第VIII因子製剤と第IX因子製剤の生体内回収率：臨床

Abstract: S. Björkman, et al.
Abstract
第 VIII 因子製剤と第 IX 因子製剤の生体内回収率：臨床現場における
同一患者内および患者間での変動
In vivo recovery of factor VIII and factor IX: intra- and interindividual variance in a
clinical setting
S. Björkman, A. Folkesson and E. Berntorp
生体内回収率（in vivo recovery；IVR）は，従来
子（FVIII）製剤および第 IX 因子（FIX）製剤の投与
から凝固因子製剤の薬物動態特性を特徴づけるパ
量を調整可能であることが示唆されている。しかし，
ラメータとして使用されてきた。一方，個々の患者
この理屈の前提として，各個人で測定した IVR 値が
の IVR 値に基づき各患者のニーズに応じて第 VIII 因
その患者を代表する値として，集団の平均値よりも
更に信頼できるものでなければならない。すなわち，
同一患者内における IVR 値の変動は，患者間にお
IVR (U dL–1 per U kg–1)
5.0
ける変動よりも小さくなければならない。本研究の目
4.0
的は，出血を呈していない血友病患者集団における
3.0
2.0
1.0
0.0
0
10
20
30
40
Age (years)
50
60
70
Fig. 1. Sequential in vivo recovery (IVR) values of factor VIII,
plotted against age, in 50 patients with haemophilia A (297
measurements).
body
nce in IVR,
rd statistical
These calcuata and also
n the 1- to 2ts from the
and 12 data
In addition,
s. age were
e total FVIII
studies were
5,15,16] and
m one on FIX
percentage of
re the expec-
FVIII 製剤および血漿由来 FIX 製剤の IVR（U/kg
当たりの U/dL として算出）に関して同一患者内の
変動と患者間の変動を比較することである。6 件の
臨床試験から後方視的にデータを収集し，血友病 A
患者 50 例から 297 個の IVR 値を，血友病 B 患者 13
例から 93 個の IVR 値を得た。FVIII 製剤については，
同一患者内の変動（平均値）が患者間の変動を上
回った。したがって，FVIII 製剤投与量の決定におい
Table 1. In vivo recovery; analysis of variance.
FVIII
All
values
Except
crossover
values*
FIX
All
values
Except
crossover
values*
Mean
2.53
2.52
1.17
1.15
SD
0.69
0.70
0.27
0.27
n (patients/values)
50/297
50/290
13/93
13/81
Variance
Total
0.48
0.49
0.071
0.070
Between patients
0.22
0.22
0.040
0.044
Within-patient
Mean
0.34
0.34
0.030
0.028
Median
0.27
0.29
0.025
0.023
Minimum
0.01
0.01
0.002
0.002
Maximum
1.86
1.86
0.065
0.065
0
10
20
30
40
50
60
70
*After exclusion of the second value in any short-term crossover
study.
Haemophilia (2007), 13, 2–8
©Blackwell Publishing Ltd.
Table 2. In vivo recovery (IVR) of the FVIII and FIX preparations
(mean ± SD and 95% confidence intervals).
Preparation
FVIII
Helixate*
Immunate
Kogenate�
Monoclate-P
Octonativ-M
Recombinate
ReFacto
FIX
benefix�
Immunine
Mononine
Nanotiv
Preconativ
n
IVR (U dL)1 per U kg)1)
10
11
68
7
57
113
31
3.0
2.2
2.7
2.6
2.2
2.6
2.2
±
±
±
±
±
±
±
0.44
0.35
0.68
0.55
0.86
0.61
0.43
(2.67–3.30)
(1.99–2.46)
(2.57–2.90)
(2.10–3.12)
(1.96–2.42)
(2.52–2.75)
(2.07–2.38)
1
20
6
61
6
1.1
1.3
1.2
1.3
±
±
±
±
0.68
0.23
0.36
0.27
0.23
(0.99–1.20)
(0.93–1.70)
(1.10–1.24)
(1.01–1.49)
*Helixate (n ¼ 6) and Helixate NexGen (n ¼ 4).
�Kogenate (n ¼ 63) and Kogenate Bayer (n ¼ 5).
�Excluded from the analysis of variance.
27
Abstract: S. Björkman, et al.
て，個々に測定した IVR 値が平均値あるいは集団の
値を使用することによって得られる利点はほとんど
平均値に比べて特に有用ではなかった。IVR 値と患
ないことが示唆された。これまでは単回投与後の全
者年齢（1.5 ∼ 67 歳）との間に明らかな関連はみら
FVIII:C 曲線または全 FIX:C 曲線を求めることに
れなかった。一方，FIX 製剤では，同一患者内の変
よって，凝固因子製剤の投与量を調節することが正
動（平均値）は患者間の変動よりも小さかったもの
しいとされてきた。しかし，
本研究で得られた知見は，
の，IVR 値と年齢（13 ∼ 69 歳）との間には有意な正
試験投与により得られた IVR 値に基づいて個々の患
の相関が認められた。これらのデータから，年齢別
者の FVIII 製剤投与量または FIX 製剤投与量を調節
の平均値を使用することと比べた場合，個々の IVR
できるという推論を支持しなかった。
Abstract: E. A. Chalmers, et al.
Abstract
重症血友病 A 患児における第 VIII 因子製剤の早期投与が及ぼす
インヒビター出現への影響
Early factor VIII exposure and subsequent inhibitor development in children with
severe haemophilia A
E. A. Chalmers, S. A. Brown, D. Keeling, R. Liesner, M. Richards, D. Stirling, A. Thomas, V. Vidler,
M. D. Williams and D. Young on behalf of the Paediatric Working Party of UKHCDO
最近の研究で，血友病患者におけるインヒビターの
例（9％）
。全例を対象とした場合には，インヒビター
出現は，
生後 6 ヵ月以内に初めて第 VIII 因子（FVIII）
出現頻度と初回投与時年齢との間に有意な逆相関の
製剤を投与された場合に最も頻度が高いと報告され
関係が認められたが（p = 0.018）
，初回投与時期を
た。今回我々は，新生児期に初めて FVIII 製剤を投
生後 1 年以内に限定した場合には有意な関連は認め
与された血友病患児での小児期におけるインヒビター
られなかった（ p = 0.44）
。高力価インヒビターをもつ
出現について調査するとともに，遺伝的因子や他の
患児に限定した検討でも，結果は同様であった。また，
環境因子の影響について検討した。重症血友病 A 患
イントロン 22 の遺伝子変異をもつ 144 例のみを対象と
児 348 例を対象とした。348 例中 68 例（20 ％）でイ
した検討でも有意な関連はみられなかった。初回投与
ンヒビターが出現し，34 例（10％）で高力価インヒビ
時に遺伝子組換え型 FVIII 製剤を投与された患児で
ターが認められた。インヒビター出現と初回投与時年
齢との関係は次の通りであった ― 生後 1 ヵ月齢未
は血漿由来 FVIII 製剤＊を投与された患児に比べてイ
満：35 例 中 9 例（26 ％）
，1 ∼ 6 ヵ月：51 例 中 13 例
な分子異常をもつ患児での出現頻度も高かった（ p =
（25 ％）
，6 ∼ 12 ヵ月：130 例中 27 例（21％）
，12 ∼
18 ヵ月：66 例中 13 例（20％），18 ヵ月超：66 例中 6
0.009）。本研究では，製剤の初回投与時期が生後 1
年以内の場合，新生児期に初めて FVIII 製剤を投与
＊
された患児で，インヒビター出現頻度が高いという結果
監修者註：高度純化 FVIII 単独製剤と VWF を含有する中間型
濃縮製剤の双方を含んでいる。
Haemophilia (2007), 13, 149–155
©Blackwell Publishing Ltd.
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ンヒビター出現頻度が高く（ p = 0.006）
，また，重大
は得られなかった。インヒビター出現に関係する最も重
要な因子は，初回投与時における遺伝子組換え型
FVIII 製剤の使用と重大な分子異常の存在であった。