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脳出血ガイドライン2015
慈恵ICU勉強会 2015/09/01 林 怜史 初めに • 2007年にICHに対するガイドラインがAHA/ASA により発表された。 • 2010年にガイドラインの改定 • 2015年に再度ガイドラインが改定されたので 根拠を含め紹介する。 • 非外傷性脳出血は世界中で大きな死亡率、有病率を占めている しかし、脳梗塞、SAHと比べ、臨床試験などは遅れていた。 • 近年多くの臨床研究が行われておりガイドラインが作られた。 • ガイドライン出版の目的は、2010年のガイドラインに最新の結果を 加えることである • 脳出血の予後決定に臨床医の治療が重要であることを思い出さ せることと、根拠に基づく枠組みを提供することである。 ガイドラインの内容 1. Emergency Diagnosis and Assessment 2. Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 3. Blood Pressure 4. General Monitoring and Nursing Care 5. Glucose Management 6. Temperature Management 7. Seizures and AnDseizure Drugs 8. Management of Medical ComplicaDons 9. ICP Monitoring and Treatment 10. IVH (Intraventricular Hemorrhage) 11. Surgical treatment of ICH 12. Outcome PredicDon and Withdrawal of Technological Support 13. PrevenDon of Recurrent ICH 14. RehabilitaDon and Recovery 1.Emergency Diagnosis and Assessment 脳出血患者の最初の評価として重症度スコアをつ New recommendaDon けるべきである ClassⅠ Level of Evidence B 早期のCT、MRIは虚血性脳疾患との鑑別として推奨 2010年と変化なし される ClassⅠ Level of Evidence A CTAと造影CTは血腫増大のリスクを持つかの判断 のために考慮してもよい CTA、造影CT、造影MRI、MRAは臨床的、放射線的 に疑わしいときに腫瘍や血管奇形を評価するのに 2010年と変化なし 有用かもしれない ClassⅡb Level of Evidence B スコアリング • NIHSSが脳出血のスコア リングとして有効だとす る文献もあるがICH患者 の方が意識レベルが低 下していることが多いの でICHスコアの方が広く 使われている。 これにより重症度の共 通認識を持つ Neurocrit Care. 2004;1:53–60. Stroke 2001;32:891–897. 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 重度の凝固因子欠乏や血小板減少は適切に補充されるべきである 2010年と変化なし ClassⅠ Level of Evidence C 脳出血患者でワーファリンによりINRが延長している場合、ワーファリンを 中止し、ビタミンK依存凝固因子を補充し、INRを正常化する。また、ビタミ ンKを投与する ClassⅠ Level of Evidence C PCCsは合併症が少なく、FFPよりも速やかにINRを正常化するかもしれな い。FFPよりも考慮してもよい 前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence B rFⅦaは全ての凝固因子を補充するわけではなく、INRを下げるかもしれ ないが、生体内で凝固は戻さないかもしれない。そのため脳出血時の ワーファリンのリバースとしては勧められない 前回のガイドラインから改定 ClassⅢ Level of Evidence C 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 脳出血患者で、ダビガトラン、アピキサバン、 リバロキサバンを内服中の場合、個々の症例 に応じて PCCs、 FEIBA、 ｒFⅦa を考慮してもよ い 服用2時間以内であれば活性炭の使用を考 慮してもよい ダビガトランに対しては透析を考慮してもよい New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence C 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 急性期脳出血に対してヘパリンのリバースのため にプロタミンを投与を考慮してもよい New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence C 抗血小板薬内服中の患者に対する血小板輸血の 効果は不明である 前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence C ｒFⅦaは血腫増大を防ぐかもしれないが、血栓塞栓 症のリスクを増大させ、全例に良いかは明らかで はないためｒFⅦaは推奨されない 2010年と変化なし ClassⅢ Level of Evidence A 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 脳出血患者はDVT予防のため入院日から間欠的空気 圧迫を使用するべきである。 ClassⅠ Level of Evidence A 弾性ストッキングはDVTを減らさないだけでなく、予後 も改善しないため推奨しない。 前回のガイドラインから改定 ClassⅢ Level of Evidence A 発症1～4日後、出血コントロールがついた後 低分子ヘパリンや未分画ヘパリンを投与することは 安静患者ではDVT予防のため考慮されるかもしれない 2010年と変化なし ClassⅡb Level of Evidence B 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 全身の抗凝固やIVCフィルターの留置は症候性 のPE、DVT患者において適応となる どちらにするかは発症からの時間、血腫の安定 性、出血の原因、全身状況により決定する New recommendaDon ClassⅡa Level of Evidence B 新規経口抗凝固薬 • 新規経口抗凝固薬に関しては使用され始めてから数年し かたっていないため大きなエビデンスはない。 • リバースとしてはFEIBA、PCCs、rFⅦaが考慮され、FFPの有 効性は不明、ビタミンKは無効である • FEIBA、ｒFⅦaはダビガトランに有効 • PCCsはリバロキサバン、アピキサバンに有効と考えられて Am J Hematol. 2012;87 いる • 経口摂取2時間以内であれば活性炭の投与 • ダビガトランに対しては透析が有効 Best Pract Res Clin Haematol. 2013;26:191–202 • ダビガトランは現在拮抗薬のイダルシズマブが開発された N Engl J Med 2015;373:511-‐20. 抗凝固薬のリバース • FEIBA(factor Ⅷ inhibitor bypassing acDvity) – 血液凝固第Ⅷ因子又は第IX因子インヒビターを保有する患者 に対し、血漿中の血液凝固活性を補いその出血傾向を抑制す る。 • PCCs(prothrombin complex concentrates) – 第Ⅸ因子欠乏を補うために開発された。 3因子含有のものはⅡ、Ⅸ、Ⅹ因子を含み、4因子になると、Ⅶ も含む。 クロスマッチを必要とせず、少ないボリュームである。 VKA内服中でも速やかにINRを正常化させる。 • ｒFⅦa(Recombinant factor Ⅶa) Am J Hematol. 2008;83:137–143. – 投与により脳出血の死亡率低下とされていたが、メタアナリシ スにより脳出血90日後の死亡率、機能予後を改善させず、 血栓塞栓症などの有害事象を増やす傾向であった。 Cochrane Database Syst Rev 2009 DVT • 脳出血急性期ではDVTを合併しやすい。 Am J Phys Med Rehabil.2003;82:364–369 • 前回ガイドラインにおいては弾性ストッキング とIPC(intermicent pneumaDc compression)の 使用が推奨されていた。 • しかし、今回新たに大規模研究が行われガイ ドラインが変更されている。 Lancet. 2009;373:1958–1965 • 対象 3ヵ国、55施設、2518人 多施設共同ランダム化比較試験 • 方法 2518人の脳卒中で動けなくなった 患者に弾性ストッキングを使用する ことでDVTを予防できるか調べた • 結果 弾性ストッキングではDVTの予防は できず、死亡率も変化がなかった。 皮膚障害は有意に増加した。 Lancet.2013;382:516–524. • 対象 UKの94施設 2876人 多施設共同ランダム化比較試験 • 方法 2876人の脳卒中で動けない患者にIPCを使用することでDVTが減少 するか、予後が変わるかを調べた。 • 結果 DVTの発生率は有意に減り、30日後の死亡率も低下傾向であった。 IVCフィルター • 脳出血に関するIVCフィルターの有効性をランダ ム化比較したものは試験自体が困難であるため に現在のところない。 • 実際にはDVTの発症からの期間、血腫の位置、 血腫の安定性、IVCフィルターの取り外し能力に よってフィルターの適応は決める必要がある。 • IVCフィルター使用のガイドラインでは出血のリス クがなくなった時点での従来の抗凝固療法を勧 めているが脳出血に特異的な意見ではない Chest. 2012;141:7S-‐47S 3.Blood Pressure 収縮期血圧150～220の患者で禁忌がなければ 急速に140まで降圧するのは安全である。 ClassⅠ Level of Evidence A また、機能予後を改善するかもしれない 2010年と変化なし ClassⅡa Level of Evidence B 収縮期血圧220以上の患者に対しては頻回の 血圧モニタリング、降圧薬の持続静注を行い積 極的な降圧を考慮することが良いかもしれない New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence C ATTACH勉強会スライド 火曜勉強会スライドより INTERACT勉強会スライド 火曜勉強会スライドより INTERACT2 N Engl J Med. 2013;368:2355–2365 対象 21か国、144施設、2839人 多施設共同ランダム化比較試験 方法 脳出血発症患者2839人を 1時間以内にSBP140以下にした群 と、180以下にした群に振り分け 治療効果と安全性を比較した 結果 死亡率、機能障害に 有意差はなく、 機能上の評価では 積極的降圧群で有意 に改善した。 4.General Monitoring and Nursing Care 脳出血患者の最初の管理はICUか脳神経疾患 急性期専門の医者、看護師のいる場所で行わ れるべきである 前回のガイドラインから改定 ClassⅠ Level of Evidence B ケア • カナダで行われた49病院を対象とした研究で は、病院に登録された看護師の割合、医者-‐ 看護師間の良好なコミュニケーションが30日 死亡率を低下させた。 Nurs Res. 2005;54:74–84 • スウェーデンの86病院の研究ではストローク ユニットケアが3か月死亡率を低下させた。 J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80:881–887. 5.Glucose Management 血糖はモニタリングされるべきであり、高血糖、 低血糖を共に避けるべきである。 前回のガイドラインから改定 ClassⅠ Level of Evidence C 6.Temperature Management 脳出血後の発熱の治療は合理的かもしれない New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence C 発熱 • 発熱は脳障害の実験モデルで予後を悪化させる。 Anesthesiology.1991;75:130–136. • しかしながら、熱の治療が明らかに有効だとは出な かった。 Stroke. 2009;40:e657–e665. • 動物実験と、予備試験では低温治療が出血周囲の浮 腫を減らすかもしれないと示唆されている。 Stroke. 2010;41:1684–1689 • 現在低体温療法については試験が進行中である。 • 対象 19の急性期 acute Stroke Unit 1696人、シングルブラインド クラスターランダム化比較試験 • 方法 48時間以内に発症した脳梗 塞、脳出血患者を626人の介入群 と500人の非介入群に振り分け比 較 介入内容は体温、血糖 医療者教育、嚥下評価 Lancet.2011;378:1699–1706. • 結果 介入群で死亡率、機能予後が改善した 7.Seizures and AnDseizure Drugs 臨床的な痙攣は抗痙攣薬で治療すべきである 2010年と変化なし ClassⅠ Level of Evidence A 意識に変化があり、脳波上痙攣が認められる患者は 抗痙攣薬で治療すべきである。 2010年と変化なし ClassⅠ Level of Evidence C 持続脳波モニタリングは脳損傷の程度と釣り合いが取 れない意識レベル低下の患者に対して使用するべき である 前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence C 予防的な抗痙攣薬は推奨されない 2010年と変化なし ClassⅢ Level of Evidence B 8.Management of Medical ComplicaDons 肺炎のリスクを減らすために経口摂取前に 嚥下の評価を行うべきである New recommendaDon ClassⅠ Level of Evidence B 心筋虚血や梗塞のスクリーニングのために ECGを行うこと、心筋逸脱酵素を測定すること は合理的である New recommendaDon ClassⅡa Level of Evidence C 嚥下評価 • 脳梗塞急性期の合併症として肺炎 (5.6%)、 誤嚥 (2.6%)、 嚥下障害 (2%)、 PE (1.3%)、sepsis (1.7%)があげられる Stroke.2007;38:2262–2269. • 北アメリカの15施設で行われた研究では、一連の嚥下評価 を行った場合、肺炎の発生率は5.3%から2.4%まで下がった。 Stroke. 2005;36:1972–1976 9.ICP Monitoring and Treatment 特に意識レベルが低下している患者において水頭症の 治療として脳室ドレナージを行うことは合理的である 前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence B GCSが8点以下で臨床上テントヘルニアの徴候がある、 もしくは脳室内出血、もしくは水頭症の場合、ICPモニタ リングを考慮してもよいかもしれない 脳潅流圧を50～70にすることは脳の自動調節能を維持 2010年と変化なし するのに合理的かもしれない ClassⅡb Level of Evidence C ステロイドはICPが高い場合の治療として投与すべきで はない New recommendaDon ClassⅢ Level of Evidence B ICPとステロイド • 脳出血患者にICPを低下させる目的でデキサ メタゾンを使用したが、死亡率は変わらず、合 併症のみ増加したために試験が途中で終了 となっている。 N Engl J Med.1987;316:1229–1233. 10.IVH(Intraventricular Hemorrhage) IVH患者に対して脳室内にｒｔPAの投与を投与 することは、合併症が少ないが有効性と安全 性は不確かである 前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence B IVHの内視鏡的処置の有効性は不確かであ る New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence B 11.Surgical treatment of ICH 脳室の閉塞によりもしくは脳幹の圧迫により神 経学的に悪化している小脳出血は可及的速や かに外科的に血腫を除去するべきである ClassⅠ Level of Evidence B 初回治療としての脳室ドレナージは外科的除去 と比べて勧めない 2010年と変化なし ClassⅢ Level of Evidence C テント上の出血に対して外科的治療の有効性は 確立されていない 前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence A 11.Surgical treatment of ICH 早めの血腫除去は状態が悪化した時に血腫除去をするこ とと比べ有益性は明らかではない New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence A 状態が悪化したテント状血腫の患者の血腫除去は救命とし ては考慮してよいかもしれない New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence C 大きな血腫でミッドラインシフトがある、もしくは内科的治療 抵抗性のICP上昇があり、昏睡状態のテント上出血の場合、 DC(Decompressive Crainectomy)ありでもなしでも血腫除去 は死亡率を下げるかもしれない New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence C 低侵襲の血腫除去の効果は不明である 血栓溶解の有無に関わらず、内視鏡、定位的に関わらず 前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence B • 対象 ２７か国、１０７施設、 １０３３人、ランダム化比較試験 • 方法 発症後７２時間以内の特 発性脳出血患者、脳神経外科 医が有効性の判断を確定でき ない、 血腫2cm以上、GCS5点以上の 患者を手術群503人と保存的治 療群530人に振り分け • 評価 6か月後までの死亡、身 体機能低下(GOS)を評価 Lancet.2005 ;365:387–397. • 結果 脳出血患者への早期手術療法は有効 性を認めなかった。 しかし、サブグループ解析で脳表から1cm以 内の血腫では予後良好な傾向が見られた。 • 対象 27ヵ国、78施設、 601人、ランダム化比較 試験 • 方法 発症48時間以内、 血腫量10～100mlの 脳表から1cm以内の出 血患者を 307人の手術群と294人 の非手術群に振り分け • 評価 発症時の予後を基 準として6か月後のGOSE、 mRS、死亡率を評価 Lancet. 2013;382:397–408. 結果 早期手術群で有意差はないものの機能 予後、死亡率ともに改善傾向があった。 12.Outcome PredicDon and Withdrawal of Technological Support 発症からの積極的な治療とDNARを入院後二日間ま で延期するのは勧められる ClassⅡa Level of Evidence B 以前から存在するDNARの場合はこの限りではない 現在の脳出血早期の予後は、早期のDNARと治療中 止により偏っている DNARがはっきり示されていない場合、適切な医療を 制限してはならない 前回のガイドラインから改定 ClassⅢ Level of Evidence C 予後予測 • 様々な予後の予測が行われているが、DNAR とするだけの予後予測因子はない。 • 早期にDNARとした群は予後が悪いが、治療 が限定されるからかもしれない。 Neurology. 2010;75:626–633. 13.PrevenDon of Recurrent ICH 患者の再発リスクを段階化することが管理に影響を与える時、脳 出血再発の危険因子を考慮することは合理的である。 リスクとしては、出血部位、高齢、MRI上の微小出血の存在と数、 抗凝固、アポリポタンパクEε2、ε4の対立遺伝子の存在がある 前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence B 血圧は全ての脳出血患者でコントロールするべきである。 前回のガイドラインから改定 ClassⅠ Level of Evidence A 脳出血発症時から血圧のコントロールをするべきである New recommendaDon ClassⅠ Level of Evidence A 血圧の長期目標はSBP<130mmHg、DBP<80mmHgである 前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence B 13.PrevenDon of Recurrent ICH 生活習慣の改善は有効である。 1日2杯以上のアルコール、タバコ、違法薬物、を避 けること、OSASの治療をすること 前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence B ワーファリンに関連して脳出血を起こした場合、再発 リスクが高いため非弁膜症の心房細動の治療として ワーファリン長期使用の回避は勧められる。 2010年と変化なし ClassⅡa Level of Evidence B 抗凝固療法、抗血小板薬単剤使用は強く適応があ るならば勧められるかもしれない 前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence B 13.PrevenDon of Recurrent ICH 抗凝固薬関連の脳出血で経口抗凝固薬再開のタイミングは不明 である。機械弁でない患者に対して4週間以上避けることが脳出 血再発のリスクを減らすかもしれない。 New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence B もし、適応があればアスピリン単剤は脳出血の次の日に再開でき るかもしれないが、タイミングは不明である。 New recommendaDon ClassⅡa Level of Evidence B 脳出血後、心房細動の患者において、ダビガトラン、アピキサバ ン、リバロキサバンが再発の危険性を減らすかどうかは不明であ る。 New recommendaDon ClassⅡb Level of Evidence C 脳出血患者にスタチンを制限するように推薦するほどのデータは ない。 2010年と変化なし ClassⅡb Level of Evidence C 再発予防 • 脳出血を起こした患者はの再発率は高く、年 間1～5%である。特に発症後最初の1年で高 Stroke. 2006;37:1497–1502 い • リスクの中で血圧と抗凝固療法については修 正可能であるため、注目されている。 再発予防:血圧 • 脳梗塞後の患者においてSBPを130以下にするこ とで脳出血のリスクを減らした Am J Hypertens. 2013;26:1114–1122 • 特に、糖尿病、心不全、CKDの患者ではSBP130 以下、DBP80以下が推奨されている JAMA.2003;289:2560–2572 • これらに加え、INTERACT2試験で脳出血発症早 期からSBPを140以下にすることの安全性が確認 された。 血圧は早期からコントロールし、最終 目標はSBP130、DBP80以下を推奨とした。 再発予防：抗凝固 • 脳出血患者の抗凝固薬再開の最適なタイミング に関しては、ランダム化比較試験がなく、いくつ かの観察研究があるのみであり、不明確である。 • 抗血小板薬は出血を広げるリスクが少ないため 脳出血後安全に使えるかもしれない。 Neurology.2006;66:206–209. • ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバンは 心房細動に関わる脳出血のリスクが少ないとさ れるが、まだ不確かである。 14.RehabilitaDon and Recovery 潜在的に重症で複雑な障害の進行と有効性 のエビデンスを増やすため、多くの専門的な リハビリを受けるよう推奨される 前回のガイドラインから改定 ClassⅠ Level of Evidence A 可能な限り早期に開始、退院を促進、回復を 促すための在宅治療を一連として継続できる ときリハビリテーションは有効である。 2010年と変化なし ClassⅡa Level of Evidence B 今回のclass1エビデンスまとめ 今後の展望 • INTERECT2で血圧を安全に下げられると考え られているが、さらにATACH2が有効性を確実 にするために行われている。 • 早期手術の有効性は確立されていないが、 有効なサブグループを探し続けている。 • 低侵襲手術の有効性 • 血腫からの有害物質による周囲の神経保護 • 新規の経口抗凝固薬に関して 日本のガイドライン • 日本でも2015年に脳卒中ガイドラインが発表された。 • 日本のガイドラインでも 血圧に関するINTERACT2試験 外科的介入に関するSTICH2試験の内容を 重んじたものとなっている。 • また、日本の研究で脳出血急性期のSBP160以下 の安全性とサブ解析によるSBP135以下の有効性の 可能性が示されている。 j hypertens 2012;30:2357-‐2364 j hypertens 2012;30:2357-‐2364 • 対象 日本、多施設、 211人、前向き観察研究 • 方法 211人の脳出血発症後3時間以内の患者を対象に SBP160以下まで降圧して安全性を確かめた。 • 結果 神経学的悪化や有害事象は許容範囲内であった 私見 • 今回のガイドラインは脳出血に対するものであるが、 欧米では脳出血より脳梗塞の方が発症率が高いため に、根拠とされる脳卒中の研究において、脳出血患者 の割合が少ないと感じた。 • 今後も可能であれば脳出血に対する研究が進めばさ らにガイドラインが改定されると考えられる • 今回のガイドライン改定の中には現在既に当ICUで行 われていることも含まれており、最新の文献を自施設 に適応させることの重要性を再確認できた。