAR2015 - 6:31)
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 4 - ベースラインから 24 週時までの LDL-C 値（mg/dL）の推移：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
160
Placebo
Alirocumab
150
140
Calculated LDL-C LS mean (+/-SE) in mg/dL
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
BASELINE
W4
W8
W12
Time point
W16
W24
Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated
measures) analysis.
The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, time point,
treatment-by-time point interaction, strata-by-time point
interaction as well as the continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated
LDL-C-by-time point interaction.
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP/REPORT/PGM/eff_descsr_ldl_efc13672.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/eff_descsr_ldl_efc13672_i_g_i.rtf (15JUL2015 - 7:40)
24 週間の二重盲検投与期間中すべての時点において、アリロクマブ群の多くの患者はあらかじめ規
定した LDL-C の目標値（heFH 患者又は冠動脈疾患の既往を有する non-FH 患者では 100 mg/dL 未満、
一次予防カテゴリーⅢに該当する non-FH 患者では 120 mg/dL 未満）
に達した。投与後 24 週時に LDL-C
の目標値に達した患者の割合は、プラセボ群（10.2%）に比べてアリロクマブ群（96.7%）で高く、統
計学的に有意な差であった（p<0.0001）。
すべての結果は総括報告書に示した（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672]）。
2.3
海外第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験（参考資料）
参考として、海外第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の有効性の結果の要約を表 24～表 35に示す。海外で実施
したすべての第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の結果は[Module 2.7.6]に要約した。
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Page 37
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3
全試験を通しての結果の比較と解析
本項では、国内 EFC13672 試験の主要な有効性評価期間による一次解析結果を示す。さらに、同一
の有効性評価項目を用いた海外第Ⅲ相試験の結果についても参考データとして以下に示す。
3.1
試験対象集団
3.1.1 患者の内訳
日本人患者対象 EFC13672 試験
本試験には合計 216 名の患者がランダム化された（アリロクマブ群 144 名、プラセボ群 72 名）。こ
れらの患者のうちアリロクマブ群の 1 名はランダム化されたが治験薬は投与されなかった。ITT 集団
には 215 名（99.5%）、mITT 集団（on-treatment 解析対象集団）には 214 名（99.1%）が組み入れられ
た（表 6）。ITT 集団及び mITT 集団から除外した理由については2.2項に示す。
アリロクマブ群に割り付けられた患者 144 名のうち、143 名はアリロクマブ 75/150 mg Q2W を投与
された。投与後 24 週までに二重盲検の治験薬の投与を中止した患者は、アリロクマブ群の 8 名（5.6%）
及びプラセボ群の 2 名（2.8%）であった（表 7）。
主要有効性評価項目の解析方法として用いた ITT 解析における MMRM モデルについて、利用可能
な LDL-C 値の割合を表 8に示す。投与後 24 週時に LDL-C が欠測となった患者は非常に少なかった［ア
リロクマブ群 5 名（3.5%）及びプラセボ群 2 名（2.8%）］。これら 7 名の欠測理由は、アリロクマブ
群 5 名及びプラセボ群 1 名は早期の治験中止、
プラセボ群 1 名は TG が 400 mg/dL を超えたため LDL-C
の算出ができなかったことによるものであった。
表 6 - 解析対象集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
Randomized population
Placebo
72 (100%)
144 (100%)
All
216 (100%)
Efficacy populations
Intent-to-Treat (ITT)
72 (100%)
143 (99.3%)
215 (99.5%)
71 (98.6%)
143 (99.3%)
214 (99.1%)
72
143
215
Modified Intent-to-Treat (mITT)
Safety population
Note: The safety population patients are tabulated according to treatment actually received (as treated).
For the other populations, patients are tabulated according to their randomized treatment.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, Extract from PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dis_populations_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dis_populations_r_t_i.rtf (16MAR2015 - 2:10)
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Page 38
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 7 - 投与後 24 週までの治験中止例及びその理由 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Randomized and not treated
Reason for not treated
Other reasons
Patient's decision for not treated
Randomized and treated
Complete the first 24 weeks of double-blind treatment period (at least 22 weeks
of exposure and visit Week 24 performed)
Did not complete the first 24 weeks of double-blind treatment period
Placebo
(N=72)
0
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
0
0
72 (100%)
143 (99.3%)
70 (97.2%)
2 (2.8%)
135 (93.8%)
8 (5.6%)
Patient's decision for treatment discontinuationa
2
(2.8%)
3 (2.1%)
Reason for treatment discontinuation during the first 24 weeks of double blind
treatment period
Adverse event
Poor compliance to protocol
Poor compliance to protocol - for other reasons
Other reasons
Patient moved
Patient withdrew consent
1
0
0
1
0
1
(1.4%)
6
1
1
1
1
0
(1.4%)
(1.4%)
(4.2%)
(0.7%)
(0.7%)
(0.7%)
(0.7%)
Note: Percentages are calculated using the number of patients randomized as denominator.
Only the main reason for stopping treatment was entered in CRF.
For detailed reasons related to IMP autoinjector administration, several reasons may be provided.
a
Additional information as regards study treatment discontinuation.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dis_dispo_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dis_dispo_r_t_w24_i.rtf (10MAR2015 - 2:51)
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3.1.2 試験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性
3.1.2.1 人口統計学
日本人患者対象 EFC13672 試験
ランダム化された集団の人口統計学的特性及び患者特性の要約を表 9に示す。ベースラインの人口
統計学的特性は投与群間でおおむね一致していた。
患者全体の年齢（平均）は 60.8 歳（範囲：35～80 歳）で、65 歳以上の患者は 83 名（38.4%）であ
った。女性に比べて男性が多く［男性 131 名（60.6%）、女性 85 名（39.4%）］、すべての患者は日
BMIが 25 kg/m²以上の患者は 107 名
（49.5%）
本人であった。
患者全体の BMI
（平均）
は 25.55 kg/m2 であり、
であった。
表 9 - ベースラインの人口統計学的特性及び患者特性 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
All
(N=216)
72
61.8 (9.0)
63.5
36 : 79
144
60.3 (9.7)
61.5
35 : 80
216
60.8 (9.5)
62.0
35 : 80
Age group (years) [n(%)]
Number
<65
≥65 and <75
≥75
72
39 (54.2%)
28 (38.9%)
5 (6.9%)
144
94 (65.3%)
42 (29.2%)
8 (5.6%)
216
133 (61.6%)
70 (32.4%)
13 (6.0%)
Age group (years) [n(%)]
Number
<65
≥65
72
39 (54.2%)
33 (45.8%)
144
94 (65.3%)
50 (34.7%)
216
133 (61.6%)
83 (38.4%)
Sex [n(%)]
Number
Male
Female
72
47 (65.3%)
25 (34.7%)
144
84 (58.3%)
60 (41.7%)
216
131 (60.6%)
85 (39.4%)
Race [n(%)]
Number
Asian
72
72 (100%)
144
144 (100%)
216
216 (100%)
Age(years)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
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Page 41
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
All
(N=216)
BMI (kg/m2)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
72
25.40 (3.21)
25.18
16.0 : 34.1
144
25.63 (4.28)
24.96
17.6 : 40.5
216
25.55 (3.95)
24.97
16.0 : 40.5
BMI group (kg/m2) [n(%)]
Number
<25
≥25
72
35 (48.6%)
37 (51.4%)
144
74 (51.4%)
70 (48.6%)
216
109 (50.5%)
107 (49.5%)
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dem_demo_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dem_demo_r_t_all_i.rtf (10MAR2015 - 5:50)
海外併合有効性データ
海外第Ⅲ相試験では、各試験内でベースラインの人口統計学的特性は投与群間でおおむね一致して
いた（[Module 5.3.5.3-3: ISE、3.1.2.1 項]）。ランダム化された患者 5296 名の全体の年齢（平均）は 59.8 歳
であった。1873 名（35.4%）は 65 歳以上であり、そのうち 402 名（7.6%）は 75 歳以上であった。海
外第Ⅲ相試験では男女とも患者数は十分であり、女性に比べて男性が多い傾向が認められた［男性
3302 名（62.3%）、女性 1994 名（37.7%）］。すべての海外第Ⅲ相試験において、BMI は投与群間で
おおむね同程度であった。BMI（平均）は 30.2 kg/m2（範囲：16～61 kg/m2）であり、ランダム化され
ランダム化された患者の多くが白人（90.1%）
た患者のうち 2351 名
（44.5%）
が BMI 30 kg/m2 以上であった。
で、ヒスパニック系は 6.1%、アジア人は 2.1%、黒人は 4.8%の割合であった（[Module 5.3.5.3-4: ISE
Appendix、2.1.4 項]）。
3.1.2.2 既往歴及び合併症
3.1.2.2.1 心血管疾患及びその他の冠動脈疾患に関する既往歴
日本人患者対象 EFC13672 試験
ランダム化された集団の心血管疾患の既往歴及び心血管リスク因子は投与群間でおおむね均衡が取
れていた（表 10）。
全体で 211 名（97.7%）の患者が心血管イベントのリスク因子を有しており、多く認められたリス
ク因子は、冠動脈疾患 40 名（18.5%）、糖尿病 148 名（68.5%）、その他のリスク因子 149 名（69.0%、
そのうち最も多く認められた因子は「10 年間の冠動脈疾患による死亡確率が 0.5%以上 2%未満」）で
あった。
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Page 42
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 10 - 心血管疾患の既往歴及び心血管リスク因子 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
Any medical/surgical historya
Placebo
(N=72)
70 (97.2%)
141 (97.9%)
All
(N=216)
211 (97.7%)
Coronary heart disease (CHD)
Myocardial infarction
Unstable angina
Coronary revascularization procedures
Other clinically significant CHDc
Ischemic strokeb
Peripheral arterial disease
Diabetes
Type 1 diabetes
Type 2 diabetes
Chronic kidney disease
Other risk factors
10-year fatal CHD risk score>=2%
10-year fatal CHD risk score>=0.5% and <2%
Hypo HDL cholesterolemia
Family history of premature coronary artery disease
Impaired glucose tolerance
16 (22.2%)
4 (5.6%)
4 (5.6%)
13 (18.1%)
10 (13.9%)
1 (1.4%)
0
43 (59.7%)
0
43 (59.7%)
5 (6.9%)
51 (70.8%)
1 (1.4%)
44 (61.1%)
7 (9.7%)
6 (8.3%)
6 (8.3%)
24 (16.7%)
12 (8.3%)
6 (4.2%)
18 (12.5%)
10 (6.9%)
2 (1.4%)
0
105 (72.9%)
3 (2.1%)
102 (70.8%)
8 (5.6%)
98 (68.1%)
2 (1.4%)
83 (57.6%)
9 (6.3%)
13 (9.0%)
8 (5.6%)
40 (18.5%)
16 (7.4%)
10 (4.6%)
31 (14.4%)
20 (9.3%)
3 (1.4%)
0
148 (68.5%)
3 (1.4%)
145 (67.1%)
13 (6.0%)
149 (69.0%)
3 (1.4%)
127 (58.8%)
16 (7.4%)
19 (8.8%)
14 (6.5%)
Note: A patient can be counted in several categories.
a
According to the items pre-listed in the e-CRF or 10-year fatal CHD risk score defined in JAS Guidelines.
b
Excluding cardiogenic cerebro-embolism.
c
Diagnosed by invasive or non-invasive testing.
PAD defined as Intermittent claudication TOGETHER WITH ankle-brachial index ≤ 0.90 OR TOGETHER WITH
peripheral revascularization procedure/surgery OR critical limb ischemia TOGETHER WITH peripheral
revascularization procedure/surgery or thrombolysis.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dem_mhsi_cv_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dem_mhsi_cv_r_t_all_i.rtf (10MAR2015 - 2:13)
海外併合有効性データ
海外第Ⅲ相試験 10試験中 9 試験で、
心血管リスクの高い患者を対象とした又は対象に含めた（MONO
試験は試験デザインとして心血管リスクが中程度の患者のみを対象とした）。これらの 10 試験に組み
入れられた患者 5296 名のうち、5138 名（97.0%）の患者は心血管リスクが高い又は極めて高かった。
すなわち、
冠動脈疾患の既往を有する患者 3392名
（64.0%）
、心筋梗塞の既往を有する患者 1816名
（34.3%）
、
血行再建術の既往を有する患者 2390 名（45.1%）、虚血性脳卒中の既往を有する患者 416 名（7.9%）、
及び 2 型糖尿病を有する患者 1629 名（30.8%）が組み入れられた（[Module 5.3.5.3-3: ISE、3.1.2.2 項]）。
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(electronic 2.0)
Page 43
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3.1.2.3 疾患特性及びその他のベースライン特性
3.1.2.3.1 疾患特性
日本人患者対象 EFC13672 試験
ランダム化された集団のベースラインの疾患特性の要約を表 11に示す。ベースラインの疾患特性は
投与群間で同様であった。
本試験には heFH 患者 41 名及び non-FH 患者 175 名が登録された。heFH 患者の診断からの期間（中
央値）は 11.59 年であり、投与群間で同様であった。heFH 患者 41 名のうち、遺伝子型解析により診
断された患者は 13 名（31.7%）であった。また、non-FH 患者の診断からの期間（中央値）は 6.94 年
であった（アリロクマブ群では 6.07 年及びプラセボ群では 9.36 年）。
表 11 - 疾患特性及びその他のベースライン特性 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (heFH) [n(%)]
Time from heFH diagnosis (years)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
Diagnosis made by genotyping [n(%)]
Number
Yes
Noa
Non-Familial Hypercholesterolemia (non-FH) [n(%)]
Time from non-FH diagnosis (years)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
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(electronic 2.0)
Placebo
(N=72)
14 (19.4%)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
27 (18.8%)
All
(N=216)
41 (19.0%)
14
13.16 (11.67)
10.54
1.2 : 39.0
27
14.79 (10.60)
11.59
0.8 : 41.0
41
14.23 (10.86)
11.59
0.8 : 41.0
14
5 (35.7%)
9 (64.3%)
27
8 (29.6%)
19 (70.4%)
41
13 (31.7%)
28 (68.3%)
58 (80.6%)
117 (81.3%)
175 (81.0%)
58
9.56 (6.27)
9.36
0.1 : 26.1
117
8.23 (6.56)
6.07
0.1 : 34.9
175
8.67 (6.48)
6.94
0.1 : 34.9
Page 44
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Fredrickson classification of Hyperlipoproteinemia [n(%)]
Number
IIa
IIb
IV
a
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
All
(N=216)
58
34 (58.6%)
21 (36.2%)
3 (5.2%)
117
71 (60.7%)
38 (32.5%)
8 (6.8%)
175
105 (60.0%)
59 (33.7%)
11 (6.3%)
"No" means clinical diagnosis based on JAS Guidelines.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dem_disease_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dem_disease_r_t_all_i.rtf (10MAR2015 - 2:50)
海外併合有効性データ
海外第Ⅲ相試験 10 試験では、1377 名（26.0%）の heFH 患者が登録された。これら 1377 名の heFH
患者のうち、606 名（44.0%）は遺伝子型解析により診断された（[Module 5.3.5.3-3: ISE、3.1.2.3.1 項]）。
3.1.2.3.2 ベースラインの脂質パラメータ
日本人患者対象 EFC13672 試験
ランダム化された集団のベースラインの脂質パラメータの要約を表 12に示す。
各脂質パラメータのベースライン値は投与群間でほぼ同様であった。ベースラインの LDL-C 値（平
均 ± 標準偏差）は 141.2 ± 26.7 mg/dL であった。しかし、空腹時 TG（平均）については、アリロクマ
ブ群に比べてプラセボ群で高かった（アリロクマブ群 137.0 mg/dL 及びプラセボ群 154.9 mg/dL）。
表 12 - ベースラインの脂質パラメータ - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Calculated LDL-C (mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 2.0)
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
All
(N=216)
72
141.6 (26.7)
137.0
124.5 : 155.5
93 : 216
144
140.9 (26.8)
138.0
122.0 : 155.0
94 : 246
216
141.2 (26.7)
137.0
123.0 : 155.0
93 : 246
Page 45
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
All
(N=216)
Non-HDL-C (mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
72
171.1 (30.4)
166.0
152.0 : 188.5
128 : 270
144
168.3 (29.2)
163.5
147.0 : 187.0
113 : 277
216
169.2 (29.6)
165.0
148.0 : 187.0
113 : 277
Total-C (mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
72
225.9 (34.3)
222.0
202.0 : 242.0
166 : 335
144
222.9 (29.8)
219.0
203.0 : 239.5
154 : 355
216
223.9 (31.3)
221.5
203.0 : 241.0
154 : 355
HDL-C (mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
72
54.9 (15.7)
52.5
42.0 : 65.0
31 : 108
144
54.7 (11.8)
53.0
46.0 : 63.0
34 : 91
216
54.7 (13.2)
53.0
45.5 : 63.5
31 : 108
72
154.9 (112.2)
136.0
81.0 : 179.0
50 : 823
144
137.0 (63.3)
120.5
94.0 : 174.5
37 : 325
216
143.0 (83.0)
131.0
92.5 : 175.5
37 : 823
72
27.2 (30.5)
14.7
8.5 : 33.7
2 : 158
144
27.7 (27.6)
16.8
10.1 : 35.9
3 : 162
216
27.5 (28.5)
16.0
8.8 : 35.3
2 : 162
Fasting TGs (mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
Lipoprotein-(a)(mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
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(electronic 2.0)
Page 46
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
All
(N=216)
Apo-B (mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
72
113.6 (17.7)
113.0
100.0 : 123.0
79 : 161
144
110.5 (17.9)
108.0
98.5 : 121.0
76 : 177
216
111.5 (17.9)
109.0
99.0 : 121.5
76 : 177
Apo-A1 (mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
72
159.9 (31.0)
162.0
132.5 : 180.5
106 : 239
144
157.8 (24.6)
155.5
140.5 : 173.5
108 : 229
216
158.5 (26.8)
156.0
140.0 : 176.0
106 : 239
Apo-B/Apo-A1 (ratio)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
72
0.737 (0.181)
0.715
0.625 : 0.815
0.40 : 1.25
144
0.718 (0.167)
0.680
0.610 : 0.820
0.41 : 1.27
216
0.725 (0.172)
0.700
0.610 : 0.820
0.40 : 1.27
Total-C/HDL-C (ratio)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
72
4.350 (1.064)
4.263
3.649 : 4.835
2.25 : 7.43
144
4.236 (0.957)
4.052
3.617 : 4.730
2.43 : 7.18
216
4.274 (0.993)
4.137
3.618 : 4.740
2.25 : 7.43
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dem_eff_cu_quanti_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dem_eff_cu_quanti_r_t_all_i.rtf (10MAR2015 - 2:13)
海外併合有効性データ
HIGH FH 試験を除く海外第Ⅲ相試験では、患者の選択基準として組入れ時の心血管リスクの程度に
応じ、LDL-C 値を 70 mg/dL 以上又は 100 mg/dL 以上と設定した。HIGH FH 試験では、最大耐用量の
脂質低下療法で LDL-C 値が 160 mg/dL 以上の heFH 患者を対象とした。海外第Ⅲ相試験のベースライ
ンの LDL-C 値を表 13 に示す。ベースラインの LDL-C 値（平均）は、heFH 患者を対象とした試験で
高く（134.4～197.8 mg/dL）、特に選択基準の LDL-C 値を高く設定した HIGH FH 試験で高かった。ス
タチン不耐性患者を対象とした ALTERNATIVE 試験でも他の試験に比べてベースラインの LDL-C 値
が高かった（191.3 mg/dL）。他の試験では、ベースラインの LDL-C 値は 102.2～139.7 mg/dL の範囲で
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Page 47
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
あった。個々の試験内では、
ベースラインの LDL-C 値は概して投与群間で同程度であったが、
OPTIONS I
及び OPTIONS II 試験では、総括報告書に記載されているように、ベースラインの LDL-C 値について
投与群間に小さな違いが認められた（[Module 5.3.5.3-3: ISE、3.1.2.3.2 項]）。
表 13 - ベースラインの LDL-C 値（mg/dL） - Randomized 集団（海外第Ⅲ相試験）
Study
Population
Dosing
regimen
Up-titration
threshold
Statin
LDL-C (mg/dL)
Number
Mean (SD)
FH I
(EFC12492)
heFH
75/150
mg
70 mg/dL
Maximally
tolerated
486
144.6 (49.7)
FH II
(CL-1112)
heFH
75/150
mg
70 mg/dL
Maximally
tolerated
249
134.4 (41.1)
HIGH FH
(EFC12732)
heFH
150 mg
Maximally
tolerated
106
197.8 (53.4)
LONG TERM
(LTS11717)
non-FH with very
high CV risk
heFH
150 mg
Maximally
tolerated
2341
122.4 (42.2)
COMBO I
(EFC11568)
non-FH with very
high CV risk
75/150
mg
70 mg/dL
Maximally
tolerated
316
102.2 (31.6)
COMBO II
(EFC11569)
non-FH with very
high CV risk
75/150
mg
70 mg/dL
Maximally
tolerated
720
107.3 (35.7)
OPTIONS I
(CL-1110)
non-FH with high or
very high CV risk
heFH
75/150
mg
70 or 100
mg/dL
Atorvastatin
20, 40 mg
355
105.1 (34.1)
OPTIONS II
(CL-1118)
non-FH with high or
very high CV risk
heFH
75/150
mg
70 or 100
mg/dL
Rosuvastatin
10, 20 mg
305
111.3 (39.0)
ALTERNATIVE
(CL-1119)
Statin intolerance
75/150
mg
70 or 100
mg/dL
No statin
313
191.3 (69.3)
MONO
(EFC11716)
non-FH with
moderate CV risk
75/150
mg
70 mg/dL
(Actual)
No statin
103
139.7 (25.8)
CV = 心血管; heFH = ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症; non-FH = 非家族性高コレステロール血症
3.1.2.4 基礎治療としての脂質低下療法
日本人患者対象 EFC13672 試験
ランダム化された患者について、ランダム化時点の基礎治療として用いられた脂質低下療法を表 14
に示す。
すべての患者が基礎治療としてスタチンを投与されており、その多くはプラバスタチン
（97名、
44.9%）
で、続いてロスバスタチン（40 名、18.5%）又はアトルバスタチン（35 名、16.2%）を投与されてい
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Page 48
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
た。さらに、31 名（14.4%）の患者がスタチン以外の脂質低下療法も受けていた。その中で最も多く
用いられた薬剤はエゼチミブであった（18 名、8.3%）。
表 14 - ランダム化時の基礎治療として用いられた脂質低下療法 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Any statin
Pravastatin
Simvastatin
Fluvastatin
Atorvastatin
Pitavastatin
Rosuvastatin
Any LMT other than statinsa
Any LMT other than nutraceuticals
Ezetimibe
Colestilan
Eicosapentaenoic acid
Eicosapentaenoic acid ethyl ester
Fenofibrate
Probucol
Nutraceuticals
a
Placebo
(N=72)
72 (100%)
37
1
1
14
10
9
(51.4%)
(1.4%)
(1.4%)
(19.4%)
(13.9%)
(12.5%)
12 (16.7%)
12 (16.7%)
5 (6.9%)
4 (5.6%)
0
4 (5.6%)
2 (2.8%)
0
0
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
144 (100%)
60
7
3
21
22
31
(41.7%)
(4.9%)
(2.1%)
(14.6%)
(15.3%)
(21.5%)
19 (13.2%)
18 (12.5%)
13 (9.0%)
6 (4.2%)
1 (0.7%)
2 (1.4%)
2 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.7%)
All
(N=216)
216 (100%)
97
8
4
35
32
40
(44.9%)
(3.7%)
(1.9%)
(16.2%)
(14.8%)
(18.5%)
31 (14.4%)
30 (13.9%)
18 (8.3%)
10 (4.6%)
1 (0.5%)
6 (2.8%)
4 (1.9%)
1 (0.5%)
1 (0.5%)
In combination with statins.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, Extract from PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dem_lmt_rand_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dem_lmt_rand_r_t_all_i.rtf (10MAR2015 - 2:52)
海外併合有効性データ
海外第Ⅲ相試験 10 試験のうち 6 試験で、患者は最大耐用量のアトルバスタチン、ロスバスタチン又
はシンバスタチン（利用可能なスタチンのうち最も有効で広く使用されている）を投与されていた。
これは第Ⅲ相試験全体の集団の約 80%に相当した（FH I 試験、FH II 試験、HIGH FH 試験、COMBO I
試験、COMBO II 試験及び LONG TERM 試験）。他の 4 試験は、スタチン治療を受けていない患者を
対象としたか（MONO 試験及び ALTERNATIVE 試験）、又は一定の最高用量未満のアトルバスタチ
ン又はロスバスタチン治療で管理目標値に到達していない患者を対象とした（OPTIONS I 試験及び
OPTIONS II 試験）。
事前に規定した最大耐用量のスタチンを使用した 6 試験では、忍容性等の問題がある場合や、各国
の規制要件／添付文書で禁止されている場合を除いて、高用量のスタチン
（アトルバスタチン 40～80 mg、
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Page 49
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
ロスバスタチン 20～40 mg、又はシンバスタチン 80 mg）で試験を開始することとした。これらの 6 試
験に登録された 4219 名の患者のうち、2497 名（59.2%）は試験開始時に高用量のスタチンを投与され
ていた（[Module 5.3.5.3-3: ISE、3.1.2.4 項]）。heFH 患者を対象とした試験では高用量のスタチンを投
与されていた患者の割合が高かった（FH I 試験 83.3%、FH II 試験 88.0%、HIGH FH 試験 79.4%）。こ
の割合は COMBO I 試験及び COMBO II 試験でも高く（それぞれ 62.7%及び 68.6%）、LONG TERM 試
験では低かった（46.8%）（[Module 5.3.5.3-3: ISE、Table 52]）。
アリロクマブの第Ⅲ相試験では、高用量のスタチンが広範に使用されているが、試験のデザイン及
び目的によってはスタチン以外の脂質低下療法も概して許容された。このことは、患者が試験組入れ
時に受けていた治療が強化療法であることを示している。第Ⅲ相試験 10 試験のうち、5 試験はプラセ
ボ対照試験であり（LONG TERM 試験、FH I 試験、FH II 試験、HIGH FH 試験及び COMBO I 試験）、
最大耐用量のスタチンに加えて、基礎治療としてエゼチミブが使用可能であった（残りの 5 試験は実
薬対照としてエゼチミブを使用したため、基礎治療として使用することはできなかった）。5 試験の
プラセボ対照試験では、3499 名の患者のうち 828 名（23.7%）が試験組入れ時に基礎治療としてエゼ
チミブを投与されていた。これらの試験でエゼチミブを投与されていた患者の割合は 8.2～66.3%であ
り、FH 患者対象試験で高かった（[Module 5.3.5.3-3: ISE、3.1.2.4 項]）。
3.1.2.5 曝露状況
日本人患者対象 EFC13672 試験
曝露期間は投与群間で同様であり、平均曝露期間はいずれの投与群も 23.5 週間であった。アリロク
マブ群の 137 名
（95.8%）
、
プラセボ群の 70 名
（97.2%）
で治験薬投与期間が 22 週間以上であった（[Module
5.3.5.1-5: EFC13672、Table 43]）。
アリロクマブ群において、
投与後 12週以降にアリロクマブを 1 回以上投与された患者 140名のうち、
2 名（1.4%）が投与後 12 週時に 75 mg Q2W から 150 mg Q2W へ増量した（盲検下での自動化システ
ムによる）。増量された 2 名の患者はいずれも heFH 患者であり、ベースラインの LDL-C 値（平均）
は 233.5 mg/dL であった。
海外併合有効性データ
海外第Ⅲ相試験 10 試験では、合計 3182 名の患者がアリロクマブを投与された（[Module 5.3.5.3-4: ISE
Appendix、3.1.1 項]）。曝露期間（中央値）は、すべての第Ⅲ相試験の併合で 63.9 週間であった。カ
ットオフ日時点で、これらの第Ⅲ相試験 10 試験でアリロクマブを投与された患者の割合は、24 週間
（6 ヵ月）以上が 2856 名（90.0%）、52 週間（12 ヵ月）以上が 2408 名（75.9%）、76 週間（18 ヵ月）
以上が 639 名（20.1%）であった。
海外第Ⅲ相試験のうち、基礎治療としてスタチンを使用した 6 試験（FH I 試験、FH II 試験、COMBO I
試験、COMBO II 試験、OPTIONS I 試験及び OPTIONS II 試験）及び基礎治療としてスタチンを使用し
なかった 2 試験（ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験）で、アリロクマブは 75/150 mg Q2W で投与
された。すなわち、アリロクマブ 75 mg Q2W で投与を開始し、投与後 8 週時の LDL-C 値があらかじ
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
め規定した目標値に達していなかった場合、投与後 12 週時からアリロクマブ 150 mg Q2W へ盲検下で
増量した。スタチンを使用した 6 試験で、アリロクマブ 150 mg Q2W へ増量した患者の割合が高かっ
たのは、FH 患者を対象とした 2試験で
（投与後 12 週以降に 1 回以上投与された患者のうち 38.6～43.4%）、
この 2 試験のベースラインの平均 LDL-C 値は高かった。スタチンを使用したその他の試験（COMBO I
試験、COMBO II 試験、OPTIONS I 試験及び OPTIONS II 試験）では、増量した患者の割合は 14.0～18.5%
の範囲であった。スタチンを使用しなかった 2 試験（ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験）では、
増量した患者の割合は ALTERNATIVE 試験で 49.5%及び MONO 試験で 30.4%であった。
ALTERNATIVE 試験では、MONO 試験に比べてベースラインの平均 LDL-C 値が高かった（表 13及び
[Module 5.3.5.3-3: ISE、Table 57]～[Table 58]）。
3.2
全有効性試験の結果の比較検討
3.2.1 主要有効性評価項目
主要有効性評価項目は、治験薬投与の遵守状況を問わず、すべての LDL-C 値を用いた ITT 集団にお
けるベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率（ITT 解析）とした。
3.2.1.1 投与後 24 週時までの LDL-C 変化率―ITT 解析
アテローム性動脈硬化症は最終的に主要心血管イベントに至るが、その発症と進行に LDL-C の増加
が中心的な役割を果たすという明らかなエビデンスがある。このことは、動物モデル、ヒトの遺伝学
（家族性高コレステロール血症患者は LDL-C の増加のみに起因した早発性心血管疾患を発症する可能
性がある）、ヒト疫学及び薬剤介入試験で示されている。Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration
（CTTC）による主要なスタチン試験のメタアナリシス（対象患者数が約 17 万名の 26 試験）により、
LDL-C 値が 1 mmol/L（38.6 mg/dL）低下するごとに主要心血管イベントが 20～22%減少することが示
されている(3)。また、非スタチン試験（非スタチン薬物療法、回腸バイパス術）を含めたメタアナリ
シスでは、LDL-C 低下の機序を問わず、LDL-C 値の低下は心血管イベントを予防することが示されて
いる(4)。そのため、国内外の脂質治療ガイドラインでは、脂質異常症患者及び心血管疾患リスクを有
する患者に対し LDL-C を主たる治療標的としている。また、LDL-C 値の変化は心血管リスクの有効
なサロゲートエンドポイントとされていることからも、アリロクマブの臨床試験の主要有効性評価項
目として LDL-C の変化率を設定した。
EFC13672 試験を含むすべての第Ⅲ相試験において、主要有効性評価項目は、治験薬投与の遵守状
況を問わず、
すべての LDL-C 値を用いた ITT 集団におけるベースラインから投与後 24週時までの LDL-C
変化率とした（ITT 解析）。アリロクマブ 75 mg Q2W で投与を開始した 9 試験では、150 mg Q2W へ
増量可能であったことから、
この投与後 24 週の評価時点は増量した患者を含めた有効性を示している。
アリロクマブ 150 mg Q2W のみを用いた 2 試験では、投与後 24 週の時点は 150 mg Q2W のみの有効性
を示している。
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Page 51
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
日本人患者対象 EFC13672 試験
EFC13672 試験の ITT 解析におけるベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率を表 15に
示す。
ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（調整平均 ± 標準誤差）は、アリロクマブ群
で−62.5 ± 1.3%、プラセボ群で 1.6 ± 1.8%であり、プラセボ群と比べてアリロクマブ群で大きく LDL-C
が低下した。LDL-C 変化率のプラセボに対する群間差（95%CI）は−64.1%（−68.5; −59.8%）で、統計
学的に有意な差が見られた（p<0.0001）。
表 15 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
Calculated LDL Cholesterol
Baseline (mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
Week 24 percent change from baseline (%)
LS Mean (SE)
LS mean difference (SE) vs placebo
95% CI
p-value vs placebo
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
72
141.6 (26.7)
137.0
93 : 216
143
141.1 (26.8)
138.0
94 : 246
1.6 (1.8)
-62.5 (1.3)
-64.1 (2.2)
(-68.5 to -59.8)
<0.0001*
Note: Least-squares (LS) means, standard errors (SE) and p-value taken from MMRM (mixed-effect model with
repeated measures) analysis. The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization
strata as per IWRS, time point, treatment-by-time point and strata-by-time point interaction, as well as the
continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated LDL-C value-by-time point
interaction
MMRM model and baseline description run on patients with a baseline value and a post-baseline value in at least one
of the analysis windows used in the model.
The p-value is followed by a '*' if statistically significant according to the fixed hierarchical approach used to ensure
a strong control of the overall type-I error rate at the 0.05 level
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, Extract from PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_mmrm.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_mmrm_ldlw24_i_t_i.rtf (10MAR2015 - 6:02)
ランダム化因子（heFH 又は non-FH）による主要有効性評価項目（ITT 解析）のサブグループ解析
では、ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（調整平均）の群間差（95%CI）は、heFH
集団で−54.8%（−64.7; −45.0%）、non-FH 集団で−66.4%（−71.2; −61.6%）であり、いずれの集団でも
一貫した LDL-C のベースラインからの低下が認められた（いずれも p<0.001）。heFH 集団のうち、2 名
の患者が投与後 12 週時に増量された（表 16）。ランダム化因子の水準間において量的交互作用が認
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
められた
（すなわち p<0.10）
が、
質的交互作用は認められず、いずれの集団も臨床的に意味のある LDL-C
の低下が認められた。
海外併合有効性データ
すべての第Ⅲ相試験のベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（ITT 解析）を図 5及び
[Module 5.3.5.3-4: ISE Appendix、4.8.1.1 項]）に示す。
基礎治療としてスタチンを使用している患者を対象とし、アリロクマブ 75 mg Q2W で投与を開始し
た 6 試験（FH I 試験、FH II 試験、COMBO I 試験、COMBO II 試験、OPTIONS I 試験及び OPTIONS II
試験）では、盲検下で投与後 12 週以降に 150 mg Q2W へ増量された患者も含まれ、投与後 24 週の時
点は 75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W 投与によるデータである。これらの試験では、患者の多く（63.4～
85.4%）はアリロクマブ 75 mg Q2W の投与によりあらかじめ規定した LDL-C の目標値に到達すること
ができた。
最大耐用量のスタチン（他の脂質低下療法の有無は問わない）を投与されている heFH 患者を対象
としたプラセボ対照試験 2 試験（FH I 試験及び FH II 試験）では、ITT 解析において、アリロクマブ群
のベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）は同程度であった（FH I 試験
で−48.8%及び FH II 試験で−48.7%）。LDL-C 変化率のプラセボに対する群間差はいずれも統計学的に
有意で（FH I 試験で−57.9%及び FH II 試験で−51.4%、両試験 p<0.0001）、両試験でアリロクマブの有
効性は類似していた。心血管リスクが高く、最大耐用量のスタチン（他の脂質低下療法の有無は問わ
ない）を投与されている non-FH 患者を対象としたプラセボ対照試験（COMBO I 試験）でも、FH 患者
対象の 2 試験と同様の結果が得られた。すなわち、アリロクマブ群のベースラインから投与後 24 週時
までの LDL-C の変化率（調整平均）は−48.2%で（ITT 解析）、LDL-C 変化率のプラセボに対する群間
差は統計学的に有意であった（−45.9%、p<0.0001）。これらの基礎治療として最大耐用量のスタチン
併用下でアリロクマブ 75/150 mg Q2W の有効性を検討したプラセボ対照試験（FH I 試験、FH II 試験
及び COMBO I 試験）では、試験間で非常に一貫した結果が得られ、プラセボと比べてアリロクマブ
の頑健な有効性が示された。
心血管リスクの高い non-FH 患者を対象としたエゼチミブ対照試験（COMBO II 試験）でも、アリロ
クマブの投与により COMBO I 試験と同程度のベースラインからの LDL-C 変化率（調整平均）が得ら
れ
（−50.6%）
、
LDL-C 変化率のエゼチミブに対する群間差は統計学的に有意であった
（−29.8%、p<0.0001）。
アリロクマブとエゼチミブを比較した他の 2 試験（OPTIONS I 試験及び OPTIONS II 試験）では、主
に心血管リスクの高い non-FH 患者を対象としたが、heFH 患者も含めた。また、試験参加時に最大耐
用量未満のスタチンを投与されていた患者を組み入れた。
OPTIONS I 試験及び OPTIONS II 試験では、
アリロクマブ群のベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率
（調整平均）
はそれぞれ−48.5%
及び−42.7%であり、いずれの試験もアリロクマブの投与により LDL-C が低下した。LDL-C 変化率の
エゼチミブに対する群間差は OPTIONS I 試験で−27.0%、OPTIONS II 試験で−31.0%であり、COMBO II
試験で見られた群間差（−29.8%）と同等であった。プラセボ対照試験と同様に、基礎治療としてスタ
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
チン併用下でアリロクマブ 75/150 mg Q2W の有効性を検討したエゼチミブ対照試験（COMBO II試験、
OPTIONS I 試験及び OPTIONS II 試験）では、試験間で一貫した結果が得られ、エゼチミブと比べて
アリロクマブの頑健な有効性が示された。
基礎治療としてスタチンを使用している患者を対象とし、アリロクマブ 150 mg Q2W で投与を開始
した試験は 2 試験（LONG TERM 試験及び HIGH FH 試験）である。LONG TERM 試験はアリロクマブ
のグローバル臨床開発で最大規模（2341 名）の試験である。この試験は heFH 患者及び心血管リスク
の高い non-FH 患者を対象として実施された。
ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（調
整平均）は、アリロクマブ群で−61.0%及びプラセボ群で 0.8%であり、アリロクマブ 150 mg Q2W の投
与により LDL-C は大きく低下した。LDL-C 変化率のプラセボに対する群間差は−61.9%で、統計学的
に有意であった（p<0.0001）。アリロクマブ 150 mg Q2W を用いたもう一方の試験（HIGH FH 試験）
は、ベースラインの LDL-C が高い（試験組入れ時に 160 mg/dL 以上）heFH 患者 107 名を対象として
実施された。ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）は、アリロクマブ
群で−45.7%、プラセボ群で−6.6%であった。LDL-C 変化率のプラセボに対する群間差は−39.1%で、統
計学的に有意であった（p<0.0001）。なお、本試験ではこれらの結果に対し、重大な GCP 不遵守（不
適切な治療）により治験を中止した 2 施設の影響と、症例数が少ないことによる全体的なばらつきが
寄与した可能性があることに注意が必要である。
これらのアリロクマブ 150 mg Q2W のみを用いた 2 試験には量的な違いが認められたことから、デ
ータを併合することが適切かどうか検討するための追加的な解析を実施した。大規模な LONG TERM
試験のサブグループ解析の結果から、アリロクマブ 150 mg Q2W が投与された heFH 患者 271 名のベ
ースラインからの投与後 24 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）は−56.3%であり、本試験の全体
集団の結果と同様であった。同様に、
ベースラインの LDL-C 値が 160 mg/dL 以上のアリロクマブ 150 mg
Q2W が投与された患者 227 名のサブグループでは、LDL-C の変化率（調整平均）は−59.5%であった
（[Module 5.3.5.1-11: LTS11717、16.2.6 項]）。さらに、増量可能とした FH I 試験及び FH II 試験のサ
ブグループ解析で、ベースラインの LDL-C 値が 160 mg/dL 以上であった heFH 患者 187 名についても
評価した。FH I 試験及び FH II 試験の併合では、アリロクマブ群のベースラインから投与後 24 週時ま
での LDL-C の変化率（調整平均）は−56.6%であった（[Module 5.3.5.3-4: ISE Appendix、4.9.2.3 項]）。
HIGH FH 試験で、重大な GCP 不遵守が認められた施設を除いて実施した事前に規定した感度分析の
結果、ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率は−50.3%であった（[Module 5.3.5.1-9:
EFC12732、Table 25]）。この結果は、LONG TERM 試験の結果と一致したことから、これらのデータ
を併合してアリロクマブ 150 mg の全体的な有効性の推定値を求めることは適切であると考えられた。
投与後 24 週時のアリロクマブ 150 mg Q2W の有効性の併合解析の結果から、ベースラインから投与後
24 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）は−60.4%であった。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
以上の結果から、heFH 患者及び non-FH 患者において、基礎治療としてスタチンを使用しアリロク
マブ 75/150 mg 及び 150 mg を投与したとき、いずれの用量もプラセボ又はエゼチミブよりも大きく、
一貫した頑健な有効性を示した。
基礎治療としてスタチンを使用した 6 試験で認められたのと同様に、食事療法のみ、あるいはスタ
チン以外の脂質低下療法又はエゼチミブでコントロール不十分な患者を対象として実施したエゼチミ
ブ対照試験の ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験（アリロクマブ単剤投与又は併用投与）では、ア
リロクマブ 75 mg Q2W の開始用量で LDL-C の目標値に達した患者の割合が高かった
（それぞれ 47.6%
及び 88.3%）。これらのエゼチミブ対照試験（ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験）では、ベースラ
インから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）はそれぞれ−45.0% 及び−47.2%で、一貫し
た結果が認められた。LDL-C 変化率のエゼチミブに対する群間差は、ALTERNATIVE 試験で−30.4%、
MONO 試験で−31.6%であり、統計学的に有意な差が見られた。
3.2.1.2 国内試験及び海外試験の結果
上述したとおり、アリロクマブの日本人における有効性は、heFH 患者、冠動脈疾患の既往を有する
non-FH 患者、及び一次予防カテゴリーⅢに該当する non-FH 患者を対象として評価した。海外第Ⅲ相
試験では、
様々な人種背景を有する高コレステロール血症患者及び混合型脂質異常症患者を対象とし、
種々の病型における有効性を評価した。すなわち、表 2に要約したとおり、heFH 患者、心血管リスク
の高い又は極めて高い non-FH 患者、スタチン不耐性患者、スタチンを使用していない心血管リスク
の中程度の non-FH 患者を対象に、プラセボ対照試験（FH I 試験、FH II 試験、HIGH FH 試験、COMBO I
試験及び LONG TERM 試験）又はエゼチミブ対照試験（COMBO II 試験、OPTIONS I 試験、OPTIONS II
試験、ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験）としてアリロクマブの有効性を評価した。
国内外のすべての第Ⅲ相試験のベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（ITT 解析）
を図 5に要約する。海外第Ⅲ相試験において、アリロクマブ群のベースラインから投与後 24 週時まで
の LDL-C 変化率（調整平均）は、75/150 mg Q2W の用量で実施した試験では−42.7%（OPTIONS II 試
験）から−50.6%（COMBO II 試験）の範囲、150 mg Q2W の用量で実施した試験では−45.7%（HIGH FH
試験）及び−61.0%（LONG TERM 試験）であった。各試験で用いられた基礎治療及びベースラインの
LDL-C 値は異なるものの、いずれの試験でもアリロクマブ投与により一貫して頑健な LDL-C の低下
を認めた。さらに、
EFC13672 試験において日本人患者で認められた効果の大きさは、
FH 集団及び non-FH
集団にかかわらず、海外試験で認められた効果の範囲と重なっていた。国内及び海外の医療環境に基
づく試験計画の差異により、アリロクマブの有効性をこれらの国内外の試験間で直接比較することは
できないが、海外試験で得られた結果から、アリロクマブは日本人高コレステロール血症患者におい
ても、基礎治療やベースライン時の LDL-C 値にかかわらず様々な患者に対して臨床的に意味のある
LDL-C 低下をもたらすことが示唆された。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 5 - ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（すべての第Ⅲ相試験）
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP/REPORT/PGM/eff_fpcomp_mmrm_ldlw24_i_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/eff_fpcomp_mmrm_ldlw24_i_g_i.rtf (17APR2015 - 5:54)
3.2.1.2.1 増量による効果
EFC13672 試験では、投与後 12 週以降に 1 回以上投与された患者のうち、アリロクマブ群の 140 名
中 2 名（1.4%）の患者が 150 mg Q2W へ盲検下で増量した。ベースラインの LDL-C 値（平均）は、75 mg
Q2W で維持され増量しなかった患者（140.0 mg/dL）に比べて、増量した患者（233.5 mg/dL）で高か
った。また、ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C 変化率（平均）は、増量しなかった患者
で−65.0%であったのに対し、増量した患者で−41.9%であり、増量を必要とした患者ではアリロクマブ
75 mg Q2W の効果は小さかった。投与後 12 週時にアリロクマブ 150 mg Q2W へ増量した患者は、増量
前の投与後 12 週時に比べて投与後 24 週時に更なる LDL-C の低下（−7.7%）が認められた（投与後 24 週
時の LDL-C 変化率は−49.6%）（表 16）。
EFC13672 試験で 150 mg Q2W へと増量した患者は少なかったことから、アリロクマブ増量による更
なる LDL-C の低下について結論を述べることはできないが、本試験で増量した 2 名の患者は増量後に
LDL-C が更に低下した。さらに、DFI12361 試験では、75 mg Q2W と 150 mg Q2W で用量に依存したア
リロクマブの有効性が示されている（ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C 変化率の調整平
均のプラセボに対する群間差は、75 mg Q2W で−59.57%及び 150 mg Q2W で−69.05%）。これらのこと
から、日本人高コレステロール血症患者において、患者個々の背景、LDL-C の治療目標値及び開始用
量（75 mg Q2W）に対する治療反応性に基づき調整する増量法の有用性が示唆される。
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Page 56
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 16 - 増量の有無別ベースラインからの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
Up-titrated in alirocumab group
(N=2)
Calculated LDL-C
(mg/dL)
Value
Change
from
baseline
Percent
change
from
baseline
Not up-titrated in alirocumab
group
(N=138)
Value
Change
from
baseline
Percent
change
from
baseline
Baseline
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
2
233.5 (9.2)
233.5
227 : 240
NA
NA
138
140.0 (24.4)
138.0
94 : 246
NA
NA
Week 12
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
2
136.5 (46.0)
136.5
104 : 169
2
-97.0 (36.8)
-97.0
-123 : -71
2
-41.9 (17.4)
-41.9
-54 : -30
138
49.3 (20.7)
48.0
3 : 113
138
-90.6 (22.0)
-90.0
-186 : -41
138
-65.0 (12.5)
-66.2
-98 : -32
2
2
-115.0
(31.1)
-115.0
-137 : -93
2
136
136
136
-49.6 (15.3)
-49.6
-60 : -39
51.9 (23.6)
51.0
3 : 134
-87.9 (25.1)
-88.5
-185 : 1
-63.1 (15.4)
-63.0
-98 : 1
Week 24
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
118.5 (40.3)
118.5
90 : 147
Note: up-titrated patients according to IWRS Week 12 transaction with at least one injection of Alirocumab 150 mg
afterwards
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, Extract from PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_desc_ldl_upti_i_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_desc_ldlmgdl_upti_i_t_i.rtf (10MAR2015 - 6:37)
海外第Ⅲ相試験の基礎治療としてスタチンを使用した 6 試験（FH I 試験、FH II 試験、COMBO I 試
験、COMBO II 試験、OPTIONS I 試験及び OPTIONS II 試験）で、FH 試験併合及びこれらの 6 試験併
合データにおける増量した患者のサブグループのみを対象に、アリロクマブ 75 mg から 150 mg への増
量の有効性について検討した。FH 試験併合データの投与後 12 週時に増量した患者のサブグループに
おいて、
投与後 12週時から 24 週時までの LDL-C 変化率は−15.7%であり、
増量後に更に低下した
（[Module
5.3.5.3-4: ISE Appendix、4.10.2.3 項]）。同様に、6 試験併合データでも、増量後の投与後 12 週時から
24 週時までの LDL-C 変化率（平均）は−14.2%と更に低下し、投与後 12 週時から 24 週時までに 10%
以上の LDL-C 低下が認められた患者の割合は 58.4%であった（[Module 5.3.5.3-3: ISE、Table 57]）。
海外第Ⅲ相試験の基礎治療としてスタチンを使用しなかった ALTERNATIVE 試験及び MONO 試験
の 2 試験併合データで、増量した患者のサブグループのみを対象に、アリロクマブ 75 mg から 150 mg
への増量の有効性について検討した。増量後の投与後 12 週時から 24 週時までの LDL-C 変化率は−3.1%
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Page 57
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
であったが、
投与後 12 週時から 24 週時までに 10%以上の LDL-C 低下が認められた患者の割合は 25.5%
であった（[Module 5.3.5.3-3: ISE、Table 58]）。
3.2.2 副次有効性評価項目
EFC13672 試験で検討した副次有効性評価項目の結果を、パラメータ別に3.2.2.1項及び3.2.2.2項に示
す。各パラメータについて、ITT 解析及び on-treatment 解析による投与後 24 週時の結果と共に、投与
後 12 週時の結果も要約した。階層手順に従った重要な副次評価項目及びその他の副次評価項目の詳細
は、表 3に示した。
EFC13672 試験では、主要有効性評価項目が統計学的に有意であったことから、重要な副次評価項
目について階層手順による検定を行った。すべての重要な副次評価項目は、階層手順により統計学的
に有意であることが示された（表 17）。
表 17 - 階層手順による重要な副次有効性評価項目の結果（EFC13672 試験）
Endpoint
Analysis
Results
P-value
Calculated LDL-C - Percent change
from baseline to Week 24
Calculated LDL-C - Percent change
from baseline to Week 12
Calculated LDL-C - Percent change
from baseline to Week 12
Apo-B - Percent change from baseline
to Week 24
Apo-B - Percent change from baseline
to Week 24
Non-HDL-C - Percent change from
baseline to Week 24
Non-HDL-C - Percent change from
baseline to Week 24
Total-C - Percent change from
baseline to Week 24
Apo-B - Percent change from baseline
to Week 12
Non-HDL-C - Percent change from
baseline to Week 12
Total-C - Percent change from
baseline to Week 12
Calculated LDL-C (mg/dL) Proportion of patients reaching
calculated LDL-C goal at Week 24 a
Calculated LDL-C (mg/dL) Proportion of patients reaching
calculated LDL-C goal at Week 24 a
Lp(a) - Percent change from baseline
to Week 24
On-treatment
LS mean difference vs. placebo of -65.3%
<0.0001
ITT
LS mean difference vs. placebo of -61.5%
<0.0001
On-treatment
LS mean difference vs. placebo of -62.1%
<0.0001
ITT
LS mean difference vs. placebo of -53.3%
<0.0001
On-treatment
LS mean difference vs. placebo of -53.8%
<0.0001
ITT
LS mean difference vs. placebo of -57.5%
<0.0001
On-treatment
LS mean difference vs. placebo of -58.6%
<0.0001
ITT
LS mean difference vs. placebo of -41.5%
<0.0001
ITT
LS mean difference vs. placebo of -51.2%
<0.0001
ITT
LS mean difference vs. placebo of -54.5%
<0.0001
ITT
LS mean difference vs. placebo of -39%
<0.0001
ITT
combined estimate for odds-ratio vs. placebo
of 552.1
<0.0001
On-treatment
combined estimate for odds-ratio vs. placebo
of 1367.8
<0.0001
ITT
combined estimate for adjusted mean
difference vs. placebo of -42%
<0.0001
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Page 58
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Endpoint
Analysis
Results
P-value
Fasting TGs - Percent change from
baseline to Week 24
HDL-C - Percent change from
baseline to Week 24
Apo-A1 - Percent change from
baseline to Week 24
Lp(a) - Percent change from baseline
to Week 12
Fasting TGs - Percent change from
baseline to Week 12
HDL-C - Percent change from
baseline to Week 12
Apo-A1 - Percent change from
baseline to Week 12
ITT
<0.0001
ITT
combined estimate for adjusted mean
difference vs. placebo of -22%
LS mean difference vs. placebo of 5.8%
ITT
LS mean difference vs. placebo of 4%
0.0382
ITT
<0.0001
ITT
combined estimate for adjusted mean
difference vs. placebo of -41.4%
combined estimate for adjusted mean
difference vs. placebo of -15.5%
LS mean difference vs. placebo of 6.5%
ITT
LS mean difference vs. placebo of 6.3%
<0.0001
ITT
0.0020
0.0007
<0.0001
a
Calculated LDL-C goal is defined as calculated LDL-C <100 mg/dL (2.59 mmol/L) for heFH patients or non-FH
patients who have a history of documented CHD, or <120 mg/dL (3.10 mmol/L) for non-FH patients who have a
history of documented diseases or other risk factors as categorized in primary prevention category III
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_summcsr_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_summcsr_t_i.rtf (10MAR2015 - 6:21)
3.2.2.1 LDL-C の推移及び目標値到達率
3.2.2.1.1 投与後 24 週時までの LDL-C 変化率―on-treatment 解析
On-treatment 解析におけるベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）のプ
ラセボに対する群間差（95%CI）は、−65.3%（−69.4; −61.3%）であり、ITT 解析と一貫した結果が示
された（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、Table 22]）。
したがって、主要評価項目を評価するための解析方法が異なることを考慮すると、アリロクマブは
プラセボと比較して統計学的に有意で臨床的に意味のある LDL-C の低下を一貫して示した。アリロク
マブによる LDL-C 低下の大きさは、解析方法を問わず同様であった。
3.2.2.1.2 投与後 12 週時までの LDL-C 変化率
EFC13672 試験では、すべての患者は投与後 12 週まで開始用量であるアリロクマブ 75 mg Q2W が投
与された。この方法により、アリロクマブ 75 mg Q2W の 12 週間投与による有効性を評価した。
ITT 解析におけるベースラインから投与後 12 週時まで（すなわち、増量可能となる前）の LDL-C
の変化率（調整平均 ± 標準誤差）は、アリロクマブ群で−64.2 ± 1.1%、プラセボ群で−2.7 ± 1.6%であっ
た。LDL-C 変化率のプラセボに対する群間差（95%CI）は−61.5%（−65.3; −57.7%）であり、プラセボ
群と比べてアリロクマブ群で統計学的に有意に低下した（p<0.0001）（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、
Table 23]）。
On-treatment 解析におけるベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C の変化率の結果は、ITT 解
析と同様であった（プラセボに対する群間差；−62.1%）（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、Table 24]）。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3.2.2.1.3 LDL-C 目標値に達した患者の割合
24 週間の二重盲検投与期間中、アリロクマブ群の多くの患者はあらかじめ規定した LDL-C の目標
値（heFH 患者又は冠動脈疾患の既往を有する non-FH 患者では 100 mg/dL 未満、一次予防カテゴリー
Ⅲに該当する non-FH 患者では 120 mg/dL 未満）に達した。ITT 解析における投与後 24 週時に LDL-C
の目標値に達した患者の割合は、プラセボ群（10.2%）に比べてアリロクマブ群（96.7%）で高く、統
計学的に有意な差が認められた（p<0.0001）（表 18）。
On-treatment 解析における投与後 24 週時に LDL-C の目標値に達した患者の割合は、ITT 解析と同様
にプラセボ群に比べて（10.6%）アリロクマブ群（97.9 %）で高く、統計学的に有意な差が認められた
（p<0.0001）（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、15.2 項]）。
表 18 - 投与後 24 週時に LDL-C 目標値に達した患者の割合：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
LDL Cholesterol (mg/dL) at Week 24
Proportion of patients reaching calculated LDL-C goal
Combined estimate for proportion of patients
reaching the level (%)
Combined estimate for odds ratio
95% CI
p-value vs placebo
Placebo
(N=72)
10.2
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
96.7
552.1
(105.6 to 2886.8)
<0.0001*
Note: Multiple imputation method is used to address missing values in the ITT population (seeds = 13672, 27344 ;
number of imputations = 100)
Combined estimate for proportion of patients is obtained by averaging out all the imputed proportions of patients
reaching the level of interest.
Combined estimate for odds ratio is obtained by combining the logarithm of odds ratio from logistic regression
model analyses of the different imputed data sets, using Rubin's formulae.
The logistic regression models stratified by randomization factors as per IWRS include the fixed categorical effect of
treatment group and the continuous fixed covariate of baseline calculated LDL-C value
The p-value is followed by a '*' if statistically significant according to the fixed hierarchical approach used to ensure
a strong control of the overall type-I error rate at the 0.05 level
Note: calculated LDL-C goal is defined as calculated LDL-C <100 mg/dL (2.59 mmol/L) for heFH patients or
non-FH patients who have a history of documented CHD, or <120 mg/dL (3.10 mmol/L) for non-FH patients who
have a history of documented diseases or other risk factors as categorized in primary prevention category III
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_milogreg.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_milogreg_cvrldl1w24_i_t_i.rtf (10MAR2015 - 6:25)
3.2.2.2 その他の脂質パラメータ
アリロクマブ 75/150 mg Q2W 投与により、Apo B、non-HDL-C 及び Total-C は統計学的に有意に低下
した。さらに、その他の脂質パラメータ（Lp(a)、空腹時 TG、HDL-C 及び Apo A-1）についても、ア
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
リロクマブにより一貫した結果が示された。これらのアリロクマブの効果は、24 週間の二重盲検投与
期間中、おおむね維持された。
以下の脂質パラメータ（Apo B、non-HDL-C、Total-C、Lp(a)、空腹時 TG、HDL-C 及び Apo A-1）に
ついて、ベースラインからの変化率の結果を3.2.2.2.1項～3.2.2.2.7項に示す。その他の副次評価項目の
結果は総括報告書に示した（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672]）。
3.2.2.2.1 Apo B
ITT 解析におけるベースラインから投与後 24 週時までの Apo B の変化率
（調整平均 ± 標準誤差）
は、
アリロクマブ群で−55.0 ± 1.2%、プラセボ群で−1.6 ± 1.7%であった。Apo B 変化率のプラセボに対する
群間差（95%CI）は−53.3%（−57.5; −49.1%）であり、プラセボ群と比べてアリロクマブ群で統計学的
に有意に低下した（p<0.0001）。ITT 解析の投与後 12 週時並びに on-treatment 解析の投与後 12 週時及
び 24 週時でも同様の結果が得られた（表 5、表 17及び[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、10.4 項]）。
3.2.2.2.2 Non-HDL-C
ITT 解析におけるベースラインから投与後 24 週時までの non-HDL-C の変化率（調整平均 ± 標準誤
差）は、アリロクマブ群で−54.9 ± 1.2%、プラセボ群で 2.6 ± 1.6%であった。non-HDL-C 変化率のプラ
セボに対する群間差（95%CI）は−57.5%（−61.5; −53.5%）であり、プラセボ群と比べてアリロクマブ
群で統計学的に有意に低下した（p<0.0001）。ITT 解析の投与後 12 週時並びに on-treatment 解析の投
与後 12 週時及び 24 週時でも同様の結果が得られた（表 5、表 17及び[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、10.5
項]）。
3.2.2.2.3 Total-C
ITT 解析におけるベースラインから投与後 24 週時までの Total-C の変化率（調整平均 ± 標準誤差）
は、アリロクマブ群で−39.5 ± 0.9%、プラセボ群で 2.0 ± 1.3%であった。Total-C 変化率のプラセボに対
する群間差（95%CI）は−41.5%（−44.6; −38.4%）であり、プラセボ群と比べてアリロクマブ群で統計
学的に有意に低下した（p<0.0001）。ITT 解析の投与後 12 週時並びに on-treatment 解析の投与後 12 週
時及び 24 週時でも同様の結果が得られた（表 5、表 17及び[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、10.6 項]）。
3.2.2.2.4 Lp(a)
ITT 解析におけるベースラインから投与後 24 週時までの Lp(a)の変化率（調整平均 ± 標準誤差）は、
アリロクマブ群で−39.5 ± 1.8%、プラセボ群で 2.5 ± 2.5%であった。Lp(a)変化率のプラセボに対する群
間差（95%CI）は−42.0%（−48.0; −36.0%）であり、プラセボ群と比べてアリロクマブ群で統計学的に
有意に低下した（p<0.0001）。ITT 解析の投与後 12 週時並びに on-treatment 解析の投与後 12 週時及び
24 週時でも同様の結果が得られた（表 5、表 17及び[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、10.7 項]）。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3.2.2.2.5 空腹時 TG
ITT 解析におけるベースラインから投与後 24 週時までの空腹時 TG の変化率（調整平均 ± 標準誤差）
は、アリロクマブ群で−15.3 ± 2.6%、プラセボ群で 6.7 ± 3.7%であった。空腹時 TG 変化率のプラセボ
に対する群間差（95%CI）は−22.0%（−30.9; −13.1%）であり、プラセボ群と比べてアリロクマブ群で
統計学的に有意に低下した（p<0.0001）。投与後 12 週時でも同様の結果が得られた（表 5、表 17及び
[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、10.8 項]）。
3.2.2.2.6 HDL-C
ITT 解析におけるベースラインから投与後 24 週時までの HDL-C の変化率（調整平均 ± 標準誤差）
は、アリロクマブ群で 7.9 ± 1.1%、プラセボ群で 2.1 ± 1.5%であった。HDL-C 変化率のプラセボに対
する群間差（95%CI）は 5.8%（2.1; 9.4%）であり、プラセボ群と比べてアリロクマブ群で統計学的に
有意な差が見られた（p=0.0020）。投与後 12 週時でも同様の結果が得られた（表 5、表 17及び[Module
5.3.5.1-5: EFC13672、10.9 項]）。
3.2.2.2.7 Apo A-1
ITT 解析におけるベースラインから投与後 24 週時までの Apo A-1 の変化率（調整平均 ± 標準誤差）
は、アリロクマブ群で 1.4 ± 1.1%、プラセボ群で−2.6 ± 1.6%であった。Apo A-1 変化率のプラセボに対
する群間差（95%CI）は 4.0%（0.2; 7.9%）であり、プラセボ群と比べてアリロクマブ群で統計学的に
有意に上昇した
（p=0.0382）。
投与後 12 週時でも同様の結果が得られた（表 5、
表 17及び[Module 5.3.5.1-5:
EFC13672、10.10 項]）。
3.2.2.3 国内試験及び海外試験の結果
国内外の第Ⅲ相試験において、
アリロクマブは、ガイドラインで主たる治療目標とされている LDL-C
の低下をもたらし、さらに心血管リスクに関連するその他の脂質パラメータについても同様に好まし
い又は少なくとも中立的な作用を示した。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）及び海外第Ⅲ相試験で、ベースラインから投与後 24 週時までの
Apo B、non-HDL-C 及び Total-C の変化率について、アリロクマブはプラセボ及びエゼチミブに対して
統計学的に有意にこれらのパラメータを低下させ、LDL-C で得られた結果と一致した。ベースライン
から投与後 24週時までの Apo B 変化率（調整平均）の群間差は、
プラセボ対照試験では−30.3%
（HIGH FH
試験）から−54.0%（LONG TERM 試験）の範囲、エゼチミブ対照試験では−21.4%（OPTIONS II 試験）
から−25.8%（MONO 試験）の範囲であった。Non-HDL-C 変化率（調整平均）の群間差は、プラセボ
対照試験では−35.8%（HIGH FH 試験）から−57.5%（EFC13672 試験）の範囲、エゼチミブ対照試験で
は−22.9%（COMBO II 試験）から−25.6%（ALTERNATIVE 試験）の範囲であった。Total-C 変化率（調
整平均）の群間差は、プラセボ対照試験では−25.0%（COMBO I 試験）から−41.5%（EFC13672 試験）
の範囲、エゼチミブ対照試験では−14.6%（OPTIONS II 試験）から−20.8%（ALTERNATIVE 試験）の
範囲であった（表 19）。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Lp(a)については、選択基準で特定の値を設定していないにもかかわらず、アリロクマブの投与によ
り一貫した低下を認め、その低下は国内試験及びほぼすべての海外第Ⅲ相試験でプラセボ及びエゼチ
ミブに対し統計学的に有意であった。さらに、アリロクマブの投与により、大きな変化ではないもの
の一貫して空腹時 TG は低下し、HDL-C は上昇した（表 19）。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 19 - 副次有効性評価項目：ベースラインから投与後 24 週時までの変化率の群間差：ITT 解析 - ITT 集団（すべての第Ⅲ相試験）
Region
Study
Apo B
Non HDL-C
Total C
Lp(a)
Fasting TG
HDL-C
Apo A-1
Japan
EFC13672
-53.3 (2.1)
p<0.0001
-57.5 (2.0)
p<0.0001
-41.5 (1.6)
p<0.0001
-42.0 (3.1)
p<0.0001
-22.0 (4.5)
p<0.0001
5.8 (1.8)
p=0.0020
4.0 (1.9)
p=0.0382
Overseas
FH I
(EFC12492)
-45.8 (2.0)
p<0.0001
-52.4 (2.4)
p<0.0001
-38.7 (1.9)
p<0.0001
-17.7 (2.5)
p<0.0001
-16.0 (2.7)
p<0.0001
8.0 (1.5)
p<0.0001
4.7 (1.2)
p=0.0002
FH II
(CL-1112)
-39.3 (2.4)
p <0.0001
-45.7 (3.1)
p<0.0001
-32.8 (2.4)
p<0.0001
-20.3 (3.1)
p<0.0001
-10.9 (3.4)
p=0.0012
6.8 (2.0)
p=0.0009
4.4 (1.6)
p=0.0062
HIGH FH
(EFC12732)
-30.3 (4.7)
p<0.0001
-35.8 (5.3)
p<0.0001
-28.4 (4.4)
p<0.0001
-14.8 (6.2)
p=0.0164
-8.7 (5.9)
p=0.1386
3.7 (3.3)
p=0.2745
3.6 (2.6)
p=0.1715
LONG TERM
(LTS11717)
-54.0 (1.2)
p<0.0001
-52.3 (1.1)
p<0.0001
-37.5 (0.8)
p<0.0001
-25.6 (1.3)
p<0.0001
-17.3 (1.4)
p<0.0001
4.6 (0.7)
p<0.0001
2.9 (0.7)
p<0.0001
COMBO I
(EFC11568)
-35.8 (2.8)
p<0.0001
-37.5 (3.1)
p<0.0001
-25.0 (2.2)
p <0.0001
-14.6 (3.4)
p<0.0001
-0.6 (3.9)
p=0.8699
7.3 (1.9)
p=0.0001
5.8 (1.5)
p=0.0002
COMBO II
(EFC11569)
-22.4 (1.8)
p<0.0001a
-22.9 (2.0)
p<0.0001a
-14.7 (1.5)
p<0.0001a
-21.7 (2.4)
p<0.0001a
-0.3 (2.5)
p=0.9117a
8.1 (1.3)
p<0.0001a
6.3 (1.0)
p<0.0001a
ALTERNATIVE
(CL-1119)
-25.1 (2.4)
p<0.0001a
-25.6 (2.4)
p<0.0001a
-20.8 (1.9)
p<0.0001a
-18.7 (3.5)
p<0.0001a
-5.7 (3.9)
p=0.1426a
0.9 (2.4)
p=0.6997a
1.9 (1.7)
p=0.2768a
MONO
(EFC11716)
-25.8 (3.3)
p<0.0001a
-25.5 (4.1)
p<0.0001a
-18.7 (3.0)
p<0.0001a
-4.4 (5.3)
p=0.4013a
-1.2 (5.9)
p=0.8433a
4.4 (2.7)
p=0.1116a
5.3 (2.2)
p=0.0196a
OPTIONS I
(CL-1110)
-25.3 (3.5)
p<0.0001a
-24.1 (3.9)
p<0.0001a
-17.1 (2.8)
p<0.0001a
-20.4 (4.1)
p<0.0001a
-7.2 (3.8)
p=0.0568a
5.2 (2.4)
p=0.0306a
7.2 (1.7)
p<0.0001a
OPTIONS II
(CL-1118)
-21.4 (3.8)
p<0.0001a
-24.7 (4.6)
p<0.0001a
-14.6 (3.2)
p<0.0001a
-20.1 (4.5)
p<0.0001a
-0.2 (4.5)
p=0.9632a
7.3 (2.4)
p=0.0026a
4.7 (1.9)
p=0.0142a
LS mean difference (SE) vs placebo
a : LS mean difference (SE) vs ezetimibe
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, and Integrated Summary of Efficacy, Module 5.3.5.3-4
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3.3
部分集団における結果の比較
EFC13672 試験では、heFH 又は non-FH、性別、年齢（65 歳未満、65 歳以上）、BMI（25 kg/m²未満、
25 kg/m²以上）、心筋梗塞又は虚血性脳卒中の既往の有無、糖尿病の有無、慢性腎臓病の有無、遊離
及び総 PCSK9 濃度（中央値未満、中央値以上）、脂質パラメータ（LDL-C、Lp(a)及び空腹時 TG）の
ベースライン値、スタチンの種類（プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、その他）、
他の脂質低下療法の有無別に層別し、LDL-C 変化率を指標とした効果の一貫性について評価した
（表 4）
。
結果の解釈においては、サブグループの患者数が少なく、実施した比較の数が多いことを考慮する必
要がある。
3.3.1 人口統計学的及びベースライン特性
3.3.1.1 人口統計学的及びベースラインの因子別 LDL-C 変化率
EFC13672 試験では、性別、年齢、BMI、心筋梗塞又は虚血性脳卒中の既往の有無、糖尿病の有無、
遊離及び総 PCSK9 濃度、脂質パラメータ（LDL-C 及び空腹時 TG）のベースライン値別のサブグルー
プ解析で、ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（ITT 解析）は、これらの人口統計
学的特性及びベースライン特性によらず、アリロクマブ群ではプラセボ群と比べて LDL-C が一貫して
低下した（図 6～図 8）。heFH 又は non-FH（図 6）、ベースラインの Lp(a) （図 7）及び慢性腎臓病の
有無（図 8）のサブグループ因子において、量的交互作用が認められた（すなわち p<0.10）が、質的
交互作用は認められず、いずれの集団も臨床的に意味のある LDL-C の低下が認められた。
したがって、ベースラインの因子別又はあらかじめ特定したサブグループ集団にかかわらず交互作
用について問題は認められず、アリロクマブ投与による一貫した LDL-C の低下が認められた。
海外第Ⅲ相試験結果から、いくつかのベースラインの因子に交互作用が認められた。しかし、この
交互作用は限定された試験のみで認められ、すべて量的交互作用で臨床的に意味のあるものではなく、
アリロクマブの有効性に影響を与えるものではなかった。heFH 又は non-FH、年齢、BMI、心筋梗塞
又は虚血性脳卒中の既往の有無、糖尿病の有無、慢性腎臓病の有無、遊離及び総 PCSK9 濃度、脂質パ
ラメータ（LDL-C、Lp(a)、HDL-C 及び空腹時 TG）のベースライン値別のサブグループ解析において、
すべての海外第Ⅲ相試験間で一貫した交互作用は認められなかった。海外第Ⅲ相試験 10 試験中 5 試験
（FH I 試験、HIGH FH 試験、LONG TERM 試験、OPTIONS II 試験及び MONO 試験）で、性別に交互
作用が認められ、ベースラインからの LDL-C 低下の大きさが女性で男性に比べわずかに小さかった。
しかし、アリロクマブの投与により、性別間でわずかな違いが認められたものの、いずれの性別でも
臨床的に意味のある LDL-C の低下を認めた（[Module 5.3.5.3-4: ISE Appendix、4.9.1 項]）。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 6 - 人口統計学的特性別サブグループ解析：ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率：ITT
解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
N
LS mean Difference (95% CI) Favors alirocumab
215
-64.1 (-68.5 to -59.8)
HeFH population
41
-54.8 (-64.7 to -45.0)
Non-HeFH population
174
-66.4 (-71.2 to -61.6)
<25
109
-63.5 (-69.6 to -57.3)
>=25
106
-64.8 (-71.0 to -58.6)
Male
130
-64.9 (-70.4 to -59.4)
Female
85
-63.8 (-70.9 to -56.6)
<65
132
-66.3 (-72.0 to -60.5)
>=65
83
-62.2 (-68.9 to -55.4)
Favors placebo
Percent change from
baseline in LDL-C at
Week 24 (%)
Overall
Subgroup factors
HeFH population as per
IWRS
BMI
Gender
Age
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0
LS mean Difference and 95% CI
10
Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated
measures) analysis.
The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, subgroup factor,
time point, and the interactions treatment-by-time
point, strata-by-time point, subgroup factor-by-time point, treatment group-by-subgroup factor, and treatment
group-by-subgroup factor-by-time point, as well as the
continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated LDL-C value-by-time point
interaction
Overall corresponds to primary analysis
N corresponds to number of patients with a baseline value and a post-baseline value in at least one of the analysis windows
used in the model
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_forest_sbgrp_i_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_forest_sbgrp_demw24_i_g_i.rtf (03APR2015 - 11:43)
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 7 - 脂質パラメータのベースライン値別サブグループ解析：ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C
変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
N
LS mean Difference (95% CI) Favors alirocumab
215
-64.1 (-68.5 to -59.8)
<130 mg/dL / >= <3.37
mmol/L
79
-69.8 (-76.9 to -62.7)
>= 130 to <160 mg/dL /
>= 3.37 to <4.14 mmol/L
102
-61.1 (-67.4 to -54.8)
>= 160 mg/dL / >= 4.14
mmol/L
34
-60.1 (-71.1 to -49.2)
Favors placebo
Percent change from
baseline in LDL-C at
Week 24 (%)
Overall
Subgroup factors
Baseline calculated
LDL-C
Baseline fasting
triglycerides
<150 mg/dL / <1.7 mmol/L
138
-61.7 (-67.3 to -56.2)
>= 150 mg/dL / >= 1.7
mmol/L
77
-68.1 (-75.2 to -61.0)
<30 mg/dL / <0.3 g/L
147
-67.9 (-73.0 to -62.8)
>= 30 to <50 mg/dL / >=
0.3 to <0.5 g/L
37
-60.3 (-71.2 to -49.4)
>= 50 mg/dL / >= 0.5 g/L
31
-50.8 (-62.3 to -39.4)
Baseline lipoprotein (a)
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0
LS mean Difference and 95% CI
10
Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated
measures) analysis.
The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, subgroup factor,
time point, and the interactions treatment-by-time
point, strata-by-time point, subgroup factor-by-time point, treatment group-by-subgroup factor, and treatment
group-by-subgroup factor-by-time point for baseline calculated LDL-C as subgroup factor.
For other subgroup factors, the model also includes the continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value
and baseline calculated LDL-C value-by-time point interaction
Overall corresponds to primary analysis
N corresponds to number of patients with a baseline value and a post-baseline value in at least one of the analysis windows
used in the model
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_forest_sbgrp_i_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_forest_sbgrp_lipw24_i_g_i.rtf (03APR2015 - 11:43)
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 8 - その他のベースライン特性別サブグループ解析：ベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化
率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
N
LS mean Difference (95% CI) Favors alirocumab
215
-64.1 (-68.5 to -59.8)
Prior history of MI or
stroke
19
-53.7 (-70.3 to -37.1)
No prior history of MI
or stroke
196
-64.6 (-69.1 to -60.1)
Diabetes
Diabetes at
randomization
147
-65.5 (-71.0 to -60.0)
No diabetes at
randomization
68
-61.4 (-68.9 to -53.9)
13
202
-79.1 (-96.5 to -61.6)
-63.0 (-67.5 to -58.5)
Below the median
At or above the median
Baseline free PCSK9
level
107
107
-64.2 (-70.3 to -58.1)
-64.0 (-70.3 to -57.6)
Below the median
At or above the median
107
107
-61.6 (-67.7 to -55.4)
-66.6 (-72.9 to -60.3)
Favors placebo
Percent change from
baseline in LDL-C at
Week 24 (%)
Overall
Subgroup factors
Prior history of MI or
ischemic stroke
CKD
CKD at randomization
No CKD at randomization
Baseline total PCSK9
level
-100
-80
-60
-40
-20
0
LS mean Difference and 95% CI
20
Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated
measures) analysis.
The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, subgroup factor,
time point, and the interactions treatment-by-time
point, strata-by-time point, subgroup factor-by-time point, treatment group-by-subgroup factor, and treatment
group-by-subgroup factor-by-time point, as well as the
continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated LDL-C value-by-time point
interaction
Overall corresponds to primary analysis
N corresponds to number of patients with a baseline value and a post-baseline value in at least one of the analysis windows
used in the model
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_forest_sbgrp_i_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_forest_sbgrp_obcw24_i_g_i.rtf (03APR2015 - 11:43)
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3.3.1.2 地域
EFC13672 試験ではすべての患者は日本人であった。
海外第Ⅲ相試験を用いたサブグループ解析では、地域（北米、西欧、東欧、その他の地域）別の LDL-C
の変化率に一貫した傾向は認められなかった。いくつかの試験では、東欧及びその他の地域の患者が
占めた割合は小さかった。LONG TERM 試験では「東欧」の地域で交互作用が認められたが、この地
域で認められた有効性が低いという傾向は、この地域の患者数が十分であった試験では認められなか
ったことから、臨床的に意味のある可能性は低いと考えられた（[Module 5.3.5.3-4: ISE Appendix、4.9.1.3
項])。
3.3.2 併用薬
アリロクマブはモノクローナル抗体であり、他の薬剤の影響は受けないと考えられるため、薬物相
互作用試験は実施していない（[Module 2.7.2.1.2]）。
スタチンは肝細胞で PCSK9 の産生を誘導し、アリロクマブは標的分子（PCSK9）を介したクリアラ
ンスにより一部が消失するため、
ランダム化時の脂質低下療法別の LDL-C 変化率について評価した
（ITT
解析）。EFC13672 試験では、スタチン治療（プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、
その他）及び他の脂質低下療法の併用の有無別に解析した。スタチンの種類別のサブグループ解析で
は、交互作用は認められなかったが、他の脂質低下療法の併用の有無別のサブグループ解析では、量
的交互作用が認められた。しかし、質的交互作用は認められず、いずれの集団も臨床的に意味のある
LDL-C の低下が認められた（図 9）。
海外第Ⅲ相試験では、他の脂質低下療法の併用の有無、スタチンの用量別でサブグループ解析を行
ったが、
いずれのサブグループでも交互作用は認められなかった
（[Module 5.3.5.3-4: ISE Appendix、4.9.1.12
項]～[4.9.1.14 項]）。
PCSK9 濃度とスタチンに関する詳細な解析は[Module 2.7.2.3.1.5.2]に示した。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 9 - スタチン及びその他の脂質低下療法の有無別サブグループ解析：ベースラインから投与後 24 週時ま
での LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
N
LS mean Difference (95% CI) Favors alirocumab
215
-64.1 (-68.5 to -59.8)
Pravastatin
97
-66.0 (-72.3 to -59.8)
Atorvastatin
35
-66.4 (-76.8 to -55.9)
Rosuvastatin
40
-58.2 (-69.5 to -46.9)
Others
43
-58.8 (-69.0 to -48.6)
Statin with other LMT at
randomization
31
-55.0 (-66.2 to -43.7)
Statin without other LMT
at randomization
184
-65.6 (-70.3 to -60.9)
Favors placebo
Percent change from
baseline in LDL-C at
Week 24 (%)
Overall
Subgroup factors
Statin treatment
LMT at randomization
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0
LS mean Difference and 95% CI
10
Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated
measures) analysis.
The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, subgroup factor,
time point, and the interactions treatment-by-time
point, strata-by-time point, subgroup factor-by-time point, treatment group-by-subgroup factor, and treatment
group-by-subgroup factor-by-time point, as well as the
continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated LDL-C value-by-time point
interaction
Overall corresponds to primary analysis
N corresponds to number of patients with a baseline value and a post-baseline value in at least one of the analysis windows
used in the model
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/eff_forest_sbgrp_i_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_forest_sbgrp_staw24_i_g_i.rtf (03APR2015 - 11:43)
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3.3.3 抗アリロクマブ抗体産生
EFC13672 試験では、治験薬投与後 24 週までに抗アリロクマブ抗体陽性を示した患者は、5 名［ア
リロクマブ群 4 名（2.8%）及びプラセボ群 1 名（1.4%）］であった。プラセボ群の 1 名に見られた反
応は一過性と分類され、抗体価は 30 であった。アリロクマブ群では 2 名が持続性、1 名が一過性及び
１名が確定不能（52 週時、一過性と確定）と分類された。いずれも中和抗体反応は認められなかった。
治験薬投与後から抗アリロクマブ抗体陽性の発現までの期間（中央値）は、8 週間であった。抗アリ
ロクマブ抗体の発現はアリロクマブの LDL-C 低下作用に影響を及ぼさなかった（[Module 5.3.5.1-5:
EFC13672、12.2 項]）。
治験薬投与後 24 週以降 52 週までに、新たに抗アリロクマブ抗体に陽性反応を示した患者は認めら
れなかった。アリロクマブ用量を 150 mg Q2W へ増量した患者は、抗アリロクマブ抗体陰性であった
（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、12.2 項]）。
EFC13672 試験は、抗アリロクマブ抗体発現について適切に評価するためには症例数が少なかった
ことから、様々な背景の患者を組み入れた大規模な海外第Ⅲ相試験での治験薬投与下の抗アリロクマ
ブ抗体発現に関して以下に詳細を示す。
海外第Ⅲ相試験では、治験薬投与下で発現した抗アリロクマブ抗体陽性の患者の割合は、アリロク
マブ群で 4.8%（147/3033 名）及び対照群で 0.6%（10/1708 名）であった。これらの抗アリロクマブ抗
体陽性患者のうち、アリロクマブ群の 63%（93/147 名）で一過性反応に分類された。治験薬投与後か
ら抗アリロクマブ抗体陽性の発現までの期間（中央値）は、アリロクマブ群で 12 週間（多くの試験で
ベースライン後の初回評価時点）であった。治験薬投与下での抗アリロクマブ抗体の発現頻度は、ア
リロクマブの用量にかかわらず同程度であった。多くの抗アリロクマブ抗体の抗体価は低かった
（240 以
下）。アリロクマブ群の 17 名の患者で最大抗体価が 240（最大 3840）を超えていたが、これらの患者
の抗アリロクマブ抗体はその後の来院時に陰性となるか、又は抗体価が低下した。抗アリロクマブ抗
体陽性の患者は、抗体陰性患者に比べてアリロクマブの曝露量に違いは認められなかった。また、個々
の試験において、抗アリロクマブ抗体陽性は主要有効性評価項目の結果に影響を及ぼさなかった。抗
アリロクマブ抗体陽性患者でのアリロクマブによる LDL-C 低下作用は、陰性患者と同程度であった
（[Module 2.7.2.4.1.2]）。
中和抗体が認められた患者は少なく（1.2%、36/3033 名）、すべてアリロクマブ群であった。患者
の多くは、中和抗体陽性が 1 検体のみに認められたことから、一過性の中和反応であったことが示さ
れた。中和抗体反応の持続性について検討したところ、2 検体以上で中和抗体反応陽性が認められた
患者は 10 名（0.3%）のみであった。これらの患者のデータから、中和抗体と LDL-C 低下作用の間の
相関関係は認められなかった。
抗アリロクマブ抗体産生に関する詳細は[Module 2.7.2.4.1]に示した。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
3.3.4 自己投与
EFC13672 試験では、患者自身が自己投与を希望し、かつ治験責任医師又は分担医師により患者の
自己投与を可能と判断された場合に限り、投与後 24 週以降にいつでも自己投与を選択することを可能
とした。自己投与開始前には、患者に対し治験実施医療機関にてオートインジェクターの取扱いに関
する説明及びトレーニングを実施した。
投与後 24 週以降に、少なくとも 1 回自己投与を実施した患者の割合は、アリロクマブ群で 30.4%
（41/135 名）及びプラセボ群で 30.0%（21/70 名）であった。
投与後 24 週時及び 52 週時のベースラインからの LDL-C 変化率は、アリロクマブ群では自己投与有
りの集団で −58.6%及び −57.1%、自己投与無しの集団で −65.4%及び −65.7%であり、24 週以降も自己
投与の有無にかかわらず、投与後 52 週までアリロクマブ投与による安定した LDL-C の低下が維持さ
れた（図 10 、表 20）。プラセボ群では、自己投与有りの集団で 1.3%及び −5.5%、自己投与無しの集
団で 1.9%及び −2.1%であり、24 週以降も自己投与の有無にかかわらず同程度であった。
図 10 - 自己投与状況別 LDL-C 値（mg/dL）の推移：ITT 解析- ITT 集団（EFC13672 試験）
300
Self-injected in placebo group
Not self-injected in placebo group
Self-injected in alirocumab group
Not self-injected in alirocumab group
280
260
240
Calculated LDL-C (mg/dL) mean (+/-SE)
220
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
BASELINE W4
W8
W12
W16
W24
Time point
W36
W52
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_02_JP/REPORT/PGM/eff_desc_ldl_ip24_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/eff_desc_ldl_ip24_g_aval_i.rtf (04DEC2015 - 2:04)
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 20 - 自己投与状況別ベースラインからの LDL-C 変化率：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
Alirocumab 75 Q2W/Up150 Q2W
Self-injected
(N=41)
Calculated LDL-C (mg/dL)
Value
Not self-injected
(N=94)
Change
from
baseline
Percent
change from
baseline
Value
Change
from
baseline
Percent
change from
baseline
Baseline
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
41
145.5 (27.2)
143.0
104 : 204
NA
NA
94
138.9 (26.4)
137.0
94 : 246
NA
NA
Week 4
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
41
59.7 (24.2)
56.0
23 : 129
41
-85.8 (24.3)
-85.0
-137 : -18
41
-59.3 (13.8)
-58.7
-80 : -12
94
52.9 (27.6)
47.5
10 : 178
94
-86.0 (26.3)
-86.0
-178 : -5
94
-62.4 (16.3)
-65.5
-91 : -4
Week 8
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
41
54.2 (18.4)
50.0
21 : 93
41
-91.3 (21.3)
-90.0
-146 : -59
41
-63.0 (9.7)
-64.2
-80 : -41
94
48.3 (25.9)
46.0
5 : 168
94
-90.6 (24.0)
-92.0
-166 : -41
94
-65.8 (15.2)
-66.3
-96 : -30
Week 12
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
41
56.8 (23.0)
53.0
15 : 113
41
-88.7 (19.8)
-89.0
-137 : -49
41
-61.6 (11.9)
-61.9
-87 : -32
94
47.9 (23.5)
45.5
3 : 169
94
-91.0 (22.6)
-90.0
-186 : -41
94
-66.0 (13.1)
-66.6
-98 : -30
Week 16
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
41
58.0 (24.8)
53.0
3 : 127
41
-87.5 (24.7)
-84.0
-139 : -11
41
-60.6 (14.8)
-62.5
-97 : -8
94
49.9 (27.2)
46.0
5 : 167
94
-89.1 (21.6)
-89.5
-143 : -35
94
-64.9 (14.2)
-67.3
-97 : -22
Week 24
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
41
60.6 (24.3)
56.0
23 : 111
41
-84.9 (25.3)
-83.0
-138 : -30
41
-58.6 (14.7)
-60.5
-81 : -25
94
48.6 (23.3)
46.5
3 : 147
94
-90.3 (23.8)
-90.0
-185 : -44
94
-65.4 (14.0)
-64.8
-98 : -34
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 2.0)
Page 73
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab 75 Q2W/Up150 Q2W
Self-injected
(N=41)
Not self-injected
(N=94)
Value
Change
from
baseline
Percent
change from
baseline
40
-58.8 (15.3)
-59.0
-88 : -26
93
47.0 (24.9)
44.0
3 : 183
93
-91.4 (23.1)
-92.0
-164 : -48
93
-66.5 (13.7)
-66.4
-98 : -24
40
-57.1 (16.3)
-58.1
-85 : 8
92
48.4 (23.3)
43.0
4 : 131
92
-90.9 (23.2)
-91.5
-165 : -39
92
-65.7 (14.1)
-66.9
-97 : -32
Value
Change
from
baseline
Percent
change from
baseline
Week 36
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
40
60.2 (26.8)
56.0
17 : 145
40
-85.0 (27.4)
-78.0
-159 : -40
Week 52
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
40
62.0 (25.0)
60.5
22 : 142
40
-83.2 (29.6)
-78.0
-157 : 11
Calculated LDL-C (mg/dL)
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_02_JP/REPORT/PGM/eff_desc_ldl_ip24_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/eff_desc_ldl_ip24_t_i.rtf (04DEC2015 - 2:03)
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(electronic 2.0)
Page 74
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
4
推奨用法・用量に関する臨床情報の解析
4.1
第Ⅲ相試験で用いた用法及び用量選択の根拠
アトルバスタチンとの併用でアリロクマブ 50 mg、75 mg 及び 150 mg Q2W の 12 週間投与を評価し
た用量設定試験（DFI12361 試験）の結果に基づき、75 mg Q2W を開始用量として選択し国内第Ⅲ相試
験で検討することとした。アリロクマブ 75 mg Q2W を開始用量として、LDL-C の目標値に達しなか
った患者では 150 mg Q2W へ増量可能とした。これらの用量を選択した根拠は以下のとおりである。
アリロクマブの用量選択のための臨床データは、主に上述した国内用量設定試験（DFI12361 試験）
の有効性及び安全性結果に基づき評価した。さらに追加情報として、グローバル臨床開発で実施し、
DFI12361 試験の参考として用いた用法用量設定試験（non-FH 患者対象 DFI11565 試験及び heFH 患者
対象 CL-1003 試験）の結果も以下に示す。
第Ⅱ相試験全体として、アリロクマブの用量と投与期間中の treatment-emergent adverse event（TEAE）
の発現について、特定の傾向や安全性上の懸念は認められなかった。特に、骨格筋関連の異常は認め
られなかった。したがって、用量及び用法の選択は主に有効性データに基づいた。
4.1.1 開始用量（75 mg Q2W）の選択
DFI12361 試験では、アリロクマブ 50 mg Q2W、75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W を 12 週間投与したと
きの LDL-C 変化率を指標として、日本人高コレステロール血症患者における一定用量のアトルバスタ
チン併用下でのアリロクマブの至適用量を検討した。ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C
の変化率（調整平均）のプラセボに対する群間差は、アリロクマブ 50 mg Q2W 群で−52.16%、75 mg Q2W
群で−59.57%、150 mg Q2W 群で−69.05%であった。LDL-C はアリロクマブの用量に依存して低下し、
アリロクマブのいずれの用量もプラセボに比べ大きく統計学的に有意に低下した（表 21）。さらに、
LDL-C の低下は投与後 2 週時から認められ、試験期間中すべての時点で維持されていた。また、これ
らの用量範囲においてアリロクマブの忍容性は良好であった
［TEAE の発現割合はアリロクマブ 50 mg
Q2W 群 52.0%（13/25 名）、75 mg Q2W 群 48.0%（12/25 名）、150 mg Q2W 群 64.0%（16/25 名）］
（[Module
2.7.4]）。
JAS ガイドラインでは、FH 患者で LDL-C が管理目標値である 100 mg/dL 未満に達していない場合、
治療前値の 50%未満を目指すことを推奨していることから、開始用量は LDL-C 値を少なくとも 50%
低下させることが必要であると考えられた。DFI12361 試験で、ベースラインから投与後 12 週時まで
に LDL-C が 50%以上低下した患者の割合は、アリロクマブ 50 mg Q2W 群では 60.0%（15/25 名）、75 mg
Q2W 群で 80.0%（20/25 名）であった。また、LDL-C 変化率の 95%CI の上限値は、50 mg Q2W 群では
−48.69%、75 mg Q2W 群では−56.11%であり、75 mg Q2W 群は LDL-C の管理目標値である治療前値か
らの 50%以上の低下も満たす結果となった（表 22 ）。これらの結果から、多くの患者がそれぞれの
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(electronic 2.0)
Page 75
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
LDL-C の管理目標値に到達するためのアリロクマブの用量は 75 mg Q2W で十分であると考えた。し
たがって EFC13672 試験では、75 mg Q2W を開始用量として選択した（[Module 2.7.2.3.3.2]）。
表 21 - ベースラインから投与後 12 週時までのプラセボに対する LDL-C 変化率 - mITT 集団（DFI12361 試
験）
Dose
Mean percent changea
95% confidence interval
50 mg Q2W
-52.16%
-60.75 to -43.58
75 mg Q2W
-59.57%
-68.16 to -50.99
150 mg Q2W
-69.05%
-77.64 to -60.47
a LS mean difference versus placebo
表 22 - ベースラインから投与後 12 週時までの LDL-C 変化率 - mITT 集団（DFI12361 試験）
Alirocumab
%Change from baseline in
LDL-C at Week 12 (LOCF)
LS Mean (SE)
95% CI
Placebo
(N=25)
-2.67 (3.09)
(-8.81 to 3.46)
50 mg
Q2W
(N=25)
75 mg
Q2W
(N=25)
150 mg
Q2W
(N=25)
-54.83 (3.09)
(-60.97 to -48.69)
-62.25 (3.09)
(-68.38 to -56.11)
-71.72 (3.09)
(-77.86 to -65.59)
Note: LOCF: Last Observation Carried Forward
Least-squares (LS) means come from analysis of covariance (ANCOVA) with treatment group and randomization
strata of atorvastatin dose (<10 mg, ≥10 mg) as fixed effects and baseline as covariate
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/QREG_JP_2016_01/REPORT/PGM/eff_ancova_locf_hier_i_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/eff_ancova_locf_hier_i_t_ldlcmgdl_pchg_i.rtf (09MAR2016 - 8:39)
4.1.2 増量用量としての 150 mg Q2W の適切性
重症の高コレステロール血症患者、特に重症 heFH 患者では、強力なスタチン療法や複数の薬剤と
の併用療法でも LDL-C の管理目標値である 100 mg/dL 未満や 50%低下を達成できないことも多い。こ
れらの患者では、LDL-C を必要なレベルまで低下させるため、煩雑で高コストの LDL-C アフェレシ
スを受ける必要がある(5)(6)。また、肝臓や骨格筋への作用から、中用量や低用量のスタチンであって
も忍容性のない患者が多く存在することが知られている。さらに、複数のリスク因子を有する患者の
場合は、心血管リスクを最小限とするためにガイドラインの管理目標値よりも厳格に LDL-C を低下さ
せることがある(7)(8)。このような心血管リスクの高い患者では、アリロクマブ 75 mg Q2W で投与を
開始しても十分な効果が得られない可能性があることを考慮すると、アリロクマブの用量を増量可能
とすることに医学的意義があると考えられる。
日本人高コレステロール血症患者（LDL-C 値 100 mg/dL 以上）を対象とした DFI12361 試験の結果
から、アリロクマブの用量（50 mg、75 mg 及び 150 mg Q2W）に依存した LDL-C の低下が示され、ベ
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(electronic 2.0)
Page 76
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
ースラインから投与後 12 週時までの LDL-C 変化率の群間差は、150 mg Q2W 群で 75 mg Q2W 群に比
べて大きかった（表 21）。また、アリロクマブの効果は、150 mg Q2W 投与で最大に達していた。
さらに、第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）の対象患者及び臨床現場で実際にアリロクマブによる治療
を受ける患者（heFH 患者及び心血管リスクの高い non-FH 患者）は、DFI12361 試験で評価された患者
よりも心血管リスクの高い患者であると考えられる。DFI12361 試験でアリロクマブ 150 mg Q2W は忍
容性が良好であったこと及び 75 mg Q2W に比べて LDL-C の低下が大きかったことから、これらの心
血管リスクの高い患者においてアリロクマブ 75 mg Q2W で LDL-C の管理目標値に到達しなかった場
合に、150 mg Q2W への増量法を用いることで更なる LDL-C の低下をもたらすことができると予想さ
れた。したがって、日本人患者を対象とした EFC13672 試験では、アリロクマブ 75 mg Q2W を開始用
量とし、十分な効果が得られず LDL-C が管理目標値に到達しない場合に、アリロクマブ 150 mg Q2W
へ増量する投与方法を設定した。
4.1.3 投与間隔
海外用量設定試験 2 試験（DFI11565 試験及び CL-1003 試験）の結果から、アリロクマブを Q2W の
投与とした場合、基礎治療や用量を問わず、評価した最低用量（50 mg Q2W）においても投与間隔と
した 2 週間にわたり一定の LDL-C の低下作用を維持した。一方、一定用量のスタチンを投与されてい
る患者にアリロクマブを 4 週に 1 回投与した場合でも、ベースラインから投与後 12 週時までに LDL-C
の大きな低下が認められたが、その効果は投与間隔とした 4 週間にわたり十分に維持されていなかっ
た（図 11及び図 12）。したがって、海外第Ⅲ相試験及び国内臨床開発のための用量設定試験である
DFI12361 試験での評価に最適な投与間隔として Q2W を選択した。
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(electronic 2.0)
Page 77
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 11 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移 - mITT 集団（DFI11565 試験）
10
0
LDL-C Mean (+/-SE) % change from baseline
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
Placebo (N=31)
SAR236553 200 mg E4W (N=28)
SAR236553 300 mg E4W (N=30)
SAR236553 50 mg E2W (N=30)
SAR236553 100 mg E2W (N=31)
SAR236553 150 mg E2W (N=29)
-100
BASELINE
WEEK 2
WEEK 4
WEEK 6
WEEK 8
Time point
WEEK 10
WEEK 12
LOCF
Source: DFI11565, CSR No 5.3.5.1-3, PGM=PRODOPS/SAR236553/DFI11565/CSR/REPORT/PGM/eff_desc_allvisit_i_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/eff_desc_allvisit_i_g_ldlc_5_i.rtf (07FEB2012 - 18:17)
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(electronic 2.0)
Page 78
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 12 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移 - mITT 集団（CL-1003 試験）
Source: CL-1003, CSR No 5.3.5.1-4
4.2
推奨用法及び用量
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）では、heFH 患者及び心血管リスクの高い non-FH 患者を対象に、
アリロクマブの有効性を一定用量のスタチンとの併用投与（他の脂質低下療法の有無は問わない）で
検討した。アリロクマブに割り付けられた患者は 75 mg Q2W で投与を開始し、投与後 8 週時の LDL-C
値があらかじめ規定した目標値に到達しなかった場合に投与後 12 週以降 150 mg Q2W へ増量すること
とした。
合計 143 名の患者が開始用量としてアリロクマブ 75 mg を投与され、2 名は投与後 12 週時にアリロ
クマブ 150 mg へ増量した。24 週間のアリロクマブ 75/150 mg Q2W 投与により LDL-C は有意に低下し
た（ベースラインからの LDL-C 変化率の群間差は−64.1%）（表 15）。アリロクマブの有効性は投与
後 4 週時から認められ、24 週間の一次解析の最終評価時点まで維持された。さらに、heFH 集団又は
non-FH 集団における主要有効性評価項目に対するサブグループ解析の結果、いずれの集団でもプラセ
ボ群に比べてアリロクマブ群で一貫したベースラインからの LDL-C の低下が認められた。
ほとんどの患者（138/140 名）はアリロクマブ 75 mg Q2W 投与によりあらかじめ規定した LDL-C の
目標値に到達し、投与後 12 週以降も 75 mg Q2W を維持された。一方、75 mg Q2W で LDL-C の目標値
に到達せず投与後 12 週時に盲検下で 150 mg Q2W へ増量した患者は 2 名であった。これらの患者のベ
ースラインの LDL-C 値（平均）は 233.5 mg/dL で、増量しなかった患者の 140.0 mg/dL に比べて高か
った。増量した 2 名の患者でのベースラインからの LDL-C の変化率（平均）は、増量前の投与後 12 週
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Page 79
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
時で−41.9%、増量後の 24 週時で−49.6%であり、アリロクマブを 150 mg Q2W に増量することで更に
−7.7%の LDL-C 低下が認められた。
この増量による LDL-C の低下は、
DFI12361 試験で認められた 75 mg
Q2W 群と 150 mg Q2W 群で得られた LDL-C 変化率の差（約 9%）と同程度であった。
EFC13672 試験の結果から、アリロクマブ 75/150 mg Q2W は日本人患者において良好な忍容性を示
し、
増量した患者及び増量しなかった患者で安全性プロファイルに違いは認められなかった。
さらに、
DFI12361 試験でもアリロクマブは 75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W のいずれの用量も忍容性は良好で、
用量による違いは認められなかった。なお、75/150 mg Q2W を検討した海外第Ⅲ相試験の併合データ
による増量の有無別に実施した安全性のサブグループ解析からも、増量による特定の安全性上の懸念
は認められていない（[Module 2.7.4.2.1]）。
以上のことから、アリロクマブ 75/150 mg Q2W の用法及び用量は、プラセボと比較して LDL-C を
有意に低下させ、安全性プロファイルは良好であることが確認された。さらに、アリロクマブによる
LDL-C 低下作用は、heFH 患者又は non-FH 患者、年齢、性別、BMI、人種、ベースラインの LDL-C 値、
糖尿病の有無、併用したスタチンの種類、他の脂質低下療法の有無にかかわらず、一貫して認められ
た。
本邦では、アリロクマブは高コレステロール血症に対する治療薬として、既存の薬物治療で LDL-C
が目標値に達していない成人の高コレステロール血症患者又は家族性高コレステロール血症患者に対
し、スタチンとの併用投与（他の脂質低下療法の有無は問わない）で使用されることを目的としてい
る。アリロクマブの用法及び用量は、投与対象となった患者の多くが治療目標値に達し、かつ投与期
間中安定した LDL-C の推移を示した 75 mg Q2W で投与を開始し、治療目標値に到達しない患者に対
して 150 mg Q2W へ増量することが妥当であると考える。
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(electronic 2.0)
Page 80
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
5
効果の持続、耐薬性
5.1
日本人患者における長期投与時の有効性
アリロクマブ群に割り付けられた 144 名、プラセボ群に割り付けられた 72 名のうち、52 週間投与
完了した患者はそれぞれ 132 名（91.7%）及び 66 名（91.7%）であった。
アリロクマブの強力な LDL-C 低下効果は投与後 4 週時から認められ、その効果は二重盲検投与期間
が終了する投与後 52 週まで持続した。ITT 集団における投与後 52 週時の LDL-C 値（調整平均 ± 標準
誤差）は、アリロクマブ群で 53.4 ± 1.9 mg/dL 及びプラセボ群で 135.6 ± 2.8 mg/dL であり（図 13）、
投与後 24 週時の LDL-C 値（アリロクマブ群 53.5 ± 1.8 mg/dL 及びプラセボ群 143.4 ± 2.5 mg/dL ）と同
程度であった。
また、
ベースラインから投与後 52週時までの LDL-C の変化率は、
アリロクマブ群−62.5%
及びプラセボ群−3.6%（図 14 ）、その群間差は−58.9%（p<0.0001）と投与後 24 週時の有効性と同程
度であった（−64.1%, p<0.0001）。
副次有効性評価項目について、アリロクマブ投与後 52 週時では投与後 24 週時と同様に、LDL-C、
Apo B、Non-HDL-C、Total-C、Lp(a)及び空腹時 TG でプラセボ群と比べてアリロクマブ群で有意な低
下が、HDL-C 及び Apo A-1 では有意な増加が見られた（表 23 ）。
すべての結果は総括報告書に示した（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672]）。
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(electronic 2.0)
Page 81
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 13 - ベースラインから 52 週時までの LDL-C 値（mg/dL）の推移：ITT 解析 - ITT 集団（EFC13672 試験）
160
Placebo
Alirocumab
150
140
Calculated LDL-C LS mean (+/-SE) in mg/dL
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
BASELINE W4
W8
W12
W16
W24
Time point
W36
W52
Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated
measures) analysis.
The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, time point,
treatment-by-time point interaction, strata-by-time point
interaction as well as the continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated
LDL-C-by-time point interaction.
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_02_JP/REPORT/PGM/eff_graphdescsr_ldl_efc13672.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/eff_graphdescsr_ldl_efc13672_i_g_i.rtf (12JAN2016 - 2:58)
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(electronic 2.0)
Page 82
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 14 - ベースラインから投与後 52 週時までの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析- ITT 集団（EFC13672 試験）
10
Placebo
Alirocumab
Calculated LDL-C LS mean (+/-SE) % change from baseline
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
BASELINE W4
W8
W12
W16
W24
Time point
W36
W52
Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated
measures) analysis.
The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IWRS, time point,
treatment-by-time point interaction, strata-by-time point
interaction as well as the continuous fixed covariates of baseline calculated LDL-C value and baseline calculated
LDL-C-by-time point interaction.
PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CSR/REPORT/PGM/eff_graphdescsr.sas OUT=REPORT/OUTPUT/J2_eff_descsr_ldl_i_g_i.rtf
(09NOV2015 - 6:27)
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(electronic 2.0)
Page 83
2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 23 - ITT 解析における有効性評価項目の結果：ベースラインから 52 週時までの変化率の調整平均
Week 52
Week 24
Week 12
（EFC13672 試験）
Treatment
(daily
dose)
N
LDL-C
LDL-Ca
Total-C
Non-HDL-C
Apo B
Lp(a)
Fasting
TGs
HDL-C
Apo
A-1
Placebo
72
-2.7
-2.8
-2.1
-1.7
-3.3
-0.5
2.4
-1.8
-4.8
Alirocumab
(75 mg)
143
-64.2
-64.8
-41.1
-56.3
-54.6
-41.9
-13.1
4.7
1.5
p-value
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
0.0007*
<0.0001*
<0.0001*
Placebo
72
1.6
1.7
2.0
2.6
-1.6
2.5
6.7
2.1
-2.6
Alirocumab
(75/150 mg)
143
-62.5
-63.4
-39.5
-54.9
-55.0
-39.5
-15.3
7.9
1.4
p-value
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
0.0020*
0.0382*
Placebo
72
-3.6
-3.4
-3.4
-3.6
-5.6
0.4
3.1
-1.1
-5.0
Alirocumab
(75/150 mg)
143
-62.5
-64.6
-39.7
-54.6
-54.1
-42.3
-12.2
5.8
2.4
p-value
<0.0001
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
<0.0001*
0.0010*
<0.0001*
<0.0001*
a On-treatment analysis – analysis restricted to the time period that patients actually received treatment (N = 71 patients for placebo and 143 patients for
alirocumab).
* Statistically significant according to the fixed hierarchical approach used to ensure a strong control of the overall type-I error rate at the 0.05 level.
5.2
外国人患者における長期投与時の有効性
海外第Ⅲ相試験 10 試験中 6 試験（FH I 試験、FH II 試験、HIGH FH 試験、COMBO I 試験、COMBO II
試験及び LONG TERM 試験）において、2408 名（75.9%）の患者がアリロクマブを 52 週間以上投与さ
れた。これらのすべての試験で、
アリロクマブの投与により初回評価時点である投与後 4週時から LDL-C
は急速に低下し、ベースラインからの LDL-C の低下は投与後 52 週（1 年）までのすべての時点で維
持された（[Module 5.3.5.3-3: ISE、Figure 7]～[Figure 12]）。この維持された LDL-C の低下は、解析方
法（ITT 解析又は on-treatment 解析）にかかわらず認められ、アリロクマブの頑健で持続的な有効性を
示していた。LONG TERM 試験のベースラインから投与後 52 週時までの LDL-C の変化率（調整平均）
の推移を図 15に示す。
LONG TERM 試験の 78 週間の投与期間を終了した一部の患者 607 名について、投与後 78 週時まで
のデータが得られている。ITT 集団において、投与後 78 週までの時点別の LDL-C 値の記述統計量か
ら、ベースラインからの LDL-C 変化率（調整平均）は、投与後 24 週時ではアリロクマブ群で−61.0%
及びプラセボ群で 0.8%であったのに対し、投与後 78 週時ではアリロクマブ群で−49.7%及びプラセボ
群で 8.7%であり、アリロクマブによる頑健な LDL-C の低下が維持されていた。On-treatment 解析でも
一貫した結果が認められた（投与後 78 週時の LDL-C 変化率の調整平均はアリロクマブ群で−55.7%、
プラセボ群で 8.5%）。特に、ITT 解析及び on-treatment 解析において、患者の多くが試験期間を通し
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
て LDL-C 値 70 mg/dL 未満を維持した［ITT 解析ではアリロクマブ群 70.8%（288/407 名）、プラセボ群
2.5%（5/200 名）、on-treatment 解析ではアリロクマブ群 75.7%（268/354 名）、プラセボ群 2.8%（5/178 名）］
（[Module 5.3.5.1-11: LTS11717、16.2.6 項]）。
これらの海外第Ⅲ相試験データから、アリロクマブの効果は長期投与時にも維持されることが示さ
れた。
図 15 - ベースラインからの LDL-C 変化率の推移：ITT 解析- ITT 集団（LONG TERM 試験）
20
Placebo
Alirocumab
10
LDL-C LS mean (+/-SE) % change from baseline
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
BASELINE W4
W8
W12
W16
W24
Time point
W36
W52
Note: Least-squares (LS) means and standard errors (SE) taken from MMRM (mixed-effect model with repeated
measures) analysis.
The model includes the fixed categorical effects of treatment group, randomization strata as per IVRS, time point,
treatment-by-time point interaction, strata-by-time point interaction as well as the continuous fixed covariates of baseline
LDL-C value and baseline LDL-C-by-time point interaction.
Source: LTS11717, CSR No 5.3.5.1-11,
PGM=PRODOPS/SAR236553/LTS11717/CIR/REPORT/PGM/eff_graphdescsr.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/L_eff_descsr_ldl_i_g_i.rtf (30AUG2014 - 8:12)
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
6
有効性の結論
アリロクマブは、一定用量のスタチン（他の脂質低下療法の有無は問わない）で適切にコントロー
ルされていない heFH 患者又は心血管リスクの高い non-FH 患者に対し、スタチンとの併用投与により
LDL-C を強力かつ持続的に低下させた。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）では、アリロクマブ群のベースラインから投与後 24 週時までの
LDL-C 変化率
（調整平均）
は−62.5%であり、スタチンとの併用投与により、
アリロクマブ 75/150 mg Q2W
のプラセボに対する優越性が検証された（プラセボとの群間差は−64.1%、p<0.0001）。さらに、主要
有効性評価項目に対するサブグループ解析では、サブグループのいずれの集団でもプラセボ群に比べ
てアリロクマブ群で一貫したベースラインからの LDL-C の低下が認められた。特に、heFH 集団及び
non-FH 集団において、LDL-C 変化率（調整平均）のプラセボに対する群間差は、それぞれ−54.8%及
び−66.4%であり、
いずれの集団もアリロクマブ投与により統計学的に有意で臨床的に意味のある LDL-C
の低下が認められた（いずれも p<0.001）。
海外第Ⅲ相試験では、アリロクマブ群のベースラインから投与後 24 週時までの LDL-C 変化率（調
整平均）
は、75/150 mg Q2Wの用量で実施した試験では−42.7%
（OPTIONS II試験）
から−50.6%
（COMBO II
試験）
の範囲、150 mg Q2Wの用量で実施した試験では−45.7%
（HIGH FH 試験）
及び−61.0%
（LONG TERM
試験）であった（図 5）。すべてのプラセボ対照試験で、最大耐用量のスタチンとの併用投与により、
アリロクマブのプラセボに対する優越性が示された。また、スタチン若しくは他の脂質低下療法との
併用投与、又は単剤投与を検討したスタチン不耐性患者を含むすべてのエゼチミブ対照試験でも、ア
リロクマブの LDL-C 低下作用における優越性が示された。
EFC13672 試験では、アリロクマブは 75 mg Q2W で投与を開始し、必要に応じて 150 mg Q2W へ増
量することにより、多くの患者がそれぞれの LDL-C の目標値に到達できるようにした。アリロクマブ
群のほとんどの患者（138/140 名）は 75 mg Q2W 投与を 24 週間維持し、投与後 24 週時に LDL-C の目
標値（心血管リスクに応じた JAS ガイドラインの管理目標値である 120 mg/dL 未満又は 100 mg/dL 未
満）に到達した患者の割合はアリロクマブ群で 96.7%であった。
EFC13672 試験では、アリロクマブの有効性は投与後 4 週時から認められ、投与後 52 週時まで安定
して維持されていた。試験期間が 52 週間以上の海外第Ⅲ相試験においても同様に、アリロクマブによ
る LDL-C の急速な低下及び持続的な有効性が認められた。
LDL-C の低下は、各国のガイドラインでも心血管リスクを減少させるための主たる治療目標とされ
ており、アリロクマブの臨床開発においても有効性評価の指標として設定した。一方で、アリロクマ
ブは、心血管リスクと関連する他の脂質パラメータに対しても好ましい効果を示した。EFC13672 試
験では、Apo B、non-HDL-C 及び Total-C について、LDL-C と同様に、アリロクマブはプラセボに対し
て統計学的に有意に低下させた（ベースラインから投与後 24 週時までの変化率の群間差は、Apo B で
−53.3%、non-HDL-C で−57.5%及び Total-C で−41.5%）。また、その他の脂質パラメータについても、
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
アリロクマブ投与により統計学的に有意な Lp(a)及び空腹時 TG の低下、並びに HDL-C の上昇が認め
られた
（ベースラインから投与後 24 週時までの変化率の群間差は、Lp(a)で−42.0%、空腹時 TG で−22.0%
及び HDL-C で 5.8%）。
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2.7.3 臨床的有効性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
7
参考文献
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Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis During Half a Year After Coronary Event: The
ESTABLISH Study. Circulation. 2004;110:1061-8.
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アリロクマブ（遺伝子組換え）
CTD 第二部－臨床概要
2.7.4 臨床的安全性
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
目
次
2.7.4 臨床的安全性.......................................................................................................................................... 1
表目次........................................................................................................................................................ 6
図目次...................................................................................................................................................... 10
略号と用語の定義 ......................................................................................................................................... 11
1
医薬品への曝露.............................................................................................................................. 13
1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述............................................................................... 13
1.1.1
背景及び概観 ................................................................................................................................. 13
1.1.2
安全性評価に使用した試験............................................................................................................ 14
1.1.3
評価方法......................................................................................................................................... 18
1.1.3.1
安全性評価項目及びその定義 ........................................................................................................ 18
1.1.3.2
データ解析..................................................................................................................................... 25
1.2
全般的な曝露状況 .......................................................................................................................... 30
1.2.1
被験者及び患者の内訳................................................................................................................... 30
1.2.1.1
第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験................................................................................................................... 30
1.2.1.2
第Ⅰ相試験..................................................................................................................................... 32
1.2.2
曝露状況......................................................................................................................................... 33
1.2.2.1
第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験................................................................................................................... 33
1.2.2.2
第Ⅰ相試験..................................................................................................................................... 36
1.3
治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性.................................................................... 36
1.3.1
人口統計学..................................................................................................................................... 36
1.3.1.1
第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験................................................................................................................... 36
1.3.1.2
第Ⅰ相試験..................................................................................................................................... 37
1.3.2
既往歴／合併症.............................................................................................................................. 37
1.3.3
疾患の基準値の特性 ...................................................................................................................... 41
1.3.4
その他の疾患に関連する基準値の特性 ......................................................................................... 41
1.3.4.1
ベースラインのヘモグロビン A1c................................................................................................. 41
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.3.4.2
ベースラインの eGFR ................................................................................................................... 43
1.3.5
前治療及び併用薬／併用療法 ........................................................................................................ 45
2
有害事象 ........................................................................................................................................ 48
2.1
有害事象の解析.............................................................................................................................. 48
2.1.1
比較的よく見られる有害事象 ........................................................................................................ 48
2.1.1.1
有害事象の概観.............................................................................................................................. 48
2.1.1.2
有害事象の表示.............................................................................................................................. 50
2.1.1.3
投与量別の有害事象 ...................................................................................................................... 63
2.1.1.4
長期投与時の有害事象................................................................................................................... 65
2.1.1.5
第Ⅰ相試験で認められた有害事象................................................................................................. 66
2.1.2
死亡................................................................................................................................................ 67
2.1.3
その他の重篤な有害事象 ............................................................................................................... 71
2.1.4
有害事象による投与中止 ............................................................................................................... 74
2.1.5
その他の重要な有害事象 ............................................................................................................... 76
2.1.5.1
特に注目すべき有害事象（AESI）及びその他の重要な有害事象................................................. 76
2.1.5.2
心血管イベント............................................................................................................................ 110
2.1.5.3
抗アリロクマブ抗体の評価.......................................................................................................... 121
2.1.5.4
LDL-C 値が 25 mg/dL 未満の患者の有害事象 ............................................................................. 125
2.1.5.5
注射器関連の有害事象................................................................................................................. 133
2.1.6
器官別又は症候群別有害事象の解析 ........................................................................................... 134
2.1.6.1
感染症および寄生虫症................................................................................................................. 134
2.1.6.2
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） ........................................ 135
2.1.6.3
血液およびリンパ系障害 ............................................................................................................. 136
2.1.6.4
免疫系障害................................................................................................................................... 136
2.1.6.5
内分泌障害................................................................................................................................... 137
2.1.6.6
代謝および栄養障害 .................................................................................................................... 137
2.1.6.7
精神障害....................................................................................................................................... 138
2.1.6.8
神経系障害................................................................................................................................... 139
2.1.6.9
眼障害 .......................................................................................................................................... 139
2.1.6.10 耳および迷路障害 ........................................................................................................................ 140
2.1.6.11 心臓障害....................................................................................................................................... 141
2.1.6.12 血管障害....................................................................................................................................... 141
2.1.6.13 呼吸器、胸郭および縦隔障害 ...................................................................................................... 142
2.1.6.14 胃腸障害....................................................................................................................................... 143
2.1.6.15 肝胆道系障害 ............................................................................................................................... 143
2.1.6.16 皮膚および皮下組織障害 ............................................................................................................. 144
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
2.1.6.17 筋骨格系および結合組織障害 ...................................................................................................... 145
2.1.6.18 腎および尿路障害 ........................................................................................................................ 145
2.1.6.19 妊娠、産褥および周産期の状態 .................................................................................................. 146
2.1.6.20 生殖系および乳房障害................................................................................................................. 146
2.1.6.21 先天性、家族性および遺伝性障害............................................................................................... 147
2.1.6.22 一般・全身障害および投与部位の状態 ....................................................................................... 147
2.1.6.23 臨床検査....................................................................................................................................... 148
2.1.6.24 傷害、中毒および処置合併症 ...................................................................................................... 149
2.1.6.25 社会環境....................................................................................................................................... 150
2.1.7
アリロクマブと関連性のある有害事象の特定............................................................................. 150
2.1.7.1
国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験 .................................................................................................. 150
2.1.7.2
海外併合解析 ............................................................................................................................... 151
2.2
個別有害事象の文章による説明 .................................................................................................. 156
3
臨床検査値の評価 ........................................................................................................................ 158
3.1
血液学的検査 ............................................................................................................................... 158
3.2
血液生化学検査............................................................................................................................ 161
3.2.1
代謝機能検査 ............................................................................................................................... 161
3.2.2
電解質検査................................................................................................................................... 162
3.2.3
腎機能検査................................................................................................................................... 163
3.2.4
肝機能検査................................................................................................................................... 166
3.2.5
その他のパラメータ（コルチゾール、性腺ホルモン、脂溶性ビタミン） ................................. 172
4
バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目............................................ 174
4.1
血圧、心拍数、体重 .................................................................................................................... 174
4.2
心電図 .......................................................................................................................................... 174
4.3
その他の観察項目 ........................................................................................................................ 175
4.3.1
空腹時血糖値及び HbA1c ............................................................................................................ 175
4.3.1.1
空腹時血糖................................................................................................................................... 175
4.3.1.2
HbA1c .......................................................................................................................................... 175
4.3.2
糖尿病に関する探索的な解析 ...................................................................................................... 182
4.3.3
C 型肝炎ウイルス抗体 ................................................................................................................. 183
5
特別な患者集団及び状況下における安全性 ................................................................................ 185
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
5.1
内因性要因................................................................................................................................... 185
5.2
外因性要因................................................................................................................................... 188
5.2.1
背景因子別における安全性.......................................................................................................... 188
5.2.2
自己投与....................................................................................................................................... 189
5.3
薬物相互作用 ............................................................................................................................... 190
5.4
妊娠及び授乳時の使用................................................................................................................. 190
5.5
過量投与....................................................................................................................................... 191
5.6
薬物乱用....................................................................................................................................... 191
5.7
離脱症状及び反跳現象................................................................................................................. 191
5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害....................................................... 192
6
市販後データ ............................................................................................................................... 193
7
安全性に関する考察及び結論...................................................................................................... 194
参考文献 ................................................................................................................................................... 198
8
付録.............................................................................................................................................. 199
8.1
Potentially Clinically Significant Abnormality（PCSA）の基準 ................................................... 199
8.2
投与後 24 週までの結果............................................................................................................... 204
8.3
52 週間投与時の TEAE 期間の結果 ............................................................................................. 275
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表目次
表 1 - 臨床的安全性を評価した試験の一覧................................................................................................... 15
表 2 - 特に注目すべき有害事象（AESI）の定義の要約 ............................................................................... 19
表 3 - 肝障害及び糖尿病に関連する事象のグループ化の定義...................................................................... 23
表 4 - グローバル併合安全性データに含めた第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の患者数 ............................................ 26
表 5 - 投与後 24 週までの患者の内訳 - Randomized 集団（EFC13672 試験） ........................................... 31
表 6 - 患者の内訳 - Randomized 集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合） ................ 32
表 7 - 治験薬曝露状況 - 安全性解析対象集団（DFI12361 試験） ................................................................ 33
表 8 - 投与後 24 週までの曝露状況 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）........................................... 34
表 9 - 治験薬曝露状況 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）..... 35
表 10 - 心血管疾患の既往歴及び心血管リスク因子 - Randomized 集団（EFC13672 試験） ..................... 38
表 11 - 心血管疾患の既往歴及び心血管リスク因子 - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相プラセボ対照試験併
合及びエゼチミブ対照試験併合） ................................................................................................................ 39
表 12 - 心血管リスクに関連するその他の既往歴及びリスク因子 - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相プラセ
ボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合） .......................................................................................... 40
表 13 - ベースライン時における HbA1c 値 - Randomized 集団（EFC13672 試験） .................................. 42
表 14 - ベースライン時における HbA1c 及び Hs-CRP - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエ
ゼチミブ対照試験併合）............................................................................................................................... 42
表 15 - ベースライン時における eGFR 値 - Randomized 集団（EFC13672 試験）.................................... 43
表 16 - ベースライン時における eGFR 値 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対
照試験併合）................................................................................................................................................. 44
表 17 - ランダム化時の基礎治療薬 - Randomized 集団（EFC13672 試験）............................................... 45
表 18 - ランダム化時の基礎治療薬 - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相プラセボ対照試験併合及びエゼチミ
ブ対照試験併合） ......................................................................................................................................... 47
表 19 - TEAE の要約 - 安全性解析対象集団（DFI12361 試験） .................................................................. 48
表 20 - 投与後 24 週までに認められた TEAE の要約 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）............... 49
表 21 - TEAE の要約 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合） ....... 50
表 22 - すべての TEAE - 安全性解析対象集団（DFI12361 試験）............................................................... 51
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 23 - 投与後 24 週までに認められたすべての TEAE 及び治験薬との因果関係が否定できない TEAE - 安
全性解析対象集団（EFC13672 試験）......................................................................................................... 55
表 24 - 臨床イベント判定委員会の判定に基づく死亡の要約 - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）68
表 25 - 死亡に至った TEAE - 安全性解析対象集団（グローバル併合） ...................................................... 69
表 26 - 投与後 24 週までに認められた SAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）............................. 72
表 27 - 投与後 24 週までに認められた治験薬の投与中止に至った TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）............................................................................................................................................................ 75
表 28 - 投与後 24 週までに認められた局所注射部位反応の要約 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）77
表 29 - 局所注射部位反応の発現頻度 - 安全性解析対象集団（グローバル併合） ....................................... 79
表 30 - 投与後 24 週までに認められた全身性アレルギー性の TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
...................................................................................................................................................................... 81
表 31 - 全身性アレルギー性の TEAE - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試
験併合） ........................................................................................................................................................ 82
表 32 - 投与後 24 週までに認められた神経学的事象に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）............................................................................................................................................................ 87
表 33 - 神経学的事象に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照
試験併合） .................................................................................................................................................... 88
表 34 - 神経認知学的事象に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ
対照試験併合） ............................................................................................................................................. 92
表 35 - 投与後 24 週までに認められた糖尿病に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）97
表 36 - 糖尿病を有する患者における投与後 24 週までに認められた糖尿病に関連する TEAE - 安全性解析
対象集団（EFC13672 試験） ....................................................................................................................... 98
表 37 - 非糖尿病患者における投与後 24 週までに認められた糖尿病に関連する TEAE - 安全性解析対象集
団（EFC13672 試験） .................................................................................................................................. 99
表 38 - 糖尿病に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併
合） ............................................................................................................................................................. 100
表 39 - 投与後 24 週までに認められた肝障害に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）102
表 40 - 肝障害に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併
合） ............................................................................................................................................................. 103
表 41 - 投与後 24 週までに認められた眼科学的事象 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験） ............. 107
表 42 - 眼科学的事象 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合） .... 108
表 43 - 投与後 24 週までに認められた心血管イベントに関連する TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 112
表 44 - すべての心血管イベントに関連する TEAE - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）......... 113
表 45 - MACE と判定された TEAE - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）.................................. 116
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 46 - MACE と判定された TEAE - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験
併合）.......................................................................................................................................................... 120
表 47 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者） - 安全
性解析対象集団（EFC13672 試験） .......................................................................................................... 126
表 48 - 総括報告書における個別症例の叙述の記載箇所 ............................................................................ 156
表 49 - 投与後 24 週までに認められた赤血球及び血小板に関する PCSA - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 159
表 50 - 投与後 24 週までに認められた白血球に関する PCSA - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）160
表 51 - 投与後 24 週までに認められた腎機能検査に関する PCSA - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
.................................................................................................................................................................... 164
表 52 - 腎機能検査に関する PCSA - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験
併合）.......................................................................................................................................................... 165
表 53 - 肝機能検査に関する PCSA - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験
併合）.......................................................................................................................................................... 171
表 54 - C 型肝炎ウイルス抗体 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
.................................................................................................................................................................... 184
表 55 - Potentially clinically significant abnormalities criteria...................................................................... 199
表 56 - 投与後 24 週までに認められた重症度別の TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験） ...... 204
表 57 - 投与後 24 週までの初回発現時期別の TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）.............. 214
表 58 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（性別）- 安全性解析対象集団（EFC13672 試験） ........... 223
表 59 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（年齢）安全性解析対象集団（EFC13672 試験） .......... 229
表 60 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（BMI）安全性解析対象集団（EFC13672 試験） ........... 235
表 61 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（heFH 患者又は non-FH 別）安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 241
表 62 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（糖尿病の有無）安全性解析対象集団（EFC13672 試験）247
表 63 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（eGFR 値）安全性解析対象集団（EFC13672 試験）.... 253
表 64 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（スタチンの種類）安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
.................................................................................................................................................................... 259
表 65 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（脂質低下薬の併用の有無）安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 269
表 66 - 投与後 52 週までの患者の内訳 - Randomized 集団（EFC13672 試験） ....................................... 275
表 67 - 投与後 52 週までの曝露状況 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験） ...................................... 276
表 68 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた TEAE の要約 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）277
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 69 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められたすべての TEAE 及び治験薬との因果関係が否定できない
TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）....................................................................................... 278
表 70 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた重症度別の TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
.................................................................................................................................................................... 288
表 71 - 投与後 52 週までに認められた初回発現時期別の TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）303
表 72 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた SAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験） ......... 316
表 73 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた治験薬の投与中止に至った TEAE - 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）.................................................................................................................................... 318
表 74 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた局所注射部位反応の要約 - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 320
表 75 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた全身性アレルギー性の TEAE - 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）.................................................................................................................................... 322
表 76 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた神経学的事象に関連する TEAE - 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）.................................................................................................................................... 323
表 77 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた糖尿病に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 324
表 78 - 糖尿病を有する患者における 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた糖尿病に関連する TEAE - 安
全性解析対象集団（EFC13672 試験）....................................................................................................... 325
表 79 - 非糖尿病患者における 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた糖尿病に関連する TEAE - 安全性
解析対象集団（EFC13672 試験） .............................................................................................................. 326
表 80 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた肝障害に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 327
表 81 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた眼科学的事象 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）328
表 82 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた心血管イベントに関連する TEAE - 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）.................................................................................................................................... 329
表 83 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた TEAE（LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患
者）- 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）.......................................................................................... 330
表 84 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた赤血球及び血小板に関する PCSA - 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）.................................................................................................................................... 340
表 85 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた白血球に関する PCSA - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 341
表 86 - 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた腎機能検査に関する PCSA - 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）.................................................................................................................................... 342
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図目次
図 1 - 心血管イベントの累積発現率の推移（Kaplan-Meier）- 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）114
図 2 - 心血管イベントの対照群に対するハザード比 - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験）.............. 115
図 3 - MACE の累積発現率の推移（Kaplan-Meier）- 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合） ....... 117
図 4 - MACE の累積発現率の推移（Kaplan-Meier）- 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合）.... 118
図 5 - MACE の累積発現率の推移（Kaplan-Meier）- 安全性解析対象集団（エゼチミブ対照試験併合） 119
図 6 - MACE の対照群に対するハザード比 - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験）............................ 121
図 7 - アリロクマブ群における抗アリロクマブ抗体陽性又は陰性患者のアレルギー性の TEAE の発現頻度安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合） ............................................................................................ 124
図 8 - 投与後 24 週までの薬物性肝障害に関する E-dish like Plot - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）167
図 9 - 薬物性肝障害に関する E-dish like Plot - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合） .............. 169
図 10 - 薬物性肝障害に関する E-dish like Plot - 安全性解析対象集団（エゼチミブ対照試験併合）......... 170
図 11 - 投与後 52 週までの HbA1c の平均変化量 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）................... 176
図 12 - 糖尿病の有無別による投与後 52 週までの HbA1c の平均変化量 - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 177
図 13 - 糖尿病の有無別による投与後 52 週までの HbA1c の経時的推移 - 安全性解析対象集団（EFC13672
試験）.......................................................................................................................................................... 178
図 14 - 52 週間投与時の TEAE 期間における薬物性肝障害に関する E-dish like Plot - 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）.................................................................................................................................... 343
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
略号と用語の定義
ACTH:
AESI:
ALT:
AST:
BMI:
CABG:
CCSI:
CHF:
CI:
CMQ:
CTD:
CPK:
CYP:
eGFR:
FDA:
FH:
HbA1c:
HCV:
heFH:
HLGT:
HLT:
HR:
hs-CRP:
JAS:
LDL:
LDL-C:
LDLR:
LLT:
MACE:
MedDRA:
non-FH:
PCI:
PCSA:
PCSK9:
PFP:
PFS:
PT:
adrenocorticotropic hormone（副腎皮質刺激ホルモン）
adverse event(s) of special interest（特に注目すべき有害事象）
alanine aminotransferase（アラニンアミノトランスフェラーゼ）
aspartate aminotransferase （アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）
body mass index （体格指数）
coronary artery bypass graft（冠動脈バイパス術）
company core safety information（企業中核安全性情報）
congestive heart failure（うっ血性心不全）
confidence interval（信頼区間）
company MedDRA query（社内の MedDRA 検索式）
Common Technical Document
creatine phosphokinase（クレアチンホスホキナーゼ）
cytochrome P450（チトクローム P450）
estimated glomerular filtration rate （推算糸球体濾過量）
Food and Drug Administration（アメリカ食品医薬品局）
familial hypercholesterolemia（家族性高コレステロール血症）
glycated hemoglobin A1c（ヘモグロビン A1c）
hepatitis C virus（C 型肝炎ウイルス）
heterozygous familial hypercholesterolemia（ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症）
high level group term（高位グループ語）
high level term（高位語）
hazard ratio（ハザード比）
high-sensitivity C-reactive protein（高感度 C 反応性タンパク質）
Japan Atherosclerosis Society（日本動脈硬化学会）
low-density lipoprotein（低比重リポタンパク）
low-density lipoprotein cholesterol（低比重リポタンパクコレステロール）
low-density lipoprotein receptors（低比重リポタンパク受容体）
lowest level term（下層語）
Major Adverse Cardiovascular Events
Medical Dictionary for Regulatory Activities（ICH 国際医薬用語集）
non-familial hypercholesterolemia（非家族性高コレステロール血症）
percutaneous coronary intervention（経皮的冠動脈形成術）
potentially clinically significant abnormality
proprotein convertase subtilisin kexin type 9（プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケ
キシン 9 型）
pre-filled pen（プレフィルドペン）
pre-filled syringe（プレフィルドシリンジ）
preferred term（基本語）
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
QTc:
QTcB:
QTcF:
Q2W:
Q4W:
SAE:
SMQ:
SOC:
TEAE:
ULN:
QT interval automatically corrected by the electrocardiogram machine（心電図機器によって
自動的に補正された QT 間隔）
QT interval corrected according to Bazett's formula（Bazett の補正式で補正した QT 間隔）
QT interval corrected according to Fridericia's formula（Fridericia の補正式で補正した QT
間隔）
every 2 weeks （2 週に 1 回）
every 4 weeks （4 週に 1 回）
serious adverse event（重篤な有害事象）
standardized MedDRA query（MedDRA 標準検索式）
system organ class（器官別大分類）
treatment-emergent adverse event（治験薬投与下有害事象）
upper limit normal（基準値上限）
※ Regeneron 社により実施された試験の識別コードは「R727-CL-XXXX」であるが、試験名の記載に
ついては「R727」を省略し「CL-XXXX」と表記した。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1
医薬品への曝露
1.1
総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述
1.1.1 背景及び概観
アリロクマブは、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン 9 型（PCSK9）に親和性が高く
特異的に結合する完全ヒト型モノクローナル抗体である。PCSK9 は、合成及び自己触媒的に切断され
ると細胞から分泌され、肝細胞表面にある低比重リポタンパク受容体（LDLR）に結合する。LDLR は
コレステロールを多く含む低比重リポタンパク（LDL）粒子を循環血中から除去する主要な経路であ
り、肝臓の LDL 取込みは循環血中の低比重リポタンパクコレステロール（LDL-C）値を決定する。細
胞に取り込まれた LDLR に PCSK9 が結合していると LDLR の分解が促進されるため、肝細胞表面に戻
り再利用される LDLR が減少する。アリロクマブは、PCSK9 の LDLR への結合を阻害することで、LDL
粒子を除去するための LDLR の数を増加させ、その結果 LDL-C 値を低下させる。
アリロクマブは、既存の薬物治療で LDL-C 値が管理目標値に達していない高コレステロール血症患
者又は家族性高コレステロール血症（FH）患者に対し、スタチンとの併用（スタチン以外の脂質低下
療法の有無は問わない）で皮下投与されることを目的として開発された。海外では、スタチン不耐性
患者を含めたスタチン療法を受けていない患者についても、アリロクマブの単剤投与又はスタチン以
外の脂質低下療法との併用投与による試験を実施した。
日本人患者でのアリロクマブの安全性は、評価資料とした国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）及び国
内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）の結果に基づき評価した。目的とする適応症を支持するための臨床デ
ータパッケージは、これらの評価資料のみで充足されると考える。しかし、様々な背景を有する高コ
レステロール血症患者及び混合型脂質異常症患者 5000 名以上を含む海外臨床試験から得られる豊富な
安全性データは、日本人患者の安全性プロファイルをより深く理解し、潜在的な安全性のリスクを予
想するためにも有用であると考え、海外臨床試験を参考資料として本モジュールに示すこととした。
第Ⅲ相試験の実施にあたり、アリロクマブの作用機序及びその他の脂質低下療法に関する公表文献
等に基づき、アリロクマブの潜在的なリスクや注目すべき有害事象を特定した。申請適応症、ヒトで
の予定投与経路及び投与期間に応じた包括的な非臨床試験の概括評価から、全般的にアリロクマブの
安全性に影響する重要な非臨床プロファイルは認められなかった（[Module 2.4]）。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 1 - 臨床的安全性を評価した試験の一覧
試験
対象集団及び投与方法
基礎治療
投与期間
（一次解析完了
期間）
患者／被験者数
（安全性解析対象集団）
国内試験（評価資料）
第Ⅰ相試験
TDU12190
日本人健康成人男性にアリロクマブ 100、150、
250、300 mg を皮下投与
単回投与
32
アリロクマブ: 24
プラセボ: 8
LDL-C 値 100 mg/dL 以上の原発性高コレステロ
ール血症患者にアリロクマブ 50、75、150 mg
Q2W 投与
12 週間
100
アリロクマブ
50 mg Q2W: 25
75 mg Q2W: 25
150 mg Q2W: 25
プラセボ: 25
第Ⅱ相試験
DFI12361
一定用量（5～20 mg）のアトルバスタチン
第Ⅲ相試験
EFC13672
heFH 患者又は心血管リスクの高い non-FH 患
者にアリロクマブ 75/150 mg Q2W 投与b
52 週間
（24 週間）
215
アリロクマブ: 143
プラセボ: 72
一定用量のスタチン（他の LMT の有無は問わ
ない）
海外試験（参考資料）
第Ⅰ相試験
CL-0902
健康成人男女にアリロクマブ 0.3、1.0、3.0、
6.0、12.0 mg/kg を静脈投与
単回投与
40
アリロクマブ: 30
プラセボ: 10
CL-0904
健康成人男女にアリロクマブ 50、100、150、
250 mg を皮下投与
単回投与
32
アリロクマブ: 24
プラセボ: 8
PKD12010
健康成人男女にアリロクマブ 150、175 mg/mL
溶液（200 mg）を皮下投与
単回投与
24
PKD12011
健康成人男女に C1、C2 細胞株で製造したアリ
ロクマブ溶液（200 mg）を皮下投与
単回投与
24
PKD12275
健康成人男女にアリロクマブ 300 mg を異なる
方法で皮下投与
単回投与
36
BDR13362
健康成人男女にアリロクマブ 75 mg を 3 つの異
なる注射部位に皮下投与
単回投与
60
PKD12910
健康成人男女にアリロクマブ 150 mg を皮下投
与
8 週間
72
（単剤あるいはエゼチミブ又はフェノフィブラ
ートとの併用投与）
CL-1001
高コレステロール血症患者にアリロクマブ 50、
100、150、200 mg を皮下投与
（単剤又はアトルバスタチンとの併用投与）
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単回反復
投与
71
アリロクマブ: 55
プラセボ: 16
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
試験
対象集団及び投与方法
基礎治療
POP12671
投与期間
（一次解析完了
期間）
患者／被験者数
（安全性解析対象集団）
25（肝障害患者 17 名）
軽度から中等度の肝障害患者及び肝機能が正常
な健康成人男女にアリロクマブ 75 mgを皮下投
与
単回投与
LDL-C 値 100 mg/dL 以上の原発性高コレステロ
ール血症患者にアリロクマブ 150 mg Q2W 投
与
8 週間
92
アリロクマブ + アトルバス
タチン 10 mg: 31
アリロクマブ + アトルバス
タチン 80 mg: 30
プラセボ + アトルバスタチ
ン 80 mg: 31
12 週間
182
50 mg Q2W: 30
100 mg Q2W: 31
150 mg Q2W: 31
200 mg Q4W: 31
300 mg Q4W: 28
プラセボ: 31
12 週間
77
150 mg Q2W: 16
150 mg Q4W: 15
200 mg Q4W: 16
300 mg Q4W: 15
プラセボ: 15
PCSK9 遺伝子の機能獲得型変異又は Apo B 遺
伝子の機能喪失型変異を有する患者にアリロク
マブ 150 mg Q2W 投与
14 週間
23
心血管リスクの高い non-FH 患者にアリロクマ
ブ 75/150 mg Q2W 投与b
52 週間
314
アリロクマブ: 207
プラセボ: 107
78 週間
（52 週間）
485
アリロクマブ: 322
プラセボ: 163
78 週間
（52 週間）
107
アリロクマブ: 72
プラセボ: 35
78 週間
（52 週間）
248
アリロクマブ: 167
プラセボ: 81
第Ⅱ相試験
DFI11566
一定用量（10 又は 80 mg）のアトルバスタチ
ン
DFI11565
LDL-C 値 100 mg/dL 以上の原発性高コレステロ
ール血症患者にアリロクマブ 50、100、150 mg
Q2W、200、300 mg Q4W 投与
一定用量（10、20 又は 40 mg）のアトルバス
タチン
CL-1003
LDL-C 値 100 mg/dL 以上の heFH 患者にアリロ
クマブ 150 mg Q2W、150、200、300 mg Q4W
投与
一定用量のスタチン（エゼチミブの併用は問わ
ない）
CL-1018
第Ⅲ相試験
プラセボ対照試験
EFC11568
(COMBO I)
最大耐用量のスタチン（他の LMT の有無は問
わない）
EFC12492 a
(FH I)
heFH 患者にアリロクマブ 75/150 mg Q2W 投
与b
最大耐用量のスタチン（他の LMT の有無は問
わない）
EFC12732 a
(HIGH FH)
LDL-C 値 160 mg/dL 以上の heFH 患者に 150
mg Q2W 投与
最大耐用量のスタチン（他の LMT の有無は問
わない）
CL-1112 a
(FH II)
heFH 患者にアリロクマブ 75/150 mg Q2W 投
与b
最大耐用量のスタチン（他の LMT の有無は問
わない）
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
試験
対象集団及び投与方法
基礎治療
LTS11717 a
(LONG TERM)
heFH 患者又は心血管リスクの高い non-FH 患
者にアリロクマブ 150 mg Q2W 投与
投与期間
（一次解析完了
期間）
患者／被験者数
（安全性解析対象集団）
78 週間
（52 週間）
2338
アリロクマブ: 1550
プラセボ: 788
104 週間
（52 週間）
720
アリロクマブ: 479
エゼチミブ: 241
24 週間
103
アリロクマブ: 52
エゼチミブ: 51
24 週間
354
最大耐用量のスタチン（他の LMT の有無は問
わない）
エゼチミブ対照試験
EFC11569 a
(COMBO II)
心血管リスクの高い non-FH 患者にアリロクマ
ブ 75/150 mg Q2W 投与b
最大耐用量のスタチン
EFC11716
(MONO)
心血管リスクの中程度の高コレステロール血症
患者にアリロクマブ 75/150 mg Q2W 投与b
（単剤投与）
CL-1110
(OPTIONS I)
心血管リスクの高い heFH 患者又は non-FH 患
者にアリロクマブ 75/150 mg Q2W 投与b
アリロクマブ + アトルバスタチ
ン 20 mg: 57
アリロクマブ + アトルバスタチ
ン 40 mg: 47
エゼチミブ + アトルバスタチン
20 mg: 55
エゼチミブ + アトルバスタチン
40 mg: 46
アトルバスタチン 40 mg: 57
アトルバスタチン 80 mg: 47
ロスバスタチン 40 mg: 45
一定用量（20 又は 40mg）のアトルバスタチン
（エゼチミブを除き他の LMT の有無は問わな
い）
CL-1118
(OPTIONS II)
心血管リスクの高い heFH 患者又は non-FH 患
者にアリロクマブ 75/150 mg Q2W 投与b
24 週間
アリロクマブ + ロスバスタチン
10 mg: 49
アリロクマブ + ロスバスタチン
20 mg: 54
エゼチミブ + ロスバスタチン
10 mg: 48
エゼチミブ + ロスバスタチン
20 mg: 53
ロスバスタチン 20 mg: 48
ロスバスタチン 40 mg: 53
一定用量（10 又は 20mg）のロスバスタチン（エ
ゼチミブを除き他の LMT の有無は問わない）
CL-1119
(ALTERNATIVE)
スタチン不耐性で心血管リスクの高い又は中程
度の heFH 及び non-FH 患者にアリロクマブ
75/150 mg Q2W 投与b
305
24 週間
（二重盲検
期間）
313
アリロクマブ: 126
エゼチミブ: 124
アトルバスタチン: 63
アリロクマブの第Ⅲ相プログラムは ODYSSEY と呼ばれ、それぞれの試験には試験番号に加えて特定の接尾辞が付けられてい
る［EFC12492（ODYSSEY FH I）、EFC11568（ODYSSEY COMBO I）等］。本 CTD では、海外第Ⅲ相試験について試験番
号の代わりに本標記を用いた。
non-FH = 非家族性高コレステロール血症; heFH = ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症; LDL-C =低比重リポタンパクコレ
ステロール; LMT =脂質低下療法; Q2W = 2 週に 1 回投与; Q4W = 4 週に 1 回投与
a 一次解析のための投与期間が完了したカットオフ時点で継続中の試験
b 心血管リスク及び事前に規定した投与後 8 週時の LDL-C 値（EFC13672 試験は≥100 mg/dL 又は≥120 mg/dL、その他の試験
は≥70 mg/dL 又は≥100 mg/dL）に基づき、投与後 12 週時に 150 mg へ増量可能とした。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.1.3 評価方法
1.1.3.1 安全性評価項目及びその定義
有害事象、重篤な有害事象（SAE）、治験薬の投与中止に至った有害事象、特に注目すべき有害事
象（AESI）、心血管イベント、死亡、臨床検査値、バイタルサイン（心拍数、収縮期血圧及び拡張期
血圧）、体重及び心電図を安全性評価項目とした。各評価項目の詳細及び定義を以下に示す。
1.1.3.1.1 安全性データの観察期間
安全性データの観察期間を以下のとおり定義した。
•
Pre-Treatment 期間：同意取得から治験薬の初回投与までの期間。
•
TEAE 期間：治験薬の初回投与から最終投与後 70 日（10 週）までの期間であり、以下の期間
を含む。
-
投与期間：治験薬の初回投与から最終投与後 21 日までの期間（アリロクマブ 150 mg 投与
後約 21 日間は薬理活性のある濃度と考えられる 10 µg/mL を上回る血中濃度が持続すると
予測されるため）
-
残存期間：治験薬の最終投与後 22 日から最終投与後 70 日（10 週）までの期間（アリロク
マブの残存効果が治験薬投与終了後 10 週間継続すると予測されるため）
•
Post-Treatment期間：TEAE期間終了の翌日からの期間
（治験薬の最終投与後 71 日以降の期間）
。
第Ⅰ相試験の安全性の観察期間は試験ごとに定義したが、健康被験者を対象とした第Ⅰ相単回投与
試験における併合解析では、第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験の併合データに合わせて安全性の観察期間を
治験薬投与後 70 日までとした。
1.1.3.1.2 重要な有害事象
1.1.3.1.2.1 特に注目すべき有害事象（AESI）
AESI とは、事象の重篤度にかかわらず、各試験の治験実施計画書において事前に規定した科学的及
び医学的に重要な有害事象と定義した。AESI は、アリロクマブの作用機序、包括的な非臨床試験の概
括評価及び公表文献等から特定される理論上の潜在的なリスクに基づき選択した。
AESI の定義、モニタリング手順及び評価方法の要約を表 2に示す。また、事前に規定した ICH 国際
医薬用語集（MedDRA）の MedDRA 標準検索式（SMQ）、又は適切な SMQ がない場合に関連した医
学用語［基本語（PT）］をグループ化した社内の MedDRA 検索式（CMQ）も併せて示した。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 2 - 特に注目すべき有害事象（AESI）の定義の要約
事象
試験
定義／管理の指針
解析のための選択
局所注射部位反応
第Ⅲ相試験
DFI12361
PKD12910
POP12671
BDR13362
治験薬の投与に関連し、アレルギー性ではないと考えられた局所
注射部位反応を緊急報告が不要な AESI として評価した。
e-CRF の有害事象のページの該当するチェックボックスを用いて
選択した。
DFI11565
DFI11566
CL-1003
局所注射部位反応は有害事象フォームに記録することとした。
HLT「注射部位反応」を用いて選択した。
第Ⅰ相試験
局所注射部位反応は有害事象フォームに記録することとした。
HLT「注射部位反応」又は「注入部位反応」を用いて選択した。
この HLT には、PT「注射（注入）部位皮膚炎」、「注射（注入）
部位過敏反応」、「注射（注入）部位浮腫」、「注射（注入）部
位発疹」、「注射（注入）部位蕁麻疹」、「注射（注入）部位湿
疹」、「注射部位血管炎」及び「注射部位腫脹」が含まれた。「注
射部位関節腫脹」は除外した。
他の医師による診察や更なる評価が必要とされるアレルギー性事
象、及びアレルギー性である（又はアレルギー性の素因がある）
局所注射部位反応は、緊急報告が必要な AESI として報告した。
他の医師による診察が必要とされないアレルギー性事象は、緊急
報告が不要な AESI として報告した。
SMQ「過敏症」（狭域及び広域）を用いて選択し、局所注射部位
反応に関連する PT「注射（注入）部位皮膚炎」、「注射（注入）
部位過敏反応」、「注射（注入）部位発疹」、「注射（注入）部
位蕁麻疹」及び「注射部位血管炎」を除外した。
（AESI）
全身性アレルギー性
事象
第Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ相試験
（第Ⅲ相試験及び
DFI12361 試験の
AESI）
治験責任医師は、局所注射部位反応の関連症状（疼痛、発赤、そ
う痒等）を報告し、各症状の重症度を評価した上で局所注射部位
反応としての重症度を評価した。治験責任医師には重症度の基準
を概説した表を用いて指針を示した。e-CRF の局所注射部位反
応専用フォームに記録することとした。
アレルギー性事象は、e-CRF の全身性アレルギー反応及び局所
注射部位反応専用フォームに記録した。
全身性アレルギー性
事象及び注射部位の
局所アレルギー反応
第Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ相試験
治験実施医療機関において初回投与後少なくとも 30 分間患者の前述の全身性アレルギー性事象と、局所注射部位反応に関連する
モニタリングを行うこととした。アレルギー性事象（皮膚病変） PT「注射（注入）部位皮膚炎」、「注射（注入）部位過敏反応」、
はできる限り早く、皮膚科医による診察を受けることとした。
「注射（注入）部位浮腫」、「注射（注入）部位発疹」、「注射
（注入）部位蕁麻疹」、「注射部位湿疹」、「注射部位血管炎」、
「注射（注入）部位腫脹」に基づき選択した。第Ⅰ相試験ではこ
れらの事象を評価したが、本解析は実施しなかった。
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第Ⅰ相試験ではこれらの事象を評価したが、上記の解析は実施し
なかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
事象
試験
定義／管理の指針
解析のための選択
ALT 増加
第Ⅱ/Ⅲ相試験
肝機能検査の定期的なモニタリングを実施し、薬物性肝障害に関
する勧告に基づいて異常を報告した。異常は緊急報告を必要とす
る AESI として報告した。
ALT が ULN の 3 倍以上
（ベースラインの ALT が ULN 未満の場合）
又は ALT がベースライン値の 2 倍以上（ベースラインの ALT が
ULN 以上の場合）（1 回の増加を含む）。臨床検査データを用い
て選択した。
（AESI 又は AEPM）
該当する e-CRF の画面に入力することとした。
第Ⅰ相試験a
肝機能検査の定期的なモニタリングを実施し、薬物性肝障害に関
する勧告に基づいて異常を報告した。異常は緊急報告を必要とす
る AESI として報告した。
ALT が ULN の 2 倍以上。
該当する e-CRF の画面に入力することとした。
溶血性貧血
（第Ⅲ相試験及び
DFI12361 試験の
AESI）
第Ⅲ相試験
DFI12361
1.5 g/dL 以上のヘモグロビン減少が認められ、追加的な検査（中
央検査機関による網状赤血球、LDH、間接／総ビリルビン及びハ
プトグロビンの測定）により溶血が示唆される場合は、緊急報告
を必要とする AESI として報告することとした。
e-CRF の有害事象のページの該当するチェックボックス及び AE
専用フォームの最終確定診断。
必要に応じて血液専門医に相談することとした。
該当する e-CRF の画面に入力することとした。
DFI11565
DFI11566
CL-1003
モニタリングのための手順は設定しなかった。
定義は該当せず。
追加の検査及び専門医への紹介が必要な神経学的事象は、緊急報
告が必要な AESI として報告することとした。その他の神経学的
事象は緊急報告が不要な AESI とした。
SMQ「脱髄」（広域及び狭域）、「末梢性ニューロパチー」（広
域及び狭域）及び「ギラン・バレー症候群」（広域及び狭域）に
基づき、PT「急性呼吸窮迫症候群」、「無力症」、「呼吸停止」
及び「呼吸不全」を除外して選択した。
第Ⅰ相試験
（BDR13362
PKD12910）
神経学的事象
第Ⅱ/Ⅲ相試験
（MONO 試験以外の
第Ⅲ相試験の AESI）
該当する e-CRF の画面に入力することとした。
神経認知学的事象
第Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ相試験
モニタリングのための手順は設定しなかった。
HLGT「譫妄（錯乱を含む）」、「認知および注意障害」、「認
知症および健忘」、「思考障害および認知障害」、「精神的機能
障害」に基づき、外部の専門家が推奨する CMQ を用いて選択し
た。
神経認知学的事象については、FDA の要請に基づき別のグループ
化を定義した（[Module 5.3.5.3-5: ISS SAP、Table 27]）。この
解析は第Ⅰ相試験では実施しなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
事象
試験
定義／管理の指針
眼科学的事象
第Ⅱ/Ⅲ相試験
追加の検査及び専門医への紹介が必要な眼科学的事象は、緊急報
告が必要な AESI として報告することとした。その他の眼科学的
事象は緊急報告が不要な AESI とした。
（MONO 試験以外の
第Ⅲ相試験の AESI）
LONG TERM 試験の選択した実施医療機関でサブスタディを実施した。サブスタディ
眼科サブスタディ用の同意文書に署名した患者は、スクリーニング期間及び 18 ヵ
月間の二重盲検投与期間中に 6ヵ月ごとに眼科医による眼科学的
評価を受けた。眼科学的評価として、色覚検査、最高矯正視力、
細隙灯顕微鏡検査、拡張水晶体・眼底検査、視神経乳頭・眼底写
真（必要な場合）及び眼圧を各医療機関の通常の検査法に従って
実施することとした。試験期間を通じて可能な限り同じ眼科医が
同じ方法を用いて評価を行うこととした。
解析のための選択
SMQ「視神経障害」（広域及び狭域）、「網膜障害」（狭域）
及び「角膜障害」（狭域）に基づいて選択した。
LONG TERM試験の眼科サブスタディに参加した患者について、SMQ
「視神経障害」（広域及び狭域）、「網膜障害」（広域及び狭域）
及び「角膜障害」（広域及び狭域）を用いてより広範な用語の選
択を用いて評価し、総括報告書に示した。
視神経又は眼底の問題が特定された場合は、眼科医は必要に応じ
て患者を更に評価して原因を明らかにすることとした。追加の評
価として、眼科医の判断で蛍光眼底血管造影、標準視野検査、光
コヒーレンストモグラフィーを実施することとした。
治験薬の過量投与
第Ⅱ/Ⅲ相試験
（AESI 又は AEPM）
過量投与（偶発的又は企図的）とは、予定した投与間隔内で予定
量の 2 倍以上が投与された場合（すなわち、7 日以内に 2 回以上
投与が行われた場合）と定義した。
e-CRF の該当するチェックボックスの「過量投与」及び HLT「過
量投与」を用いて選択した。
カプセル剤の治験薬の過量投与についても報告することとした。
症候性の過量投与は緊急報告を必要とする AESI、無症候性の過
量投与は緊急報告が不要な AESI として報告することとした。該
当する e-CRF の画面に入力することとした。症候性の過量投与
の場合は、患者のモニタリングを行うとともに、適切な治療を行
うこととした。
妊娠（男性被験者の
パートナーを含む）
（AESI 又は AEPM）
第Ⅱ/Ⅲ相試験
第Ⅰ相試験
（CL-902
CL-904
CL-1001）
妊娠は緊急報告を必要とする AESI として報告することとした。 SMQ「妊娠および新生児のトピック」を用いて選択した。
該当する e-CRF の画面に入力することとした。
治験薬の投与を中止し（女性患者のみ）、転帰が確認できるまで
妊娠のフォローアップをすることとした。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
事象
試験
骨格筋関連事象
（AESI）
ALTERNATIVE
試験
定義／管理の指針
解析のための選択
骨格筋関連有害事象を緊急報告が不要な AESI として評価した。 ALTERNATIVE 試験でのみ骨格筋関連事象の特定の解析を事前に
該当する e-CRF に入力することとした。
規定した。
骨格筋関連の TEAE を 2 通りに定義した：（1）骨格筋関連有害
事象（広域な有害事象）を e-CRF のチェックボックスで記録し、
（2）より具体的な骨格筋関連 AESI を CMQ で特定した。この
CMQ の PT は、スタチン不耐性患者で多く認められる骨格筋関連
事象として、スタチン不耐性患者の診断及び治療に経験豊富な専
門家が選択した。CMQ で用いた PT は、筋肉痛、筋痙縮、筋攣縮、
筋緊張、筋膜攣縮、四肢不快感、筋骨格不快感、筋骨格痛、四肢
痛、背部痛、筋力低下、筋骨格硬直、筋拘縮、筋肉疲労及び不随
意性筋収縮であった。
プラセボ対照試験併合について同じ CMQ を用いた解析を実施し
た。
AEPM = DFI11565、DFI11566、CL-1003 について事前に規定したモニタリングを行う有害事象（これらの試験では AESI を定義しなかったため、SMQ 及び CMQ を用いてグル
ープ化して集計した）、AESI = 特に注目すべき有害事象、ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ、CMQ = 社内の MedDRA 検索式、e-CRF =電子症例報告書、
FDA = アメリカ食品医薬品局、HLGT = 高位グループ語、HLT = 高位語、LDH = 乳酸脱水素酵素、MedDRA = ICH 国際医薬用語集、PT = 基本語、SMQ = MedDRA 標準検索式、
ULN = 基準値上限
a TDU12190、PKD12010、PKD12011、PKD12275、POP12671、BDR13362、PKD12910
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.1.3.1.2.2 肝障害及び糖尿病関連の有害事象
その他の重要な有害事象として、以下の定義により SMQ「肝障害」及び CMQ「糖尿病及び糖尿病
合併症」を用いて安全性の検討を行った。
表 3 - 肝障害及び糖尿病に関連する事象のグループ化の定義
事象
試験
解析のための選択
肝障害
第Ⅱ/Ⅲ相試験
SMQ「肝障害」
糖尿病
第Ⅱ/Ⅲ相試験
Primary and secondary HLGT「糖尿病合併症」、HLT「真性糖尿病（亜型を含
む）」、及び HLT「炭水化物耐性検査（糖尿病を含む）」
（PT「血中ブドウ糖減少」を除く、PT「高血糖」を含む）a
SMQ = MedDRA 標準検索式、HLGT = 高位グループ語、HLT = 高位語、PT = 基本語
a [Module 5.3.5.3-7: ISS]では、糖尿病に関連する事象を次のとおり定義した：HLGT「糖尿病合併症」、HLT「真性
糖尿病（亜型を含む）」、及び HLT「炭水化物耐性検査（糖尿病を含む）」（PT「血中ブドウ糖減少」を除く）。
[Module 5.3.5.3-10: ISS Addendum]及び EFC13672 試験の総括報告書では、糖尿病に関連する事象について本表の
定義を用いて解析した結果を示した。
1.1.3.1.2.3 心血管イベント
第Ⅲ相試験では、ランダム化からフォローアップ期間までに発現した心血管イベントが疑われる以
下の事象について、すべての死亡も含め臨床イベント判定委員会により判定を行った。臨床イベント
判定委員会は、治験依頼者及び治験責任医師又は分担医師とは独立した心血管疾患領域の専門家で構
成され、これらの事象について盲検下で定義、検証及び分類を行うこととした。
•
心筋梗塞
•
脳血管イベント（脳卒中、一過性脳虚血発作、頭蓋内出血、脊椎か網膜の虚血又は出血等）
•
救急診療、入院／入院期間の延長を要する不安定狭心症
•
救急診療、入院／入院期間の延長を要するうっ血性心不全（CHF）
•
すべての冠動脈血行再建術［経皮的冠動脈形成術（PCI）及び冠動脈バイパス術（CABG）］
•
すべての死亡（冠動脈疾患による死亡を含む）
これらの事象は、手順書に定義されている以下のカテゴリーに分類された。
•
冠動脈疾患死
•
非致死性心筋梗塞
•
致死性及び非致死性虚血性脳卒中
•
入院を要する不安定狭心症
•
入院を要する CHF
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
•
虚血による冠動脈血行再建術（PCI 又は CABG）
なお、冠動脈疾患死、非致死性心筋梗塞、致死性又は非致死性虚血性脳卒中、及び入院を要する不
安定狭心症を Major Adverse Cardiovascular Events（MACE）と定義し、MACE の発現状況を評価した。
1.1.3.1.2.4 注射器関連の有害事象
海外第Ⅲ相試験において、プレフィルドシリンジ（PFS）及びプレフィルドペン（PFP）に関する注
射器関連の事象について調査し、「作動不良」、「気泡」、「部品破損」、「注射器の詰まり」、「ク
リック／クリック音なし」、「注射時間」、「漏れ」、「針」、「包装の問題」、「その他」、「不
明」のカテゴリーに分類した。
1.1.3.1.3 臨床検査値及び心電図
臨床検査は、血液学的検査、生化学的検査、C 型肝炎検査（第Ⅲ相試験のみ）及び LONG TERM 試
験で測定したコルチゾール値（副腎皮質刺激ホルモン）、性腺ホルモン（男性のみ実施）及び脂溶性
ビタミン（A、D、E 及び K）を評価した。
心電図は、DFI12361 試験、DFI11565 試験、DFI11566 試験及び LONG TERM 試験で中央判読を実施
し、心拍数、QRS 時間、PR 間隔、QT 間隔及び Bazett 及び Fridericia 補正式による QTc を計測した。
その他の試験では各治験実施医療機関で自動装置によって心電図を記録し、
正常又は異常を評価した。
1.1.3.1.4 抗アリロクマブ抗体
抗アリロクマブ抗体産生及び中和抗体が安全性に与える影響について評価した。第Ⅰ相及び第Ⅱ相
試験で使用したカットポイントは市販されている健康被験者の血清に基づいて決定したため、ベース
ライン時及びアリロクマブ未投与での抗体陽性が多く認められた。第Ⅲ相試験で使用したカットポイ
ントは、第Ⅲ相試験の患者から採取したベースライン時の試料を用いて決定した。さらに第Ⅲ相試験
では、治験薬投与下で発現した抗アリロクマブ抗体陽性に関して、持続性の観点から以下の通り分類
した（[Module 2.7.2.4.1]）。
1. 持続性：ベースライン後、少なくとも 12 週間の間隔をあけて連続して採取した 2 検体で抗ア
リロクマブ抗体陽性が検出される
2. 不確定：最終検体採取時点のみに抗アリロクマブ抗体陽性が認められる
3. 一過性：持続性又は不確定のいずれでもない抗アリロクマブ抗体陽性反応
1.1.3.1.5 データモニタリング委員会（DMC）
データモニタリング委員会（DMC）は、治験依頼者、治験責任医師又は分担医師とは独立した委員
で構成され、第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験において、患者の安全性を継続的に監視した。DMC は試験ごとの
データを検討するとともに、プラセボ及びエゼチミブ対照試験の併合データの安全性についても検討
を行った。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 4 - グローバル併合安全性データに含めた第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験の患者数
Phase
Treatment group
Study
Placebo
Alirocumab
CL-1003
15
16 a
DFI11565
31
31 a
DFI11566
31
61
DFI12361
25
50 b
102
158
EFC12492 (FH I)
163
322
CL-1112 (FH II)
81
167
EFC12732 (HIGH FH)
35
72
EFC11568 (COMBO I)
107
207
LTS11717
(LONG TERM)
788
1550
1174
2318
Ezetimibe
Phase 2
Placebo-controlled
Total
Phase 3
Placebo-controlled
Total
Ezetimibe-controlled
EFC11569 (COMBO II)
479
241
CL-1110 (OPTIONS I)
104
101
CL-1118 (OPTIONS II)
103
101
CL-1119
(ALTERNATIVE)
126
124
EFC11716 (MONO)
52
51
864
618
3340
618
Total
Grand total
1276
a Number of patients included in the alirocumab150 mg Q2W group only.
b Number of patients included in the alirocumab 75 mg and 150 mg Q2W groups.
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
すべての安全性評価パラメータ（有害事象、臨床検査値、バイタルサイン等）の解析は、対照群（プ
ラセボ又はエゼチミブ）別の 2 つの併合データを対象に実施した。
•
プラセボ対照試験の併合データ（プラセボ対照試験併合）
-
第Ⅱ相試験（一定用量のスタチン併用）：DFI12361 試験、DFI11565 試験、DFI11566 試験、
CL-1003 試験
-
第Ⅲ相試験（最大耐用量のスタチン併用）：COMBO I 試験、FH I 試験、FH II 試験、HIGH
FH 試験、LONG TERM 試験
•
エゼチミブ対照試験の併合データ（エゼチミブ対照試験併合）
-
第Ⅲ相試験：COMBO II 試験（最大耐用量のスタチン併用）、OPTIONS I 試験及び OPTIONS
II 試験（一定用量のスタチン併用）、MONO 試験及び ALTERNATIVE 試験（アリロクマ
ブ単剤）
さらに、局所注射部位反応、抗アリロクマブ抗体、LDL-C 値 25 mg/dL 未満の患者及び死亡の評価に
ついてはプラセボ対照試験とエゼチミブ対照試験の併合データ（第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験をすべて併合
した「グローバル併合」又は海外第Ⅲ相試験を併合した「海外第Ⅲ相試験併合」）、第Ⅲ相試験のみ
で評価した心血管イベントについては海外第Ⅲ相試験併合の解析結果を提示し、潜在的リスクのシグ
ナル検出や、各対照試験併合データとの一貫性を評価した。
第Ⅲ相試験のアリロクマブの投与量別（75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W）の安全性を検討するため、
投与後 12 週まで（増量前）のデータを用いてアリロクマブ 75 mg Q2W の安全性を対照群と比較した。
アリロクマブ 150 mg Q2W へ増量後の安全性については、投与後 12 週以降の増量群のデータを非増量
群と比較して解析した。以下に第Ⅲ相試験の投与方法を示す。
•
プラセボ対照試験
-
アリロクマブ 75 mg Q2W 投与後、投与後 12 週時に 150 mg Q2W へ増量（FH I 試験、FH II
試験及び COMBO I 試験）
-
•
アリロクマブ 150 mg Q2W を投与（LONG TERM 試験及び HIGH FH 試験）
エゼチミブ対照試験
-
アリロクマブ 75 mg Q2W 投与後、投与後 12 週時に 150 mg Q2W へ増量（COMBO II 試験、
MONO 試験、OPTIONS I 試験、OPTIONS II 試験及び ALTERNATIVE 試験）
投与量別の検討以外の安全性評価については、第Ⅱ相用量設定試験の結果から投与量に依存した安
全性上の問題が認められなかったことから、アリロクマブ 75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W のデータを併
合した結果を示した。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
第Ⅰ相試験の併合解析
日本人被験者を対象に実施した TDU12190 試験を含め、健康被験者を対象とした単回皮下投与試験
［TDU12190 試験、CL-0904 試験、PKD12010 試験、PKD12011 試験、PKD12275 試験、BDR13362 試験
及び POP12671 試験（健康被験者群のみ）］を併合して解析した（第Ⅰ相試験併合）。
投与方法及び対象が異なるその他の第Ⅰ相試験［健康被験者を対象とした単回静脈内投与試験
（CL-0902）及び反復皮下投与試験（PKD12910）、高コレステロール血症患者を対象とした反復皮下
投与試験（CL-1001）、肝機能障害患者を対象とした単回皮下投与試験（POP12671）の軽度及び中等
度の肝機能障害群］については各試験結果を個別に示した。
1.1.3.2.3 解析対象集団
安全性解析対象集団は、ランダム化された集団のうち治験薬を少なくとも 1 回量又はその一部を投
与された集団と定義した。患者が割り付けられた投与群と異なる薬剤の投与を受けた場合は、実際に
投与された薬剤群に従って安全性解析を実施した。
1.1.3.2.4 統計手法
本項では第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験における統計手法を示す。DFI12361 試験及び EFC13672 試験の各試
験の統計手法の詳細は[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、16.1.9 項]、[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、16.1.9 項]
にそれぞれ示した。グローバル併合安全性データの統計手法の詳細は[Module 5.3.5.3-5: ISS SAP]に示
した。
1.1.3.2.4.1 有害事象
すべての有害事象について、データベース固定時に有効であった MedDRA のバージョンを用いて下
層語（LLT）、基本語（PT）、高位語（HLT）、高位グループ語（HLGT）及び器官別大分類（SOC）
にコード化した。DFI12361 試験では MedDRA ver.16.1、グローバル併合安全性データは ver.17.0、
EFC13672 試験では ver.17.1 を用いた。
有害事象の発現例数について、同一患者に同一有害事象が複数回発現した場合は、別に規定する場
合を除き 1 名と数えた。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
グローバル併合安全性データの解析
第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験のグローバル併合安全性データにおいて、米国研究製薬工業協会の Safety
Planning, Evaluation and Reporting Team の提唱(2)に基づき、安全性のシグナル検出及び有害事象の解析
のためにすべての TEAE を段階的方法で評価した。
•
Tier 1：アリロクマブの作用機序、非臨床試験の概括評価、公表文献等に基づき、仮説及び包
括的な分析法が事前に規定される TEAE。AESI、肝障害、糖尿病に関連する TEAE、心血管イ
ベントが該当した。
•
Tier 2：一般的によく見られる TEAE からのシグナル検出（事前の規定なし）。よく見られる
事象として、プラセボ対照試験併合で 9 名以上、又はエゼチミブ対照試験併合で 6 名以上に認
められた事象と定義した。この閾値はイベントを発現したすべての患者数（n）であり（投与
群は不問）、極端な事例（アリロクマブ群 n 名、対照群 0 名）であっても対照群に対するハザ
ード比（HR）の 95%信頼区間（95%CI）の下限が 1 を上回らず、かつ Fisher の直接確率法で
p<0.05 となることはない。
•
Tier 3：臨床的に評価される必要のある発現頻度の低いことが予想される TEAE。一部の AESI
（妊娠、溶血性貧血）を含む。
Tier 1～3 の詳細な解析方法は[Module 5.3.5.3-5: ISS SAP、4.5.3.1 項]に示した。
1.1.3.2.4.2 死亡
グローバル併合安全性データにおいて以下の要約を作成した。
•
全試験期間における臨床イベント判定委員会の判定に基づく死亡（海外第Ⅲ相試験併合）
•
治験責任医師の判断による死亡に至った TEAE（グローバル併合）
試験期間（治験薬投与前後を含む全観察期間）、TEAE 期間、Post-Treatment 期間の各期間別の死亡
について集計し、さらにランダム化されなかった患者又はランダム化後に投与を受けなかった患者の
死亡についても要約を作成した。
また、グローバル併合において、直接法を用いてメタアナリシスを行い、オッズ比及び 95%CI を示
した。
1.1.3.2.4.3 臨床検査、バイタルサイン及び心電図
臨床検査値、バイタルサイン及び体重について、各評価時点におけるベースラインからの変化を投
与群別に算出し、記述統計量を用いて要約した。また、TEAE 期間に測定された検査値を用いて、申
請者が定めた Potentially Clinically Significant Abnormality（PCSA）の基準（表 55）に該当した割合を集
計した。さらに肝機能検査については、TEAE 期間におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）
及び総ビリルビンのピーク値の散布図により、重篤な薬物性肝障害を特定した。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
C 型肝炎検査については、ベースライン時及び治験薬投与後に採取した検体について RNA 検査陽性
又は RNA 検査陰性で抗体陽性が認められた患者の割合を投与群別に示した。
LONG TERM 試験のみで測定したコルチゾール値、性腺ホルモン及び脂溶性ビタミンについては、
ベースラインからの変化を記述統計量を用いて要約した。
心電図について特別な解析は実施しなかった。DFI12361 試験、DFI11565 試験、DFI11566 試験及び
LONG TERM 試験で実施した心電図の中央読影の解析は各試験の総括報告書にそれぞれ示した。
1.1.3.2.4.4 抗アリロクマブ抗体
抗アリロクマブ抗体の統計手法を[Module 2.7.2.4.1]に示した。治験薬投与下で発現した抗アリロクマ
ブ抗体陽性患者の TEAE を評価した。さらに、抗アリロクマブ抗体陽性患者とアレルギー性の TEAE
との相関をグラフで示した。
1.2
全般的な曝露状況
1.2.1 被験者及び患者の内訳
1.2.1.1 第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
100 名の患者がランダム化され、各群 25 名がアリロクマブ 50 mg、75 mg、150 mg Q2W 又はプラセ
ボを 12 週間投与された。
96 名が試験を完了し、
4 名が試験を中止した。
そのうちアリロクマブ 150 mg 群
2 名が有害事象により治験薬の投与を中止した（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、9.1 項]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までの患者の内訳を表 5に示す。216 名の患者がランダム化され、アリロクマブ群の 1 名
を除く 215 名（アリロクマブ群 143 名、プラセボ群 72 名）が治験薬を投与された。アリロクマブ群
5.6%（8 名）、プラセボ群 2.8%（2 名）が治験を中止し、そのうちアリロクマブ群 4.2%（6 名）、プ
ラセボ群 1.4%（1 名）が有害事象により治験薬の投与を中止した。
また、投与後 52 週までの患者の内訳を表 66に示す。アリロクマブ群 7.6%（11 名）、プラセボ群 8.3%
（6 名）が投与後 52 週までに治験を中止し、そのうちアリロクマブ群 4.9%（7 名）、プラセボ群 5.6%
（4 名）が有害事象により治験薬の投与を中止した。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 5 - 投与後 24 週までの患者の内訳 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Randomized and not treated
Reason for not treated
Other reasons
Patient's decision for not treated
Randomized and treated
Complete the first 24 weeks of double-blind treatment period (at least 22 weeks
of exposure and visit Week 24 performed)
Did not complete the first 24 weeks of double-blind treatment period
Placebo
(N=72)
0
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
0
0
72 (100%)
143 (99.3%)
70 (97.2%)
2 (2.8%)
135 (93.8%)
8 (5.6%)
Patient's decision for treatment discontinuationa
2
(2.8%)
3 (2.1%)
Reason for treatment discontinuation during the first 24 weeks of double blind
treatment period
Adverse event
Poor compliance to protocol
Poor compliance to protocol - for other reasons
Other reasons
Patient moved
Patient withdrew consent
1
0
0
1
0
1
(1.4%)
6
1
1
1
1
0
(1.4%)
(1.4%)
(4.2%)
(0.7%)
(0.7%)
(0.7%)
(0.7%)
Note: Percentages are calculated using the number of patients randomized as denominator.
Only the main reason for stopping treatment was entered in CRF.
For detailed reasons related to IMP autoinjector administration, several reasons may be provided.
a
Additional information as regards study treatment discontinuation.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dis_dispo_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dis_dispo_r_t_w24_i.rtf (10MAR2015 - 2:51)
グローバル併合安全性データ
5243 名（プラセボ対照試験併合 3759 名、エゼチミブ対照試験併合 1484 名）の患者がランダム化さ
れ、そのうち 5234 名（アリロクマブ群 3340 名、プラセボ群 1276 名、エゼチミブ群 618 名）が治験薬
を投与された（表 6）。
プラセボ対照試験併合では、治験を中止した患者の割合はアリロクマブ群 17.5%、プラセボ群 16.8%
であった。そのうち有害事象により治験薬の投与を中止した患者の割合はアリロクマブ群 5.5%、プラ
セボ群 5.2%であり、各投与群で同様であった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
エゼチミブ対照試験併合では、治験を中止した患者の割合はアリロクマブ群 17.9%、エゼチミブ群
20.6%であった。
そのうち有害事象により治験薬の投与を中止した患者の割合はアリロクマブ群 8.8%、
エゼチミブ群 9.7%と、エゼチミブ群でやや高かった。
表 6 - 患者の内訳 - Randomized 集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Placebo
(N=1277)
Randomized but not treated
Randomized and treated
Did not complete the study
treatment period (as per CRF)
Treatment ongoing
Reason for not completing the
study treatment period (as per
CRF)
Discontinued due to
adverse event
Discontinued due to poor
compliance to protocol
Ezetimibe-controlled pool
Alirocumab
(N=2482)
Ezetimibe
(N=620)
Alirocumab
(N=864)
1 (<0.1%)
6 (0.2%)
2 (0.3%)
1276 (>99.9%)
2476 (99.8%)
618 (99.7%)
864 (100%)
214 (16.8%)
713 (55.8%)
435 (17.5%)
1377 (55.5%)
128 (20.6%)
206 (33.2%)
155 (17.9%)
406 (47.0%)
0
66
(5.2%)
136 (5.5%)
60 (9.7%)
76
(8.8%)
50
(3.9%)
79 (3.2%)
14 (2.3%)
18
(2.1%)
Other reasonsa
97 (7.6%)
220 (8.9%)
54 (8.7%)
61 (7.1%)
Missing
1 (<0.1%)
0
0
0
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Note: Percentages are calculated using the number of patients randomized as denominator.
Only the main reason for stopping treatment was entered in e-CRF
a Includes patients who completed the planned treatment duration (i.e. patient exposed to IMP for at least 102 weeks
in study COMBO II, at least 76 weeks in studies FH I, FH II, HIGH FH, LTS17117, at least 50 weeks in study
COMBO I, or at least 22 weeks in studies OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE and MONO, with associated
visit performed, or completed as per CRF in phase 2 studies) but who otherwise did not fulfill the strict CRF criteria
for study treatment period completion.
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/dis_std_pop_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/TFC1L_MC2AO_dis_std_pop_r_t_i.rtf (09OCT2014 - 16:15)
1.2.1.2 第Ⅰ相試験
国内及び海外第Ⅰ相試験 10 試験において、416 名の健康被験者又は患者が組み入れられた（[Module
5.3.5.3-8: ISS Appendix、2.2 項]）。そのうち、国内第Ⅰ相試験（TDU12190 試験）では、日本人健康成
人男性 32 名（アリロクマブ群 24 名、プラセボ群 8 名）がランダム化され、すべての被験者がアリロ
クマブ 100 mg、150 mg、250 mg、300 mg 又はプラセボを単回投与された（[Module 5.3.3.1-1: TDU12190、
11.1 項]）。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.2.2 曝露状況
1.2.2.1 第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
DFI12361 試験における治験薬曝露状況を表 7に示す。いずれの投与群においても曝露期間の中央値
は 12 週間であった。
表 7 - 治験薬曝露状況 - 安全性解析対象集団（DFI12361 試験）
Placebo
(N=25)
50 mg
Q2W
(N=25)
Alirocumab
75 mg
Q2W
(N=25)
150 mg
Q2W
(N=25)
Duration of IMP exposure (weeks)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
25
11.40 (1.95)
12.00
4.0 : 12.1
25
12.00 (0.13)
12.00
11.7 : 12.3
25
11.99 (0.12)
12.00
11.7 : 12.3
25
11.45 (2.13)
12.00
2.0 : 12.3
Duration of IMP exposure by category [n (%)]
Number
≥ 2 weeks administration
≥ 4 weeks administration
≥ 6 weeks administration
≥ 8 weeks administration
≥ 10 weeks administration
≥ 11 weeks administration
> 12 weeks administration
25
25 (100%)
25 (100%)
24 (96.0%)
23 (92.0%)
23 (92.0%)
23 (92.0%)
2 (8.0%)
25
25 (100%)
25 (100%)
25 (100%)
25 (100%)
25 (100%)
25 (100%)
3 (12.0%)
25
25 (100%)
25 (100%)
25 (100%)
25 (100%)
25 (100%)
25 (100%)
3 (12.0%)
25
25 (100%)
24 (96.0%)
24 (96.0%)
24 (96.0%)
23 (92.0%)
23 (92.0%)
2 (8.0%)
Number of IMP injections by patient
Number
25
25
25
25
Mean (SD)
5.7 (1.0)
6.0 (0.0)
6.0 (0.0)
5.7 (1.1)
Median
6.0
6.0
6.0
6.0
Min : Max
2:6
6:6
6:6
1:6
IMP: Investigational medicinal product
Note: Patients are considered in the treatment group they actually received (as treated)
Duration of exposure is defined as : (last IMP injection date - first IMP injection date + 14 days) / 7, regardless of
unplanned intermittent discontinuations.
Injection frequency is defined for each patient as the averaged number of days between 2 patient's injections.
Source: DFI12361, CSR No 5.3.5.1-1, Extract from PGM=PRODOPS/SAR236553/DFI12361/CSR/REPORT/PGM/cdc_std_exposure_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/cdc_std_exposure_s_t_i.rtf (12FEB2014 - 5:54)
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
EFC13672 試験における投与後 24 週までの治験薬曝露状況を表 8に示す。いずれの投与群も平均曝
露期間は 23.5 週間であった。曝露期間が 22 週以上だった患者はアリロクマブ群 95.8%（137 名）、プ
ラセボ群 97.2%（70 名）であった。アリロクマブ群で 12 週時以降に 1 回以上治験薬を投与された 140
名のうち、1.4%（2 名）が投与後 12 週時に盲検下で 75 mg Q2W から 150 mg Q2W へ増量した。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
投与後 52 週までの治験薬曝露状況を表 67に示す。平均曝露期間は、アリロクマブ群で 49.7 週間、
プラセボ群で 50.0 週間であった。曝露期間が 50 週以上だった患者はアリロクマブ群 93.0%（133 名）、
プラセボ群 91.7%（66 名）であった。アリロクマブ 75 mg Q2W から 150 mg Q2W へ増量した 2 名はい
ずれも 52 週の投与期間を終了した。
表 8 - 投与後 24 週までの曝露状況 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Duration of IMP injection exposure (weeks)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
72
23.54 (3.08)
24.00
2.0 : 25.0
143
23.52 (2.78)
24.00
4.0 : 25.0
Duration of IMP injection exposure by category [n (%)]
Number
≥ 1 day and < 4 weeks
≥ 4 weeks and < 8 weeks
≥ 8 weeks and < 12 weeks
≥ 12 weeks and < 16 weeks
≥ 16 weeks and < 22 weeks
≥ 22 weeks
72
1 (1.4%)
0
1 (1.4%)
0
0
70 (97.2%)
143
0
2 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.7%)
2 (1.4%)
137 (95.8%)
72
11.7 (1.5)
12.0
1 : 12
143
11.7 (1.4)
12.0
2 : 12
Number of IMP injections
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
Titration [n/N1(%)]
Patients up-titrated b
NA
2/140 (1.4%)
a
Patients may appear in several categories.
ie, up-titrated patients according to IWRS Week 12 transaction with at least one injection of alirocumab 150mg
afterwards. Denominator (/N1) corresponding to patients with at least one injection post W12 IWRS transaction.
Note: Patients are considered in the treatment group they actually received.
The duration of IMP injection exposure in weeks is defined as: (last IMP injection date + 14 days - first IMP injection
date)/7, regardless of intermittent discontinuations.
b
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/cdc_std_exposure_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_cdc_std_exposure_s_t_i.rtf (10MAR2015 - 5:33)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
グローバル併合安全性データ
グローバル併合安全性データの治験薬曝露状況を表 9に示す。
プラセボ対照試験併合では、総曝露量はアリロクマブ群 2759 人年、プラセボ群 1408 人年であった。
平均曝露期間はいずれの投与群も約 58 週間であり、アリロクマブ群 80.9%（1999 名）、プラセボ群
79.2%（1010 名）が 52 週間以上治験薬を投与された。76 週間以上治験薬を投与された患者はアリロク
マブ群 23.3%（575 名）、プラセボ群 22.7%（289 名）であった。12 週間以上 16 週間未満のカテゴリ
ーの曝露期間にアリロクマブ群とプラセボ群間に認められた不均衡は、第Ⅱ相試験 3 試験の投与期間
が 12 週間であり、割付け比が第Ⅲ相試験と異なっていたことに起因した。第Ⅱ相試験の各投与群の曝
露期間にアリロクマブ群とプラセボ群に違いは認められなかった。
エゼチミブ対照試験併合では、総曝露量はアリロクマブ群 692 人年、エゼチミブ群 419 人年であっ
た。平均曝露期間はアリロクマブ群 42 週間及びエゼチミブ群 35 週間であった。曝露期間の分布は、
COMBO II 試験を除く 4 試験の投与期間が 24 週間であり、COMBO II 試験の割付け比が 2：1 であった
ことと一致する。
表 9 - 治験薬曝露状況 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
1407.6
2758.5
419.4
692.2
Duration of IMP injection exposure
(weeks)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
1275
57.60 (22.39)
65.10
2.0 : 84.9
2470
58.27 (21.86)
65.10
2.0 : 84.0
617
35.47 (21.96)
24.00
2.0 : 94.1
861
41.94 (23.09)
27.30
2.0 : 93.4
Duration of IMP injection exposure
by category [n (%)]
Number
≥1 day to <4 weeks
≥4 weeks to <8 weeks
≥8 weeks to <12 weeks
≥12 weeks to <16 weeks
≥16 weeks to <24 weeks
≥24 weeks to <36 weeks
≥36 weeks to <52 weeks
≥52 weeks to <64 weeks
≥64 weeks to <76 weeks
1275
13 (1.0%)
20 (1.6%)
47 (3.7%)
93 (7.3%)
20 (1.6%)
35 (2.7%)
37 (2.9%)
277 (21.7%)
444 (34.8%)
2470
24 (1.0%)
54 (2.2%)
105 (4.3%)
111 (4.5%)
41 (1.7%)
66 (2.7%)
70 (2.8%)
576 (23.3%)
848 (34.3%)
617
15 (2.4%)
26 (4.2%)
18 (2.9%)
18 (2.9%)
53 (8.6%)
277 (44.9%)
1 (0.2%)
132 (21.4%)
47 (7.6%)
861
21 (2.4%)
27 (3.1%)
15 (1.7%)
18 (2.1%)
59 (6.9%)
297 (34.5%)
15 (1.7%)
250 (29.0%)
95 (11.0%)
Cumulative injection exposure
(patient-years)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
≥76 weeks
289 (22.7%)
575 (23.3%)
30 (4.9%)
64 (7.4%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
The duration of IMP injection exposure in weeks is defined as: (last IMP injection date + 14 days - first IMP injection
date)/7, regardless of intermittent discontinuations.
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/cdc_std_exposure_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/TFC1L_MC2AO_cdc_std_exposure_inj_s_t_i.rtf (07OCT2014 - 17:30)
1.2.2.2 第Ⅰ相試験
国内及び海外第Ⅰ相試験 10 試験において、374 名の被験者又は患者がアリロクマブを投与された
（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、2.4 項]）。そのうち、TDU12190 試験では、日本人健康成人男性 24 名
がアリロクマブ 100 mg、150 mg、250 mg 又は 300 mg を単回投与された（[Module 5.3.3.1-1: TDU12190、
11.1 項]）。
1.3
治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性
1.3.1 人口統計学
1.3.1.1 第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
DFI12361 試験のベースライン時の人口統計学的特性を[Module 2.7.6.2.12.3]に示した。安全性解析対
象集団 100 名のうち、患者はすべて日本人であり、性別は女性が 55 名（55.0%）、男性が 45 名（45.0%）
であり、平均年齢（範囲）は 57.7 歳（33～74 歳）であった。体格指数（BMI）の平均値は 24.7 kg/m2
であり、BMI が 25 kg/ m2 以上の患者は 36 名（36.0%）であった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
EFC13672 試験のベースライン時の人口統計学的特性を[Module 2.7.3.3.1.2.1]に示した。ランダム化さ
れた患者 216 名のうち、患者はすべて日本人であり、性別は女性が 85 名（39.4%）、男性が 131 名（60.6%）
であった。平均年齢（範囲）は 60.8 歳（35～80 歳）であり、患者の 13 名（6.0%）が 75 歳以上であっ
た。BMI の平均値は 25.6 kg/m2 であり、BMI が 25 kg/ m2 以上の患者は 107 名（49.5%）であった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
グローバル併合安全性データ
患者のベースライン時の人口統計学的特性を[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.3.1 項]に示した。
プラセボ対照試験併合の安全性解析対象集団 3752名において、
患者のほとんどは白人（89.0～90.1%）
であり、黒人患者の割合は 4.1～4.5%、アジア人患者の割合は約 3%、ヒスパニック系又はラテン系の
患者の割合は 6.3%であった。いずれの投与群ともに男性の割合がわずかに高かった（60%）。平均年
齢は 59 歳であり、
患者の約 6%
（239 名）
が 75 歳以上であった。
BMIの平均値はアリロクマブ群 29.9 kg/m2、
プラセボ群 30.2 kg/m2 であり、BMI が 30 kg/m2 以上の患者はアリロクマブ群 42.7%、プラセボ群 43.8%
であった。
エゼチミブ対照試験併合の安全性解析対象集団 1482名において、
患者のほとんどは白人（86.2～88.3%）
であり、黒人患者の割合は 5.8～6.0%、アジア人患者の割合は 4.4～4.7%、ヒスパニック系又はラテン
系の患者の割合は 5.8～6.7%であった。男性の割合はエゼチミブ群（62.6%）と比較してアリロクマブ
群（67.2%）でわずかに高かった。平均年齢は 62 歳であり、患者の約 9%（136 名）が 75 歳以上であ
った。BMI の平均値はアリロクマブ群 30.2 kg/m2、エゼチミブ群 30.0 kg/m2 であり、BMI が 30 kg/m2
以上の患者はアリロクマブ群 43.5%、エゼチミブ群 45.5%であった。
1.3.1.2 第Ⅰ相試験
国内及び海外第Ⅰ相試験 10 試験の健康被験者及び患者の人口統計学的データは（[Module 5.3.5.3-8:
ISS Appendix、2.3 項]）に記載した。
TDU12190 試験では、LDL-C 値が 100 mg/dL を超える日本人健康成人男性を対象とした。ベースラ
イン時の平均年齢（範囲）は 37.2 歳（20～54 歳）であり、平均体重（範囲）は 70.3 kg（56.6～92.9 kg）
であった。
1.3.2 既往歴／合併症
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
ランダム化された集団 100名のうち、
心血管疾患に関連する最も多い既往歴又は合併症は高血圧
（35 名、
35.0%）であり、16 名（16.0%）の患者が糖尿病を有していた。冠動脈疾患の既往を有する患者は 1 名
（1.0%）であった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、Table 12]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
ランダム化された集団 216 名のうち、SOC 別で割合の高かった既往歴又は合併症は、代謝および栄
養障害（83.8%）、高血圧性血管障害（54.6%）を含む血管障害（55.6%）であり、対象とする患者集
団の特性と一致していた（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、9.5.2 項]）。
心血管イベントに関連する既往歴又は合併症を表 10に示す。患者の 97.7%が心血管イベントの既往
又はリスク因子を有しており、18.5%が冠動脈疾患の既往を有していた。患者の 68.5%が糖尿病、69.0%
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
がその他のリスク因子（最も頻度が高いリスク因子は「NIPPON DATA80 による 10 年間の冠動脈疾患
による死亡確率が 0.5%以上 2.0%未満」）を有していた。
患者の 47.2%はアレルギー性の既往を有しており、そのうち割合の高かった既往歴又は合併症は花
粉アレルギー（29.6%）及びアレルギー性鼻炎（10.2%）であった。
表 10 - 心血管疾患の既往歴及び心血管リスク因子 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
Any medical/surgical historya
Placebo
(N=72)
70 (97.2%)
141 (97.9%)
All
(N=216)
211 (97.7%)
Coronary heart disease (CHD)
Myocardial infarction
Unstable angina
Coronary revascularization procedures
Other clinically significant CHDc
Ischemic strokeb
Peripheral arterial disease
Diabetes
Type 1 diabetes
Type 2 diabetes
Chronic kidney disease
Other risk factors
10-year fatal CHD risk score>=2%
10-year fatal CHD risk score>=0.5% and <2%
Hypo HDL cholesterolemia
Family history of premature coronary artery disease
Impaired glucose tolerance
16 (22.2%)
4 (5.6%)
4 (5.6%)
13 (18.1%)
10 (13.9%)
1 (1.4%)
0
43 (59.7%)
0
43 (59.7%)
5 (6.9%)
51 (70.8%)
1 (1.4%)
44 (61.1%)
7 (9.7%)
6 (8.3%)
6 (8.3%)
24 (16.7%)
12 (8.3%)
6 (4.2%)
18 (12.5%)
10 (6.9%)
2 (1.4%)
0
105 (72.9%)
3 (2.1%)
102 (70.8%)
8 (5.6%)
98 (68.1%)
2 (1.4%)
83 (57.6%)
9 (6.3%)
13 (9.0%)
8 (5.6%)
40 (18.5%)
16 (7.4%)
10 (4.6%)
31 (14.4%)
20 (9.3%)
3 (1.4%)
0
148 (68.5%)
3 (1.4%)
145 (67.1%)
13 (6.0%)
149 (69.0%)
3 (1.4%)
127 (58.8%)
16 (7.4%)
19 (8.8%)
14 (6.5%)
Note: A patient can be counted in several categories.
a
According to the items pre-listed in the e-CRF or 10-year fatal CHD risk score defined in JAS Guidelines.
b
Excluding cardiogenic cerebro-embolism.
c
Diagnosed by invasive or non-invasive testing.
PAD defined as Intermittent claudication TOGETHER WITH ankle-brachial index ≤ 0.90 OR TOGETHER WITH
peripheral revascularization procedure/surgery OR critical limb ischemia TOGETHER WITH peripheral
revascularization procedure/surgery or thrombolysis.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dem_mhsi_cv_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dem_mhsi_cv_r_t_all_i.rtf (10MAR2015 - 2:13)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
グローバル併合安全性データ
海外第Ⅲ相試験において試験実施時に使用された米国及び欧州のガイドライン(3)(4)(5)に基づくと、
海外第Ⅲ相プラセボ対照試験のすべての患者及びエゼチミブ対照試験の患者の多くは心血管リスクが
高い、あるいは極めて高い患者であった。海外第Ⅲ相試験のほとんどの患者が冠動脈疾患の既往（62.6
～70.7%）又はその他のリスク因子を有していた（80.7～100%）（表 11）。
海外第Ⅲ相試験のプラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合において、高血圧や糖尿病、
喫煙歴又は早発性心血管疾患の家族歴を有する患者の割合は各投与群でほぼ同程度であった。糖尿病
を有する患者は約 30%であった（表 12）。
表 11 - 心血管疾患の既往歴及び心血管リスク因子 - 安全性解析対象集団
（海外第Ⅲ相プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Any cardiovascular history/risk
factors
Coronary heart disease a
Acute Myocardial Infarction
Silent Myocardial Infarction
Unstable Angina
Coronary Revascularization
Procedures
Other Clinically Significant CHD
b
Coronary heart disease risk
equivalents a
Ischemic stroke / Transient
ischemic attack
Peripheral Arterial Disease
Abdominal aortic aneurysm
Carotid artery occlusion >50%
without symptoms
Carotid endarterectomy or carotid
artery stent procedure
Renal artery stenosis
Renal artery stent procedure
Moderate chronic kidney disease c
Known history of diabetes
mellitus (type 1 or 2) AND
additional risk factors d
Placebo
(N=1174)
Alirocumab
(N=2318)
964 (82.1%)
1870 (80.7%)
618 (100%)
861 (99.7%)
766 (65.2%)
421 (35.9%)
22 (1.9%)
167 (14.2%)
1450 (62.6%)
757 (32.7%)
75 (3.2%)
274 (11.8%)
388 (62.8%)
206 (33.3%)
15 (2.4%)
87 (14.1%)
611 (70.7%)
352 (40.7%)
27 (3.1%)
141 (16.3%)
522 (44.5%)
1003 (43.3%)
289 (46.8%)
455 (52.7%)
322 (27.4%)
616 (26.6%)
203 (32.8%)
305 (35.3%)
408 (34.8%)
804 (34.7%)
155 (25.1%)
232 (26.9%)
86 (7.3%)
56 (4.8%)
NA
199 (8.6%)
97 (4.2%)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
138 (11.8%)
207 (17.6%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
42
17
7
(6.8%)
(2.8%)
(1.1%)
67 (7.8%)
33 (3.8%)
7 (0.8%)
6
(1.0%)
10 (1.2%)
NA
NA
NA
284 (12.3%)
5
1
1
50
(0.8%)
(0.2%)
(0.2%)
(8.1%)
6 (0.7%)
0
0
82 (9.5%)
387 (16.7%)
57
(9.2%)
84 (9.7%)
Page 39
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Placebo
(N=1174)
Other risk factors e
Type 1 or 2 diabetes mellitus
without target organ damage
10-years fatal CVD risk SCORE
≥5%
10-years fatal CVD risk SCORE
≥1% and <5%
Alirocumab
(N=2318)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
107 (12.4%)
NA
NA
88 (14.2%)
NA
NA
53
NA
NA
(8.6%)
65 (7.5%)
107 (17.3%)
97 (11.2%)
Categorization of CV risk per
protocol
Very high CV risk
975 (83.0%)
1883 (81.2%)
431 (69.7%)
674 (78.0%)
High CV risk
199 (17.0%)
435 (18.8%)
120 (19.4%)
114 (13.2%)
Moderate CV risk
0
0
65 (10.5%)
71 (8.2%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
A patient can be counted in several categories. a according to the items pre-listed in the e-crf. b diagnosed by invasive
or non-invasive testing
c
including patients from OPTIONS I, OPTIONS II and ALTERNATIVE studies even if this was not considered as a
CHD risk equivalent in these protocols
d
at least 2 risks factors among ankle-brachial index ≤ 0.90, hypertension, nephropathy, retinopathy or family history
of premature CHD in LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I, COMBO II studies
only diabetes associated with target organ damage in OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE studies
e
only recorded in OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE and MONO studies
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/dem_std_mhsi_cv_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/FC1L_MC2AO_dem_std_mhsi_cv_s_t_i.rtf (09OCT2014 - 18:43)
表 12 - 心血管リスクに関連するその他の既往歴及びリスク因子 - 安全性解析対象集団
（海外第Ⅲ相プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Other medical history of special
interest
Hypertension
Type 1 Diabetes
Type 2 Diabetes
Family history of premature
coronary heart disease
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1174)
Alirocumab
(N=2318)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
1031 (87.8%)
820 (69.8%)
11 (0.9%)
343 (29.2%)
2002 (86.4%)
1570 (67.7%)
13 (0.6%)
680 (29.3%)
544 (88.0%)
438 (70.9%)
1 (0.2%)
189 (30.6%)
761 (88.1%)
641 (74.2%)
3 (0.3%)
279 (32.3%)
435 (37.1%)
837 (36.1%)
153 (24.8%)
192 (22.2%)
Current smoker
230 (19.6%)
453 (19.5%)
118 (19.1%)
146 (16.9%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Note: A patient can be counted in several categories.
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/dem_std_mhsi_cvd_oth_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/FC1L_MC2AO_dem_std_mhsi_cvd_oth_s_t_i.rtf (09OCT2014 - 19:16)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.3.3 疾患の基準値の特性
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
ランダム化された 100 名のすべての患者が原発性高コレステロール血症患者（LDL-C 値 100 mg/dL
以上）と診断された。ベースライン時の疾患の特性は各投与群で同様だった。高コレステロール血症
と診断されてからの期間は各投与群で 7.8～10.4 年であった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、9.5.3 項]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
ランダム化された集団のベースラインの疾患特性の要約を[Module 2.7.3.3.1.2.3.1]に示した。ランダ
ム化された患者 216 名のうち、heFH 患者が 41 名（19.0%）、non-FH 患者が 175 名（81.0%）であった。
heFH 患者の診断からの期間（中央値）は 11.59 年であり、投与群間で同様であった。non-FH 患者の診
断からの期間（中央値）は 6.94 年であった（アリロクマブ群で 6.07 年及びプラセボ群で 9.36 年）。
グローバル併合安全性データ
グローバル併合安全性データ（海外第Ⅲ相試験及び heFH 患者を組み入れた CL-1003 試験の併合）
におけるベースラインの疾患特性を[Module 5.3.5.3-7: ISS、2.3.3 項]に示した。heFH 患者はプラセボ対
照試験併合の約 36～37%であり、エゼチミブ対照試験併合の 10%未満であった。プラセボ対照試験併
合及びエゼチミブ対照試験併合ともに、ベースラインの疾患の特性は投与群間で同様であった。
1.3.4 その他の疾患に関連する基準値の特性
1.3.4.1 ベースラインのヘモグロビン A1c
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
ベースラインのヘモグロビン A1c（HbA1c）の平均値は 5.92%であった。HbA1c が 6.5%以上の患者
は 20%（20 名）であり、糖尿病を有する患者の割合（16%）とおおむね一致していた。ベースライン
の HbA1c について、各投与群間で偏りは見られなかった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、9.5.4 項]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
ベースラインの HbA1c が 6.5%以上の患者は、アリロクマブ群で 59.7%（86 名）、プラセボ群で 44.4%
（32 名）であった（表 13）。ベースライン時に HbA1c が 6.5%以上であった患者の割合は、各投与群
の糖尿病を有する患者の割合（アリロクマブ群 72.9%、プラセボ群 59.7%）とおおむね一致していた。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 13 - ベースライン時における HbA1c 値 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
All
(N=216)
HbA1c (%)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
72
6.48 (0.89)
6.40
5.70 : 7.10
5.1 : 8.8
144
6.82 (0.96)
6.70
5.90 : 7.60
5.1 : 9.0
216
6.71 (0.95)
6.60
5.90 : 7.40
5.1 : 9.0
HbA1c (%) [n (%)]
Number
< 5.7
≥5.7 and <6.5
≥ 6.5
72
14 (19.4%)
26 (36.1%)
32 (44.4%)
144
17 (11.8%)
41 (28.5%)
86 (59.7%)
216
31 (14.4%)
67 (31.0%)
118 (54.6%)
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dem_hba1c_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dem_hba1c_r_t_i.rtf (16MAR2015 - 2:07)
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合において、すべての投与群で HbA1c の平均値が
約 6.0%であり、HbA1c 値が 6.5%以上の患者は約 20%であった（表 14）。
表 14 - ベースライン時における HbA1c 及び Hs-CRP - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
HbA1c (%)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
HbA1c (%) [n (%)]
Number
<5.7
≥5.7 to <6.5
≥6.5
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
1271
6.05 (0.93)
5.80
5.50 : 6.30
4.4 : 9.9
2468
6.02 (0.91)
5.80
5.50 : 6.20
4.3 : 10.0
618
5.99 (0.78)
5.80
5.50 : 6.20
3.8 : 8.8
860
6.05 (0.80)
5.80
5.50 : 6.40
4.5 : 9.0
1271
503 (39.6%)
511 (40.2%)
257 (20.2%)
2468
984 (39.9%)
1010 (40.9%)
474 (19.2%)
618
242 (39.2%)
257 (41.6%)
119 (19.3%)
860
307 (35.7%)
352 (40.9%)
201 (23.4%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Ezetimibe-controlled pool
Page 42
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
hs-CRP (mg/dL)
Number
Mean (SD)
Median
Q1 : Q3
Min : Max
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
1260
0.333 (0.790)
0.141
0.065 : 0.340
0.01 : 19.10
2431
0.323 (0.538)
0.159
0.072 : 0.376
0.01 : 11.50
603
0.372 (0.604)
0.173
0.083 : 0.432
0.01 : 6.68
850
0.369 (0.859)
0.166
0.075 : 0.383
0.01 : 15.40
hs-CRP (mg/L)
Number
1260
2431
603
850
Mean (SD)
3.33 (7.90)
3.23 (5.38)
3.72 (6.04)
3.69 (8.59)
Median
1.41
1.59
1.73
1.66
Q1 : Q3
0.66 : 3.40
0.72 : 3.76
0.83 : 4.32
0.75 : 3.83
Min : Max
0.0 : 191.0
0.1 : 115.0
0.1 : 66.8
0.1 : 154.0
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/dem_hscrp_hba1c_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/TFC1L_MC2AO_dem_hscrp_hba1c_s_t_i.rtf (09OCT2014 - 17:08)
1.3.4.2 ベースラインの eGFR
腎機能は、推定糸球体濾過量（eGFR）について Modification of the Diet in Renal Disease（MDRD）式
により算出した結果を用いた。
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
本試験では eGFR を算出しなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
ベースラインの eGFR は、軽度低下（60～90 mL/min/1.73m2）に分類される患者が多かった（アリロ
クマブ群 54.2%、プラセボ群 63.9%）（表 15）。
表 15 - ベースライン時における eGFR 値 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
eGFR (mL/min/1.73m2)
Number
Mean (SD)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
All
(N=216)
72
83.4 (17.8)
144
86.2 (21.4)
216
85.2 (20.3)
Page 43
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo
(N=72)
83.4
73.4 : 90.5
42 : 131
Median
Q1 : Q3
Min : Max
eGFR (mL/min/1.73m2) [n (%)]
Number
< 15 (end stage renal disease)
≥15 to <30 (severe decrease in GFR)
≥30 to <60 (moderate decrease in GFR)
≥60 to <90 (mild decrease in GFR)
≥90 (normal)
72
0
0
7 (9.7%)
46 (63.9%)
19 (26.4%)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
82.6
72.2 : 101.2
34 : 140
All
(N=216)
83.1
72.4 : 99.9
34 : 140
144
0
0
12 (8.3%)
78 (54.2%)
54 (37.5%)
216
0
0
19 (8.8%)
124 (57.4%)
73 (33.8%)
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dem_gfr_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dem_gfr_r_t_i.rtf (26MAR2015 - 2:34)
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合において、ベースラインの eGFR は軽度低下（60
～90 mL/min/1.73m2）に分類される患者が多かった（各投与群で 62.2～66.8%）。ベースラインの eGFR
は各投与群で同様であった（表 16）。
表 16 - ベースライン時における eGFR 値 - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
eGFR (mL/min/1.73m2) [n (%)]
Number
1276
2474
618
864
< 15 (end stage renal disease)
1 (<0.1%)
0
0
0
≥15 to <30 (severe decrease in
0
3 (0.1%)
2 (0.3%)
1 (0.1%)
GFR)
≥30 to <60 (moderate decrease in
GFR)
188 (14.7%)
402 (16.2%)
102 (16.5%)
151 (17.5%)
≥60 to <90 (mild decrease in
794 (62.2%)
1557 (62.9%)
413 (66.8%)
570 (66.0%)
GFR)
≥90 (normal)
293 (23.0%)
512 (20.7%)
101 (16.3%)
142 (16.4%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/dem_gfr_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/TFC1L_MC2AO_dem_gfr_s_t_i.rtf (09OCT2014 - 17:05)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Page 44
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1.3.5 前治療及び併用薬／併用療法
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
本試験では基礎治療として一定用量（5～20 mg）のアトルバスタチンを治験薬投与開始前に 7 週間
投与されることとした。アトルバスタチンの服薬遵守率はすべての患者で 100%であり、アトルバスタ
チン以外の脂質低下薬を投与された患者はいなかった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、9.5.5.1 項]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
基礎治療として使用された脂質低下薬の要約を表 17に示す。ランダム化時点ですべての患者に基礎
治療としてスタチンが投与され、14.4%（31 名）にスタチン以外の脂質低下薬が投与された。各投与
群で最も使用頻度の高いスタチン以外の脂質低下薬はエゼチミブ
（アリロクマブ群 9.0%、
プラセボ 6.9%）
であった。
アリロクマブ群 56.6%（81 名）及びプラセボ群 51.4%（37 名）で心血管疾患の治療薬が併用された。
各投与群で最も使用頻度の高かった併用薬はベシル酸アムロジピンであった（アリロクマブ群 10.5%、
プラセボ群 15.3%）（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、9.5.6 項]）。
表 17 - ランダム化時の基礎治療薬 - Randomized 集団（EFC13672 試験）
Any statin
Pravastatin
5 mg
10 mg
20 mg
Simvastatin
5 mg
10 mg
Fluvastatin
20 mg
30 mg
Atorvastatin
5 mg
10 mg
20 mg
30 mg
40 mg
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Placebo
(N=72)
72 (100%)
37
21
16
0
1
1
0
1
0
1
14
1
9
1
1
2
(51.4%)
(29.2%)
(22.2%)
(1.4%)
(1.4%)
(1.4%)
(1.4%)
(19.4%)
(1.4%)
(12.5%)
(1.4%)
(1.4%)
(2.8%)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
144 (100%)
60
33
26
1
7
6
1
3
1
2
21
6
9
4
2
0
(41.7%)
(22.9%)
(18.1%)
(0.7%)
(4.9%)
(4.2%)
(0.7%)
(2.1%)
(0.7%)
(1.4%)
(14.6%)
(4.2%)
(6.3%)
(2.8%)
(1.4%)
All
(N=216)
216 (100%)
97
54
42
1
8
7
1
4
1
3
35
7
18
5
3
2
(44.9%)
(25.0%)
(19.4%)
(0.5%)
(3.7%)
(3.2%)
(0.5%)
(1.9%)
(0.5%)
(1.4%)
(16.2%)
(3.2%)
(8.3%)
(2.3%)
(1.4%)
(0.9%)
Page 45
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Pitavastatin
0.5 mg
1 mg
2 mg
3 mg
4 mg
Rosuvastatin
2.5 mg
5 mg
7.5 mg
10 mg
15 mg
20 mg
Any LMT other than statinsa
Any LMT other than nutraceuticals
Ezetimibe
Colestilan
Eicosapentaenoic acid
Eicosapentaenoic acid ethyl ester
Fenofibrate
Probucol
Nutraceuticals
a
Placebo
(N=72)
10 (13.9%)
1 (1.4%)
4 (5.6%)
4 (5.6%)
1 (1.4%)
0
9 (12.5%)
4 (5.6%)
2 (2.8%)
0
1 (1.4%)
1 (1.4%)
1 (1.4%)
12 (16.7%)
12 (16.7%)
5 (6.9%)
4 (5.6%)
0
4 (5.6%)
2 (2.8%)
0
0
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=144)
22 (15.3%)
0
10 (6.9%)
10 (6.9%)
0
2 (1.4%)
31 (21.5%)
11 (7.6%)
9 (6.3%)
1 (0.7%)
1 (0.7%)
2 (1.4%)
7 (4.9%)
All
(N=216)
32 (14.8%)
1 (0.5%)
14 (6.5%)
14 (6.5%)
1 (0.5%)
2 (0.9%)
40 (18.5%)
15 (6.9%)
11 (5.1%)
1 (0.5%)
2 (0.9%)
3 (1.4%)
8 (3.7%)
19 (13.2%)
18 (12.5%)
13 (9.0%)
6 (4.2%)
1 (0.7%)
2 (1.4%)
2 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.7%)
31 (14.4%)
30 (13.9%)
18 (8.3%)
10 (4.6%)
1 (0.5%)
6 (2.8%)
4 (1.9%)
1 (0.5%)
1 (0.5%)
In combination with statins.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/dem_lmt_rand_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_dem_lmt_rand_r_t_all_i.rtf (10MAR2015 - 2:52)
グローバル併合安全性データ
海外第Ⅲ相プラセボ対照試験ではほとんどの患者が最大耐用量のスタチンを投与された。患者の半
数以上がアトルバスタチン 40～80 mg/日、
ロスバスタチン 20～40 mg/日、又はシンバスタチン 80 mg/ 日
を投与された。
エゼチミブ対照試験では、MONO 及び ALTERNATIVE 試験の 2 試験がスタチンを投与されていな
い患者を対象としたため、
基礎治療としてスタチンを使用していなかった患者はアリロクマブ群 20.4%、
エゼチミブ群 26.7%であった（表 18）。
心血管疾患の治療薬については、海外第Ⅲ相プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合で
87～90%の患者が併用していた。抗血栓薬は 70%以上の患者が併用しており、最も使用頻度の高かっ
た併用薬はアスピリンであった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.3.8.2 項]）。
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Page 46
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 18 - ランダム化時の基礎治療薬 - 安全性解析対象集団
（海外第Ⅲ相プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
No background statin
Placebo-controlled pool
Placebo
Alirocumab
(N=1174)
(N=2318)
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
Taking high intensity statin
633 (53.9%)
Atorvastatin daily dose (mg)
10
20
40
80
Other
423
36
69
168
146
4
(36.0%)
(3.1%)
(5.9%)
(14.3%)
(12.4%)
(0.3%)
891
73
157
339
314
8
Rosuvastatin daily dose (mg)
5
10
20
40
Other
374
16
38
120
195
5
(31.9%)
(1.4%)
(3.2%)
(10.2%)
(16.6%)
(0.4%)
Simvastatin daily dose (mg)
10
20
40
80
Other
378
25
96
202
48
7
(32.2%)
(2.1%)
(8.2%)
(17.2%)
(4.1%)
(0.6%)
Other statinsa
0
1268 (54.7%)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
Alirocumab
(N=618)
(N=864)
165 (26.7%)
176 (20.4%)
259 (41.9%)
421 (48.7%)
(38.4%)
(3.1%)
(6.8%)
(14.6%)
(13.5%)
(0.3%)
226 (36.6%)
9 (1.5%)
66 (10.7%)
101 (16.3%)
46 (7.4%)
4 (0.6%)
344 (39.8%)
7 (0.8%)
83 (9.6%)
162 (18.8%)
90 (10.4%)
2 (0.2%)
727
33
80
248
363
3
(31.4%)
(1.4%)
(3.5%)
(10.7%)
(15.7%)
(0.1%)
180 (29.1%)
4 (0.6%)
64 (10.4%)
94 (15.2%)
17 (2.8%)
1 (0.2%)
242 (28.0%)
11 (1.3%)
61 (7.1%)
134 (15.5%)
34 (3.9%)
2 (0.2%)
700
49
175
405
58
13
(30.2%)
(2.1%)
(7.5%)
(17.5%)
(2.5%)
(0.6%)
0
53
4
17
22
5
5
(8.6%)
(0.6%)
(2.8%)
(3.6%)
(0.8%)
(0.8%)
107 (12.4%)
7 (0.8%)
29 (3.4%)
61 (7.1%)
10 (1.2%)
1 (0.1%)
1 (0.2%)
0
Any LMT other than statinsb
Any LMT other than
nutraceuticals
399 (34.0%)
740 (31.9%)
88 (14.2%)
94 (10.9%)
Ezetimibe
291 (24.8%)
536 (23.1%)
NA
NA
Nutraceuticals
84 (7.2%)
159 (6.9%)
33 (5.3%)
32 (3.7%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
a in patients not receiving atorvastatin, rosuvastatin or simvastatin at randomization.
b in combinaison with statins or not
High intensity statin corresponds to atorvastatin 40 to 80 mg daily or rosuvastatin 20 to 40 mg daily
Note: in OPTIONS I and OPTIONS II studies the dose of statin was pre-determined per protocol (atorvastatin 20 or
40 mg, and rosuvastatin 10 or 20 mg, respectively)
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/dem_lmt_rand_r_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/FC1L_MC2AO_dem_lmt_rand_s_t_i.rtf (09OCT2014 - 17:24)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Page 47
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
2
有害事象
2.1
有害事象の解析
本項では主に国内及び海外の第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験で認められた有害事象について示した。第
Ⅰ相試験で認められた有害事象については、SAE やその他の重要な有害事象も含めて2.1.1.5項に示し
た。
2.1.1 比較的よく見られる有害事象
2.1.1.1 有害事象の概観
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
DFI12361 試験の TEAE の要約を表 19に示す。TEAE を発現した患者の割合は、アリロクマブ 50 mg
群 52.0%（13 名）、75 mg 群 48.0%（12 名）、150 mg 群 64.0%（16 名）及びプラセボ群 32.0%（8 名）
であった。死亡例は報告されなかった。SAE はアリロクマブ 150 mg 群 1 名、プラセボ群 1 名に認めら
れた。治験薬の投与中止に至った TEAE はアリロクマブ 150 mg 群の 2 名に認められた。
表 19 - TEAE の要約安全性解析対象集団（DFI12361 試験）
Alirocumab
50 mg
Q2W
(N=25)
Placebo
n(%)
(N=25)
Patients with any TEAE
8 (32.0%) 13 (52.0%)
Patients with any treatment emergent SAE
1 (4.0%)
0
Patients with any TEAE leading to death
0
0
Patients with any TEAE leading to permanent treatment
discontinuation
0
0
TEAE: Treatment emergent adverse event, SAE: Serious Adverse Event
n (%) = number and percentage of patients with at least one TEAE
75 mg
Q2W
(N=25)
150 mg
Q2W
(N=25)
12 (48.0%)
0
0
16 (64.0%)
1 (4.0%)
0
0
2 (8.0%)
Source: DFI12361, CSR No 5.3.5.1-1, PGM=PRODOPS/SAR236553/DFI12361/CSR/REPORT/PGM/ae_std_overview_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_std_overview_s_t_i.rtf (12FEB2014 - 5:56)
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに認められた TEAE の要約を表 20に示す。TEAE を発現した患者の割合は、アリロ
クマブ群 72.7%（104 名）、プラセボ群 62.5%（45 名）であった。SAE はアリロクマブ群 4.2%（6 名）、
プラセボ群 5.6%（4 名）に認められた。治験薬の投与中止に至った TEAE はアリロクマブ群 4.2%（6
名）、プラセボ群 2.8%（2 名）に認められた。
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Page 48
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
52 週間投与時の TEAE 期間（52 週の治験薬投与期間及び 8 週間のフォローアップ期間）に認められ
た TEAE の要約を表 68に示す。TEAE を発現した患者の割合は、アリロクマブ群 90.9%（130 名）、プ
ラセボ群 83.3%（60 名）であった。死亡例は報告されなかった。SAE はアリロクマブ群 7.0%（10 名）、
プラセボ群 12.5%
（9 名）
に認められた。
治験薬の投与中止に至った TEAEはアリロクマブ群 4.9%
（7 名）
、
プラセボ群 5.6%（4 名）に認められた。
表 20 - 投与後 24 週までに認められた TEAE の要約安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
n (%)
Patients with any TEAE
Patients with any treatment emergent SAE
Patients with any TEAE leading to death
Patients with any TEAE leading to permanent treatment discontinuation
Placebo
(N=72)
45 (62.5%)
4 (5.6%)
0
2 (2.8%)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
104 (72.7%)
6 (4.2%)
0
6 (4.2%)
n (%) = number and percentage of patients with at least one TEAE
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/ae_overview_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_ae_overview_s_t_all_i.rtf (10MAR2015 - 2:51)
グローバル併合安全性データ
グローバル併合安全性データの TEAE の要約を表 21に示す。
プラセボ対照試験併合において、TEAE、SAE 及び治験薬の投与中止に至った TEAE が認められた
患者の割合はアリロクマブ群とプラセボ群で同程度であった。死亡に至った TEAE はアリロクマブ群
0.5%、プラセボ群 0.9%に認められた。
エゼチミブ対照試験併合においても、TEAE、SAE 及び治験薬の投与中止に至った TEAE が認めら
れた患者の割合はアリロクマブ群とエゼチミブ群で同程度であった。死亡に至った TEAE はアリロク
マブ群 0.2%、エゼチミブ群 1.1%に認められた。
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Page 49
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 21 - TEAE の要約 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
n(%)
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
Patients with any TEAE
975 (76.4%)
1876 (75.8%)
421 (68.1%)
607 (70.3%)
Patients with any treatment
emergent SAE
182 (14.3%)
340 (13.7%)
69 (11.2%)
113 (13.1%)
Patients with any TEAE leading to
death
11 (0.9%)
13 (0.5%)
7 (1.1%)
2 (0.2%)
Patients with any TEAE leading to
permanent treatment
65 (5.1%)
131 (5.3%)
60 (9.7%)
76 (8.8%)
discontinuation
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
n (%) = number and percentage of patients with at least one TEAE
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_std_overview_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/TFC1L_MC2AO_ae_std_overview_s_t_i.rtf (08OCT2014 - 16:58)
2.1.1.2 有害事象の表示
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
DFI12361 試験で認められたすべての TEAE を表 22に示す。
SOC 別で発現割合の高かった TEAE は、
感染症および寄生虫症、筋骨格系および結合組織障害、一般・全身障害および投与部位の状態であっ
た。PT 別で発現割合の高かった TEAE は、鼻咽頭炎［アリロクマブ 50 mg 群 24%（6 名）、75 mg 群
24%（6 名）、150 mg 群 16%（4 名）及びプラセボ群 8%（2 名）］及び注射部位反応［アリロクマブ
50 mg 群 12%（3 名）、75 mg 群 8%（2 名）、150 mg 群 8%（2 名）及びプラセボ群 4%（1 名）］であ
った。SOC 及び PT 別のいずれにおいても TEAE の発現に用量依存的な傾向は認められず、3 用量間で
明らかな違いは認められなかった。
治験薬との因果関係が否定できない TEAE は、注射部位反応がアリロクマブ 50 mg 群 1 名、75 mg
群 2 名、150 mg 群 2 名及びプラセボ群 1 名、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加がアリロクマブ
50 mg 群 1 名、下痢がプラセボ群 1 名に認められた（[Module 2.7.6.2.12.5]）。
重度の TEAE（回転性めまい）がプラセボ群の 1 名に認められた。DFI12361 試験で認められたその
他の TEAE はほとんどが軽度であった。また、治験薬との因果関係が否定できないと判断された TEAE
はすべて軽度であった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.2.3.2 項]）。
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Page 50
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 22 - すべての TEAE 安全性解析対象集団（DFI12361 試験）
Alirocumab
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Any class
Placebo
(N=25)
8 (32.0%)
50 mg
Q2W
(N=25)
75 mg
Q2W
(N=25)
150 mg
Q2W
(N=25)
13 (52.0%)
12 (48.0%)
16 (64.0%)
感染症および寄生虫症
5 (20.0%)
8 (32.0%)
8 (32.0%)
7 (28.0%)
鼻咽頭炎
2 (8.0%)
6 (24.0%)
6 (24.0%)
4 (16.0%)
膀胱炎
1 (4.0%)
0
0
2 (8.0%)
胃腸炎
0
0
1 (4.0%)
1 (4.0%)
咽頭炎
0
0
0
1 (4.0%)
歯髄炎
0
0
0
1 (4.0%)
気管支炎
0
0
1 (4.0%)
0
細菌性結膜炎
0
1 (4.0%)
0
0
帯状疱疹
0
1 (4.0%)
0
0
ウイルス性リンパ節炎
1 (4.0%)
0
0
0
口腔ヘルペス
0
0
1 (4.0%)
0
歯周炎
1 (4.0%)
0
0
0
鼻炎
0
0
1 (4.0%)
0
歯膿瘍
1 (4.0%)
0
0
0
上気道感染
0
1 (4.0%)
0
0
0
0
0
1 (4.0%)
0
0
0
1 (4.0%)
0
0
0
1 (4.0%)
0
0
0
1 (4.0%)
0
0
1 (4.0%)
0
0
0
1 (4.0%)
0
1 (4.0%)
0
1 (4.0%)
0
結膜出血
1 (4.0%)
0
0
0
結膜炎
0
0
1 (4.0%)
0
1 (4.0%)
1 (4.0%)
0
0
聴力低下
0
1 (4.0%)
0
0
回転性めまい
1 (4.0%)
0
0
0
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポ
リープを含む）
乳癌
血液およびリンパ系障害
貧血
神経系障害
頭痛
眼障害
耳および迷路障害
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Page 51
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
呼吸器、胸郭および縦隔障害
Placebo
(N=25)
50 mg
Q2W
(N=25)
75 mg
Q2W
(N=25)
150 mg
Q2W
(N=25)
0
0
0
1 (4.0%)
0
0
0
1 (4.0%)
1 (4.0%)
1 (4.0%)
1 (4.0%)
1 (4.0%)
胃ポリープ
0
0
0
1 (4.0%)
胃食道逆流性疾患
0
0
0
1 (4.0%)
口内炎
0
1 (4.0%)
0
1 (4.0%)
便秘
0
0
1 (4.0%)
0
下痢
1 (4.0%)
0
0
0
0
0
1 (4.0%)
1 (4.0%)
皮膚炎
0
0
0
1 (4.0%)
汗疹
0
0
0
1 (4.0%)
発疹
0
0
1 (4.0%)
0
1 (4.0%)
4 (16.0%)
3 (12.0%)
3 (12.0%)
背部痛
1 (4.0%)
2 (8.0%)
0
1 (4.0%)
変形性関節症
0
0
0
1 (4.0%)
脊柱管狭窄症
0
0
0
1 (4.0%)
関節痛
1 (4.0%)
0
0
0
椎間板障害
1 (4.0%)
0
0
0
腰部脊柱管狭窄症
0
1 (4.0%)
1 (4.0%)
0
筋痙縮
0
1 (4.0%)
0
0
筋骨格硬直
0
0
1 (4.0%)
0
変形性脊椎症
0
0
1 (4.0%)
0
1 (4.0%)
3 (12.0%)
2 (8.0%)
3 (12.0%)
注射部位反応
1 (4.0%)
3 (12.0%)
2 (8.0%)
2 (8.0%)
疲労
0
0
0
1 (4.0%)
臨床検査
0
1 (4.0%)
2 (8.0%)
1 (4.0%)
血中クレアチンホスホキナーゼ増加
0
0
1 (4.0%)
1 (4.0%)
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加
0
1 (4.0%)
0
0
ヘリコバクター検査陽性
0
0
1 (4.0%)
0
アレルギー性気管支炎
胃腸障害
皮膚および皮下組織障害
筋骨格系および結合組織障害
一般・全身障害および投与部位の状態
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Page 52
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab
50 mg
Q2W
(N=25)
75 mg
Q2W
(N=25)
150 mg
Q2W
(N=25)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Placebo
(N=25)
傷害、中毒および処置合併症
1 (4.0%)
0
0
2 (8.0%)
靱帯捻挫
1 (4.0%)
0
0
2 (8.0%)
半月板損傷
0
0
0
1 (4.0%)
挫傷
1 (4.0%)
0
0
0
擦過傷
1 (4.0%)
0
0
0
交通事故
1 (4.0%)
0
0
0
TEAE: Treatment emergent adverse event, SOC: System organ class, PT: Preferred term
MedDRA/J 16.1
n (%) = number and percentage of patients with at least one TEAE
Note: Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT in Alirocumab 150 mg Q2W
group.
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_dfi12361_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_dfi12361_s_t_teae_i.rtf (04JUN2015 - 3:34)
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24週までに認められたすべての TEAE 及び治験薬との因果関係が否定できない TEAEを表 23
に示す。SOC 別で 10%以上に認められ、PT 別でプラセボと比較して発現割合が高かった TEAE（10%
以上に認められ、プラセボ群との差が 2%以上）は以下のとおりであった。
•
感染症および寄生虫症（アリロクマブ群 36.4%、プラセボ群 25.0%）：鼻咽頭炎がアリロクマ
ブ群 26.6%（38 名）、プラセボ群 16.7%（12 名）に認められた。なお、アリロクマブ群のうち
LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者とその他の患者の鼻咽頭炎の発現割合はそ
れぞれ 8.3%（1/12 名）及び 27.5%（36/131 名）であり、LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満
となった患者での鼻咽頭炎の発現頻度の増加は認められなかった（2.1.5.4項）。
•
一般・全身障害および投与部位の状態（アリロクマブ群 17.5%、プラセボ群 6.9%）：注射部
位反応がアリロクマブ群 10.5%（15 名）、プラセボ群 2.8%（2 名）に認められた。
治験薬との因果関係が否定できない TEAE はアリロクマブ群 11.9%（17 名）、プラセボ群 5.6%（4 名）
に認められた。そのうちアリロクマブ群で発現割合の高かった TEAE は注射部位反応［アリロクマブ
群 10.5%（15 名）、プラセボ群 2.8%（2 名）］であった。その他の TEAE（PT）はすべて 1 名のみに
認められた。
重症度別の TEAE を表 56に示す。重度の TEAE はアリロクマブ群 1.4%（2 名）、プラセボ群 2.8%
（2 名）に認められた。アリロクマブ群の重度の TEAE は、急性腎盂腎炎が 1 名、交通事故、寛骨臼
骨折及び肩甲骨骨折が 1 名であった。プラセボ群では、前立腺炎及び膵癌が 1 名、脊椎すべり症が 1 名
であった。軽度の TEAE はアリロクマブ群 57.3%及びプラセボ群 51.4%、中等度の TEAE はアリロク
マブ群 14.0%及びプラセボ群 8.3%に認められ、重症度別の TEAE の発現割合に投与群間で明らかな違
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Page 53
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
いは見られなかった。また、アリロクマブ群で認められた因果関係の否定できない TEAE は中等度（末
梢性浮腫）が 1 名であり、その他はすべて軽度であった。
52 週間投与時の TEAE 期間に認められたすべての TEAE 及び治験薬との因果関係が否定できない
TEAE を表 69に示す。SOC 別で 10%以上に認められ、PT 別でプラセボと比較して発現割合が高かっ
た TEAE（10%以上に認められ、プラセボ群との差が 2%以上）は以下のとおりであった。
•
感染症および寄生虫症（アリロクマブ群 59.4%、プラセボ群 50.0%）：鼻咽頭炎がアリロクマ
ブ群 45.5%（65 名）、プラセボ群 36.1%（26 名）に認められた。
•
筋骨格系および結合組織障害（アリロクマブ群 33.6%、プラセボ群 33.3%）：背部痛がアリロ
クマブ群 12.6%（18 名）、プラセボ群 5.6%（4 名）に認められた。
•
一般・全身障害および投与部位の状態（アリロクマブ群 20.3%、プラセボ群 13.9%）：注射部
位反応がアリロクマブ群 12.6%（18 名）、プラセボ群 4.2%（3 名）に認められた。
SOC 及び PT 別のいずれの TEAE においても、プラセボと比較してアリロクマブの 52 週までの投与
による明らかな発現の増加は認められなかった。
治験薬との因果関係が否定できない TEAE はアリロクマブ群 20.3%
（29 名）
、
プラセボ群 11.1%
（8 名）
に認められた。そのうちアリロクマブ群で最も発現割合の高かった TEAE は投与後 24 週時までに認め
られた TEAE と同様に注射部位反応［アリロクマブ群 12.6%（18 名）、プラセボ群 4.2%（3 名）］で
あり、その他の TEAE（PT）に各投与群で 2 名以上の発現は認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に認められた重症度別の TEAE を表 70 に示す。重度の TEAE はアリロ
クマブ群 2.8%（4 名）、プラセボ群 8.3%（6 名）に認められた。投与後 24 週以降に認められた重度の
TEAE は、アリロクマブ群で筋膿瘍が 1 名、うっ血性心筋症が 1 名及び心筋梗塞が 1 名、プラセボ群
で外傷性骨折が 2 名、腸閉塞が 1 名及びネフローゼ症候群が 1 名であった。アリロクマブ群で認めら
れたうっ血性心筋症は治験薬との因果関係が否定できないと判断され、最終情報入手の時点で未回復
であった。アリロクマブ群で認められたその他の重度の TEAE は治験薬との因果関係は否定され、回
復又は軽快が確認された。
52 週間投与時の TEAE期間に認められた軽度の TEAE はアリロクマブ群 67.1%
及びプラセボ群 59.7%、中等度の TEAE はアリロクマブ群 21.0%及びプラセボ群 15.3%に認められ、重
症度別の TEAE の発現割合に投与群間で明らかな違いは見られなかった。
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Page 54
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 23 - 投与後 24 週までに認められたすべての TEAE 及び治験薬との因果関係が否定できない TEAE
安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Placebo
(N=72)
All
Related to
IMP
injections
All
Related to
IMP
injections
Any class
45 (62.5%)
4 (5.6%)
104 (72.7%)
17 (11.9%)
感染症および寄生虫症
18 (25.0%)
0
52 (36.4%)
1 (0.7%)
12 (16.7%)
0
38 (26.6%)
0
歯周炎
1 (1.4%)
0
4 (2.8%)
0
膀胱炎
1 (1.4%)
0
3 (2.1%)
0
咽頭炎
3 (4.2%)
0
3 (2.1%)
0
急性扁桃炎
0
0
2 (1.4%)
0
麦粒腫
0
0
2 (1.4%)
0
口腔ヘルペス
0
0
2 (1.4%)
0
急性副鼻腔炎
0
0
1 (0.7%)
0
気管支炎
0
0
1 (0.7%)
0
胃腸炎
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
ウイルス性胃腸炎
0
0
1 (0.7%)
0
帯状疱疹
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
外耳炎
0
0
1 (0.7%)
0
爪囲炎
0
0
1 (0.7%)
1 (0.7%)
歯髄炎
0
0
1 (0.7%)
0
急性腎盂腎炎
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
足部白癬
0
0
1 (0.7%)
0
上気道感染
0
0
1 (0.7%)
0
細菌性結膜炎
1 (1.4%)
0
0
0
2 (2.8%)
0
2 (1.4%)
0
聴神経腫
0
0
1 (0.7%)
0
消化器の良性新生物
0
0
1 (0.7%)
0
膵癌
1 (1.4%)
0
0
0
皮膚乳頭腫
1 (1.4%)
0
0
0
0
0
1 (0.7%)
0
0
0
1 (0.7%)
0
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
鼻咽頭炎
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およ
びポリープを含む）
免疫系障害
節足動物刺傷アレルギー
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Placebo
(N=72)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
内分泌障害
All
Related to
IMP
injections
All
Related to
IMP
injections
0
0
1 (0.7%)
0
0
0
1 (0.7%)
0
1 (1.4%)
0
10 (7.0%)
0
糖尿病
0
0
4 (2.8%)
0
２型糖尿病
1 (1.4%)
0
4 (2.8%)
0
痛風
0
0
2 (1.4%)
0
精神障害
0
0
1 (0.7%)
0
0
0
1 (0.7%)
0
4 (5.6%)
0
13 (9.1%)
0
浮動性めまい
0
0
2 (1.4%)
0
体位性めまい
0
0
2 (1.4%)
0
頭痛
0
0
2 (1.4%)
0
坐骨神経痛
2 (2.8%)
0
2 (1.4%)
0
自律神経失調
0
0
1 (0.7%)
0
頚動脈狭窄
0
0
1 (0.7%)
0
概日リズム睡眠障害
0
0
1 (0.7%)
0
感覚鈍麻
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
傾眠
0
0
1 (0.7%)
0
糖尿病性ニューロパチー
1 (1.4%)
0
0
0
6 (8.3%)
0
4 (2.8%)
0
霰粒腫
0
0
1 (0.7%)
0
糖尿病網膜症
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
網膜静脈閉塞
0
0
1 (0.7%)
0
硝子体出血
0
0
1 (0.7%)
0
結膜沈着物
1 (1.4%)
0
0
0
結膜出血
1 (1.4%)
0
0
0
眼痛
1 (1.4%)
0
0
0
眼瞼そう痒症
1 (1.4%)
0
0
0
緑内障
1 (1.4%)
0
0
0
自己免疫性甲状腺炎
代謝および栄養障害
身体表現性心血管系障害
神経系障害
眼障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Page 56
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Placebo
(N=72)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
All
Related to
IMP
injections
All
Related to
IMP
injections
耳および迷路障害
0
0
3 (2.1%)
0
回転性めまい
0
0
2 (1.4%)
0
突発難聴
0
0
1 (0.7%)
0
心臓障害
0
0
6 (4.2%)
0
狭心症
0
0
1 (0.7%)
0
大動脈弁閉鎖不全症
0
0
1 (0.7%)
0
徐脈
0
0
1 (0.7%)
0
心拡大
0
0
1 (0.7%)
0
洞性徐脈
0
0
1 (0.7%)
0
心室性期外収縮
0
0
1 (0.7%)
0
血管障害
2 (2.8%)
0
8 (5.6%)
0
高血圧
1 (1.4%)
0
6 (4.2%)
0
大動脈瘤
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
大動脈狭窄
0
0
1 (0.7%)
0
末梢動脈閉塞性疾患
0
0
1 (0.7%)
0
鎖骨下動脈狭窄
0
0
1 (0.7%)
0
静脈瘤
0
0
1 (0.7%)
0
3 (4.2%)
0
8 (5.6%)
0
咳嗽
2 (2.8%)
0
2 (1.4%)
0
上気道の炎症
0
0
2 (1.4%)
0
喘息
0
0
1 (0.7%)
0
鼻閉
0
0
1 (0.7%)
0
口腔咽頭痛
0
0
1 (0.7%)
0
胸水
0
0
1 (0.7%)
0
血管運動性鼻炎
1 (1.4%)
0
0
0
呼吸器、胸郭および縦隔障害
胃腸障害
10 (13.9%)
齲歯
1 (1.4%)
0
6 (4.2%)
0
下痢
0
0
3 (2.1%)
0
歯周病
2 (2.8%)
0
3 (2.1%)
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
1 (1.4%)
26 (18.2%)
1 (0.7%)
Page 57
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Placebo
(N=72)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
All
Related to
IMP
injections
All
Related to
IMP
injections
上腹部痛
2 (2.8%)
0
2 (1.4%)
0
アフタ性口内炎
0
0
2 (1.4%)
0
放屁
0
0
2 (1.4%)
0
胃炎
0
0
2 (1.4%)
0
痔核
1 (1.4%)
0
2 (1.4%)
0
悪心
0
0
2 (1.4%)
0
腹部膨満
0
0
1 (0.7%)
0
腹痛
0
0
1 (0.7%)
0
虚血性大腸炎
0
0
1 (0.7%)
0
便秘
0
0
1 (0.7%)
0
腸憩室
0
0
1 (0.7%)
0
消化不良
0
0
1 (0.7%)
0
腸炎
0
0
1 (0.7%)
0
軟便
0
0
1 (0.7%)
0
胃ポリープ
0
0
1 (0.7%)
0
びらん性胃炎
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
胃食道逆流性疾患
0
0
1 (0.7%)
0
過敏性腸症候群
0
0
1 (0.7%)
1 (0.7%)
歯痛
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
嘔吐
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
歯肉腫
1 (1.4%)
0
0
0
消化管運動障害
1 (1.4%)
1 (1.4%)
0
0
歯の知覚過敏
1 (1.4%)
0
0
0
2 (2.8%)
1 (1.4%)
3 (2.1%)
0
アルコール性肝疾患
0
0
1 (0.7%)
0
胆道仙痛
0
0
1 (0.7%)
0
肝機能異常
1 (1.4%)
1 (1.4%)
1 (0.7%)
0
脂肪肝
1 (1.4%)
0
0
0
3 (4.2%)
0
9 (6.3%)
0
湿疹
1 (1.4%)
0
2 (1.4%)
0
皮脂欠乏性湿疹
0
0
2 (1.4%)
0
脂漏性皮膚炎
0
0
2 (1.4%)
0
肝胆道系障害
皮膚および皮下組織障害
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(electronic 3.0)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Placebo
(N=72)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
All
Related to
IMP
injections
All
Related to
IMP
injections
皮膚炎
0
0
1 (0.7%)
0
過角化
0
0
1 (0.7%)
0
汗疹
0
0
1 (0.7%)
0
爪床出血
0
0
1 (0.7%)
0
発疹
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
蕁麻疹
1 (1.4%)
0
0
0
15 (20.8%)
0
32 (22.4%)
0
背部痛
2 (2.8%)
0
11 (7.7%)
0
変形性脊椎症
0
0
3 (2.1%)
0
筋肉痛
1 (1.4%)
0
2 (1.4%)
0
頚部痛
2 (2.8%)
0
2 (1.4%)
0
変形性関節症
1 (1.4%)
0
2 (1.4%)
0
四肢痛
0
0
2 (1.4%)
0
関節周囲炎
1 (1.4%)
0
2 (1.4%)
0
関節痛
6 (8.3%)
0
1 (0.7%)
0
頚部脊柱管狭窄症
0
0
1 (0.7%)
0
鼡径部痛
0
0
1 (0.7%)
0
四肢不快感
0
0
1 (0.7%)
0
筋痙縮
0
0
1 (0.7%)
0
筋力低下
0
0
1 (0.7%)
0
筋骨格系胸痛
0
0
1 (0.7%)
0
筋骨格痛
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
足底筋膜炎
0
0
1 (0.7%)
0
脊椎すべり症
1 (1.4%)
0
1 (0.7%)
0
腱鞘炎
0
0
1 (0.7%)
0
弾発指
0
0
1 (0.7%)
0
筋骨格硬直
3 (4.2%)
0
0
0
1 (1.4%)
0
2 (1.4%)
0
腎機能障害
0
0
1 (0.7%)
0
尿失禁
0
0
1 (0.7%)
0
尿路結石
1 (1.4%)
0
0
0
筋骨格系および結合組織障害
腎および尿路障害
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Placebo
(N=72)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
生殖系および乳房障害
All
Related to
IMP
injections
All
Related to
IMP
injections
1 (1.4%)
1 (1.4%)
1 (0.7%)
0
勃起不全
0
0
1 (0.7%)
0
前立腺炎
1 (1.4%)
1 (1.4%)
0
0
5 (6.9%)
2 (2.8%)
25 (17.5%)
16 (11.2%)
注射部位反応
2 (2.8%)
2 (2.8%)
15 (10.5%)
15 (10.5%)
非心臓性胸痛
0
0
3 (2.1%)
0
末梢性浮腫
1 (1.4%)
0
3 (2.1%)
1 (0.7%)
医療機器損傷
0
0
2 (1.4%)
0
疲労
0
0
2 (1.4%)
0
冠動脈再狭窄
0
0
1 (0.7%)
0
異常感
0
0
1 (0.7%)
0
ワクチン接種部位反応
0
0
1 (0.7%)
0
医療機器不快感
1 (1.4%)
0
0
0
発熱
1 (1.4%)
0
0
0
0
0
2 (1.4%)
0
0
0
2 (1.4%)
0
1 (1.4%)
0
17 (11.9%)
0
挫傷
0
0
6 (4.2%)
0
転倒
0
0
6 (4.2%)
0
節足動物刺傷
0
0
3 (2.1%)
0
靱帯捻挫
0
0
2 (1.4%)
0
交通事故
0
0
2 (1.4%)
0
寛骨臼骨折
0
0
1 (0.7%)
0
節足動物咬傷
0
0
1 (0.7%)
0
骨挫傷
0
0
1 (0.7%)
0
鎖骨骨折
0
0
1 (0.7%)
0
上顆炎
0
0
1 (0.7%)
0
手骨折
0
0
1 (0.7%)
0
熱中症
0
0
1 (0.7%)
0
裂傷
0
0
1 (0.7%)
0
肋骨骨折
0
0
1 (0.7%)
0
一般・全身障害および投与部位の状態
臨床検査
肝機能検査異常
傷害、中毒および処置合併症
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(electronic 3.0)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Placebo
(N=72)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
All
Related to
IMP
injections
All
Related to
IMP
injections
肩甲骨骨折
0
0
1 (0.7%)
0
坐骨神経損傷
0
0
1 (0.7%)
0
引っかき傷
0
0
1 (0.7%)
0
皮下血腫
0
0
1 (0.7%)
0
外傷性血腫
0
0
1 (0.7%)
0
創傷
1 (1.4%)
0
0
0
MedDRA/J 17.1
n (%) = Number and percentage of patients with at least one TEAE
Note: Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT in alirocumab group
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_efc13672_rel_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_efc13672_rel_s_t_i.rtf (04JUN2015 - 3:36)
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合
プラセボ対照試験併合において、SOC 別でいずれかの投与群で 10%以上に認められた TEAE は、感
染症および寄生虫症（アリロクマブ群 42.0%、プラセボ群 40.4%）、筋骨格系および結合組織障害（ア
リロクマブ群 24.8%、プラセボ群 26.1%）、胃腸障害（アリロクマブ群 17.5%、プラセボ群 18.1%）、
一般・全身障害および投与部位の状態（アリロクマブ群 16.2%、プラセボ群 16.5%）、神経系障害（ア
リロクマブ群 15.2%、プラセボ群 16.3%）、傷害、中毒および処置合併症（アリロクマブ群 13.2%、プ
ラセボ群 13.4%）、呼吸器、胸郭および縦隔障害（アリロクマブ群 10.1%、プラセボ群 10.0%）であっ
た（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.9.7 項]）。
PT 別でいずれかの投与群で 5%以上に認められた TEAE は、鼻咽頭炎（アリロクマブ群 11.3%、プ
ラセボ群 11.1%）、注射部位反応（アリロクマブ群 6.7%、プラセボ群 4.8%）、上気道感染（アリロク
マブ群 6.1%、プラセボ群 7.0%）、インフルエンザ（アリロクマブ群 5.7%、プラセボ群 4.6%）、頭痛
（アリロクマブ群 4.8%、プラセボ群 5.2%）、関節痛（アリロクマブ群 4.0%、プラセボ群 5.5%）であ
った（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.9.8 項]）。PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で
発現割合が高かった TEAE（発現割合が 2.0%以上であり、プラセボ群との差が 0.5%以上）は、注射部
位反応、インフルエンザ、筋肉痛、筋痙縮、挫傷、筋骨格痛であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.9.11 項]）。一方、アリロクマブ群と比較してプラセボ群で発現割合が高かった TEAE（発現割合
が 2.0%以上であり、アリロクマブ群との差が 0.5%以上）は、上気道感染、関節痛、浮動性めまい、
四肢痛、転倒及びうつ病であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.9.7 項]）。
プラセボ対照試験併合の Tier 2 の解析で、発現頻度が高かった TEAE を 9 名以上の患者に認められ
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(electronic 3.0)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
た TEAE（HLT 又は PT）と定義した。アリロクマブ群において発現頻度が高かった（プラセボに対す
る HR の 95%CI の下限が 1 を上回る）TEAE を以下に示す（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Table 38]）。
•
注射部位反応（HLT）：アリロクマブ群で 7.3%（180 名）、プラセボ群で 5.2%（66 名）に認
められた。
100 人年あたりの発現率はアリロクマブ群 6.7 名、プラセボ群 4.7 名［HR: 1.47（95%CI:
1.11; 1.95）］であった。PT 別で多く認められた TEAE はいずれの投与群ともに注射部位反応
であった。
•
そう痒症（PT）：アリロクマブ群で 1.1%（28 名）、プラセボ群で 0.4%（5 名）に認められた。
100 人年あたりの発現率はアリロクマブ群 1.0 名、プラセボ群 0.3名［HR: 2.84
（95%CI: 1.10; 7.36）］
であった。
•
上気道徴候および症状（HLT）：アリロクマブ群で 2.0%（50 名）、プラセボ群で 0.9%（12 名）
に認められた。100 人年あたりの発現率はアリロクマブ群 1.8 名、プラセボ群 0.8 名［HR: 2.15
（95%CI: 1.14; 4.03）］であった。このうち PT 別でアリロクマブ群においてプラセボと比較し
て発現頻度の高かった TEAE は口腔咽頭痛のみであり、アリロクマブ群で 1.2%（30 名）、プ
ラセボ群で 0.5%（6 名）に認められた。口腔咽頭痛の 100 人年あたりの発現率はアリロクマブ
群 1.1 名、プラセボ群 0.4 名［HR: 2.53（95%CI: 1.05; 6.09）］であった。
•
食欲障害（HLT）：アリロクマブ群で 0.9%（22 名）、プラセボ群で 0.1%（1 名）に認められ
た。100 人年あたりの発現率はアリロクマブ群 0.8 名、プラセボ群 0.1 名［HR: 11.17（95%CI: 1.51;
82.89）］であった。食欲減退と食欲亢進がともに認められ、食欲減退の発現頻度は食欲亢進
の 2 倍より高い頻度であった。体重減少又は栄養障害の発現頻度については、プラセボ群との
違いは認められなかった。
エゼチミブ対照試験併合
エゼチミブ対照試験併合において、SOC 別でいずれかの投与群で 10%以上に認められた TEAE は、
感染症および寄生虫症（アリロクマブ群 28.6%、エゼチミブ群 27.7%）、筋骨格系および結合組織障
害（アリロクマブ群 22.3%、エゼチミブ群 23.5%）、胃腸障害（アリロクマブ群 15.4%、エゼチミブ群
14.1%）、神経系障害（アリロクマブ群 13.9%、エゼチミブ群 12.1%）、一般・全身障害および投与部
位の状態（アリロクマブ群 12.0%、エゼチミブ群 11.5%）、傷害、中毒および処置合併症（アリロク
マブ群 11.7%、エゼチミブ群 11.5%）であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.9.7 項]）。
PT 別でいずれかの投与群で 5%以上に認められた TEAE は、筋肉痛（アリロクマブ群 6.7%、エゼチ
ミブ群 7.6%）、上気道感染（アリロクマブ群 5.9%、エゼチミブ群 6.0%）、鼻咽頭炎（アリロクマブ
群 5.4%、エゼチミブ群 5.7%）であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.9.8 項]）。PT 別でエゼ
チミブ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE（発現割合が 2.0%以上であり、エゼ
チミブ群との差が 0.5%以上）は、偶発的過量投与、頭痛、インフルエンザ、注射部位反応、疲労であ
った（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.9.12 項]）。一方、アリロクマブ群と比較してエゼチミブ群
で発現割合が高かった TEAE（発現割合が 2.0%以上であり、アリロクマブ群との差が 0.5%以上）は、
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
筋肉痛、浮動性めまい、高血圧、背部痛、尿路感染、悪心及び副鼻腔炎であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS
Appendix、1.4.9.7 項]）。
エゼチミブ対照試験併合の Tier 2 の解析で、発現頻度が高かった TEAE を 6 名以上の患者に認めら
れた TEAE（HLT 又は PT）と定義した。アリロクマブ群において発現頻度が高かった（エゼチミブに
対する HR の 95%CI の下限が 1 を上回る）TEAE は、気管支痙攣および閉塞（HLT）であり、アリロ
クマブ群で 2.0%（17 名）、エゼチミブ群で 0.2%（1 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は、
アリロクマブ群 2.3 名、エゼチミブ群 0.2 名［HR: 11.19（95%CI: 1.48; 84.54）］であった（[Module 5.3.5.3-7:
ISS、Table 40]）。この差は、アリロクマブ群の 1.2%に認められエゼチミブ群で認められなかった慢
性閉塞性肺疾患（PT）によるものと考えられた。一方、プラセボ対照試験併合における慢性閉塞性肺
疾患の発現割合はアリロクマブ群 0.9%、プラセボ群 1.5%であり、アリロクマブ群と比較してプラセ
ボ群の発現割合が高かった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.9.4 項]）。
2.1.1.3 投与量別の有害事象
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
アリロクマブ 50 mg、75 mg、150 mg Q2W 投与による TEAE の発現割合は、それぞれ 52.0%、48.0%、
64.0%であった。SOC 及び PT 別のいずれにおいても TEAE の発現に用量依存的な傾向は認められず、
3 用量間で明らかな違いは認められなかった（2.1.1.2項）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
本試験ではアリロクマブ 75 mg Q2W を開始用量として、事前に規定した投与後 8 週時の LDL-C 値
に基づき、投与後 12 週時に 150 mg Q2W へ増量可能とした。140 名の患者が 12 週以降に 1 回以上アリ
ロクマブを投与され、そのうち 2 名（1.4%）が 150 mg Q2W に増量し、138 名が 75 mg Q2W を継続し
た（表 8）。投与後 12 週以降に増量した 2 名の患者のうち投与後 24 週までに 1 名に鼻咽頭炎及び胃炎
が認められたが、もう 1 名は投与後 12 週から 24 週までに TEAE は認められなかった。増量した 2 名
のいずれも注射部位反応は認められなかった（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、11.2.2.5 項]）。
なお、増量した 2 名はいずれも 52 週までのアリロクマブ 150 mg Q2W の投与を継続した。投与後 24
週以降に 1 名に皮膚嚢腫が認められたが、軽度で回復が確認された。もう 1 名は増量後の投与後 12 週
以降に TEAE は認められなかった。これらの患者にアリロクマブ 150 mg Q2W 投与による特定の安全
性上の懸念は認められなかった（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、11.2.2.5 項]）。
グローバル併合安全性データ
アリロクマブ 75 mg Q2W の安全性（投与後 12 週時までの対照群との比較）
海外第Ⅲ相試験において、
投与後 12 週までの期間に、プラセボ対照試験併合ではアリロクマブ 75 mg
Q2W が 696 名に、プラセボが 351 名に投与された。
また、エゼチミブ対照併合では、
アリロクマブ 75 mg
Q2W が 864 名に、エゼチミブが 618 名に投与された。プラセボ対照試験併合では、アリロクマブ群及
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2.7.4 臨床的安全性
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びプラセボ群のそれぞれ 48.6%（338 名）及び 47.0%（165 名）、エゼチミブ対照試験併合では、アリ
ロクマブ群及びエゼチミブ群のそれぞれ 46.5%（402 名）及び 46.6%（288 名）に TEAE が認められた。
アリロクマブ 75 mg Q2W 群と対照群の投与後 12 週までの TEAE の発現割合は同程度であった（[Module
5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.14.2.1 項]）。
SAE、
死亡に至った TEAE及び治験薬の投与中止に至った TEAEにおいても、
アリロクマブ 75 mg Q2W
群と対照群で同等であった。
注射部位反応が対照群と比較してアリロクマブ 75 mg Q2W 群で多く認められた。注射部位反応は、
プラセボ対照試験併合では、アリロクマブ群及びプラセボ群のそれぞれ 7.2%
（50 名）
及び 3.7%
（13 名）、
エゼチミブ対照試験併合では、アリロクマブ群及びエゼチミブ群のそれぞれ 2.5%（22 名）及び 1.0%
（6 名）に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.14.2.2 項]）。
アリロクマブ 150 mg Q2W 増量後の安全性
海外第Ⅲ相試験 8 試験では、
アリロクマブ 75 mg Q2W を開始用量として、事前に規定した投与後 8 週
時の LDL-C 値に基づき、投与後 12 週時に 150 mg Q2W へ増量可能とした。海外第Ⅲ相試験のプラセ
ボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合において、投与後 12 週時に増量した患者又は増量しなか
った患者における投与後 12 週以降に発現した TEAE について探索的な解析を行った
（[Module 5.3.5.3-8:
ISS Appendix、1.4.14.1.3 項]）。プラセボ対照試験併合では増量患者は 228 名、非増量患者は 432 名、
エゼチミブ対照試験併合では増量患者は 180 名、非増量患者は 606 名であった。海外第Ⅲ相試験のプ
ラセボ対照試験併合において発現割合が 2.0%以上、増量群及び非増量群との差が 0.5%以上の TEAE
（PT）は、副鼻腔炎（増量群、非増量群でそれぞれ 3.5%、2.8%）、胃腸炎（3.1%、1.9%）、下痢（3.1%、
1.2%）、腹痛（3.1%、0.5%）、背部痛（3.9%、1.9%）、筋痙縮（2.2%、1.6%）、末梢性浮腫（2.6%、
0.7%）、インフルエンザ様疾患（2.2%、1.4%）、血中クレアチンホスホキナーゼ増加（2.2%、0.9%）
であった。
またエゼチミブ対照試験併合において発現割合が 2.0%以上、増量群及び非増量群との差が 0.5%以
上の TEAE（PT）は、副鼻腔炎（増量群、非増量群でそれぞれ 2.2%、1.3%）、気管支炎（2.2%、0.8%）、
頭痛（3.9%、1.3%）、高血圧（5.0%、2.0%）、筋肉痛（3.9%、3.0%）、偶発的過量投与（3.9%、3.3%）
であった。
プラセボ対照試験併合において、消化器系の症状（胃腸炎、下痢、腹痛）が非増量患者と比較して
増量患者でやや高い頻度で認められたが、エゼチミブ対照試験併合及び開始用量が 150 mg Q2W であ
った患者において同様の傾向は認められなかった。
こうしたことから、
消化器系の症状の発現は 150 mg
の用量又は増量に関連しないと考えられた。
なお、アリロクマブ 75 mg から 150 mg Q2W の増量投与において、75 mg Q2W 投与と比較して SAE
及び治験薬の投与中止に至った TEAE の発現頻度に明らかな違いは認められなかった
（[Module 5.3.5.3-8:
ISS Appendix、1.4.14.1.1 項]）。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
アリロクマブ 150 mg Q2Wを開始用量として投与された安全性プロファイルを検討した結果は[Module
5.3.5.3-7: ISS、3.1.1.1.3 項]に示した。
2.1.1.4 長期投与時の有害事象
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までの初回発現時期別の TEAE 発現率（%/patient-month）を表 57、投与後 52 週までの
初回発現時期別の TEAE 発現率（%/patient-month）を表 71に示す。アリロクマブ群の初回発現時期別
の TEAE 発現率（%/patient-month）は、0～12 週、12～24 週、24～36 週、36～52 週にそれぞれ 25.3%、
17.6%、24.2%、9.1%、プラセボ群でそれぞれ 16.1%、19.4%、15.2%、9.4%であった。初回発現時期別
の TEAE 発現率は、両群ともに 36 週以降に経時的に減少する傾向が認められた。
アリロクマブ群で投与後 52 週までに多く認められた PT 別での初回発現時期別の TEAE 発現率
（%/patient-month）を以下に示す。鼻咽頭炎の発現率（%/patient-month）は、0～12 週、12～24 週、24
～36 週、36～52 週にそれぞれアリロクマブ群で 4.0%、7.3%、7.5%、2.8%、プラセボ群で 2.1%、4.7%、
2.6%、4.6%であった。また、背部痛の発現率（%/patient-month）は、0～12 週、12～24 週、24～36 週、
36～52 週にそれぞれアリロクマブ群で 1.0%、1.6%、0.9%、0.9%、プラセボ群で 0.5%、0.5%、0.5%、
0.4%であった。いずれの事象においても、両群ともに 52 週までの発現時期において特定の傾向は認め
られなかった。
注射部位反応の発現率（%/patient-month）は、0～12 週、12～24 週、24～36 週、36～52 週にそれぞ
れアリロクマブ群で 1.3%、2.8%、0.9%、0%、プラセボ群で 1.0%、0%、0%、0.4%であった。アリロ
クマブ群における注射部位反応の発現率は 0～12 週と比較して 12～24 週に高かったが、24 週以降に
経時的に減少する傾向が認められた。
全般的に、SOC 又は PT 別の各 TEAE において長期投与による明らかな発現の増加や、長期投与時
に新たに高頻度で発現する TEAE は認められず、アリロクマブの長期投与による臨床的に問題となる
傾向は認められなかった。
グローバル併合安全性データ
海外第Ⅲ相試験のプラセボ対照試験併合における TEAE、
AESI及びその他の重要な TEAEについて、
24 週間ごとに初回発現時期別に発現頻度の集計を行い、アリロクマブの長期曝露の影響について検討
した。すべての TEAE（PT）の初回発現時期別集計を[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.7.7 項]、AESI
やその他の重要な TEAE の発現時期別集計及び累積発現率（Kaplan-Meier 曲線）を[Module 5.3.5.3-8: ISS
Appendix、1.4.1 項]にそれぞれ示す。
プラセボ対照試験併合における初回発現時期別の TEAE 発現率（%/patient-month）は、アリロクマ
ブ群で 0～24 週 16.5%、
24～52 週 6.2%、
52～78 週 4.4%、プラセボ群で 0～24 週 16.8%、
24～52 週 6.7%、
52～78 週 4.7%であり、いずれの投与群も投与開始から 24 週までの発現率が高く、24 週以降に経時的
に減少する傾向が認められた。SOC 又は PT 別の各 TEAE においても、全般的に投与開始から 24 週ま
での発現率が高く、長期投与による経時的な増加は認められなかった。また、52 週以上の長期投与時
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
の TEAE の発現率はアリロクマブ群とプラセボ群で同程度であった。AESI やその他の重要な TEAE に
ついても同様の推移が見られた。また、各 AESI やその他の重要な TEAE の累積発現率（Kaplan-Meier
曲線）において、投与後 52 週以降の長期曝露でのリスクは示唆されなかった。
2.1.1.5 第Ⅰ相試験で認められた有害事象
国内第Ⅰ相試験（TDU12190 試験）
TEAE は、起立性低血圧がアリロクマブ 250 mg 群 1 名に、疲労がプラセボ群 1 名に認められ、いず
れも軽度で治験薬との因果関係は否定された。アリロクマブ 100 mg、150 mg 及び 300 mg 群において
TEAE は認められなかった。死亡や SAE は認められず、日本人健康成人男性に対しアリロクマブを単
回皮下投与したとき、300 mg までの安全性及び忍容性は良好であった（[Module 5.3.3.1-1: TDU12190、
11 項]）。
第Ⅰ相試験併合及びその他の海外第Ⅰ相試験
第Ⅰ相試験併合（健康被験者を対象に実施された単回皮下投与試験）において、TEAE はアリロク
マブ群 46.0%（92 名）、プラセボ群 18.8%（3 名）に認められた。アリロクマブ 75 mg 群の 1 名に重度
の TEAE（一過性脳虚血発作）が認められたが、その他の TEAE はすべて軽度又は中等度であった。
また、TEAE の発現に明らかな用量依存性は認められなかった。SOC 別で 10%以上に認められ、PT 別
でアリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE（5%以上）は、感染症および寄生虫症［アリロクマブ
群 11.5%（23/200 名）］の鼻咽頭炎（6.5%）、神経系障害［アリロクマブ群 11.5%（23/200 名）］の
頭痛（8.5%）、一般・全身障害および投与部位の状態［アリロクマブ群 15.5%（31/200 名）、プラセ
ボ群 12.5%（2/16 名）］の注射部位反応（9.0%）であり、これらの TEAE（PT）はいずれもプラセボ
群では認められなかった。
その他の海外第Ⅰ相試験において、健康被験者に対する最高用量 12.0 mg/kg までのアリロクマブの
単回静脈内投与（CL-0902 試験）、健康被験者に対するエゼチミブ又はフェノフィブラート併用下及
び単剤でのアリロクマブ 150 mg 反復皮下投与（PKD12910 試験）、高コレステロール血症患者を対象
とした最高用量 200 mg までのアリロクマブの反復皮下投与（CL-1001 試験）、軽度又は中等度の肝機
能障害を有する被験者へのアリロクマブ 75 mg 単回投与（POP12671 試験）はいずれも良好な忍容性を
示した。
治験薬の投与中止に至った TEAE はいずれの海外第Ⅰ相試験においても認められなかった
（[Module 5.3.5.3-7: ISS、3.1.1.2 項]）。
SAE
国内第Ⅰ相試験では SAE は認められなかった。海外第Ⅰ相試験において TEAE 期間に発現した SAE
は、アリロクマブ群では脛骨骨折、Grover 病（PT：一過性棘融解性皮膚症）、一過性脳虚血発作、腎
機能障害が各 1 名に、プラセボ群では下部消化管出血が 1 名に認められた。さらに、TEAE 期間終了
後に CL-0904 試験で小腸閉塞がアリロクマブ群 1 名に認められた（[Module 5.3.5.3-7: ISS、3.1.3.2 項]）。
第Ⅰ相試験において死亡例の報告はなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
局所注射部位反応
国内第Ⅰ相試験において局所注射部位反応は認められなかった。第Ⅰ相試験併合において局所注射
部位反応がアリロクマブ群 14.5%（29/200 名）、その他の海外第Ⅰ相試験においてアリロクマブ群 0
～8.5%に認められ、いずれの第Ⅰ相試験においてもプラセボ群に局所注射部位反応は認められなかっ
た。
これらの局所注射部位反応において重度又は重篤な事象は認められなかった
（[Module 5.3.5.3-7: ISS、
3.1.5.1.1 項]）。
肝障害に関連する事象
POP12671 試験の中等度の肝機能障害を有する 1 名において、アリロクマブ 75 mg の単回皮下投与後
85 日目に肝不全の悪化（PT：肝不全）が認められた。本事象は非重篤な AESI と判断された。本事象
は軽度で 18日後に回復した。
本事象と治験薬との因果関係は否定された
（[Module 5.3.3.3-1: POP12671、
15.3.3 項]）。
2.1.2 死亡
国内及び海外の第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験、並びに EFC13672 試験（52 週間投与時の TEAE 期間）にお
いて死亡例は報告されなかった。
グローバル併合データにおける死亡に至った有害事象について以下のとおり要約した。
•
試験期間中に報告された臨床イベント判定委員会の判定に基づく死亡（表 24）
•
治験責任医師の判断による死亡に至った TEAE（表 25）
全試験期間、TEAE 期間及び試験終了後の各期間別の死亡に至った患者については[Module 5.3.5.3-8:
ISS Appendix、1.4.12.1 項]に示した。
臨床イベント判定委員会による判定に基づく死亡
海外第Ⅲ相試験併合において、試験期間中にアリロクマブ群 0.6%（20 名）、対照群 0.9%（17 名）
の死亡が報告された。いずれの投与群においても主な死因は心血管イベントであり、冠動脈疾患によ
る死亡が多かった（表 24）。海外第Ⅲ相試験では心血管リスクの高い患者を多く組み入れたことから、
この結果は予想できるものであった。
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2.7.4 臨床的安全性
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表 24 - 臨床イベント判定委員会の判定に基づく死亡の要約 - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）
Control
(N=1792)
Alirocumab
(N=3182)
Death on-studya
17 (0.9%)
20 (0.6%)
CHD death
9 (0.5%)
12 (0.4%)
11 (0.6%)
0
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
8 (0.4%)
15 (0.5%)
4 (0.1%)
2 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
6 (0.2%)
6 (0.3%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
2 (0.1%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
2 (0.1%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
4 (0.1%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
0
0
0
2 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
Primary cause of death as per adjudication n(%)
Any cardiovascular
Acute myocardial infarction
Cardiovascular hemorrhage
Cardiovascular procedure
Heart failure or cardiogenic shock
Stroke - hemorrhagic
Sudden cardiac death
Any non-cardiovascular
Accidental
Pancreatic
Pulmonary
Suicide
Other non-cardiovascular
Non cardiovascular: Infection
Non cardiovascular: Malignant
New malignancy
Worsening prior malignancy
Not adjudicated
0
1 (<0.1%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Only the primary cause of death is adjudicated. a includes all deaths that occurred after the start of the treatment up to
the last protocol planned visit of the patient
Hemorrhage: excl. hemorrhagic strokes and bleeding in the setting of coronary revascularization.
Accidental: e.g. physical accidents or drug overdose or trauma.
Prescription drug error: e.g. prescribed drug overdose, use of inappropriate drug, or drug-drug interaction.
Neurological process: neurological process that is not a stroke or hemorrhage.
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_std_deaths_aj_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/MFCLAO_ae_std_deaths_aj_s_t_i.rtf (08OCT2014 - 20:33)
治験責任医師の判断による死亡に至った TEAE
グローバル併合において死亡に至った TEAE は、アリロクマブ群 0.4%、対照群 1.0%に認められ、
対照群と比較してアリロクマブ群で低かった。
各投与群で発現割合の高かった死亡に至った TEAE（SOC）
は、心臓障害、一般・全身障害および投与部位の状態（PT として急性心筋梗塞、多臓器不全、心突然
死）であった（表 25）。これらのうち、アリロクマブ群 0.4%、対照群 0.7%に認められた死亡は、TEAE
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2.7.4 臨床的安全性
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Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Control
(N=1894)
Alirocumab
(N=3340)
心臓障害
6 (0.3%)
7 (0.2%)
急性心筋梗塞
1 (<0.1%)
3 (<0.1%)
心停止
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
心不全
0
1 (<0.1%)
冠動脈疾患
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
心筋梗塞
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
狭心症
1 (<0.1%)
0
心房細動
1 (<0.1%)
0
心原性ショック
1 (<0.1%)
0
心室内伝導障害
1 (<0.1%)
0
心室細動
1 (<0.1%)
0
心室性頻脈
1 (<0.1%)
0
1 (<0.1%)
3 (<0.1%)
大動脈瘤破裂
0
1 (<0.1%)
大動脈解離
0
1 (<0.1%)
血栓症
0
1 (<0.1%)
末梢性虚血
1 (<0.1%)
0
2 (0.1%)
1 (<0.1%)
肺塞栓症
0
1 (<0.1%)
急性呼吸窮迫症候群
1 (<0.1%)
0
肺水腫
1 (<0.1%)
0
6 (0.3%)
2 (<0.1%)
多臓器不全
2 (0.1%)
1 (<0.1%)
心突然死
2 (0.1%)
1 (<0.1%)
死亡
1 (<0.1%)
0
突然死
1 (<0.1%)
0
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
転倒
0
1 (<0.1%)
外傷性頭蓋内出血
0
1 (<0.1%)
血管障害
呼吸器、胸郭および縦隔障害
一般・全身障害および投与部位の状態
傷害、中毒および処置合併症
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2.7.4 臨床的安全性
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Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
硬膜下血腫
Control
(N=1894)
1 (<0.1%)
Alirocumab
(N=3340)
0
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
MedDRA/J 17.0 . n(%) = number and percentage of patients with at least one TEAE leading to death
Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT within SOC in alirocumab group
of placebo-controlled pool
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_glb_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_glb_s_t_dth_i.rtf (04JUN2015 - 3:39)
2.1.3 その他の重篤な有害事象
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
SAE は 2 名に発現し、乳癌がアリロクマブ 150 mg 群の 1 名に、回転性めまいがプラセボ群の 1 名に
認められた。これらの SAE の治験薬との因果関係は否定された（[Module 2.7.6.2.12]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに認められた SAE を表 26に示す。SAE はアリロクマブ群 4.2%（6 名）、プラセボ群
5.6%（4 名）に認められた。PT 別の個々の事象はすべて 1 名のみに認められた。
AESI として評価した眼科学的事象に関連する SAE（硝子体出血）がアリロクマブ群の 1 名に認めら
れた（2.1.5.1.8項）。治験薬との因果関係が否定できないと判断された SAE はプラセボ群 1 名に認め
られた前立腺炎のみであった。
52 週間投与時の TEAE 期間に認められた SAE を表 72に示す。SAE はアリロクマブ群 7.0%（10 名）、
プラセボ群 12.5%（9 名）に認められた。投与群別で 2 名以上に認められた SAE（PT）はプラセボ群
2 名に認められた外傷性骨折のみであり、その他の事象に 2 名以上の発現は認められなかった。投与
後 24 週以降に認められた治験薬との因果関係が否定できないと判断された SAE は、アリロクマブ群
のうっ血性心筋症 1 名及びプラセボ群のネフローゼ症候群 1 名であった。
アリロクマブ群の 1 名に認められたうっ血性心筋症の詳細を2.1.5.2項に示した。
52 週間投与時の TEAE 期間に SAE を発現した患者の一覧を[Module 5.3.5.3-6a]に添付した。
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2.7.4 臨床的安全性
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表 26 - 投与後 24 週までに認められた SAE 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Any class
Placebo
(N=72)
4 (5.6%)
感染症および寄生虫症
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (1.4%)
1 (0.7%)
聴神経腫
0
1 (0.7%)
膵癌
1 (1.4%)
0
0
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
心臓障害
0
1 (0.7%)
狭心症
0
1 (0.7%)
1 (1.4%)
0
1 (1.4%)
0
1 (1.4%)
0
1 (1.4%)
0
1 (1.4%)
0
1 (1.4%)
0
0
1 (0.7%)
交通事故
0
1 (0.7%)
寛骨臼骨折
0
1 (0.7%)
鎖骨骨折
0
1 (0.7%)
肋骨骨折
0
1 (0.7%)
急性腎盂腎炎
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）
眼障害
硝子体出血
耳および迷路障害
突発難聴
筋骨格系および結合組織障害
脊椎すべり症
生殖系および乳房障害
前立腺炎
一般・全身障害および投与部位の状態
医療機器不快感
傷害、中毒および処置合併症
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(electronic 3.0)
6 (4.2%)
Page 72
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
肩甲骨骨折
Placebo
(N=72)
0
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
1 (0.7%)
MedDRA/J 17.1
n(%) = number and percentage of patients with at least one treatment emergent SAE
Note: Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT in alirocumab group
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_efc13672_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_efc13672_s_t_serious_i.rtf (04JUN2015 - 3:37)
グローバル併合安全性データ
治験薬投与後に発現した SAE の発現割合を[Module 5.3.5.3-7: ISS、Table 41]に示した。プラセボ対照
試験併合において、SAE がアリロクマブ群 13.7%（340 名）、プラセボ群 14.3%（182 名）に認められ
た。
いずれかの投与群で発現割合 0.5%以上の SAE（PT）を、SOC 別に以下に示す。
•
心臓障害［アリロクマブ群 4.4%（109 名）、プラセボ群 4.5%（58 名）］：
不安定狭心症（アリロクマブ群 1.0%、プラセボ群 0.7%）、狭心症（アリロクマブ群 0.6%、プ
ラセボ群 0.5%）、冠動脈疾患（アリロクマブ群 0.6%、プラセボ群 0.2%）、急性心筋梗塞（ア
リロクマブ群 0.5%、プラセボ群 0.9%）、心房細動（アリロクマブ群 0.4%、プラセボ群 0.7%）、
心筋梗塞（アリロクマブ群 0.3%、プラセボ群 0.5%）
•
感染症および寄生虫症［アリロクマブ群 1.8%（44 名）、プラセボ群 2.0%（26 名）］：肺炎（ア
リロクマブ群 0.2%、プラセボ群 0.5%）
•
神経系障害［アリロクマブ群 1.9%（47 名）、プラセボ群 1.5%（19 名）］：
失神（アリロクマブ群 0.4%、プラセボ群 0.5%）
•
呼吸器、胸郭および縦隔障害［アリロクマブ群 0.9%（23 名）、プラセボ群 1.2%（15 名）］：
慢性閉塞性肺疾患（アリロクマブ群 0.2%、プラセボ群 0.5%）
•
一般・全身障害および投与部位の状態
［アリロクマブ群 0.8%
（19 名）、プラセボ群 1.2%
（15 名）］
：
非心臓性胸痛（アリロクマブ群 0.6%、プラセボ群 0.5%）
エゼチミブ対照試験併合において、SAE の発現割合はアリロクマブ群 13.1%（113 名）、エゼチミ
ブ群 11.2%（69 名）で同程度であった。
いずれかの投与群で発現割合 0.5%以上の SAE（PT）を、SOC 別に以下に示す。
•
心臓障害［アリロクマブ群 5.6%（48 名）、エゼチミブ群 4.0%（25 名）］：
不安定狭心症（アリロクマブ群 1.4%、エゼチミブ群 0.3%）、狭心症（アリロクマブ群 0.9%、
エゼチミブ群 1.0%）、急性心筋梗塞（アリロクマブ群 1.3%、エゼチミブ群 0.5%）、心房細動
（アリロクマブ群 0.6%、エゼチミブ群 0.5%）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Page 73
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
•
感染症および寄生虫症［アリロクマブ群 2.7%（23 名）、エゼチミブ群 1.1%（7 名）］：
肺炎（アリロクマブ群 0.8%、エゼチミブ群 0.3%）
•
神経系障害［アリロクマブ群 1.7%（15 名）、エゼチミブ群 1.6%（10 名）］：
失神（アリロクマブ群 0.3%、エゼチミブ群 0.5%）
•
一般・全身障害および投与部位の状態
［アリロクマブ群 0.6%
（5 名）、エゼチミブ群 1.3%
（8 名）］
：
非心臓性胸痛（アリロクマブ群 0.2%、エゼチミブ群 0.8%）
エゼチミブ対照試験併合で、感染症および寄生虫症（SOC）の SAE の発現割合はエゼチミブ群と比
較してアリロクマブ群で高く、この差は肺炎によるものであった。一方、プラセボ対照試験併合では、
肺炎はプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が低かった。さらに、エゼチミブ対照試験併
合で、胃腸障害（SOC）の SAE の発現割合はエゼチミブ群と比較してアリロクマブ群で高かった（ア
リロクマブ群 1.5%、エゼチミブ群 0.6%）。PT 別では、出血性胃潰瘍がアリロクマブ群の 0.3%（3 名）、
嘔吐及び痔核がアリロクマブ群のそれぞれ 0.2%（2 名）に認められ、その他の事象は 1 名のみに認め
られた。
TEAE 期間に SAE を発現した患者の一覧を[Module 5.3.5.3-6]に添付した。
2.1.4 有害事象による投与中止
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
治験薬の投与中止に至った TEAE がアリロクマブ 150 mg 群の 2 名に認められた。1 名は乳癌（SAE
を発現した患者と同一）、1 名は治験薬との因果関係が否定できないと判断された注射部位反応であ
った（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.3.3 項]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに認められた治験薬の投与中止に至った TEAE を表 27に示す。治験薬の投与中止
に至った TEAE はアリロクマブ群 4.2%（6 名）、プラセボ群 2.8%（2 名）に認められた。注射部位反
応がアリロクマブ群の 1.4%（2 名）に認められ、その他の事象（PT）は 1 名のみに認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に認められた治験薬の投与中止に至った TEAE を表 73に示す。治験薬の
投与中止に至った TEAE はアリロクマブ群 4.9%（7 名）、プラセボ群 5.6%（4 名）に認められた。投
与後 24 週以降に認められた治験薬の投与中止に至った TEAE（PT）はアリロクマブ群で注射部位反応
が 1 名、プラセボ群でリウマチ性多発筋痛が 1 名及びネフローゼ症候群が 1 名であった。52 週間投与
時の TEAE 期間で PT 別で 2 名以上に認められた TEAE はアリロクマブ群の注射部位反応
［2.1%
（3 名）］
のみであり、
治験薬の投与中止に至った TEAE に臨床的に明らかな安全性の懸念は認められなかった。
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(electronic 3.0)
Page 74
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 27 - 投与後 24 週までに認められた治験薬の投与中止に至った TEAE 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Any class
Placebo
(N=72)
2 (2.8%)
良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）
1 (1.4%)
1 (0.7%)
聴神経腫
0
1 (0.7%)
膵癌
1 (1.4%)
0
0
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
大動脈狭窄
0
1 (0.7%)
鎖骨下動脈狭窄
0
1 (0.7%)
1 (1.4%)
0
1 (1.4%)
0
0
3 (2.1%)
注射部位反応
0
2 (1.4%)
冠動脈再狭窄
0
1 (0.7%)
0
1 (0.7%)
交通事故
0
1 (0.7%)
寛骨臼骨折
0
1 (0.7%)
鎖骨骨折
0
1 (0.7%)
肋骨骨折
0
1 (0.7%)
肩甲骨骨折
0
1 (0.7%)
代謝および栄養障害
２型糖尿病
心臓障害
大動脈弁閉鎖不全症
血管障害
筋骨格系および結合組織障害
脊椎すべり症
一般・全身障害および投与部位の状態
傷害、中毒および処置合併症
6 (4.2%)
MedDRA/J 17.1
n(%) = number and percentage of patients with at least one TEAE leading to permanent IMP injections
discontinuation
Note: Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT in alirocumab group
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_efc13672_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_efc13672_s_t_discont_i.rtf (04JUN2015 - 3:37)
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(electronic 3.0)
Page 75
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに認められた局所注射部位反応の要約を表 28に示す。局所注射部位反応はアリロ
クマブ群 10.5%（15 名）、プラセボ群 2.8%（2 名）に認められた。これらの事象はすべて軽度で、重
篤な事象は認められなかった。アリロクマブを 150 mg Q2W に増量した 2 名に局所注射部位反応は見
られなかった。アリロクマブ群の 2 名で局所注射部位反応により治験薬の投与を中止したが、医学的
処置なくそれぞれ 1 日及び 7 日で回復した（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、11.3.4.2 項]）。
注射部位反応を 1 回のみ発現した患者はアリロクマブ群 73.3%（11 名）及びプラセボ群 100%（2 名）
であり、2 回以上発現した患者はアリロクマブ群 26.7%（4 名）であった。注射部位反応の持続時間の
中央値は、アリロクマブ群で 4 日間、プラセボ群で 15 日間であった。
局所注射部位反応の関連症状として、疼痛、圧痛、紅斑／発赤、腫脹、そう痒、皮下出血、注射部
位内出血及び注射部位熱感が認められた。
抗アリロクマブ抗体陽性が示された患者 5 名（アリロクマブ群 4 名、プラセボ群 1 名）のうち、局
所注射部位反応が認められた患者はアリロクマブ群の 1 名であった（2.1.5.3項）。局所注射部位反応
により治験薬の投与を中止した 2 名に抗アリロクマブ抗体陽性は認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に認められた局所注射部位反応の要約を表 74に示す。局所注射部位反応
はアリロクマブ群 12.6%（18 名）、プラセボ群 4.2%（3 名）に認められた。これらの局所注射部位反
応はすべて軽度であり、アリロクマブを 150 mg Q2W に増量した 2 名に局所注射部位反応は見られな
かった。投与後 24 週以降にアリロクマブ群の 1 名で局所注射部位反応により治験薬の投与を中止した
が、医学的処置なく 5 日で回復した（本患者の詳細は5.2.2項参照）。また当該患者に抗アリロクマブ
抗体陽性は認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に局所注射部位反応を 2 回以上発現した患者はアリロクマブ群 33.3%
（6 名）であり、局所注射部位反応の持続時間の中央値は、アリロクマブ群で 5.5 日間、プラセボ群で
10.0 日間であった。局所注射部位反応の発現回数、反応の持続時間及び局所注射部位反応の関連症状
において、アリロクマブの 52 週までの投与による明らかな安全性の懸念は認められなかった。なお、
52 週間投与時の TEAE 期間に抗アリロクマブ抗体陽性が認められたアリロクマブ群 4 名のうち、局所
注射部位反応が認められた患者は 2 名（いずれも一過性の抗体陽性患者）であった。
表 28 - 投与後 24 週までに認められた局所注射部位反応の要約 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Any local injection site reaction TEAE [(n%)]
Placebo
(N=72)
2 (2.8%)
Local injection site reaction per patient by category [n(%)]
Number
1
2
2 (100%)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
15 (10.5%)
15
11 (73.3%)
Page 77
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo
(N=72)
>1
0
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
4 (26.7%)
Highest intensity a
Number
Mild
Moderate
Severe
2
2 (100%)
0
0
Mean duration (days)
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
2
15.00 (19.80)
15.00
1.0 : 29.0
15
8.27 (9.37)
4.00
1.0 : 36.0
Number of events/number of double-blind IMP injections received
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
2
0.08 (0.00)
0.08
0.1 : 0.1
15
0.17 (0.26)
0.08
0.1 : 1.1
Time in days from first double-blind IMP injection to first injection site reaction
Number
Mean (SD)
Median
Min : Max
2
59.50 (3.54)
59.50
57.0 : 62.0
15
90.00 (50.87)
101.00
1.0 : 168.0
Number of double-blind IMP injections received up to the first event [n(%)]
1
2
3
≥4 to ≤6
≥7 to ≤8
≥9
0
0
0
2 (100%)
0
0
15
15 (100%)
0
0
2
0
1
2
3
7
(13.3%)
(6.7%)
(13.3%)
(20.0%)
(46.7%)
a
In case of several occurrences, the maximal intensity is used.
n(%) = number and percentage of patients with at least one local injection site reaction TEAE.
Note:The selection of preferred terms is based on pre-specified category on AE eCRF form
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/ae_lisr_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_ae_lisr_s_t_i.rtf (10MAR2015 - 2:51)
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Page 78
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
グローバル併合安全性データ
グローバル併合において、局所注射部位反応はアリロクマブ群 6.1%、対照群 4.1%に認められた。
100 人年あたりの発現率は対照群と比較してアリロクマブ群で高かった［アリロクマブ群 6.0 名、対照
群 4.2 名、HR: 1.50（95%CI: 1.15; 1.95）］（表 29）。局所注射部位反応のほとんどは軽度かつ一過性
であった。重度の局所注射部位反応はアリロクマブ群の 1 名（0.1%未満）のみに認められた（投与後
393 日に 1 回のみ発現し、
医学的処置なく、
また治験薬の投与を中止せずに回復した）
（[Module 5.3.5.3-7:
ISS、3.1.5.1.1 項]）。重篤な局所注射部位反応はいずれの投与群にも認められなかった。治験薬の投与
中止に至った局所注射部位反応は、アリロクマブ群 0.2%（8 名）、対照群 0.3%（6 名）に認められた。
アリロクマブ群における局所注射部位反応に関連する症状は、紅斑／発赤（3.0%）、腫脹（2.3%）、
疼痛（1.9%）、血腫（0.6%）等であった（[Module 5.3.5.3-9: ISS Erratum、Table 2]）。
局所注射部位反応の累積発現率は、各投与群ともに投与後 24 週までの発現率が高かった。投与後
24 週時までの累積発現率はアリロクマブ群 5.2%及び対照群 3.4%、投与後 52 週時までの累積発現率は
アリロクマブ群 6.2%及び対照群 4.2%であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.1.1.22 項]、
[1.4.1.1.24
項]）。
海外第Ⅲ相試験併合のアリロクマブ群において、治験薬投与下で抗アリロクマブ抗体陽性が認めら
れた患者（147 名）のうち局所注射部位反応が 10.2%に認められ、陰性患者（2886 名）の 5.9%と比較
して発現割合が高かった（2.1.5.3項）。
表 29 - 局所注射部位反応の発現頻度 - 安全性解析対象集団（グローバル併合）
Control
(N=1894)
Alirocumab
(N=3340)
Any local injection site reaction TEAE
n(%)
78 (4.1%)
205 (6.1%)
95% mid-p CI
3.3% to 5.1%
5.4% to 7.0%
4.2
6.0
Number of patients with an event per 100 patient year a
95% CI
3.3 to 5.2
5.2 to 6.9
b
1.50 (1.15 to 1.95)
Hazard ratio versus control (95% CI)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
MedDRA 17.0 . The selection of PTs is based on pre-specified category on AE e-CRF form or HLT 'injection site
reaction' depending on the study
n(%) = number and percentage of patients with at least one event
a
Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of
patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE
period
b
calculated using a Cox model stratified on the study
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_socsmq_t1_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/TMFCLAO_ae_socsmq_t1_skin_s_t_i.rtf (08OCT2014 - 14:36)
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(electronic 3.0)
Page 79
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 30 - 投与後 24 週までに認められた全身性アレルギー性の TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Company MedDRA Queries
PT: Preferred Term
Number of patients with CMQ
Placebo
(N=72)
3 (4.2%)
過敏症（ＳＭＱ）
3 (4.2%)
5 (3.5%)
湿疹
1 (1.4%)
2 (1.4%)
喘息
0
1 (0.7%)
皮膚炎
0
1 (0.7%)
発疹
1 (1.4%)
1 (0.7%)
蕁麻疹
1 (1.4%)
0
5 (3.5%)
MedDRA/J 17.1
n(%) = number and percentage of patients with at least one general allergic TEAE.
Note: Table sorted by decreasing frequency of PT within SMQ in alirocumab group
Note: The selection of preferred terms is based on Standardized MedDRA Queries (SMQs): 'hypersensitivity' (broad
+ narrow) excluding the following PTs ('infusion site dermatitis', 'infusion site hypersensitivity','infusion site rash',
'infusion site urticaria', 'injection site dermatitis','injection site hypersensitivity', 'injection site rash', 'injection site
urticaria' and 'injection site vasculitis')
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_cmq_bysmq_efc13672_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_cmq_bysmq_efc13672_s_t_allergic_i.rtf (04JUN2015 - 3:27)
全身性アレルギー性事象及び注射部位の局所アレルギー反応
投与後 24 週までにアリロクマブ群 8.4%（12 名）、プラセボ群 4.2%（3 名）に全身性アレルギー性
事象及び注射部位の局所アレルギー反応が認められた（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、11.3.4.1 項]）。
注射部位の局所アレルギー反応はアリロクマブ群 8名に認められ、
プラセボ群には認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間にアリロクマブ群 12.6%（18 名）、プラセボ群 18.1%（13 名）に全身性
アレルギー性事象及び注射部位の局所アレルギー反応が認められた。注射部位の局所アレルギー反応
はアリロクマブ群 9 名に認められ、プラセボ群には認められなかった（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、
11.3.4.1 項]）。
グローバル併合安全性データ
全身性アレルギー性の TEAE
プラセボ対照試験併合において、全身性アレルギー性の TEAE はアリロクマブ群 8.6%（213 名）、
プラセボ群 7.8%（99 名）に認められた。100 人年あたりの発現率はアリロクマブ群 7.9 名、プラセボ
群 7.2 名［HR: 1.10（95%CI: 0.87; 1.40）］であった（表 31）。
重篤な全身性アレルギー性の TEAE はいずれの投与群ともに 0.4%に認められた。死亡例は報告され
なかった。アリロクマブ群 0.6%、プラセボ群 0.2%が全身性アレルギー性の TEAE のために投与を中
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Page 81
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
止した（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.2.4 項]）。アリロクマブ群に認められた重篤な全身性ア
レルギー性事象のうち、貨幣状湿疹及び過敏症（各 1 名）は治験薬との因果関係が否定できないと判
断され、アリロクマブの投与を中止した。
また、併合データに含まれなかった DFI11565 試験のアリロクマブ 300 mg 4 週に 1 回（Q4W）投与
群の 1 名に白血球破砕性血管炎（PT：過敏性血管炎）
が認められ、
アリロクマブの投与を中止した
（[Module
5.3.5.3-7: ISS、3.1.5.1.2 項]）。
プラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE
（いずれかの投与群で 0.3%以上）
は、そう痒症（アリロクマブ群 1.1%、プラセボ群 0.4%）、季節性アレルギー（アリロクマブ群 0.8%、
プラセボ群 0.5%）、接触性皮膚炎（アリロクマブ群 0.4%、プラセボ群 0.2%）、薬物過敏症（アリロ
クマブ群 0.3%、プラセボ群 0.1%未満）及び蕁麻疹（アリロクマブ群 0.3%、プラセボ群 0.1%未満）で
あった。
全身性アレルギー性の TEAE はほとんどが軽度又は中等度であった。アリロクマブ群の全身性アレ
ルギー性の TEAE は軽度が 61.5%、中等度が 34.7%であり、重症度別の発現割合はプラセボ群（軽度
66.7%、中等度 28.3%）と同程度であった。重度の全身性アレルギー性の TEAE は、アリロクマブ群
3.8%、プラセボ群 5.1%に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.2.5 項]）。
全身性アレルギー性事象の累積発現率は、各投与群ともに投与後 24 週までの発現率が高く、アリロ
クマブ群とプラセボ群で同様の傾向が認められた。投与後 24 週間でアリロクマブ群の発現頻度がプラ
セボ群と比較してやや高かったが（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Figure 4]、[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.1.2.13 項]）、PT 別で投与後 24 週間でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で明らかに発現頻度が
高かった事象はそう痒症のみであった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.2.16 項]）。
全身性アレルギー性事象の発現と抗アリロクマブ抗体陽性の関連性は認められなかった
（2.1.5.3項）。
表 31 - 全身性アレルギー性の TEAE - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Any general allergic TEAE
n(%)
95% mid-p CI
Number of patients with an event
per 100 patient year a
95% CI
Hazard ratio versus control (95%
CI) b
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
99 (7.8%)
6.4% to 9.3%
213 (8.6%)
7.5% to 9.8%
33 (5.3%)
3.8% to 7.3%
59 (6.8%)
5.3% to 8.7%
7.2
5.8 to 8.7
7.9
6.9 to 9.0
7.3
5.0 to 10.3
8.4
6.4 to 10.8
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
1.10 (0.87 to 1.40)
1.31 (0.85 to 2.02)
Page 82
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
99 (7.8%)
213 (8.6%)
33 (5.3%)
59 (6.8%)
17 (1.3%)
30 (1.2%)
6 (1.0%)
12 (1.4%)
そう痒症
5 (0.4%)
28 (1.1%)
3 (0.5%)
7 (0.8%)
季節性アレルギー
6 (0.5%)
21 (0.8%)
3 (0.5%)
2 (0.2%)
結膜炎
10 (0.8%)
20 (0.8%)
1 (0.2%)
1 (0.1%)
喘息
10 (0.8%)
19 (0.8%)
1 (0.2%)
3 (0.3%)
湿疹
8 (0.6%)
15 (0.6%)
3 (0.5%)
5 (0.6%)
接触性皮膚炎
3 (0.2%)
9 (0.4%)
1 (0.2%)
4 (0.5%)
薬物過敏症
1 (<0.1%)
8 (0.3%)
0
0
全身性そう痒症
4 (0.3%)
7 (0.3%)
0
2 (0.2%)
アレルギー性鼻炎
7 (0.5%)
7 (0.3%)
4 (0.6%)
4 (0.5%)
蕁麻疹
1 (<0.1%)
7 (0.3%)
2 (0.3%)
3 (0.3%)
アレルギー性結膜炎
2 (0.2%)
5 (0.2%)
0
0
過敏症
1 (<0.1%)
5 (0.2%)
1 (0.2%)
3 (0.3%)
アレルギー性皮膚炎
0
4 (0.2%)
1 (0.2%)
1 (0.1%)
薬疹
2 (0.2%)
4 (0.2%)
0
0
紅斑
4 (0.3%)
4 (0.2%)
0
1 (0.1%)
潮紅
2 (0.2%)
4 (0.2%)
2 (0.3%)
2 (0.2%)
顔面腫脹
0
4 (0.2%)
0
0
アレルギー性そう痒症
1 (<0.1%)
3 (0.1%)
1 (0.2%)
0
くしゃみ
0
3 (0.1%)
0
1 (0.1%)
口内炎
1 (<0.1%)
3 (0.1%)
0
0
血管浮腫
0
2 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
気管支痙攣
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
皮膚炎
4 (0.3%)
2 (<0.1%)
0
3 (0.3%)
眼部腫脹
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
0
0
光線過敏性反応
0
2 (<0.1%)
0
0
紅斑性皮疹
0
2 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
全身性皮疹
0
2 (<0.1%)
0
0
斑状丘疹状皮疹
0
2 (<0.1%)
0
0
喘鳴
0
2 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
アレルギー性気管支炎
0
1 (<0.1%)
0
0
水疱
0
1 (<0.1%)
0
0
アトピー性皮膚炎
0
1 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
貨幣状湿疹
0
1 (<0.1%)
0
0
General allergic TEAE n(%)
過敏症（ＳＭＱ）
発疹
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Page 83
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
眼瞼浮腫
0
1 (<0.1%)
0
0
全身性浮腫
0
1 (<0.1%)
1 (0.2%)
1 (0.1%)
手皮膚炎
0
1 (<0.1%)
0
0
間質性肺疾患
0
1 (<0.1%)
0
0
喉頭痙攣
0
1 (<0.1%)
0
0
口腔内潰瘍形成
0
1 (<0.1%)
0
0
眼窩周囲浮腫
0
1 (<0.1%)
0
0
斑状皮疹
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
0
そう痒性皮疹
4 (0.3%)
1 (<0.1%)
0
0
膿疱性皮疹
2 (0.2%)
1 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
皮膚剥脱
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1 (0.2%)
0
皮膚腫脹
0
1 (<0.1%)
0
0
急性呼吸不全
1 (<0.1%)
0
1 (0.2%)
0
アレルギー性輸血反応
0
0
1 (0.2%)
0
化学物質アレルギー
1 (<0.1%)
0
0
0
アナフィラキシー反応
1 (<0.1%)
0
0
0
気管支反応性亢進
0
0
0
2 (0.2%)
サイトカイン放出症候群
1 (<0.1%)
0
0
0
好酸球増加症
1 (<0.1%)
0
0
0
過敏性血管炎
0
0
0
1 (0.1%)
口唇浮腫
1 (<0.1%)
0
0
0
口唇腫脹
1 (<0.1%)
0
1 (0.2%)
0
通年性鼻炎
1 (<0.1%)
0
0
0
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
MedDRA/J 17.0 . The selection of PTs is based on the Standardized MedDRA Queries (SMQs): 'hypersensitivity'
(broad + narrow) excluding the following PTs ('infusion/injection site dermatitis', 'infusion/injection site
hypersensitivity', 'infusion/injection site rash', 'infusion/injection site urticaria' and 'injection site vasculitis')
n(%) = number and percentage of patients with at least one event. Table sorted by decreasing incidence of PT within
each SMQ in the alirocumab group of placebo-controlled pool
a
Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of
patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE
period
b
calculated using a Cox model stratified on the study
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socsmq_t1_glb_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socsmq_t1_glb_s_t_galler_i.rtf (04JUN2015 - 3:49)
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Page 84
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
エゼチミブ対照試験併合において、全身性アレルギー性の TEAE はアリロクマブ群 6.8%（59 名）、
エゼチミブ群 5.3%（33 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群 8.4 名、エゼ
チミブ群 7.3 名［HR: 1.31（95%CI: 0.85; 2.02）］であった（表 31）。
重篤な全身性アレルギー性の TEAE は稀であり、アリロクマブ群の 1 名（過敏症）、エゼチミブ群
の 2 名（過敏症、蕁麻疹）に認められたが、いずれも致死的なものではなかった。治験薬の投与中止
に至った全身性アレルギー性の TEAE は、エゼチミブ群（0.3%）と比較してアリロクマブ群（0.8%）
で高かった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.2.4 項]）。
エゼチミブ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE（いずれかの投与群で 0.3%以
上）は、発疹（アリロクマブ群 1.4%、エゼチミブ群 1.0%）、そう痒症（アリロクマブ群 0.8%、エゼ
チミブ群 0.5%）、湿疹（アリロクマブ群 0.6%、エゼチミブ群 0.5%）、接触性皮膚炎（アリロクマブ
群 0.5%、エゼチミブ群 0.2%）、喘息（アリロクマブ群 0.3%、エゼチミブ群 0.2%）、過敏症（アリロ
クマブ群 0.3%、エゼチミブ群 0.2%）及び皮膚炎（アリロクマブ群 0.3%、エゼチミブ群 0%）であった
（表 31）。
全身性アレルギー性の TEAE は概して軽度又は中等度であった。重度の全身性アレルギー性の TEAE
がエゼチミブ群の 2 名
アリロクマブ群では認められなかった
（[Module 5.3.5.3-8:
（6.1%）
に認められたが、
ISS Appendix、1.4.1.2.5 項]）。
全身性アレルギー性の TEAE の累積発現率では、アリロクマブ群でエゼチミブ群と比較してわずか
に発現率が高かったが
（[Module 5.3.5.3-7: ISS、
Figure 5]、
[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.1.2.13 項]）、
PT 別でエゼチミブ群と比較してアリロクマブ群で明らかに発現頻度が高かった TEAE はなかった。
全身性アレルギー性事象の発現と抗アリロクマブ抗体陽性の関連性は認められなかった
（2.1.5.3項）。
全身性アレルギー性事象及び注射部位の局所アレルギー反応
プラセボ対照試験併合において、全身性アレルギー性事象及び注射部位の局所アレルギー反応がア
リロクマブ群及びプラセボ群のそれぞれ 10.9%及び 8.7%に認められた。100 人年あたりの発現率は、
アリロクマブ群が 10.2 名、
プラセボ群が 8.1 名［HR: 1.26
（95%CI: 1.01; 1.57）］
であった
（[Module 5.3.5.3-7:
ISS、Table 22]）。注射部位の局所アレルギー反応は、アリロクマブ群 2.7%、プラセボ群 1.0%に認め
られた。
エゼチミブ対照試験併合において、全身性アレルギー性事象及び注射部位の局所アレルギー反応が
アリロクマブ群 7.8%、エゼチミブ群 5.8%に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群
9.6 名、エゼチミブ群 8.0 名［HR: 1.39（95%CI: 0.92; 2.09）］であった。注射部位の局所アレルギー反
応は、アリロクマブ群 0.9%、エゼチミブ群 0.6%に認められた。
2.1.5.1.3 神経学的事象
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
本試験では神経学的事象を AESI として定義しなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに認められた神経学的事象に関連する TEAE を表 32に示す。神経学的事象に関連
する TEAE がアリロクマブ群 2.1%（3 名）、プラセボ群 1.4%（1 名）に認められた。アリロクマブ群
及びプラセボ群の各 1 名に認められた下肢のしびれ感（感覚鈍麻）は、神経系に起因するものではな
いことが確認された（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、11.3.4.5 項]）。アリロクマブ群の 1 名で右下肢の
筋力低下が認められたが、高齢による腰部脊柱管狭窄症に起因することが確認された。さらにアリロ
クマブ群の 1 名で自律神経失調が認められたが、治験薬の投与を中止せず、塩酸メトクロプラミド、
ジアゼパム及び酢酸リンゲル液の静脈内投与により 2 日後に回復した。
重篤又は治験薬の投与中止に至った神経学的事象は認められなかった。追加の検査や専門家への相
談を必要とする TEAE は認められなかった。
なお、CMQ の神経学的事象に関連する TEAE として特定されなかったが、良性、悪性および詳細不
明の新生物（SOC）に分類される SAE として聴神経腫がアリロクマブ群の 1 名に認められた（[Module
5.3.5.1-5: EFC13672、11.3.2 項]）。
52 週間投与時の TEAE 期間に認められた神経学的事象に関連する TEAE を表 76に示す。神経学的事
象に関連する TEAE がアリロクマブ群 4.2%（6 名）、プラセボ群 2.8%（2 名）に認められた。そのう
ちいずれかの投与群で 2 名以上に認められた TEAE（PT）は感覚鈍麻のみであった［アリロクマブ群
2.1%（3 名）、プラセボ群 1.4%（1 名）］。重篤又は治験薬の投与中止に至った神経学的事象は認め
られず、追加の検査や専門家への相談を必要とする TEAE は認められなかった。
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Page 86
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 32 - 投与後 24 週までに認められた神経学的事象に関連する TEAE - 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Company MedDRA Queries
PT: Preferred Term
Number of patients with CMQ
Placebo
(N=72)
1 (1.4%)
ギラン・バレー症候群（ＳＭＱ）
1 (1.4%)
3 (2.1%)
自律神経失調
0
1 (0.7%)
感覚鈍麻
1 (1.4%)
1 (0.7%)
筋力低下
0
1 (0.7%)
1 (1.4%)
2 (1.4%)
感覚鈍麻
1 (1.4%)
1 (0.7%)
筋力低下
0
1 (0.7%)
末梢性ニューロパチー（ＳＭＱ）
3 (2.1%)
MedDRA/J 17.1
n(%) = number and percentage of patients with at least one neurological TEAE.
Note: Table sorted by decreasing frequency of PT within SMQ in alirocumab group
The selection of preferred terms is based on Standardized MedDRA Queries (SMQs): 'demyelination' (broad +
narrow), 'peripheral neuropathy' (broad + narrow) and 'Guillain-Barre syndrome' (broad + narrow) excluding the
following PTs ('acute respiratory distress syndrome', 'asthenia', 'respiratory arrest' and 'respiratory failure')
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_cmq_bysmq_efc13672_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_cmq_bysmq_efc13672_s_t_neuro_i.rtf (04JUN2015 - 3:27)
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、神経学的事象に関連する TEAE がアリロクマブ群及びプラセボ群
のそれぞれ 3.5%に認められた［HR: 0.98（95%CI: 0.68; 1.41）］（表 33）。
SMQ「脱髄」に分類される TEAE がアリロクマブ群の 0.2%（4 名）に認められ、プラセボ群では認
められなかった。PT 別では、三叉神経痛が 2 名、脱髄及び視神経炎が各 1 名に認められた。
SMQ「ギラン・バレー症候群」に分類される TEAE がアリロクマブ群 3.2%（78 名）、プラセボ群
3.1%（39 名）に認められた。投与群間で 0.3%以上の差が認められた PT は、錯感覚がアリロクマブ群
1.0%（25 名）及びプラセボ群 0.7%（9 名）、末梢性ニューロパチーがアリロクマブ群 0.1%未満（2 名）
及びプラセボ群 0.4%（5 名）であった。これらのうちギラン・バレー症候群と診断される TEAE はな
く、全体で投与群間に不均衡は認められなかった。
SMQ「末梢性ニューロパチー」に分類される TEAE がアリロクマブ群 2.8%（70 名）、プラセボ群
3.3%（42 名）に認められた。投与群間で 0.3%以上の差が認められた PT は、SMQ「ギラン・バレー症
候群」にも分類される錯感覚と末梢性ニューロパチーのみであった。
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Page 87
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
プラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE
（いずれかの投与群で 0.2%以上）
は、錯感覚（アリロクマブ群 1.0%、プラセボ群 0.7%）のみであった。錯感覚はいずれも軽度又は中
等度であり、重篤又は治験薬の投与中止に至った TEAE は認められなかった。HLT「錯感覚および異
常感覚」の HR は 1.14（95%CI: 0.67; 1.94）であった（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Table 38]）。
一方、
アリロクマブ群と比較してプラセボ群で発現割合が高かった TEAE
（いずれかの投与群で 0.2%
以上）は、振動覚低下［アリロクマブ群 0.3%（7 名）、プラセボ群 0.5%（7 名）］及び末梢性ニュー
ロパチー［アリロクマブ群 0.1%未満（2 名）、プラセボ群 0.4%（5 名）］であった。
全体では、神経学的事象は概して軽度から中等度であった。重度の TEAE がアリロクマブ群で 5 名
（運動失調、ミラー・フィッシャー症候群、視神経炎、三叉神経痛、神経痛）、プラセボ群で 1 名（歩
行障害）
に認められ、
アリロクマブ群の三叉神経痛及び神経痛以外は重篤と判断された
（[Module 5.3.5.3-7:
ISS、3.1.5.1.3 項]）。
重篤な神経学的事象は、アリロクマブ群 0.2%（5 名）、プラセボ群 0.1%未満（1 名）に認められ、
重篤な事象として上述の重度の TEAE の他に脱髄及び筋力低下がアリロクマブ群の各 1 名に認められ
た。神経学的事象に関連した死亡例の報告はなかった。治験薬の投与中止に至った神経学的事象の発
現割合は、アリロクマブ群 0.2%（5 名）（振動覚低下、感覚鈍麻、ミラー・フィッシャー症候群、視
神経炎、特発性進行性多発ニューロパチー）とプラセボ群 0.2%（2 名）（錯感覚、筋力低下）で同様
であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.6.4 項]）。
神経学的事象の累積発現率は、アリロクマブ群、プラセボ群で全体的に同様であり、いずれの投与
群ともに投与後 12 週までの累積発現率が高かった（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Figure 7]、[Module 5.3.5.3-8:
ISS Appendix、1.4.1.6.13 項]）。
表 33 - 神経学的事象に関連する TEAE - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Any neurologic TEAE
n(%)
95% mid-p CI
Number of patients with an event
per 100 patient year a
95% CI
Hazard ratio versus control (95%
CI) b
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
45 (3.5%)
2.6% to 4.6%
86 (3.5%)
2.8% to 4.3%
15 (2.4%)
1.4% to 3.9%
29 (3.4%)
2.3% to 4.7%
3.2
2.3 to 4.2
3.1
2.5 to 3.8
3.3
1.8 to 5.4
4.0
2.7 to 5.8
0.98 (0.68 to 1.41)
1.43 (0.76 to 2.69)
Neurologic TEAE n(%)
脱髄（ＳＭＱ）
0
4 (0.2%)
0
1 (0.1%)
三叉神経痛
0
2 (<0.1%)
0
0
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Page 88
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
脱髄
0
1 (<0.1%)
0
0
視神経炎
0
1 (<0.1%)
0
0
横断性脊髄炎
0
0
0
1 (0.1%)
ギラン・バレー症候群（ＳＭＱ）
39 (3.1%)
78 (3.2%)
14 (2.3%)
24 (2.8%)
9 (0.7%)
25 (1.0%)
2 (0.3%)
6 (0.7%)
10 (0.8%)
18 (0.7%)
2 (0.3%)
4 (0.5%)
振動覚低下
7 (0.5%)
7 (0.3%)
0
0
筋力低下
4 (0.3%)
6 (0.2%)
5 (0.8%)
3 (0.3%)
構語障害
0
3 (0.1%)
1 (0.2%)
0
嚥下障害
0
2 (<0.1%)
0
5 (0.6%)
末梢性ニューロパチー
5 (0.4%)
2 (<0.1%)
2 (0.3%)
3 (0.3%)
口の錯感覚
0
2 (<0.1%)
0
0
多発ニューロパチー
0
2 (<0.1%)
0
0
運動失調
0
1 (<0.1%)
0
0
平衡障害
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1 (0.2%)
0
脱髄
0
1 (<0.1%)
0
0
伸展性足底反応
0
1 (<0.1%)
0
0
顔面不全麻痺
0
1 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
歩行障害
2 (0.2%)
1 (<0.1%)
1 (0.2%)
0
口の感覚鈍麻
2 (0.2%)
1 (<0.1%)
0
0
反射減弱
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
0
筋緊張低下
0
1 (<0.1%)
0
0
ミラー・フィッシャー症候群
0
1 (<0.1%)
0
0
末梢神経麻痺
0
1 (<0.1%)
0
0
特発性進行性多発ニューロパ
チー
0
1 (<0.1%)
0
0
四肢不全麻痺
0
1 (<0.1%)
0
0
神経根障害
0
1 (<0.1%)
0
0
失語症
0
0
0
1 (0.1%)
反射消失
1 (<0.1%)
0
0
0
不全麻痺
0
0
0
1 (0.1%)
感覚障害
0
0
0
1 (0.1%)
感覚消失
1 (<0.1%)
0
0
0
錯感覚
感覚鈍麻
末梢性ニューロパチー（ＳＭＱ）
錯感覚
42 (3.3%)
70 (2.8%)
13 (2.1%)
20 (2.3%)
9 (0.7%)
25 (1.0%)
2 (0.3%)
6 (0.7%)
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Page 89
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
感覚鈍麻
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
2 (0.3%)
4 (0.5%)
10 (0.8%)
18 (0.7%)
振動覚低下
7 (0.5%)
7 (0.3%)
0
0
筋力低下
4 (0.3%)
6 (0.2%)
5 (0.8%)
3 (0.3%)
灼熱感
2 (0.2%)
4 (0.2%)
0
1 (0.1%)
神経痛
2 (0.2%)
3 (0.1%)
1 (0.2%)
1 (0.1%)
末梢性ニューロパチー
5 (0.4%)
2 (<0.1%)
2 (0.3%)
3 (0.3%)
多発ニューロパチー
0
2 (<0.1%)
0
0
歩行障害
2 (0.2%)
1 (<0.1%)
1 (0.2%)
0
反射減弱
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
0
筋緊張低下
0
1 (<0.1%)
0
0
ミラー・フィッシャー症候群
0
1 (<0.1%)
0
0
末梢神経麻痺
0
1 (<0.1%)
0
0
特発性進行性多発ニューロパ
チー
0
1 (<0.1%)
0
0
反射消失
1 (<0.1%)
0
0
0
単神経炎
0
0
0
1 (0.1%)
神経炎
1 (<0.1%)
0
0
0
感覚障害
0
0
0
1 (0.1%)
感覚消失
1 (<0.1%)
0
0
0
皮膚灼熱感
1 (<0.1%)
0
0
1 (0.1%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
MedDRA/J 17.0 . The selection of PTs is based on The Standardized MedDRA Queries (SMQs): 'demyelination'
(broad + narrow), 'peripheral neuropathy' (broad + narrow) and 'Guillain-Barre syndrome' (broad + narrow) excluding
the following PTs ('acute respiratory distress syndrome', 'asthenia', 'respiratory arrest' and 'respiratory failure')
n(%) = number and percentage of patients with at least one event. Table sorted by decreasing incidence of PT within
each SMQ in the alirocumab group of placebo-controlled pool
a
Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of
patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE
period
b
calculated using a Cox model stratified on the study
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socsmq_t1_glb_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socsmq_t1_glb_s_t_neuro_i.rtf (04JUN2015 - 3:51)
エゼチミブ対照試験併合において、神経学的事象に関連する TEAE がアリロクマブ群 3.4%（29 名）、
エゼチミブ群 2.4%（15 名）に認められた［HR: 1.43（95%CI: 0.76; 2.69）］（表 33）。
エゼチミブ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE（いずれかの投与群で 0.2%以
上）は、錯感覚［アリロクマブ群 0.7%（6 名）、エゼチミブ群 0.3%（2 名）］、嚥下障害［アリロク
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Page 90
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
マブ群 0.6%（5 名）、エゼチミブ群 0 名］、感覚鈍麻［アリロクマブ群 0.5%（4 名）、エゼチミブ群
0.3%（2 名）］であった。
一方、アリロクマブ群と比較してエゼチミブ群で発現割合が高かった TEAE は、筋力低下［アリロ
クマブ群 0.3%（3 名）、エゼチミブ群 0.8%（5 名）］、構語障害、平衡障害及び歩行障害［ともにア
リロクマブ群 0 名、エゼチミブ群 0.2%（1 名）］であった。
プラセボ対照試験併合と同様に、神経学的事象は概して軽度又は中等度であった。重度の神経学的
事象がアリロクマブ群の 3 名（筋力低下、顔面不全麻痺、横断性脊髄炎）、エゼチミブ群の 2 名（錯
感覚、筋力低下）に認められた（[Module 5.3.5.3-7: ISS、3.1.5.1.3 項]）。
重篤な神経学的事象は、アリロクマブ群 0.2%（2 名）（感覚障害、横断性脊髄炎）、エゼチミブ群
0.2%（1 名）（錯感覚）に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.6.4 項]）。
治験薬の投与中止に至った神経学的事象は、アリロクマブ群 0.5%（4 名）（錯感覚、筋力低下、神
経痛、横断性脊髄炎）、エゼチミブ群 0.5%（3 名）（すべて筋力低下）に認められた（[Module 5.3.5.3-8:
ISS Appendix、1.4.1.6.6 項]）。
神経学的事象の累積発現率はアリロクマブ群がエゼチミブ群と比較して高かった（[Module 5.3.5.3-7:
ISS、Figure 8]、[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.6.13 項]）。
2.1.5.1.4 神経認知学的事象
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
本試験では神経認知学的事象を AESI として定義しなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
本試験では 52 週間投与時の TEAE 期間に、CMQ を用いた神経認知学的事象に該当する TEAE を発
現した患者はいなかった（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、11 項]）。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、神経認知学的事象はアリロクマブ群 0.8%（21 名）、プラセボ群
0.7%（9 名）に認められた（HR: 1.18、95%CI: 0.54; 2.58）（表 34）。すべての患者がスタチンを併用
していた。
神経認知学的事象を発現した患者の平均年齢（範囲）は 67 歳（45～82 歳）［アリロクマブ群で 67 歳
（45～82 歳）、プラセボ群で 67 歳（48～79 歳）］であり、プラセボ対照試験併合の安全性解析対象
集団全体の平均年齢（59 歳）と比較して高かった。
PT 別では、投与群間で 0.3%以上の差が認められた TEAE はなかった。錯乱状態がアリロクマブ群
0.2%（6 名）、プラセボ群 0.1%未満（1 名）に認められた。記憶障害がアリロクマブ群 0.2%（5 名）、
プラセボ群 0.1%未満（1 名）に認められた。健忘は各投与群で 0.2%（アリロクマブ群 5 名、プラセボ
群 2 名）に認められた。認知症はアリロクマブ群 0.1%未満（1 名）、プラセボ群 0.2%（2 名）に認め
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Page 91
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
られた。一過性全健忘は各群で 1 名に認められた（ともに 0.1%未満）。その他の事象は、注意力障害
（アリロクマブ群 2 名、プラセボ群 1 名）、アリロクマブ群で術後錯乱、失見当識及び前頭側頭型認
知症が各 1 名、プラセボ群で譫妄及びアルツハイマー型認知症が各 1 名であり、各事象の発現割合は
0.1%未満であった。
神経認知学的事象の重症度は、プラセボ群の 1 名に認められた重度の TEAE（認知症）を除き、す
べて軽度から中等度であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.7.5 項]）。
重篤な神経認知学的事象がアリロクマブ群 0.1%
（3 名）
［認知症 2 名（1 名は前頭側頭型）、
錯乱 1 名］、
プラセボ群 0.2%（2 名）（認知症）に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.7.4 項]）。
さらに FDA の推奨に基づく分類により神経認知学的事象として追加された精神状態変化（PT）が
アリロクマブ群 1 名、プラセボ 2 名に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.8.1 項]）。そ
のうちプラセボ群の 2 名は重篤と判断された。
アリロクマブの 2 名及びプラセボ群の 2 名にそれぞれ 2 件の神経認知学的事象が認められた。アリ
ロクマブ群の 1 名に健忘及び注意力障害が認められ、健忘は回復し、注意力障害は未回復であった。
アリロクマブ群のもう 1 名の患者に錯乱状態及び健忘が認められ、各事象ともに回復した。プラセボ
群の 1 名に認知症及び譫妄が認められ、未回復で死亡に至った。プラセボ群のもう 1 名の患者に注意
力障害が 2 件発現し、2 件目の注意力障害は未回復であった。
治験薬の投与中止に至った神経認知学的事象（ともに認知症）が、プラセボ群の 2 名に認められ、
いずれも回復は見られなかった。そのうち 1 名は上述のとおり死亡に至った（[Module 5.3.5.3-8: ISS
Appendix、1.4.1.7.4 項]）。
神経認知学的事象に関連する TEAE の転帰について、アリロクマブ群が「回復」10 名及び「未回復」
11 名、プラセボ群が「回復」3 名、「回復したが後遺症あり」1 名、「未回復」4 名及び「死亡」1 名
であり、アリロクマブ群とプラセボ群の割付け比が 2：1 であることを考慮すると、有害事象の転帰に
ついてアリロクマブ群とプラセボ群の間に違いは認められなかった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.1.7.6 項]）。
神経認知学的事象の累積発現率は各投与群でほぼ同様であった（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Figure 9]）。
表 34 - 神経認知学的事象に関連する TEAE - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Any neuro-cognitive disorders
TEAE
n(%)
95% mid-p CI
Number of patients with an event
per 100 patient year a
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
9 (0.7%)
0.3% to 1.3%
21 (0.8%)
0.5% to 1.3%
6 (1.0%)
0.4% to 2.0%
8 (0.9%)
0.4% to 1.8%
0.6
0.7
1.3
1.1
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Page 92
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
95% CI
Hazard ratio versus control (95%
CI) b
Neuro-cognitive disorders TEAE
n(%)
Neuro-cognitive disorders (CMQ)
Placebo
(N=1276)
0.3 to 1.2
Alirocumab
(N=2476)
0.5 to 1.1
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
0.5 to 2.8
1.18 (0.54 to 2.58)
9 (0.7%)
Alirocumab
(N=864)
0.5 to 2.2
0.94 (0.32 to 2.74)
21 (0.8%)
6 (1.0%)
8 (0.9%)
錯乱状態
1 (<0.1%)
6 (0.2%)
2 (0.3%)
2 (0.2%)
健忘
2 (0.2%)
5 (0.2%)
2 (0.3%)
1 (0.1%)
記憶障害
1 (<0.1%)
5 (0.2%)
0
3 (0.3%)
注意力障害
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
2 (0.3%)
0
術後錯乱
0
1 (<0.1%)
0
0
認知症
2 (0.2%)
1 (<0.1%)
0
0
失見当識
0
0
0
1 (<0.1%)
前頭側頭型認知症
0
1 (<0.1%)
0
0
一過性全健忘
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
1 (0.2%)
0
失語症
0
0
0
1 (0.1%)
譫妄
1 (<0.1%)
0
0
0
アルツハイマー型認知症
1 (<0.1%)
0
0
1 (0.1%)
幻覚
0
0
0
1 (0.1%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
MedDRA/J 17.0 . The selection of PTs is based on the HLGTs 'deliria (incl. confusion)', 'cognitive and attention
disorders and disturbances', 'dementia and amnestic conditions', 'disturbances in thinking and perception', 'mental
impairment disorders'
n(%) = number and percentage of patients with at least one event. Table sorted by decreasing incidence of PT within
each SMQ in the alirocumab group of placebo-controlled pool
a
Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of
patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE
period
b
calculated using a Cox model stratified on the study
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socsmq_t1_glb_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socsmq_t1_glb_s_t_nec_i.rtf (04JUN2015 - 3:51)
エゼチミブ対照試験併合において、神経認知学的事象がアリロクマブ群 0.9%（8 名）、エゼチミブ
群 1.0%（6 名）に認められた（HR: 0.94、95%CI: 0.32; 2.74）（表 34）。
神経認知学的事象を発現した患者の平均年齢（範囲）は 69 歳（55～85 歳）［アリロクマブ群 70 歳
（55～85 歳）、エゼチミブ群 68 歳（57～81 歳）］であり、エゼチミブ対照試験併合の安全性解析対
象集団の平均年齢（62 歳）と比較して高かった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
PT 別では、投与群間で 0.3%以上の差が認められた TEAE は記憶障害及び注意力障害であった。記
憶障害はアリロクマブ群 0.3%（3 名）に認められたのに対し、エゼチミブ群では認められなかった。
これらのうち 2 名に認められた記憶障害は治験薬との因果関係が否定できないと判断された。注意力
障害はアリロクマブ群では認められず、エゼチミブ群で 0.3%（2 名）に認められた。健忘がアリロク
マブ群 0.1%（1 名）、エゼチミブ群 0.3%（2 名）に認められた。錯乱状態はアリロクマブ群 0.2%（2 名）、
エゼチミブ群 0.3%（2 名）に認められた。その他の事象はすべて 1 名のみに認められた（アリロクマ
ブ群の失語症、アルツハイマー型認知症及び幻覚、エゼチミブ群の一過性全健忘）。
アリロクマブ群 1 名及びエゼチミブ群 1 名にそれぞれ 2 件の神経認知学的事象が認められた。アリ
ロクマブ群の 1 名にアルツハイマー型認知症及び幻覚が認められ、幻覚は回復し、アルツハイマー型
認知症は未回復であった。エゼチミブ群の 1 名に錯乱状態及び一過性全健忘が認められ、各事象とも
に回復した。
神経認知学的事象の重症度はすべて軽度又は中等度であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.1.7.5 項]）。
重篤な神経認知学的事象として、アルツハイマー型認知症がアリロクマブ群 1 名、錯乱を伴った一
過性全健忘がエゼチミブ群 1 名に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.7.4 項]）。
治験薬の投与中止に至った神経認知学的事象は、アリロクマブ群では認められず、
エゼチミブ群 0.3%
（2 名）
（注意力障害 1名、
錯乱を伴った一過性全健忘 1名）
に認められた
（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.1.7.4 項]）。
神経認知学的事象に関連する TEAE の転帰については、アリロクマブ群の 8 名中 5 名、エゼチミブ
群の 6 名中 3 名が回復した（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.7.6 項]）。
なお、FDA の推奨に基づく分類により神経認知学的事象として追加された精神状態変化（PT）は、
アリロクマブ群及びエゼチミブ群のいずれの投与群においても認められなかった
（[Module 5.3.5.3-8: ISS
Appendix、1.4.1.8.1 項]）。
2.1.5.1.5 骨格筋関連事象
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）及び第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
国内第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験では、骨格筋関連事象を AESI として定義しなかった。
グローバル併合安全性データ
骨格筋関連事象を AESI として定義して試験を実施したのは ALTERNATIVE 試験のみであったが、
ALTERNATIVE 試験で用いた CMQ に基づき、プラセボ対照試験併合において骨格筋関連の TEAE を
特定し評価した。エゼチミブ対照試験併合における骨格筋関連事象の評価は ALTERNATIVE 試験の結
果と一致することが想定されるため、プラセボ対照試験併合と ALTERNATIVE 試験における骨格筋関
連事象の解析結果を以下に示した。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
プラセボ対照試験併合
プラセボ対照試験併合において、骨格筋関連の TEAE はアリロクマブ群 15.1%、プラセボ群 15.4%
に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.11.1 項]）。
重篤な骨格筋関連の TEAE が発現した患者の割合は、アリロクマブ群 0.2%（4 名）、プラセボ群 0.1%
未満（1 名）であった。治験薬の投与中止に至った骨格筋関連の TEAE は、アリロクマブ群 0.4%、プ
ラセボ群 0.5%に認められた。骨格筋関連事象に関連した死亡例の報告はなかった。
PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE（発現割合が 2.0%以上で
あり、対照群との差が 0.5%以上）は、筋肉痛（アリロクマブ群 4.2%、プラセボ群 3.4%）、筋痙縮（ア
リロクマブ群 3.1%、プラセボ群 2.4%）、筋骨格痛（アリロクマブ群 2.1%、プラセボ群 1.6%）であっ
た。一方、アリロクマブ群と比較してプラセボ群で発現割合が高かった TEAE は、四肢痛（アリロク
マブ群 2.6%、プラセボ群 4.2%）であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.11.2 項]）。
ALTERNATIVE 試験
ALTERNATIVE 試験ではスタチン不耐性の患者を対象としたため、骨格筋関連事象を AESI として
収集した。本試験では骨格筋関連事象を、治験責任医師により報告された広域な事象と、事前に専門
家の判断により特定したスタチン不耐性に関連する骨格筋関連事象からなる CMQ の 2 通りで評価し
た。
CMQ による骨格筋関連の TEAE の発現頻度は、アトルバスタチン群、エゼチミブ群と比較してアリ
ロクマブ群で低かった［アトルバスタチン群に対する HR：0.61（95%CI：0.38; 0.99）、エゼチミブ群
に対する HR：0.70（95%CI：0.47; 1.06）］。アリロクマブ群では、骨格筋関連の TEAE が発現するま
での時間がアトルバスタチン群及びエゼチミブ群と比較して長かった。骨格筋関連の TEAE のほとん
どは軽度から中等度で、重症度は投与群間で同様であった。いずれの投与群においても SAE と判断さ
れた骨格筋関連の TEAE はなかった。治験薬の投与中止に至った骨格筋関連の TEAE が発現した患者
の割合は、アリロクマブ群 15.9%（95%CI: 10.0; 23.4%）、アトルバスタチン群 22.2%（95%CI: 12.7; 34.5%）
及びエゼチミブ群 20.2%（95%CI: 13.5; 28.3%）であり、アトルバスタチン群及びエゼチミブ群と比較
してアリロクマブ群で低かった（[Module 5.3.5.1-15: CL-1119、6.3.4.1 項]）。
2.1.5.1.6 糖尿病に関連する事象
空腹時血糖値及び HbA1c に関する評価は4.3.1項及び4.3.2項に記載した。
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
本試験では糖尿病及び糖尿病合併症に関連する TEAE を発現した患者はいなかった（表 22）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
本試験では、ランダム化された患者の 68.5%（アリロクマブ群 72.9%、プラセボ群 59.7%）が糖尿病
を有していた。投与後 24 週までに認められた CMQ「糖尿病及び糖尿病合併症」に分類される TEAE
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
糖尿病の悪化が認められたアリロクマブ群 5 名及び治験薬投与後に 2 型糖尿病を発現したプラセボ
群 1 名については、HbA1c の PCSA（8%超）は認められなかった。アリロクマブ群の 4 名は軽度で回
復又は軽快が確認された。中等度の糖尿病の悪化と判断されたアリロクマブ群の 1 名は、Day 11 の発
現後にインスリンデグルデクを増量投与され、HbA1c はベースライン時 7.2%、Day 88 に 7.3%、投与
後 52 週時に 7.0%であった。本事象は未回復と判断された。治験薬投与後に 2 型糖尿病（軽度）を発
現したプラセボ群の 1 名は、HbA1c がベースライン時の 6.3%から Day 85 に 6.9%に上昇したが、医学
的処置なく投与後 60 週時に 6.1%まで低下した。
表 35 - 投与後 24 週までに認められた糖尿病に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Any class
Placebo
(N=72)
3 (4.2%)
代謝および栄養障害
1 (1.4%)
8 (5.6%)
糖尿病
0
4 (2.8%)
２型糖尿病
1 (1.4%)
4 (2.8%)
1 (1.4%)
0
1 (1.4%)
0
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (1.4%)
1 (0.7%)
神経系障害
糖尿病性ニューロパチー
眼障害
糖尿病網膜症
9 (6.3%)
MedDRA/J 17.1
n(%) = number and percentage of patients with at least one diabetes mellitus or diabetic complications TEAE.
Note: Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT in alirocumab group.
The selection of preferred terms is based on the HLGT "Diabetes Complications", HLT "Diabetes Mellitus" and
HLT "Carbohydrate tolerance analyses (incl diabetes)" excluding PT "Blood glucose decreased", and using PT
"hyperglycemia".
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_efc13672_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_efc13672_s_t_teae_diab_i.rtf (04JUN2015 - 3:37)
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Page 97
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 36 - 糖尿病を有する患者における投与後 24 週までに認められた糖尿病に関連する TEAE
- 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=104)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Any class
Placebo
(N=43)
2 (4.7%)
代謝および栄養障害
0
8 (7.7%)
糖尿病
0
4 (3.8%)
２型糖尿病
0
4 (3.8%)
1 (2.3%)
0
1 (2.3%)
0
1 (2.3%)
1 (1.0%)
1 (2.3%)
1 (1.0%)
神経系障害
糖尿病性ニューロパチー
眼障害
糖尿病網膜症
9 (8.7%)
MedDRA/J 17.1
n(%) = number and percentage of patients with at least one diabetes mellitus or diabetic complications TEAE.
Note: Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT in alirocumab group.
The selection of preferred terms is based on the HLGT "Diabetes Complications", HLT "Diabetes Mellitus" and
HLT "Carbohydrate tolerance analyses (incl diabetes)" excluding PT "Blood glucose decreased", and using PT
"hyperglycemia".
Patients with diabetes at baseline: patients with PTs "diabetes mellitus", "diabetes mellitus inadequate control",
"fulminant type 1 diabetes mellitus", "insulin resistant diabetes", "insulin-requiring type 2 diabetes mellitus", "type 1
diabetes mellitus", "type 2 diabetes mellitus", "diabetes mellitus malnutrition-related", and "diabetes mellitus
management" in medical history.
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_efc13672_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_efc13672_s_t_teae_diab_sub_i.rtf (04JUN2015 - 3:38)
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Page 98
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 37 - 非糖尿病患者における投与後 24 週までに認められた糖尿病に関連する TEAE
- 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=39)
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Any class
Placebo
(N=29)
1 (3.4%)
代謝および栄養障害
1 (3.4%)
0
1 (3.4%)
0
２型糖尿病
0
MedDRA/J 17.1
n(%) = number and percentage of patients with at least one diabetes mellitus or diabetic complications TEAE.
Note: Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT in alirocumab group.
The selection of preferred terms is based on the HLGT "Diabetes Complications", HLT "Diabetes Mellitus" and
HLT "Carbohydrate tolerance analyses (incl diabetes)" excluding PT "Blood glucose decreased", and using PT
"hyperglycemia".
Patients without diabetes at baseline: patients without PTs "diabetes mellitus", "diabetes mellitus inadequate
control", "fulminant type 1 diabetes mellitus", "insulin resistant diabetes", "insulin-requiring type 2 diabetes
mellitus", "type 1 diabetes mellitus", "type 2 diabetes mellitus", "diabetes mellitus malnutrition-related", and
"diabetes mellitus management" in medical history.
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_efc13672_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_efc13672_s_t_teae_diab_subno_i.rtf (04JUN2015 - 3:38)
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、糖尿病に関連する TEAE がアリロクマブ群 4.2%（103 名）、プラ
セボ群 3.8%（49 名）に認められた。100 人年あたりの発現率はアリロクマブ群 3.7 名、プラセボ群 3.4 名
であった［HR: 1.07（95%CI: 0.76; 1.50）］（表 38）。
重篤な糖尿病に関連する TEAE の発現割合はアリロクマブ群 0.2%（6 名）、プラセボ群 0.4%（5 名）
であり、
いずれの投与群ともに低かった
（[Module 5.3.5.3-10: ISS Addendum、Table 1.1.1.4]、
[Table 1.1.1.28]）
。
アリロクマブ群の 1 名を除き、重篤な糖尿病に関連する TEAE を発現したすべての患者が糖尿病を有
していた（[Module 5.3.5.3-10: ISS Addendum、Table 1.1.1.24]、[Table 1.1.1.26]）。死亡例は報告されな
かった。治験薬の投与中止に至った TEAE がアリロクマブ群 0.1%未満（2 名）に認められ、プラセボ群
では認められなかった（[Module 5.3.5.3-10: ISS Addendum、Table 1.1.1.4]）。
重度の TEAE がアリロクマブ 1.9%（2 名）（糖尿病、高血糖）、プラセボ群 6.1%（3 名）（糖尿病
性ケトアシドーシス、コントロール不良の糖尿病、グリコヘモグロビン増加）に認められた（[Module
5.3.5.3-10: ISS Addendum、Table 1.1.1.5]）。
糖尿病に関連する TEAE の累積発現率では、アリロクマブ群とプラセボ群に明らかな違いは認めら
れなかった（[Module 5.3.5.3-10: ISS Addendum、Figure 10]、[Table 1.1.1.13]）。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 38 - 糖尿病に関連する TEAE - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Any diabetes mellitus or diabetic
complications TEAE
n(%)
95% mid-p CI
Number of patients with an event
per 100 patient year a
95% CI
Hazard ratio versus control (95%
CI) b
Diabetes mellitus or diabetic
complications TEAE n(%)
Diabetes mellitus or diabetic
complications (CMQ)
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
49 (3.8%)
2.9% to 5.0%
103 (4.2%)
3.4% to 5.0%
22 (3.6%)
2.3% to 5.3%
25 (2.9%)
1.9% to 4.2%
3.4
2.5 to 4.5
3.7
3.0 to 4.5
4.8
3.0 to 7.3
3.5
2.2 to 5.1
1.07 (0.76 to 1.50)
0.71 (0.40 to 1.26)
49 (3.8%)
103 (4.2%)
22 (3.6%)
25 (2.9%)
糖尿病
14 (1.1%)
32 (1.3%)
10 (1.6%)
7 (0.8%)
２型糖尿病
12 (0.9%)
31 (1.3%)
2 (0.3%)
5 (0.6%)
コントロール不良の糖尿病
7 (0.5%)
12 (0.5%)
1 (0.2%)
3 (0.3%)
高血糖
6 (0.5%)
9 (0.4%)
3 (0.5%)
3 (0.3%)
糖尿病性ニューロパチー
1 (<0.1%)
6 (0.2%)
1 (0.2%)
3 (0.3%)
血中ブドウ糖増加
4 (0.3%)
5 (0.2%)
5 (0.8%)
1 (0.1%)
糖尿病網膜症
2 (0.2%)
5 (0.2%)
0
1 (0.1%)
グリコヘモグロビン増加
2 (0.2%)
5 (0.2%)
0
1 (0.1%)
糖尿病性足病変
0
2 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
糖尿病性腎症
0
2 (<0.1%)
1 (0.2%)
1 (0.1%)
血中ブドウ糖異常
0
1 (<0.1%)
0
0
糖尿病性網膜浮腫
0
1 (<0.1%)
0
0
耐糖能低下
0
1 (<0.1%)
0
0
ミクロアルブミン尿
0
1 (<0.1%)
0
0
糖尿病性自律神経ニューロパ
チー
1 (<0.1%)
0
0
0
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Page 100
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Placebo
(N=1276)
糖尿病性ケトアシドーシス
1 (<0.1%)
Alirocumab
(N=2476)
0
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
0
Alirocumab
(N=864)
0
Placebo-controlled studies: phase 3 (LONG TERM, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565,
DFI11566, CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
MedDRA/J 17.0 . The selection of PTs is based on the primary and secondary HLGT 'diabetic complications', HLT
'diabetes mellitus', HLT 'carbohydrate tolerance analyses (incl diabetes)' excluding PT 'Blood glucose decreased', and
PT 'hyperglycemia'
n(%) = number and percentage of patients with at least one event. Table sorted by decreasing incidence of PT within
each SMQ in the alirocumab group of placebo-controlled pool
a
Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of
patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE
period
b
calculated using a Cox model stratified on the study
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socsmq_t1_glb_pub_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socsmq_t1_glb_pub_s_t_diab_i.rtf (04JUN2015 - 3:48)
エゼチミブ対照試験併合において、糖尿病に関連する TEAE がアリロクマブ群 2.9%（25 名）、エゼ
チミブ群 3.6%（22 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群で 3.5 名、エゼチ
ミブ群で 4.8 名であった［HR: 0.71（95%CI: 0.40; 1.26）］（表 38）。
重篤又は治験薬の投与中止に至った TEAE は認められなかった（[Module 5.3.5.3-10: ISS Addendum、
Table 1.1.1.4]）
。
重度の TEAE（糖尿病性ニューロパチー）
がアリロクマブ群の 1 名に認められた
（[Module
5.3.5.3-10: ISS Addendum、Table 1.1.1.5]）。
糖尿病に関連する TEAE の累積発現率はアリロクマブ群とエゼチミブ群で同様であった（[Module
5.3.5.3-10: ISS Addendum、Figure 11]、[Table 1.1.1.13]）。
ベースライン時の糖尿病の有無別解析において、糖尿病に関連する TEAE の発現とアリロクマブ投
与との関連性は認められなかった。
2.1.5.1.7 肝障害に関連する事象
スタチンの添付文書には副作用として肝障害の報告があることが記載されている。国内第Ⅱ相及び
第Ⅲ相試験では、すべての患者が基礎治療としてスタチンを投与された。海外試験においては、プラ
セボ対照試験ではほぼすべての患者、エゼチミブ対照試験では患者の約 75～80%が基礎治療としてス
タチンを投与され、患者のおよそ半数が高用量のスタチンを投与された（1.3.5項）。
なお、ALT 増加等の肝機能検査に関する評価については3.2.4項に記載した。
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
アリロクマブ 50 mg 群の 1 名に ALT 増加が認められ、TEAE と判断された。本事象の詳細は3.2.4項
に示した。
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Page 101
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに SMQ「肝障害」に分類される TEAE がアリロクマブ群 2.8%（4 名）、プラセボ
群 2.8%（2 名）に認められた（表 39）。重篤又は治験薬の投与中止に至った TEAE は認められなかっ
た。
52 週間投与時の TEAE 期間に SMQ「肝障害」に分類される TEAE がアリロクマブ群 5.6%（8 名）、
プラセボ群 2.8%（2 名）に認められた（表 80）。そのうち治験薬との因果関係が否定できないと判断
された肝障害に関連する TEAE はアリロクマブ群 0.7%（1 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）であった。
52 週間投与時の TEAE 期間に重篤又は治験薬の投与中止に至った TEAE は認められなかった。
表 39 - 投与後 24 週までに認められた肝障害に関連する TEAE - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Standardized MedDRA Queries
PT: Preferred Term
Number of patients with SMQ
Placebo
(N=72)
2 (2.8%)
肝障害（ＳＭＱ）
2 (2.8%)
4 (2.8%)
肝機能検査異常
0
2 (1.4%)
アルコール性肝疾患
0
1 (0.7%)
肝機能異常
1 (1.4%)
1 (0.7%)
脂肪肝
1 (1.4%)
0
4 (2.8%)
MedDRA/J 17.1
n(%) = number and percentage of patients with at least one related to hepatic disorders TEAE
Note: Table sorted by decreasing frequency of PT within SMQ in alirocumab group
The selection of preferred terms is based on a standardized MedDRA Query (SMQ): 'Hepatic disorders'
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_smq_efc13672_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_smq_efc13672_s_t_hepatic_i.rtf (04JUN2015 - 3:34)
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、肝障害に関連する TEAE はほとんどが臨床検査値異常であり、そ
のうちアラニンアミノトランスフェラーゼ増加が最も多く認められた。肝障害に関連する TEAE は、
アリロクマブ群 2.5%（61 名）、プラセボ群 1.8%（23 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は
アリロクマブ群で 2.2 名、プラセボ群で 1.6 名［HR: 1.36（95%CI: 0.84; 2.20）］であった（表 40）。
重篤な肝障害に関連する TEAE がアリロクマブ群 0.3%（8 名）、プラセボ群 0.1%未満（1 名）に認
められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.5.4 項]）。
治験薬の投与中止に至った肝障害に関連する TEAE がアリロクマブ群 0.4%（9 名）、プラセボ群 0.2%
（2 名）に認められた。
PT別でアリロクマブ群で 2名以上に認められた治験薬の投与中止に至った TEAE
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Page 102
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
はアラニンアミノトランスフェラーゼ増加が 4 名、肝酵素上昇が 2 名であった。プラセボ群の投与中
止に至った TEAEは、
アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及び脂肪肝が各 1名に認められた
（[Module
5.3.5.3-7: ISS、3.1.5.1.6 項]）。
プラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE
（いずれかの投与群で 0.2%以上）
は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（アリロクマブ群 1.1%、プラセボ群 0.7%）、γ-グルタミ
ルトランスフェラーゼ増加（アリロクマブ群 0.4%、プラセボ群 0.2%）、肝酵素上昇（アリロクマブ
群 0.3%、プラセボ群 0.1%未満）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（アリロクマブ
群 0.2%、
プラセボ群 0%）
であった。
アリロクマブ群と比較してプラセボ群で発現割合が高かった TEAE
は脂肪肝で、アリロクマブ群 0.2%、プラセボ群 0.3%に認められた。
肝障害に関連する TEAE は概して軽度又は中等度であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.5.5
項]）。重度の肝障害に関連する TEAE がアリロクマブ群の 9.8%（6 名）で認められ、プラセボ群では
認められなかった。アリロクマブ群に認められた重度の TEAE は、アラニンアミノトランスフェラー
ゼ増加 2 名、肝酵素上昇 2名、
アルコール性肝炎及び国際標準比増加が各 1 名であった
（[Module 5.3.5.3-7:
ISS、3.1.5.1.6 項]）。
肝障害に関連する TEAE の累積発現率は、投与後 24 週にプラセボ群と比較してアリロクマブ群でわ
ずかに高かった（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Figure 12]、[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.5.13 項]）。
これは PT 別で、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が投与後 24 週間にプラセボ群（0.06%）と
比較してアリロクマブ群
（0.12%）
で高かったことによるものと考えられた
（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.1.5.14 項]）。
表 40 - 肝障害に関連する TEAE - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Any related to hepatic disorders
TEAE
n(%)
95% mid-p CI
Number of patients with an event
per 100 patient year a
95% CI
Hazard ratio versus control (95%
CI) b
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
23 (1.8%)
1.2% to 2.7%
61 (2.5%)
1.9% to 3.1%
14 (2.3%)
1.3% to 3.7%
16 (1.9%)
1.1% to 2.9%
1.6
1.0 to 2.4
2.2
1.7 to 2.8
3.1
1.7 to 5.1
2.2
1.3 to 3.6
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
1.36 (0.84 to 2.20)
0.69 (0.34 to 1.43)
Page 103
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
23 (1.8%)
61 (2.5%)
14 (2.3%)
16 (1.9%)
アラニンアミノトランスフェラ
ーゼ増加
9 (0.7%)
28 (1.1%)
5 (0.8%)
5 (0.6%)
γ－グルタミルトランスフェラ
ーゼ増加
3 (0.2%)
10 (0.4%)
2 (0.3%)
1 (0.1%)
肝酵素上昇
1 (<0.1%)
7 (0.3%)
1 (0.2%)
1 (0.1%)
アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ増加
0
5 (0.2%)
1 (0.2%)
2 (0.2%)
脂肪肝
4 (0.3%)
4 (0.2%)
4 (0.6%)
0
国際標準比増加
1 (<0.1%)
3 (0.1%)
0
1 (0.1%)
非アルコール性脂肪性肝炎
0
3 (0.1%)
0
0
薬物性肝障害
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
0
0
アルコール性肝炎
0
2 (<0.1%)
0
0
腹水
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
0
血中アルカリホスファターゼ増
加
0
1 (<0.1%)
0
0
肝臓血管腫
0
1 (<0.1%)
0
0
Ａ型肝炎
0
1 (<0.1%)
0
0
肝細胞損傷
0
1 (<0.1%)
0
0
肝腫大
0
1 (<0.1%)
0
0
黄疸眼
0
1 (<0.1%)
0
0
プロトロンビン量減少
0
1 (<0.1%)
0
0
トランスアミナーゼ上昇
0
1 (<0.1%)
1 (0.2%)
2 (0.2%)
アンモニア増加
1 (<0.1%)
0
0
0
血中ビリルビン増加
0
0
2 (0.3%)
2 (0.2%)
肝嚢胞
1 (<0.1%)
0
1 (0.2%)
2 (0.2%)
肝病変
0
0
0
1 (0.1%)
Ｃ型肝炎ウイルス検査陽性
1 (<0.1%)
0
0
0
Ｅ型肝炎
0
0
0
1 (0.1%)
高ビリルビン血症
0
0
0
1 (0.1%)
Related to hepatic disorders TEAE
n(%)
肝障害（ＳＭＱ）
Property of the Sanofi group - strictly confidential
(electronic 3.0)
Page 104
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Placebo
(N=1276)
肝機能検査異常
1 (<0.1%)
Alirocumab
(N=2476)
0
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
0
Alirocumab
(N=864)
2 (0.2%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
MedDRA/J 17.0 . The selection of PTs is based on the standardized MedDRA SMQ 'hepatic disorder'
n(%) = number and percentage of patients with at least one event. Table sorted by decreasing incidence of PT within
each SMQ in the alirocumab group of placebo-controlled pool
a
Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of
patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE
period
b
calculated using a Cox model stratified on the study
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socsmq_t1_glb_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socsmq_t1_glb_s_t_hep_i.rtf (04JUN2015 - 3:50)
エゼチミブ対照試験併合において、肝障害に関連する TEAE がアリロクマブ群 1.9%（16 名）、エゼ
チミブ群 2.3%（14 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群 2.2 名、エゼチミ
ブ群 3.1 名［HR: 0.69（95%CI: 0.34; 1.43）］であった（表 40）。
アリロクマブ群で重篤な肝障害に関連する TEAE（E 型肝炎）が 1 名に認められた（[Module 5.3.5.3-7:
ISS、3.1.5.1.6 項]）。
治験薬の投与中止に至った肝障害に関連する TEAE はアリロクマブ群 0.5%（4 名）、エゼチミブ群
0.2%（1 名）に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.5.4 項]）。PT 別でアリロクマブ群
で 2 名以上に認められた治験薬の投与中止に至った TEAE は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増
加が 2 名、トランスアミナーゼ上昇が 2 名であった。エゼチミブ群の投与中止に至った TEAE はアラ
ニンアミノトランスフェラーゼ増加が 1 名に認められた（[Module 5.3.5.3-7: ISS、3.1.5.1.6 項]）。
エゼチミブ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE（いずれかの投与群で 0.2%以
上）は、肝機能検査異常がアリロクマブ群 0.2%に認められ、エゼチミブ群では認められなかった。
一方、アリロクマブ群と比較してエゼチミブ群で発現割合が高かった TEAE は、アラニンアミノト
ランスフェラーゼ増加（アリロクマブ群 0.6%、エゼチミブ群 0.8%）、γ-グルタミルトランスフェラー
ゼ増加（アリロクマブ群 0.1%、エゼチミブ群 0.3%）、脂肪肝（アリロクマブ群 0%、エゼチミブ群 0.6%）
であった。
肝障害に関連する TEAEはアリロクマブ群の 1 名（E 型肝炎）
を除き軽度又は中等度であった
（[Module
5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.5.5 項]）。
肝障害に関連する TEAE の累積発現率では、アリロクマブ群とエゼチミブ群に明らかな違いは認め
られなかった（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Figure 13]、[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.5.13 項]）。
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Page 105
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 41 - 投与後 24 週までに認められた眼科学的事象 - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Standardized MedDRA Queries
PT: Preferred Term
Number of patients with SMQ
Placebo
(N=72)
1 (1.4%)
網膜障害（ＳＭＱ）
1 (1.4%)
3 (2.1%)
糖尿病網膜症
1 (1.4%)
1 (0.7%)
網膜静脈閉塞
0
1 (0.7%)
硝子体出血
0
1 (0.7%)
3 (2.1%)
MedDRA/J 17.1
n(%) = number and percentage of patients with at least one ophthalmological TEAE.
Note: Table sorted by decreasing frequency of PT within SMQ in alirocumab group
The selection of preferred terms is based on a standardized MedDRA Queries (SMQ): 'optic nerve disorders' (broad
+ narrow), 'retinal disorders' (narrow) and 'corneal disorders' (narrow)
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_smq_efc13672_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_smq_efc13672_s_t_opth_i.rtf (04JUN2015 - 3:34)
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、眼科学的事象はアリロクマブ群 1.8%（44 名）、プラセボ群 1.4%
（18 名）に認められた。100 人年あたりの発現率はアリロクマブ群 1.6 名、プラセボ群 1.2 名［HR: 1.24
（95%CI: 0.72; 2.15）］であった（表 42）。
重篤な眼科学的事象は、アリロクマブ群 0.3%（7 名）、プラセボ群 0.2%（3 名）に認められた。治
験薬の投与中止に至った眼科学的事象は、アリロクマブ群 0.1%未満（2 名）（視神経炎、硝子体浮遊
物）
に認められ、プラセボ群では認められなかった（[Module 5.3.5.3-7: ISS、
3.1.5.1.7 項]、
[Module 5.3.5.3-8:
ISS Appendix、1.4.1.9.4 項]）。
SMQ「視神経障害」に分類される TEAE がアリロクマブ群 0.7%（17 名）、プラセボ群 0.2%（3 名）
に認められた。そのうち発現頻度の高かった PT は、非特異的な事象（視力低下、視力障害、色覚検
査異常）であった。
SMQ「網膜障害」に分類される TEAE がアリロクマブ群 1.4%（35 名）、プラセボ群 1.0%（13 名）
に認められた。そのうち発現頻度の高かった PT は、SMQ「視神経障害」に分類される事象または本
対象集団の併発疾患（糖尿病網膜症）と一致しており、非特異的（視力低下、視力障害）又は本対象
集団の年齢層でよく見られる網膜障害（硝子体浮遊物、硝子体剥離、網膜剥離等）であった。
SMQ「角膜障害」に分類される TEAE はアリロクマブ群 0.1%未満（2 名）、プラセボ群 0.4%（5 名）
で認められ、各 PT 別ではほとんどが 1 名のみに認められた事象であった。
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Page 107
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
眼科学的事象の重症度はアリロクマブ群及びプラセボ群のいずれの投与群においてもほとんどが軽
度及び中等度であった。重度の眼科学的事象はアリロクマブ群 4.5%（2 名）（視神経障害、網膜障害）
に認められ、プラセボ群では認められなかった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.9.5 項]）。
眼科学的事象の累積発現率では、アリロクマブ群とプラセボ群に明らかな違いは認められなかった
（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Figure 14]、[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.9.13 項]）。
表 42 - 眼科学的事象 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Any ophthalmological TEAE
n(%)
95% mid-p CI
Number of patients with an event
per 100 patient year a
95% CI
Hazard ratio versus control (95%
CI) b
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
18 (1.4%)
0.9% to 2.2%
44 (1.8%)
1.3% to 2.4%
3 (0.5%)
0.1% to 1.3%
7 (0.8%)
0.4% to 1.6%
1.2
0.7 to 2.0
1.6
1.1 to 2.1
0.6
0.1 to 1.9
1.0
0.4 to 2.0
1.24 (0.72 to 2.15)
1.36 (0.35 to 5.31)
Ophthalmological TEAE n(%)
角膜障害（ＳＭＱ）
5 (0.4%)
2 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
角膜擦過傷
2 (0.2%)
1 (<0.1%)
0
0
眼科検査異常
0
1 (<0.1%)
0
0
角膜瘢痕
0
0
0
1 (0.1%)
角膜損傷
1 (<0.1%)
0
0
0
角膜炎
1 (<0.1%)
0
0
0
円錐角膜
1 (<0.1%)
0
0
0
視神経障害（ＳＭＱ）
3 (0.2%)
17 (0.7%)
0
0
視力低下
2 (0.2%)
4 (0.2%)
0
0
視力障害
1 (<0.1%)
3 (0.1%)
0
0
色覚検査異常
0
2 (<0.1%)
0
0
視神経乳頭陥凹
0
2 (<0.1%)
0
0
弱視
0
1 (<0.1%)
0
0
動脈炎
0
1 (<0.1%)
0
0
後天性色覚異常
0
1 (<0.1%)
0
0
脱髄
0
1 (<0.1%)
0
0
眼科検査異常
0
1 (<0.1%)
0
0
視神経萎縮
0
1 (<0.1%)
0
0
視神経炎
0
1 (<0.1%)
0
0
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Page 108
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
13 (1.0%)
35 (1.4%)
3 (0.5%)
6 (0.7%)
糖尿病網膜症
2 (0.2%)
5 (0.2%)
0
1 (0.1%)
硝子体浮遊物
2 (0.2%)
5 (0.2%)
0
1 (0.1%)
視力低下
2 (0.2%)
4 (0.2%)
0
0
硝子体剥離
1 (<0.1%)
4 (0.2%)
1 (0.2%)
0
視力障害
1 (<0.1%)
3 (0.1%)
0
0
色覚検査異常
0
2 (<0.1%)
0
0
黄斑変性
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
網膜剥離
0
2 (<0.1%)
1 (0.2%)
1 (0.1%)
網膜出血
0
2 (<0.1%)
0
0
加齢黄斑変性
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
0
網脈絡膜症
0
1 (<0.1%)
0
0
後天性色覚異常
0
1 (<0.1%)
0
0
網膜色素上皮剥離
0
1 (<0.1%)
0
0
糖尿病性網膜浮腫
0
1 (<0.1%)
0
0
黄斑線維症
2 (0.2%)
1 (<0.1%)
0
0
網膜動脈塞栓症
0
1 (<0.1%)
0
0
網膜裂孔
0
1 (<0.1%)
0
0
網膜静脈血栓症
0
1 (<0.1%)
0
0
高血圧性網膜症
0
1 (<0.1%)
1 (0.2%)
0
動脈硬化性網膜症
0
0
0
1 (0.1%)
網膜静脈閉塞
3 (0.2%)
0
0
1 (0.1%)
網膜障害（ＳＭＱ）
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
MedDRA/J 17.0 . The selection of PTs is based on the Standardized MedDRA Queries (SMQs): 'optic nerve
disorders' (broad + narrow), 'retinal disorders' (narrow) and 'corneal disorders' (narrow)
n(%) = number and percentage of patients with at least one event. Table sorted by decreasing incidence of PT within
each SMQ in the alirocumab group of placebo-controlled pool
a
Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of
patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE
period
b
calculated using a Cox model stratified on the study
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socsmq_t1_glb_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socsmq_t1_glb_s_t_ophtal_i.rtf (04JUN2015 - 3:52)
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Page 109
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 43 - 投与後 24 週までに認められた心血管イベントに関連する TEAE - 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）
Category of adjudication n(%)
Any patients with treatment emergent cardiovascular events confirmed by
adjudication
CHD death (including undetermined cause)
Non-fatal MI
Fatal and non-fatal ischemic stroke (including stroke not otherwise specified)
Unstable angina requiring hospitalization
Congestive heart failure requiring hospitalization
Ischemia driven coronary revascularization procedure
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
0
1 (0.7%)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1 (0.7%)
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/ae_cv_aj_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_ae_cv_aj_s_t_i.rtf (10MAR2015 - 2:51)
グローバル併合安全性データ
すべての心血管イベントの評価
海外第Ⅲ相試験併合において、
心血管イベントは、
アリロクマブ群 3.5%
（110 名）、
対照群 3.0%
（53 名）
に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群 3.2 名、対照群 2.8 名［HR: 1.08（95%CI: 0.78;
1.50）］であった（表 44）。
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Page 112
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 44 - すべての心血管イベントに関連する TEAE - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）
Category of adjudication n(%)
Any patients with treatment emergent MACE event, CHF hospitalization or
revascularization
n(%)
95% mid-p CI
Number of patients with an event per 100 patient year a
95% CI
Control
(N=1792)
Alirocumab
(N=3182)
53 (3.0%)
2.2% to 3.8%
110 (3.5%)
2.9% to 4.1%
2.8
2.1 to 3.7
3.2
2.6 to 3.8
Hazard ratio versus control (95% CI) b
1.08 (0.78 to 1.50)
CHD death (including undetermined cause)
9 (0.5%)
8 (0.3%)
Non-fatal MI
23 (1.3%)
30 (0.9%)
Fatal and non-fatal ischemic stroke (including stroke not otherwise specified)
3 (0.2%)
12 (0.4%)
Unstable angina requiring hospitalization
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
Congestive heart failure requiring hospitalization
6 (0.3%)
12 (0.4%)
Ischemia driven coronary revascularization procedure
31 (1.7%)
73 (2.3%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
n(%) = number and percentage of patients with at least one event
a Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of
patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE
period
b calculated using a Cox model stratified on the study
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_cv_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/MFCLAO_ae_cv_s_t_i.rtf (08OCT2014 - 16:48)
アリロクマブ群及び対照群における心血管イベントの累積発現率の推移（Kaplan-Meier）を図 1に示
す。
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Page 113
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 1 - 心血管イベントの累積発現率の推移（Kaplan-Meier）- 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）
0.10
Placebo/Eze.
Alirocumab
Cumulative incidence of event
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
0
12
24
Number at risk
Placebo/Eze.
1792
Alirocumab3182
36
48
60
72
84
956
1879
375
747
127
252
Time (weeks)
1758
3119
1620
2921
1261
2486
1220
2398
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Note: Patients are censored at the end of TEAE period (last injection of study treatment + 70 days)
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_akm_t1_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/MFCLAO_ae_akm_t1_cardio_s_g_i.rtf (16OCT2014 - 0:21)
プラセボ対照試験併合において、心血管イベントはアリロクマブ群 3.6%（83 名）、プラセボ群 3.5%
（41 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群 3.0 名、プラセボ群 2.9 名［HR: 1.03
（95%CI: 0.71; 1.49）］であった（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Table 31]）。
プラセボ対照試験の各試験の比較では、プラセボ群に対する HR の点推定が 1 前後でばらつきがあ
り、CI の幅は LONG TERM 試験を除き大きかった（図 2及び[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.2.1.6
項]）。
エゼチミブ対照試験併合において、心血管イベントはアリロクマブ群 3.1%（27 名）、エゼチミブ群
1.9%（12 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群 3.7 名、エゼチミブ群 2.6 名
［HR: 1.28（95%CI: 0.65; 2.55）］であった（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Table 31]）。
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Page 114
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
エゼチミブ対照試験の各試験の比較では、エゼチミブ群に対する HR にばらつきがあった。心血管
イベントの発現頻度についてアリロクマブ群とエゼチミブ群の間に統計学的に有意な差は認められな
かった（図 2及び[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.2.1.6 項]）。
図 2 - 心血管イベントの対照群に対するハザード比 - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験）
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Studies with no event in at least one treatment group are conventionally displayed as follows:
dot at HR=1 in case of no event in both groups, dot at right extremity in case of 0 event in control arm, dot at left extremity
in case of 0 event in alirocumab arm
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_fp_hr_t1_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/FC1L_MC2AO_ae_fp_hr_t1_cardio_s_g_i.rtf (08OCT2014 - 16:07)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
MACE の評価
海外第Ⅲ相試験併合において、MACE（冠動脈疾患死、非致死性心筋梗塞、致死性又は非致死性虚
血性脳卒中、及び入院を要する不安定狭心症）と判定された TEAE は、アリロクマブ群 1.6%（52 名）、
対照群 1.8%（33 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群 1.5 名、対照群 1.8 名
［HR: 0.81（95%CI: 0.52; 1.25）］であった（表 45）。
表 45 - MACE と判定された TEAE - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）
Category of adjudication n(%)
Any patients with treatment emergent MACE event
n(%)
95% mid-p CI
Number of patients with an event per 100 patient year a
95% CI
Control
(N=1792)
Alirocumab
(N=3182)
33 (1.8%)
1.3% to 2.5%
52 (1.6%)
1.2% to 2.1%
1.8
1.2 to 2.5
1.5
1.1 to 1.9
Hazard ratio versus control (95% CI) b
0.81 (0.52 to 1.25)
CHD death (including undetermined cause)
9 (0.5%)
8 (0.3%)
Non-fatal MI
23 (1.3%)
30 (0.9%)
Fatal and non-fatal ischemic stroke (including stroke not otherwise specified)
3 (0.2%)
12 (0.4%)
Unstable angina requiring hospitalization
1 (<0.1%)
2 (<0.1%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
n(%) = number and percentage of patients with at least one event
a Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of patient years is calculated up
to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE period
b calculated using a Cox model stratified on the study
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_cv_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/MFCLAO_ae_cv_cvot_s_t_i.rtf (08OCT2014 - 16:48)
アリロクマブ群及び対照群における MACE の累積発現率の推移（Kaplan-Meier）を図 3に示す。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 3 - MACE の累積発現率の推移（Kaplan-Meier）- 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）
0.10
Placebo/Eze.
Alirocumab
Cumulative incidence of event
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
0
12
24
Number at risk
Placebo/Eze.
1792
Alirocumab3182
36
48
60
72
84
968
1917
380
764
132
263
Time (weeks)
1761
3133
1628
2943
1268
2513
1233
2438
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Note: Patients are censored at the end of TEAE period (last injection of study treatment + 70 days)
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_akm_t1_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/MFCLAO_ae_akm_t1_cardiocvot_s_g_i.rtf (16OCT2014 - 0:21)
プラセボ対照試験併合において、MACE と判定された TEAE はアリロクマブ群 1.5%（35 名）、プ
ラセボ群 2.3%（27 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群 1.3 名、プラセボ
群 1.9 名［HR: 0.65（95%CI: 0.40; 1.08）］であった（表 46）。
LONG TERM 試験の事後解析において、MACE はアリロクマブ群 1.4%（22 名）、プラセボ群 3.0%
（24 名）に認められた［HR: 0.46（95%CI: 0.26; 0.82）］。その他のプラセボ対照試験では MACE の
発現例数が少なかったため、HR の推定値にばらつきが見られた
（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.2.2.4
項]）。
アリロクマブ群及びプラセボ群における MACE の累積発現率の推移（Kaplan-Meier）を図 4に示す。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 4 - MACE の累積発現率の推移（Kaplan-Meier）- 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合）
0.10
Placebo
Alirocumab
Cumulative incidence of event
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
0
12
24
Number at risk
Placebo 1174
Alirocumab
2318
36
48
60
72
84
862
1713
349
698
127
252
Time (weeks)
1160
2294
1098
2171
1057
2087
1026
2030
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Note: Patients are censored at the end of TEAE period (last injection of study treatment + 70 days)
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_akm_t1_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/FC1L_ae_akm_t1_cardiocvot_s_g_i.rtf (16OCT2014 - 0:21)
エゼチミブ対照試験併合において、MACE と判定された TEAE はアリロクマブ群 2.0%（17 名）、
エゼチミブ群 1.0%（6 名）に認められた。100 人年あたりの発現率は、アリロクマブ群 2.3 名、エゼチ
ミブ群 1.3 名［HR: 1.51（95%CI: 0.59; 3.85）］であった（表 46）。
エゼチミブ対照試験の各試験の比較では、COMBO II 試験以外の各試験において MACE の発現は 0
～1 名と少なかった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.2.2.4 項]）。
アリロクマブ群及びエゼチミブ群における MACE の累積発現率の推移（Kaplan-Meier）を図 5に示
す。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 5 - MACE の累積発現率の推移（Kaplan-Meier）- 安全性解析対象集団（エゼチミブ対照試験併合）
0.10
Ezetimibe
Alirocumab
Cumulative incidence of event
0.08
0.06
0.04
0.02
0.00
0
12
24
Number at risk
Ezetimibe 618
Alirocumab864
36
48
60
72
84
106
204
31
66
5
11
Time (weeks)
601
839
530
772
211
426
207
408
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Note: Patients are censored at the end of TEAE period (last injection of study treatment + 70 days)
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_akm_t1_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/MC2AO_ae_akm_t1_cardiocvot_s_g_i.rtf (16OCT2014 - 0:21)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 46 - MACE と判定された TEAE - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Category of adjudication n(%)
Any patients with treatment
emergent MACE event
n(%)
95% mid-p CI
Number of patients with an event
per 100 patient year a
95% CI
Hazard ratio versus control (95%
CI) b
Ezetimibe-controlled pool
Placebo
(N=1174)
Alirocumab
(N=2318)
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
27 (2.3%)
1.6% to 3.3%
35 (1.5%)
1.1% to 2.1%
6 (1.0%)
0.4% to 2.0%
17 (2.0%)
1.2% to 3.1%
1.9
1.3 to 2.8
1.3
0.9 to 1.7
1.3
0.5 to 2.8
2.3
1.4 to 3.7
0.65 (0.40 to 1.08)
1.51 (0.59 to 3.85)
CHD death (including undetermined
7 (0.6%)
6 (0.3%)
2 (0.3%)
2 (0.2%)
cause)
Non-fatal MI
19 (1.6%)
17 (0.7%)
4 (0.6%)
13 (1.5%)
Fatal and non-fatal ischemic stroke
(including stroke not otherwise
2 (0.2%)
11 (0.5%)
1 (0.2%)
1 (0.1%)
specified)
Unstable angina requiring
hospitalization
1 (<0.1%)
1 (<0.1%)
0
1 (0.1%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
n(%) = number and percentage of patients with at least one event
a Calculated as number of patients with an event divided by total patient years. For patients with event, number of
patient years is calculated up to date of the first event, for patients without event, it corresponds to the length of TEAE
period
b calculated using a Cox model stratified on the study
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_cv_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/FC1L_MC2AO_ae_cv_cvot_s_t_i.rtf (08OCT2014 - 16:48)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 6 - MACE の対照群に対するハザード比 - 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験）
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Studies with no event in at least one treatment group are conventionally displayed as follows:
dot at HR=1 in case of no event in both groups, dot at right extremity in case of 0 event in control arm, dot at left extremity
in case of 0 event in alirocumab arm
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_fp_hr_t1_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/FC1L_MC2AO_ae_fp_hr_t1_cardiocvot_s_g_i.rtf (08OCT2014 - 16:07)
2.1.5.3 抗アリロクマブ抗体の評価
第Ⅱ相試験で使用したカットポイントは、市販されている健康被験者の血清に基づいて決定したた
め、ベースライン時及びアリロクマブ未投与患者での抗体陽性が多く認められた。第Ⅲ相試験におけ
る抗アリロクマブ抗体評価は、第Ⅲ相試験の患者から採取したベースライン時の試料を用いて決定さ
れたカットポイントを用いて再評価した（1.1.3.1.4項）。
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
治験薬投与下でアリロクマブ群の 8 名（50 mg 群 1 名、75 mg 群 4 名、150 mg 群 3 名）に抗アリロク
マブ抗体陽性が認められた（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.3.5.2 項]）。これらの抗体価は低く、30
～120 の範囲であった。アリロクマブ 150 mg 群の 1 名に中和抗体が認められた。
抗アリロクマブ抗体陽性が認められた患者のうち、TEAE はアリロクマブ 75 mg 群 2 名、150 mg 群
3 名に認められた。これらの TEAE に全集団との明らかな違いは認められなかった。
抗アリロクマブ抗体陽性が認められ、治験薬の投与中止に至った注射部位反応を発現した患者につ
いては2.1.5.1.1項に、アレルギー性気管支炎が認められた患者については2.1.5.1.2項に示した。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
TEAE の発現割合は抗アリロクマブ抗体陽性患者で 76.2%（112 名）、陰性患者で 75.9%（2191 名）
であった
（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.4.4.10項]）。
SAEは、抗アリロクマブ抗体陽性患者で 16.3%、
陰性患者で 14.1%に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.4.12 項]）。
アリロクマブ群において、抗アリロクマブ抗体陰性患者と比較して陽性患者で 100 人年あたりの発
現率が高かった TEAE（PT）（5.0 名以上に認められ群間差 1.0 名以上）は、注射部位反応（陽性患者
9.9 名、陰性患者 5.4 名）、鼻咽頭炎（陽性患者 12.0 名、陰性患者 9.6 名）、頭痛（陽性患者 6.3 名、
陰性患者 4.1 名）及び背部痛（陽性患者 6.9 名、陰性患者 3.7 名）であった。抗アリロクマブ抗体陽性
患者に認められた TEAE のうち、陽性患者と比較して陰性患者で発現率が高かった TEAE は上気道感
染のみであった（陽性患者 4.4 名、陰性患者 6.1 名）（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.4.10 項]）。
中和抗体が認められた患者で安全性上の特定の傾向は認められなかった。
海外第Ⅲ相試験併合において、アリロクマブ群における全身性アレルギー性の TEAE の発現割合は
抗アリロクマブ抗体陽性患者 8.8%、陰性患者 8.2%であった（図 7）。全身性アレルギー性の SAE（過
敏症）が、抗アリロクマブ抗体陽性患者の 2 名に認められた。
第Ⅱ相試験も含めたグローバル併合では、アリロクマブ群における全身性アレルギー性の TEAE の
発現割合は抗アリロクマブ抗体陽性患者 7.7%、陰性患者 8.2%であり、抗アリロクマブ抗体陽性患者
での全身性アレルギー性事象の発現の増加は認められなかった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.4.1
項]）。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 7 - アリロクマブ群における抗アリロクマブ抗体陽性又は陰性患者のアレルギー性の TEAE の発現頻度
- 安全性解析対象集団（海外第Ⅲ相試験併合）
15.0%
No treat. emergent ADA positive response (N=2886)
Treat. emergent ADA positive response (N=147)
14.0%
13.0%
12.0%
11.6%
11.0%
10.0%
% Incidence
10.4%
10.2%
9.0%
8.2%
8.8%
8.0%
7.0%
6.0%
5.9%
5.0%
4.0%
3.0%
2.0%
1.0%
0.0%
LISR
GAR
TEAE grouping
GAR and LAR
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
LISR: local injection site reaction
GAR: general allergic event
GAR and LAR at IMP: general allergic event and local allergic reaction at IMP injection site
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/ae_teae_posiada_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/MFCLAO_ae_teae_posiada_s_g_i.rtf (13OCT2014 - 16:00)
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2.7.4 臨床的安全性
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2.1.5.4 LDL-C 値が 25 mg/dL 未満の患者の有害事象
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
TEAE 期間中に LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者は、アリロクマブ 50 mg 群、75 mg
群、150 mg 群でそれぞれ 8.0%（2 名）、16.0%（4 名）、37.5%（9 名）で、プラセボ群には認められ
なかった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.3.5.1 項]）。これらの患者のうち、TEAE の発現割合はアリ
ロクマブ 50 mg 群 50.0%（1 名）、75 mg 群 50.0%（2 名）及び 150 mg 群 55.6%（5 名）であり、全集
団での TEAE の発現割合（アリロクマブ 50 mg 群で 52.0%、75 mg 群で 48.0%、150 mg 群で 64.0%）と
同程度であった（表 22）。
PT 別では、アリロクマブ 50 mg 群 1 名に鼻咽頭炎、聴力低下、75 mg 群 2 名に鼻咽頭炎、便秘、発
疹、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、150 mg 群 5 名に鼻咽頭炎、膀胱炎、歯髄炎、アレルギー性
気管支炎、胃ポリープ、胃食道逆流性疾患、口内炎、脊柱管狭窄症、注射部位反応、靱帯捻挫、半月
板損傷が認められた。重篤又は治験薬の投与中止に至った TEAE は認められず、LDL-C 値が 2 回連続
で 25 mg/dL 未満となった患者で特定の安全性プロファイルは確認されなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24週までに LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL未満となった患者は、
アリロクマブ群 8.6%
（12/140
名）に認められ、プラセボ群には認められなかった（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、10.3.2.3 項]）。こ
れら 12 名のベースライン時の LDL-C 値の平均値（範囲）は 121.4 mg/dL（94～146 mg/dL）であり、
アリロクマブ群で LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満まで低下しなかった 132 名では 142.7 mg/dL
（95
～246 mg/dL）であった。これら 12 名の患者のうち、LDL-C 値が最初に 25 mg/dL 未満に低下するまで
の時間（中央値）は 8 週間であった。LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者に 75 mg から
150 mg に増量した患者はいなかった。
なお、2 名の患者では LDL-C 値が 2 回連続で 15 mg/dL 未満まで低下した。これら 2 名のベースライ
ン時の LDL-C 値（平均値）は 116 mg/dL、LDL-C 値が最初に 15 mg/dL 未満に低下するまでの時間（中
央値）は 6 週間であった。
LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者に、TEAE（LDL-C 値が最初に 25 mg/dL 未満まで
低下した日以降に発現した TEAE）が 66.7%（8/12 名）に認められ、アリロクマブ群で LDL-C 値が 2
回連続で 25 mg/dL 未満まで低下しなかった患者（131 名）、アリロクマブ群の全集団（143 名）、プ
ラセボ群の全集団（72 名）における TEAE の発現割合（それぞれ 72.5%、72.7%、62.5%）と比較して
意味のある違いは認められなかった（表 47）。LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者の
TEAE に特定の安全性プロファイルは確認されなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者は、アリロクマブ
群 12.1%（17/140 名）に認められ、プラセボ群には認められなかった。LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL
未満となった患者に TEAE が 82.4%（14/17 名）に認められ、アリロクマブ群で LDL-C 値が 2 回連続
で 25 mg/dL 未満まで低下しなかった患者、アリロクマブ群の全集団、プラセボ群の全集団における
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
TEAE の発現割合（それぞれ 89.7%、90.9%、83.3%）と比較して意味のある違いは認められなかった
（表 83）。
SOC「代謝および栄養障害」のうち、糖尿病（PT）が LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満まで低
下した患者［17.6%（3/17 名）］で LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満まで低下しなかった患者［5.6%
（7/126 名）］と比較して発現割合が高かったが、サブグループの患者数が極めて少数（17 名）であ
り本解析は探索的なものであることから、この結果は限定的なものであった。なお、これらの TEAE
はいずれもベースライン時に糖尿病を有する患者に発現した糖尿病の悪化であった（2.1.5.1.6項）。
グローバル併合において、LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者で白内障状態（HLT）
の発現割合が LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満まで低下しなかった患者と比較して高かったが、
EFC13672 試験でアリロクマブ群において白内障が認められた日本人患者 3 名に LDL-C 値の 2 回連続
での 25 mg/dL 未満までの低下は認められなかった。
全般的に、LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者の TEAE に特定の安全性プロファイル
は確認されなかった。
表 47 - 投与後 24 週までに認められた TEAE（LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者）
- 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Any class
Placebo
(N=72)
45 (62.5%)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
104 (72.7%)
感染症および寄生虫症
18 (25.0%)
52 (36.4%)
Alirocumab
LDL-C
≥25mg/dL
(N=131)
95 (72.5%)
Alirocumab
2 LDL-C
<25mg/dL
(N=12)
8 (66.7%)
49 (37.4%)
3 (25.0%)
急性副鼻腔炎
0
1 (0.7%)
0
1 (8.3%)
気管支炎
0
1 (0.7%)
0
1 (8.3%)
鼻咽頭炎
12 (16.7%)
38 (26.6%)
36 (27.5%)
1 (8.3%)
咽頭炎
3 (4.2%)
3 (2.1%)
2 (1.5%)
1 (8.3%)
急性扁桃炎
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
細菌性結膜炎
1 (1.4%)
0
0
0
膀胱炎
1 (1.4%)
3 (2.1%)
3 (2.3%)
0
胃腸炎
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
ウイルス性胃腸炎
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
帯状疱疹
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
麦粒腫
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
口腔ヘルペス
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
外耳炎
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
爪囲炎
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
歯周炎
1 (1.4%)
4 (2.8%)
4 (3.1%)
0
歯髄炎
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Alirocumab
LDL-C
≥25mg/dL
(N=131)
Alirocumab
2 LDL-C
<25mg/dL
(N=12)
急性腎盂腎炎
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
足部白癬
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
上気道感染
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
2 (2.8%)
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
聴神経腫
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
消化器の良性新生物
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
膵癌
1 (1.4%)
0
0
0
皮膚乳頭腫
1 (1.4%)
0
0
0
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
10 (7.0%)
7 (5.3%)
2 (16.7%)
良性、悪性および詳細不明の新生
物（嚢胞およびポリープを含む）
免疫系障害
節足動物刺傷アレルギー
内分泌障害
自己免疫性甲状腺炎
代謝および栄養障害
1 (1.4%)
糖尿病
0
4 (2.8%)
1 (0.8%)
2 (16.7%)
痛風
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
２型糖尿病
1 (1.4%)
4 (2.8%)
4 (3.1%)
0
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
13 (9.1%)
11 (8.4%)
精神障害
身体表現性心血管系障害
神経系障害
4 (5.6%)
1 (8.3%)
自律神経失調
0
1 (0.7%)
0
1 (8.3%)
頚動脈狭窄
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
概日リズム睡眠障害
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
糖尿病性ニューロパチー
1 (1.4%)
0
0
0
浮動性めまい
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
体位性めまい
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
頭痛
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
感覚鈍麻
1 (1.4%)
1 (0.7%)
0
0
坐骨神経痛
2 (2.8%)
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
傾眠
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
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Page 127
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Alirocumab
LDL-C
≥25mg/dL
(N=131)
Alirocumab
2 LDL-C
<25mg/dL
(N=12)
6 (8.3%)
4 (2.8%)
3 (2.3%)
1 (8.3%)
網膜静脈閉塞
0
1 (0.7%)
0
1 (8.3%)
霰粒腫
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
眼障害
Placebo
(N=72)
結膜沈着物
1 (1.4%)
0
0
0
結膜出血
1 (1.4%)
0
0
0
糖尿病網膜症
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
眼痛
1 (1.4%)
0
0
0
眼瞼そう痒症
1 (1.4%)
0
0
0
緑内障
1 (1.4%)
0
0
0
硝子体出血
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
0
3 (2.1%)
3 (2.3%)
0
突発難聴
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
回転性めまい
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
心臓障害
0
6 (4.2%)
5 (3.8%)
1 (8.3%)
狭心症
0
1 (0.7%)
0
1 (8.3%)
耳および迷路障害
大動脈弁閉鎖不全症
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
徐脈
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
心拡大
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
洞性徐脈
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
心室性期外収縮
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
血管障害
2 (2.8%)
8 (5.6%)
7 (5.3%)
1 (8.3%)
高血圧
1 (1.4%)
6 (4.2%)
5 (3.8%)
1 (8.3%)
大動脈瘤
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
大動脈狭窄
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
末梢動脈閉塞性疾患
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
鎖骨下動脈狭窄
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
静脈瘤
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
3 (4.2%)
8 (5.6%)
8 (6.1%)
0
喘息
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
咳嗽
2 (2.8%)
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
鼻閉
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
口腔咽頭痛
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
胸水
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
上気道の炎症
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
呼吸器、胸郭および縦隔障害
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(electronic 3.0)
Page 128
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
血管運動性鼻炎
胃腸障害
Placebo
(N=72)
1 (1.4%)
10 (13.9%)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
0
26 (18.2%)
Alirocumab
LDL-C
≥25mg/dL
(N=131)
0
24 (18.3%)
Alirocumab
2 LDL-C
<25mg/dL
(N=12)
0
2 (16.7%)
消化不良
0
1 (0.7%)
0
1 (8.3%)
放屁
0
2 (1.4%)
1 (0.8%)
1 (8.3%)
腹部膨満
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
腹痛
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
上腹部痛
2 (2.8%)
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
アフタ性口内炎
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
虚血性大腸炎
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
便秘
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
齲歯
1 (1.4%)
6 (4.2%)
6 (4.6%)
0
下痢
0
3 (2.1%)
3 (2.3%)
0
腸憩室
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
腸炎
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
歯肉腫
1 (1.4%)
0
0
0
軟便
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
胃ポリープ
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
胃炎
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
びらん性胃炎
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
消化管運動障害
1 (1.4%)
0
0
0
胃食道逆流性疾患
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
痔核
1 (1.4%)
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
過敏性腸症候群
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
悪心
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
歯周病
2 (2.8%)
3 (2.1%)
3 (2.3%)
0
歯の知覚過敏
1 (1.4%)
0
0
0
歯痛
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
嘔吐
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
2 (2.8%)
3 (2.1%)
3 (2.3%)
0
肝胆道系障害
アルコール性肝疾患
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
胆道仙痛
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
肝機能異常
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
脂肪肝
1 (1.4%)
0
0
0
3 (4.2%)
9 (6.3%)
9 (6.9%)
0
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
皮膚および皮下組織障害
皮膚炎
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(electronic 3.0)
Page 129
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Alirocumab
LDL-C
≥25mg/dL
(N=131)
Alirocumab
2 LDL-C
<25mg/dL
(N=12)
湿疹
1 (1.4%)
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
皮脂欠乏性湿疹
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
過角化
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
汗疹
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
爪床出血
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
発疹
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
脂漏性皮膚炎
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
蕁麻疹
1 (1.4%)
0
0
0
筋骨格系および結合組織障害
15 (20.8%)
32 (22.4%)
27 (20.6%)
4 (33.3%)
背部痛
2 (2.8%)
11 (7.7%)
10 (7.6%)
1 (8.3%)
頚部痛
2 (2.8%)
2 (1.4%)
1 (0.8%)
1 (8.3%)
変形性関節症
1 (1.4%)
2 (1.4%)
1 (0.8%)
1 (8.3%)
四肢痛
0
2 (1.4%)
1 (0.8%)
1 (8.3%)
関節痛
6 (8.3%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
頚部脊柱管狭窄症
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
鼡径部痛
0
1 (0.7%)
0
0
四肢不快感
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
筋痙縮
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
筋力低下
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
筋骨格系胸痛
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
筋骨格痛
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
筋骨格硬直
3 (4.2%)
0
0
0
筋肉痛
1 (1.4%)
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
関節周囲炎
1 (1.4%)
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
足底筋膜炎
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
3 (2.1%)
2 (1.5%)
0
変形性脊椎症
0
脊椎すべり症
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
腱鞘炎
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
弾発指
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
腎および尿路障害
1 (1.4%)
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
尿路結石
1 (1.4%)
0
0
0
腎機能障害
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
尿失禁
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
1 (1.4%)
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
生殖系および乳房障害
勃起不全
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(electronic 3.0)
Page 130
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
前立腺炎
一般・全身障害および投与部位の
状態
Placebo
(N=72)
1 (1.4%)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
0
Alirocumab
LDL-C
≥25mg/dL
(N=131)
0
Alirocumab
2 LDL-C
<25mg/dL
(N=12)
0
5 (6.9%)
25 (17.5%)
23 (17.6%)
2 (16.7%)
注射部位反応
2 (2.8%)
15 (10.5%)
14 (10.7%)
1 (8.3%)
非心臓性胸痛
0
3 (2.1%)
2 (1.5%)
1 (8.3%)
冠動脈再狭窄
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
医療機器損傷
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
疲労
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
異常感
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
医療機器不快感
1 (1.4%)
0
0
0
末梢性浮腫
1 (1.4%)
3 (2.1%)
3 (2.3%)
0
発熱
1 (1.4%)
0
0
0
ワクチン接種部位反応
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
臨床検査
肝機能検査異常
傷害、中毒および処置合併症
17 (11.9%)
16 (12.2%)
1 (8.3%)
挫傷
1 (1.4%)
0
6 (4.2%)
5 (3.8%)
1 (8.3%)
転倒
0
6 (4.2%)
5 (3.8%)
1 (8.3%)
寛骨臼骨折
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
節足動物咬傷
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
節足動物刺傷
0
3 (2.1%)
3 (2.3%)
0
骨挫傷
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
鎖骨骨折
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
上顆炎
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
手骨折
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
熱中症
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
裂傷
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
靱帯捻挫
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
肋骨骨折
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
交通事故
0
2 (1.4%)
2 (1.5%)
0
肩甲骨骨折
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
坐骨神経損傷
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
引っかき傷
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
皮下血腫
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
外傷性血腫
0
1 (0.7%)
1 (0.8%)
0
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(electronic 3.0)
Page 131
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Primary System Organ Class
Preferred Term n(%)
創傷
Placebo
(N=72)
1 (1.4%)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
0
Alirocumab
LDL-C
≥25mg/dL
(N=131)
0
Alirocumab
2 LDL-C
<25mg/dL
(N=12)
0
MedDRA/J 17.1
n (%) = number and percentage of patients with at least one TEAE. Only TEAEs that occurred, worsened or became
serious the day or after the first of the 2 consecutive LDL-C<25 mg/dL (<0.65 mmol/L) are considered for
alirocumab 2 LDL-C < 25 mg/dL group. 2 consecutive values are considered if spaced out by at least 21 days.
Table sorted by SOC internationally agreed order and decreasing frequency of PT within SOC in alirocumab 2
LDL-C< 25mg/dL group
Alirocumab LDL-C >= 25mg/dL group: Alirocumab patients without 2 consecutive LDL-C < 25 mg/dL
PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/CTD_2015_01_JP_JPN/REPORT/PGM/ae_socpt_efc13672_byldl_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/ae_socpt_efc13672_byldl_s_t_i.rtf (04JUN2015 - 3:35)
グローバル併合安全性データ
グローバル併合において、
LDL-C 値が 1回以上 25 mg/dL未満となった患者はアリロクマブ群で 41.0%
（1371 名）に認められ、そのうち LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者は 23.8%（796 名）
であった。これは主にアリロクマブ 150 mg Q2W を開始用量とした試験で認められ、対照群に LDL-C
値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者はいなかった
（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.5.4.1 項]）
。
アリロクマブ群で LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL未満となった患者において、TEAE は 68.2%
（543 名）
、
SAE（死亡 3 名を含む）は 13.1%（104 名）、治験薬の投与中止に至った TEAE は 3.5%（28 名）に認
められ、LDL-C 値が 2 回連続で 15 mg/dL 未満となった患者、全アリロクマブ投与集団及び全対照集団
とほぼ同程度であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.5.1 項]、[1.4.6.1 項]、[1.4.9.2 項]）。
LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者の安全性プロファイルを検証するために探索的な
解析を実施した。
本集団において LDL-C 値が最初に 25 mg/dL未満まで低下した日以降に発現した TEAE
を、
2 回連続で 25 mg/dL未満まで低下しなかった患者集団、全アリロクマブ群及び対照群における TEAE
とともに[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.5.4 項]に示した。同様の解析を LDL-C 値が 2 回連続で
15 mg/dL 未満となった患者についても実施した（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.6.4 項]）。LDL-C
値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満又は 15 mg/dL 未満となった患者集団の TEAE の発現頻度において、本
集団以外のアリロクマブ群、全アリロクマブ群及び対照群との間に重要な違いは認められなかった。
アリロクマブ群で LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者の 2.0%に白内障状態（HLT）
が認められ、アリロクマブ群の LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満まで低下しなかった患者（0.6%）
と比較して発現割合が高かった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.5.2 項]、[1.4.5.4 項]）。一方、ア
リロクマブ群と対照群全体の白内障状態の発現割合はいずれの投与群ともに 1.0%であった（[Module
5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.9.5 項]）。LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者に、重度、重
篤又は治験薬の投与中止に至った白内障状態は認められなかった。
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Page 132
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者集団とその他の患者集団の比較は探索的な解析に
よるものであり、偶発的な結果とも考えられる。白内障の発現と LDL-C 低値との関連性については引
き続き調査を行うこととする。
神経学的事象、神経認知学的事象あるいはその他の TEAE の発現について、LDL-C 値が 2 回連続で
25 mg/dL 未満又は 15 mg/dL 未満となった患者集団と、その他の集団及び全アリロクマブ投与集団の間
に重要な違いは認められなかった。
2.1.5.5 注射器関連の有害事象
国内第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験
国内第Ⅰ相及び第Ⅱ相試験では、ガラスバイアルに入ったアリロクマブ製剤を使用した。両試験と
もに注射器に関連した有害事象の報告はなかった（2.1.1項）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
国内第Ⅲ相試験では PFP を使用し、投与後 24 週まで治験実施医療機関で治験薬が投与された。投
与後 24 週以降は、治験責任医師の判断により自己投与も可能とした。
投与後 24 週までに、局所注射部位反応はアリロクマブ群 10.5%（15 名）、プラセボ群 2.8%（2 名）
に認められた。これらの事象はすべて軽度で、重篤な事象は認められなかった。アリロクマブ群の 2 名
で局所注射部位反応により治験薬の投与を中止したが、治療等の処置なくそれぞれ 1 日及び 7 日で回
復した（2.1.5.1.1項）。
投与後 24 週までに注射器関連事象の報告はなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に、局所注射部位反応はアリロクマブ群 12.6%（18 名）、プラセボ群 4.2%
（3 名）に認められた。これらの事象はすべて軽度で、重篤な事象は認められなかった。投与後 24 週
以降にアリロクマブ群の 1 名で局所注射部位反応により治験薬の投与を中止したが、医学的処置なく
5 日で回復した。また、注射器関連の有害事象の報告はなかった。
グローバル併合安全性データ
海外第Ⅲ相試験では、9 試験で PFP を使用し、LONG TERM 試験のみ PFS を使用した。LONG TERM
試験では、アリロクマブが 1550 名、プラセボが 788 名に投与された。PFP を使用したその他の 9 試験
では、プラセボ対照試験併合ではアリロクマブが 768 名及びプラセボが 386 名、エゼチミブ対照試験
併合ではアリロクマブが 864 名及びアリロクマブのプラセボが 618 名に投与された。
PFS を使用した LONG TERM 試験における局所注射部位反応の発現割合はアリロクマブ群 5.8%、プ
ラセボ群 4.3%であった。PFP を使用した試験における局所注射部位反応の発現割合は、アリロクマブ
群 3.0～9.5%、対照群 2.1～6.7%であり、PFS を使用した試験と同様であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS
Appendix、1.4.1.1.14 項]、[1.4.1.1.16 項]）。
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Page 133
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
注射器関連事象
（投与回数を基に算出）
の発現割合は、
PFS を使用した試験ではアリロクマブ群 0.02%
及びプラセボ群 0.01%であり、
PFP を使用した試験では、
プラセボ対照試験併合でアリロクマブ群 0.51%
及びプラセボ群 0.33%、エゼチミブ対照試験併合でアリロクマブ群 0.62%及びエゼチミブ群（アリロ
クマブのプラセボ投与）0.17%であった（[Module 5.3.5.3-7: ISS、3.1.5.5 項]）。
2.1.6 器官別又は症候群別有害事象の解析
国内外の第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験で認められたすべての TEAE 及び SAE について SOC 別に発現割合
を示した。対照群と比較してアリロクマブ群で発現割合の高い SOC は、発現割合の高かった主な PT
も併せて示した。国内第Ⅱ相試験の TEAE を表 22、国内第Ⅲ相試験の TEAE を表 23（投与後 24 週ま
で）
及び表 69（52 週間投与時の TEAE 期間）、グローバル併合安全性データの TEAE を[Module 5.3.5.3-8:
ISS Appendix、1.4.9.7 項]、[1.4.9.4 項]、SAE を2.1.3項にそれぞれ示す。
2.1.6.1 感染症および寄生虫症
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
感染症および寄生虫症はアリロクマブ 50 mg 群 32.0%（8 名）、75 mg 群 32.0%（8 名）、150 mg 群
28.0%（7 名）及びプラセボ群 20.0%（5 名）に認められた。このうち、感染症および寄生虫症に分類
される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに感染症および寄生虫症はアリロクマブ群 36.4%（52 名）及びプラセボ群 25.0%（18
名）に認められた。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった主
な TEAE は鼻咽頭炎（アリロクマブ群 26.6%、プラセボ群 16.7%）であった。感染症および寄生虫症
に分類される SAE は、アリロクマブ群及びプラセボ群で各 1 名に認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に感染症および寄生虫症はアリロクマブ群 59.4%（85 名）及びプラセボ
群 50.0%（36 名）に認められた。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合
が高かった主な TEAE は鼻咽頭炎（アリロクマブ群 45.5%、プラセボ群 36.1%）であり、プラセボと
比較してアリロクマブの 52 週までの投与による明らかな TEAE の発現の増加は認められなかった。感
染症および寄生虫症に分類される SAE は、アリロクマブ群 1.4%（2 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）
に認められた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、感染症および寄生虫症はアリロクマブ群 42.0%（1039 名）及びプ
ラセボ群 40.4%（516 名）に認められた。そのうち、アリロクマブ群で最も発現割合が高かった PT 別
の TEAE は鼻咽頭炎であり、発現割合はアリロクマブ群 11.3%、プラセボ群 11.1%と同程度であった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
感染症および寄生虫症に分類される SAE は、アリロクマブ群 1.8%（44 名）及びプラセボ群 2.0%（26
名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、感染症および寄生虫症はアリロクマブ群 28.6%（247 名）及びエ
ゼチミブ群 27.7%（171 名）に認められた。感染症および寄生虫症に分類される SAE は、アリロクマ
ブ群 2.7%（23 名）及びエゼチミブ群 1.1%（7 名）に認められた。
全般的に、感染症および寄生虫症の発現割合はアリロクマブ群と対照群で同程度であった。インフ
ルエンザの発現割合は、各対照試験併合ともに対照群と比較してアリロクマブ群で一貫して高かった
ため、アリロクマブと関連性のある有害事象と考えられた（再検討の結果「インフルエンザ（PT）」
を「上気道徴候および症状（HLT）」に変更）。なお、アリロクマブによる PCSK9 の抑制により C 型
肝炎ウイルス（HCV）の肝細胞への侵入の増加が推測されたが、HCV の感染は認められなかった。
2.1.6.2 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
良性、悪性および詳細不明の新生物はアリロクマブ 150 mg 群 4.0%（1 名）に認められ、本 TEAE（乳
癌）は SAE と判断された。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに良性、悪性および詳細不明の新生物はアリロクマブ群 1.4%（2 名）（聴神経腫、
消化器の良性新生物）及びプラセボ群 2.8%（2 名）（膵癌、皮膚乳頭腫）に認められた。良性、悪性
および詳細不明の新生物に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.7%（1 名）及びプラセボ群 1.4%（1
名）に認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に良性、悪性および詳細不明の新生物はアリロクマブ群 3.5%（5 名）及
びプラセボ群 4.2%（3 名）に認められた。良性、悪性および詳細不明の新生物に分類される SAE は、
アリロクマブ群 0.7%（1 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）に認められた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、良性、悪性および詳細不明の新生物はアリロクマブ群 2.3%（57 名）
及びプラセボ群 2.7%（35 名）に認められた。良性、悪性および詳細不明の新生物に分類される SAE
は、アリロクマブ群 1.4%（35 名）及びプラセボ群 1.9%（24 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、
良性、
悪性および詳細不明の新生物はアリロクマブ群 3.2%
（28 名）
及びエゼチミブ群 2.1%（13 名）に認められた。良性、悪性および詳細不明の新生物に分類される SAE
は、アリロクマブ群 1.2%（10 名）及びエゼチミブ群 0.8%（5 名）に認められた。
全体的に、良性、悪性および詳細不明の新生物の発現割合はアリロクマブ群と対照群で同程度であ
り、アリロクマブの曝露と新生物の発症の関係は示唆されなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
2.1.6.3 血液およびリンパ系障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
血液およびリンパ系障害はアリロクマブ 150 mg 群 4.0%（1 名）に認められた（貧血）。血液および
リンパ系障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに血液およびリンパ系障害はいずれの投与群においても認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に血液およびリンパ系障害はアリロクマブ群 0.7%（1 名）に認められた
（鉄欠乏性貧血）。血液およびリンパ系障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められ
なかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、血液およびリンパ系障害はアリロクマブ群 2.2%（54 名）及びプラ
セボ群 2.5%（32 名）に認められた。血液およびリンパ系障害に分類される SAE は、アリロクマブ群
0.1%未満（2 名）及びプラセボ群 0.1%未満（1 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、血液およびリンパ系障害はアリロクマブ群 2.1%（18 名）及びエ
ゼチミブ群 2.3%（14 名）に認められた。血液及びリンパ系障害に分類される SAE は、アリロクマブ
群 0.1%（1 名）及びエゼチミブ群 0.2%（2 名）に認められた。
全体的に、血液およびリンパ系障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.4 免疫系障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
免疫系障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに免疫系障害はアリロクマブ群 0.7%（1 名）に認められた（節足動物刺傷アレルギ
ー）。免疫系障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に免疫系障害はアリロクマブ群 2.8%（4 名）及びプラセボ群 6.9%（5 名）
に認められた。免疫系障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、免疫系障害はアリロクマブ群 1.5%（38 名）及びプラセボ群 0.9%
（11 名）に認められた。免疫系障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.1%未満（2 名）及びプラ
セボ群 0.2%（2 名）に認められた。
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2.7.4 臨床的安全性
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エゼチミブ対照試験併合において、免疫系障害はアリロクマブ群 0.7%（6 名）及びエゼチミブ群 0.6%
（4 名）に認められた。免疫系障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.1%（1 名）及びエゼチミ
ブ群 0.2%（1 名）に認められた。
本 SOC のほぼすべての TEAE はアレルギー性疾患（HLGT）であった。全身性アレルギー性事象に
ついては2.1.5.1.2項に記載した。全体的に、免疫系障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなか
った。
2.1.6.5 内分泌障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
内分泌障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに内分泌障害はアリロクマブ群 0.7%（1 名）に認められた（自己免疫性甲状腺炎）。
内分泌障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に内分泌障害はアリロクマブ群 0.7%（1 名）に認められた。内分泌障害
に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、内分泌障害はアリロクマブ群 0.8%（20 名）及びプラセボ群 0.7%
（9 名）に認められた。内分泌障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.1%未満（1 名）に認めら
れたが、プラセボ群からの報告はなかった。
エゼチミブ対照試験併合において、内分泌障害はアリロクマブ群 0.3%（3 名）及びエゼチミブ群 0.3%
（2 名）に認められた。内分泌障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.1%未満（1 名）に認めら
れたが、エゼチミブ群からの報告はなかった。
全体的に、内分泌障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.6 代謝および栄養障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
代謝および栄養障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに代謝および栄養障害はアリロクマブ群 7.0%（10 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）
に認められた。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった主な
TEAE は糖尿病（2 型糖尿病を含む）（アリロクマブ群 5.6%、プラセボ群 1.4%）であった。代謝およ
び栄養障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
52 週間投与時の TEAE 期間に代謝および栄養障害はアリロクマブ群 16.1%（23 名）及びプラセボ群
9.7%（7 名）に認められた。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高
かった主な TEAE は糖尿病（2 型糖尿病を含む）（アリロクマブ群 13.3%、プラセボ群 6.9%）であっ
た。アリロクマブ群で認められた糖尿病はすべてベースライン時に糖尿病を有する患者に認められた
糖尿病の悪化であり、糖尿病の既往のない患者での糖尿病の発現はプラセボ群の 1 名のみであった
（2.1.5.1.6項）。代謝および栄養障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかっ
た。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、代謝および栄養障害はアリロクマブ群 7.8%（193 名）及びプラセ
ボ群 6.4%（82 名）に認められた。そのうち、アリロクマブ群で最も発現割合が高かった PT 別の TEAE
は糖尿病であり、発現割合はアリロクマブ群 1.3%、プラセボ群 1.1%と同程度であった。代謝および
栄養障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.5%（12 名）及びプラセボ群 0.6%（8 名）に認めら
れた。
エゼチミブ対照試験併合において、代謝および栄養障害はアリロクマブ群 4.5%（39 名）及びエゼチ
ミブ群 6.1%（38 名）に認められた。代謝および栄養障害に分類される SAE は、いずれの投与群から
も報告されなかった。
全体的に、糖尿病に関連する事象も含め、代謝および栄養障害に関連する安全性上の特定の懸念は
認められなかった。
2.1.6.7 精神障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
精神障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24週までに精神障害はアリロクマブ群 0.7%
（1 名）
に認められた（身体表現性心血管系障害）
。
精神障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に精神障害はアリロクマブ群 2.1%（3 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）
に認められた。精神障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、精神障害はアリロクマブ群 5.3%
（131名）及びプラセボ群 6.4%
（82 名）
に認められた。精神障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.3%（8 名）及びプラセボ群 0.5%（7 名）
に認められた。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
エゼチミブ対照試験併合において、精神障害はアリロクマブ群 4.6%（40 名）及びエゼチミブ群 4.5%
（28 名）に認められた。精神障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.2%（2 名）及びエゼチミブ
群 0.8%（5 名）に認められた。
全体的に、精神障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.8 神経系障害
AESI と判断された神経学的事象及び神経認知学的事象は2.1.5.1.3項及び2.1.5.1.4項に記載した。
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
神経系障害はアリロクマブ 75 mg 群 4.0%（1 名）に認められた（頭痛）。神経系障害に分類される
SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに神経系障害はアリロクマブ群 9.1%（13 名）及びプラセボ群 5.6%（4 名）に認め
られた。PT 別ではいずれも 2 名以下に認められた事象であり、特定の傾向は認められなかった。神経
系障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
52 週間投与時の TEAE期間に神経系障害はアリロクマブ群 15.4%
（22 名）
及びプラセボ群 11.1%
（8 名）
に認められた。神経系障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、神経系障害はアリロクマブ群 15.2%（377 名）及びプラセボ群 16.3%
（208 名）に認められた。神経系障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 1.9%（47 名）及びプラセ
ボ群 1.5%（19 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、神経系障害はアリロクマブ群 13.9%（120 名）及びエゼチミブ群
12.1%（75 名）に認められた。神経系障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 1.7%（15 名）及び
エゼチミブ群 1.6%（10 名）に認められた。
全体的に、神経系障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.9 眼障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
眼障害はアリロクマブ 75 mg 群 4.0%（1 名）及びプラセボ群 4.0%（1 名）に認められた。眼障害に
分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに眼障害はアリロクマブ群 2.8%（4 名）及びプラセボ群 8.3%（6 名）に認められた。
PT 別ではいずれも 1 名のみに発現した事象であり、特定の傾向は認められなかった。眼障害に分類さ
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2.7.4 臨床的安全性
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れる SAE はアリロクマブ群のみに 0.7%（1 名）に認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に眼障害はアリロクマブ群 7.7%（11 名）及びプラセボ群 12.5%（9 名）
に認められた。眼障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 1.4%（2 名）に認められた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、
眼障害はアリロクマブ群 5.0%
（124 名）
及びプラセボ群 4.5%
（58 名）
に認められた。眼障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.3%（7 名）及びプラセボ群 0.4%（5 名）
に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、眼障害はアリロクマブ群 3.2%（28 名）及びエゼチミブ群 2.1%
（13 名）に認められた。眼障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.2%（2 名）及びエゼチミブ群
0.2%（1 名）に認められた。
全体的に、眼障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.10 耳および迷路障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
耳および迷路障害はアリロクマブ 50 mg 群 4.0%（1 名）及びプラセボ群 4.0%（1 名）に認められた。
このうち、プラセボ群 1 名に認められた TEAE は SAE と判断された。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに耳および迷路障害はアリロクマブ群のみに 2.1%（3 名）に認められた。このうち、
耳および迷路障害に分類される SAE は 0.7%（1 名）に認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に耳および迷路障害はアリロクマブ群 2.1%（3 名）及びプラセボ群 2.8%
（2 名）に認められた。耳および迷路障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.7%（1 名）に認め
られた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、耳および迷路障害はアリロクマブ群 1.7%（41 名）及びプラセボ群
3.1%（39 名）に認められた。耳および迷路障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.1%未満（1 名）
及びプラセボ群 0.2%（2 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、耳および迷路障害はアリロクマブ群 1.7%（15 名）及びエゼチミ
ブ群 2.3%（14 名）に認められた。耳および迷路障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0 名及び
エゼチミブ群 0.2%（1 名）に認められた。
全体的に、耳および迷路障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
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2.1.6.11 心臓障害
心血管イベントについては2.1.5.2項に記載した。
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
心臓障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに心臓障害はアリロクマブ群 4.2%（6 名）に認められた。PT 別（狭心症、大動脈
弁閉鎖不全症、徐脈、心拡大、洞性徐脈、心室性期外収縮）ではいずれも 1 名のみに発現した。これ
らのうち、心臓障害に分類される SAE は 0.7%（1 名）（狭心症）に認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に心臓障害はアリロクマブ群 7.0%（10 名）及びプラセボ群 2.8%（2 名）
に認められた。そのうち、投与群別で 2 名以上に発現した事象（PT）は認められなかった。心臓障害
に分類される SAE は、アリロクマブ群 2.1%（3 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）に認められた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、心臓障害はアリロクマブ群 8.0%
（199名）及びプラセボ群 9.0%
（115 名）
に認められた。心臓障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 4.4%（109 名）及びプラセボ群 4.5%
（58 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、心臓障害はアリロクマブ群 8.8%（76 名）及びエゼチミブ群 7.1%
（44 名）に認められた。心臓障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 5.6%（48 名）及びエゼチミ
ブ群 4.0%（25 名）に認められた。
最も多く報告された心臓障害は虚血性冠動脈障害（HLT）であり、プラセボ対照試験併合において
アリロクマブ群 3.9%（96 名）及びプラセボ群 4.5%（57 名）、エゼチミブ対照試験併合においてアリ
ロクマブ群 4.4%（38 名）及びエゼチミブ群 2.8%（17 名）に認められた。
全体的に、心臓障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.12 血管障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
血管障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに血管障害はアリロクマブ群 5.6%（8 名）及びプラセボ群 2.8%（2 名）に認められ
た。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった主な TEAE は高血
圧（アリロクマブ群 4.2%、プラセボ群 1.4%）であった。血管障害に分類される SAE はいずれの投与
群においても認められなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
52 週間投与時の TEAE 期間に血管障害はアリロクマブ群 7.7%（11 名）及びプラセボ群 11.1%（8 名）
に認められた。血管障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、血管障害はアリロクマブ群 6.6%
（164名）
及びプラセボ群 7.4%
（94 名）
に認められた。そのうち、アリロクマブ群で最も発現割合が高かった PT 別の TEAE は高血圧であり、
発現割合はアリロクマブ群 3.1%、プラセボ群 3.0%と同程度であった。血管障害に分類される SAE は、
アリロクマブ群 0.6%（16 名）及びプラセボ群 0.9%（11 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、血管障害はアリロクマブ群 5.4%（47 名）及びエゼチミブ群 6.5%
（40 名）に認められた。血管障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.5%（4 名）及びエゼチミブ
群 0.6%（4 名）に認められた。
全体的に、血管障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.13 呼吸器、胸郭および縦隔障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
呼吸器、胸郭および縦隔障害はアリロクマブ 150 mg 群 4.0%（1 名）に認められた（アレルギー性気
管支炎）。呼吸器、胸郭および縦隔障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなか
った。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに呼吸器、胸郭および縦隔障害はアリロクマブ群 5.6%（8 名）及びプラセボ群 4.2%
（3 名）に認められた。呼吸器、胸郭および縦隔障害に分類される SAE はいずれの投与群においても
認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に呼吸器、胸郭および縦隔障害はアリロクマブ群 9.1%（13 名）及びプ
ラセボ群 8.3%（6 名）に認められた。呼吸器、胸郭および縦隔障害に分類される SAE はいずれの投与
群においても認められなかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、呼吸器、胸郭および縦隔障害はアリロクマブ群 10.1%（251 名）及
びプラセボ群 10.0%（127 名）に認められた。呼吸器系障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.9%
（23 名）及びプラセボ群 1.2%（15 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、呼吸器、胸郭および縦隔障害はアリロクマブ群 8.6%（74 名）及
びエゼチミブ群 7.3%（45 名）に認められた。呼吸器系障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.6%
（5 名）及びエゼチミブ群 0.5%（3 名）に認められた。
全体的に、呼吸器、胸郭および縦隔障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
2.1.6.14 胃腸障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
胃腸障害はアリロクマブ 50 mg 群、75 mg 群、150 mg 群及びプラセボ群で各 4.0%（1 名）に認めら
れた。胃腸障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに胃腸障害はアリロクマブ群 18.2%（26 名）及びプラセボ群 13.9%（10 名）に認め
られた。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった主な TEAE は
齲歯（アリロクマブ群 4.2%、プラセボ群 1.4%）であった。胃腸障害に分類される SAE はいずれの投
与群においても認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に胃腸障害はアリロクマブ群 28.7%
（41 名）
及びプラセボ群 27.8%
（20 名）
に認められた。胃腸障害に分類される SAE は、プラセボ群 1.4%（1 名）に認められた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、胃腸障害はアリロクマブ群 17.5%（434 名）及びプラセボ群 18.1%
（231 名）に認められた。そのうち、齲歯はアリロクマブ群及びプラセボ群で各 0.3%に認められた。
胃腸障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.9%（22 名）及びプラセボ群 1.4%（18 名）に認めら
れた。
エゼチミブ対照試験併合において、胃腸障害はアリロクマブ群 15.4%（133 名）及びエゼチミブ群
14.1%（87 名）に認められた。胃腸障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 1.5%（13 名）及びエ
ゼチミブ群 0.6%（4 名）に認められた。
全体的に、胃腸障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.15 肝胆道系障害
肝障害に関連する事象は2.1.5.1.7項に記載した。
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
肝胆道系障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに肝胆道系障害はアリロクマブ群 2.1%（3 名）及びプラセボ群 2.8%（2 名）に認め
られた。肝胆道系障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に肝胆道系障害はアリロクマブ群 4.2%
（6 名）及びプラセボ群 4.2%
（3 名）
に認められた。肝胆道系障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、肝胆道系障害はアリロクマブ群 1.1%（28 名）及びプラセボ群 1.3%
（17 名）に認められた。肝胆道系障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.3%（8 名）及びプラセ
ボ群 0.4%（5 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、肝胆道系障害はアリロクマブ群 1.2%（10 名）及びエゼチミブ群
1.1%（7 名）に認められた。肝胆道系障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.1%（1 名）及びエ
ゼチミブ群 0.2%（1 名）に認められた。
全体的に、肝胆道系障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.16 皮膚および皮下組織障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
皮膚および皮下組織障害はアリロクマブ 75 mg 群 4.0%（1 名）（発疹）、150 mg 群 4.0%（1 名）（皮
膚炎、汗疹）に認められた。皮膚および皮下組織障害に分類される SAE はいずれの投与群においても
認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに皮膚および皮下組織障害はアリロクマブ群 6.3%（9 名）及びプラセボ群 4.2%（3
名）に認められた。そのうち、PT 別で、湿疹、皮脂欠乏性湿疹、脂漏性皮膚炎がアリロクマブ群で各
2 名に認められた。グローバル併合データにおいて対照群と比較してアリロクマブ群で高い頻度で認
められたそう痒症は、EFC13672 試験では認められなかった。皮膚および皮下組織障害に分類される
SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に皮膚および皮下組織障害はアリロクマブ群 11.9%（17 名）及びプラセ
ボ群 12.5%（9 名）に認められた。グローバル併合データにおいて対照群と比較してアリロクマブ群で
高い頻度で認められたそう痒症は、アリロクマブの 52 週までの投与においても認められなかった。皮
膚および皮下組織障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、皮膚および皮下組織障害はアリロクマブ群 8.3%（206 名）及びプ
ラセボ群 7.4%（94 名）に認められた。皮膚および皮下組織障害に分類される SAE は、アリロクマブ
群 0.1%未満（2 名）及びプラセボ群 0 名に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、皮膚および皮下組織障害はアリロクマブ群 7.4%（64 名）及びエ
ゼチミブ群 5.8%（36 名）に認められた。皮膚および皮下組織障害に分類される SAE は、アリロクマ
ブ群 0 名及びエゼチミブ群 0.2%（1 名）に認められた。
そう痒症がプラセボ対照試験併合においてアリロクマブ群 1.1%及びプラセボ群 0.4%、エゼチミブ
対照試験併合においてアリロクマブ群 0.8%、エゼチミブ群 0.5%に認められ、プラセボ対照試験併合
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
及びエゼチミブ対照試験併合のいずれにおいてもアリロクマブ群で高かったことから、そう痒症をア
リロクマブと関連性のある有害事象として特定した。その他の皮膚および皮下組織障害に分類される
TEAE に安全性上のシグナルは特定されなかった。
2.1.6.17 筋骨格系および結合組織障害
骨格筋関連事象については2.1.5.1.5項に記載した。
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
筋骨格系および結合組織障害はアリロクマブ 50 mg 群 16.0%（4 名）、75 mg 群 12.0%（3 名）、150 mg
群 12.0%（3 名）及びプラセボ群 4.0%（1 名）に認められた。筋骨格系および結合組織障害に分類され
る SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに筋骨格系および結合組織障害はアリロクマブ群 22.4%（32 名）及びプラセボ群
20.8%（15 名）に認められた。筋骨格系および結合組織障害に分類される SAE はプラセボ群のみに 1.4%
（1 名）に認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に筋骨格系および結合組織障害はアリロクマブ群 33.6%（48 名）及びプ
ラセボ群 33.3%（24 名）に認められた。筋骨格系および結合組織障害に分類される SAE は、プラセボ
群 1.4%（1 名）に認められた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、筋骨格系および結合組織障害はアリロクマブ群 24.8%（615 名）、
プラセボ群 26.1%（333 名）に認められた。筋骨格系および結合組織障害の SAE がアリロクマブ群 1.3%
（33 名）、プラセボ群 1.5%（19 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、
筋骨格系および結合組織障害はアリロクマブ群 22.3%（193 名）、
エゼチミブ群 23.5%（145 名）に認められた。筋骨格系および結合組織障害の SAE がアリロクマブ群
0.6%（5 名）、エゼチミブ群 0.6%（4 名）に認められた。
全体的に、筋骨格系および結合組織障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.18 腎および尿路障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
腎および尿路障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに腎および尿路障害はアリロクマブ群 1.4%（2 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）に
認められた。腎および尿路障害に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
52 週間投与時の TEAE 期間に腎および尿路障害はアリロクマブ群 7.0%
（10 名）
及びプラセボ群 5.6%
（4 名）に認められた。腎および尿路障害に分類される SAE は、プラセボ群 1.4%（1 名）に認められ
た。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、腎および尿路障害はアリロクマブ群 3.9%（96 名）及びプラセボ群
4.7%（60 名）に認められた。腎および尿路障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.6%（15 名）
及びプラセボ群 0.6%（8 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、腎および尿路障害はアリロクマブ群 3.7%（32 名）及びエゼチミ
ブ群 3.9%（24 名）に認められた。腎および尿路障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.2%（2 名）
及びエゼチミブ群 0.5%（3 名）に認められた。
全体的に、腎および尿路障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.19 妊娠、産褥および周産期の状態
臨床試験において報告された妊娠の概要は5.4項に示す。
2.1.6.20 生殖系および乳房障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
生殖系および乳房障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに生殖系および乳房障害はアリロクマブ群 0.7%（1 名）（勃起不全）及びプラセボ
群 1.4%（1 名）（前立腺炎）に認められた。生殖系および乳房障害に分類される SAE は、プラセボ群
のみに 1.4%（1 名）に認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に生殖系および乳房障害はアリロクマブ群 4.2%（6 名）及びプラセボ群
1.4%（1 名）に認められた。生殖系および乳房障害に分類される SAE は、プラセボ群 1.4%（1 名）に
認められた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、生殖系および乳房障害はアリロクマブ群 2.3%（58 名）及びプラセ
ボ群 2.4%（31 名）に認められた。生殖系および乳房障害に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.2%
（4 名）及びプラセボ群 0.1%未満（1 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、生殖系および乳房障害はアリロクマブ群 2.2%（19 名）及びエゼ
チミブ群 1.5%（9 名）に認められた。生殖系および乳房障害に分類される SAE は、アリロクマブ群
0.1%（1 名）及びエゼチミブ群 0 名に認められた。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
全体的に、生殖系および乳房障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.21 先天性、家族性および遺伝性障害
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
先天性、家族性および遺伝性障害はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
先天性、家族性および遺伝性障害はいずれの投与群においても認められなかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、先天性、家族性および遺伝性障害はアリロクマブ群 0.2%（5 名）
及びプラセボ群 0.2%（3 名）に認められた。これらはすべて治験薬投与前から認められた異常であり、
PT レベルで投与群間に偏りは認められなかった。先天性、家族性および遺伝性障害に分類される SAE
は、プラセボ群にのみ 0.2%（2 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、先天性、家族性および遺伝性障害はアリロクマブ群 0.5%（4 名）
及びエゼチミブ群 0.2%（1 名）に認められた。これらについてもすべて治験薬投与前から認められた
異常であった。先天性、家族性および遺伝性障害に分類される SAE は報告されなかった。
全体的に、先天性、家族性および遺伝性障害に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.22 一般・全身障害および投与部位の状態
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
一般・全身障害および投与部位の状態はアリロクマブ 50 mg 群 12.0%（3 名）、75 mg 群 8.0%（2 名）、
150 mg 群 12.0%（3 名）及びプラセボ群 4.0%（1 名）に認められた。一般・全身障害および投与部位
の状態に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに一般・全身障害および投与部位の状態はアリロクマブ群 17.5%（25 名）及びプラ
セボ群 6.9%（5 名）に認められた。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割
合が高かった主な TEAE は注射部位反応（アリロクマブ群 10.5%、プラセボ群 2.8%）であった。一般・
全身障害および投与部位の状態に分類される SAE は、プラセボ群のみに 1.4%（1 名）認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に一般・全身障害および投与部位の状態はアリロクマブ群 20.3%（29 名）
及びプラセボ群 13.9%（10 名）に認められた。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ
群で発現割合が高かった主な TEAE は注射部位反応（アリロクマブ群 12.6%、プラセボ群 4.2%）であ
り、プラセボと比較してアリロクマブの 52 週までの投与による明らかな TEAE の発現の増加は認めら
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
れなかった。一般・全身障害および投与部位の状態に分類される SAE は、プラセボ群 1.4%（1 名）に
認められた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、一般・全身障害および投与部位の状態はアリロクマブ群 16.2%（400
名）及びプラセボ群 16.5%（211 名）に認められた。一般・全身障害および投与部位の状態に分類され
る SAE は、アリロクマブ群 0.8%（19 名）及びプラセボ群 1.2%（15 名）に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、一般・全身障害および投与部位の状態はアリロクマブ群 12.0%
（104 名）及びエゼチミブ群 11.5%（71 名）に認められた。一般・全身障害および投与部位の状態に
分類される SAE は、アリロクマブ群 0.6%（5 名）及びエゼチミブ群 1.3%（8 名）に認められた。
注射部位反応（PT）は、プラセボ対照試験併合においてアリロクマブ群 6.7%及びプラセボ群 4.8%、
エゼチミブ対照試験併合においてアリロクマブ群 2.9%、エゼチミブ群 1.9%に認められ、いずれの対
照群と比較してもアリロクマブ群で発現頻度が高かったことから、アリロクマブと関連性のある有害
事象に特定した。その他の一般・全身障害および投与部位の状態に分類される TEAE に安全性上の特
定の懸念は認められなかった。
2.1.6.23 臨床検査
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
臨床検査の TEAE は、アリロクマブ 50 mg 群 4.0%（1 名）（アラニンアミノトランスフェラーゼ増
加）、75 mg 群 8.0%（2 名）（血中クレアチンホスホキナーゼ増加、ヘリコバクター検査陽性）、150 mg
群 4.0%（1 名）（血中クレアチンホスホキナーゼ増加）に認められた。臨床検査に分類される SAE は
いずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに臨床検査の TEAE は、アリロクマブ群のみに 1.4%（2 名）（肝機能検査異常）に
認められた。臨床検査に分類される SAE はいずれの投与群においても認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に臨床検査の TEAE はアリロクマブ群 8.4%（12 名）に認められた。そ
のうち、PT 別でアリロクマブ群で発現割合が高かった主な TEAE は血中クレアチンホスホキナーゼ増
加（3.5%）であった（3.2.1項）。臨床検査に分類される SAE はいずれの投与群においても認められな
かった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、臨床検査の TEAE は、アリロクマブ群 7.3%（180 名）及びプラセ
ボ群 6.7%（85 名）に認められた。臨床検査に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.3%（7 名）及び
プラセボ群 0.1%未満（1 名）に認められた。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
エゼチミブ対照試験併合において、臨床検査の TEAE は、アリロクマブ群 6.4%（55 名）及びエゼチ
ミブ群 6.8%（42 名）に認められた。臨床検査に分類される SAE は、アリロクマブ群 0.1%（1 名）及
びエゼチミブ群 0 名に認められた。
全体的に、臨床検査に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
2.1.6.24 傷害、中毒および処置合併症
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
傷害、中毒および処置合併症はアリロクマブ 150 mg 群 8.0%（2 名）及びプラセボ群 4.0%（1 名）に
認められた。傷害、中毒および処置合併症に分類される SAE はいずれの投与群においても認められな
かった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに傷害、中毒および処置合併症はアリロクマブ群 11.9%（17 名）及びプラセボ群
1.4%（1 名）に認められた。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高
かった主な TEAE は挫傷及び転倒（アリロクマブ群のみ各 4.2%）であった。傷害、中毒および処置合
併症に分類される SAE（5 事象）は、アリロクマブ群のみに 0.7%（1 名）認められた。
52 週間投与時の TEAE 期間に傷害、中毒および処置合併症はアリロクマブ群 22.4%（32 名）及びプ
ラセボ群 13.9%（10 名）に認められた。そのうち、PT 別でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発
現割合が高かった主な TEAE は転倒（アリロクマブ群 7.7%、プラセボ群 6.9%）であり、プラセボと
比較してアリロクマブの 52 週までの投与による明らかな TEAE の発現の増加は認められなかった。傷
害、中毒および処置合併症に分類される SAE は、アリロクマブ群 1.4%（2 名）及びプラセボ群 2.8%
（2 名）に認められた。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合において、傷害、中毒および処置合併症はアリロクマブ群 13.2%（327 名）及
びプラセボ群 13.4%（171 名）に認められた。そのうち、アリロクマブ群で最も発現割合が高かった
PT 別の TEAE は転倒であり、発現割合はアリロクマブ群 2.2%、プラセボ群 3.1%であった。傷害、中
毒および処置合併症に分類される SAE は、アリロクマブ群 1.1%（27 名）及びプラセボ群 1.3%（17 名）
に認められた。
エゼチミブ対照試験併合において、傷害、中毒および処置合併症はアリロクマブ群 11.7%（101 名）
及びエゼチミブ群 11.5%（71 名）に認められた。傷害、中毒および処置合併症に分類される SAE は、
アリロクマブ群 1.5%（13 名）及びエゼチミブ群 0.6%（4 名）に認められた。
全体的に、傷害、中毒および処置合併症に関する安全性上の特定の懸念は認められなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
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2.1.6.25 社会環境
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
社会環境に分類される TEAE はいずれの投与群においても認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
社会環境に分類される TEAE はいずれの投与群においても認められなかった。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合では、社会環境に分類される TEAE はアリロクマブ群 5 名に認められ、プラ
セボ群では認められなかった。このうち、家族およびパートナーに関する問題（HLT）が最も多く、1 件
はパートナーの自然流産、3 件はパートナーの妊娠であった。
エゼチミブ対照試験併合では、社会環境に分類される TEAE はエゼチミブ群 1 名（パートナーの妊
娠）に認められた。
2.1.7 アリロクマブと関連性のある有害事象の特定
2.1.7.1 国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験
DFI12361 試験において治験薬との因果関係が否定できないと判断された TEAE（PT）は、注射部位
反応がアリロクマブ 50 mg 群 1 名、75 mg 群 2 名、150 mg 群 2 名及びプラセボ群 1 名に認められ、そ
の他はアラニンアミノトランスフェラーゼ増加がアリロクマブ 50 mg 群 1 名、下痢がプラセボ群 1 名
に認められた。
EFC13672 試験において投与後 24 週までに治験薬との因果関係が否定できないと判断された TEAE
（PT）は、注射部位反応がアリロクマブ群 10.5%（15 名）、プラセボ群 2.8%（2 名）に認められ、そ
の他の治験薬との因果関係が否定できない TEAE はすべて 1 名のみに認められた（アリロクマブ群：
爪囲炎、過敏性腸症候群、末梢性浮腫、プラセボ群：消化管運動障害、肝機能異常、前立腺炎）。ま
た、52 週間投与時の TEAE 期間においても、注射部位反応がアリロクマブ群 12.6%（18 名）、プラセ
ボ群 4.2%（3 名）に認められ、その他の治験薬との因果関係が否定できないと判断された TEAE（PT）
に各投与群で 2 名以上の発現は認められなかった（24 週以降に認められた事象として、アリロクマブ
群：胃腸炎、糖尿病、2 型糖尿病、うっ血性心筋症、胃炎、肝機能異常、前立腺炎、胸部不快感、血
中クレアチンホスホキナーゼ増加、プラセボ群：腸憩室、胃ポリープ、大腸ポリープ、リウマチ性多
発筋痛、ネフローゼ症候群）。アリロクマブ群でみられたこれらの事象はいずれも海外試験で認めら
れているものであり、日本人患者のみに新たに認められた治験薬との因果関係が否定できないと判断
された TEAE はなかった。
国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験においてプラセボ群と比較してアリロクマブ群で多く認められた治
験薬との因果関係が否定できないと判断された TEAE は注射部位反応であった。これらはすべて軽度
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
であり、重篤な事象は認められなかった。その他の治験薬との因果関係が否定できない TEAE はすべ
て 1 名のみに認められた事象であり、特定の安全性プロファイルは確認されなかった。
2.1.7.2 海外併合解析
グローバル併合安全性データの解析は、アリロクマブと関連性のある有害事象を特定するために段
階的方法を用いて評価した。Tier 1 は仮説及び包括的な分析法が事前に規定される TEAE であり、AESI
やその他の重要な TEAE が該当した。
これらを選定した仮説や科学的根拠の詳細は[Module 5.3.5.3-7: ISS、
1 項]に示した。Tier 2 は事前の規定のない一般的によく見られる TEAE が該当した。これらは薬剤と
の関連性が事前に特定される可能性が低いため、統計学的手法による検定を行い、その結果に基づき
臨床的な評価を行った。
Tier 3 は臨床的に評価される必要のある発現頻度の低いことが予想される TEAE
（妊娠等）とした。
すべての TEAE について治験薬との関連性を検討した。評価には、TEAE の発現頻度、対照群と比
較した発現頻度、用量反応性及び既知のアリロクマブの薬理作用との一貫性等を考慮した。
2.1.7.2.1 AESI 及びその他の重要な有害事象（Tier 1）
神経学的事象、神経認知学的事象、骨格筋関連事象、糖尿病、肝障害に関連する事象及び眼科学的
事象について、アリロクマブ群と対照群の間に明らかな違いは認められず、アリロクマブとの関連性
は特定されなかった（2.1.5.1項）。
アリロクマブ群と対照群の差は、局所注射部位反応及び全身性アレルギー性事象に認められた。
局所注射部位反応は、アリロクマブ群の発現頻度が対照群と比較して高かった。局所注射部位反応
はほとんどが軽度で一過性であったが、抗アリロクマブ抗体陽性患者で局所注射部位反応の発現頻度
が高かった。このため、局所注射部位反応をアリロクマブと関連性のある有害事象と特定した。
全身性アレルギー性事象は、アリロクマブ群の発現頻度が対照群と比較して高かった。この差はそ
う痒症によるものであり、そう痒症をアリロクマブと関連性のある有害事象と特定した。そう痒症の
発現頻度は低く、ほとんどが軽度で一過性であった。また、発現頻度は極めて低いが、アリロクマブ
群において過敏症、貨幣状湿疹、蕁麻疹、過敏性血管炎等のアレルギー反応が認められ、重篤な事象
も報告された。
肝障害に関連する事象は、
アリロクマブ群の発現頻度がプラセボ群と比較してやや高かった
［HR: 1.36
（95%CI: 0.84; 2.20）］。一方、エゼチミブ群との比較では、アリロクマブ群の発現頻度がエゼチミブ
群と比較して低かった［HR: 0.69（95%CI: 0.34; 1.43）］。プラセボ対照試験併合において、PCSA で
ある ALT 増加が基準値上限（ULN）の 3 倍を超えた患者の割合がプラセボ群と比較してアリロクマブ
群でやや高かったが、ULN の 5 倍を超えた患者の割合はプラセボ群の方が高く、別の交絡因子を伴わ
ずに Hy’s law に該当する患者はいなかった。エゼチミブ対照試験併合では ALT 増加が ULN の 3 倍を
超えた患者はアリロクマブ群 9 名及びエゼチミブ群 1 名と少なかった。これらの結果は、プラセボ対
照試験併合のほぼすべての患者及びエゼチミブ対照試験併合の 75～80%の患者がスタチンを併用し、
プラセボ対照試験併合のほとんどの患者が最大耐用量を使用していることと一致し、全体的に肥満患
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2.7.4 臨床的安全性
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者を多く含む患者集団で予測される発現頻度を超えるものではなかった。こうしたことから、肝障害
に関連する事象をアリロクマブと関連性のある有害事象と判断しなかった。
神経学的事象については、アリロクマブ群に重篤な事象として視神経炎、ミラー・フィッシャー症
候群及び脱髄等が認められたが、これらの患者は炎症や免疫に関連した様々な交絡因子を有しており、
これらの事象の発現がアリロクマブ又は LDL-C 低値に起因する可能性は低いことが示唆された。この
ため、神経学的事象をアリロクマブと関連性のある有害事象と判断しなかった。
2.1.7.2.2 よく見られる有害事象（Tier 2）
2.1.7.2.2.1 事前に定義した解析方法による評価
プラセボ対照試験併合における Tier 2 の解析において、アリロクマブ群で発現頻度が高い（プラセ
ボ群に対する HR の 95%CI の下限が 1 を上回る）TEAE についてアリロクマブとの関連性を検討した。
アリロクマブ群で発現頻度が高かった TEAE は、注射部位反応（HLT）、そう痒症（PT）、上気道
徴候および症状（HLT）、口腔咽頭痛（PT）及び食欲障害（HLT）であった。
一方、アリロクマブ群と比較してプラセボ群で発現頻度が高かった TEAE（プラセボ群に対する HR
の 95%CI の上限が 1 を下回る）は、筋骨格系および結合組織の疼痛および不快感（HLT）、関節痛（PT）、
四肢痛（PT）、頚部痛（PT）、無力症（PT）、筋骨格系胸痛（PT）、膀胱および尿道症状（HLT）、
片頭痛（HLT）、憩室症（HLT）、気道障害 NEC（HLT）、部位不明の消化管出血（HLT）であった。
注射部位反応（HLT）及びそう痒症（PT）は、Tier 1 の評価でアリロクマブと関連性のある有害事
象に特定した。
本解析で特定されたその他の TEAE のうちアリロクマブ群で発現頻度が高かった TEAE は、上気道
徴候および症状（HLT）［HR: 2.15（95%CI: 1.14; 4.03）］、口腔咽頭痛（PT）［HR: 2.53（95%CI: 1.05;
6.09）］及び食欲障害（HLT）［HR: 11.17（95%CI: 1.51; 82.89）］であった。
上気道徴候および症状（HLT）はアリロクマブ群の 2.0%及びプラセボ群の 0.9%に認められ、この
差は主に口腔咽頭痛（PT）（アリロクマブ群 1.2%、プラセボ群 0.5%）によるものであった。一方、
これらの TEAE はエゼチミブ対照試験併合では発現頻度が低く、各投与群で同程度であった（上気道
徴候及び症状：アリロクマブ群 0.9%、エゼチミブ群 0.6%、口腔咽頭痛：アリロクマブ群、エゼチミ
ブ群ともに 0.6%）。上気道徴候および症状は臨床試験でよく見られる事象であり、投与群間に明らか
な偏りが認められることが多いが、プラセボ対照試験併合に認められた投与群間の差はエゼチミブ対
照試験併合では認められなかった。こうしたことから、上気道徴候および症状をアリロクマブと関連
性のある有害事象と判断しなかった。
食欲障害（HLT）の発現割合は低く（アリロクマブ群 0.9%、プラセボ群 0.1%）、PT 別では食欲減
退（アリロクマブ群 0.6%、プラセボ群 0%）及び食欲亢進（アリロクマブ群 0.2%、プラセボ群 0.1%
未満）が認められた。食欲減退 15 名のうち 8 名は他の交絡因子を伴っていた。さらに、5%を超える
体重減少を伴う食欲減退を発現した患者はアリロクマブ群の 3 名のみであり、2 名はうつ病を有する
患者であった。したがって、食欲障害をアリロクマブと関連性のある有害事象と判断しなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
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エゼチミブ対照試験併合において、エゼチミブに対する HR の 95%CI の下限が 1 を上回る TEAE と
して気管支痙攣および閉塞（HLT）［HR: 11.19（95%CI: 1.48; 84.54）］が認められた。気管支痙攣お
よび閉塞（HLT）はアリロクマブ群 2.0%及びエゼチミブ群 0.2%に認められた。PT 別では慢性閉塞性
肺疾患がアリロクマブ群 1.2%のみに認められた。一方、プラセボ対照試験併合では気管支痙攣および
閉塞（HLT）及び慢性閉塞性肺疾患（PT）の発現割合はプラセボ群で高かった（気管支痙攣および閉
塞：アリロクマブ群 1.9%、プラセボ群 2.4%、慢性閉塞性肺疾患：アリロクマブ群 0.9%、プラセボ群
1.5%）。したがって、気管支痙攣および閉塞をアリロクマブと関連性のある有害事象と判断しなかっ
た。
2.1.7.2.2.2 事後解析による評価
上記の事前に規定した評価に加え、プラセボ対照試験併合又はエゼチミブ対照試験併合においてア
リロクマブ群で 2.0%以上に発現し対照群との群間差が 0.5%以上であった TEAE（PT）をすべて評価
した。この評価は事前に規定した評価方法ではないが、Tier 2 による評価で重要なシグナルを見逃し
ていないことを確認するために実施した。対照群で発現割合が高い有害事象についても評価し、アリ
ロクマブ群と対照群での臨床的傾向の有無を確認した。なお、本評価は四捨五入したデータを使用し
た。
プラセボ対照試験併合において、アリロクマブ群で発現割合が高かった TEAE は、注射部位反応（ア
リロクマブ群 6.7%、プラセボ群 4.8%）、インフルエンザ（アリロクマブ群 5.7%、プラセボ群 4.6%）、
気管支炎（アリロクマブ群 4.3%、プラセボ群 3.8%）、筋肉痛（アリロクマブ群 4.2%、プラセボ群 3.4%）、
筋痙縮（アリロクマブ群 3.1%、プラセボ群 2.4%）、挫傷（アリロクマブ群 2.1%、プラセボ群 1.3%）
及び筋骨格痛（アリロクマブ群 2.1%、プラセボ群 1.6%）であった。
一方、プラセボ群で発現割合が高かった TEAE は、上気道感染（アリロクマブ群 6.1%、プラセボ群
7.0%）、関節痛（アリロクマブ群 4.0%、プラセボ群 5.5%）、浮動性めまい（アリロクマブ群 2.9%、
プラセボ群 3.4%）、四肢痛（アリロクマブ群 2.6%、プラセボ群 4.2%）、転倒（アリロクマブ群 2.2%、
プラセボ群 3.1%）及びうつ病（アリロクマブ群 1.6%、プラセボ群 2.2%）であった。
注射部位反応は既に Tier 1 の評価でアリロクマブと関連性のある有害事象と特定されている。
インフルエンザの発現割合のアリロクマブ群とプラセボ群の群間差は 1.0%超であった。また、エゼ
チミブ対照試験併合でも同様の群間差が認められた（アリロクマブ群 3.7%、エゼチミブ群 2.3%）。2
つの併合データから同様の結果が認められたことから、インフルエンザをアリロクマブと関連性のあ
る有害事象と特定した。
気管支炎及び挫傷の発現割合については、アリロクマブ群とプラセボ群の間に意味のある違いは認
められなかった。さらに、エゼチミブ対照試験併合においてこれらの TEAE の発現割合は低く群間差
は認められなかった（気管支炎：アリロクマブ群 2.2%、エゼチミブ群 2.3%、挫傷：アリロクマブ群
1.0%、エゼチミブ群 1.1%）。エゼチミブ投与と気管支炎又は挫傷の増加に関連性はないと考えられ、
これらの TEAE をアリロクマブと関連性のある有害事象と判断しなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
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筋肉痛、筋痙縮、及び筋骨格痛の発現割合の投与群間差は 1.0%未満であった。なお、プラセボ対照
試験ではほぼすべての患者がスタチンを併用しており、海外第Ⅲ相試験では最大耐用量が使用されて
いた。
全般的に、骨格筋関連の TEAE の臨床的傾向はスタチン使用患者における骨格筋関連有害事象と一
致していた。スタチンに関連する骨格筋関連事象として事前に専門家の判断により特定した CMQ に
よる骨格筋関連の TEAE の発現割合は投与群間で同様であった（アリロクマブ群 15.1%、プラセボ群
15.4%）。アリロクマブ群と比較してプラセボ群で発現割合が高かった骨格筋関連の TEAE は、スタ
チンと関連のある有害事象として報告される四肢痛であり、アリロクマブ群 2.6%、プラセボ群 4.2%
に認められた。また、筋骨格痛（PT）を含む筋骨格系および結合組織の疼痛および不快感（HLT）の
発現割合は、
プラセボ群と比較してアリロクマブ群で低かった
（アリロクマブ群 9.5%、
プラセボ群 11.8%）
。
さらにエゼチミブ対照試験併合では、筋肉痛（アリロクマブ群 6.7%、エゼチミブ群 7.6%）、筋痙縮
（アリロクマブ群 2.0%、エゼチミブ群 2.4%）、筋骨格痛（アリロクマブ群 1.4%、エゼチミブ群 1.1%）
に投与群間差は認められなかった。エゼチミブ対照試験併合には骨格筋関連事象によるスタチン不耐
性患者を対象とした ALTERNATIVE 試験が含まれており、本試験における骨格筋関連事象の発現割合
はアトルバスタチン群又はエゼチミブ群と比較してアリロクマブ群で低かった。こうしたことから、
プラセボ対照試験併合に認められた骨格筋関連事象は基礎治療として使用したスタチンと関連してい
る可能性が高く、これらをアリロクマブと関連性のある有害事象と判断しなかった。
エゼチミブ対照試験併合において、エゼチミブ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高かった
TEAE（PT）は、偶発的過量投与（アリロクマブ群 4.3%、エゼチミブ群 3.4%）、頭痛（アリロクマブ
群 3.9%、エゼチミブ群 3.4%）、インフルエンザ（アリロクマブ群 3.7%、エゼチミブ群 2.3%）、注射
部位反応（アリロクマブ群 2.9%、エゼチミブ群 1.9%）、疲労（アリロクマブ群 2.7%、エゼチミブ群
1.5%）及び便秘（アリロクマブ群 2.0%、エゼチミブ群 1.3%）であった。一方、エゼチミブ群で発現
割合が高かった TEAE は、筋肉痛（アリロクマブ群 6.7%、エゼチミブ群 7.6%）、浮動性めまい（ア
リロクマブ群 3.4%、エゼチミブ群 4.0%）、高血圧（アリロクマブ群 3.2%、エゼチミブ群 3.9%）、背
部痛（アリロクマブ群 2.9%、エゼチミブ群 3.4%）、尿路感染（アリロクマブ群 2.1%、エゼチミブ群
2.9%）、悪心（アリロクマブ群 1.5%、エゼチミブ群 2.1%）及び副鼻腔炎（アリロクマブ群 1.5%、エ
ゼチミブ群 2.6%）であった。
注射部位反応及びインフルエンザは既にアリロクマブと関連性のある有害事象と特定されている。
治験薬の過量投与はいずれも無症候性で、治験薬の投与中止に至った患者はいなかった。したがっ
て、過量投与はアリロクマブと関連性のある有害事象ではないと判断した。
頭痛、疲労及び便秘の発現割合については、アリロクマブ群とエゼチミブ群に認められた群間差は
プラセボ対照試験併合におけるアリロクマブ群とプラセボ群の群間差では認められなかった（頭痛：
アリロクマブ群 4.8%、プラセボ群 5.2%、疲労：アリロクマブ群 2.8%、プラセボ群 3.1%、便秘：アリ
ロクマブ群 1.7%、プラセボ群 1.5%）。したがって、これらの TEAE をアリロクマブと関連性のある
有害事象と判断しなかった。
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2.2
個別有害事象の文章による説明
第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験で認められた以下の該当する事象について個別症例の叙述を作成した。
•
死亡例
•
TEAE 期間における SAE
•
治験薬の投与中止に至った TEAE
•
AESI（局所注射部位反応、全身性アレルギー性事象、神経学的事象、神経認知学的事象、眼
科学的事象、溶血性貧血、ALT 増加、症候性の過量投与、妊娠）
•
臨床イベント判定委員会により判定された心血管イベント
•
治験実施医療機関への通知（アラート）に基づく LDL-C 低値を認めた患者
•
HCV 抗体陽性患者
•
抗アリロクマブ抗体陽性患者（抗体価 240 以上）
表 48 - 総括報告書における個別症例の叙述の記載箇所
試験
総括報告書の章 No.
第Ⅰ相試験
TDU12190
Not applicable
CL-0902
5.3.3.1 R727-CL-0902 [Section 10]
CL-0904
5.3.3.1 R727-CL-0904 [Section 10]
PKD12010
Not applicable
PKD12011
Not applicable
PKD12275
5.3.1.2 PKD12275 [Section 11.3.2]
BDR13362
Not applicable
PKD12910
Not applicable
CL-1001
Not applicable
POP12671
5.3.3.3 POP12671 [Section 15.3.3]
第Ⅱ相試験
DFI12361
5.3.5.1 DFI12361 [Section 15.3.3]
CL-1003
5.3.5.1 R727-CL-1003 [Section 10]
DFI11565
5.3.5.1 DFI11565 [Section 15.3.3]
DFI11566
5.3.5.1 DFI11566 [Section 15.3.3]
CL-1018
5.3.4.2 R727-CL-1018 [Section 10]
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2.7.4 臨床的安全性
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試験
総括報告書の章 No.
第Ⅲ相試験
EFC13672（52 週）
5.3.5.1 EFC13672 [Section 15.3.3]
FH I
5.3.5.1 EFC12492 [Section 15.3.3]
HIGH FH
5.3.5.1 EFC12732 [Section 15.3.3]
COMBO I
5.3.5.1 EFC11568 [Section 15.3.3]
COMBO II
5.3.5.1 EFC11569 [Section 15.3.3]
MONO
5.3.5.1 EFC11716 [Section 15.3.3]
LONG TERM
5.3.5.1 LTS11717 [Section 15.3.3]
FH II
5.3.5.1 R727-CL-1112 [Section 10]
OPTIONS I
5.3.5.1 R727-CL-1110 [Section 10]
OPTIONS II
5.3.5.1 R727-CL-1118 [Section 10]
ALTERNATIVE
5.3.5.1 R727-CL-1119 [Section 11]
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2.7.4 臨床的安全性
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3
臨床検査値の評価
国内及び海外の第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験で測定した臨床検査値について、各時点の臨床検査値の
測定値及びベースラインからの変化の記述統計量を[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.4 項]、[Module
5.3.5.1-5: EFC13672、
11.4 項]、
[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、11.4 項]及び[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.5.1.1 項]に示した。各評価時点の測定値の平均値において、全体として臨床的に意義のある経時的な
上昇又は低下傾向は認められなかった。
本項では主に PCSA の基準（表 55）を用いて評価した結果を示す。
3.1
血液学的検査
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
全体的に血液学的検査に関する PCSA が認められた患者の割合は低かった。PCSA は 10 名（赤血球
に関する PCSA が 4 名、白血球に関する PCSA が 6 名）に認められ、アリロクマブ 50 mg 群 3 名、75 mg
群 2 名、150 mg 群 1 名及びプラセボ群 4 名であった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.4.2.1 項]）。重
篤又は治験薬の投与中止に至った血液学的検査異常はなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週及び 52 週間投与時の TEAE 期間にヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球及び血小板
に関する PCSA が認められた患者の割合を表 49及び表 84、白血球、好中球、リンパ球、単球、好塩基
球及び好酸球に関する PCSA が認められた患者の割合を表 50及び表 85にそれぞれ示す。52 週間投与
時の TEAE 期間に血液学的検査に関する PCSA が認められた患者はいずれの投与群においても少数で
あり、投与群間で明らかな違いは認められなかった。重篤又は治験薬の投与中止に至った血液学的検
査異常はなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
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表 49 - 投与後 24 週までに認められた赤血球及び血小板に関する PCSA 安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Laboratory parameter
PCSA criteria n/N1 (%)
Hemoglobin
≤ 115 g/L (Male); ≤ 95 g/L (Female)
≥ 185 g/L (Male); ≥ 165 g/L (Female)
Decrease from baseline ≥ 15 g/L
Decrease from baseline ≥ 20 g/L
2/72 (2.8%)
0/72
3/72 (4.2%)
1/72 (1.4%)
5/143 (3.5%)
0/143
3/143 (2.1%)
2/143 (1.4%)
Hematocrit
≤ 0.37 v/v (Male); ≤ 0.32 v/v (Female)
≥ 0.55 v/v (Male); ≥ 0.5 v/v (Female)
3/72 (4.2%)
0/72
6/143 (4.2%)
1/143 (0.7%)
Erythrocytes
≥ 6 Tera/L
0/72
0/143
Platelets
< 100 Giga/L
≥ 700 Giga/L
0/72
0/72
0/143
0/143
Note: The number (n) represents the subset of the total number of patients who met the criterion at least once during
TEAE period.
The denominator (/N1) for each parameter within a treatment group is the number of patients who had that parameter
assessed post-baseline (not missing) during the TEAE period.
For PCSA including condition based only on change from baseline, the denominator is restricted on patients having
(not missing) baseline and a post-baseline values during the TEAE period
PCSA classification is performed on the worst value
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/lab_pcsa_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_lab_pcsa_s_t_rbc1_i.rtf (02APR2015 - 4:57)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 50 - 投与後 24 週までに認められた白血球に関する PCSA 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
Laboratory parameter
PCSA criteria n/N1 (%)
Leukocytes
< 3.0 Giga/L (Non-Black); < 2.0 Giga/L (Black)
≥ 16.0 Giga/L
0/72
0/72
1/143 (0.7%)
0/143
Neutrophils
< 1.5 Giga/L (Non-Black); < 1.0 Giga/L (Black)
1/72 (1.4%)
2/143 (1.4%)
Lymphocytes
> 4.0 Giga/L
0/72
1/143 (0.7%)
Monocytes
> 0.7 Giga/L or > ULN (if ULN ≥ 0.7 Giga/L)
0/72
0/143
Basophils
> 0.1 Giga/L
0/72
4/143 (2.8%)
Eosinophils
> 0.5 Giga/L or > ULN (if ULN ≥ 0.5 Giga/L)
1/72 (1.4%)
0/143
Note: The number (n) represents the subset of the total number of patients who met the criterion at least once during
treatment.
The denominator (/N1) for each parameter within a treatment group is the number of patients who had that parameter
assessed post-baseline (not missing) during the TEAE period.
For PCSA including condition based only on change from baseline, the denominator is restricted on patients having
(not missing) baseline and a post-baseline values during the TEAE period
PCSA classification is performed on the worst value
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/lab_pcsa_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_lab_pcsa_s_t_wbc_i.rtf (02APR2015 - 4:58)
グローバル併合安全性データ
血液学的検査について PCSA が認められた患者の割合を[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.5.1.1.4 項
]～[1.5.1.1.7 項]、[1.5.1.2.2 項]、[1.5.1.2.3 項]に示した。
ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球及び血小板
プラセボ対照試験併合において、ベースライン後にヘモグロビンが低値を示した患者の割合は、ア
リロクマブ群 2.6%、プラセボ群 1.8%であった。そのうち、ベースライン時のヘモグロビン値が正常
（不明を含む）で治験薬投与後にヘモグロビンが低値を示した患者の割合は、アリロクマブ群 1.9%、
プラセボ群 1.6%であり、ヘモグロビン値のベースラインからの低下が 15 g/L 以上又は 20 g/L 以上であ
った患者の割合は、投与群間で同程度であった。ヘモグロビンの異常値が重篤又は治験薬の投与中止
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
に至った TEAE と判断された患者は、アリロクマブ群で 2 名に認められ、プラセボ群では認められな
かった。アリロクマブ群の 1 名は重篤な鉄欠乏性貧血を発現したが、治験薬との因果関係は否定され、
治験薬投与継続中に回復した。その他の 1 名は慢性貧血を発現し非重篤な貧血と報告され、治験薬と
の因果関係は否定されたが、治験薬の投与は中止された。
エゼチミブ対照試験併合において、ベースライン後にヘモグロビン低値を示した患者の割合は、ア
リロクマブ群 2.0%、エゼチミブ群 3.6%であった。そのうち、ベースライン時のヘモグロビン値が正
常（不明を含む）で治験薬投与後にヘモグロビンが低値を示した患者の割合は、アリロクマブ群 1.1%、
エゼチミブ群 2.5%であり、ヘモグロビン値のベースラインからの低下が 15 g/L 以上又は 20 g/L 以上で
あった患者の割合は、投与群間で同程度であった。ヘモグロビンの異常値が重篤又は治験薬の投与中
止に至った TEAE と判断された患者は、各投与群で 1 名であった。アリロクマブ群の 1 名は、右大腿
動脈のカテーテルによるステント留置術後に重篤な貧血を発現したが、治験薬との因果関係は否定さ
れた。
溶血性貧血の報告はなかった（2.1.5.1.9項）。
ヘマトクリットが低値を示した患者の割合は、プラセボ対照試験併合においてアリロクマブ群 7.5%
及びプラセボ群 6.7%、エゼチミブ対照試験併合においてアリロクマブ群 6.6%及びエゼチミブ群 6.3%
であり、概して各投与群で同程度であった。
赤血球に関連する PCSA が認められた患者の割合は、プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試
験併合ともに投与群間で重要な違いは認められなかった。
血小板数に関連する PCSA 変化が認められた患者は非常に少なく、プラセボ対照試験併合及びエゼ
チミブ対照試験併合ともに投与群間で重要な違いは認められなかった。
白血球
リンパ球、単球、及び好酸球の増加を示した患者の割合は、プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ
対照試験併合ともに各投与群で同程度であった。
好中球減少を示した患者の割合は、プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合ともに各投
与群で同程度であった。ベースライン時の好中球値が正常（不明を含む）で治験薬投与後に好中球減
少を発現した患者のうち、本異常値が非重篤な TEAE（好中球減少症）と判断され治験薬の投与中止
に至った患者がアリロクマブ群 2 名及びプラセボ群 1 名に認められた。
3.2
血液生化学検査
3.2.1 代謝機能検査
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
PCSA として軽度のクレアチンホスホキナーゼ（CPK）増加（ULN の 3 倍以上、10 倍未満）が 3 名
に認められた。いずれの CPK 増加も一過性であった。このうち 2 名で TEAE（血中クレアチンホスホ
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Page 161
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
キナーゼ増加）として報告された。アルブミンに関する PCSA は認められなかった（[Module 5.3.5.1-1:
DFI12361、11.4.2.2 項]）。重篤又は治験薬の投与中止に至った異常は認められなかった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までのアルブミン及び CPK に関する PCSA において、アリロクマブ群及びプラセボ群
に臨床的に問題となる群間差は認められなかった。重篤又は治験薬の投与中止に至った異常は認めら
れなかった（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、11.4.2.2 項]）。
また、52 週間投与時の TEAE 期間において、CPK 増加（ULN の 3 倍超）がアリロクマブ群のみに
3.5%（5 名）に認められ、いずれも TEAE（血中クレアチンホスホキナーゼ増加）として報告された。
そのうち 1 名は治験薬との因果関係が否定できないと判断された。これらの TEAE はいずれも軽度で
あり、治験薬に対する措置なく 8～23 日で回復した（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、11.4.2.2 項]）。
グローバル併合安全性データ
アルブミン及び CPK について PCSA が認められた患者の割合を[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、
1.5.2.1.7 項]に示した。
アルブミン低下を示した患者の割合は、プラセボ対照試験併合において、アリロクマブ群 0.1%未満
及びプラセボ群 0.2%といずれの投与群ともに低かった。エゼチミブ対照試験併合では、アルブミン低
下の PCSA は認められなかった。
CPK 増加を示した患者の割合は、プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合ともに各投与
群間で同程度であった。
CPK 増加に関する SAE がアリロクマブ群 3 名に認められた。その内訳は、横紋筋融解症 1 名、治験
薬投与の中止に至った筋炎 1 名、並びにプロプラノロール、ロスバスタチン及びエゼチミブの企図的
過量投与による自殺企図 1 名であった。
3.2.2 電解質検査
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
PCSA として 5.5 mmol/L 以上のカリウムがアリロクマブ 150 mg 群 1 名に認められた。本患者以外に
電解質に関する PCSA は認められなかった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.4.2.3 項]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに PCSA としてナトリウム減少がアリロクマブ群 1 名に認められた。
また、52 週間投与時の TEAE 期間において投与後 36 週時にカリウム増加（5.5 mmol/L）がアリロク
マブ群の 1 名に認められたが、本患者はベースライン時よりカリウムが 5.6 mmol/L と高く、投与後 52
週時に 4.8 mmol/L に減少した。重篤又は治験薬の投与中止に至ったナトリウム、カリウム、クロール、
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Page 162
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
カルシウム、
リン及び重炭酸塩に関する臨床検査異常はなかった
（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、
11.4.2.1
項]）。
グローバル併合安全性データ
ナトリウム、カリウム及びクロールについて PCSA が認められた患者は少なく、アリロクマブ群と
各対照群の投与群間に明らかな差は認められなかった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.5.2.3.2 項]、
[1.5.2.3.3 項]）。これらの検査値異常による治験薬投与中止に至った TEAE は認められず、SAE として
報告された検査値異常がアリロクマブ群の 2 名（低カリウム血症）に認められた。
3.2.3 腎機能検査
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
血清クレアチニンが 150 µmol/L 以上を示した患者は認められなかった。2 名（アリロクマブ 75 mg
及び 150 mg 群で各 1 名）の患者で、クレアチニンがベースラインから 30%以上増加した。いずれの患
者も、8 週時にベースラインから 30%以上のクレアチニン増加が認められ、12 週時にほぼベースライ
ンの値に回復した（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.4.2.3 項]）。
軽度の腎機能低下（クレアチニンクリアランス 50 mL/min 以上 80 mL/min 以下）が安全性解析対象
集団の約半数で認められ、投与群間で同程度であった。
中等度の腎機能低下（クレアチニンクリアランス 30 mL/min 以上 50 mL/min 未満）が 2 名（アリロ
クマブ 50 mg 群及び 150 mg 群で各 1 名）に 1 回認められた。いずれの患者も、ベースラインのクレア
チニンクリアランスが低く、それぞれ 47 mL/min 及び 52 mL/min であった。
PCSA として尿酸が 408 µmol/L を超えた患者は全体で 18%（22 名）であった。これらの患者のほと
んどは、ベースライン時及び TEAE 期間を通じて尿酸が比較的高かった。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までに腎機能検査に関する PCSA が認められた患者の割合を表 51に示す。TEAE 期間に
クレアチニン、血中尿素窒素、尿酸に関する PCSA が認められた患者の割合について、投与群間で臨
床的に問題となる違いは認められなかった。eGFR の重度の低下
（15 mL/min/1.73m2 以上 30 mL/min/1.73m
2
未満）がアリロクマブ群 1 名に認められた（ベースライン時は 32 mL/min/1.73m2、24 週時は
29 mL/min/1.73m2）。患者は慢性腎臓病の既往歴があり、ベースラインの eGFR は 30 mL/min/1.73m2
に近い値であった。本患者で有害事象は認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間に腎機能検査に関する PCSA が認められた患者の割合を表 86に示す。52
週間投与時の TEAE 期間においても、クレアチニン、血中尿素窒素、尿酸に関する PCSA が認められ
た患者の割合について、
投与群間で臨床的に問題となる違いは認められなかった。
アリロクマブ群で治
験薬の投与中止に至った腎機能検査異常はなかった。アリロクマブ群において投与後 24 週以降に新た
に発現した eGFR の重度の低下（15 mL/min/1.73m2 以上 30 mL/min/1.73m 2 未満）はみられなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 51 - 投与後 24 週までに認められた腎機能検査に関する PCSA 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Laboratory parameter
PCSA criteria n/N1 (%)
Creatinine
≥ 150 µmol/L (Adults)
≥ 30% change from baseline
≥ 100% change from baseline
1/72 (1.4%)
1/72 (1.4%)
0/72
2/143 (1.4%)
3/143 (2.1%)
0/143
Blood urea nitrogen
≥ 17 mmol/L
0/72
1/142 (0.7%)
Urate
< 120 µmol/L
> 408 µmol/L
eGFR
≥ 60 - < 90 mL/min/1.73m2 (mild decrease in GFR)
≥ 30 - < 60 mL/min/1.73m2 (moderate decrease in
GFR)
≥ 15 - < 30 mL/min/1.73m2 (severe decrease in
GFR)
< 15 mL/min/1.73m2 (end stage renal disease)
Placebo
(N=72)
Alirocumab
75 Q2W/
Up150 Q2W
(N=143)
0/72
20/72 (27.8%)
0/142
27/142 (19.0%)
48/72 (66.7%)
86/142 (60.6%)
10/72 (13.9%)
12/142 (8.5%)
0/72
0/72
1/142 (0.7%)
0/142
Note: The number (n) represents the subset of the total number of patients who met the criterion at least once during
TEAE period.
The denominator (/N1) for each parameter within a treatment group is the number of patients who had that parameter
assessed post-baseline (not missing) during the TEAE period.
For PCSA including condition based only on change from baseline, the denominator is restricted on patients having
(not missing) baseline and a post-baseline values during the TEAE period
PCSA classification is performed on the worst value
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/lab_pcsa_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_lab_pcsa_s_t_ren_i.rtf (02APR2015 - 5:01)
グローバル併合安全性データ
腎機能検査について PCSAが認められた患者の割合を表 52、[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.5.2.4.7
項]、[1.5.2.4.8 項]に示した。
プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合ともに、TEAE 期間中にクレアチニン値上昇、
eGFR 低下又は BUN 増加を示した患者の割合に、投与群間で臨床的に問題となる違いは認められなか
った。
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Page 164
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
プラセボ対照試験併合では、ベースライン時の尿酸値が正常（不明を含む）で治験薬投与後に尿酸
値上昇を示した患者の割合は、アリロクマブ群 22.0%及びプラセボ群 22.4%であり、エゼチミブ対照
試験併合ではアリロクマブ群 21.4%及びエゼチミブ群 15.3%であった。
プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合ともに、ベースライン時の eGFR が正常（不明
を含む）で治験薬投与後に悪化した患者のほとんどは軽度の eGFR 低下であった。中等度の eGFR 低
下は、プラセボ対照試験併合ではアリロクマブ群 5 名、エゼチミブ対照試験併合ではアリロクマブ群
2 名に認められ、各対照群では認められなかった。そのうちアリロクマブ群 6 名の eGFR 値は 54～
58 mL/min/1.73m2 であり、
その他 1 名の eGFR 値はバンコマイシン併用下で 30 mL/min/1.73m2 であった。
いずれの投与群においても、ベースライン時の eGFR が正常（不明を含む）で重度の eGFR 低下が認
められた患者はいなかった。
表 52 - 腎機能検査に関する PCSA - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Laboratory parameter
PCSA criteria n/N1 (%)
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
Creatinine
>= 100% change from baseline
46/1253
(3.7%)
70/1253
(5.6%)
7/1253
(0.6%)
89/2424
(3.7%)
142/2422
(5.9%)
6/2422
(0.2%)
12/604
(2.0%)
18/604
(3.0%)
2/604
(0.3%)
23/842
(2.7%)
27/842
(3.2%)
1/842
(0.1%)
eGFR
>= 60 - < 90 mL/min/1.73m2
(mild decrease in GFR)
>= 30 - < 60 mL/min/1.73m2
(moderate decrease in GFR)
>= 15 - < 30 mL/min/1.73m2
(severe decrease in GFR)
< 15 mL/min/1.73m2 (end stage
renal disease)
733/1145
(64.0%)
262/1145
(22.9%)
9/1145
(0.8%)
1/1145
(<0.1%)
1460/2257
(64.7%)
556/2257
(24.6%)
17/2257
(0.8%)
1/2257
(<0.1%)
395/601
(65.7%)
134/601
(22.3%)
3/601
(0.5%)
548/837
(65.5%)
190/837
(22.7%)
6/837
(0.7%)
0/601
0/837
8/1252
(0.6%)
15/2423
(0.6%)
4/603
(0.7%)
3/842
(0.4%)
>= 150 umol/L (Adults)
>= 30% change from baseline
Blood Urea Nitrogen
>= 17 mmol/L
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
肝機能検査に関する PCSA が認められた患者の割合について、いずれの時点においても投与群間に
臨床的に問題となる違いは認められなかった。Hy’s law 又は直接ビリルビンが総ビリルビンの 35%超
かつ総ビリルビンが ULN の 1.5 倍超を示した患者は認められなかった。
ALT 及び総ビリルビンのピーク値の散布図を図 8に示す。いずれの投与群においても薬物性肝障害
が疑われる肝機能検査異常は認められず、重篤又は治験薬の投与中止に至った肝機能検査異常は見ら
れなかった。
図 8 - 投与後 24 週までの薬物性肝障害に関する E-dish like Plot - 安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
Total Bilirubin Peak Value in multiples of ULN
10.0
Placebo
Alirocumab
3xULN
Cholestasis Range
Hy's Law Range
2xULN
1.0
Temple's Corollary
Range
0.1
0.1
1.0
ALT Peak Value in multiples of ULN
10.0
Note: ALT and bilirubin values are presented on a logarithmic scale.
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CIR/REPORT/PGM/lab_dili_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_lab_dili_s_g_i.rtf (16MAR2015 - 2:10)
また、
52 週間投与時の TEAE 期間において AESI の基準に該当する ALT 増加はアリロクマブ群 2.1%
（3 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）に認められた（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、11.4.2.4 項]）。そ
のうち投与後 24 週以降に認められたアリロクマブ群 2 名の ALT 増加は TEAE［肝機能異常（中等度）
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Page 167
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
1 名、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（中等度）1 名］と判断された。いずれも治験薬との因
果関係は否定され、肝機能異常は軽快、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加は回復が確認された。
52 週間投与時の TEAE 期間における ALT 及び総ビリルビンのピーク値の散布図を図 14に示す。い
ずれの投与群においても Hy’s law や薬物性肝障害が疑われる肝機能検査異常は認められず、重篤又は
治験薬の投与中止に至った肝機能検査異常は見られなかった。
グローバル併合安全性データ
肝機能検査に関する PCSAが認められた患者の割合を表 53に示す。プラセボ対照試験併合において、
ULN の 3 倍超の ALT 増加はアリロクマブ群 1.7%、プラセボ群 1.4%に認められ、臨床的に問題となる
群間差は認められなかった。また、Hy’s law の検査値基準に該当する患者はアリロクマブ群 1 名及び
プラセボ群 2 名であった（図 9）。これらの患者の ALT 及びビリルビン増加は別の交絡因子（A 型肝
炎、胆管炎又は急性胆嚢炎）によるものと考えられ、薬物性肝障害が疑われる肝機能検査異常は認め
られなかった。
なお、ULN の 3 倍超の AST 増加はアリロクマブ群 1.1%、プラセボ群 1.4%に認められ、臨床的に問
題となる群間差は認められなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 9 - 薬物性肝障害に関する E-dish like Plot - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合）
Total Bilirubin Peak Value in multiples of ULN
10.0
Placebo
Alirocumab
3xULN
Cholestasis Range
Hy's Law Range
2xULN
1.0
Temple's Corollary
Range
0.1
0.1
1.0
10.0
ALT Peak Value in multiples of ULN
100.0
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Note: ALT and bilirubin values are presented on a logarithmic scale.
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/lab_dili_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/TFC1L_lab_dili_s_g_i.rtf (08OCT2014 - 6:55)
エゼチミブ対照試験併合において、ULN の 3 倍超の ALT 増加がアリロクマブ群 1.1%、エゼチミブ
群 0.2%に認められた。その大部分はベースライン値が正常又は不明であった患者に認められた。いず
れの増加も Hy’s law には該当しなかった（図 10）。アリロクマブ群 7 名はすべて ALT 値の増加を説
明する別の交絡因子が特定され、ALT 値は治験薬投与継続中に基準値まで回復した。
AST 値が ULN の 3 倍を超えた患者はわずかであり、
アリロクマブ群にのみ 1.2%に認められた。
10 名
の患者はすべてベースライン値が正常又は不明であり、このうち 6 名は ALT 増加（ULN の 3 倍超）も
併発した。4 名に BMI 30 kg/m2 超又は習慣的なアルコール摂取等の交絡因子があった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 10 - 薬物性肝障害に関する E-dish like Plot - 安全性解析対象集団（エゼチミブ対照試験併合）
Total Bilirubin Peak Value in multiples of ULN
10.0
Ezetimibe
Alirocumab
3xULN
Cholestasis Range
Hy's Law Range
2xULN
1.0
Temple's Corollary
Range
0.1
0.1
1.0
10.0
ALT Peak Value in multiples of ULN
100.0
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Note: ALT and bilirubin values are presented on a logarithmic scale.
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/lab_dili_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/MC2AO_lab_dili_s_g_i.rtf (08OCT2014 - 6:55)
プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合ともに、ビリルビン及びアルカリホスファター
ゼ等その他の PCSA の肝機能検査の発現割合において投与群間に明らかな違いは認められなかった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 53 - 肝機能検査に関する PCSA - 安全性解析対象集団
（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Placebo-controlled pool
Laboratory parameter
PCSA criteria n/N1 (%)
Alanine Aminotransferase
>= 3 ULN (if baseline ALT <
ULN) or >= 2 times the
baseline value (if baseline
ALT >= ULN)
> 3 ULN
> 5 ULN
> 10 ULN
> 20 ULN
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
13/1266
(1.0%)
18/1266
(1.4%)
7/1266
(0.6%)
3/1266
(0.2%)
1/1266
(<0.1%)
34/2453
(1.4%)
41/2455
(1.7%)
8/2455
(0.3%)
2/2455
(<0.1%)
1/2455
(<0.1%)
18/1266
(1.4%)
5/1266
(0.4%)
3/1266
(0.2%)
1/1266
(<0.1%)
28/2455
(1.1%)
7/2455
(0.3%)
3/2455
(0.1%)
1/2455
(<0.1%)
13/1266
(1.0%)
11/2455
(0.4%)
26/1266
(2.1%)
6/1266
(0.5%)
39/2456
(1.6%)
13/2456
(0.5%)
2/1266
(0.2%)
1/2455
(<0.1%)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
1/612 (0.2%)
10/850 (1.2%)
1/612 (0.2%)
9/850 (1.1%)
0/612
5/850 (0.6%)
0/612
1/850 (0.1%)
0/612
1/850 (0.1%)
0/612
10/849 (1.2%)
0/612
4/849 (0.5%)
0/612
1/849 (0.1%)
0/612
0/849
6/612 (1.0%)
7/850 (0.8%)
7/612 (1.1%)
15/850 (1.8%)
2/612 (0.3%)
5/850 (0.6%)
0/595
0/836
Aspartate Aminotransferase
> 3 ULN
> 5 ULN
> 10 ULN
> 20 ULN
Alkaline Phosphatase
> 1.5 ULN
Bilirubin
> 1.5 ULN
> 2 ULN
Alanine aminotransferase and
bilirubin
ALT > 3 ULN and BILI > 2
ULN
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
Placebo-controlled pool
Laboratory parameter
PCSA criteria n/N1 (%)
Placebo
(N=1276)
Alirocumab
(N=2476)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
(N=618)
Alirocumab
(N=864)
Direct Bilirubin and Bilirubin
BILDIR > 35 % BILI and BILI
1/119
1/225
> 1.5 ULN
(0.8%)
(0.4%)
0/47
0/56
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I), phase 2 (DFI11565, DFI11566,
CL-1003, DFI12361)
Ezetimibe-controlled studies: phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
Note: The number (n) represents the subset of the total number of patients who met the criterion at least once during
treatment.
The denominator (/N1) for each parameter within a treatment group is the number of patients who had that parameter
assessed post-baseline (not missing) during the TEAE period.
For PCSA including condition based only on change from baseline, the denominator is restricted on patients having
(not missing) baseline and a post-baseline values during the TEAE period
PCSA classification is performed on the worst value
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/lab_std_pcsa_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/TFC1L_MC2AO_lab_std_pcsa_s_t_liv1_i.rtf (14OCT2014 - 14:06)
3.2.5 その他のパラメータ（コルチゾール、性腺ホルモン、脂溶性ビタミン）
海外第Ⅲ相試験の LONG TERM 試験では、コルチゾール、性腺ホルモン及び脂溶性ビタミンについ
て評価した（[Module 5.3.5.1-11: LTS11717、11.4.2.5 項]）。
コルチゾールの変動において投与群間に臨床的に問題となる違いは認められなかった。
性腺ホルモンについては、総テストステロン、黄体形成ホルモン又は性ホルモン結合グロブリンの
ベースラインからの平均変化量に問題となる変化は認められなかった。卵胞刺激ホルモンはアリロク
マブ群でプラセボ群と比較して大きく減少し、アリロクマブ群及びプラセボ群におけるベースライン
からの平均変化量は、それぞれ投与後 12 週時−0.48 IU/L 及び 0.04 IU/L、投与後 24 週時−0.49 IU/L 及び
0.03 IU/L、及び投与後 52 週時−0.60 及び−0.16 IU/L であった。性腺ホルモン異常が認められた患者の
割合は、アリロクマブ群とプラセボ群の間で同程度であった。LDL-C と総テストステロン、黄体形成
ホルモン及び卵胞刺激ホルモンの間に明らかな相関は認められなかった。
脂溶性ビタミンについては、ビタミン A、D、K に問題となる変化は認められず、LDL-C 及びビタ
ミン A、D、K に明らかな相関は認められなかった。一方、LDL-C とビタミン E の間には強い相関が
示された。アリロクマブ群における投与開始後のビタミン E はプラセボ群と比較して減少し、プラセ
ボ群における変動はほとんど認められなかった。アリロクマブ群及びプラセボ群におけるビタミン E
のベースラインからの平均変化量は、それぞれ投与後 24 週時−11.06 µmol/L 及び−0.34 µmol/L、投与後
52 週時−11.38 µmol/L 及び 0.18 µmol/L、投与後 78 週時−10.40 µmol/L 及び 1.78 µmol/L であった。
アリロクマブ群における治験薬投与後のビタミン E と LDL-C の比はプラセボ群と比較して大きく増
加し、プラセボ群では変化が認められなかった。ベースライン時のビタミン E/LDL-C は投与群間で同
程度であり（アリロクマブ群 12.016 及び 11.926）、アリロクマブ群及びプラセボ群におけるベースラ
インからの変化量は、それぞれ投与後 24 週時 27.854 及び 0.256、投与後 52 週時 21.406 及び−0.155、
投与後 78 週時 19.884 及び−0.142 であった。これらの結果から、アリロクマブ投与により血中ビタミ
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Page 172
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
ン E は減少したにも関わらず LDL に対するビタミン E の割合は増加したことが示され、この所見はス
タチンで報告されている知見と一致していた(6)(7)。
アリロクマブ群 2.1%（31 名）及びプラセボ群 0.1%（1 名）は、治験薬投与後のビタミン E が基準
値下限未満まで低下した。ビタミン E に異常を認めた 31 名のうち、アリロクマブ群の 3 名は 2 回、そ
の他すべての患者は 1 回のみ基準値下限未満まで低下した。その他の測定時点では基準値下限の 75%
を超えており、ビタミン E 欠乏の TEAE は報告されなかった。
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Page 173
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
4
バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目
4.1
血圧、心拍数、体重
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
収縮期血圧がベースラインから 20 mm Hg 以上低下し、かつ 95 mm Hg 以下となった患者は、アリロ
クマブ 50 mg 群 1 名に認められた（91 mm Hg まで低下した）。重篤又は治験薬の投与中止に至った異
常はなかった。このほかにバイタルサインに関する異常はなかった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.5.1
項]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までの収縮期及び拡張期血圧、心拍数又は体重について、ベースラインからの平均変化
量は投与群間で同程度であり、臨床的に問題となる変化は認められなかった。TEAE 期間にバイタル
サイン（血圧及び心拍数）の PCSA を示した患者はわずかであり、患者の割合は投与群間で同程度で
あった。重篤又は治験薬の投与中止に至ったバイタルサインに関する異常はなかった
（[Module 5.3.5.1-5:
EFC13672、11.5.1 項]）。
52 週間投与時の TEAE 期間においても、バイタルサインの PCSA を示した患者の割合は投与群間で
同程度であった。重篤又は治験薬の投与中止に至ったバイタルサインに関する異常は認められなかっ
た（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、11.5.1 項]）。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合ともに、血圧（収縮期、拡張期）、心拍数又は
体重の PCSA が認められた患者の割合において各投与群間に意味のある違いは認められなかった
（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.6.11 項]）。
4.2
心電図
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
全般的に TEAE 期間に心電図（心拍数、QRS 時間、PR 間隔、QTcB 及び QTcF）に関する重大な変
化は認められなかった。QTc に関する PCSA はすべての投与群の一部の患者に認められたが、投与群
間に明らかな違いはなかった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.5.2 項]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週までにおいて、ベースライン時の心電図が正常（不明を含む）であったアリロクマブ群
108 名のうち 9.3%（10 名）及びプラセボ群 57 名のうち 8.8%（5 名）に心電図異常が認められた。臨
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Page 174
2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
床的に問題となる異常はいずれの投与群においても認められなかった（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、
11.5.2 項]）。心室性期外収縮がアリロクマブ群 1 名に認められ、TEAE として報告された。本事象は
軽度で治験薬に対する措置なく回復した。
52 週間投与時の TEAE 期間に、ベースライン時の心電図が正常（不明を含む）であったアリロクマ
ブ群 108 名のうち 16.7%（18 名）及びプラセボ群 57 名のうち 22.8%（13 名）に心電図異常が認められ
た。投与後 24 週以降にアリロクマブ群において臨床的に問題となる心電図異常は見られず、TEAE と
して報告された心電図異常は認められなかった（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、11.5.2 項]）。
グローバル併合安全性データ
心電図の中央読影を実施した DFI11565 試験、DFI11566 試験及び LONG TERM 試験において、試験
期間中に心電図の各パラメータに対するアリロクマブの影響は認められなかった。
結果の詳細を[Module
5.3.5.3-7: ISS、5.2 項]に示した。
4.3
その他の観察項目
4.3.1 空腹時血糖値及び HbA1c
4.3.1.1 空腹時血糖
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
空腹時血糖値の PCSA が認められた患者の割合は各投与群で同様であり、ベースラインからの明ら
かな上昇は認められなかった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.5.3.2 項]）。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
空腹時血糖値のベースラインからの変化の記述統計量及び PCSAが認められた患者の割合について、
各投与群で臨床的に意味のある違いは認められなかった（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、11.5.3.1 項]）。
グローバル併合安全性データ
プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合において、投与後 52 週時（エゼチミブ対照試験
併合では投与後 24 週時）までの空腹時血糖値の平均値に問題となる経時的変化は認められなかった
（[Module 5.3.5.3-7: ISS、Table 43]）。
4.3.1.2 HbA1c
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
HbA1c の測定値及びベースラインからの変化は各投与群で同様であり、ベースラインからの明らか
な変動は見られなかった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.5.3.1 項]）。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
ベースラインから投与後 24 週時及び 52 週時の HbA1c の変化量（平均 ± 標準偏差）は、アリロクマ
ブ群で−0.01 ± 0.55%及び 0.05 ± 0.59%、プラセボ群で−0.02 ± 0.37%及び 0.15 ± 0.56%であり、投与後 52
週までに HbA1c の意味のある変動は見られなかった（図 11）。HbA1c の変動は空腹時血糖の変動と
一致しており、臨床的に明らかな異常変動は認められなかった。
図 11 - 投与後 52 週までの HbA1c の平均変化量安全性解析対象集団（EFC13672 試験）
0.5
HbA1c(%) Mean (+/-SE) absolute change from baseline
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
Placebo (N=72)
Alirocumab 75 Q2W/Up150 Q2W (N=143)
-0.5
Baseline
Week 12
Week 24
Time point
Week 52
LAST
The last on-treatment value is defined as the last value collected up to 21 days after the last double-blind IMP injection
Patients who had HbA1c assessed at baseline and / or post-baseline are included
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5a, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CSR/REPORT/PGM/osa_allvisit_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_osa_allvisit_s_g_hba1c_i.rtf (30NOV2015 - 8:31)
糖尿病の既往のない患者のベースラインから投与後 24 週時及び 52 週時の HbA1c の変化量は、アリ
ロクマブ群で 0.04%及び 0.12%、プラセボ群で−0.02%及び 0.09%であった。また、糖尿病を有する患
者の HbA1c の変化量は、
アリロクマブ群で−0.03%及び 0.03%、プラセボ群で−0.01%及び 0.20%であり、
ベースライン時の糖尿病の有無にかかわらず、各投与群間で臨床的に意味のある違いはなかった
（図 12）
。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 12 - 糖尿病の有無別による投与後 52 週までの HbA1c の平均変化量安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）
0.5
HbA1c(%) Mean (+/-SE) absolute change from baseline
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
Without diabetes-Placebo (N=29)
Without diabetes-Alirocumab (N=39)
Diabetes-Placebo (N=43)
Diabetes-Alirocumab (N=104)
-0.5
Baseline
W12
W24
Time point
W52
Last
The last on-treatment value is defined as the last value collected up to 21 days after the last double-blind IMP injection
Patients who had HbA1c assessed at baseline and / or post-baseline are included
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5a, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CSR/REPORT/PGM/osa_allvisit_bydiab_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_osa_visit_bydiab2_s_g_hba1c_i.rtf (30NOV2015 - 8:42)
糖尿病の有無による投与後 52 週までの HbA1c のベースラインからの推移を図 13に示す。糖尿病を
有する患者において、ベースライン時の HbA1c 値はプラセボ群（7.03%）と比較してアリロクマブ群
で高く（7.21%）、いずれの投与群においても投与後 52 週までほぼ一定に推移した。糖尿病の既往の
ない患者においても同様の推移が見られた。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
図 13 - 糖尿病の有無別による投与後 52 週までの HbA1c の経時的推移安全性解析対象集団
（EFC13672 試験）
8.0
7.5
HbA1c(%) Mean (+/-SE)
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
Without diabetes-Placebo (N=29)
Without diabetes-Alirocumab (N=39)
Diabetes-Placebo (N=43)
Diabetes-Alirocumab (N=104)
4.0
Baseline
W12
W24
Time point
W52
Last
The last on-treatment value is defined as the last value collected up to 21 days after the last double-blind IMP injection
Patients who had HbA1c assessed at baseline and / or post-baseline are included
Source: EFC13672, CSR No 5.3.5.1-5a, PGM=PRODOPS/SAR236553/EFC13672/CSR/REPORT/PGM/osa_allvisit_bydiab_s_g.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/J2_osa_visit_bydiab2_s_g_hba1c_val_i.rtf (30NOV2015 - 8:43)
投与後 24 週までに HbA1c について PCSA（HbA1c 8%超）が認められた患者の割合は、プラセボ群
［4.2%（3 名）］と比較してアリロクマブ群［16.9%（24 名）］で高かった。また、52 週間投与時の
TEAE 期間ではアリロクマブ群 22.5%（32 名）及びプラセボ群 12.5%（9 名）であった。これは、糖尿
病を有する患者の割合がプラセボ群（59.7%）よりアリロクマブ群（72.9%）で高く、ベースライン時
に HbA1c が 6.5%以上の患者の割合がプラセボ群（44.4%）よりアリロクマブ群（59.7%）で高かった
ことが影響している可能性が考えられた。
HbA1c について PCSA が認められたすべての患者が糖尿病を有しており、そのほとんど［アリロク
マブ群で 84.4%（27/32 名）及びプラセボ群で 88.9%（8/9 名）］がベースライン時に糖尿病の治療を
受けていた。HbA1c について PCSA が認められたアリロクマブ群 32 名において、すべての患者のベー
スライン時の HbA1c が 6.5%以上であり、そのうち 31.3%（10/32 名）がベースライン時に 8%を超えて
いた。プラセボ群では 9 名のうち 8 名のベースライン時の HbA1c が 6.5%以上であり、44.4%（4/9 名）
がベースライン時に 8%を超えていた。ベースライン時の HbA1c 値（平均 ± 標準偏差）はアリロクマ
ブ群で 6.82 ± 0.97%、プラセボ群で 6.48 ± 0.89%であった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
本探索的解析から、ベースライン時に｢正常｣又は「耐糖能異常」に分類された患者及び「糖尿病」
に分類された患者のいずれにおいても、糖尿病の発現又は悪化に関してアリロクマブ投与による安全
性上の懸念は認められなかった。
4.3.3 C 型肝炎ウイルス抗体
国内第Ⅱ相試験（DFI12361 試験）
TEAE 期間に HCV 抗体陽性が認められた患者はいなかった（[Module 5.3.5.1-1: DFI12361、11.4.2.5
項])。
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
HCV 抗体検査は二重盲検期間終了時（投与後 52 週時点及び治験を中止した患者は最終来院時点）、
あるいは ALT 増加が認められ、検査が必要と判断される場合に実施することとした。
投与後 24 週までにアリロクマブ群 8 名、プラセボ群 2 名に HCV 抗体検査が実施され、抗体陽性が
認められた患者はいなかった（[Module 5.3.5.1-5: EFC13672、11.5.3.2 項])。
治験薬投与後にアリロクマブ群 142 名、プラセボ群 71 名に HCV 抗体検査が実施された。治験薬投
与後に HCV 抗体検査が陽性であったアリロクマブ群の 1 名に RNA 検査は実施されなかった。その他
の患者に HCV 抗体陽性は認められなかった（[Module 5.3.5.1-5a: EFC13672、11.5.3.2 項])。
グローバル併合安全性データ
治験薬投与後の HCV抗体検査陽性がアリロクマブ群の 4名及びエゼチミブ群 1名に認められた
（表 54）
。
HCV 抗体検査が陽性であったアリロクマブ群の 4 名のうち、2 名（0.3%）は治験薬投与前の HCV 抗
体検査が陽性であったが、RNA 検査は陰性だった。これら 2 名の投与後の HCV 抗体検査陽性につい
て、1 名は RNA 検査が実施されず、もう 1 名の RNA 検査（規定外検査で実施）は陰性であった。他
の 2 名は治験薬投与前の HCV 抗体検査は陰性であったが、治験薬投与後の HCV 抗体検査で陽性が認
められた。これら 2 名の患者に RNA 検査は実施されなかった。エゼチミブ群の 1 名では治験薬投与前
に HCV 抗体検査陽性が認められたが、RNA 検査は陰性だった。投与後の本患者の HCV 抗体検査は陽
性であったが、RNA 検査は実施されなかった。
以上により、プラセボ対照試験併合では安全性解析対象集団の約 1/3、エゼチミブ対照試験併合では
約半数の患者のみの結果ではあるが、プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合のいずれに
おいても、治験薬投与後に RNA 検査で陽性が確認された HCV 感染は認められなかった（[Module
5.3.5.3-7: ISS、5.3.3 項]）。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
表 54 - C 型肝炎ウイルス抗体 - 安全性解析対象集団（プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合）
Baseline
Post-baseline n/N1 (%)
Hepatitis C test result
Baseline status - Negativea /
missing
Positive RNAb
Confirmed positive ab with
negative RNA c
Positive ab – RNA not
availabled
Placebo-controlled pool
Placebo
Alirocumab
(N=1174)
(N=2318)
Ezetimibe-controlled pool
Ezetimibe
Alirocumab
(N=618)
(N=864)
0/369
0/788
0/316
0/351
2/369 (0.5%)
0/788
0/316
0/351
0/369
2/788 (0.3%)
1/316 (0.3%)
2/351 (0.6%)
Regardless of baseline statusf
Positive RNAb
0/369
0/788
0/316
0/351
Confirmed positive ab with
negative RNA c
2/369 (0.5%)
0/788
0/316
0/351
Positive ab – RNA not
availabled
0/369
2/788 (0.3%)
1/316 (0.3%)
2/351 (0.6%)
Placebo-controlled studies: phase 3 (LTS11717, FH I, FH II, HIGH FH, COMBO I); Ezetimibe-controlled studies:
phase 3 (COMBO II, MONO, OPTIONS I, OPTIONS II, ALTERNATIVE)
a
Antibody test negative or antibody test positive and reflexive RNA test negative; b Positive RNA test result in post
baseline;
c
No RNA detected post-baseline and 2 antibody tests surrounding the same visit (from 2 different types of assay)
positive in post-baseline
d
Antibody test positive and no available reflexive RNA test in post-baseline. For a conservative approach, this status
is not modified by the availability of a second antibody test from a different assay
e
Antibody test positive and no available reflexive RNA test in the pre-treatment period
f
Includes all patients whatever their baseline status: negative or missing, positive ab – RNA not available, positive
RNA (if any)
ab = antibody; Only the worst case for each patient is presented; (n) is the subset of the total number of patients who
met the criterion at least once post-baseline; (/N1) is the number of patients who had the parameter assessed
post-baseline
Source: ISS, No 5.3.5.3-7, PGM=PRODOPS/SAR236553/OVERALL/POOL_2014_01/REPORT/PGM/lab_hepc_shift_s_t.sas
OUT=REPORT/OUTPUT/FC1L_MC2AO_lab_hepc_shift_s_t_i.rtf (08OCT2014 - 7:00)
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
5
特別な患者集団及び状況下における安全性
国内第Ⅲ相試験及びグローバル併合安全性データにおいて、内因性要因及び外因性要因が TEAE の
発現に与える影響について検討した。国内第Ⅱ相試験については各投与群及び TEAE を発現した患者
数が少ないため本検討は行わなかった。
国内第Ⅲ相試験及びグローバル併合安全性データにおいて、発現したすべての TEAE について各因
子で層別した TEAE の発現割合を示した。さらにグローバル併合安全性データでは、AESI、心血管イ
ベント等における内因性及び外因性要因の影響についても検討した。
5.1
内因性要因
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週及び 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた TEAE について、背景因子［性別、年齢
（65 歳未満、65 歳以上）、BMI（25 kg/m2 未満、25 kg/m2 以上）、heFH 患者又は non-FH 患者、糖尿
病の有無、eGFR 値のカテゴリー（90 mL/min/1.73m2 未満、90 mL/min/1.73m2 以上）］別に層別し、各
因子が TEAE の発現に与える影響について検討した（表 58～表 63、[表 2.7.4.8.4.1]～[表 2.7.4.8.4.6]）。
各事象のサブグループの患者数が少数であることから、アリロクマブ群で発現割合の高かった事象
について、プラセボ群と比較してアリロクマブ群で不均衡が認められた背景因子について検討した。
投与後 24 週までに、アリロクマブ群において注射部位反応が、年齢別で 65 歳以上 18.0%（9/50 名）
及び 65 歳未満 6.5%（6/93 名）、性別で女性 15.0%（9/60 名）及び男性 7.2%（6/83 名）に認められ、
65 歳以上及び女性患者において発現割合が高かった。
52 週間投与時の TEAE 期間では、以下の事象の背景因子別の発現割合において、プラセボ群と比較
してアリロクマブ群で不均衡が認められた。
•
鼻咽頭炎：
性別では、アリロクマブ群で女性 53.3%（32/60 名）及び男性 39.8%（33/83 名）、プラセボ群
でそれぞれ 36.0%（9/25 名）及び 36.2%（17/47 名）に認められた。
•
背部痛：
性別では、アリロクマブ群で男性 15.7%（13/83 名）及び女性 8.3%（5/60 名）、プラセボ群で
それぞれ 6.4%（3/47 名）及び 4.0%（1/25 名）に認められた。
糖尿病の有無別では、アリロクマブ群で糖尿病患者 14.4%（15/104 名）及び非糖尿病患者 7.7%
（3/39 名）、プラセボ群でそれぞれ 7.0%（3/43 名）及び 3.4%（1/29 名）に認められた。
eGFR 値のカテゴリー別では、アリロクマブ群で eGFR<90 mL/min/1.73m2 14.6%（13/89 名）及
び≥ 90 mL/min/1.73m2 9.3%（5/54 名）、プラセボ群でそれぞれ 3.8%（2/53 名）及び 10.5%（2/19 名）
に認められた。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
•
注射部位反応：
性別では、アリロクマブ群で女性 16.7%（10/60 名）及び男性 9.6%（8/83 名）、プラセボ群で
それぞれ 4.0%（1/25 名）及び 4.3%（2/47 名）に認められた。
年齢別では、アリロクマブ群で 65 歳以上 20.0%（10/50 名）及び 65 歳未満 8.6%（8/93 名）、
プラセボ群でそれぞれ 3.0%（1/33 名）及び 5.1%（2/39 名）に認められた。
•
糖尿病（2 型糖尿病含む）：
性別では、アリロクマブ群で男性 16.9%（14/83 名）及び女性 8.3%（5/60 名）、プラセボ群で
それぞれ 6.4%（3/47 名）及び 8.0%（2/25 名）に認められた。
eGFR 値のカテゴリー別では、アリロクマブ群で eGFR<90 mL/min/1.73m2 18.0%（16/89 名）及
び≥ 90 mL/min/1.73m2 5.6%（3/54 名）、プラセボ群でそれぞれ 7.5%（4/53 名）及び 5.3%（1/19 名）
に認められた。
全体として、各サブグループの患者数が少数であり結果は限定的であるものの、各 TEAE（PT）の
発現割合に各因子間で臨床的に意味のある違いは認められなかった。
グローバル併合安全性データ
すべての TEAE について、背景因子［性別、年齢（65 歳未満、65 歳以上 75 歳未満、75 歳以上）、
人種（白人、黒人又はアフリカ系アメリカ人、アジア人、その他）、民族、BMI（25 kg/m2 未満、25 kg/m2
以上 30 kg/m2 未満、30 kg/m2 以上）、糖尿病の有無、heFH 患者又は non-FH 患者別、eGFR 値のカテゴ
リー（60 mL/min/1.73m2 未満、60 mL/min/1.73m2 以上 90 mL/min/1.73m2 未満、90 mL/min/1.73m2 以上）］
別に層別し、各因子が TEAE の発現に与える影響について検討した。
また、これらの内因性要因が AESI 等の各事象の発現に与える影響について、有意水準 10%として
投与群と各因子の交互作用を評価した。心血管イベントについては心血管リスク因子、全身性アレル
ギー性事象についてはアレルギーの既往の有無についても検討した。
本項では、投与群と主な内因性要因の交互作用について解析結果を因子別に示す。
年齢
プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合の全身性アレルギー性事象及び注射部位の局所
アレルギー反応において、投与群と年齢に交互作用が認められ（p < 0.10）、65 歳未満の患者では対照
群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高く［プラセボ対照試験併合 HR: 1.57（95%CI: 1.18; 2.09）、
エゼチミブ対照試験併合 HR: 2.22（95%CI: 1.27; 3.89）］、75 歳以上の患者では対照群と比較してアリ
ロクマブ群で発現割合が低かった［プラセボ対照試験併合 HR: 0.55（95%CI: 0.23; 1.29）、エゼチミブ
対照試験併合 HR: 0.72（95%CI: 0.20; 2.55）］。75 歳以上の患者におけるアレルギー性事象の発現頻度
がアリロクマブ群で対照群より低く、65 歳未満の患者では対照群と比較してアリロクマブ群で高いこ
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
とを作用機序より説明することはできない（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.3.23 項]、[1.4.1.3.24
項]）。
heFH 患者又は non-FH 患者別
海外第Ⅲ相試験併合の心血管イベントにおいて、投与群と heFH 患者又は non-FH 別に交互作用が認
められ（p < 0.10）、heFH 患者では対照群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高く［HR: 2.66（95%CI:
1.02; 6.92）
］
、
non-FH 患者では対照群と比較してアリロクマブ群で発現割合が低かった
［HR: 0.91
（95%CI:
0.64; 1.30）］。全体のハザード比は 1 に近く、わずかな患者層間の不均衡によって質的交互作用がも
たらされると考えられる。今回の場合、質的交互作用には臨床的に意味がないと考えられた。また、
heFH 患者における HR の CI の幅が広いことから、心血管イベントの発現例数が少数であることにも
影響され、本結果は偶発的である可能性が示唆された（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.2.1.28 項]）。
アレルギーの既往
プラセボ対照試験併合の全身性アレルギー性事象において、アレルギーの既往の有無に交互作用が
認められ（p < 0.10）、アレルギーの既往を有する患者ではプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発
現割合が高く［HR: 1.39（95%CI: 1.00; 1.93）］、アレルギーの既往のない患者ではプラセボ群と比較
してアリロクマブ群で発現割合が低かった［HR: 0.79（95%CI: 0.55; 1.12）］。これは、アレルギーを
有する患者でアレルギー反応が多く認められる一般的な知見と一致していた（[Module 5.3.5.3-8: ISS
Appendix、1.4.1.2.23 項]）。
ベースライン時の eGFR
グローバル併合の局所注射部位反応（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.1.37 項]）及びプラセボ
対照試験併合の神経学的事象（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.6.21 項]）において、投与群と eGFR
に交互作用が認められたが、これらは臨床的に重要ではないと考えられた。
性別、人種、民族、ベースライン時の BMI、ベースライン時の糖尿病の有無
これらの因子に交互作用は認められなかった。
また、これらの内因性要因がすべての TEAE 及び SAE の発現に与える影響について検討した。この
結果、性別、年齢、人種、民族、ベースライン時の BMI、対象疾患（高コレステロール血症又は混合
型脂質異常症）、ベースライン時の糖尿病の有無、ベースライン時の eGFR、heFH 患者又は non-FH
患者別の各因子間で TEAEの発現に上記以外の安全性の特徴は認められなかった
（[Module 5.3.5.3-8: ISS
Appendix、1.4.13 項]）。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
5.2
外因性要因
5.2.1 背景因子別における安全性
国内第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）
投与後 24 週及び 52 週間投与時の TEAE 期間に認められた TEAE について、ベースライン時のスタ
チンの種類（プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、その他）及びスタチン以外の脂
質低下薬の併用の有無を外因性因子として層別し、これらの因子が TEAE の発現に与える影響につい
て検討した（表 64、表 65、[表 2.7.4.8.4.7]、[表 2.7.4.8.4.8]）。
これらの外因性因子に関して、各サブグループの患者数が少数であり結果は限定的であるものの、
各 TEAE（PT）の発現割合に各因子間で臨床的に意味のある違いは認められなかった。
グローバル併合安全性データ
すべての TEAE について、ランダム化時のスタチンの用量別に層別し、各因子が TEAE の発現に与
える影響について検討した。
また、地域（北米、西欧、東欧、その他の地域）及びランダム化時のスタチンの用量が AESI 等の
各事象の発現に与える影響について、有意水準 10%として投与群と各因子の交互作用を評価した。
本項では、投与群と外因性要因の交互作用について解析結果を因子別に示す。
地域（北米、西欧、東欧、及びその他の地域）
プラセボ対照試験併合の全身性アレルギー性事象において、投与群と地域の間に交互作用が認めら
れ（p < 0.10）、北米でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が高く［HR: 1.99（95%CI: 1.23;
3.23）］、西欧及び東欧でプラセボ群と比較してアリロクマブ群で発現割合が低かった［西欧 HR: 0.86
（95%CI: 0.61; 1.22）、東欧 HR: 0.59（95%CI: 0.28; 1.25）］（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.1.2.23
項]）。
ランダム化時のスタチン用量
海外第Ⅲ相試験併合の心血管イベントにおいて、投与群とランダム化時のスタチンの用量に交互作
用が認められ（p < 0.10）、低用量のスタチン併用患者で対照群と比較してアリロクマブ群で発現割合
が高く［HR: 1.75（95%CI: 0.98; 3.11）］、高用量のスタチン併用患者で対照群と比較してアリロクマ
ブ群で発現割合がやや低かった［HR: 0.78（95%CI: 0.51; 1.18）］。全体のハザード比は 1 に近く、わ
ずかな患者層間の不均衡によって質的交互作用がもたらされると考えられる。今回の場合、質的交互
作用には臨床的に意味がないと考えられた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.2.1.28 項]）。
エゼチミブ対照試験併合では、スタチン非投与群に筋骨格系および結合組織障害（SOC）及び筋肉
痛（PT）が多く認められたが、発現割合はアリロクマブ群及びエゼチミブ群で同様であった。スタチ
ン非投与群のほとんどは ALTERNATIVE 試験に組み入れられたスタチン不耐性患者であった。その他
の TEAE については、プラセボ対照試験併合及びエゼチミブ対照試験併合のいずれにおいても、アリ
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
ロクマブはランダム化時のスタチンの用量によらずほぼ同様の安全性プロファイルを示した（[Module
5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.13.35 項]～[1.4.13.36 項]）。
5.2.2 自己投与
EFC13672 試験では、患者自身が自己投与を希望し、かつ治験責任医師又は分担医師により自己投与
が可能と判断された場合に限り、投与後 24 週以降にいつでも自己投与を選択することを可能とした。
医療機関において施設スタッフの監視下で自己投与を少なくとも 2 回行い、医師により正確に自己投
与ができるとみなされた場合に、
患者は自宅又は医療機関において自己投与を選択できることとした。
投与後 24 週以降に 1 回以上治験薬を投与された患者のうち、少なくとも 1 回自己投与を行った患者
の割合は、アリロクマブ群で 30.4%（41/135 名）及びプラセボ群で 30.0%（21/70 名）であった。自己
投与を選択した患者の投与後 24 週から 52 週までの平均投与回数はアリロクマブ群で 13.6 回、プラセ
ボ群で 14.0 回であり、
これらの投与回数のうち患者が自己投与を実施した割合は、アリロクマブ群 91.5%、
プラセボ群 89.8%であった。自己投与を実施した回数の平均はアリロクマブ群で 12.4 回、プラセボ群
で 12.6 回であった（[表 2.7.4.8.5.1]）。
投与後 24 週以降の治験薬投与の遵守状況が 80%以上であった患者の割合は、アリロクマブ群の自己
投与有りの集団で 97.6%及び自己投与無しの集団で 100%、プラセボ群の自己投与有り及び自己投与無
しの集団で 100%であり、自己投与を選択した患者集団においても高いコンプライアンスを維持した。
治験薬投与の間隔（中央値）は、アリロクマブ群及びプラセボ群の自己投与の有無別でいずれも 14.0
日であり、自己投与の有無によらず治験実施計画書で規定された期間で投与された。自己投与を中止
し医療機関での投与に切り替えた患者はアリロクマブ群の 1 名のみであった（[表 2.7.4.8.5.2]、
[表 2.7.4.8.5.3]）。
投与後 24 週以降の TEAE の発現割合は、アリロクマブ群の自己投与有りの集団及び自己投与無しの
集団でそれぞれ 68.3%（28/41 名）及び 81.9%（77/94 名）、プラセボ群の自己投与有りの集団及び自
己投与無しの集団でそれぞれ 57.1%（12/21 名）及び 77.6%（38/49 名）であり、アリロクマブ群及び
プラセボ群ともに自己投与有りの集団の TEAE の発現割合が低かった。
SOC及び PT別のいずれの TEAE
においても、自己投与有りの集団で明らかに発現の多い事象は認められなかった（[表 2.7.4.8.5.4]）。
なお、在宅での自己投与時にアリロクマブ 75 mg を前回の投与日から 6 日後に投与したことによる偶
発的過量投与が 1 名に認められた（投与後 50 週の最終投与日に発現）。本事象は無症候性で過量投与
に伴う症状は認められず、医学的処置を必要としなかった。
注射部位反応は、
アリロクマブ群の自己投与有りの集団及び自己投与無しの集団でそれぞれ 7.3%
（3/41
名）及び 3.2%（3/94 名）に認められ、プラセボ群では自己投与有りの集団のみに 4.8%（1/21 名）に
認められた。これらの注射部位反応は自己投与の有無によらずすべて軽度であった。自己投与有りの
集団の注射部位反応はいずれも自己投与実施後に発現した。アリロクマブ群の 2 名に 2 回、1 名に 1
回の注射部位反応が認められ、1 名は治験薬の投与を中止したが、その他の 2 名は 52 週まで自己投与
を継続した。注射部位反応の発現回数、重症度、反応の持続時間、発現までの時間及び注射部位反応
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
5.5
過量投与
治験薬の過量投与（症候性又は無症候性、偶発的又は意図的）とは、予定した投与間隔内で予定量
の 2 倍以上投与されたことが治験責任医師により疑われる又は患者から自発的に報告される場合と定
義した。
国内第Ⅱ相試験において過量投与は認められなかった。国内第Ⅲ相試験では、在宅での自己投与時
にアリロクマブ 75 mg を前回の投与日から 6 日後に投与したことによる偶発的過量投与が 1 名に認め
られた（投与後 50 週の最終投与日に発現）。本事象は無症候性で過量投与に伴う症状は認められず、
医学的処置を必要としなかった。なお、国内第Ⅰ相試験では、アリロクマブ 300 mg までの単回投与に
おいて TEAE の発現に用量依存的な傾向は認められず忍容性は良好であった。
グローバル併合データにおいて、過量投与はアリロクマブ群 1.2%（39 名）、対照群（アリロクマブ
のプラセボ投与）1.3%（25 名）に認められた（[Module 5.3.5.3-7: ISS、6.5 項]）。これらの過量投与は
すべて 7 日間未満に 2 回投与したことによるものであった。アリロクマブ群の 1 名から「企図的過量
投与」の有害事象の報告があった。投与された最高用量は、6 日間に 2 回投与によるものであった。
アリロクマブの過量投与はいずれも無症候性で、治験薬の投与中止に至った過量投与は認められなか
った。また、海外第Ⅰ相試験では、アリロクマブ 12 mg/kg（約 920 mg に相当）までの単回静脈内投与
に良好な忍容性が認められた。アリロクマブ 300 mg Q4W の安全性及び忍容性を評価した第Ⅱ相試験
では、最高血中濃度は 150 mg Q2W と比較して 300 mg Q4W で高く、AUC は 150 mg Q2W と同程度で
あった。プラセボ又はその他の用量のアリロクマブ群と比較して、300 mg Q4W 群に明らかな安全性
上の懸念は認められず、忍容性は良好であった。
5.6
薬物乱用
国内及び海外の臨床試験において、アリロクマブの薬物乱用に関連する有害事象の報告はなく、ア
リロクマブの薬物依存性の傾向は認められなかった。
5.7
離脱症状及び反跳現象
国内第Ⅱ相試験において、Post-Treatment 期間（治験薬の最終投与後 71 日以降の期間）に有害事象
は報告されなかった。試験が終了している第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験においても、Post-Treatment 期間に離
脱症状又は反跳現象に関連する有害事象は報告されなかった。
グローバル併合データにおいて、アリロクマブ投与の中止の LDL-C に対する影響について、国内及
び海外第Ⅱ相試験のアリロクマブ 150 mg Q2W 群を対象に評価した。治験薬最終投与後 42 日時点のベ
ースラインからの LDL-C の変化率（調整平均 ± 標準偏差）は、アリロクマブ群で−12.1 ± 33.1%、プラ
セボ群で 5.8 ± 28.2%であり、LDL-C に対するアリロクマブの効果は持続していた。最終投与後 70 日
時点のベースラインからの LDL-C の変化率（調整平均 ± 標準偏差）は、アリロクマブ群で 7.5 ± 33.4%、
プラセボ群で 7.8 ± 33.8%であり、各投与群で同程度であった（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.5.5.1
項]）。
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2.7.4 臨床的安全性
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こうしたことから、アリロクマブの効果は投与終了後に徐々に消失することが示され、離脱症状又
は反跳現象は認められなかった。
5.8
自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害
国内第Ⅱ相試験では、アリロクマブ群に精神障害に関連する TEAE は認められなかった。疲労がア
リロクマブ 150 mg 群 1 名に認められたが、重症度は軽度であり治験薬との因果関係は否定された。
国内第Ⅲ相試験では、精神障害に関連する TEAE がアリロクマブ群 2.1%（不眠症 2 名及び身体表現
性心血管系障害 1 名）及びプラセボ群 1.4%（悪夢 1 名）に認められた。また、交通事故がアリロクマ
ブ群 2.8%（4 名）及びプラセボ群 1.4%（1 名）に認められたが、そのうちアリロクマブ群の 3 名は患
者の自動車運転による事故ではなかった。転倒がアリロクマブ群の 7.7%（11 名）及びプラセボ群 6.9%
（5 名）に認められたが、ほとんどが偶発的な理由によるものだった。浮動性めまいがアリロクマブ
群 3.5%（5 名）、体位性めまいがアリロクマブ群 1.4%（2 名）及び疲労がアリロクマブ群 1.4%（2 名）
及びプラセボ群 1.4%（1 名）に認められた。これらの TEAE は、すべて治験薬との因果関係が否定さ
れた。
グローバル併合データのプラセボ対照試験併合において、精神機能の障害に関連する可能性のある
TEAE がプラセボ群と比較してアリロクマブ群で多い傾向は認められなかった。交通事故がアリロク
マブ群 0.5%（12 名）、プラセボ群 0.4%（5 名）に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.7.1
項]）。そのうち、アリロクマブ群の 4 名及びプラセボ群の 2 名の交通事故は患者の運転によるもので
はなかった。交通事故を報告した患者 1 名で 2 型房室ブロックが TEAE として報告されたが、交通事
故は天候に起因すると考えられた。その他の患者において、交通事故の要因となる TEAE の発現は特
定されなかった。
エゼチミブ対照試験併合では、無力症（HLT）がアリロクマブ群 3.8%及びエゼチミブ群 2.6%、疲
労（PT）がアリロクマブ群 2.7%及びエゼチミブ群 1.5%、浮動性めまい（PT）がアリロクマブ群 3.4%
及びエゼチミブ群 4.0%に認められた。交通事故がアリロクマブ群 0.3%（3 名）及びエゼチミブ群 0.2%
（1 名）に認められた（[Module 5.3.5.3-8: ISS Appendix、1.4.7.2 項]）。アリロクマブ群の 3 名のうち、
1 名は患者の自動車運転による事故ではなく、1 名は 2 型糖尿病患者で交通事故前に断続的な低血糖及
び糖尿病網膜症が認められており、1 名は交通事故の数日後に白内障の悪化が認められていた。エゼ
チミブ群 1 名には 2 型糖尿病の既往歴があり、交通事故後 6 ヵ月時にコントロール不良の糖尿病が有
害事象として報告された。
これまで集積されたデータから、自動車運転及び機械操作又は精神機能の障害に対するアリロクマ
ブの影響は示唆されていない。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
7
安全性に関する考察及び結論
国内で実施した臨床薬理試験（TDU12190 試験）では、日本人健康成人男性 32 名（アリロクマブ群
24 名、プラセボ群 8 名）にアリロクマブ 100 mg、150 mg、250 mg、300 mg 又はプラセボが単回投与
された。TEAE はアリロクマブ 250 mg 群に起立性低血圧、プラセボ群に疲労が各 1 名に認められ、い
ずれも軽度で治験薬との因果関係は否定された。その他の投与群において TEAE は認められず、アリ
ロクマブ 300 mg までの安全性及び忍容性は良好であった。
国内で実施した用量設定試験（DFI12361 試験）では、一定用量のアトルバスタチンで治療中の原発
性高コレステロール血症患者 100名を対象として、
75 名の患者がアリロクマブ 50 mg、75 mg 又は 150 mg
Q2W を 12 週間投与された。TEAE はアリロクマブ 50 mg 群 52.0%、75 mg 群 48.0%、150 mg 群 64.0%
及びプラセボ群 32.0%に認められ、TEAE の発現に用量依存的な傾向は認められなかった。いずれか
の投与群で 10%以上に認められた TEAE（PT）は、鼻咽頭炎及び注射部位反応であった。SAE は 2 名
に発現し、アリロクマブ 150 mg 群 1 名に乳癌、プラセボ群 1 名に回転性めまいが認められたが、いず
れも治験薬との因果関係は否定された。死亡例は報告されなかった。アリロクマブ 150 mg 群の 2 名が
TEAE により治験薬の投与を中止し、1 名は乳癌（SAE を発現した患者と同一）で、1 名は治験薬との
因果関係が否定できないと判断された注射部位反応であった。注射部位反応は 8 名に認められ、これ
らはすべて軽度でアリロクマブの用量との関連は認められなかった。LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL
未満となった 15 名の患者及び治験薬投与下で抗アリロクマブ抗体陽性を示した 8 名の患者（抗体価
30～120）に特定の安全性プロファイルは確認されなかった。
国内で実施した第Ⅲ相試験（EFC13672 試験）では、216 名の患者がランダム化され、215 名が治験
薬を投与された。そのうち 143 名がアリロクマブ 75 mg Q2W 又は 150 mg Q2W へ増量投与、72 名がプ
ラセボを投与された。ランダム化された患者は heFH 患者（19.0%）及び心血管リスクの高い non-FH
患者（81.0%）であり、97.7%が心血管イベントの既往又はリスク因子、18.5%が冠動脈疾患の既往、
68.5%が糖尿病を有していた。
投与後 24週までにアリロクマブ群で 10%以上に認められた TEAE は鼻咽頭炎
（アリロクマブ群 26.6%、
プラセボ群 16.7%）及び注射部位反応（アリロクマブ群 10.5%、プラセボ群 2.8%）であった。SAE は
アリロクマブ群 4.2%（6 名）、プラセボ群 5.6%（4 名）に認められた。治験薬の投与中止に至った TEAE
はアリロクマブ群 4.2%（6 名）、プラセボ群の 2.8%（2 名）に認められた。アリロクマブ群で多く認
められた注射部位反応はすべて軽度で一過性であり、注射部位反応により治験薬の投与を中止したア
リロクマブ群の 2 名は、それぞれ 1 日及び 7 日後に回復した。アリロクマブ 150 mg Q2W に増量され
た患者で注射部位反応は認められなかった。全身性アレルギー性事象、肝障害に関連する TEAE、神
経学的事象において、アリロクマブ投与による安全性の懸念は認められず、重篤又は治験薬の投与中
止に至った事象は認められなかった。神経認知学的事象を発現した患者はいなかった。重篤な眼科学
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
的事象として硝子体出血の悪化、心血管イベントとして虚血による冠動脈血行再建術がアリロクマブ
群の各 1 名に認められたが、いずれも治験薬との因果関係は否定された。
LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者がアリロクマブ群の 8.5%（12 名）、抗アリロク
マブ抗体陽性がアリロクマブ群の 2.8%（4 名）に認められたが、これらの患者に特定の安全性プロフ
ァイルは確認されなかった。
TEAE 期間に HbA1c の PCSA（HbA1c 8%超）が認められた患者はプラセボ群（4.2%、3 名）と比較
してアリロクマブ群（16.9%、24 名）で多かった。これは、ベースライン時に HbA1c が 6.5%以上の患
者がプラセボ群（44.4%）よりアリロクマブ群（59.7%）で多く、糖尿病患者がプラセボ群（59.7%）
よりアリロクマブ群（72.9%）で多かったことが影響している可能性が考えられた。なお、アリロクマ
ブ群の空腹時血糖及び HbA1cのベースラインからの平均変化量については意味のある変動は見られず、
プラセボ群と比較して変動の程度に明らかな差は認められなかった。
52 週間投与時の TEAE 期間では、TEAE はアリロクマブ群 90.9%（130 名）及びプラセボ群 83.3%（60
名）に認められた。SAE はアリロクマブ群 7.0%（10 名）及びプラセボ群 12.5%（9 名）、治験の投与
中止に至った TEAE はアリロクマブ群 4.9%（7 名）及びプラセボ群 5.6%（4 名）に認められた。死亡
は報告されなかった。
アリロクマブ群で 10%以上に認められた TEAE（PT）は、鼻咽頭炎（アリロクマブ群 45.5%、プラ
セボ群 36.1%）、背部痛（アリロクマブ群 12.6%、プラセボ群 5.6%）及び注射部位反応（アリロクマ
ブ群 12.6%、プラセボ群 4.2%）であった。SAE のうち、アリロクマブ群のうっ血性心筋症 1 名、プラ
セボ群の前立腺炎 1名及びネフローゼ症候群 1 名は治験薬との因果関係が否定できないと判定された。
TEAE、SAE、治験薬の投与中止に至った TEAE、AESI 及びその他の重要な TEAE において、プラセ
ボと比較してアリロクマブの 52 週までの投与による明らかな発現の増加は認められず、アリロクマブ
の 52 週までの投与による特定の安全性の懸念は認められなかった。
国内第Ⅱ相試験及び第Ⅲ相試験においてプラセボ群と比較してアリロクマブ群で多く認められ、治
験薬との因果関係が否定できないと判断された TEAE は注射部位反応であった。これらはすべて軽度
で一過性であり、重篤な事象は認められなかった。その他の治験薬との因果関係が否定できない TEAE
において、特定の安全性プロファイルは確認されなかった。
海外臨床試験では様々な背景を有する高コレステロール血症患者及び混合型脂質異常症患者を対象
にアリロクマブの安全性を評価した。グローバル併合安全性データにおいて、高コレステロール血症
患者 5234 名を安全性解析対象集団として、3340 名の患者にアリロクマブ 75 mg Q2W、150 mg Q2W、
又は 75 mg から 150 mg Q2W へ増量投与された。アリロクマブの曝露期間が 24 週間以上であった患者
は 2856 名、52 週間以上であった患者は 2408 名、76 週間以上であった患者は 639 名であり、アリロク
マブ群の総曝露量は 3451 人年であった。
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2.7.4 臨床的安全性
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組換え）
第Ⅲ相試験におけるプラセボ対照試験併合の全患者及びエゼチミブ対照試験併合の多くの患者は、
心血管リスクが高い又は極めて高い患者であり、患者の 60～70%が冠動脈疾患の既往を有していた。
また、患者の約 30%が糖尿病を有していた。さらに、本対象集団は高齢患者も多く含んでおり、65 歳
以上の患者が 1799 名、75 歳以上の患者が 375 名であった。プラセボ対照試験併合のほぼすべての患
者及びエゼチミブ対照試験併合の 75～80%の患者がスタチンを併用しており、プラセボ対照試験併合
のほとんどの患者が最大耐用量を使用していた。
TEAE、SAE 及び治験薬の投与中止に至った TEAE を発現した患者の割合は、アリロクマブ群と対
照群で同様であった。アリロクマブ群で最も多く認められた治験薬投与中止に至った TEAE は注射部
位反応であった（アリロクマブ群 0.2%、対照群 0.3%）。死亡に至った TEAE は、アリロクマブ群 0.4%、
対照群 1.0%に認められ、主な死因は心血管イベントによるものであった。第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験
に死亡例の報告はなかった。
すべての TEAE について Tier 1～3 の段階的方法を用いて評価した。Tier 1（仮説及び包括的な分析
法が事前に規定される TEAE）として、局所注射部位反応、全身性アレルギー性事象、神経学的事象、
神経認知学的事象、骨格筋関連事象、糖尿病、肝障害に関連する事象及び眼科学的事象等を評価した。
局所注射部位反応及び全身性アレルギー性事象が、アリロクマブに関連する有害事象として特定され
た。局所注射部位反応は、アリロクマブ群 6.1%、対照群 4.1%に認められた。局所注射部位反応はほ
とんどが軽度で一過性であった。全身性アレルギー性事象は、対照群と比較してアリロクマブ群で発
現頻度が高く、この差は主にそう痒症によるものであったことから、そう痒症をアリロクマブに関連
する有害事象と特定した。そう痒性の発現頻度は低く、ほとんどが軽度で一過性であった。また、発
現頻度は極めて低いが、アリロクマブ群において過敏症、貨幣状湿疹、蕁麻疹、過敏性血管炎等のア
レルギー反応が認められ、重篤な事象も報告された。
神経学的事象及び神経認知学的事象については、アリロクマブ群、プラセボ及びエゼチミブ群にお
ける発現頻度はいずれも低く、認められた事象には別の交絡因子が示唆され、アリロクマブ投与によ
る安全性上のシグナルは特定されなかった。糖尿病、肝障害に関連する事象、眼科学的事象において
もアリロクマブ投与による明らかな安全性の懸念は認められなかった。
骨格筋関連事象においてもアリロクマブの安全性上の問題は認められなかった。プラセボ対照試験
併合における CMQ で特定した骨格筋関連の TEAE の発現割合は、アリロクマブ群 15.1%、プラセボ群
15.4%と同程度であった。一方、スタチン不耐性患者を対象とした ALTERNATIVE 試験における骨格
筋関連の TEAE は、アトルバスタチン群、エゼチミブ群と比較してアリロクマブ群で少なかった［ア
トルバスタチン群に対する HR：0.61（95%CI：0.38; 0.99）、エゼチミブ群に対する HR：0.70（95%CI：
0.47; 1.06）］。この結果から、スタチン不耐性の既往がありスタチンによる治療が困難な患者に対し、
アリロクマブは重要な治療の選択肢となることが示唆された。
LDL-C 低値との関連が疑われるリスクは確認されなかった。LDL-C 値が 2 回連続 25 mg/dL 未満と
なった患者又は 15 mg/dL 未満となった患者を対象とした TEAE の解析では、特定の安全性上のシグナ
ルは認められなかった。アリロクマブ群で LDL-C 値が 2 回連続で 25 mg/dL 未満となった患者の 2.0%
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に白内障状態（HLT）が認められ、アリロクマブ群のその他の集団（0.6%）と比較して発現割合が高
かった。この評価は探索的な解析によるものであり、白内障の発現と LDL-C 低値との関連性について
は引き続き調査を行うこととした。コルチゾール、性腺ホルモン又は脂溶性ビタミンに臨床的に重要
な変動は認められず、RNA 検査で陽性が確認された HCV 感染は認められなかった。また溶血性貧血
の報告はなかった。
一般的によく見られる TEAE からシグナル検出を行う Tier 2 の解析では、上述の注射部位反応及び
そう痒症の発現頻度について対照群との群間差があることを統計学的検定により確認した。また、事
後解析によりインフルエンザをアリロクマブと関連性のある有害事象として特定したが、再検討の結
果「インフルエンザ（PT）」を「上気道徴候および症状（HLT）」に変更した。
アリロクマブの免疫原性に対する影響として、治験薬投与下で発現した抗アリロクマブ抗体と TEAE
の発現について評価した。海外第Ⅲ相試験併合において、抗アリロクマブ抗体陽性反応がアリロクマ
ブ群 4.8%、対照群 0.6%に認められた。これらは全般的に一過性で抗体価は低く、中和抗体はほとん
ど認められなかった。注射部位反応において抗アリロクマブ抗体陰性患者と比較して抗アリロクマブ
抗体陽性患者で発現頻度が高かったが、その他の TEAE について抗アリロクマブ抗体陽性患者及び中
和抗体が認められた患者に特定の安全性プロファイルは確認されなかった。
アリロクマブの心血管イベント発症抑制については、現在、日本人患者も含む 18,000 名を対象とし
た大規模な第Ⅲ相試験（OUTCOMES 試験）が実施されている。これまでに集積された結果では、海
外第Ⅲ相試験併合において、対照群と比較してアリロクマブ群で MACE の発現頻度は低く［HR：0.81
（95%CI：0.52; 1.25）］、アリロクマブ群で良好な結果が認められた。また、LONG TERM 試験の事
後解析においても同様の結果が得られた［HR: 0.46（95% CI： 0.26; 0.82）］。
アリロクマブ 75 mg Q2W及び 150 mg Q2W は日本人患者において良好な忍容性を示した。国内第Ⅱ 相
試験において TEAE の発現に用量依存的な傾向は認められず、いずれの用量も忍容性は良好であった。
また国内第Ⅲ相試験において、75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W への増量投与に安全性の懸念は認められ
なかった。さらに海外第Ⅲ相試験において、アリロクマブ 75 mg Q2W と 150 mg Q2W のいずれの投与
方法においても安全性に関する特定の傾向は認められず、アリロクマブの安全性の観点からの用量調
節の必要性は認められなかった。
以上のことから、アリロクマブ 75 mg Q2W 及び 150 mg Q2W への増量投与は、日本人高コレステロ
ール血症患者に対し良好な安全性プロファイルを有することが示された。
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参考文献
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サノフィ株式会社
アリロクマブ（遺伝子組換え）
CTD 第二部－臨床概要
2.7.5 参考文献
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2.7.5 参考文献
SAR236553 - アリロクマブ（遺伝子組み換え）
参考文献は、Module 2.7.1、Module 2.7.2、Module 2.7.3 及び Module 2.7.4 の参考文献の項にそれぞれ
示した。
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