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1 - Pmda 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構
イロクテイト®静注用 250 イロクテイト®静注用 500 イロクテイト®静注用 750 イロクテイト®静注用 1000 イロクテイト®静注用 1500 イロクテイト®静注用 2000 イロクテイト®静注用 3000 第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー） 2.5 臨床に関する概括評価 バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 目次 1. 製品開発の根拠 .................................................................................................................................. 8 1.1 薬理学的分類及び作用機序 ......................................................................................................... 8 1.2 目標適応症 ..................................................................................................................................... 9 1.3 科学的背景 ..................................................................................................................................... 9 1.3.1 血友病 A の病態及び治療の現状 ........................................................................................... 9 1.3.2 血友病 A 治療におけるアンメットメディカルニーズ ..................................................... 16 1.4 rFVIIIFc の臨床開発計画の概要................................................................................................ 17 1.4.1 臨床開発の経緯 ..................................................................................................................... 17 1.4.2 本申請における臨床データパッケージ.............................................................................. 19 2. 生物薬剤学に関する概括評価 ........................................................................................................ 20 3. 臨床薬理に関する概括評価 ............................................................................................................ 21 3.1 rFVIIIFc の PK 特性..................................................................................................................... 21 3.1.1 通常の PK 解析 ...................................................................................................................... 22 3.1.2 中和抗体 ................................................................................................................................. 27 3.1.3 結合抗体 ................................................................................................................................. 28 3.1.4 ポピュレーション PK 解析................................................................................................... 28 3.2 推奨用法・用量の評価 ............................................................................................................... 30 3.2.1 定期補充療法 ......................................................................................................................... 30 3.2.2 急性出血の管理 ..................................................................................................................... 31 3.2.3 周術期の補充療法 ................................................................................................................. 32 3.3 4. 結論............................................................................................................................................... 33 有効性の概括評価 ............................................................................................................................ 35 4.1 治験デザイン ............................................................................................................................... 35 4.2 第 3 相試験の用量設定根拠 ....................................................................................................... 37 4.3 有効性評価項目 ........................................................................................................................... 38 4.4 治験対象集団 ............................................................................................................................... 39 2 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 4.5 rFVIIIFc の有効性 ....................................................................................................................... 41 4.5.1 止血管理に関する効果 ......................................................................................................... 41 4.5.2 定期補充療法での効果 ......................................................................................................... 44 4.5.3 周術期の補充療法 ................................................................................................................. 51 4.6 5. 小児での有効性 ........................................................................................................................... 55 安全性の概括評価 ............................................................................................................................ 56 5.1 治験薬が投与された症例数、期間及び用量 ........................................................................... 56 5.2 インヒビターのリスク ............................................................................................................... 57 5.3 有害事象....................................................................................................................................... 58 5.3.1 比較的よく見られる有害事象、重度の有害事象及び因果関係のある有害 事象 ......................................................................................................................................... 58 5.3.2 死亡 ......................................................................................................................................... 61 5.3.3 重篤な有害事象と特に注目すべき有害事象...................................................................... 61 5.3.4 中止に至った有害事象 ......................................................................................................... 62 5.3.5 血友病 A 又はその治療に関連するその他の医学的に重要な特に注目すべ き有害事象の評価 ................................................................................................................. 62 5.3.6 副作用 ..................................................................................................................................... 63 5.4 臨床検査値の評価 ....................................................................................................................... 64 5.5 特別な患者集団及び状況下における安全性 ........................................................................... 64 5.6 大手術........................................................................................................................................... 65 5.7 薬物相互作用 ............................................................................................................................... 65 5.8 妊娠時の使用 ............................................................................................................................... 65 5.9 過量投与....................................................................................................................................... 65 5.9.1 薬物乱用 ................................................................................................................................. 65 5.10 離脱症状及び反跳現象 ............................................................................................................... 66 5.11 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ............................................... 66 5.12 医薬品安全性監視計画 ............................................................................................................... 66 6. ベネフィットとリスクに関する結論 ............................................................................................ 68 3 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 6.1 ベネフィットとリスク ............................................................................................................... 68 概要及び評価 ............................................................................................................................................... 71 7. 参考文献 ............................................................................................................................................ 73 4 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表一覧 表 2.5.1 - 1 国内で承認されている rFVIII 製剤の薬物動態（PK）、有効性及び安全性の 概要 ................................................................................................................................... 13 表 2.5.1 - 2 臨床データパッケージ ......................................................................................................... 19 表 2.5.3 - 1 rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファの PK パラメータの比較 コンパート メントモデル：凝固一段法 第 3 相試験（997HA301 試験）.................................. 23 表 2.5.3 - 2 日本人被験者及び外国人被験者の PK パラメータ ノンコンパートメントモ デル：凝固一段法 第 3 相試験（997HA301 試験） ................................................. 25 表 2.5.3 - 3 年齢別 FVIII 活性の PK パラメータ ................................................................................... 26 表 2.5.3 - 4 定常状態の推定ピーク値及びトラフ値 ............................................................................. 31 表 2.5.3 - 5 rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファの各種用量による ............................................. 31 表 2.5.3 - 6 単回投与後の予測 rFVIIIFc 活性-時間プロファイル（IU/dL） ...................................... 32 表 2.5.3 - 7 rFVIIIFc による想定した周術期の補充療法の 投与時間、用量及び FVIII 活性 推定値 ............................................................................................................................... 33 表 2.5.4 - 1 遺伝子型の要約（997HA301 試験） .................................................................................. 40 表 2.5.4 - 2 治験登録前 12 ヵ月の出血エピソード回数（997HA301 試験 安全性解析対 象集団） ........................................................................................................................... 40 表 2.5.4 - 3 止血管理の要約（997HA301 試験 最大の解析対象集団） .......................................... 42 表 2.5.4 - 4 急性出血の補充療法での投与量及び投与間隔の目安 ..................................................... 43 表 2.5.4 - 5 有効性評価期間中に発現した出血エピソードの要約 （997HA301 試験 最 大の解析対象集団）........................................................................................................ 45 表 2.5.4 - 6 日本人被験者での年間出血エピソード回数（997HA301 試験 最大の解析対 象集団） ........................................................................................................................... 46 表 2.5.4 - 7 出血部位及び出血の種類別の年間出血エピソード回数 1 の要約 （997HA301 試験 最大の解析対象集団） ........................................................................................ 48 表 2.5.4 - 8 Arm 1 での投与間隔（997HA301 試験 最大の解析対象集団）................................... 50 表 2.5.4 - 9 大手術時の止血反応（997HA301 試験） .......................................................................... 52 表 2.5.4 - 10 大手術時の止血反応（8HA01EXT 試験）....................................................................... 53 表 2.5.4 - 11 周術期の補充療法での投与量及び投与間隔の目安 ....................................................... 54 表 2.5.5 - 1 日本人被験者に認められた有害事象 ................................................................................. 59 表 2.5.5 - 2 副作用..................................................................................................................................... 64 5 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 図一覧 図 2.5.1 - 1 Fc 融合タンパク質の作用機序及び FcRn を介した IgG 再循環による血漿中 消失半減期の長期化のメカニズム .................................................................................. 9 図 2.5.3 - 1 rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファの FVIII 活性（平均値±標準誤差） コンパートメントモデル：凝固一段法 第 3 相試験（997HA301 試験） .............. 24 図 2.5.3 - 2 rFVIIIFc の体重補正 VSS 推定値と体重の相関性 ............................................................. 25 図 2.5.3 - 3 rFVIIIFc 投与後の FVIII 活性の推移：凝固一段法による aPPT 測定（対数目 盛）（8HA02PED 試験） ............................................................................................... 27 図 2.5.3 - 4 rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファの個々の被験者における Time 1%の 推定値 ............................................................................................................................... 29 図 2.5.4 - 1 治験デザイン（997HA301 試験） ...................................................................................... 36 図 2.5.4 - 2 年間出血エピソード回数のサブグループ解析 （997HA301 試験 最大の解 析対象集団）.................................................................................................................... 47 図 2.5.4 - 3 治験前 FVIII 投与レジメン別、治験前 12 ヵ月間と治験期間の年間出血エピ ソード回数の比較（997HA301 試験 最大の解析対象集団） ................................. 49 6 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 略号一覧 略号 日本語 英語 ADA 抗 rFVIIIFc 抗体 Anti-drug antibody AE 有害事象 Adverse event aPTT 活性化部分トロンボプラスチン時間 Activated partial thromboplastin time BNP 脳性ナトリウム利尿ペプチド Brain natriuretic peptide CI 信頼区間 Confidence interval CL クリアランス Clearance ECLA 電気化学発光測定法 Electrochemiluminescent assay FcRn neonatal Fc 受容体 Neonatal Fc recepter FIX 血液凝固第 IX 因子 Coagulation factor IX FVIII 血液凝固第 VIII 因子 Coagulation factor VIII FVIIIa 活性血液凝固第 VIII 因子 Activated coagulation factor VIII HCV C 型肝炎ウイルス Hepatitis C virus HIV ヒト免疫不全ウイルス Human immunodeficiency virus IgG1 免疫グロブリン G1 Immunoglobulin G1 MRT 平均滞留時間 Mean residence time PD 薬力学 Pharmacodynamics pdFVIII 血漿由来 FVIII Plasma derived Coagulation factor VIII PEDNET European Paediatric Network for Haemophilia Management European Paediatric Network for Haemophilia Management PK 薬物動態 Pharmacokinetics PTP 治療歴のある患者 Previously treated patients QoL 生活の質 Quality of life rFVIIIFc 遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質 Recombinant factor VIII Fc fusion VSS 定常状態の分布容積 Volume of distribution at steady state VWF von Willebrand 因子 Von Willebrand factor WFH 世界血友病連盟 World Federation of Hemophilia 7 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 1. 製品開発の根拠 1.1 薬理学的分類及び作用機序 遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（以下、rFVIIIFc）は、長時間作用型の 完全遺伝子組換え型抗血友病因子であり、B-ドメイン欠失ヒト血液凝固第 VIII 因子とヒト免疫グ ロブリン G1（以下、IgG1）の Fc 領域が共有結合した構造を持つ。この融合タンパクは、血友病 A 患者で欠乏している止血に必要な血液凝固第 VIII 因子（以下、FVIII）を一時的に補充する。 凝固カスケードを活性化させるうえで、FVIIIが活性FVIII（以下、FVIIIa）に変換され、活性 血液凝固第IX因子の補助因子として作用すると、リン脂質表面で血液凝固第X因子の活性血液凝 固第X因子への変換を促進させ、その結果プロトロンビンがトロンビンに変換され、フィブリン クロット形成に至る。rFVIIIFcのFVIII部は血液凝固活性を維持する一方、rFVIIIFcのIgG1 のFc領 域がneonatal Fc受容体（以下、FcRn）と結合する。この受容体は生涯にわたり発現し、これらの 免疫グロブリンを循環させて血液循環へ戻すことでリソソーム分解から保護し、その結果血漿中 消失半減を延長させる自然経路の一部である［1］。rFVIIIFcはFcRnと結合することで、この自 然経路を活用してリソソーム分解を遅延させ、内因性FVIIIよりも血漿中消失半減期を延長させ る（図 2.5.1 - 1）。 8 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 図 2.5.1 - 1 Fc融合タンパク質の作用機序及びFcRnを介したIgG再循環による血漿中 消失半減期の長期化のメカニズム 1.2 目標適応症 rFVIIIFc は長時間作用型抗血友病因子（遺伝子組換え型）であり、目標適応症は、「血液凝固 第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制」である。 1.3 科学的背景 1.3.1 1.3.1.1 血友病Aの病態及び治療の現状 血友病Aの病態 血友病Aは主として男性に発症するX連鎖性の出血性疾患であり、FVIIIの機能的欠損を特徴と する。全世界の血友病Aの発症率は、男子出生数 5,000 人に約 1 人である。血友病Aの発現は、世 界中で同様の分布を示すと考えられている［2、3］。世界血友病連盟（以下、WFH）によると、 血友病A患者数はおよそ 125,000 人とされるが、発展途上国の血友病患者の大半（およそ 75%） は未診断である［2、3］。国内では平成 24 年度の血液凝固異常症全国調査により、4,627 人（男 性：4,597 人、女性：30 人）の血友病A患者が確認されている［4］。 血友病の原因となる染色体の変異は多数特定されている。F8 遺伝子はゲノムのうちでも最も 9 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 複雑な遺伝子の一つである。重症血友病Aは主にイントロン 22 の逆位により発現し、このことで 循環タンパク質が欠乏する［5、6、7、8］。ほかにも突然変異として、様々なサイズの欠損やナ ンセンス変異などがあり、多くの場合タンパク質の発現が欠失する。また、非機能性又は機能性 の低いタンパク質の発現が見られるミスセンス変異もある。欠損サイズが大きい場合やナンセン ス変異などの場合、インヒビター発生リスクが高いが、ミスセンス変異などでは低リスクである ［5、6、7、8］。 血友病は、その内因性血液凝固因子の活性レベルに基づき以下のように分類される。重症（活 性 1%未満）、中等症（活性 1%～5%）、軽症（活性 5%超～40%）［9、10、11］。重症血友病 A患者は、血友病A患者全体のおよそ 30%～50%を占め、中等症の疾患はおよそ 10%～20%、ま た軽症の疾患は全体のおよそ 20%～50%である［12、13、14］。平成 24 年度の血液凝固異常症 全国調査での 4,627 例の日本人血友病A患者のうち、重症度が報告された 2,266 例では、重症が 65%（1,464 例）、中等症が 16%（369 例）、軽症が 19%（433 例）であり、2,361 例の重症度は 不明であった［4、15、16、17］。 重症血友病患者の場合、軟部組織や関節の自然出血又は外傷性出血が頻繁に再発し、関節障害、 筋拘縮及び重度の身体障害を引き起こす。関節腫脹、関節及び筋肉の疼痛、並びに粘膜や胃腸管 出血などの兆候及び症状が認められる。患者の身体的及び心理社会的な健康状態、生活の質（以 下、QoL）及び経済的負担に著しい影響が及ぶことが報告されている［6］。重度の合併症は標 的関節の発現であるが、これは出血による炎症を起因とし、同一の関節における出血が再発する ことで発現する。頭蓋内出血が発現すると、障害や死に至ることもあり、これは血友病患者の出 血死の最大の原因となっている［18］。 1.3.1.2 血友病Aに対する治療及び出血傾向の抑制の歴史 初めて製剤化されたFVIII濃縮製剤（血漿中濃度の 100 倍以上）であるクリオ製剤の使用は、 1964 年に報告されており、これにより出血発現時の外来治療が可能となり、外科手術時のリス クが低減した［19、20］。1970 年代初頭までに、血漿由来の市販用凍結乾燥FVIII濃縮製剤の大 規模な製造が開始され、その後 10 年で純度に改良が加えられた。凍結乾燥因子濃縮製剤が入手 可能となることで、血友病患者は自宅での出血エピソードに対する治療や通常の待機的手術の実 施を受けることが可能となった［19］。1970 年代及び 1980 年代に入ると、血漿由来の濃縮製剤 を使用することで、C型肝炎ウイルスやヒト免疫不全ウイルスなど、血液由来のウイルスによる 感染症の発現率が増加したため、熱処理や界面活性剤処理などでこういった感染原を除去する技 術やイムノアフィニティークロマトグラフィー法が開発された［ 21］。遺伝子組換え型FVIII （以下、rFVIII）が全世界で最初に承認されたのは 1992 年であった。 1969 年の血液凝固因子製剤の市販開始以降、先進国では、血友病患者の平均余命が劇的に延 長した（ただし、エイズの蔓延により平均余命の著しい短縮が見られた 1980 年代から 1990 年代 を除く）［22、23］。近年、血友病患者の平均余命の延長に伴い、癌や心血管系疾患などの加齢 に伴う疾患の併発が顕著になってきている［22、24］。 中等症（FVIII活性が 1%～5%）の血友病患者では、より軽度の臨床的表現型が認められること 10 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 及び関節の状態がより良好であることが判明したこと［25］を受け、重症血友病患者での関節血 症の頻度や関節障害の発現に対するFVIII濃縮製剤の定期補充療法による効果が検討されるよう になった［26］。定期補充療法では、2～4 週間ごとの静脈内投与でFVIII治療を開始し、短い投 与間隔でトラフ時のFVIII値 1%以上を維持した。その結果、これまでのヒストリカルデータと比 較して、出血の頻度や関節障害の進行に顕著な低下が認められた。 これらの知見は、その後の大規模なコホート試験［27］及び無作為化臨床試験［28、29、30］ で、急性出血の補充療法と比較することで確認されている。この劇的な成績により、多くの国で 定期補充療法が標準治療として採用されるようになった。 急性出血の補充療法を受けている血友病A患者は、年間 20～40 件を超える出血エピソードを発 現すると推定されている［31、32］。その一方で、定期補充療法により、年間出血エピソード発 現 率 の 中 央 値 が 年 間 1 件 ～ 10 件 未 満 ま で 低 減 し た と 報 告 さ れ て い る ［ 31 、 32、33、34、35、36］。 1.3.1.3 血友病Aに対する治療の現状 現在、血友病 A に対する有効な根治的治療法は存在しない。血漿由来 FVIII 製剤（以下、 pdFVIII 製剤）又は rFVIII 製剤による補充療法が主となっている。これら pdFVIII と rFVIII はと もに同様の有効性及び安全性プロファイルを有しているが、現在承認済みの rFVIII 製品［アドベ イト ® （国内及び海外）、コージネイト ®FX（国内及び海外）、Xyntha/RefactoAF（海外）、 Recombinate（海外）］には、血液媒介病原体による理論上の感染症リスクはない。FVIII 療法は、 消失半減期が短いことから（12 時間以下）、頻回に投与する必要がある。 血友病患者が直面する治療に関連した有害事象のうち、最も重篤なものはインヒビター発生で ある。これはFVIII補充による作用や凝固活性を阻害する中和抗体の発現であり、予後に悪影響 を及ぼし、治療費を増加させる。血友病A患者全体でのインヒビター発生率は最大 20%～30%で ある［37、38］。治療歴のない患者で最も高いインヒビター発生率が認められ、そのリスクは外 科手術、インヒビター発生の家族歴及び大欠失、ナンセンス異変又はイントロン 22 の逆位など を含む遺伝子変異に関連とするものであった。定期補充療法によりこのリスクが 60%低減された ［5］。データによると、40 回を超える投与では累積リスクが低減することが示唆されている ［39］。欧州規制当局によるガイダンスでは、新規補充療法のインヒビター発生リスクを評価す るために曝露回数が 50 回以上となるように十分な数の治療歴のある患者（以下、PTP）を対象と してインヒビター発生リスクを評価することとされている［40］。米国FDAガイダンス［41］に よると、承認を得るには、開発企業はインヒビター発生率の両側 95%信頼区間の上限が 6.8%未 満であることを示す必要があるとされている。 このほか、血液凝固因子補充療法に関連する安全性の問題点として以下の 2 点が考えられてい る。その一つはFVIII濃縮補充製剤のような外因性タンパクを静脈内投与することで引き起こさ れる有害事象（以下、AE）であるアナフィラキシーなどの重度の過敏症反応である。このよう な反応は、血液凝固因子タンパクそのもの又は、例えばハムスタータンパクなど、製造時に使用 した細胞由来の微量残留動物タンパクに対する反応である。過敏症やアナフィラキシー反応につ 11 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 いては、pdFVIII及びrFVIIIや血液凝固第IX因子（以下、FIX）製剤の欧州製品概要（Core EU Summary of Product Characteristics、SPC）のガイドラインに記載されている。また、現在市販さ れているFVIIIやFIX製剤全ての添付文書の使用上の注意及び警告にも記載されている［42］。し かし、FIX製剤が投与される血友病B患者と比較すると、FVIII濃縮製剤が投与される血友病A患 者では、アナフィラキシーや過敏症の発現は稀である［43、44、45］。 もう一つの安全上の問題は、凝固カスケードにおけるFVIIIの作用によりFVIII活性レベルの上 昇に起因して血栓性事象発現の可能性が高まることである。非血友病集団では、FVIII活性レベ ルが正常範囲を継続して上回る（≧150 IU/dL）場合、静脈血栓症のリスクが高まり、また冠動脈 性心疾患や脳卒中などの状況下では、動脈血栓症のリスクが高まる可能性も考えられている ［46、47］。血友病A患者では、中心静脈カテーテルを留置（特に 48 ヵ月を超える長期にわた る留置）が、深部静脈血栓症の起因となっている［48］。これまでカテーテルに関連しない静脈 血栓性事象の報告は稀である。血友病A患者で最も高頻度で静脈血栓症を引き起こす要因は、イ ンヒビター発生患者への血液凝固第VIII因子インヒビター迂回製剤（ファイバ®）又は遺伝子組 換え型血液凝固第VII因子濃縮製剤の投与である。 現在承認されている FVIII 製剤の PTP における薬物動態（PK）、有効性及び安全性の概要を表 2.5.1 - 1 に示す。 12 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.1 - 1 国内で承認されているrFVIII製剤の薬物動態（PK）、有効性及び安全性の概要 第 FVIII 因子製剤 有効性評価 Pharmacokinetics t1/2 (h) IVR (IU/dL)/(IU/kg) アドベイト® 国内データ ［ 49、 50］ 13.0 2.24 1 回の投与で 止血コントロ ールし得た被 験者の割合 反応評価が excellent 又 は good の割 合 年間出血エピソード回 数 安全性評価 インヒビタ ー発生率 臨床試験中に発現した副作用（添 付文書に基づく） NA 97.1% NA 0/15 3/15 (20.0%)：異常感、単球数増 加、頭痛、ほてり 81% 86% Prophylaxis – original study: 6.24（平均値） 1/198 (0.51%) 発現率 5%以上 海外データ 12.0 2.57 Prophylaxis – prophylaxis study: 2 day: 1.0（中央値） 発熱、頭痛、咳嗽、鼻咽頭炎、嘔 吐、関節痛、上気道感染、咽喉頭 疼痛、鼻閉、下痢、悪心、疼痛、 発疹、耳感染、処置による疼痛、 鼻漏 3 day: 1.0（中央値） Episodic: 44.0 (Median) コージネイト® FS 国内データ ［ 51、 52］ 13.96 NA NA 98.0% (749/764) NA NA 5.0% (1/20)：CD4 リンパ球増加、 CD8 リンパ球減少、CD4/CD8 比増 加 79.7% NA Prophylaxis: 関節出血回 数 0/73 発現率 4%以上 海外データ 13.7 2.20 0.63（平均値） 出血エピソード回数 4.89（平均値） 13 発疹、そう痒症、注入部位反応 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.1 - 1 国内で承認されているrFVIII製剤の薬物動態（PK）、有効性及び安全性の概要（続き） 第 FVIII 因子製剤 t1/2 (h) クロスエイト® MC ［ 53］ コンコエイト-HT ［ 54］ ® コンファクト F ［ 55］ 有効性評価 Pharmacokinetics IVR (IU/dL)/(IU/kg) 1 回の投与で 止血コントロ ールし得た被 験者の割合 反応評価が excellent 又 は good の割 合 年間出血エピソード回 数 安全性評価 インヒビタ ー発生率 臨床試験中に発現した副作用（添 付文書に基づく） 国内データ 15.1 NA NA 92.9% (197/212) NA NA 0% (0/15) NA 99.0% (98/99) NA NA NA NA 93.5% (904/967) NA NA 4.2% (3/72)：発疹（蕁麻疹）、悪 心等 国内データ 15.0 NA 国内データ 11.6 NA h = hour; IU = international unit; IVR = in vivo recovery; FVIII = factor VIII; NA = not applicable; t1/2 = elimination half life. 14 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 1.3.1.4 血友病A治療におけるFVIII製剤の補充療法 急性出血の補充療法 補充療法の投与方法は、血液凝固因子製剤の改良や普及を反映して発達し、向上してきている が、現在のところ急性出血エピソード治療で単一の標準療法は存在していない。 初期治療及びフォローアップ治療に対する現行の投与ガイドラインは、臨床状態（出血エピソ ードの種類、出血部位及び重症度）、患者のベースラインのFVIII活性レベル、FVIII活性の薬物 動態（データがある場合）、インヒビター発生状況及び地域経済状況を踏まえ、出血コントロー ルに十分と考えられる目標血漿中FVIII活性レベルに達するためのFVIII製剤の必要投与量に基づ いている［10、56、57、58］。一般に、推奨目標FVIII活性レベル範囲は 40%～100%である［10、 57］。治療期間は、治療に対する臨床反応、出血の危機的特性（鼻出血か頭蓋内出血か）、再出 血のモニターが可能であるかなど、多くの因子によって変動すると考えられる。国内においても、 海外同様、臨床的コンセンサスに基づいた治療ガイドラインが日本血栓止血学会により公開され ている［59］。 出血性関節症に対する最近の治療傾向として、臨床反応とは関係なくフォローアップ治療を行 い、想定される無症候性再出血を治療することによって、滑膜炎、軟骨破壊、慢性関節障害を引 き起こす関節内炎症反応を予防している［29、60、61］。 定期補充療法 FVIII製剤による定期補充療法の用法は様々であり、幅広く受け入れられている特定のレジメ ンは存在しない。血友病Aに対する多種多様な定期補充療法レジメンが改良されてきており、1% 以上の活性レベルの維持を目標として患者ごとのPKに基づいて調節するレジメンや、破綻出血 発現時に調整されるレジメンなどがある。これらのレジメンでは全て、現在使用されている短時 間作用型血液凝固因子補充療法製剤を用い、週当たり 3～4 回の投与を上限としている。世界血 友病連盟（以下、WFH）及び米国血友病財団Medical and Scientific Advisory Countil（MASAC）は 幼少期に定期補充療法を開始し、最大限に関節を保護するために各投与間のFVIIIのトラフ値を 1%超に維持することを推奨しており、これは研究データにより一貫して裏付けられている［10、 29、30、62、63、64］。定期補充療法は、大きく分けて 3 種に分類されると考えられる。 1. Nilsson らが提唱するスウェーデンのレジメンでは、FVIII 25～40 IU/kg を通常週に 3 回投 与する。最終用量及び投与間隔は、個々の患者の PK に基づき、トラフ値 1%以上の維持 を目標とする。治療開始時はおよそ 1 歳時、関節内出血の発症前とする［30］ 2. van den Bergらが提唱するオランダのレジメンでは、FVIII 20～40 IU/kgを通常週 3 回投与 する。破綻出血が認められた場合は、必要に応じて用量及び投与回数を調整する。通常、 投与の可否を決める際にトラフ値を使用しない。関節血症のエピソード 1～2 回発現後に 治療を開始し、通常は 2～3 歳時となる［65］。 3. Feldman らが提唱するカナダのレジメンでは、FVIII 50 IU/kg の週 1 回投与から開始する。 特定の破綻出血基準を満たす場合、レジメンに段階的な変更を加える。第二段階は、 15 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 FVIII 30 IU/kg を週 2 回投与、また第三段階では、25 IU/kg を隔日投与する。治療は関節 内出血発症直後に開始する［61］。 なお、国内においては、定期補充療法に関する一般的なガイドラインは存在しないものの、海 外同様、1 週間当たり 2～4 回投与の定期補充療法が行われている［66、67］。 周術期の補充療法（術中術後の予防） 先ごろの公表文献及び臨床現場のレビューにより、いくつかの類似した投与法に類型されるこ とが示された［68、69］。専門家の合意に基づいた治療プロトコルでは、通例、術前の目標血漿 中活性、術後の最小トラフ値及び治療期間に関して言及している［10］。 大手術における典型的な目標値は、 1. 術前血漿中レベル、正常値の 80%～100% 2. 術後 1～3 日目のトラフ値 60%～80% 3. 術後 4～6 日目のトラフ値 40%～60% 4. 術後 7～14 日目のトラフ値 30%～50% 国内においても、海外同様、臨床的コンセンサスに基づいた治療ガイドラインが日本血栓止血 学会により公開されている［59］。 1.3.2 血友病A治療におけるアンメットメディカルニーズ 定期補充療法 FVIII製剤による定期補充療法は、世界中の多くの地域で現在推奨されている血友病の標準療 法であり、この療法によりこれまでのところ血友病患者の転帰が改善されている。定期補充療法 のベネフィットは知られているが、現在使用されている濃縮製剤では、消失半減期が短いことか ら（約 12 時間）、週に 3～4 回の静脈内投与を要する負担の大きな投与レジメンとなっている。 このような負担の大きなレジメンが血友病患者集団のかなり大きな割合の患者にとって、定期補 充療法を受ける際の大きな妨げとなっており、定期補充療法を受けている患者にとっても投与遵 守を困難にさせている［ 70］。国内における血友病A患者での定期補充療法の実施率はいまだ 48%であり［4］、厚生労働科学エイズ対策研究事業の一環として実施されている“血液凝固異 常症のQoLに関する研究”において、「頻回の静脈注射」、「出血」及び「関節障害」などが血 友病患者の生活の質（以下、QoL）を低下させる主な要因であることが明らかとなっている。長 時間作用型製剤による定期補充療法が開発されれば、国内における血友病患者のQoL向上に大き く貢献することが報告されている［4、66、71］。 静脈内投与の回数を減ずることで、治療の負担が軽減され、中心静脈カテーテル（ポート）に 頼る必要も少なくなり、より独立した生活が提供されるなどの改善が考えられ、このことで QoL が改善される。また、消失半減期が長い製剤により、出血事象のリスクが増大する可能性のある、 FVIII 活性が、閾値である 1%～2%未満となる時間を短縮させることもできる［33］。 16 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 急性出血の補充療法 急性出血の補充療法を受けている患者、及び定期補充療法を受けているが破綻出血エピソード を経験した患者にとり、単回投与で長期にわたって有効である凝固因子補充療法に対する、満た されていないニーズがある。現行の治療では、治療薬の消失半減期が短いため、出血エピソード の治療として追加投与が必要となる場合が多い。長期間作用型の凝固因子補充療法は、単回投与 で出血の再発リスクを低減させる可能性が高い［29］。 周術期の補充療法 周術期の補充療法の場合、術後の凝固因子補充投与の回数は製剤の消失半減期と直接関連する。 半減期が長い製剤を用いると、循環血液中の FVIII 活性をより安定して維持することが可能とな り、患者の治療への負担や持続投与への依存度が減少すると考えられる。 以上より、長い半減期を有する安全かつ有効な FVIII 補充療法製剤は、既存の他の治療法と比 較して、臨床的に極めて有益であり、また予防的止血効果が延長されることで治療の負担を軽減 すると考えられる。 1.4 rFVIIIFcの臨床開発計画の概要 1.4.1 臨床開発の経緯 総括的な非臨床評価に続き、臨床開発プログラムでは rFVIIIFc の PK、安全性及び有効性につ いて全面的に評価したが、このプログラムは、血友病 A 患者を対象とした rFVIIIFc の出血エピ ソードの管理及び予防、定期補充療法、周術期の補充療法（術中術後の予防）を適応症とした市 販承認申請の裏付けのためのものである。この臨床開発プログラムは、米国 FDA、欧州連合ヒ ト用医薬品委員会（CHMP）、医薬品医療機器総合機構（PMDA、日本）からの助言及び欧州医 薬品庁（EMA）の遺伝子組換え及びヒト血漿由来 FVIII 製剤の臨床研究に関するガイドライン ［40］に従ってデザインされた。 本申請資料に用いた全ての臨床試験は、医薬品の臨床試験の実施に関する基準（GCP）及びヘ ルシンキ宣言の下に実施した。rFVIIIFc の PK、安全性、有効性に関するデータは、血友病 A 患 者を対象として実施した 2 試験から得た。第 3 相試験は、血友病 A 患者を対象としてこれまでに 行われた臨床試験としては最も規模の大きな試験で、19 ヵ国の 60 施設から 165 例の被験者を組 み入れた。さらに、12 歳未満の PTP における安全性及び有効性データ並びに小児及び成人被験 者を対象とした長期データを現在進行中の 2 試験から継続して収集している。 完了した治験： • 海外で実施された 998HA101 試験（「第 1/2a 相試験」とする）は、第 1/2a 相、非盲検、 多施設共同、単回投与、用量漸増試験で、重症血友病 A［内因性 FVIII が 1 IU/dL 未満 （1%未満）と定義］男性 PTP 16 例を対象に rFVIIIFc を投与した。本治験の被験者は、12 17 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 歳以上で、治験参加前に FVIII 製剤曝露日数 100 日以上の患者とした。このデータは、治 験総括報告書（第 5.3.3.2.1 項）及び第 2.7.2 項「臨床薬理試験」に示す。 • 997HA301 試験（第 3 相試験）は、第 3 相、非盲検、一部無作為化、多施設共同試験で、 12 歳以上かつ FVIII 濃縮製剤又は rFVIII 製剤による 150 日以上の曝露日数を有する重症 血友病 A［内因性 FVIII が 1 IU/dL 未満（1%未満）と定義］男性 PTP 165 例（日本人患者 14 例を含む）を対象に rFVIIIFc を静脈内投与し、その安全性、PK 及び有効性について検 討した。本治験では、個別定期補充療法群又は週 1 回の定期補充療法群と急性出血の補 充療法群との間で、年間出血エピソード回数を比較検討した。また、周術期での rFVIIIFc による止血効果も評価した。 現在進行中の治験： • 海外で進行中の 8HA02PED 試験（小児試験）は、非盲検、多施設共同試験で、治療歴を 有する重症血友病 A 小児患者で、12 歳未満、本治験参加前に FVIII 製剤への曝露日数 50 日以上である症例を対象に rFVIIIFc を投与した際の安全性、PK 及び有効性について検討 した。男性被験者およそ 50 例（6 歳未満 25 例、6～12 歳 25 例）が定期補充療法 26 週間 以上を完了し、曝露日数 50 日以上を達成する予定である。この被験者のうち、少なくと も 24 例（6 歳未満 12 例、6～12 歳 12 例）で、治験前に使用していた FVIII 及び rFVIIIFc の PK プロファイルを評価する。 • 8HA01EXT 試験（長期継続試験）は、第 3 相試験（997HA301 試験）と小児試験 （8HA02PED 試験）両試験の継続試験であり、多施設共同、非盲検試験である。この長 期継続試験では、血友病 A の PTP における定期補充療法及び出血エピソード発現時の治 療としての rFVIIIFc の長期安全性並びに有効性を評価する。 第 1/2a相試験の結果、rFVIIIFcの忍容性は良好であり、凝固一段法による活性化部分トロンボ プラスチン時間（aPTT）凝固測定に基づく消失半減期がルリオクトコグ アルファよりおよそ 1.6 倍長い（60%延長）ことが示された［72］。インヒビターや抗rFVIIIFc抗体を発現した被験者は なく、この治験により、より長い投与間隔かつ長時間持続性の活性が得られる可能性がある血友 病Aに対する治療法としてのrFVIIIFcの更なる開発が裏付けられた。この第 1/2a試験で得られた PKデータは、第 3 相試験の開始用量の基準として、また第 3 相試験にて用量及び投与間隔を調整 する際の裏付けとして用いた。 第 3 相試験の実施に当たり、各国の規制当局から得た助言を、有効性主要評価項目の選択、イ ンヒビター発生のリスク評価、承認申請データとして必要な大手術の件数及び PK 評価などの治 験デザインに反映させた。さらに、米国 FDA からの助言に従い治験の規模を設定し、インヒビ ター発生の 95%信頼区間の上限が 6.8%未満であった場合に許容できないインヒビター発生率で はなかったと判断することとした［41］。 第 1/2a 相試験と第 3 相試験から得られた PK データは、ポピュレーション PK 解析のために蓄 積したが、単回投与試験である第 1/2a 相試験では有効性データを収集しなかったことから、有効 18 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 性については統合解析を行わなかった。また、安全性については、これら 2 試験の結果を統合し ても安全性の推定精度及び感度の上昇は見られないと考えられたことから、統合解析は行わず、 各試験の結果を個別に要約して第 2.7.4 項に示した。本製造販売承認申請を裏付ける安全性情報 は第 3 相試験における包括的安全性評価に基づく。 これら臨床開発プログラムを通じた rFVIIIFc の有効性、安全性及び PK の包括的評価により、 「血液凝固第 VIII 因子欠乏患者における出血傾向の抑制」を適応症とした承認申請を裏付ける結 果が得られた。 1.4.2 本申請における臨床データパッケージ 本申請における臨床データパッケージを表 2.5.1 - 2 に示した。前項に示した 2 つの完了した臨 床 試 験 を 、 本 申 請 の 評 価 資 料 と し て 用 い た 。 現 在 進 行 中 の 2 試 験 （ 8HA01EXT 試 験 及 び 8HA02PED 試験）から得られた安全性データを及び 12 歳未満の治療歴のある血友病 A 患者を対 象とした進行中の海外臨床試験（8HA02PED 試験）から得られた PK データをいずれも参考資料 として示した。本申請資料に用いた全ての臨床試験は、医薬品の臨床試験の実施に関する基準 （GCP）及びヘルシンキ宣言の下に実施した。 表 2.5.1 - 2 臨床データパッケージ 資料区分 評価資料 薬物動態 日本人データを含む治験 参考資料 多施設共同、漸増投与法による単 回投与、第 1/2a 相、非盲検試験 （998HA101 試験） 単回投与 反復投与 多施設国際共同、3 群、第 3 相、 非盲検試験（997HA301 試験） 有効性 多施設国際共同、3 群、第 3 相、 非盲検試験（997HA301 試験） 安全性 多施設国際共同、3 群、第 3 相、 非盲検試験（997HA301 試験） 薬物動態 安全性 海外で実施された治験 多施設共同、漸増投与法による単 回投与、第 1/2a 相、非盲検試験 （998HA101 試験） 12 歳未満の治療歴のある重症血友 病 A 患者を対象とした多施設共 同、非盲検試験（8HA02PED 試 験）a 反復投与 多施設共同、非盲検、継続投与試 験（8HA01EXT 試験）b： 120 日安全性報告のみ 12 歳未満の治療歴のある重症血友 病 A 患者を対象とした多施設共 同、オープン試験（8HA02PED 試 験）a a 8HA02PED 試験（現在進行中）では本剤の安全性及び有効性についても評価する（結果はまだ得られていない） b 8HA01EXT 試験（現在進行中）では本剤の有効性についても評価する（結果はまだ得られていない） 19 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 2. 生物薬剤学に関する概括評価 rFVIIIFc は、ヒト IgG1 の Fc 領域に B ドメイン欠失血液凝固因子 FVIII を共有結合させた 1 分 子で構成される。rFVIIIFc の原薬は、ヒト胎児由来腎細胞 293（以下、HEK-293）を用いて製造 される。 臨床試験で使用した rFVIIIFc 製剤は、 L のバイオリアクタースケールの原薬を用いて製造 した。第 1/2a 相試験（998HA101 試験）では凍結液剤を使用したが、第 3 相試験（997HA301 試 験）及びこれらの後に実施し、現在進行中の臨床試験［小児試験（8HA02PED 試験）及び長期継 続試験（8HA01EXT 試験）］での使用に向け、凍結乾燥剤が開発された。第 3 相試験及び長期継 続試験では V 製造工程により製造した rFVIIIFc を使用した。その後、現在進行中の小児試験 と継続試験では R 定である。V 製造工程による rFVIIIFc が使用されており、市販用製剤として申請する予 と R 製造工程間の主な違いは、その製造スケールの差である（それぞれ バイアルスケール製剤、 バイアルスケール製剤）。継続解析及び生物学的特性の検 討と並び、非臨床試験によっても、開発プログラムを通じて使用し、また市販用として申請する rFVIIIFc 製剤間の同等性が確認された（第 2.3 項及び第 2.4 項）。 バリデートされた凝固一段法によるaPTTで測定した血漿中FVIII活性は、臨床試験における FVIII製剤のPK／薬力学（PD）評価の主要マーカーである。PKデータについては、測定法として バリデートされた発色合成基質法を用いた血漿中FVIII活性（FVIII:C）を副次的に評価した。凝 固一段法及び発色合成基質法は両者ともに、WHOの標準rFVIIIサンプルを用いてrFVIIIFcを正確 に測定することが示された［73］。 この活性測定に加え、酵素結合性免疫吸着検定法（以下、ELISA）を用いて、ベースライン時 の血漿中 FVIII 濃度（内因性 FVIII 濃度及びこれまでの FVIII 製剤治療による残存 FVIII 濃度）を 測定した。 被験薬の投与に対する免疫反応については、バリデートされたナイメゲン変法を用いたベセス ダ測定で、血漿中 FVIII に対する中和抗体量を測定し評価した。rFVIIIFc に反応する可能性のあ る非中和抗体の特性を検討するため、rFVIIIFc、ルリオクトコグ アルファ又は Fc を特異的に認 識する抗 rFVIIIFc 抗体（以下、ADA）測定を実施した。電気化学発光法（以下、ECLA）は、ナ イメゲン変法を用いたベセスダ測定と比較して、およそ 10～20 倍高い感度を有する。 なお、トロンビン生成測定法（以下、TGA）及び全血凝固線溶分析装置（以下、ROTEM®）に よる測定法は、第 3 相試験で PK 解析を実施した被験者の部分集団を対象として全体的止血効果 の探索的バイオマーカーであるトロンビン生成及び全血凝固活性を評価するために開発した。 20 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 3. 臨床薬理に関する概括評価 rFVIIIFc は、静脈内投与回数が少なく、効果的な定期補充療法レジメンのための長時間作用型 遺伝子組換え FVIII としてデザインした。また、rFVIIIFc は、急性出血の補充療法及び周術期の 補充療法（手術時の予防的投与）でも有用な薬剤である。 rFVIIIFcは、非臨床試験のサルを除くマウス、ラット及びイヌなどの動物種で他のrFVIII製剤 と比較して約 2 倍長いt1/2 を示した（第 2.4 項）［74］。消失半減期の延長は、他のrFVIII製剤と 比較を行った血友病A（以下、HemA）マウス及びHemAイヌにおけるrFVIIIFcのPD試験の結果 （活性の継続や全血凝固時間の改善）に関連していた。また、HemAマウスにおけるrFVIIIFcの 出血予防的効果の持続期間はrFVIIIに比べ約 2 倍に延長した。rFVIIIFcのPK延長は、FcRnとの相 互作用によることが示された。rFVIIIFcのt1/2 の延長は、FcRnノックアウトマウスでは認められず、 FcRn欠損マウスにFcRn遺伝子を再導入すると再びt1/2 の延長が認められた。 重症血友病 A 患者を対象とした rFVIIIFc の臨床薬理は、2 つの試験で広範に評価し、rFVIIIFc の PK 及び PD の特性を現在使用可能な FVIII 製剤と比較検討できるようデザインした。第 1/2a 相試験（998HA101 試験）では、治療用量範囲の 2 用量（25 IU/kg 及び 65 IU/kg）で rFVIIIFc の PK を評価した。この試験で rFVIIIFc の t1/2 及び平均滞留時間（以下、MRT）は、ルリオクトコグ アルファに比べ、25 IU/kg 投与時に共に 1.54 倍、65 IU/kg 投与時にそれぞれ 1.70 倍及び 1.71 倍延 長した。この活性持続時間の延長は、第 3 相試験（997HA301 試験）で確認された［本項、3.1.1 章］。また、参考資料とした、実施中の小児の臨床試験（8HA02PED 試験）において、12 歳未 満の被験者の PK を検討した。中間解析結果では、12 歳以上の被験者で検討した第 3 相試験で得 られた所見と一致して rFVIIIFc は治験前に使用していた FVIII 製剤と比較して t1/2 の延長やクリ アランス（以下、CL）の低下が見られた。 さらに、第 1/2a 相及び第 3 相試験のデータを併合して、観察された FVIII 活性を適切に説明す る rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファのポピュレーション PK モデルを作成した。通常の PK 解析により認められる長期投与時の rFVIIIFc 活性持続時間の延長及び活性の安定性はポピュレー ションモデリングの成績により裏付けられた。このポピュレーションモデルは、出血エピソード の管理及び予防、定期補充療法及び周術期の補充療法（手術時の予防的投与）に対する推奨用量 を決めるための様々な投与方法のシミュレーションに利用した。シミュレーションにより得られ た FVIII 活性の経時的推移は、医師による投与レジメン及び臨床上の必要性に応じた用量調整の 評価の一助となり得る。 3.1 rFVIIIFcのPK特性 rFVIIIFc の PK の特性は、ヒト血漿検体中の rFVIIIFc、ルリオクトコグ アルファ及び FVIII に 対してバリデートした、一段凝固法による aPTT 測定により、血漿中 FVIII 活性-時間プロファイ ルに基づき検討した。 21 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 通常のPK解析 3.1.1 rFVIIIFc の PK の特徴は、2 つの臨床試験で十分に明らかにされ、全ての投与群で一貫してい た。FVIII の活性-時間プロファイルは、コンパートメントモデル及びノンコンパートメントモデ ルの両方で適切に説明されていた。また、PK パラメータは発色合成基質法でも測定し、その結 果は凝固一段法による結果と非常に良く類似していた。凝固一段法と発色合成基質法による測定 値間の相関係数は、0.873 であった［997HA301 試験、治験総括報告書付録 16.1.10、PK 報告書 （第 5.3.5.2.1 項）Figure 7］。 第 3 相試験の逐次的 PK サブグループの被験者 28 例から、ベースライン時の rFVIIIFc 及びルリ オクトコグ アルファの比較データが得られた。ベースライン時の t1/2、MRT、Time 1%及び Time 3%などの時間関連 PK パラメータはいずれも、ルリオクトコグ アルファに比べ rFVIIIFc で一貫 して高かった（表 2.5.3 - 1）。rFVIIIFc の曝露時間の延長は、CL の低下によるものであった。ル リオクトコグ アルファに比べ、rFVIIIFc の時間関連 PK パラメータ全ては約 50%の増加したこと から rFVIIIFc の投与回数を少なくできることが示唆された。 定常状態の分布容積（以下、VSS）、FVIII 上昇値及び生体内回収率は、両剤で同様であった。 図 2.5.3 - 1 に示すように、rFVIIIFc 又はルリオクトコグ アルファ 50 IU/kg 単回投与後の FVIII の活性-時間プロファイル（平均±SE）から、循環中の rFVIIIFc により FVIII 活性が延長したこ とが示された。 rFVIIIFc の FVIII 上昇値は 1 IU/kg 当たり約 2 IU/dL であったため（表 2.5.3 - 1）、体重 1 kg 当 たり 1 IU の rFVIIIFc 投与で循環血液中 FVIII 濃度を 2 IU/dL（2%）上昇させることが期待できる。 必要な用量は以下の式を用いて推定することができる。 • IU/dL（又は正常値の%）＝［総用量（IU）／体重（kg）］×2 (IU/dL)/(IU/kg) 又は • 用量（IU）=体重（kg）×目標 FVIII 増加量（IU/dL 又は正常値の%）×0.5 (IU/dL)/(IU/kg) 22 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.3 - 1 rFVIIIFc及びルリオクトコグ アルファのPKパラメータの比較 コンパートメントモデル：凝固一段法 PK パラメータ 第 3 相試験（997HA301 試験） rFVIIIFc 幾何平均値（N=28） ［95%信頼区間］ ルリオクトコグ アルファ 幾何平均値（N=28） ［95%信頼区間］ 幾何平均比 ［95%信頼区間］ 107.71 [101.24, 114.60] 119.57 [111.48, 128.25] 0.90 [0.86, 0.95] DNAUC [IU(h/dL)/(IU/kg)] 51.24 [44.97, 58.38] 32.88 [29.31, 36.88] 1.56 [1.46, 1.67] t1/2 (h) 18.97 [17.03, 21.12] 12.43 [11.14, 13.86] 1.53 [1.36, 1.71] CL (mL/h/kg) 1.952 [1.713, 2.224] 3.041 [2.711, 3.412] 0.64 [0.60, 0.69] MRT (h) 25.15 [22.65, 27.91] 16.84 [15.22, 18.63] 1.49 [1.41, 1.58] 49.1 [46.6, 51.7] 51.2 [47.2, 55.5] 0.96 [0.90, 1.02] FVIII 上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] 2.2395 [2.1116, 2.3753] 2.3516 [2.2110, 2.5010] 0.95 [0.91, 0.99] FVIII 上昇値(%) 91.088 [85.659, 96.862] 95.773 [90.333, 101.541] 0.95 [0.91, 0.99] Time 1%（日） 4.918 [4.434, 5.455] 3.298 [2.985, 3.645] 1.49 [1.41, 1.57] Time 3%（日） 3.707 [3.325, 4.133] 2.478 [2.242, 2.738] 1.50 [1.42, 1.58] Cmax (IU/dL) VSS (mL/kg) CL＝クリアランス、Cmax＝最高血漿中 FVIII 活性、DNAUC＝用量正規化血漿中 FVIII 活性-時間曲線下面積、 MRT＝平均滞留時間、PK＝薬物動態、t1/2＝消失半減期、Time 1%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋ 1 IU/dL に減少するまでの予測時間、Time 3%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋3 IU/dL に減少するまで の予測時間、VSS＝定常状態の分布容積 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 30］ 23 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 122］ 図 2.5.3 - 1 rFVIIIFc及びルリオクトコグ アルファのFVIII活性（平均値±標準誤差） コンパートメントモデル：凝固一段法 第 3 相試験（997HA301 試験） 長期間反復投与を行った個々の被験者では（Arm 1、N＝27）、約 14 週間投与後でも rFVIIIFc の PK は安定していた［997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 31］。したがっ て、反復投与後の FVIII 活性-時間プロファイルは、初回投与から予測可能である。 また、第 3 相試験に登録した 14 例の日本人被験者のうち、PKプロファイルの評価が可能であ った 13 例とArm 1 の逐次的PKサブグループの外国人被験者 28 例のノンコンパートメントモデル による比較検討では、t1/2 及びMRTなどの時間関連パラメータの推定値は外国人被験者と非常に 類似していた（表 2.5.3 - 2）。日本人被験者の平均FVIII上昇値は外国人被験者に比べ約 24%低か った［1.6810 (IU/dL)/(IU/kg) 対 2.2156 (IU/dL)/( IU/kg)］。この差は外国人被験者（体重の平均値 ±標準偏差：78.2±16.3 kg、BMIの平均値±標準偏差：25.5±4.67 kg/m2）に比べ痩せており（体重 の平均値±標準偏差：56.9±7.54 kg、BMIの平均値±標準偏差： 19.8±2.30 kg/m2）、毛細管密度が 高い骨格筋の割合が高い［75、76、77］日本人被験者で体重 1 kg当たりのVSSが外国人被験者と 比較して約 25%高いことによるものである（図 2.5.3 - 2）。他のFVIII製剤においても、痩せた被 験者では同様にFVIII上昇値が低いことがよく見られていることから［78、79］、当該結果は日 本人被験者のみで典型的に見られるようなものではない。 24 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.3 - 2 日本人被験者及び外国人被験者のPKパラメータ ノンコンパートメントモデル：凝固一段法 第 3 相試験（997HA301 試験） 日本人被験者 PK パラメータ n (a) 日本人以外の被験者 幾何平均値（95%信頼区間） n (b) 幾何平均値（95%信頼区間） AUC/dose [(IU*h/dL)/(IU/kg)] 13 42.00 (33.99, 51.88) 28 48.42 (42.12, 55.65) t1/2 (h) 13 19.04 (15.70, 23.09) 28 18.24 (16.31, 20.40) CL (mL/h/kg) 13 2.381 (1.927, 2.942) 28 2.065 (1.797, 2.374) MRT (h) 13 26.99 (22.14, 32.91) 28 24.90 (22.41, 27.66) VSS (mL/kg) 13 64.27 (61.54, 67.13) 28 51.42 (48.36, 54.67) Incremental recovery (IU/dL 13 1.6810 (1.5383, 1.8369) 28 2.2156 (2.0773, 2.3631) Arm に関係なく、rFVIIIFc のベースライン PK プロファイルを評価し得た日本人被験者を含めた rFVIIIFc のベースライン PK プロファイルを評価し得た逐次的 PK サブグループに組入れられた日本人以外 の被験者を含めた 出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.1 項）Table 3］ 80 40 60 Vss (mL/kg) 100 120 (a) (b) 56.9 40 60 78.2 80 100 120 Weight (kg) 緑色の線：Lowess 平滑化曲線 出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.1 項）Figure 1］ 図 2.5.3 - 2 rFVIIIFcの体重補正VSS推定値と体重の相関性 ノンコンパートメントモデル：凝固一段法 第 3 相試験（997HA301 試験） ノンコンパートメント解析により PK 評価可能であった小児被験者（12～17 歳、N＝11）と成 人被験者（18 歳以上、N＝144）の rFVIIIFc の PK は、表 2.5.3 - 3 に示すように、良く一致してい 25 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 た。さらに、ポピュレーション PK 解析においても年齢は rFVIIIFc の PK のばらつきの原因とな る因子として特定されなかった［ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）］。これらの結 果から、12 歳以上の患者では年齢に基づく用量調整は不要であることが示された。 表 2.5.3 - 3 年齢別FVIII活性のPKパラメータ ノンコンパートメントモデル－凝固一段法：幾何平均値（95%信頼区間） 第 3 相試験 （997HA301） 小児の臨床試験 （8HA02PED） 6 歳未満 (N = 10) 6 歳以上 12 歳未満 (N = 27) 12 歳以上 17 歳以下 (N = 11) 18 歳以上 (N = 144) FVIII 上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] 1.878 (1.748, 2.017) 2.287 (2.004, 2.610) 1.807 (1.561, 2.092) 1.925 (1.849, 2.004) DNAUC [(IU·h/dL)/(IU/kg)] 27.06 (21.49, 34.07) 39.93 (33.94, 46.97) 38.15 (33.96, 42.87) 43.30 (40.82, 45.93) t1/2 (h) 11.54 (9.41, 14.15) 13.22 (11.13, 15.71) 16.04 (13.90, 18.53) 17.14 (16.37, 17.94) MRT (h) 15.81 (12.94, 19.31) 19.22 (16.23, 22.77) 22.67 (19.67, 26.13) 24.37 (23.30, 25.49) CL (mL/h/kg) 3.697 (2.936, 4.654) 2.504 (2.128, 2.945) 2.621 (2.333, 2.945) 2.310 (2.177, 2.450) 58.4 (54.7, 62.4) 48.1 (43.2, 53.7) 59.4 (52.7, 67.0) 56.3 (54.5, 58.2) VSS (mL/kg) DNAUC=用量正規化血漿中 FVIII 活性-時間曲線下面積、t1/2=消失半減期、MRT=平均滞留時間、CL=クリアランス、 VSS=定常状態の分布容積 出典：8HA02PED 試験［臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）Table 13、Table 14 及び Table 5］ 現 在進行 中の 12 歳未満 の治療 歴の ある患 者（ 以下、 PTP） を 対象と した小 児臨 床試験 （8HA02PED 試験）で PK に関する中間解析を実施した。PK プロファイルを検討した被験者で のノンコンパートメント解析による PK データ（aPTT 凝固一段法に基づく）の要約を 2 つの年齢 層に分けて表 2.5.3 - 3 に示した。FVIII 活性の平均値（±標準誤差）の推移を図 2.5.3 - 3 に示した。 12 歳未満の小児被験者では、成人（18 歳以上）の被験者に比べて t1/2 及び MRT の短縮、用量 正規化血漿中 FVIII 活性-時間曲線下面積の減少並びに体重補正 CL の増加が見られた。また、上 昇値及び分布容積の推定値が低下した。これは、血液凝固因子の PK に対する年齢の影響として 既に知られている所見と一致していた［50、52］。成人の被験者と比べ 12 歳未満の被験者で PK パラメータに関してこのような傾向が見られたが、rFVIIIFc の治験前に使用していた FVIII 製剤 に対する相対的な PK 特性（治験前に使用していた FVIII 製剤と比較して t1/2 が延長し、CL が低 下する）は全ての年齢層で見られた。 26 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 rFVIIIFc 投与後の FVIII 活性はベースラインの内因性 FVIII 活性及び PK 測定前に投与した FVIII の持越しによる 調整を行わない実測値を示した。 出典：8HA02PED 試験［臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）Figure 3］ 図 2.5.3 - 3 rFVIIIFc投与後のFVIII活性の推移：凝固一段法によるaPPT測定（対数目盛） （8HA02PED試験） 3.1.2 中和抗体 インヒビター（中和抗体）は各予定来院時に評価し、血液検体を中央検査センターでナイメゲ ン変法を用いたベセスダ測定によって検査した。検査結果は、0.6 BU/mL 以上で 2～4 週間以内 に確認検査結果が得られたものを陽性と定義した。第 1/2a 相試験及び第 3 相試験のいずれにおい ても、インヒビター検査の結果が陽性の被験者はなかった。第 3 相試験の 1 例（被験者 ） で Week 14 に低抗体価の陽性結果（0.73 BU/mL）が認められたが、再検査では確認されず、 Week 28 及び最終来院時（Week 34）のインヒビター検査結果は陰性であった。 27 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 3.1.3 結合抗体 抗 rFVIIIFc 抗体（以下、ADA）は、電気化学発光測定法（以下、ECLA）を用いて、スクリー ニング時、ベースライン時及び治験薬投与期間中の各来院時に測定した。ECLA は、ナイメゲン 変法を用いたベセスダ測定と比較して、約 10～20 倍高い感度を有する。ADA は、治験中のいず れかの時点で被験者 164 例中 11 例（6.7%）に検出された。このうち 5 例はスクリーニング時に 最初の ADA が検出され、残る 6 例は rFVIIIFc 投与期間中に ADA が検出された。陽性検体はい ずれも rFVIIIFc や完全鎖長の rFVIII に対して反応を示したが、Fc（IgG1）に対しては反応を示さ なかった。 1 例の被験者（被験者番号 ）で Week 14 に一過性の抗体価陽性（160）が見られたが、 その後は治験終了時（およそ Week 34）に抗体価 10（検出限界値）を示すまで陰性であった。こ の被験者は、未確認のインヒビター検査陽性を示した被験者であった（本項、3.1.2 章）。 Week 14 には、この被験者の CL 及び VSSが増加した。 日本人被験者 1 例（被験者番号 ）で Week 14 に一過性の抗体価陽性（40）が見られた が、その後 Week 28 及び治験終了時（およそ Week 39）は陰性であった。 これら 11 例の被験者のPKパラメータを検討したところ、CLの上昇並びにFVIII上昇値及び生 体内回収率の低下などのADAの検出に関連する系統的な変化は認められなかった。また、ポピュ レーションPK解析でも、抗体の存在は活性に対する意味のある共変量と特定できなかった。文 献報告されているADA陽性結果の全体的な発現率は 25%～35%である［80、81］。 3.1.4 ポピュレーションPK解析 血友病 A 被験者における rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファのポピュレーション PK の特 徴をさらに明らかにし、個体間変動の重要な決定因子となり得る因子（共変量）を特定するため に非線形混合効果モデリング（NONMEM）を使用したポピュレーション PK 解析を実施した。 rFVIIIFc モデリングデータベースには、第 1/2a 相及び第 3 相試験からの併合活性データ（凝固一 段法による）が含まれる。ポピュレーションモデルは、予定する投与方法が rFVIIIFc の推奨用量 及び用法に支持されるかのシミュレーションに使用した。 rFVIIIFcの分布は、von Willebrand因子（以下、VWF）をCLの共変量とし、体重及びヘマトク リット値を中央コンパートメントの分布容積（以下、V1）を共変量とした、2 コンパートメント モデルで記述された［ポピュレーションPK報告書（第 5.3.3.5.1 項）］。特定された全ての共変 量は生理学的に意味のあるものであった。最も強い共変量はVWFで、CLと逆相関を示した。循 環血中のFVIIIの大部分はVWFとの複合体（FVIII/VWF）として認められ、rFVIIIFcもVWFと結合 し、その親和性は他のFVIII製剤と同程度である。このVWFとCL間の逆相関性は、FVIIIが循環血 中でVWFによってタンパク質分解及び受容体を介したCLから保護されているという現在知られ ている機序を示している［72、82］。 モデリングの結果より、このモデルがデータに含まれる関連性のほとんどを取り込むことが可 能であり、rFVIIIFc で観察された活性-時間プロファイルを適切に説明していることが示された。 28 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファの両薬剤を投与した被験者集団の成績（第 1/2a 試験及び 第 3 相試験の逐次的 PK サブグループ）を比較解析したところ、rFVIIIFc 及びルリオクトコグ ア ルファのベイズ推定した個々の PK パラメータの間に高い相関性が認められた。rFVIIIFc 及びル リオクトコグ アルファの個々のポピュレーション PK パラメータに基づいて算出した各被験者の Time 1%を図 2.5.3 - 4 に示す。相関係数は R = 0.865、R2 = 0.7481 であり、Time 1%は、この閾値 を上回る標的活性を維持するという治療において、投与頻度に直接関連する PK 特性である。 この解析結果により、ルリオクトコグ アルファに対して認められた rFVIIIFc の Time 1%の延 長の程度は、個々の被験者の Time 1%の範囲全てにわたり一定であることが示された。したがっ て、ルリオクトコグ アルファの投与回数が少ない患者では、rFVIIIFc により更に投与回数が少な くなると考えられる。 各プロットは rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファの投与を受けた 1 例を示す。用量は 25、50 又は 65 IU/kg で ある。青実線は識別線を示す 出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Figure 10 図 2.5.3 - 4 rFVIIIFc及びルリオクトコグ アルファの個々の被験者におけるTime 1%の推定値 人種（日本人 対 日本人以外）を前述のポピュレーション PK モデルでの共変量として日本人 被験者での rFVIIIFc の PK を検討した。ポピュレーション PK 解析では rFVIIIFc の PK のばらつ きに対する人種層別（日本人 対 日本人以外）の影響が弱い共変量として見られた。体重補正を 実施しなかった場合の日本人被験者でのポピュレーション CL の平均値は日本人以外の被験者と 比較して 20.7%低値であった。しかしながら、体重で補正した場合の日本人及び日本人以外の被 験者の CL の幾何平均値は一致していた［2.31 mL/h/kg、ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table A1］。 当該解析に基づくと、日本人集団での rFVIIIFc 投与量を調整する必要はないと考えられる。 29 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 3.2 推奨用法・用量の評価 作成したポピュレーション PK モデルは、rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファの活性の経時 的変化を適切に説明している。したがって、これらのモデルは目標患者集団での活性プロファイ ルの探索及び比較を目的とする様々な投与レジメンのシミュレーションに用いることができる。 治療上、関心の高い投与方法について、多くのシミュレーションを実施した。これらのシミュ レーションは、添付文書の注意事項の裏付けとして使用可能であり、また医師が rFVIIIFc の治療 法を調節する際に助けとなる。 血友病の治療分野では、1 IU/dL（しばしば 1%活性と称される）が出血リスクの増大する閾値 下限であるという認識が広く受け入れられている［33、 83］。これまで活性値と出血のリスク （出血発現率又は年間出血率）を関連付けるために数多くの試みが行われてきたが、最終的に出 血の確率算出のための活性に基づく定量的な相関関係は特定されていない。 しかし、この閾値は、それ自体は「絶対的基準」ではなく、標的関節、関節障害、低活性値の 継続時間などの他の因子も関与することに留意すべきである。 3.2.1 定期補充療法 rFVIIIFc の有効性、安全性及び PK は、個々の被験者ごとに 25～65 IU/kg の用量範囲で用量を 調節し 3～5 日に 1 度投与するレジメン、又は 65 IU/kg を週 1 回投与するレジメンを行った第 3 相試験で示された（第 2.7.2 項、第 2.7.3 項及び第 2.7.4 項）。ポピュレーション PK モデルを使用 したシミュレーションでは、定期補充療法の推奨用量レジメンは 50 IU/kg の 3～5 日ごとの投与 であると示された。治験期間中に実施した用量調整により確認されたように、25～65 IU/kg の範 囲で用量調整をすることも可能であると考えられる。また、65 IU/dL を週 1 回投与した Arm 2 で も臨床的な有効性が認められ、この方法も有効な補充療法のレジメンであることが裏付けられた。 表 2.5.3 - 4 に、50 IU/kg の用量で 3、4 又は 5 日ごとに投与した際のモデル予測した rFVIIIFc の 活性-時間プロファイルの定常状態におけるピーク値及びトラフ値を示す。この中で最も頻度の 低い投与レジメンである 50 IU/kg、5 日ごとの投与であっても、約半数の被験者がトラフ時に 1 IU/dL を上回る rFVIIIFc 活性を維持する。各レジメンで達成されたピーク活性の中央値は、正 常値の範囲内であった。 30 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.3 - 4 定常状態の推定ピーク値及びトラフ値 rFVIIIFc 50 IU/kgを 3、4 又は 5 日ごとに投与したときの活性-時間プロファイル 投与間隔 被験者の割合 3 日ごと 中央値 (5%, 95%値) 4 日ごと 5 日ごと ピーク値 トラフ値 ピーク値 トラフ値 ピーク値 トラフ値 102 (70.4, 149) 5.27 (0.774, 20.4) 100 (69.9, 141) 2.32 (<0.5a, 11.4) 98.5 (69.1, 139) 1.10 (<0.5a, 6.17) a 0.5 IU/dL 未満 出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table 16. rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファのポピュレーション PK モデルを使用することにより、 rFVIIIFc の推奨投与レジメンと広く処方されているルリオクトコグ アルファの投与レジメンを比 較することができる［30、61、65］。トラフ値が 1%を上回る活性を維持した被験者の割合及び 1 週間当たりの投与量を表 2.5.3 - 5 に示す。 rFVIIIFc の推奨投与レジメンを用いれば、一般的に使用されるルリオクトコグ アルファとほぼ 同じ 1 週間当たりの投与量で同様の活性範囲がカバー可能であり、ルリオクトコグ アルファよ りも投与頻度を軽減できる。 表 2.5.3 - 5 rFVIIIFc及びルリオクトコグ アルファの各種用量による トラフ値が 1%を上回る被験者の予測割合 ルリオクトコグ アルファ rFVIIIFc レジメン (IU/kg) 1 週当たり 用量 トラフ値が 1%を上回 る被験者の割合 レジメン (IU/kg) 1 週当たり 用量 トラフ値が 1%を上回 る被験者の割合 50 E3D 117a 92.8 40 TIW 120 73.8 b 77.4 30 TIW 90 62.5 50 E5D 70 c 53.4 20 TIW 60 46.4 65 QW 65 26.7 50 QW 50 2.10 50 E4D 88 E3D＝3 日ごと投与、E4D＝4 日ごと投与、E5D＝5 日ごと投与、TIW＝3 回／週投与、QW＝1 回／週投与 a 2.33 回／週投与として計算した b 1.75 回／週投与として計算した c 1.4 回／週投与として計算した 出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table 19 3.2.2 急性出血の管理 第 3 相試験で用いた急性出血の管理のための用量の中央値は 27.35 IU/kg であった。PK データ に基づくと、この用量で既存の治療ガイドラインの推奨する軽度又は中等度の急性出血に対する 治療のピーク値である 40～60 IU/dL の範囲内［10、57］に相当する FVIII 活性が得られると考え られる。rFVIIIFc では、用量 20～30 IU/kg の投与でこの目標を達成できる。出血が継続している 場合は、2 回目の投与を要することもあり、この際の反復投与時期は臨床的判断及び表 2.5.3 - 6 に示す予測活性プロファイルを基準にすることができる。 31 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 大出血エピソードの治療では、高い活性値を速やかに達成し、長期間維持することが必要にな る場合がある。このような活性値プロファイルは、導入用量－維持用量という投与方法によって 達成することができる。推奨される大出血の治療のための目標活性範囲は 80～100 IU/dL であり ［10］、これは 40～50 IU/kg の rFVIIIFc を静脈内単回投与することにより達成できる。 表 2.5.3 - 6 単回投与後の予測rFVIIIFc活性-時間プロファイル（IU/dL） 時間（h） 用量 投与直後 (IU/kg) 12 24 36 48 72 96 中央値（5%値, 95%値） 20 38.7 (27.3, 54.5) 22.7 (13.5, 35.0) 13.4 (5.79, 23.8) 7.92 (2.44, 16.7) 4.72 (1.06, 12.0) 1.79 (<0.5*-6.52) 0.763 (<0.5*-3.63) 25 48.4 (34.2, 68.1) 28.3 (16.9, 43.7) 16.8 (7.24, 29.8) 9.90 (3.05, 20.8) 5.90 (1.32, 15.0) 2.24 (<0.5*-8.15) 0.953 (<0.5*-4.54) 30 58.1 (41.0, 81.7) 34.0 (20.2, 52.5) 20.2 (8.69, 35.8) 11.9 (3.66. 25.0) 7.07 (1.59, 18.0) 2.69 (<0.5*-9.78) 1.14 (<0.5*-5.44) 40 77.5 (54.7, 109) 45.3 (27.0, 70.0) 26.9 (11.6, 47.7) 15.8 (4.88, 33.3) 9.43 (2.11, 24.0) 3.58 (<0.5*-13.0) 1.53 (<0.5*-7.26) 50 96.8 (68.3, 136) 56.6 (33.7, 87.5) 33.6 (14.5, 59.6) 19.8 (6.10, 41.7) 11.8 (2.64, 30.0) 4.48 (0.615-16.3) 1.91 (<0.5*-9.07) 65 126 (88.9, 177) 73.6 (43.8, 114) 43.7 (18.8, 77.5) 25.7 (7.94, 54.2) 15.3 (3.44, 38.9) 5.82 (0.800-21.2) 2.48 (<0.5*-11.8) * 定量限界未満は<0.5 IU/dL とした 出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table 17. 3.2.3 周術期の補充療法 第 3 相試験では、小手術を受けた 4 例の被験者に加え、大手術を受けた 9 例の周術期の活性を 測定した。これらの被験者の様々な個別の投与レジメンで治療されていたが、投与記録に基づけ ば周術期に見られた FVIII 活性は、ポピュレーション PK で予測した FVIII 活性値と合致するもの であった（相関係数 R = 0.742）。既存の血友病治療ガイドラインの周術期の補充療法に対する 推奨［10、57］及び rFVIIIFc の 1 IU/kg 当たりの FVIII 上昇率が 2 IU/dL であることに基づくと、 rFVIIIFc の 25～40 IU/kg 単回投与により小手術に対する FVIII 活性の推奨範囲である 50～ 80 IU/dL を達成できると考えられる［10］。この用量は、臨床状態や表 2.5.3 - 7 に示した予測活 性プロファイルに応じて反復投与が可能である。 慎重な止血管理が必要な大手術では、既存の治療ガイドライン［10、57］は、術前及び術中に は高い活性値とし、それ以降の術後期間には段階的に活性値を下げることを推奨している（例え ば、術後 1～3 日以内、術後 4～6 日以内、その後は必要に応じて）。ポピュレーション PK モデ ルは、推奨 FVIII 活性を目標とする投与法を計画する際にツールとして使用することができる。 表 2.5.3 - 7 には WFH のガイドライン［10］で推奨されている目標活性レベルを達成するため の投与時間、用量及び予測活性レベルを示しており、投与日ごとに用量及び投与時間、並びに予 測活性レベルを一覧にした。外科手術は初回投与後に実施することと想定しており、2 回目以降 32 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 の投与は全て 24 時間間隔で行う。 表 2.5.3 - 7 rFVIIIFcによる想定した周術期の補充療法の 投与時間、用量及びFVIII活性推定値 投与日 投与時間 (h) 用量 (IU/kg) 0 0 60 0 12 50 67.3 (39.6, 105) 1 24 50 95.4 (50.7, 159) 2 48 50 67.0 (23.6, 140) 3 72 40 57.9 (19.0, 132) トラフ値 (IU/dL) 中央値（推定範囲の 5%値, 95%値） 4 96 40 48.1 (15.4, 119) 5 120 40 45.0 (14.8, 112) 6 144 40 44.0 (14.7, 109) 7 168 30 43.6 (14.7, 108) 8 192 30 36.9 (11.9, 95.6) 9 216 30 34.5 (11.3, 88.9) 10 240 30 33.6 (11.2, 85.6) 11 264 30 33.2 (11.2, 83.6) 12 288 30 33.0 (11.2, 82.4) 13 312 30 32.9 (11.1, 81.7) 出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table 20. 3.3 結論 rFVIIIFc の臨床薬理の特徴は、第 1/2a 相試験及び第 3 相試験で十分に明らかにされた。 rFVIIIFc の PK プロファイル検討では、rFVIIIFc の活性持続時間はルリオクトコグ アルファに比 べ延長することが通常の PK 解析及びポピュレーション PK 解析により確認された。rFVIIIFc の 活性は長期投与でも安定しており予測可能であった。rFVIIIFc の活性持続時間の延長は、3～5 日 ごとの 50 IU/kg 又は週 1 回の 65 IU/kg の個別ニーズに合わせた投与に対して長期間の活性維持可 能にする。また、日本人被験者と外国人被験者の比較では、両者の時間関連 PK パラメータは同 様であった。日本人被験者の FVIII 上昇値は外国人被験者に比べ若干低値であったが、臨床的に 問題となる差ではなかった。他の FVIII 製剤においても同様の所見が見られており［78、79］、 この差は外国人被験者に比べて痩せている日本人被験者で体重 1 kg 当たりの VSS が高いことによ るものと考えられる。 12 歳未満の PTP を対象とした小児の臨床試験の PK に関する中間解析では、12 歳以上の被験 者で検討した第 3 相試験で得られた所見と一致して rFVIIIFc では治験前に使用していた FVIII 製 剤と比較して t1/2 の延長及び CL の低下が見られた。 周術期のデータを解析したところ、第 3 相試験で検討した外科的手技は、rFVIIIFc の PK 特性 に大きな影響を及ぼさなかったことが示された。rFVIIIFc 及びルリオクトコグ アルファに対して 33 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 作成したポピュレーション PK モデルは、定期補充療法、急性出血の補充療法及び周術期の補充 療法の様々な投与方法のシミュレーションに用いた。これらのシミュレーションの結果、本剤を 処方する医師らによる投与レジメンの選択、調整の一助となる重要な情報が得られた。 34 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 4. 有効性の概括評価 rFVIIIFc は、血友病 A 患者に対する定期補充療法及び急性出血の補充療法において有効性が認 められ、また周術期管理（術中術後の予防）においても有効な製剤である。この結論は、第 3 相 試験で得られた臨床有効性データに基づくもので、第 3 相及び第 1/2a 相試験の広範にわたる PK データによって更に裏付けられている。 本章では、rFVIIIFc の臨床的有効性について第 3 相試験を中心に考察する。本治験の有効性に 関する詳細結果は 997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）に示す。 4.1 治験デザイン 本第 3 相試験は、国際共同、多施設共同、一部無作為化、非盲検試験であり、インヒビター発 生を含む安全性を評価し、第 1/2a 相試験で得られた PK 知見を確認し、急性出血の補充療法、定 期補充療法及び周術期管理における rFVIIIFc の臨床上の有効性を検討するようにデザインされた。 本治験では、規制当局のガイダンス［40］に従い、新規医薬品に対するインヒビター発生の初 期評価対象群として最も適切な患者群と考えられている治療歴のある患者（以下、PTP）を組み 入れた。本治験では投与群を 3 群設定した。 被験者を、以下に示す 3 投与群のうちの 1 つに割り付けた（図 2.5.4 - 1）。 • Arm 1、個別定期補充療法群。この投与群では、治験期間を通じて各被験者の用量及び投 与間隔を調整し、トラフ値 1～3%又はそれ以上を維持するための最適化予防的投与を実 施した。この投与群の被験者では、初回投与週 Day 1 及び Day 4 にそれぞれ用量 25 IU/kg 及び 50 IU/kg で投与を開始した。本投与群の被験者は、逐次的 PK サブグループと非逐次 的 PK サブグループに組み入れた。 • Arm 2、週 1 回の定期補充療法群。本治験期間中に 65 IU/kg の固定用量を週 1 回投与。こ の用量では全被験者の FVIII 活性が 1%を超えるレベルを維持するとは予測されないため、 週に複数回の投与を望まないか、不可能である患者にとり、重要な安全性、有効性、PK データを提供するものと考えられる。 • Arm 3、急性出血の補充療法群。国際的なガイドラインに基づき、急性出血の補充療法で 推奨される用量の範囲を選択した［10］。 Arm 1、Arm 2、Arm 3 の被験者で本治験中に大手術を要する者については、997HA301 試験の 治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、9.3.3.章に記載した組入れ基準（周術期の補充方法サブグル ープに関する基準）を満たすことを前提として、周術期の補充方法サブグループへの組入れを考 慮した。 35 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 図 2.5.4 - 1 治験デザイン（997HA301 試験） 治験前の治療レジメンが定期補充療法であった被験者は、Arm 1（個別定期補充療法群）に組 み入れた。治験前の治療レジメンが急性出血の補充療法であった被験者がArm 1 を選択すること も可能とし、被験者が選択しない場合はArm 2（週 1 回の定期補充療法群）又はArm 3（急性出血 の補充療法群）に無作為に割り付けた。定期補充療法では、臨床転帰の改善が見られており、多 くの地域で標準治療とされている［84］。しかしながら、1 週間に何度も投与を行うことを患者 が嫌がる又は実施できないことにより、未だに多くの患者が急性出血の補充療法による治療を受 けている。したがって、本治験は治療目標がそれぞれの被験者の試験参加前の治療と同じ又はそ れを上回る治療となるように被験者を割り付けるようにした。このため、急性出血の補充療法を 受けていた患者のみをArm 2 とArm 3 間で比較できるように無作為化することが可能であった。 このようにArm 1 へは非無作為割付けであったが、FVIII活性レベル又は遺伝子型による重症血友 病の確定診断、治験前 12 週間以内の出血エピソードの記録又はFVIIIによる治療歴などの適格基 準により、投与群間の被験者の疾患重症度が同程度となるように計画した。また、治験前に急性 出血の補充療法を受けていた被験者は全て、過去 12 ヵ月以内に 12 回以上の出血事象を発現して おり、重度の表現型であることが更に確認されていることとし、Arm 2 とArm 3 の全被験者をこ れまでの出血エピソード回数により層別化した。 治験デザインでほかに考慮すべき事項として、インヒビター発生率を評価するために必要な最 低 50 日の曝露期間が達成できるよう、定期的な投与を受ける被験者の比較的大きなコホートが 必要であった。インヒビター発生リスクは、曝露期間 40 日以内にピークに達する傾向があり、 その後リスクは低減することから［5、39］、新規の血液凝固因子製剤の評価では、新規製剤へ の曝露期間が 50 日となる治療歴のある被験者（曝露回数 150 回超と定義）を十分な数評価する よう推奨されている［40、41］。 周術期の補充療法での rFVIIIFc の有効性については、外科医による止血の評価や手術中の失血 量などの記述データを収集し、周術期の補充療法サブグループを対象に評価した。重症血友病の 自然経過を考えると、効果的な FVIII 製剤を投与しない場合には、大手術時に止血不能な出血が 惹起されることが十分に予想されることからこの評価では対照群を設定しなかった。大手術は治 36 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 験実施計画書で明確に定義されており、効果的な治療を行わなければ出血することが予測される 状況下における有効性評価を可能なものとしている。第 3 相試験では 9 件の大手術を評価した。 また、現在進行中の長期継続試験では 年 月 日現在、6 件の大手術の有効性評価が得られ ており、第 3 相試験成績をサポートするものであった。 多くの治療分野においては、安全性及び有効性の立証には盲検化プラセボ対照試験が標準的で あるが、血友病に関しては、深刻な疾患であること、有効な治療法が存在すること、プラセボ治 療は急性出血エピソードが発現した場合に生命を脅かす結果を招きかねないことを倫理的に熟慮 し、このデザインを用いなかった。rFVIIIFc の臨床開発プログラムでは、出血予防のために用量 と投与間隔の調節が必要であること、盲検化試験を実施できないことから、非盲検デザインを用 いる必要があったが、バイアスを制御するために最善を尽くした。被験者の安全性を確保するた め、被験者単位のデータを治験管理チームのメンバーが審査したが、有効性に関する中間解析は 実施しなかった。 血友病 A が比較的稀な疾患であること、また FVIII 補充療法製剤の PK と臨床的有効性との関 連性が十分に解明されていることから、第 3 相試験を 1 試験のみ実施したことは妥当であると考 える。PK は血漿中 FVIII 凝固活性に基づいて検討されているため、PK パラメータは有効性に関 する最も重要な代替評価項目である。PK 評価のための血液サンプルは全被験者から採取した （第 2.7.2 項参照）。PK プロファイル検討での比較対照としてルリオクトコグ アルファを選択し たが、これはルリオクトコグ アルファが現在血友病 A の標準治療薬とみなされているからであ る。 4.2 第 3 相試験の用量設定根拠 第 1/2a 相試験では、25 IU/kg 及び 65 IU/kg 投与時の rFVIIIFc の忍容性は良好であることが示さ れた。第 1/2a 相試験からの PK データに基づいた PK シミュレーションによると、25 IU/kg では 被験者の 88%で 1%を上回るトラフ値が投与後 3 日間維持され、50 IU/kg では被験者の 83%で 1% を上回るトラフ値が投与後 4 日間維持されると推定された。これにより、第 3 相試験の Arm 1 は、 週の 1 日目に 25 IU/kg、4 日目に 50 IU/kg の週 2 回投与レジメンで投与を開始した。週 1 回の投 与レジメンは、出血リスクを軽減することの必要性と頻繁な静脈内投与による負担とのバランス をとるための方法として、一部の血友病治療医療機関で用いられている［60］。PK シミュレー ションによると、65 IU/kg の投与後 7 日間、1%を上回る FVIII 値が維持される被験者は 26.4%で あると推定された。当該投与レジメンでは、多くの被験者が 1%を上回る FVIII 値を維持できな いとの予想ではあったが、Arm 2 の用量設定の根拠とした。Arm 3 における急性出血の補充療法、 全投与群での出血エピソードの治療及び周術期の補充療法で使用する用量の選択は、重症血友病 患者の治療ガイドラインに基づいた［10、57］。 Arm 1 の被験者に対する用量と投与間隔の調節は、Day 0 の PK 評価から得た個々の被験者の PK プロファイルの他、治験中定期的に測定したトラフ値及びピーク値に基づいた。 37 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 4.3 有効性評価項目 第 3 相試験で選択した有効性評価項目は、以下に示す 3 つの重要な状況下にて、rFVIIIFc の継 続した止血作用を評価する目的で設定した。1）急性出血の補充療法（出血エピソードのコント ロール・予防）、2）定期的補充療法、3）周術期の補充療法（術中術後の予防）。これらの評価 項目は、血友病患者を対象とした臨床試験で一般的に用いられている指標であり、規制当局のガ イダンスとも合致している。しかしながら、大半の状況下で出血エピソードを直接測定すること は不可能で、出血を示唆する症状の被験者からの報告による評価となることから、こういった評 価項目が主観的となるのは避けられない。有効性の主要及び副次評価項目は、治験実施計画書に あらかじめ規定した。 急性出血の補充療法に関する有効性評価は、投与群を問わず、治験期間中に出血が見られた全 ての被験者を対象に実施した。標準療法では、血友病患者における出血エピソードに対して、そ の出血症状が消失するまで治療を実施する。1 回の投与で出血症状がコントロールできない場合 は、更に投与を続ける。したがって、出血管理に要する投与回数が、rFVIIIFc の出血管理におけ る有効性を評価する際の定量的な測定値となる。出血エピソードの治療において新たに採用され ている医療手順は、関節内出血については追加投与を定期的に実施する方法であるが、このこと で、複数回投与を要した出血エピソードの回数が増加する可能性がある。治療に要した投与回数 が急性出血の補充療法での有効性評価において最も客観的な測定値であるが、有効性については、 血友病患者に汎用されている反応評価尺度により治療の有効性評価を更に実施した［40］。本評 価 で は 、 被 験 者 が 任 意 の 時 点 で 、 治 療 効 果 を 「 no response 」 、 「 moderate 」 、 「 good 」 、 「excellent」の 4 段階のスケールに基づいて評価した。第 3 相試験では、被験者及び医師に様々 な転帰の定義に関するガイダンスを提供し、投与から 8～12 時間後に反応評価を行うように依頼 した。出血エピソードの治療に遅延があった場合は、治療に対する反応性の低下につながると考 えられるため、症状発現から治療開始までが 8 時間未満、又は 8 時間以上であった出血エピソー ドについても rFVIIIFc 投与への反応を評価した。 定期補充療法では、出血エピソードの予防又は軽減を目的とした FVIII の定期的な投与を実施 する。第 3 相試験ではこの条件下で rFVIIIFc の有効性を、年間出血エピソード回数を用いて評価 した。自然出血、外傷性出血又は原因不明の出血を問わず、各被験者の全出血エピソードを用い て年間出血エピソード回数を算出した。各投与群の年間出血エピソード回数は、この種のデータ 解析によく用いられる負の二項回帰モデルにより推定した。個別定期補充療法群（Arm 1）と急 性出血の補充療法群（Arm 3）間、また週 1 回の定期補充療法群（Arm 2）と急性出血の補充療法 群（Arm 3）間で比較検討した。その他、自然出血と関節内出血の年間出血エピソード回数を評 価項目とした。 出血エピソードの記録に関する診療上のばらつきを抑えるため、あらかじめ治験実施計画書に 出血エピソードの標準的な定義を記載し、PEDNET（European Paediatric Network for Haemophilia Management）やISTH凝固因子VIII/IX科学サブコミッティーにより現在推奨されているものと合 致させた［9、85］。1 回の出血エピソードを最初の出血兆候から当該出血エピソードに対する 最終投与後 72 時間までと定義し、同じ部位に発現した出血症状又は 72 時間以内の複数回投与を 38 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 同一の出血エピソードとみなした。直近の投与から 72 時間超経過した出血エピソードを治療す るための投与は、同一部位で新たに発現した出血エピソードに対する最初の投与とした。感度分 析の結果、この集計アルゴリズムを実施することで発生するバイアスはないことが示された。 また、治験前に急性出血の補充療法を受けていた被験者のみを対象とした解析を含む複数の追 加解析を実施したところ、有効性の主要解析で得られた結論が確認された。いずれの解析によっ ても、年間出血エピソード回数の有意な減少は投与群選択時のバイアス、即ちより良い表現型の 患者の多くが定期補充療法群に組み入れられたことに起因するものではないことが確認された。 手術時に十分に止血するためには、効果的な FVIII 製剤の予防投与が必要となる。周術期サブ グループの被験者については、有効性を、止血効果及び術中の失血量に関する治験責任医師によ る評価により評価した。 全体として、本治験で設定した評価項目及び用いた統計学的手法は妥当なものであり、適切に デザインされた試験であった。さらに、非盲検という制約のなかで、総括的な有効性の結論の妥 当性を確保するために適切な処置が施されていた。本治験は、血友病患者を対象とした治験に関 して規制当局のガイドラインが設定した要件を満たし、その開始前に規制当局が示した助言に従 うものであった。 4.4 治験対象集団 第 3 相試験では、対象患者が重症血友病を有する PTP を代表する患者集団となるように、組入 れ基準が設定された。被験者は、遺伝子型又は FVIII 活性測定値 1%未満により確定された内因 性 FVIII レベル 1 IU/dL 未満（1%未満）と定義される重症血友病 A 患者とした。さらに、曝露日 数が 150 日以上の現在利用可能な治療法による PTP を対象とすることで、既にインヒビター発生 率が既知である患者集団でインヒビター発生リスクを評価できるようにした。治験前に定期補充 療法を受けていた被験者として Arm 1 に参加する被験者については、治験前の定期補充療法が週 2 回以上の FVIII 製剤投与であった患者とした。治験前に急性出血の補充療法を受けていた被験 者として参加する全投与群の被験者については、過去 12 ヵ月以内に 12 回以上の出血エピソード を経験していることとした。 第 3 相試験では、地理的条件に基づき、あらかじめ 3 地域に分割した［北米、欧州、その他 （即ち、アフリカ、アジア、オーストラリア、南米）］19 ヵ国の 60 施設から合計 165 例の被験 者が登録された。いずれの地域もそれぞれの人種集団を反映しており、rFVIIIFc の有効性を世界 規模で一般化して検討することが可能となった。被験者組入れ基準は、年齢範囲及び肝疾患や HIV 感染などの合併症の観点からも、血友病 A 患者を代表する集団となるように設定した。第 3 相試験における、被験者の年齢中央値は 30 歳（範囲：1 ～6 歳）であり、また年齢 12～17 歳の カテゴリーでは 13 例の被験者が組み入れられ、この小児被験者群の有効性、PK 及び安全性の評 価が可能となった。治験組入れ時点で HIV 陽性被験者は 36 例（21.8%）、HCV 陽性被験者は 82 例（49.7%）であった。 遺伝子型の分布は、重症血友病 A の患者集団を示しており、大多数の被験者がイントロン 22 逆位（35.4%）やナンセンス変異（16.1%）など、高いインヒビター発生率の起因となる遺伝子型 39 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 を有していた（表 2.5.4 - 1）［5、7、8］。FVIII の消失半減期と関連する VWF 抗原レベルは 3 投 与群間で同等であった［82］。Arm 1 では、標的関節を有する被験者数が少なかった（61.9%、 対する Arm 2 と Arm 3 ではそれぞれ 91.7%、78.3%であった）。標的関節を有する被験者の割合 が低かった Arm 1 では、この投与群における被験者の大多数がこれまでに定期補充療法を受けて いたことと一致するもので、この投与群における低い年間出血エピソード回数に寄与した可能性 がある。 表 2.5.4 - 1 遺伝子型の要約（997HA301 試験） 被験者数 N = 165 遺伝子変異型 イントロン 22 逆位 57/161 (35.4%) フレームシフト 34/161 (21.1%) ミスセンス変異 27/161 (16.8%) ナンセンス変異 26/161 (16.1%) スプライス変異 11/161 (6.8%) イントロン 1 逆位 4/161 (2.5%) 重複 1/161 (0.6%) N/A 1/161 (0.6%) 評価可能被験者数を分母として算出した 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 13］ 本治験では、前治療として定期補充療法を受けていた被験者と急性出血の補充療法を受けてい た被験者の両方を登録した。前治療としては、Arm 1 の被験者の 26.3%、Arm 2 及び Arm 3 の被 験者の 100%が治験参加前に急性出血の補充療法を受けていた。Arm 1 で前治療として定期補充 療法を受けていた被験者では、その大多数（87.4%）が週に 3 回以上の予防的補充投与を必要と していた。 過去に急性出血の FVIII 補充療法を受けていた被験者の場合、治験登録前 12 ヵ月間の出血エピ ソード回数の中央値は、全投与群を通じて同等であった（表 2.5.4 - 2）。 表 2.5.4 - 2 治験登録前 12 ヵ月の出血エピソード回数（997HA301 試験 安全性解析対象集団） Arm 1 (N = 118) 治験前 Arm 2 (N = 24) Arm 3 (N = 23) FVIII レジメン n 中央値 N 中央値 n 中央値 定期補充療法 86 6.0 0 -- 0 -- 急性出血の補充療法 31 27.0 24 29.5 23 24.0 Arm 1 の 1 例で治験前 12 ヵ月の出血エピソード回数が不明であった 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 12.］ 全体的に治験の維持率は良好で、計 153 例の被験者（92.7%）が治験を完了し、12 例（7.3%） が早期に脱落した。治験を中止した理由は、同意撤回（4 例、2.4%）、その他（3 例、1.8%）、 40 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 有害事象（AE：2 例、1.2%）、医師による判断（被験者の投与遵守が危惧されたため）［2 例、 1.2%］及び死亡（1 例、0.6%、多物質過量投与）であった。AE による中止例及び死亡例につい ては、その詳細を安全性の概括評価（本項、第 5 章）に記載する。 4.5 rFVIIIFcの有効性 4.5.1 止血管理に関する効果 第 3 相試験により、rFVIIIFc の出血エピソードのコントロールに対する有効性が示された。有 効性評価期間では、全体で 757 件の出血エピソードが記録され、この条件下における頑健な有効 性判定が可能となった。予測されたとおり、出血エピソードの大部分が Arm 3（急性出血の補充 療法群）で認められており、この投与群で報告された出血エピソードの大半は自然出血であった。 出血エピソードでの止血に要した FVIII 投与回数は、有効性を評価する上で重要な評価項目とな る。第 3 相試験では、出血エピソードの 87.3%が rFVIIIFc の単回投与でコントロールされており、 ほとんど（97.8%）が 1 回又は 2 回の投与で出血をコントロール可能であった。近年、出血エピ ソードに対して必ず追加投与を行う手法が取られるようになっているにも関わらず、このように 1 回の投与でコントロールされた出血エピソードの割合は高かった。これは全投与群について検 討した場合、及び 1 被験者あたりについて検討した場合でも同様であり、また症状発現後 8 時間 超経過したエピソードの治療例でも、同様であった。さらに、出血エピソードの種類や出血部位 を問わず、止血に要した投与回数の中央値は 1.0 であった。1 回の投与でコントロールできた出 血エピソードの割合は、既存の治療薬で報告されている割合より高く（表 2.5.1 - 1）、これはお そらく rFVIIIFc がより長い消失半減期を有することに起因したものであると考えられる。同様に 日本人被験者では出血エピソードの 89.5%（34/38 件）で止血に要した rFVIIIFc の投与回数は 1 回であった。 出血コントロールにおける rFVIIIFc の有効性は、被験者による rFVIIIFc に対する反応評価によ って更に裏付けられた。第 3 相試験で用いた「excellent」、「good」、「moderate」の定義は、 次のとおりである。 • excellent：初回投与から約 8 時間以内に、疼痛が急激に軽減及び／又は出血症状が急激に 改善した • good：初回投与から約 8 時間以内に、疼痛が明らかに軽減及び/又は出血症状が明らかに 改善したが、完全な回復には 24～48 時間後に 2 回以上の投与が必要になる可能性があっ た • moderate：初回投与から約 8 時間以内に、疼痛が軽減又は出血症状が改善する効果がおそ らく又はわずかに得られたが、2 回以上の投与を必要とした 初回投与に対する反応について実施した 745 件の判定のうち、反応評価が good 又は excellent であった被験者の割合は 78.1%であった。止血に要した投与回数の解析と一致して、症状発現後 8 時間を超えて治療が実際されたエピソードについてもこれらのデータは同様であった。 被験者には、投与後 8～12 時間（多くの場合、追加投与の必要性が判断される前）に、当該評 41 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 価を完了するよう求めた。反応評価 moderate と評価された出血エピソードの 62%が出血をコン トロールするための投与が 1 回であったことから、この評価時期の設定がより不利な反応評価を する方向へバイアスをかけた可能性がある。1 回の投与でコントロールされた出血エピソード件 数が多いというデータのほか、これら反応評価データにより、止血管理に関する rFVIIIFc の有効 性が裏付ける結果が得られた。日本人被験者で評価した計 37 件の出血エピソードの初回投与に 対する反応が「excellent」又は「good」と評価されたのは 83.8%（31 件）であった。 1 回の出血エピソードのコントロールに要した投与 1 回ごとの用量の中央値は 27.35 IU/kg であ った。この用量は全投与群を通じて同等であった。複数回投与を要する出血エピソードの件数が 低いことと一致して、出血エピソード 1 件当たりの総用量の中央値も 28.23 IU/kg と同等であっ た。また、出血エピソード 1 件の治療に要した投与量は、自然出血と外傷性出血エピソードの両 者で同等であった。これらの投与量は、遺伝子組換え型 FVIII 製剤に期待される用量と一致して おり、公表されたガイドラインの目標範囲内である［10、57］。止血に複数回投与を必要とした 13%未満の出血エピソードについては（全体で 96 件の出血エピソード）、初回投与から 2 回目 の投与までの間隔の中央値は 30.9 時間であった。 rFVIIIFc による出血コントロールに関するデータの要約を表 2.5.4 - 3 に示す。 表 2.5.4 - 3 止血管理の要約（997HA301 試験 最大の解析対象集団） 被験者数 N = 164 総出血エピソード回数 757 出血エピソード治療の総投与回数 880 止血に要した投与回数 1回 2回 3回 4 回以上 n（評価対象出血エピソード回数） 出血エピソード治療での rFVIIIFc の 1 回投与量 （IU/kg） 中央値（第 1 四分位点, 第 3 四分位点） 661 (87.3%) 79 (10.4%) 13 (1.7%) 4 (0.5%) 755 27.35 (22.73, 32.71) 755 n（評価対象出血エピソード回数） 出血エピソード治療での rFVIIIFc の総投与量 （IU/kg）中央値（第 1 四分位点, 第 3 四分位点） 28.23 (23.26, 46.88) 745 n（評価対象出血エピソード回数） 1 回目の投与に対する反応 Excellent 又は good 582 (78.1%) Moderate 158 (21.2%) No response 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 21、Table 23 及び Table 24.］ 42 5 (0.7%) 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 要約すると、出血コントロールにおいて、既存の治療薬で用いている用量での rFVIIIFc 投与の 有効性が示された。2 回目の投与が必要となった被験者はごくわずかであり、初回投与からおよ そ 1.3 日後（中央値 30.9 時間）に 2 回目の投与が実施されていた。 急性出血の補充療法の推奨用法・用量 第 3 相試験では、出血エピソードに対する治療において、用量約 30 IU/kg の単回投与が有効で あった。本治験で得られた FVIII 上昇値を考慮すると、20～30 IU/kg の用量範囲で WFH ガイドラ インと一致する FVIII 活性 40%～60%が得られると考えられた［10］。本治験で 2 回目の投与を 要した小被験者集団では、初回投与時から 30.9 時間後に 2 回目の投与が行われていた。ポピュレ ーション PK モデリングに基づくと、本剤 30 IU/kg の投与から 24 時間後の FVIII 活性レベルの予 測中央値は 20.2%（5%点、95%点：8.69、35.8）、また 48 時間後では 7.07%（5%点、95%点： 1.59、18.0）である。したがって、これらの臨床データと PK シミュレーション結果により、出 血コントロールのための推奨用法・用量である軽度及び中等度の出血に対する「20～30 IU/kg を 出血所見が認められる場合、24～48 時間ごとに追加投与すること」及び重度の出血に対する 「40～50 IU/kg を出血所見が認められる場合、12～24 時間ごとに追加投与すること」が裏付けら れた。この治験では大出血エピソードに関するデータが収集されていないが、PK シミュレーシ ョンにより、対象患者集団の大多数で用量 40～50 IU/kg で FVIII 活性レベル範囲 80%～100%を達 成できることが裏付けられた。2 回目以降の投与は、被験者の反応に基づいて判断すべきである。 出血が継続している被験者については、12～24 時間後に反復投与を行ってもよい。 出血エピソードに対する投与の指針を表 2.5.4 - 4 に示す。 表 2.5.4 - 4 急性出血の補充療法での投与量及び投与間隔の目安 出血の程度 必要とされる FVIII 値（IU/dL 又は正常値に対する%）* 投与量（IU/kg） 投与間隔（時間） 軽度及び中等度 20-30 IU/kg** 例：関節出血、神経血管障害 を伴わない表在筋出血（腸腰 筋除く）、深い裂傷及び腎出 血、表在性軟組織出血、粘膜 出血 40-60 出血所見が認められる場合、24 ～48 時間ごとに追加投与するこ と 重度 40-50 IU/kg** 例：神経血管の損傷を伴う腸 腰筋出血及び深部筋肉出血、 大量失血、後腹膜出血、中枢 神経系出血、咽喉頭部及び頚 部出血、消化管出血 80-100 出血所見が認められる場合、12 ～24 時間ごとに追加投与するこ と *ガイドライン［10］を改変した **投与量（IU）= 体重（kg）×期待される FVIII 上昇値（IU/dL 又は正常値に対する%）×0.5［（IU/kg）/（IU/dL） 43 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 2 回目以降の用量及び投与間隔は、個々の患者の臨床反応、FVIII 不全の重症度、また出血エピ ソードの部位や程度に応じたものとする。 第 3 相臨床試験に組み入れられた日本人被験者での急性出血の補充療法時の rFVIIIFc の有効性 はいずれも全体の結果と同様であった。また、日本人被験者と日本人以外の rFVIIIFc の PK は類 似していた。以上のことから、日本人血友病 A 患者においても当該用法・用量を適用することは 妥当であると考える。 4.5.2 定期補充療法での効果 第 3 相試験の結果、定期補充療法として使用した場合の rFVIIIFc の有効性が示された。個別定 期補充療法群（Arm 1）又は週 1 回の定期補充療法群（Arm 2）のいずれの群も、急性出血の補充 療法群（Arm 3）と比較して、年間出血エピソード回数が有意に減少した。治験デザイン上、 個々の被験者で追跡調査期間が異なったが、全体で 89%の被験者が 6 ヵ月以上の投与を受けたこ とから、年間出血エピソード回数の評価は可能であった。 本治験の主要有効性解析は負の二項分布モデルを用いて年間出血エピソード回数の減少を急性 出血の補充療法群と比較することであった。米国 FDA（食品医薬品局）が提供している規制当 局のガイダンスと一致するように、臨床的意義のある閾値（急性出血の補充療法群と比べて 50% 以上減少）を事前に設定した。第 3 相試験の結果、2 つの定期補充療法ともにこの閾値を超える 減少を示し、その減少率は 92%（Arm 1）と 76%（Arm 2）であった。年間出血エピソード回数 と負の二項分布モデルに基づく減少率を表 2.5.4 - 5 に示す。 44 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.4 - 5 有効性評価期間中に発現した出血エピソードの要約 （997HA301 試験 最大の解析対象集団） Arm 1 (N = 117) Arm 2 (N = 24) Arm 3 (N = 23) 117 53 (45.3%) 16 (13.7%) 16 (13.7%) 12 (10.3%) 6 ( 5.1%) 5 ( 4.3%) 9 ( 7.7%) 23 4 (17.4%) 8 (34.8%) 4 (17.4%) 0 4 (17.4%) 0 3 (13.0%) 23 0 0 0 0 0 1 ( 4.3%) 22 (95.7%) 1 例あたりの出血エピソード回数 n (%) n 0 1 2 3 4 5 >5 出血エピソード回数 209 92 456 73.16 10.58 12.10 0.625 0.460 0.526 2.91 (3.925) 1.60 0.00, 4.69 0.0, 18.2 8.81 (13.690) 3.59 1.86, 8.36 0.0, 58.0 37.23 (20.208) 33.57 21.14, 48.69 9.8, 82.6 年間出血エピソード回数（負の二項回帰モデ ル） 95%信頼区間 2.91 2.30, 3.68 8.92 5.48, 14.51 37.25 24.03, 57.74 年間出血エピソード回数の群間比 c （減少率） 95%信頼区間 0.08 (92%) 0.05, 0.13 0.24 (76%) 0.12, 0.46 <0.001 <0.001 追跡期間（被験者年）a 平均追跡期間（被験者年） 年間出血エピソード回数 b 平均値（標準偏差） 中央値 第 1 四分位点, 第 3 四分位点 最小値, 最大値 p値c a 追跡期間（被験者年）は全被験者の有効性評価期間（年）を累積した 要約統計量は被験者ごとの年間出血エピソード回数に基づいた c 群間比及び p 値は Arm 1 対 Arm 3 及び Arm 2 対 Arm 3 の対比較による 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 17、Table 18、Table 73 及び Table 80］ b 日本人被験者での定期補充療法時の年間出血エピソード回数の中央値は、Arm 1 及び Arm 2 で、 それぞれ 3.56 回及び 4.34 回であり（表 2.5.4 - 6）、被験者全体の四分位範囲内であった。Arm 1 及び Arm 2 の年間出血エピソード回数の四分位範囲は治験全体の Arm 3（急性出血の補充療法群） での年間出血エピソード回数の四分位範囲よりはるかに低値であった（図 2.5.4 - 2）。 45 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.4 - 6 日本人被験者での年間出血エピソード回数（997HA301 試験 最大の解析対象集団） Arm 1 Arm 2 Arm 3 計 (N=10) (N=3) (N=1) (N=14) 3 1 1 例あたりの年間出血エピソー ド回数 (a) n 平均値（標準偏差） 10 14 4.07 (4.475) 3.71 (1.492) 25.06 (-) 5.49 (6.778) 3.56 4.34 25.06 4.35 第 1, 第 3 四分位点 0.00, 5.95 2.01, 4.78 25.06, 25.06 0.00, 5.95 最小値, 最大値 0.0, 12.6 2.0, 4.8 25.1, 25.1 0.0, 25.1 2 0 0 2 中央値 9 ヵ月以上治験を継続した被験 者での最終 6 ヵ月間の 1 例あた りの年間出血エピソード回数 n 平均値（標準偏差） 中央値 第 1, 第 3 四分位点 最小値, 最大値 0.00 (0.000) 0.00 (0.000) 0.00 0.00 0.00, 0.00 0.00, 0.00 0.0, 0.0 0.0, 0.0 6 ヵ月以上治験を継続した被験 者での最終 3 ヵ月間の 1 例あた りの年間出血エピソード回数 n 10 1 1 12 3.21 (6.500) 0.00 (-) 28.10 (-) 5.02 (9.394) 0.00 0.00 28.10 0.00 第 1, 第 3 四分位点 0.00, 4.01 0.00, 0.00 28.10, 28.10 0.00, 6.02 最小値, 最大値 0.0, 20.1 0.0, 0.0 28.1, 28.1 0.0, 28.1 平均値（標準偏差） 中央値 Arm 1 及び 2 の有効性評価期間は定期補充療法としての最初の rFVIIIFc 投与時から最終投与時（投与目的を問わ ない）までとした。Arm 3 の有効性評価期間は PK 測定のための最後の rFVIIIFc 投与から最終来院時までとし、 PK 評価期間及び周術期及び術後リハビリテーション期間は有効性評価期間に含めなかった 直近の投与から 72 時間超が経過してから出血治療のために追加投与した場合は同一部位の新たな出血エピソー ドとし、出血の種類は不明とした 3 ヵ月 = 91 日間、6 ヵ月 = 183 日間、9 ヵ月= 274 日間 評価期間（ヵ月）は PK 測定のための最初の rFVIIIFc 投与から起算した。最終月は有効性評価期間の終了時から 遡って起算した。PK 評価期間及び周術期及び術後リハビリテーション期間は有効性評価期間に含めなかった (a) 年間出血エピソード回数=（出血エピソード回数）／（評価期間の日数）×365.25 出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 17］ 46 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Figure 2］ 図 2.5.4 - 2 年間出血エピソード回数のサブグループ解析 （997HA301 試験 最大の解析対象集団） 定期補充療法群で、年間出血エピソード回数の減少率が急性出血の補充療法群と比べてあらか じめ定義した臨床的意義のある閾値を超えただけでなく、投与群間の差が季節的変動や他の測定 済み又は未測定の交絡因子に起因するとは考えにくかった。 治験期間中に 9 ヵ月間以上投与を受けた被験者の最終 6 ヵ月間での年間出血エピソード回数及 び 6 ヵ月間以上投与を受けた被験者の最終 3 ヵ月間での年間出血エピソード回数をあらかじめ評 価項目として規定し、算出した。この解析の目的は、Arm 1 の被験者の用量及び投与間隔の調整 期間が影響するかどうか、また急性出血の補充療法から定期補充療法へ切り替えた Arm 1 及び Arm 2 の被験者において切り替え後の数ヵ月間（標的関節内の炎症や出血が軽減されるまでの間） で出血発現率が上昇するかどうかについて把握することであった。治験期間中に 9 ヵ月間以上投 与を受けた被験者の最終 6 ヵ月間での年間出血エピソード回数及び 6 ヵ月間以上投与を受けた被 験者の最終 3 ヵ月間での年間出血エピソード回数を集計した結果、これらの年間出血エピソード 回数は、全体の発現率と一致していることが判明した。このことから、全体の年間出血エピソー ド回数は安定しており、フォローアップ期間が短い、又は標的関節内の炎症や出血が消失するま でに時間を要する被験者などのはずれ値による影響を受けないことが確認された。個別調整した 47 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 補充療法の影響を考慮した場合、治験の最終 3 ヵ月間の発現率を算出すると、Arm 1 の被験者の 年間出血エピソード回数の中央値は 0.00（四分位範囲： 0.00、4.01）であった。 主要評価項目の頑健性については、統計解析計画書であらかじめ計画した二つの追加解析によ り、更に確認されている。一つ目の解析では記録された全出血エピソードを検討し（治験実施計 画書で設定した PEDNET の定義とは対照的に）、二つ目の解析では有効性に影響する可能性が 高い治験実施計画書からの重大な逸脱例を除外した。両解析ともに、主要解析と比較して同様の 年間出血エピソード回数の減少を示した。 出血エピソードの種類別及び部位別で見たときの年間出血エピソード回数の記述統計量からも rFVIIIFc の有効性が確認され、急性出血の補充療法時の重症血友病 A 患者にて予測される出血の パターンが示され、出血エピソードの大半が自然出血で、関節に生じていた。予想されたとおり、 予防効果が最も大きかったのは自然出血エピソードであり、定期補充療法群で年間自然出血エピ ソード回数は低く、Arm 1 及び Arm 2 で中央値がそれぞれ 0.00 回、1.93 回であったが、急性出血 の補充投与群（Arm 3）では中央値は 20.24 回であった。自然出血エピソードの場合に差が最も 大きくなったのに加え、外傷性出血エピソード件数や関節内出血件数（自然出血と外傷性出血） の中央値もまた、定期補充療法群の方が急性出血の補充療法群よりも低値であった（表 2.5.4 7）。 表 2.5.4 - 7 出血部位及び出血の種類別の年間出血エピソード回数 1 の要約 （997HA301 試験 全体 自然出血 外傷性出血 関節（全体） 最大の解析対象集団） Arm 1 (N = 117) Arm 2 (N = 24) Arm 3 (N = 23) 1.60 (0.0, 4.69) 3.59 (1.86, 8.36) 33.57 (21.14, 48.69) 0.00 (0.0, 2.03) 1.93 (0.0, 4.78) 20.24 (12.21, 36.81) 0.00 (0.0, 1.83) 1.69 (0.00, 3.27) 9.25 (1.74, 11.92) 0.00 (0.00, 3.11) 1.93 (0.00, 7.62) 22.76 (15.07, 39.02) 1 中央値（第 1 四分位点, 第 3 四分位点） 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 18、Table 96 及び Table 97］ 定期補充療法群で年間出血エピソード回数が低値であったことは、過去に急性出血の補充療法 を受けた被験者サブグループ、12～17 歳の被験者サブグループ、治験前の出血回数が多かった 被験者サブグループ、治験開始時の標的関節数が最も多い被験者サブグループなどのあらかじめ 特定したサブグループ全体で一致していた。 標的関節数の中央値（2 関節）よりも多くの標的関節を有する被験者については、Arm 1、 Arm 2 及び Arm 3 の年間出血エピソード回数の中央値は、それぞれ 3.68 回、2.01 回及び 32.04 回 （平均値はそれぞれ 4.55 回、3.48 回及び 33.60 回）であった。Arm 1 では、ベースライン時に標 的関節を有する被験者の割合が低かったが、このことがこの投与群で認められた低い年間出血エ ピソード回数につながった可能性は低いことが示された［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 92］。 全体の年間出血エピソード回数及び Arm 1（サブグループ解析を行うのに十分な被験者数を含む 48 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 唯一の投与群）の主要な被験者サブグループ別年間出血エピソード回数を図 2.5.4 - 2 に示す。 第 3 相臨床試験では、治験登録前 12 ヵ月間の出血エピソードに関するデータを後ろ向きに収 集した。前治療として定期補充療法を受けていた被験者における本治験中の年間出血エピソード 回数は、治験前の発現率よりも低かった。急性出血の補充療法群では、治験前年間出血エピソー ド回数と比較して治験中の年間出血エピソード回数が多かった。これに反し、前治療として急性 出血の補充療法を受けており、Arm 1 や Arm 2 に組み入れられた被験者では、治験中の年間出血 エピソード回数がそれぞれ 0.00 回及び 3.59 回であったが、治験前の年間出血エピソード回数は それぞれ 27.00 回及び 29.00 回であった（図 2.5.4 - 3）。 Arm 1 の 1 例では治験前 12 ヵ月の出血エピソード回数が不明であり、Arm 2 の 1 例は PK 評価後に脱落し、有効 性評価が行われなかったことから除外した 出典： 997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 91］ 図 2.5.4 - 3 治験前FVIII投与レジメン別、治験前 12 ヵ月間と治験期間の年間出血エピソード回 数の比較（997HA301 試験 49 最大の解析対象集団） 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 生活の質（QoL） QoL 測定値に及ぼされる rFVIIIFc の補充療法の影響については、ベースライン時、Week 14、 28、38、52 に Haem-A-QoL 質問票に回答した 18 歳以上の被験者 120 名について評価した ［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 108］。ベースラインからの変化量 を治験前のレジメン別（定期補充療法又は急性出血の補充療法）に解析した。ベースラインから の全体の変化からは、治験前に実施していた補充療法レジメンを問わず、被験者から全体的な QoL の改善が報告されたことが示唆された。定期補充療法により、疾患固有の QoL が改善して いた。 ベースライン時では合計 10 例の小児被験者が Haemo-QoL 質問票に回答しており、Week 14 で は 9 例、Week 28 では 4 例、Week 52 では 0 例であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 110］。ベースライン時やベースライン後評価を実施した小児被験者数は少 ないとはいえ、QoL の改善に関する全体的な傾向は成人のデータと同等であった。 定期補充療法の推奨用法・用量 本治験の Arm 1 と Arm 2 の定期補充療法群から得られたデータから、FVIII 活性のトラフ値が 臨床的な指示どおりに 1%超に維持されるように投与量を 25～65 IU/kg、3～5 日間隔の範囲で被 験者別に調整した群及び 65 IU/kg を週 1 回投与した群において、臨床的な有効性が示されたこと が確認された。両方の定期補充療法ともに、年間出血エピソード回数の有意な減少を示した。 Arm 1 の 1 週間当たりの投与量の中央値は 77.90 IU/kg（範囲：54.0～141.5 IU/kg）、また投与間 隔の中央値は 3.51 日（範囲：2.9～5.0 日）であった。6 ヵ月以上治験に参加した 112 例の被験者 のうち、最終 3 ヵ月間で 111 例（99.1%）が平均投与間隔 3 日以上を達成し、39 例（34.8%）が投 与間隔 4 日以上、33 例（29.5%）が投与間隔 5 日以上を達成している（表 2.5.4 - 8）。 表 2.5.4 - 8 Arm 1 での投与間隔（997HA301 試験 最大の解析対象集団） Arm 1 N = 117 6 ヵ月以上治験に参加した被験者数 112 治験最終 3 ヵ月の投与間隔 ≥2 days 112 (100.0%) ≥3 days 111 (99.1%) ≥4 days 39 (34.8%) ≥5 days 33 (29.5%) >5 days 6 (5.4%) 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 66］ Arm 1 の日本人被験者の有効性評価期間での週当たりの rFVIIIFc の平均投与量及び平均投与間 隔の範囲はそれぞれ、67.9～140.2 IU/kg 及び 3.0～4.6 日であった。Arm 2 の日本人被験者 3 例の 有効性評価期間での rFVIIIFc の平均投与量の範囲は 64.2～68.9 IU/kg であった。Arm 1 の日本人 被験者 10 例全ての投与間隔は 3 日間以上であり、このうち 3 例（30%）は治験最終 3 ヵ月の投与 50 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 間隔が 5 日以上であった。 Arm 1 の逐次的 PK サブグループから得られた PK を比較することで、第 1/2a 相臨床試験の知 見が裏付けられ、ルリオクトコグ アルファと比較して、本剤の消失相消失半減期が 1.53 倍延長 し、また同様の上昇値にて Time 1%が 1.49 倍延長した。ポピュレーション PK モデリングに基づ くと、本剤 50 IU/kg を 3～5 日ごとに投与するレジメンでは、通常使用されているルリオクトコ グ アルファ 20～40 IU/kg を週に 3 回投与するレジメンと比較して、同様の週間投与量で同等以 上の活性レベルに達した。50 IU/kg を 5 日ごとに投与するレジメンでは、5 日間で 50%以上の被 験者で 1 IU/kg を超えるトラフ値が得られると予測された。さらに、65 IU/kg を週 1 回投与する レジメンも有効であることが示され、投与被験者の 26.7%で 1 IU/dL を上回るトラフ値が得られ ると予測された。このレジメンは、ルリオクトコグ アルファ 50 IU/kg を週に 1 回投与するカナ ダのレジメンと似ているが、更に高い出血傾向の抑制が得られると思われる［61］。 これらの知見に基づき、血友病 A 患者の定期補充療法には、以下の rFVIIIFc レジメンが適切 である。 • 定期補充療法については、50 IU/kg を 3～5 日ごと投与するレジメンから開始する。用量 は、患者の反応及び状態に基づき 25～65 IU/kg の範囲で調整可能である。 • 週 1 回の定期補充療法については、用量 65 IU/kg が推奨される。 両開始レジメンとも、以降は臨床、生活スタイル、PK を考慮して調整することができる。 これらの結果から、日本人血友病 A 患者の定期補充療法においても前述した rFVIIIFc の推奨 用法・用量を適用することは妥当だと考える。 4.5.3 周術期の補充療法 第 3 相試験では、大手術という条件下での止血維持における rFVIIIFc の有効性が示された。大 手術は、通常（いつもとは限らないが）、術中に全身麻酔及び／又は呼吸補助を行い、体腔を大 開口により曝露する、又は術中に身体的機能や生理学的機能の甚大な障害をもたらすあらゆる外 科治療処置（待機的手術又は緊急手術）であるとした治験実施計画書の指針に基づいて治験担当 医師が定義した。周術期の補充療法における rFVIIIFc の有効性データは 9 例の被験者の 9 件の大 手術から収集され、本条件下での有効性を適切に評価することができた。手術の種類は幅広く、 待機的手術と緊急手術の双方が含まれると共に、十分な止血が行われない場合には生命を脅かす 出血が予測される外科治療も含まれた。人工関節置換術は重症血友病患者で最も多く行われる大 手術であり、第 3 相試験では、5 件の人工膝関節置換術が実施された。全体として、術後 24 時間 に止血の質について評価したところ、全ての大手術において excellent 又は good であり、9 件の 外科手術中 8 件が excellent と評価された。 1 例の被験者が手術期間中に血液製剤の輸注を要した。Arm 1 の 2 歳の男性被験者で、両側人 工膝関節置換術が行われたが、治験責任医師により止血反応はexcellentと判定された。術中の失 血量は 500 mLと推定され、さらに両方の外科用ドレーンからの術後の排液量は 1100 mLと推定 された。この被験者は濃厚赤血球 2 ユニットの輸血を必要とし、術後 3 日目と 4 日目に各 1 ユニ 51 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 ットを輸血した。人工膝関節全置換術を受ける非血友病患者の失血量は、術中に 100～1000 mL の範囲、また術後では 350～400 mLの範囲であると報告されている［86、87、88］。術中及び術 後 14 日間の投与回数と出血エピソードの一覧を 997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、付録 16.2.6、Table 10 に示す。 小手術時の止血管理における rFVIIIFc の有効性は、大手術時を受けた被験者の場合と一致して いた。本治験において rFVIIIFc 投与中に 12 例の被験者が 14 件の小手術を受けており、その内訳 は歯科手術、創傷閉鎖、膀胱鏡検査、胃内視鏡検査及び結腸内視鏡検査であった。評価が行われ た 12 件の小手術では、全例とも止血状態は excellent 又は good と判定されており、小手術の結果 は大手術の結果と一致していた。 治験責任医師・外科医による術中の止血反応を表 2.5.4 - 9 に要約する。 表 2.5.4 - 9 大手術時の止血反応（997HA301 試験） 手術数 反応 （被験者数） Excellent Good Fair Poor/None 大手術 人工膝関節全置換術 3 (3) 3 両側人工膝関節置換術 1 (1) 1 人工膝関節置換術 1 (1) 1 腹腔鏡下右鼡径部ヘルニ ア修復 2 (2) 1 関節鏡検査 1 (1) 1 虫垂切除 1 (1) 小手術 1 14 (12) 1 1 2 11 1 1 小手術には抜歯（6 件）、埋伏歯の外科的抜歯（1 件）、智歯抜歯（1 件）、深部注射に伴う歯科処置 （1 件）、膀胱鏡検査（3 件）、胃内視鏡検査及び結腸内視鏡検査（1 件）、創傷閉鎖（1 件）を含む 2 .小手術 2 件の反応評価は得られなかった 出典： 997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 27 及び付録 16.2.6 章 Table 13］ 現在進行中の継続試験において 年 月 日現在までに実施された 7 件の大手術のうち 6 件について追加データが得られており［8HA01EXT 試験、経過報告書（第 5.3.5.2.5 項）］、術中 及び術後の止血維持における rFVIIIFc の有効性のさらなる証拠が提供されている。止血反応のデ ータが得られた 6 件の外科手術について、止血評価は excellent と判定されている。外科手術手技 と止血反応を表 2.5.4 - 10 に要約する。 52 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.4 - 10 大手術時の止血反応（8HA01EXT試験） 被験者番号* （日本人被験者） 手術 止血反応 Left total elbow replacement 左人工肘関節全置換術 Excellent Total knee replacement left knee 左人工膝関節全置換術 Excellent Endoscopic third ventriculostomy 内視鏡下第 3 脳室底開窓術 Excellent Hip replacement 人工股関節置換術 Excellent Decompression of cervical spine stenosis 頚部脊柱管狭窄症の減圧術 Excellent Left knee replacement 左人工膝関節置換術 Excellent *1 例の被験者（ ）が左人工肘関節再置換術を実施したが、データカットオフ時点で評価はまだ得られて いなかった 出典：8HA01EXT 試験［経過報告書（第 5.3.5.2.5 項）Table 2］ 人工股関節置換術を受けた被験者 1 例（被験者 、日本人被験者）は、術後貧血のため に濃厚赤血球輸血を要した。本被験者の術中失血量は 610 mL、術後失血量は 290 mL と報告され ている。この失血量は、非血友病患者の人工股関節置換術にて報告されている範囲であった ［86］。他の被験者 1 例（被験者 ）は膝関節修正形成術を受け、術後翌日に退院したが、 その後手術部位の出血のために再入院した。手術部位の術後出血は、非血友病患者集団の人工膝 関節置換術後でも報告されている［86］。これらのデータは、第 3 相試験の結果とも一致してお り、周術期の止血管理における rFVIIIFc の有効性を更に裏付けるものである。 術中及び術後期間中の rFVIIIFc の投与は、治験実施医療機関での検査によるモニタリングに基 づいて判断した。これは、rFVIIIFc の投与はリアルタイムで管理する必要があり、また FVIII 活 性に基づいて用量調整する必要があるためである。今回の治験で、治験実施医療機関の臨床検査 モニタリングを用いることで、大手術を受ける被験者をうまく管理することが可能であった。周 術期の投与は rFVIIIFc の長い半減期から想定されるものであった。全被験者とも、術中の止血管 理に要した投与は 1 回のみであり、1 回当たりの投与量の中央値は 51.4 IU/kg（範囲、50～77 IU/kg）であった。被験者には、術後 1～3 日目に用量範囲 15.3～79.1 IU/kg/日を投与した。3 日目 以降は、平均して約 11 回の投与が行われ、その用量範囲は 9.4～66.3 IU/kg/日であった。 大手術時の血液凝固因子製剤の補充療法の用法・用量については明確なコンセンサスが存在し ないこと及び地域ごとにバラツキがあることを踏まえ、治験実施計画書では、当該被験者の PK や rFVIIIFc の長い半減期を考慮して、治験責任医師が通常の診療に応じて、被験者ごとに用量を 判断できることとした。このことは、手術期間中に記録された用量範囲や活性レベルに反映され ている。この地域ごとの診療上のバラツキは、実際の臨床現場を反映しているが、rFVIIIFc の有 効性は、地域の診療状況を問わず、一貫していることが示された。地域ごとにバラツキがあった ものの、周術期の補充療法で使用された用量は、WFH が推奨している一般的なガイドラインの 範囲内であった［10］。 前述の人工股関節置換術を受けた日本人被験者 1 例（被験者番号 ）に加え、2 例の日 本人被験者が第 3 相試験期間中に小手術時（抜歯）に rFVIIIFc による補充療法を受けた。いずれ も止血に関する評価は「excellent」であった。 53 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 周術期の補充療法の推奨用法・用量 第 3 相試験で評価した 9 件の大外科手術では、術中の止血管理のために被験者に行われたのは 術前単回投与のみであった。用量の中央値は 51.4 IU/kg（範囲、50～77 IU/kg）であった。手術実 施当日に、大半の被験者が 2 回目の投与を受けている。手術実施当日の総投与量は、65.8～ 115.4 IU/kg であった。術後 3 日間では、被験者は用量範囲 15.3～79.1 IU/kg/日の rFVIIIFc を投与 されている。手術を受けた被験者の PK データの解析結果が、ポピュレーション PK の予測値と 同等であったことから、PK モデリングにより予測された手術時の投与レジメンで、WFH の推奨 レベルを達成することが可能であることがわかった（表 2.5.3 - 7 を参照）。これらのデータと第 3 相試験で得られた投与情報を総合すると、術前に 40～60 IU/kg を単回投与し、次いで 8～24 時 間後に 40～50 IU/kg を投与し、その後は 24 時間ごとに投与することで、大多数の患者でガイド ラインが推奨する範囲内の FVIII 活性が維持されることが示唆される。 このモデルによる用法・用量で、この患者集団の 95%で術後最初の 3 日間では 50%以上の FVIII 活性が得られ、その後の 11 日間では 30%以上のトラフ FVIII 活性レベルが得られると予測 される。 本治験は小手術を受ける被験者から用法・用量に関する詳細情報を収集するようにはデザイン されていなかったが、通常の PK 解析に基づくと、用量 25～40 IU/kg を投与すれば、大半の被験 者（50%～80%）で小手術時に推奨範囲内の FVIII 活性レベルが得られることが予測された。追 加投与は、外科手術の特性、FVIII 活性レベルの測定値、表 2.5.3 - 6 にまとめたポピュレーショ ン PK のシミュレーションデータに基づいて実施することができる。 本治験の臨床データ及び PK データの全体像に基づき、また周術期管理用の現時点の推奨 FVIII 活性レベルを考慮に入れた、周術期管理用の rFVIIIFc の推奨用量を表 2.5.4 - 11 に要約する。 表 2.5.4 - 11 周術期の補充療法での投与量及び投与間隔の目安 手術の種類 投与量（IU/kg） 必要とされる FVIII 値（IU/dL 又は正常値 に対する%） 投与間隔（時間） 50-80 25-40 IU/kg. 通常、単回投与で十分であるが、必要に応じ、 24 時間後に追加投与を行う。 小手術 小手術には合併 症のない抜歯を 含む 大手術 初回投与 40～60 IU/kg 大手術には腹腔 内手術、人工関 節置換術を含む 初回投与後、目標とする血液凝固第 VIII 因子レ ベルを維持できるように、8～24 時間後及び 24 時間ごとに 40～50 IU/kg の追加投与を考慮する こと 80-120 本剤は他の血漿由来及び遺伝子組換え型 FVIII 製剤よりも長い消失半減期を有する（本項第 3.2 章参照) ガイドライン［10］を改変した 日本人被験者での周術期の補充療法の経験は大手術 1 例、小手術 2 例のみであったが、急性出 54 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 血の補充療法での日本人被験者での成績は全被験者での成績と類似していたこと、PK が日本人 以外の被験者と同様であったことから、日本人血友病 A 患者の周術期の補充療法においても前述 した rFVIIIFc の推奨用法・用量を適用することは妥当だと考える。 4.6 小児での有効性 現在進行中の 12 歳未満の PTP を対象とした小児臨床試験（8HA02PED 試験）の PK に関する 中間解析結果において 12 歳以上の被験者で検討した第 3 相試験で得られた所見と一致して rFVIIIFc は治験前に使用していた FVIII 製剤と比較して t1/2 の延長やクリアランスの低下がみられ た。FVIII 活性は有効性の代替マーカーであることから、rFVIIIFc 投与により FVIII 活性に基づく PK プロファイルが改善したことは、当該年齢層の小児患者でも rFVIIIFc が効果を示すことを示 唆している。 なお、既に知られている血液凝固因子の PK に対する年齢の影響と同様［50、52］、12 歳未満 の小児患者では、12 歳以上の年齢層の患者と比較して t1/2 の短縮及び CL の増加が見られた（第 2.7.2 項）。このことから、12 歳未満のより若年層の患者での rFVIIIFc の用量は適宜調整する必 要があると思われる。 55 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 5. 安全性の概括評価 重症血友病 A 患者を対象として、rFVIIIFc の安全性を包括的に評価した。この評価には、治療 歴のある重症血友病 A 患者 164 例に rFVIIIFc を投与した多施設共同非盲検試験（第 3 相試験）を 使用した。この 164 例の被験者のうち、26 週間以上投与を受けた被験者は 146 例、39 週間以上 投与を受けた被験者は 23 例であった。第 1/2a 相試験では、被験者 16 例を対象として、rFVIIIFc を最大 65 IU/kg 単回投与した。第 3 相試験は、インヒビター発生リスクを評価するようにデザイ ンした。FVIII 補充療法の有害事象として知られている、アレルギー反応、血栓性事象、感染症 のリスクに特に注意した。 rFVIIIFc の臨床開発全体にわたって、治験依頼者は厳格な安全性モニタリングを実施した。第 3 相試験の被験者の予定来院日は、Week 7、Week 14、Week 28、Week 38 及び最終来院（Week 52 もしくは曝露日数が 50 日に到達した時点）とした。電話による確認を 2 週間ごとに行い、継続 試験に直接移行しない被験者については最終投与 30 日後にも実施した。各来院・電話による確 認時に、有害事象と重篤な有害事象について問診し、各来院時にはインヒビター検査を行った。 血液生化学検査と血液学的検査を、スクリーニング時、ベースライン及び各来院日に行った。医 学的に重要な事象（特に注目すべき有害事象）を事前に規定し、これらを重篤な有害事象として 記録した。医学的に重要な事象は、以下のとおりである：1）中央検査センターによるナイメゲ ン変法を用いたベセスダ測定に基づくインヒビター発生事例（2～4 週間以内に確認検査結果が あるもの）、2）Grade 2 以上のアレルギー反応（種類不問）、3）血栓性事象（種類不問）［た だし、注射部位の血栓性静脈炎を除く］、4）rFVIIIFc の投与を介した感染因子伝播の疑い。 データ安全性モニタリング委員会は、治験期間を通じて、安全性データを審査した。事前に規 定した治験中止基準は次のとおりである：1）治験薬関連の死亡（種類不問）、2）被験者 3 例に 高力価のインヒビター発生［中央検査センターによる測定値が 5.00 BU/mL 以上（2～4 週間以内 に確認検査結果があるもの）と定義］が認められた場合。 安全性データは包括的に分析した。さらに、特別な部分集団における rFVIIIFc のリスクを評価 するために、有害事象を内因性要因別及び外因性要因別に評価した［年齢、BMI、人種、地理的 地域、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）／HCV（C 型肝炎ウイルス）歴、進行性肝疾患歴、静脈ア クセスポートの使用など］。周術期管理期間は特別な臨床状況であるため、本期間中に収集した 有害事象データは別個に分析した。 5.1 治験薬が投与された症例数、期間及び用量 臨床開発全体で rFVIIIFc を 1 回以上投与した被験者は、第 1/2a 相試験では計 16 例、第 3 相試 験では計 164 例（12～17 歳の小児被験者 13 例を含む）であった。このうち、26 週間以上投与を 受けた被験者は 146 例、39 週間以上投与を受けた被験者は 23 例で、試験における合計人年は 56 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 102.05 であった。 第 3 相試験は、19 ヵ国 60 施設で実施されており、世界中の血友病 A 患者集団を代表している。 安全性データベースの規模及び治験薬が投与された症例数、期間及び用量は、インヒビターのリ スク及び非常によく見られる有害事象（発現率：≧1/10）や比較的よく見られる有害事象（発現 率：＞1/100～＜1/10）のリスク評価にあたって十分なものである。 第 1/2a 相試験では、rFVIIIFc の単回投与（25 IU/kg 及び 65 IU/kg）のみを評価したため、出血 のコントロール・予防、定期補充療法及び術後管理（周術期の補充療法）における使用目的に基 づいた rFVIIIFc の安全性プロファイルは、第 3 相試験に基づいた。第 3 相試験で曝露日数が 50 日以上の被験者は 111 例（67.7%）で、その内訳は Arm 1 で 108 例（92.3%）、Arm 2 で 1 例 （4.2%）、Arm 3 で 2 例（8.7%）であった。日本人被験者における治験薬の曝露状況は、試験全 体の曝露状況と同様であった（詳細は第 2.7.4.1.2.1.2 項） 2 つの定期補充療法群の被験者は用法・用量を遵守していた。131 例（93.6%）の被験者 ［Arm 1 の 109 例（93.2%）及び Arm 2 の 22 例（95.7%）］が、用量（処方用量の 80～125%の範 囲内での投与率が 80%以上）及び投与間隔（規定の投与間隔の±1 日以内での投与率が 80%以上） の双方を遵守していた。 大手術は第 3 相試験では被験者 9 例に対して行われ、進行中の継続試験（8HA01EXT）で大手 術を受けた被験者 9 例の安全性データと合わせ、大手術中・後の安全性を適切に評価できると考 える。加えて、第 3 相試験では被験者 12 例に対して計 14 件の小手術が行われ、小手術時の rFVIIIFc の使用に関するデータも得られた。 5.2 インヒビターのリスク インヒビター（中和抗体）は各予定来院時に評価し、血液検体を中央検査センターでナイメゲ ン変法を用いたベセスダ測定によって検査した。検査結果陽性の定義は、0.6 BU/mL 以上で、2 ～4 週間以内に確認検査結果が得られたものとした。この定義は、規制当局のガイダンス［40］ の規定と一致している。曝露日数 50 日以上である 111 例の被験者のうち、曝露日数 50 日以降に 有効なインヒビター検査を受けた被験者は 110 例であり、治験実施計画書で定義したインヒビタ ー発生リスクの評価の要件を満たしていた。インヒビター検査の結果が陽性の被験者は、第 1/2a 相試験及び第 3 相試験のいずれにおいても見られなかった。第 3 相試験の 1 例（ ）で低力 価の陽性結果（0.73 BU/mL）が認められたが、再検査では確認されなかった。曝露日数 50 日以 降に有効なインヒビター検査を受けた第 3 相試験の被験者 110 例のインヒビター発生率は 0 （95%信頼区間：0%～3.3%）であり、これは事前に規定したインヒビターの発生リスクの基準 範囲内であった（95%CI の上限値：6.8%）。 57 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 5.3 有害事象 第 3 相試験では、被験者の 92.7%が試験を完了したことから明らかなように、rFVIIIFc の忍容 性は良好であった。治療の遵守状況は極めて良好で、定期補充療法の Arm 1 及び Arm 2 の被験者 の 93.6%が、用量（処方用量の 80～125%の範囲内での投与率が 80%以上）及び投与間隔（規定 の投与間隔の±1 日以内での投与率が 80%以上）の双方を遵守していた。 5.3.1 比較的よく見られる有害事象、重度の有害事象及び因果関係のある有害事象 周術期の補充療法期間を除き、3 つの投与群で最も多く認められた有害事象（発現率：5%以上） は、鼻咽頭炎 20 例（12.2%）、関節痛 13 例（7.9%）、頭痛 13 例（7.9%）、上気道感染 9 例 （5.5%）であった［997HA301 試験 治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 138］。 治験責任医師が重度と判定した有害事象は、16 例（9.8%）に 21 件認められた（このうち、1 件の頭痛及び 1 件の網膜障害は重症度に関する評価のデータがなかったが、重度として計数し た）。被験者 4 例（2.4%）に発現した頭痛を例外として、これらの重度の有害事象はいずれも被 験者 1 例（0.6%）のみに発現しており、その内訳は、頻脈、網膜障害、食中毒、Boceprevir の副 作用、インフルエンザ、顔面損傷、転倒、大腿骨骨折、多物質過量投与及び自殺既遂、関節痛、 背部痛、出血性関節症、下肢静止不能症候群、失神、呼吸窮迫、並びにコカイン曝露に伴う高血 圧緊急症であった。 21 件の重度の有害事象のうち、11 件（頻脈、コカイン曝露に伴う高血圧緊急症、多物質過量 投与、自殺既遂、大腿骨骨折、出血性関節症、背部痛、失神、下肢静止不能症候群、顔面損傷、 呼吸窮迫）は治験薬と関連のない重篤な有害事象として報告され、10 件［食中毒、頭痛（4 件）、 Boceprevir の副作用、インフルエンザ、転倒、関節痛、網膜障害］は重篤ではないと判定された。 10 例（6.1%）の被験者に 23 件の治験薬との関連ありとされた有害事象が発現した。このうち 21 件については治験責任医師が rFVIIIFc の投与と関連ありと判定し、2 件（1 件の上腹部痛及び 1 件の網膜障害）については治験責任医師による因果関係の判定がなかったが、「関連あり」と して計数した。治験薬と関連ありと判定された有害事象の内訳は、倦怠感及び関節痛（いずれも 被験者 2 例［1.2%］に発現し、このうち 1 例は 2 件の関節痛を発現した）、徐脈、網膜障害、下 腹部痛、上腹部痛、胸痛、冷感、熱感、処置による低血圧、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP） 増加、関節腫脹、筋肉痛、浮動性めまい、味覚異常、頭痛、咳嗽、発疹、血管障害（医師記載用 語：治験薬注射後の血管痛）、並びに高血圧［それぞれ被験者 1 例（0.6%）に発現］であった。 rFVIIIFc の投与と関連ありと判定された有害事象は、副作用として評価した。これらに関して は本項第 5.3.6 章で詳述する。 58 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 周術期の補充療法サブグループでは被験者 4 例に有害事象が発現し、その内訳は、1 例におけ る鼡径ヘルニア、1 例における静脈血栓症（医師記載用語：肛門周囲の静脈血栓症）、1 例にお ける便秘、発熱、ヘモグロビン減少、背部痛及び 1 例における虫垂炎であった。これらの有害事 象はいずれも、rFVIIIFc との関連はなしと治験責任医師によって判定された。 有害事象プロファイルは、血友病 A 患者から予測されるものとおおむね一致していた。 日本人被験者に認められた有害事象 5.3.1.1 日本人被験者に認められた有害事象を表 2.5.5 - 1 に示す。日本人被験者 14 例のうち、9 例に有 害事象が認められた。日本人被験者の複数例に発現した有害事象は鼻咽頭炎（3 例/14 例、21.4%） 及び齲歯（2 例/14 例、14.3%）であった。鼻咽頭炎は試験全体においても特によく見られる有害 事象であった（12.2%）。 治験薬との因果関係があると判定された有害事象が、日本人被験者 2 例に認められた（被験者 ：多数の事象、 ：除脈、第 2.7.4 項 表 2.7.4－15 参照）。 日本人被験者 1 例に重篤な有害事象（歯の障害）が認められたが（本項 第 5.3.3 章）、治験 薬との因果関係は否定された。日本人被験者に死亡例及び中止に至った有害事象発現例は見られ なかった。 表 2.5.5 - 1 日本人被験者に認められた有害事象 器官別大分類 基本語 Arm 1 Arm 2 Arm 3 rFVIIIFc 合計 (N=10) (N=3) (N=1) (N=14) 有害事象発現件数 19 有害事象発現例数 6 (60.0%) 3 1 (10.0%) 1 心臓障害 0 32 0 9 (64.3%) 0 0 1 ( 7.1%) (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%) 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%) 徐脈 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%) 胃腸障害 3 (30.0%) 1 (33.3%) 0 4 (28.6%) 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 血液およびリンパ系障害 リンパ節炎 13 (100.0%) 下腹部痛 0 齲歯 2 (20.0%) 0 0 2 (14.3%) 歯の障害 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%) 一般・全身障害および投与 部位の状態 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 胸痛 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 倦怠感 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 59 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.5 - 1 日本人被験者に認められた有害事象（続き） 器官別大分類 基本語 感染症および寄生虫症 Arm 1 Arm 2 Arm 3 rFVIIIFc 合計 (N=10) (N=3) (N=1) (N=14) 3 (30.0%) 1 感染性結膜炎 1 (10.0%) 鼻咽頭炎 3 (30.0%) 咽頭炎 0 傷害、中毒および処置合併 症 (33.3%) 0 4 (28.6%) 0 0 1 ( 7.1%) 0 0 3 (21.4%) 0 1 ( 7.1%) 1 (33.3%) 2 (20.0%) 0 0 2 (14.3%) 裂傷 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%) 処置による疼痛 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%) 臨床検査 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 脳性ナトリウム利尿ペプ チド増加 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 筋骨格系および結合組織障 害 1 3 (100.0%) 0 4 (28.6%) 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 0 1 ( 7.1%) (10.0%) 関節痛 0 筋肉疲労 1 筋肉痛 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 頚部痛 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 腱鞘炎 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 神経系障害 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 糖尿病性ニューロパチー 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 呼吸器、胸郭および縦隔障 害 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 0 1 ( 7.1%) 咳嗽 皮膚および皮下組織障害 (10.0%) 0 1 (10.0%) 0 水疱 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%) 血管障害 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 血管障害 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 高血圧 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%) 1: %表示は各群の投与例数に基づく。 被験者 （Arm 1）はルリオクトコグ アルファ投与のみ。 2: MedDRA Version 15.0 3: 同一被験者に同一 SOC 又は同一 PT の有害事象が複数回発現した場合、1 例としてカウントした。 4: 周術期及びリハビリ期間中の有害事象を含まない。 出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 25］ 60 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 5.3.2 死亡 うつ病、薬物依存及び過量投与の既往歴がある被験者 1 例（ ）が、重篤な有害事象で ある多物質過量投与及び自殺既遂のために死亡した。治験責任医師は、これらの有害事象は rFVIIIFc の投与とは関連なしと判定した。この死亡に関する詳細は、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試 験治験総括報告書 5.3.3 第 14.3.3 章に叙述した。 重篤な有害事象と特に注目すべき有害事象 重篤な有害事象は被験者 12 例に計 17 件発現した（周術期の補充療法期間中に報告された重篤 な有害事象を除く）。複数の被験者に発現した重篤な有害事象はなく、rFVIIIFc の投与と関連あ りと治験責任医師によって判定された事象もなかった。重篤な有害事象は以下のとおり［いずれ も 1 例（0.6%）］：腎結石症、呼吸窮迫（反応性気道疾患及び既知のアレルゲンへの曝露に伴 う）、鼡径ヘルニア、歯の障害（過剰歯の悪化）、顔面損傷（外傷）、下肢静止不能症候群（増 悪）、腰部脊柱管狭窄症、疼痛による失神に伴う背部痛（損傷）、出血性関節症、筋肉痛（ゾレ ドロン酸注射後）、大腿骨骨折（転倒）、多物質過量投与及び自殺既遂、並びに頻脈及び高血圧 緊急症（コカイン曝露に伴う）であった（第 2.7.4 項 表 2.7.4-19）。 重篤な有害事象を発現した 12 例のうち 1 例は日本人被験者であった。当該被験者は Day 166 に中等度の過剰歯の悪化を発現し、Day 219 に重篤化し治療した。本事象は Day 225 に消失した。 本事象による治験薬投与の変更はなかった。本事象は治験責任医師により治験薬との関連なしと 判定された。 周術期の補充療法期間中に、重篤な有害事象が 2 件（鼡径ヘルニア及び虫垂炎）報告され、治 験責任医師はこれらの事象と rFVIIIFc との関連なしと判定した。これらの重篤な有害事象が発現 した被験者はいずれも、予定外の手術を受けた。 年 月 日の時点で、第 3 相試験の被験者 150 例が進行中の継続試験に登録されている。 継続試験では 10 例に 11 件の重篤な有害事象が報告されている。全 11 件の重篤な有害事象は rFVIIIFc との関連なしと治験責任医師により判定された。インヒビターの発生や重篤な過敏症及 び血管血栓性事象は報告されていない（第 5.3.5.3.1 項）。また、 中の小児試験に 52 例の被験者が登録されている。小児試験では 年 月 日の時点で、進行 歳の男児被験者 1 例に 2 件の 重篤な有害事象［医療機器（port-a-cath）に関連したバシラス感染及び大腸菌感染］が報告され ているが、治験責任医師により rFVIIIFc との関連なしと判定されている（第 5.3.5.3.1 項）。 61 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 5.3.4 中止に至った有害事象 被験者 4 例が、有害事象又は死亡のために rFVIIIFc の投与又は治験を中止した。 治験中止に至った有害事象は、発疹（被験者 ；非重篤）、大腿骨骨折（被験者 ；重篤）、多物質過量投与及び自殺による死亡（被験者 ；重篤）であった。被験者 は、関節痛のために rFVIIIFc の投与を中止した。非重篤な有害事象の発疹は、被験者の 最初で 1 回のみの rFVIIIFc の投与で発現して 5 日目までに回復し、rFVIIIFc と関連ありと判定さ れた。 データの一覧表を医学的に検討した結果、1 例（ 、日本人）は複数の有害事象が rFVIIIFc 投与と「関連あり」と治験担当医師によって判定された状況の中で同意を撤回し、治験 中止に至ったことが明らかになった［997HA301 試験治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.2.1］。有害事象が同意撤回の決意の一因となったかどうかは不明である。 上記 5 例の簡述を第 2.7.4.2.1.4 項に示した。 5.3.5 5.3.5.1 血友病A又はその治療に関連するその他の医学的に重要な特に注目すべき有 害事象の評価 インヒビター発生 インヒビター発生例は、本治験中に報告されなかった。 5.3.5.2 アレルギー反応 治験実施計画書で定義した Grade 2 以上の重篤な過敏症性反応及びアナフィラキシーは報告さ れなかった。 被験者 1 例（ ）が、Day 1 に非重篤な軽度の発疹（他の症状の報告なし）を発現し、治 験責任医師は rFVIIIFc の投与と関連ありと判定した。このために rFVIIIFc の投与は中止されたが、 本事象は Day 5 に回復した。 5.3.5.3 血栓性事象 痔核と思われる 1 件を除いて、本治験では血管血栓症は報告されなかった。 62 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 5.3.5.4 感染症 本治験中に報告された感染症は、検討した患者集団に典型的なものであり、報告された感染症 から免疫障害は示唆されなかった。rFVIIIFc 投与を介する感染因子の伝播の疑いがある有害事象 は、治験中に報告されなかった。 5.3.5.5 重篤な出血事象 重篤な有害事象の基準を満たす出血イベントは、本治験中に有害事象として報告することとし た。Arm 1 の被験者 1 例（ 、2 歳、男性）は、Day 85 に股関節痛で入院した。この股関 節痛は、当該被験者の直近の rFVIIIFc 投与（50 IU/kg）から 3 日後に発現した出血（基本語：出 血性関節症）であると臨床的に判定された。本事象の発現時、この被験者は 50 IU/kg、5 日ごと の投与レジメンを受けていた。ベセスダ測定法によるインヒビター検査は陰性であった。CT ス キャンでは股関節の明確な病理所見は認められず、股関節への出血、骨折、及び滲出液のエビデ ンスはなかったが、左腸腰筋の炎症が疑われた。つまり、この重篤な有害事象は出血性関節症と 判定されたが、CTスキャンを含む詳細な評価では、出血の客観的証拠は確認されなかった。 5.3.6 副作用 本非盲検試験では、治験責任医師による因果関係評価で「関連あり」とされた事象又は評価の ない事象を副作用が疑われる事象として最初に特定し、各事象に関する利用可能なデータを医学 的に評価し、副作用を定義した。 rFVIIIFc と関連のある有害事象は 23 件であり、このうち 21 件は治験責任医師により関連あり と判定され、残る 2 件は因果関係の判定のない有害事象（上腹部痛及び網膜障害）であった。 利用可能なデータを医学的に検討した結果、rFVIIIFc と関連ありと治験責任医師によって判定 された 21 件の有害事象のうち脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）増加 1 件（ ：日本人 被験者）は、BNP の検査結果が全て基準範囲内であったために、副作用に含めなかった。因果関 係評価のない 2 件の有害事象のうち、上腹部痛（被験者 ）については、rFVIIIFc 投与と の関連性の可能性を除外できなかったため、副作用とした。もう 1 件の rFVIIIFc との因果関係の 評価がなかった網膜障害（被験者 ）は、被験者を治験に登録した時点に既に発現してい たと報告されていることから、副作用とはしなかった。 副作用を表 2.5.5 - 2 に示す。副作用は 9 例（5.5%）に 18 種（計 21 件）であった。 第 3 相試験で最も多く認められた副作用（発現率：1%超）は、関節痛と倦怠感であった。そ の他の副作用は被験者各 1 例に認められた（表 2.5.5 - 2）。 63 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 表 2.5.5 - 2 副作用 有害事象 （器官別大分類） 一般・全身障害およ び投与部位の状態 有害事象 （基本語） MedDRA Preferred Term 倦怠感 Malaise 2 (1.2) 胸痛 Chest pain 1 (0.6) 冷感 Feeling cold 1 (0.6) Feeling hot 1 (0.6) 1) 2 (1.2) 熱感 筋骨格系および結合 組織障害 神経系障害 関節痛 1) Arthralgia N=164 Number of Subjects n (%) 関節腫脹 Joint swelling 1 (0.6) 筋肉痛 Myalgia 1 (0.6) 浮動性めまい Dizziness 1 (0.6) 味覚異常 Dysgeusia 1 (0.6) 頭痛 Headache 1 (0.6) 2) 1 (0.6) 高血圧 Hypertension 1 (0.6) 下腹部痛 Abdominal pain, lower 1 (0.6) 上腹部痛 Abdominal pain, upper 1 (0.6) 心臓障害 徐脈 Bradycardia 1 (0.6) 傷害、中毒および処 置合併症 処置による低血圧 Procedural hypotension 1 (0.6) 呼吸器、胸郭および 縦隔障害 咳嗽 Cough 1 (0.6) 皮膚および皮下組織 障害 発疹 Rash 1 (0.6) 血管障害 胃腸障害 血管障害 2) Angiopathy 1): 2 例中 1 例は 2 件発現した。 2): 治験責任医師用語：治験薬投与後の血管痛 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 141 及び付録 16.2.7, Table 1］ 5.4 臨床検査値の評価 血液生化学検査、血液学的検査、IgG 及びサブクラスの異常値に関して、特定のパターンや傾 向は認められなかった。 治験中に一過性の抗 rFVIIIFc 抗体（ADA）が被験者 164 例中 11 例（6.7%）で検出された。5 例はベースライン時、6 例は rFVIIIFc の投与期間中に検出された。ADA が陽性であったことによ る、本治験の被験者の安全性への臨床的な影響は認められなかった。 5.5 特別な患者集団及び状況下における安全性 有害事象を以下のサブグループ別に評価した：年齢（12～17 歳の小児被験者を含む）、人種、 BMI、治験実施地域、HIV 又は HCV 歴、進行した肝疾患、静脈アクセスポートの使用。有害事 64 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 象のサブグループ解析の結果、いずれのサブグループにおいても、rFVIIIFc の安全性に関して臨 床的に問題となる差は認められなかった。 5.6 大手術 周術期の補充療法期間中に発現した有害事象のうち、rFVIIIFc との関連ありと治験責任医師が 判定したものはなかった。周術期の補充療法期間中に発現した有害事象には、安全性上の問題を 示唆するような傾向は判明せず、また重篤な血栓性合併症の臨床的エビデンスはいずれの被験者 においても認められなかった。 5.7 薬物相互作用 薬物相互作用試験は行わなかった。rFVIIIFc との薬物相互作用の可能性を示唆するような所見 は、第 3 相試験でも第 1/2a 相試験でも認められなかった。 5.8 妊娠時の使用 治験対象集団が男性であったため、妊娠の追跡調査は実施しなかった。しかし、治験中に受胎 した男性被験者の子の先天異常・先天性欠損症は、報告することとした。男性被験者の子の先天 異常・先天性欠損症は報告されなかった。 5.9 過量投与 997HA301 試験では、投与 1 回につき 75 IU/kg を超える用量を過量投与として治験実施計画書 に事前に規定した。本治験の被験者 6 例が rFVIIIFc を過量投与し、治験責任医師から報告された。 その用量は 75.1 IU/kg から 129.9 IU/kg の範囲であった。当該 6 例に rFVIIIFc の過量投与に関連す る有害事象は認められなかった（第 2.7.4.5.5 項）。 5.9.1 薬物乱用 rFVIIIFc は、FVIII（凝固カスケードに関与している凝固因子）と Fc（FcRn と結合する IgG フ ラグメント）の 2 つの成分から構成されている融合タンパクである。これらの双方の特異的作用 が、中枢神経系に影響を及ぼしたり、脳に薬理学的作用部位（即ち、受容体、輸送体又はイオン 依存性チャネル）を有していたりすることは予測されないため、乱用の可能性に関連する神経伝 達物質系に影響を及ぼす可能性は低いと考えられる。 臨床試験データに基づいた安全性プロファイルからは、rFVIIIFc の使用により、いかなる種類 の報酬効果もその他の乱用関連行為も示唆されていない。 65 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 被験薬の化学的特性と作用機序並びに薬物乱用と関連している可能性のある有害事象の臨床試 験安全性データの評価に基づくと、rFVIIIFc には乱用の可能性がないと考えられる。 5.10 離脱症状及び反跳現象 離脱作用及び反跳作用は、血漿由来因子製剤とも組換え因子製剤とも関連していない。第 3 相 試験は、rFVIIIFc が離脱作用や反跳作用をもたらす可能性を評価するために特にデザインされた ものではない。血友病患者は出血を治療しないと生命が脅かされるため、治験を中止した被験者 は代替の FVIII 製剤による治療を再開したと考えられる。したがって、出血事象に関するデータ は治療中止後に収集しなかった。血友病 A の病理及び rFVIIIFc の作用機序からは、rFVIIIFc が離 脱作用や反跳作用を有することは予測されない。 5.11 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 自動車及び機械の運転操作又は精神機能障害に対する rFVIIIFc の潜在的影響を評価するために デザインした試験はない。第 1/2a 相及び第 3 相試験では、感覚、協調運動及び認知機能の障害に 関連する事象において、rFVIIIFc の投与と関連するリスクは認められなかった。 rFVIIIFc が自動車及び機械の運転操作に影響を及ぼしたり、精神機能に障害をもたらしたりす ることを示唆するエビデンスはない。 5.12 医薬品安全性監視計画 臨床試験の安全性データから、rFVIIIFc の安全性プロファイルは許容できるものであり、血友 病 A 患者への使用に適していることが示された。 医薬品安全性監視計画の目的は、1）市販薬としての rFVIIIFc の安全性プロファイルをモニタ リングし、潜在的リスクを更に評価すること、2）臨床試験で明らかにされていない新たなリス クを特定すること、3）より幅広い血友病患者集団における rFVIIIFc の安全性プロファイルに関 する情報を入手することである。治験依頼者は、医薬品安全性監視を定期的に行って、上記 3 事 項を検討する予定である。さらに、治験依頼者はこれらの事項に関し、進行中の小児試験 （8HA02PED）と長期継続試験（8HA01EXT）においてもモニタリングを継続する。特に、進行 中の試験と今後の試験では、治療歴のある小児血友病 A 患者（FVIII 製剤に対する曝露日数が 50 日以上）のインヒビター発生率を評価する。治療歴のある患者から十分なデータが得られる場合 は、インヒビター発生リスクがより高い、治療歴のない小児患者に関してもこの評価を実施する。 rFVIIIFc のベネフィット・リスクプロファイルが全体的に好ましく、安全性プロファイルが十 分に明らかで許容されるものであることに基づき、治験依頼者は、添付文書を具体的なリスク最 66 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 小化対策として提案する。第 3 相試験で特定された副作用の他に追加的な情報を添付文書に記載 し、他の遺伝子組換え因子補充療法の使用に伴って認められている潜在的リスクに対応する。具 体的には、アナフィラキシーなどのアレルギー型過敏症反応の可能性について記載するほか、期 待される薬理学的効果が得られないと思われる場合に、適切な臨床的観察及び臨床検査による FVIII インヒビター発生のモニタリングを行うことを記載する。上述の医薬品安全性監視計画を 介して収集したデータから必要とされた場合には、リスク最小化対策を更新する。 医薬品安全性監視計画の詳細は、医薬品リスク管理計画に含める。 67 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 6. ベネフィットとリスクに関する結論 6.1 ベネフィットとリスク 包括的な開発プログラムにおいて rFVIIIFc は血友病 A 治療の選択肢としての承認申請を裏付 ける良好なベネフィット・リスクプロファイルを示した。rFVIIIFc の承認申請を裏付ける主要な 有効性及び安全性データは、規制当局からの助言及びガイダンスに従ってデザインされた、日本 人患者を含む多施設共同第 3 相国際共同治験から得た。本治験は、GCP に従って実施した。本治 験で用いたエンドポイントは、血友病 A において臨床的に重要で意義のある項目であり、承認申 請を目的とした治験のエンドポイントとして適切なものであった。本治験の対象集団は、一般的 な重症血友病 A 患者集団を代表しており、また十分な症例数が確保されたことから、インヒビタ ー発生リスクや、比較的よく見られる AE（発現率が 1%を超える）を適切に評価することが可能 であった。 第 3 相試験は、血友病 A 患者を対象としてこれまでに実施された臨床試験としては最大規模の 試験であり、重症血友病 A 患者が 19 ヵ国、60 施設で 165 例登録された。165 例中 150 例が現在 進行中の長期試験に移行している。本治験では、全被験者からの検体採取による広範な PK 評価 を実施し、rFVIIIFc の至適用量及び至適投与間隔を検討するための頑健なデータベースが得られ た。本治験の結果、rFVIIIFc の忍容性は良好であり、急性出血の補充療法における有効性が示さ れるとともに、週 1 回の固定投与間隔又は個別投与間隔のいずれの定期補充療法においても有効 性が確認された。さらに、外科治療時のデータから、術中及び術後の止血及び止血維持に対する rFVIIIFc の有効性も確認された。以下にベネフィットとリスクを要約する。 血友病 A • 凝固因子補充療法が利用できるにもかかわらず、血友病 A は依然として著しい障害や死亡 へつながりうる重篤かつ生命を脅かす疾患である。 エビデンス： 血友病 A は、重篤かつ生命を脅かす希少疾病であり、FVIII の遺伝的欠損により再発性 の自然出血及び外傷性出血を引き起こす。その結果、関節症による著しい障害の発現や、 重度の体内出血又は脳内出血による死亡につながることがある。 全世界で約 125,000 人の患者が血友病 A に罹患していると言われている。［国内では平 成 24 年度の血液凝固異常症全国調査により、4627 人（男性：4597 人、女性：30 人）の 血友病 A 患者が確認されている］［4］ 血漿由来 FVIII 製剤及び rFVIII 製剤を用いた治療は、血友病 A に対する標準的治療法と されている。 不確定要素： 血友病 A を有する小児患者に対しては、rFVIII 製剤を用いた定期補充療法を行った際に 関節症状が改善することが示されているが、成人や 12 歳以上の血友病 A 患者に対する 定期補充療法時の関節症状の転帰について検討した試験はない。 68 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 アンメットメディカルニーズ • 長時間作用型 FVIII 補充療法に対する高いアンメットニーズがある。 • 長時間作用型 FVIII 製剤により投与回数が減少することは、定期補充療法の実施率の向上に つながり、最終的に患者の健康転帰（ヘルスアウトカム）の改善につながると考えられる。 • 動物由来のタンパクを含まない rFVIIIFc 製剤により、それらにアレルギー反応を示す患者に とって、治療の選択肢が広がると考えられる。 エビデンス： 既存の rFVIII 補充療法であるルリオクトコグ アルファ及びオクトコグアルファの消失 半減期（括弧内は海外データ）は、それぞれ 13.0（12.0）及び 13.96（13.7） 時間であ る（表 2.5.1 - 1）。 多くの先進国では、定期補充療法は、出血エピソード回数の減少及び転帰の改善を目的 とした標準的治療法と考えられている。しかしながら、治療上の負担（週 3～4 回の反 復静脈内投与）は、定期補充療法に対する患者の受容性の低下及び投与遵守率の低下に つながっており、国内における血友病 A 患者での定期補充療法の実施率はいまだ 48% である［4］。厚生労働科学エイズ対策研究事業の一環として実施されている“血液凝 固異常症の QoL に関する研究”において、「頻回の静脈注射」、「出血」及び「関節 障害」などが血友病患者の QoL を低下させる主な要因であることが明らかとなってお り、長時間作用型製剤による定期補充療法が開発されれば、国内における血友病 A 患 者の QoL 向上に大きく貢献することが報告されている［4、66、71］。 急性出血の補充療法として使用されている既存の凝固因子製剤の消失半減期は短く、無 症候性関節内再出血（微出血）を予防するために、急性出血に対する反復投与を繰り返 し行う必要がある。なお、再発性の関節内出血は、関節破壊の進行につながるおそれが ある。 頻回に静脈内投与が必要であることから、定期補充療法のために中心静脈カテーテル （ポート）を使用する患者もいるが、これらの機器の使用には、感染症、血栓塞栓性事 象など特有のリスクがある。 また外科治療時には、既存の消失半減期の短い製剤では、目標範囲の FVIII 活性を維持す るための持続投与が必要とされる。 インヒビター（中和抗体）の発生により、有効性が減弱する可能性がある。 アナフィラキシーなどの重度のアレルギー反応は、製造時に使用した細胞由来の微量残 留動物タンパク（ハムスタータンパク）に反応している可能性がある。 ベネフィット • 直接比較で示されたとおり、rFVIIIFc はルリオクトコグ アルファより長い消失半減期を有す る。 • rFVIIIFc は、血友病 A 患者に対する急性出血の補充療法、定期補充療法、及び周術期の補充 69 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 療法として有効である。 • 消失半減期の延長により、既存の FVIII 製剤より少ない投与回数で同様の週間投与量の定期 補充療法を行うことが可能である。 エビデンス： rFVIIIFc の消失半減期は、ルリオクトコグ アルファ（rFVIII）の消失半減期より 1.53 倍 長い 18.97 時間である。 rFVIIIFc は急性出血の補充療法として有効であり、87.3%の急性出血エピソードが単回 投与で止血管理可能であった。 rFVIIIFc は、2 種類の定期補充療法レジメンで有効性を示し、個別投与間隔の定期補充 療法では急性出血の補充療法と比較して 92%の年間出血エピソード回数の減少が認めら れた。また、週 1 回の定期補充療法では急性出血の補充療法と比較して 76%の年間出血 エピソード回数の減少が認められた。 ポピュレーション PK データに基づく予測値を投与レジメンの参考とすることができる。 定期補充療法は、50 IU/kg を 3～5 日ごとに投与するレジメンから開始し、治療効果に 基づき用量及び投与間隔を調整することが有効である。 頻回な投与を望まない若しくは不可能な場合は、65 IU/kg の週 1 回投与による定期補充 療法が有効である。 rFVIIIFc を用いた 2 種類の定期補充療法に対する投与遵守率はいずれも極めて高かった。 治験開始前に定期補充療法を受けていた被験者の 87.4%は週 3 回以上の投与を必要とし ていた。rFVIIIFc での個別投与間隔の定期補充療法を受けた 99%以上の被験者で平均投 与間隔は 3 日以上であった。 rFVIIIFc は 、 周 術 期 の 補 充 療 法 と し て 有 効 で あ り 、 全 て の 大 手 術 で 止 血 効 果 は “excellent”又は“good”と評価された。 急性出血の補充療法から rFVIIIFc による定期補充療法へ切り替えた被験者では、血友病 に関連する QoL の改善が認められた。 リスク • 血友病 A 患者において、rFVIIIFc を用いた治療を制限するリスクは認められていない。 • 長期安全性及び 12 歳未満の小児での安全性データは限られており、更なるデータ収集が必 要である。 • FVIII 製剤への曝露日数が短くインヒビター発生のリスクが高い患者におけるインヒビター 発生リスクを検討するため、前治療歴のない患者での臨床試験が必要である。 • 発現が稀な AE に関するリスクについては、市販後調査で更なる観察を行う必要がある。 エビデンス： rFVIIIFc の安全性データベースには、12 歳以上の重症血友病 A 患者 180 例以上の情報 が含まれている。対象とする患者集団の規模を考えると、本安全性データベースは大 規模なものと考えられ、インヒビター発生のリスク及びよく見られる AE の評価を行 70 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 うのに十分な曝露量及び評価に関する情報が得られている。 rFVIIIFc に対するインヒビター発生がみられた被験者はなかった。rFVIIIFc を曝露日数 として 50 日以上投与した後のインヒビター発生を 110 例の被験者で検査したところ、 発生率はゼロであり、95%信頼区間上限は 3.3%であった。これは血友病 A の新規治療 薬に対する要件を満たすものであった。 よく見られた AE は血友病 A 患者で発現が予測される事象と一致していた。 副作用は軽度で管理可能であり、多くは治療を制限するものではなかった。 rFVIIIFc の投与中止により回復した非重篤な発疹が 1 件見られた。重度のアレルギー反 応又は重篤な血栓塞栓性事象の発現は見られなかった。 治験薬との因果関係が否定できない SAE は見られなかった。 rFVIIIFc の安全性は評価対象とした患者全体で一致した結果が得られており、年齢、 地理的要因、BMI、HCV 又は HIV の合併の有無によらず同様であった。 不確定要素 長期投与した際の安全性については十分解明されていない。 12 歳未満の小児に対する安全性データは限られている。 リスクが高い治療歴のない患者でのインヒビター発生については検討されていない。 rFVIIIFc 製剤が動物由来のタンパクを含まないことで、重度のアレルギー反応のリスク 低減につながるかどうかは不明である。 リスクマネジメント • 以下の治験が進行中又は計画中である。 長期の安全性及び有効性確認試験（8HA01EXT 試験、進行中） 12 歳未満の治療歴のある小児患者を対象とした試験（8HA02PED 試験、進行中） を対象とした試験（計画中） 国内において一定期間、市販後調査を実施する予定である。日本人における長期データ及び小児 データ、並びに重度のアレルギー反応、アナフィラキシー反応及びインヒビター発生などの稀な 副作用の臨床使用実態下での発現リスクについては、市販後調査で評価する予定である。 概要及び評価 血友病 A 治療の現状として、長時間作用型の FVIII 製剤による定期補充療法、より少ない回数 での急性出血の補充療法及び周術期の補充療法に対する高いアンメットメディカルニーズが存在 している。 rFVIIIFc は有効性の認められた遺伝子組換え型凝固因子製剤であり、既存の rFVIII 製剤と比較 し約 1.5 倍長い消失半減期を有する。rFVIIIFc の有効性は、急性出血の補充療法、定期補充療法 及び周術期の補充療法の全てにおいて認められている。定期補充療法としては 50 IU/kg を 3～5 日ごとに投与するレジメンから開始し治療効果に基づき用量及び投与間隔を調整する、若しくは 71 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 65 IU/kg を週 1 回投与するレジメンが有効である。また、既存製剤による急性出血の補充療法か ら長時間作用型 rFVIIIFc を用いた定期補充療法へ切り替えることにより、QoL の改善が認められ ている。 rFVIIIFc の忍容性は良好であり、いずれの患者サブグループにおいても新たな予期せぬ安全性 上の問題は示されなかった。治療歴のある患者集団におけるインヒビター発生率は 0%（95%信 頼区間：0%～3.3%）であり、血友病 A に対する新規の治療法として許容可能な範囲であった。 アナフィラキシー反応、血栓症（痔核と考えられた症例は除く）及び感染性因子の伝播が疑われ る事象も見られなかった。 血友病 A 治療薬としての rFVIIIFc の全般的なベネフィット・リスクプロファイルは良好であ ると考えられる。長時間作用型の rFVIIIFc は半減期が短い既存の治療薬と比較して大きな利点を 有し、現行の治療法に対するアンメットメディカルニーズを満たすと考えられる。 忍容性の良好な長時間作用型の遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子製剤である rFVIIIFc によっ て、定期補充療法の受け入れ可能性が向上し、また定期補充療法、急性出血の補充療法及び周術 期の補充療法のいずれにおいても持続的な止血効果を得ることが可能となる。 72 2.5 臨床に関する概括評価 イロクテイト®静注用 7. 参考文献 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Roopenian DC, Akilesh S. 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