過敏性腸症候群に対する塩酸ラモセトロンの有用性

TX テクノロジー・ショーケース
イン・ツクバ 2008
医療・福祉・介護
P-48
過敏性腸症候群に対する塩酸ラモセトロンの有用性
■ はじめに
過敏性腸症候群（IBS）とは、大腸組織に器質的
な傷害が認められないにもかかわらず、慢性の便
通異常や腹痛、腹部不快感を生じる機能性疾患で
あり、下痢型、便秘型、混合型及び非分類型が存在
する。IBS は致死性の疾患ではないが、その症状は
IBS 患者の QOL や労働生産性を著しく低下させる
事が報告されており、IBS が社会経済に与える影響
は無視できない規模であるとも考えられている。一
方、現在、IBS の治療薬としては、鎮痙薬、止瀉薬
及び乳酸菌製剤等が使用されているが、それらの有
効性には不十分な点も多い。IBS の発症要因として
は、ストレス等による大腸運動や内臓痛覚の異常が
重要であると考えられており、近年、その病態生理
に関与するメディエータが徐々に明らかとなって
きているが、特にセロトニン（5-HT）の関与が注
目されている。すなわち、5-HT 受容体の 1 つであ
る 5-HT3 受容体は、消化管の腸管神経叢や知覚神経
に存在しており、大腸の運動、水分輸送及び痛覚伝
達を調節していると考えられているが、最近、内因
性 5-HT による 5-HT3 受容体の活性化が、IBS の病
態に深く関与していることが示唆されている。そこ
で、我々の見出した選択的 5-HT3 受容体拮抗薬であ
る塩酸ラモセトロンを下痢型 IBS 治療薬として開
発するため、以下に示す各種薬理試験を実施した。
■ 塩酸ラモセトロンの薬理学的特徴
1. 5-HT3 受容体に対する親和性、選択性及び拮抗作用
●塩酸ラモセトロンはヒト及びラット 5-HT3 受容
体に対して高い親和性を示したが、それ以外の受
容体、イオンチャネル及びトランスポーターに対
してほとんど親和性を示さなかった。
●塩酸ラモセトロンは、5-HT によるモルモット
摘出結腸の収縮を濃度依存的かつ競合的に抑制
した。また、ラットに 5-HT を静脈内投与した時
代表発表者
平田 拓也（ひらた たくや）
所 属
アステラス製薬（株） 開発薬理研究所
問合せ先
〒 305-8585 茨城県つくば市御幸が丘 21
TEL: 029-863-6651, FAX: 029-852-5391
[email protected]
に生じる一過性徐脈反射を、塩酸ラモセトロンは
用量依存的に抑制した。
2. 排便に対する作用
● IBS の動物モデル [ 拘束ストレス若しくは恐怖
条件付けストレス（CFS）によるラット排便異常
モデル ] において、塩酸ラモセトロンは用量依存
的な抑制作用を示した。また、塩酸ラモセトロン
は、ストレスに応答して分泌することが知られて
いるコルチコトロピン放出因子（CRF）や 5-HT
によるラット及びマウスの排便異常に対しても
抑制作用を示したが、ラット及びイヌの自然排便
には影響を及ぼさなかった。
3. 大腸輸送能及び水分輸送に対する作用
●塩酸ラモセトロンは、CFS によるラット大腸
輸送能の亢進及び CRF によるラット大腸水分輸
送の異常を改善した。
4. 腹痛に対する作用
●塩酸ラモセトロンは、ラットの大腸伸展による
腹痛反応の発現閾値を用量依存的に上昇させた。
また、拘束ストレスによるラット大腸痛覚過敏を
改善した。
■ 結語
塩酸ラモセトロンは、5-HT3 受容体を遮断するこ
とにより、ストレスによる排便異常及び大腸痛覚異
常を改善し、下痢型 IBS の様々な症状に対して有
効性を示すと考えられる。
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■キーワード： （1）過敏性腸症候群
– 50 –
（2）ストレス
（3）5-HT3 受容体拮抗薬