1 - Pmda 独立行政法人医薬品医療機器総合機構

by user

on 28 марта 2017

Category: Documents

>> Downloads: 17

123

views

Report

Comments

Description

Download 1 - Pmda 独立行政法人医薬品医療機器総合機構

Transcript

1 - Pmda 独立行政法人医薬品医療機器総合機構

コペガス錠200mg
に関する資料
本資料に記載された情報に係る権利及び内容の責任は，
中外製薬株式会社にあります。当該製品の適正使用の目的
以外の営利目的に本資料を利用することはできません。
中外製薬株式会社
Copegus
1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯
Page 1
コペガスⓇ錠200 mg
（リバビリン）
［抗 HCV 剤（インターフェロンを除く）との併用による C 型
慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善］
第1部
（モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯
＊「2.5 臨床に関する概括評価」の項参照
中外製薬株式会社
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 1
コペガスⓇ錠200 mg
（リバビリン）
［抗 HCV 剤（インターフェロンを除く）との併用による C 型
慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善］
第1部
（モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.6 外国における使用状況等に関する資料
中外製薬株式会社
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 2
目次
頁
1.6
外国における使用状況等に関する資料 .................................................................................... 3
1.6.1 COPEGUSの外国における承認状況.................................................................................. 3
1.6.2 海外（米国及び EU）添付文書の要約................................................................................ 5
1.6.2.1 COPEGUS®米国添付文書 ............................................................................................. 5
1.6.2.2 COPEGUS®EU 添付文書 ............................................................................................. 21
1.6.3 米国における添付文書 ........................................................................................................ 38
1.6.4 EU における添付文書.......................................................................................................... 63
1.6.5 企業中核データシート（CDS） ........................................................................................ 99
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 3
1.6 外国における使用状況等に関する資料
1.6.1
COPEGUS®の外国における承認状況
コペガス®錠200 mg（有効成分：リバビリン，海外販売名：COPEGUS®）は，ペグインター
フェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a との併用による C 型慢性肝炎及び
代償性肝硬変を伴う C 型慢性肝炎を効能・効果として，オランダ（相互認証方式）において
2002年4月9日に初めて承認され，2014年6月現在，本邦を含む100以上の国と地域で承認されて
いる。今回，承認事項一部変更承認申請を行う「他の抗 HCV 剤との併用」の適応症について
は，海外においては，
年月日に
で申請され，現在，審査中である。
主要国における COPEGUS®の承認状況を表 1.6.1-1に，米国及び EU の添付文書の要約をそ
れぞれ1.6.2.1及び1.6.2.2に示す。また，COPEGUS®米国添付文書及び COPEGUS®EU 添付文書
をそれぞれ1.6.3及び1.6.4に，Copegus®企業中核データシート（CDS）を1.6.5に添付した。
表 1.6.1-1
国
EU
名
オランダ
オーストリア
ベルギー
デンマーク
フィンランド
フランス
ドイツ
ギリシャ
アイルランド
イタリア
ルクセンブルク
ポルトガル
スペイン
スウェ－デン
イギリス
キプロス
チェコ
エストニア
ハンガリー
ラトビア
リトアニア
ポーランド
スロバキア
スロベニア
スイス
米国
カナダ
COPEGUS®の主要国における承認状況
効能・効果
C 型慢性肝炎及び代償性肝硬変を
伴う C 型慢性肝炎に対するペグ
インターフェロンアルファ-2a 又
は rIFNα-2a との併用
肝代謝不全のない C 型慢性肝炎
に対するペグインターフェロン
アルファ-2a 又は rIFNα-2a との併
用
C 型慢性肝炎及び代償性肝硬変を
伴う C 型慢性肝炎に対するペグ
インターフェロンアルファ-2a と
の併用
C 型慢性肝炎及び代償性肝硬変を
伴う C 型慢性肝炎に対するペグ
インターフェロンアルファ-2a と
の併用
用法・用量
1日量として
800~1,200 mg を
経口投与
承認時期
2002年4月9日
2002年11月4日
2002年11月18日
2002年12月23日
2002年11月15日
2003年3月7日
2002年11月4日
2003年1月23日
2003年4月4日
2003年9月30日
2002年12月4日
2002年10月30日
2003年2月24日
2002年10月18日
2002年11月15日
2004年4月28日
2003年5月28日
2003年2月7日
2003年4月14日
2003年1月15日
2003年1月29日
2003年8月6日
2003年10月31日
2003年4月14日
1日量として
800~1,200 mg を
経口投与
2002年6月27日
1日量として
800~1,200 mg を
経口投与
2002年12月3日
1日量として
800~1,200 mg を
経口投与
2004年5月10日
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
国
名
ニュージーランド
オーストラリア
効能・効果
C 型慢性肝炎及び代償性肝硬変を
伴う C 型慢性肝炎に対するペグ
インターフェロンアルファ-2a 又
は rIFNα-2a との併用
C 型慢性肝炎及び代償性肝硬変を
伴う C 型慢性肝炎に対するペグ
インターフェロンアルファ-2a 又
は rIFNα 製剤との併用
Page 4
用法・用量
承認時期
1日量として
800~1,200 mg を
経口投与
2002年10月17日
1日量として
800~1,200 mg を
経口投与
2003年5月15日
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 5
1.6.2 海外（米国及び EU）添付文書の要約
1.6.2.1 COPEGUS®米国添付文書
枠囲い警告
COPEGUS（リバビリン）の単独療法は C 型慢性肝炎の治療には有効でないため，単独で使用
するべきではない（「警告」の項参照）。
リバビリンによる主な臨床的毒性は溶血性貧血である。リバビリンの投与による貧血は，心疾
患の悪化を引き起こし，これは致死性又は非致死性心筋梗塞の原因となる。このため，重大又
は不安定な心疾患の既往を有する患者に COPEGUS を投与してはならない（「警告及び使用上
の注意」，「副作用」及び「用法・用量」の項参照）。
リバビリンを投与したすべての動物において，重大な催奇形性及び/又は胎児致死性が明らか
になっている。また，反復投与した場合のリバビリンの半減期は12日間であり，血中から消失
しても6カ月間は残留する可能性がある。このため，妊婦及び妊婦の男性パートナーへの
COPEGUS を含むリバビリンの投与は禁忌である。リバビリンの投与を受ける女性患者及び男
性患者の女性パートナーはいずれも，投与期間及び投与終了から6カ月間は，避妊に細心の注
意を払わなければならない。投与期間中及び投与終了から6カ月間の追跡期間中は，少なくと
も2種類の信頼できる避妊法を行わなければならない（「禁忌」，「警告及び使用上の注意」
及び「特別な患者集団」の項参照）。
(1) 効能・効果
COPEGUS と PEGASYS（ペグインターフェロンアルファ-2a）の併用投与は，C 型慢性肝炎
で代償性肝疾患を有しており，インターフェロンアルファ製剤の投与歴のない5歳以上の患者
の治療に適応される。PEGASYS と併用して COPEGUS の投与を開始する際には以下の点に留
意すること。
・本適応は，慢性 C 型肝炎及び代償性肝疾患に罹患した患者（それらの患者の一部は ChildPugh クラス A 肝硬変の病歴を有する），及び臨床的に安定したエイズに罹患し CD4陽性
細胞数が100/μL を超える成人患者に対する併用療法の治験に基づく。
・本適応は，HCV の遺伝子型に基づいて24週間又は48週間の治療後に HCV-RNA が検出さ
れず，最終投与の24週後にウイルス持続陰性化（SVR）が継続するというエビデンスに基
づく。
・ 48週間を超える治療に対する安全性と有効性の経験はない。
・ COPEGUS と PEGASYS 療法の安全性と有効性は，肝及びその他の臓器移植を受けた患者，
非代償性肝疾患患者，あるいは過去のインターフェロン療法にて無効であった患者では確
立していない。
・アデノウイルス，呼吸器合胞体ウイルス（RSV），パラインフルエンザ，又はインフルエ
ンザ感染の治療に対する COPEGUS 療法の安全性と有効性は確立していない。COPEGUS
はこれらの適応症に使用しないこと。吸入用リバビリンは別の添付文書があるので，リバ
ビリンの吸入療法を考慮中の場合はそちらを参照すること。
(2) 用法・用量
COPEGUS は食事とともに服用すること。また，COPEGUS は PEGASYS との併用により
投与すること。COPEGUS が単剤で使用されるべきでないということは重要な注意事項である。
PEGASYS の用法・用量に関連するすべての注意事項に関して PEGASYS 添付文書を参照する
こと。
1) C 型慢性肝炎（CHC）
成人患者
COPEGUS 錠の推奨用量を以下の表 1.6.2.1-1に示す。リバビリン及びインターフェロンの投
与歴のない患者に対する推奨投与期間は24～48週間である。
COPEGUS は1日あたり800～1,200 mg を二回に分けて経口投与する。用量は患者のベースラ
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 6
インの疾患特性（ジェノタイプなど），治療への反応及び用量への忍容性に基づいて調整する
必要がある。（表 1.6.2.1-1参照）
表 1.6.2.1-1
PEGASYS 及び COPEGUS の推奨投与量
COPEGUS 用量
投与期間
（1日）
ジェノタイプ 1，4
< 75 kg = 1,000 mg
48週間
≥ 75 kg = 1,200 mg
48週間
ジェノタイプ 2，3 180 μg
800 mg
24週間
ジェノタイプ2及び3では，24週間以上投与を行っても効果の上昇が認められなかった。
ジェノタイプ5及び6に関するデータは，投与量の推奨には不十分である。
＊
腎機能障害患者に対する投与量調節を含む PEGASYS の用法・用量に関してより詳細な情
報は，PEGASYS の添付文書を参照すること。
ジェノタイプ
PEGASYS 用量
（週に1回）
180 μg
小児患者
PEGASYS は，リバビリンとの併用で，最大用量を180 μg として週に1回180 μg/1.73 m2 x
BSA を皮下投与すること。ジェノタイプ2及び3に対する推奨投与期間は24週間であり，それ
ら以外のジェノタイプでは48週間である。
COPEGUS は，200 mg 錠のみが市販されているため，医療従事者はこのサイズの錠剤が小児
患者にとって服用可能かを考慮する必要がある。COPEGUS の推奨投与量を表 1.6.2.1-2に示す。
8歳となるまでに治療を開始した患者は治療が終了するまで小児用量を維持する必要がある。
表 1.6.2.1-2 小児患者に対する COPEGUS の推奨投与量
体重 (kg)
COPEGUS
一日用量*
23 – 33
400 mg/day
34 – 46
600 mg/day
47 – 59
800 mg/day
60 – 74
1000 mg/day
≥75
1200 mg/day
COPEGUS の錠剤数
朝に200 mg x 1錠
夜に200 mg x 1錠
朝に200 mg x 1錠
夜に200 mg x 2錠
朝に200 mg x 2錠
夜に200 mg x 2錠
朝に200 mg x 2錠
夜に200 mg x 3錠
朝に200 mg x 3錠
夜に200 mg x 3錠
＊約15 mg/kg/day
2) CHC/HIV 重複感染
成人患者
CHC/HIV に重複感染した C 型肝炎患者への推奨用量はジェノタイプに関わらず，48週間
PEGASYS を週1回180 μg 皮下投与，及び COPEGUS を1日あたり800 mg 経口投与すること。
3) 用量変更
成人及び小児患者
COPEGUS/PEGASYS 併用投与期間中に重度の副作用又は臨床検査値異常が発現した場合は，
必要に応じて副作用が軽減するまで用量を変更するか，投与を中止すること。用量の調節後も
忍容性が認められない場合は，COPEGUS/PEGASYS 療法を中止すること。
心疾患の既往の有無とヘモグロビン減少に伴う減量及び中止に関するガイドラインの基準は
表 1.6.2.1-3を参照すること。
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 7
心疾患を合併している患者に COPEGUS を投与する場合は注意を払うこと。投与開始前に検
査を行い，投与期間中も適宜観察すること。心血管状態が少しでも悪化した場合は，投与を中
止すること（「警告及び使用上の注意」の項参照）。
表 1.6.2.1-3
成人と小児における COPEGUS 用量変更ガイドライン
体重 (kg)
臨床検査値
循環器障害のないヘモグロビンが 10 循環器障害のないヘモグロビンが8.5
g/dL 未満の患者，
g/dL 未満の患者，
又は4週間に2 g/dL 以上のヘモグロビン又は4週間の減量にも関わらず，ヘモ
減少のある安定した循環器障害の既往グロビンが12 g/dL 未満の安定した循
環器障害の既往歴のある患者
歴のある患者
18歳以上の成人患者
朝に200 mg x 1錠
体重制限なし
COPEGUS 中止
夜に200 mg x 2錠
5歳から18歳までの小児患者
23 – 33 kg
朝に200 mg x 1錠
朝に200 mg x 1錠
34 – 46 kg
夜に200 mg x 1錠
朝に200 mg x 1錠
COPEGUS 中止
47 – 59 kg
夜に200 mg x 1錠
朝に200 mg x 1錠
60 – 74 kg
夜に200 mg x 2錠
朝に200 mg x 1錠
≥75 kg
夜に200 mg x 2錠
この表に示された COPEGUS の用量調節におけるガイドラインはヘモグロビン減少以外の臨
床検査値異常や副作用にも適用する。
成人患者
臨床検査値異常又は副作用の発現により COPEGUS の投与を中止した場合，600 mg/日で投
与を再開することができる。更に800 mg/日まで増量可能であるが，投与開始時の用量（1,000
又は1,200 mg）まで増量することは推奨されない。
小児患者
臨床検査値異常又は副作用の回復後は，医師の判断により，COPEGUS 投与量を推奨投与量
へ増量することができる。COPEGUS が臨床検査値異常又は副作用により投与中止となった場
合，投与の再開は，通常投与量の半量より開始する。
4) 腎機能障害
表 1.6.2.1-4に示すとおり，クレアチニンクリアランスが50 mL/min 以下の患者に対しては，
COPEGUS の一日投与量を減量する必要がある。また，クレアチニンクリアランスが30
mL/min 未満の場合には PEGASYS の一週間投与量についても減量すること（「特別な患者集
団への使用」，「薬物動態」の項及び PEGASYS 添付文書参照）。
表 1.6.2.1-4
腎機能障害時の投与量設定
クレアチニン
クリアランス
30 から 50 mL/min
PEGASYS 投与量
（週1回）
180 μg
30 mL/min 未満
透析時
135 μg
135 μg
COPEGUS 投与量
（1日）
200 mg と400 mg
を交互に毎日投与
1日200 mg
1日200 mg
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 8
COPEGUS の投与量は，腎機能障害患者において上記より更に調節しないこと。重度な副
作用や臨床検査値異常が生じた際には，副作用が軽快又は重症度が低下するまで，COPEGUS
の投与を適切に中止すること。COPEGUS の投与再開後も忍容性が認められない場合には
COPEGUS/PEGASYS 療法を継続しないこと。
腎機能障害を有する小児の患者に関するデータはない。
5) 投与中止
COPEGUS/PEGASYS 併用投与開始12週にて HCV-RNA がベースラインに比し，少なくとも
2log10以下にならなかった場合，若しくは投与開始24週にて HCV-RNA が検出されない場合には
投与中止を考慮すること。
COPEGUS/PEGASYS 併用投与中に非代償性肝硬変を発症した場合は投与を中止すること
（「警告及び使用上の注意」の項参照）。
(3) 剤形・含量
COPEGUS（リバビリン）はリバビリン200 mg を含む淡赤色の楕円形フィルムコート錠であり，
経口投与にて用いる。
(4) 禁忌
COPEGUS（リバビリン）の投与は以下の患者には禁忌である。
 妊婦
COPEGUS は妊婦に投与した場合に胎児に害を及ぼすことがある。COPEGUS は妊娠してい
る又は妊娠の可能性のある女性に禁忌である。本剤を妊娠中に服用する場合，又は本剤を服
用中に妊娠した場合は，胎児に対する潜在的な危険があることを通知すること（「警告及び
使用上の注意」，「特別な患者集団」及び「患者への情報提供」の項参照）。
 女性パートナーが妊娠している男性患者
 異常ヘモグロビン症患者（重症サラセミア，又は鎌状赤血球貧血など）
 COPEGUS とジダノシンの併用投与は推奨されない。臨床試験では，致死的な肝不全ととも
に，末梢性ニューロパシー，膵炎，症候性高乳酸塩血症/乳酸アシドーシスが報告されている
（「薬物相互作用（原文）」の項参照）。
COPEGUS 及び PEGASYS 併用投与は以下の患者には禁忌である。
 自己免疫性肝炎の患者
 肝硬変を伴う C 型慢性肝炎（CHC）単独感染患者で，投与前に非代償性肝疾患（Child-Pugh
スコアが6を超える：分類 B 及び C）に進行した患者（「警告及び使用上の注意」の項参照）
 肝硬変を伴う CHC/HIV 重複感染患者で，投与前に Child-Pugh スコアが6以上の非代償性肝疾
患に進行した患者（「警告及び使用上の注意」の項参照）
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 9
(5) 警告及び使用上の注意
COPEGUS/PEGASYS 投与に起因する重大な有害事象には，重篤なうつ病及び自殺企図，溶
血性貧血，骨髄抑制，自己免疫性及び感染性疾患，眼障害, 分娩前脳血管障害，肺機能障害，
膵炎及び糖尿病がある。
併用投与を開始する前には，さらなる安全性情報を確認するため，PEGASYS 添付文書をよ
く検討すること。
1) 妊娠
リバビリンは先天奇形及び/又は，胎児の死亡の原因となる可能性がある。適切な試験を行
ったすべての動物において，リバビリンの重大な催奇形性作用及び/又は，胎児致死作用が認
められた。こうした作用は，ヒトに対するリバビリンの推奨用量の1/20で発現した。
投与開始直前に妊娠反応陰性が確認されないかぎり，COPEGUS の投与を開始してはならな
い。女性患者及び男性患者の女性パートナーの妊娠を避けるため，細心の注意を払わなければ
ならない。患者には投与期間中及び投与終了後6カ月間は少なくとも2種類以上の避妊法を用い
るように指導する必要がある。COPEGUS の投与期間中及び投与終了後6カ月間は，毎月妊娠
検査を実施する必要がある（「禁忌」，「特別な患者集団」及び「患者への情報提供」の項参
照）。
2) 貧血
リバビリンの主要な毒性は溶血性貧血であり，臨床試験で COPEGUS 及び PEGASYS の投与
を受けた患者の約13%に認められた。COPEGUS に起因する貧血は，投与開始から1～2週間以
内に発現する。投与初期にヘモグロビンが大きく低下する可能性があるため，ヘモグロビン値
又はヘマトクリット値を投与前，投与開始から2週目及び4週目，又は臨床的に必要であると考
えられる場合は更に頻回に測定することが推奨される。その後，臨床的に適宜追跡を行う。重
度の貧血（例えば，球状赤血球症，消化管出血の既往）の基礎的リスクを抱えた患者に治療を
開始しようとする場合は注意すること（「用法・用量」の項参照）。
COPEGUS に起因する貧血を来した患者に，致死性及び非致死性心筋梗塞が報告されている。
リバビリンの投与を開始する前に，基礎的な心疾患を評価しなければならない。すでに心疾患
を有する患者は投与前に心電図検査を実施し，投与期間中は適宜モニタリングを行う。心血管
状態に何らかの悪化が認められれば，投与は中断又は中止しなければならない（用法・用量：
「COPEGUS 用量変更ガイドライン」の項参照）。投薬による貧血によって心疾患が悪化する
可能性があるため，重大又は不安定な心疾患の既往のある患者に COPEGUS を投与してはなら
ない（「枠囲い警告」，「用法・用量」の項参照）。
3) 肝不全
肝硬変を伴う C 型慢性肝炎（CHC）患者では，PEGASYS などのインターフェロンアルフ
ァ製剤の投与により非代償性肝疾患及び死亡の危険性を生じる可能性がある。高活性抗レトロ
ウイルス療法（Highly active antiretroviral therapy; HAART）とインターフェロンアルファ-2a
単独投与又はリバビリンとの併用投与を受けている HIV に重複感染している肝硬変を伴う患
者では，HAART 療法を受けない患者よりも非代償性肝疾患を発症するリスクが高いと考えら
れる。NR15961試験（「臨床試験」の項参照）では，全治療群における HAART 療法中の肝硬
変を伴う CHC/HIV 重複感染患者129例中14例（11%）が非代償性肝疾患を発症し，6例が死亡
した。14例全例にスタブジン，ジダノシン，アバカビル，ジドブジン，ラミブジンなどの
NRTI（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤）を投与していた。このように少ない患者数からは，
危険性のある NRTI を特異的に識別することができない。治療中は，患者の臨床状態及び肝機
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 10
能を，非代償性肝疾患の徴候や症状として，慎重に監視すべきである。非代償性肝疾患が観察
された場合，直ちに PEGASYS/COPEGUS の投与を中止すること（「禁忌」の項参照）。
4) 急性過敏性反応
インターフェロンアルファ製剤とリバビリンの併用療法中に，重度の急性過敏反応（蕁麻
疹，血管浮腫，気管支収縮，アナフィラキシーなど）がまれに観察されている。このような反
応があらわれた場合には，直ちに PEGASYS 及び COPEGUS による治療を中止し，適切な治療
を行うこと。リバビリン投与の有無に関わらず，PEGASYS 投与患者で小水疱水疱性発疹，さ
まざまな重症度の皮膚や粘膜の症状を伴うスティーブンス・ジョンソン症候群（重症型多形紅
斑）の反応，剥脱性皮膚炎（紅皮症）等の重篤な皮膚反応が報告されている。重度の皮膚反応
の徴候や症状があらわれた患者では治療を中止すること（副作用：「市販後経験」の項を参照
のこと）。
5) 肺疾患
リバビリン及びインターフェロンの投与期間中に，呼吸困難，肺浸潤，肺高血圧症，肺炎及
び場合によっては致死性肺炎が報告されている。また，サルコイドーシス又はサルコイドーシ
スの悪化も報告されている。肺浸潤又は肺機能障害が確認された場合は，患者を注意深く観察
し，必要があれば COPEGUS/PEGASYS 併用投与を中止すること。
6) 骨髄抑制
ペグインターフェロン/リバビリンとアザチオプリンの併用投与から3～7週以内に，汎血球
減少症（赤血球数，好中球数，血小板数の著明な減少），骨髄抑制が発現したとの文献が報
告されている。症例数は8例と限られているが，この骨髄毒性は，抗 HCV 治療とアザチオプ
リンの併用を中止から4～6週後に改善し，抗 HCV 治療あるいはアザチオプリンいずれかの再
投与による再発はみられなかった。汎血球減少症がみられた場合は，PEGASYS，COPEGUS
及びアザチオプリンを中止すること。ペグインターフェロン/リバビリンとアザチオプリンの3
剤による再投与はしないこと（「薬物相互作用」の項参照）。
7) 膵炎
患者が膵炎の徴候及び症状を呈していれば，COPEGUS 及び PEGASYS の投与を中断し，膵
炎が確認されれば投与を中止すること。
8) 小児の成長に対する影響
PEGASYS と COPEGUS の併用療法によって治療された小児患者において，ベースラインと
比較し，治療開始48週後の体重と身長の増加抑制が認められた。年齢 Z スコアに対する体重
と身長は，小児患者の体重と身長における標準集団のパーセンタイル値と同様に，治療中は減
少した。治療終了後2年の追跡調査が終了した時点では，大部分の患者で体重と身長に対する
標準成長曲線パーセンタイル値はベースラインに戻っていた（平均体重のパーセンタイル値は，
ベースラインは64%，治療終了2年後は60%，平均身長のパーセンタイル値は，ベースライン
は54%，治療終了2年後は56%であった）。治療終了時は，43%の患者で標準成長曲線の15パー
センタイル値以上の体重パーセンタイル値の減少が認められ，25%の患者で標準成長曲線より
15パーセンタイル値以上の身長パーセンタイル値の減少が認められた。また，治療終了2年後
では，依然として16%の患者が基準体重曲線より15パーセンタイル値以上の低値の体重を示し，
11%の患者が基準身長曲線より15パーセンタイル値以上低値の身長を示した。
9) 臨床検査
PEGASYS/COPEGUS の投与開始前に，すべての患者を対象に標準的な血液検査及び生化学
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 11
検査を実施する。妊娠可能年齢の女性には妊娠検査を実施しなければならない。
既に心臓の異常がある患者は，PEGASYS/COPEGUS の投与を開始する前に心電図をとるこ
と。
投与開始後2週目及び4週目に血液検査を，4週目に生化学検査を実施すること。投与期間中
は定期的に追加的検査を実施する。成人での臨床試験では，全血球計算値（ヘモグロビンレベ
ル及び白血球数と血小板数を含む）及び生化学検査値（肝機能検査及び尿酸を含む）を1，2，
4，6，及び8週目，それ以降は4週から6週ごとに測定し，異常値が認められた場合はそれより
頻回に測定した。小児での臨床試験では，血液検査と化学的検査を1，3，5及び8週目，それ以
降は4週ごとに測定した。甲状腺刺激ホルモン（TSH）は12週ごとに測定された。併用投与期
間中及び投与中止から6カ月間，妊娠検査は毎月実施すること。
COPEGUS 及び PEGASYS 併用療法の臨床試験で採用した選択基準は，治療開始にあたり許
容できるベースライン値の指針と考えてよい。






血小板数90,000/mm3以上（肝硬変の患者の場合は75,000/mm3以上，CHC と HIV の重複感染
患者の場合は70,000/mm3以上）
絶対好中球数（ANC）1500/mm3以上
TSH 及び T4が正常範囲内，又は甲状腺機能が適切にコントロールされていること
HIV 重複感染患者では，CD4細胞数が200/mm3 以上，又は CD4細胞数が100/mm3 以上200/
mm3未満で HIV-1 RNA が5000 copies/mL 未満
CHC 単独感染患者のヘモグロビン値が女性12 g/dL 以上，男性13 g/dL 以上
CHC と HIV の重複感染患者のヘモグロビン値が女性11 g/dL 以上，男性12 g/dL 以上
(6) 副作用
PEGASYS と COPEGUS と併用投与した場合，広範にわたる重篤な副作用を引き起こす
（「枠囲い警告」及び「警告及び使用上の注意」の項参照）。PEGASYS 及び COPEGUS の投
与により発現又は悪化する，生命を脅かす又は致命的な副作用でよくみられるのは，うつ病，
自殺，薬物乱用・過量服薬の再発，細菌感染症であるが，いずれも発現率は1%未満である。
CHC/HIV 重複感染患者における非代償性肝疾患の発現率は2%（10/574）であった（「警告及
び使用上の注意」の項参照）。
1) 臨床試験
臨床試験は広範にわたる種々のコントロールされた条件下で行うため，ある薬剤の臨床試験
で認められた副作用の発現率を，他の異なる薬剤の臨床試験における発現率と直接比較するこ
とは不可能である。また，臨床使用における発現率を予測するものではない可能性がある。
成人患者
主要な臨床試験である NV15801試験及び NV15942試験においては，886例が各患者の体重に
基づき1000 mg 若しくは1200 mg の COPEGUS を48週間投与した。これらの試験において
PEGASYS の単独投与又は COPEGUS との併用投与を受けた CHC 単独感染患者の10%及び
CHC/HIV 重複感染患者の19%に，1件以上の重篤な副作用が発現した。よくみられた重篤な有
害事象（CHC 患者で3%，CHC/HIV 重複感染患者で5%）は，細菌感染症（敗血症，骨髄炎，
心内膜炎，腎盂腎炎，肺炎など）であった。
このほか，発現率が1%未満の重篤な有害事象として，自殺，自殺念慮，精神病，攻撃性，
不安，薬物乱用及び過量服薬，狭心症，肝機能障害，脂肪肝，胆管炎，不整脈，糖尿病，自己
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 12
免疫現象（甲状腺機能亢進症，甲状腺機能低下症，サルコイドーシス，全身性エリテマトーデ
ス，関節リウマチなど），末梢性ニューロパシー，再生不良性貧血，消化性潰瘍，消化管出血，
膵炎，大腸炎，角膜潰瘍，肺塞栓，昏睡，筋炎，脳出血，血栓性血小板減少性紫斑病，精神異
常及び幻覚があった。
臨床試験に参加した患者の98%に1件以上の有害事象が発現した。数多く報告されている副
作用は，うつ病，不眠症，易刺激性，不安をはじめとする精神的症状及び疲労，発熱，筋痛，
頭痛，悪寒などのインフルエンザ様症状である。そのほか多かった副作用は食欲不振，悪心及
び嘔吐，下痢，関節痛，注射部位反応，脱毛症，そう痒症であった。
CHC 患者への PEGASYS 及び COPEGUS 併用療法の臨床試験（NV15801）における5%以上
発現した有害事象を表 1.6.2.1-5に示した
PEGASYS と COPEGUS の併用投与を48週間受けた，CHC 単独感染患者全体のうち10%が治
療を中止し，CHC/HIV 重複感染患者では16%が治療を中止した。治療中止の理由として最も
多かったのは，精神障害，インフルエンザ様症候群（嗜眠，疲労，頭痛など），皮膚障害，胃
腸障害，臨床検査値異常（血小板減少症，好中球減少症，貧血）であった。
PEGASYS 単独投与又は COPEGUS との併用投与で用量変更が必要であった CHC 患者又は
CHC/HIV 重複感染患者は，全体の39%であった。CHC 患者又は CHC/HIV 重複感染患者で用
量変更を行った理由としては，PEGASYS では好中球減少症（CHC 20%，CHC/HIV 27%）及び
血小板減少症（CHC 4%，CHC/HIV 6%）が，COPEGUS では貧血（CHC 22%，CHC/HIV 16%）
といった臨床検査値異常が最も多かった。
PEGASYS の用量を減量したのは，COPEGUS 1,000～1,200 mg を48週間投与した患者の12%，
COPEGUS 800 mg を24週間投与した患者の7%であった。COPEGUS の用量を減量したのは，
COPEGUS 1,000～1,200 mg を48週間投与した患者の21%，COPEGUS 800 mg を24週間投与した
患者の12%であった。
PEGASYS に COPEGUS 800 mg を併用して24週間投与した CHC 単独感染患者では，
PEGASYS に COPEGUS 1,000～1,200 mg を併用して48週間投与した患者に比べて，重篤な有害
事象（3%対10%），10 g/dL 未満のヘモグロビン値（3%対15%），PEGASYS の用量変更
（30%対36%），COPEGUS の用量変更（19%対38%）及び投与中止（5%対15%）に至る割合
が低かった。一方，全体的な有害事象の発現率は，両投与群で同等であると考えられた。
表 1.6.2.1-5
部位
C 型慢性肝炎患者を対象とした臨床試験において5%以上発現した副作用
（試験 NV15801）
PEGASYS 180 μg + COPEGUS
1,000 mg 又は1,200 mg を48週間投与
N=451
%
投与部位障害
注射部位反応
23
内分泌系障害
甲状腺機能低下症 4
インフルエンザ様症状及び徴候
疲労/無力感
65
発熱
41
悪寒
25
イントロン A + Rebetol®
1,000 mg 又は1,200 mg を48週間投与
N=443
%
16
5
68
55
37
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
部位
疼痛
PEGASYS 180 μg + COPEGUS
1,000 mg 又は1,200 mg を48週間投与
N=451
%
10
Page 13
イントロン A + Rebetol®
1,000 mg 又は1,200 mg を48週間投与
N=443
%
9
胃腸障害
悪心/嘔吐
25
29
下痢
11
10
腹痛
8
9
口内乾燥
4
7
消化不良
6
5
血液障害*
リンパ球減少症
14
12
貧血
11
11
好中球減少症
27
8
血小板減少症
5
<1
代謝および栄養障
害
食欲不振
24
26
体重減少
10
10
筋骨格，結合組及び骨の障害
筋痛
40
49
関節痛
22
23
背部痛
5
5
神経障害
頭痛
43
49
浮動性めまい（回 14
14
転性眩暈を除く）
記憶障害
6
5
精神障害
易刺激性／不安／ 33
38
神経過敏
不眠症
30
37
うつ病
20
28
集中力障害
10
13
気分変動
5
6
耐性機構障害
全般
12
10
呼吸器，胸郭及び縦隔
呼吸困難
13
14
咳嗽
10
7
労作性呼吸困難
4
7
皮膚及び皮下組織
脱毛症
28
33
そう痒症
19
18
皮膚炎
16
13
皮膚乾燥
10
13
発疹
8
5
多汗
6
5
湿疹
5
4
視力障害
霧視
5
2
*重篤な血液学的異常（リンパ球500 cells/mm3未満；ヘモグロビン10 g/dL 未満；好中球750
cells/mm3未満；血小板50,000 cells/mm3未満）
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 14
小児患者
5歳から17歳の114例の小児患者に対する PEGASYS 単剤又は COPEGUS との併用の臨床試験
では，約3分の1の患者において，主に好中球減少及び貧血による投与量調節が必要とされた。
全体的には，小児患者において観察された安全性プロファイルは成人患者において観察された
ものと同様であった。小児患者の臨床試験において，PEGASYS と COPEGUS を48週間併用投
与した患者に多くみられた有害事象は，インフルエンザ様症状（91%），上気道感染（60%），
頭痛（64%），胃腸障害（56%），皮膚障害（47%）及び注射部位反応（45%）であった。
PEGASYS と COPEGUS の併用療法を48週間受けた患者のうち7例が，安全性上の理由（うつ
病，精神医学的評価異常，一過性失明，網膜漏出物，高血糖，1型糖尿病，及び貧血）により，
治療を中止した。重度の有害事象（高血糖，胆嚢切除）は，PEGASYS と COPEGUS 併用群の
2例において報告された。
小児患者において成長抑制が認められた。PEGASYS と COPEGUS の48週間併用療法におい
て，ベースラインと比較し，48週間の治療後の体重年齢比 Z スコア及び体身長年齢比 Z スコ
アの減少が認められた（「警告及び使用上の注意」の項参照）。
表 1.6.2.1-6
小児患者における治療群毎の治療開始から24週間及び治療終了後24週間の
副作用*発現率（少なくとも10%の患者で発現したもの）
Study NV17424
器官別大分類
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x BSA +
COPEGUS
15 mg/kg (N=55)
%
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x BSA +
Placebo**
(N=59)
%
一般・全身障害および投与部位の
状態
インフルエンザ様症状
91
81
投与部位反応
44
42
疲労
25
20
易刺激性
24
14
胃腸障害
胃腸障害
49
44
神経系障害
頭痛
51
39
皮膚および皮下組織障害
発疹
15
10
そう痒症
11
12
筋骨格・結合組織及及び骨の障害
筋骨格痛
35
29
精神障害
不眠症
9
12
代謝および栄養障害
食欲減退
11
14
＊表中の副作用には，治験薬との因果関係が，関連があるかもしれない（possibly），おそ
らく関連あり（probably），又は明らかに関連あり（definitely related）とされたすべてのグレ
ードの有害事象を含む。
＊＊PEGASYS にプラセボを併用した群では，24週時点でウイルス量が検出限界以下になら
なかった患者を併用療法へスイッチした。よって，24週間のみ，単剤と併用療法の比較を行っ
た。
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 15
併用療法へ無作為化された小児患者において，主な副作用の発現率は全治療期間（48週間投
与まで及び24週間のフォローアップ）と治療開始後24週間で同様であり，頭痛，消化管障害，
易刺激性及び発疹の発現率がわずかに増加したのみであった。大部分の副作用は治療開始後24
週間に発現した。
CHC/HIV 重複感染患者に多く発現する副作用（成人）
PEGASYS 及び COPEGUS を投与した NR15961試験の CHC/HIV 重複感染患者の有害事象プ
ロファイルは，NV15801試験の CHC 単独感染患者とほぼ同等であった（表 1.6.2.1-5）。重複
感染患者に多く発現した事象は好中球減少症（40%），貧血（14%），血小板減少症（8%），
体重減少（16%），気分変動（9%）であった。
臨床検査値異常
成人患者
溶血による貧血はリバビリン投与による最も重大な毒性である。貧血（ヘモグロビン値10
g/dL 未満）は臨床試験で COPEGUS 及び PEGASYS の併用投与を受けた患者の13%で認められ
た。ヘモグロビン値が最も大きく低下したのは，リバビリンの投与開始から最初の8週間であ
った（「用量・用量」の項参照）。
表 1.6.2.1-7
COPEGUS の PEGASYS 若しくは IntronA との併用療法における臨床検査値異常
Neutrophils (cells/mm3)
1,000 <1,500
500 <1,000
<500
Platelets (cells/mm3)
50,000 - <75,000
20,000 - <50,000
<20,000
Hemoglobin (g/dL)
8.5 - 9.9
< 8.5
PEGASYS +
Ribavirin
1000/1200 mg
48 wks
(N=887)
Intron A +
Ribavirin
1000/1200 mg
48 wks
(N=443)
34%
49%
5%
38%
21%
1%
11%
5%
0
4%
< 1%
0
11%
2%
11%
< 1%
小児患者
ヘモグロビン，好中球数，血小板数の減少では，投与量の減量又は永久的な投与中止が必要
な場合がある（「用法・用量」の項参照）。臨床試験中にみられた多くの臨床検査値異常は投
与中止後早期の段階でベースラインまで回復した。
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
表 1.6.2.1-8
Page 16
前治療歴のない小児患者における投与群毎の投与開始後24週間の
血液学的検査値異常
臨床検査値
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x BSA +
COPEGUS 15 mg/kg (N=55)
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x BSA +
Placebo*
(N=59)
好中球（cells/mm3）
1,000 - <1,500
31%
39%
750 - <1,000
27%
17%
500 - <750
25%
15%
<500
7%
5%
血小板（cells/mm3）
75,000 - <100,000
4%
2%
50,000 - <75,000
0%
2%
<50,000
0%
0%
ヘモグロビン（g/dL）
8.5 - <10
7%
3%
<8.5
0%
0%
＊PEGASYS にプラセボを併用した群では，24週時点でウイルス量が検出限界以下にならな
かった患者を併用療法へとスイッチした。よって，24週間のみ，単剤と併用療法の比較を行っ
た。
併用療法に無作為化された患者において，投与開始後24週間と比べ，全治療期間（48週間投
与と24週間のフォローアップ）での検査値異常の発現は，好中球数（500-1,000 cells/mm³）及
びヘモグロビン（8.5-10 g/dL）値のわずかな増加のみであった。大部分の血液異常は治療開始
後最初の24週間に発現した。
2) 製造販売後の使用経験
PEGASYS の承認後の使用において，確認，報告された副作用を以下に示す。
これらの反応は例数が不明の患者母集団からの自発報告であり，必ずしも頻度推定や薬物曝
露との因果関係の確立は信頼できるものではない。
・血液およびリンパ系障害
赤芽球癆
・耳および迷路障害
聴覚障害増悪，難聴
・眼障害
漿液性網膜剥離
・免疫障害
肝及び腎移植片拒絶
・代謝および栄養障害
脱水
・皮膚及および皮下組織障害
スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）
中毒性表皮壊死融解症（TEN）
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 17
(7) 薬物相互作用
薬物動態試験では，PEGASYS（ペグインターフェロンアルファ-2a）とリバビリンの間に薬
物動態学的相互作用は認められなかった。
1) ヌクレオシド類似体（NRTIs）
In vitro の試験データは，リバビリンがラミブジン，スタブジン，及びジドブジンのリン酸化
を減弱することを示唆する。しかしながら，CHC/HIV に重複感染した患者に対する多剤併用
投与計画の一部として，リバビリンとラミブジン（ n=18 ），リバビリンとスタブジン
（n=10），あるいはリバビリンとジドブジン（n=6）を併用投与した場合，薬物動態（例えば，
血漿中濃度又は triphosphorylated active metabolite 濃度）又は薬力学（例えば，CHC/HIV に対
するウイルス複製の抑制能消失）といった相互作用はみられなかった。
NR15961試験において NRTI を投与されている CHC/HIV 重複感染肝硬変患者では，非代償
性肝疾患（数例は致命的）が観察された（「警告及び使用上の注意」の項参照）。
PEGASYS/COPEGUS と NRTI を併用投与する患者では，治療による毒性発現を慎重に監視
すること。医師は毒性に対処するための手引きとして，各 NRTI の医薬品情報を参照すること。
更に，非代償性肝疾患（Child-Pugh スコアが6以上）を含む毒性の悪化が観察された場合は，
PEGASYS，COPEGUS，又は両剤の減量又は中止を考慮すること（「警告及び使用上の注意」
及び「用量・用量」の項参照）。
ジダノシン
COPEGUS とジダノシンの併用投与は禁忌である。ジダノシン若しくはその活性代謝物
（dideoxyadenosine 5’-triphosphate）の血中濃度はリバビリンとの併用により高くなり，毒性の
原因若しくは増悪させる。臨床試験では，致死的な肝不全とともに，末梢性ニューロパシー，
膵炎，症候性高乳酸塩血症/乳酸アシドーシスが報告されている（「薬物相互作用」の項参
照）。
ジドブジン
NR15961試験の PEGASYS/COPEGUS とジドブジンを併用投与する患者では，ジドブジンを
投与しない患者に比べ，重度の好中球減少症（ANC 500未満），重度の貧血（ヘモグロビン
8 g/dL 未満）がより高頻度に観察された（好中球減少症15%対9%，貧血5%対1%）。必要に応
じジドブジンの投与中止を考慮すること。
2) P450による薬物代謝
in vitro 試験の結果からリバビリンは CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 or CYP 3A4を抑制しない。
3) アザチオプリン
アザチオプリン投与中の C 型慢性肝炎患者の治療におけるリバビリン使用において，重度
の汎血球減少症が報告されており，アザチオプリンによる骨髄毒性のリスクを増加させる恐
れがある。イノシン一リン酸脱水素酵素はアザチオプリンの代謝経路に必要な酵素の一つで
ある。リバビリンは，イノシン一リン酸脱水素酵素に対する阻害作用があり，アザチオプリ
ンの代謝を阻害し，6-メチルチオイノシン一リン酸（6-MTIMP）を蓄積させている可能性が
ある。この作用が，アザチオプリン投与患者における骨髄毒性に関連しているものと考えら
れる。
アザチオプリンとリバビリンの併用投与の患者においては，血小板数含む全血球数を最初の
1カ月間は週に1回，2-3カ月目は月に2回，その後は月に1回モニターをすること。用量や治療
の変更が必要な場合は，それ以上頻回なモニターをすること（「警告及び使用上の注意」の
項参照）。
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 18
(8) 特別な患者集団への投与
1) 妊娠
妊娠：カテゴリーX（「禁忌」の項参照）
適切な試験を行ったすべての動物において，リバビリンは重大な胎児致死性及び/又は催奇
形性作用を示した。形成異常は，頭蓋，口蓋，眼，顎，四肢，骨格及び消化管に認められた。
催奇形作用の発現率及び重度は，用量が増えるとともに上昇した。胎児及び子孫の生存率は低
下した（「禁忌」及び「警告及び使用上の注意」の項参照）。
ラット及びウサギを対象とした従来の試験で確認された無作用量は，臨床使用に提案される
用量よりもはるかに低かった（ラット及びウサギのいずれも0.3 mg/kg/日。リバビリンのヒト
に対する1日推奨用量の約6/100）。ラットを対象とした周期/出生後毒性試験では，経口投与量
が1 mg/kg/日までは母体毒性又は出生児への影響は認められなかった（リバビリンのヒトに対
する1日推奨最大用量の約1/100）。
投与期間及び投与後：胎児リスクの可能性
リバビリンは細胞内に蓄積し，消失はきわめて緩徐であることが知られている。リバビリン
が精子に存在するかどうか，存在するならば受精時に催奇形性作用を示すかどうかについては
明らかでない。しかし，リバビリンはヒトに対する催奇形性作用を有する可能性があるため，
男性患者には女性パートナーの妊娠を避けるため，あらゆる注意を払うように指導すること。
COPEGUS は妊婦又は女性パートナーが妊娠している男性に使用してはならない。妊娠可能
年齢の女性患者及び妊娠可能年齢の女性パートナーのいる男性患者に対しては，投与期間中及
び投与後から6カ月間，有効な避妊法（信頼のおける2種類の方法）を行うことなく，
COPEGUS を投与してはならない（「禁忌」の項参照）。
COPEGUS 妊娠登録
投与期間中及び投与終了後から6カ月間に妊娠した女性患者及び妊娠したパートナーのいる
男性患者に対し，COPEGUS の投与による母子の転帰をモニターするため，COPEGUS 妊娠登
録センターが設立されている。
医療従事者及び患者は1-800-526-6367に電話して登録を行うことが望ましい。
2) 授乳婦
リバビリンがヒト乳汁中に排泄されるかどうかは明らかでない。薬剤の多くはヒト乳汁中に
排泄されるため，乳児にリバビリンによる重篤な副作用が発現する可能性を避けるためにも，
授乳を中止するか，COPEGUS の投与を中止するかは，母親への治療の重要性に基づいて判断
する。
3) 小児への投与
COPEGUS の安全性及び有効性は，5歳未満の患者では明らかにされていない。
4) 高齢者への投与
COPEGUS 及び PEGASYS の臨床試験は，65歳以上の被験者では若年患者と効果が異なるか
どうかについて，十分な患者数を対象に実施されていない。高齢者におけるリバビリンの薬物
動態試験は実施されていない。本剤の毒性リスクは，腎機能障害の患者で大きくなる可能性が
ある。COPEGUS の投与量はクレアチニンクリアランスが50 mL/分以下の患者では減量する必
要がある。また，PEGASYS の投与量はクレアチニンクリアランスが30 mL/分未満の患者では
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 19
減量する必要がある（「用法・用量」及び「特別な患者集団への投与」の項参照）。
5) 人種差
リバビリンの薬物動態試験（n=42）において黒人（n=14），ヒスパニック（n=13）及びコー
カシアン（n=15）間で薬物動態に著しい違いは認められなかった。
6) 腎機能障害
COPEGUS の投与を開始する前にはすべての患者においてクレアチニンクリアランスの測定
に基づく腎機能評価がなされるべきである。
中等度（クレアチニンクリアランスが30-50 mL/min）若しくは重度（クレアチニンクリアラ
ンスが30 mL/min 未満）の腎機能障害又は慢性血液透析を必要とする末期腎不全（ESRD）50
例を対象とした臨床試験において COPEGUS と PEGASYS の併用療法が評価された。18例の慢
性血液透析中の ESRD 患者において，1日量200 mg の COPEGUS を投与したところ，正常腎機
能患者と比較して有害事象のプロファイルに明らかな違いはみられなかった。治療期間中，3
分の1の ESDR/HD 患者で（COPEGUS による副作用（主に貧血）によって）COPEGUS の一時
的な中断や減量が行われ，これらの患者の3分の1のみが48週間の COPEGUS 投与を受けた。血
液透析中の ESRD 患者では，1日通常投与量1,000/1,200 mg の COPEGUS 投与を受けた正常腎
機能患者と比較し，リバビリンの血漿中濃度が20%低下した。
中等度の腎機能障害患者（n=17）又は重度の腎機能障害患者（n=14）に，それぞれ1日量600
mg 又は400 mg の COPEGUS を投与したところ，COPEGUS による副作用（主に貧血）や，
COPEGUS の通常用量を投与されている正常腎機能患者（クレアチニンクリアランスが80
mL/min を越える）と比べ（頻回の投与量調節を行ったにもかかわらず）20%～30%高いリバ
ビリンの血漿中濃度を示したことより，忍容性は認められなかった。投与中止率は，重度の腎
機能障害患者において，中等度の腎機能障害患者や正常腎機能患者と比較し，高かった。PK
モデリング＆シミュレーションでは，1日量200 mg を投与された重度の腎機能障害患者及び1
日量200 mg と400 mg を交互に投与された中等度の腎機能障害患者の血漿中濃度は，承認され
たレジメンでの投与を受けた正常腎機能患者と同様の血漿中リバビリン濃度となることが示さ
れた。これらの投与量は患者における臨床試験では投与経験がない（「用法・用量」及び「特
別な患者集団への投与」並びに「臨床薬理」の項参照）。
本臨床試験の薬物動態・安全性の結果より，クレアチニンクリアランスが50 mL/min 以下の
患者では COPEGUS の減量が必要である。また，クレアチニンクリアランスが30 mL/min 未満
の患者では PEGASYS の減量が必要である。クレアチニンクリアランスが50 mL/min 以下の患
者に COPEGUS を投与する際には，臨床症状及び血液学的検査を注意深く観察する必要がある。
臨床的に明らかな検査値異常若しくは持続的に重度である又は悪化する副作用を発現している
患者では治療を中止すること（「用法・用量」，「臨床薬理」及び PEGASYS の添付文書参
照）。
7) 肝障害
COPEGUS 投与後のリバビリンの薬物動態に対する肝障害の影響は評価されていない。
COPEGUS に関する臨床試験は肝障害のレベルが Child-Pugh class A の患者に限ること。
8) 性別の影響
リバビリンの薬物動態に男女間で著しい違いは認められなかった。
リバビリンの薬物動態試験における男女間の体重は同様であった。
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 20
9) 臓器移植患者
肝及びその他の移植患者における，PEGASYS/COPEGUS の有効性・安全性は確立されてい
ない。他のインターフェロンアルファ製剤と同様に， PEGASYS 単独療法又は
PEGASYS/COPEGUS 併用療法において，肝又は腎の移植片拒絶反応が報告されている（「副
作用」の項参照）。
(9) 過量投与
臨床試験では，COPEGUS の過量投与例は報告されていない。推奨用量より多い投与量でリ
バビリンを投与された患者で，低カルシウム血症及び低マグネシウム血症が認められている。
これらの症例では，最大推奨経口1日投与量まで，又は症例によってはその4倍を超える用量で
リバビリンが静脈内投与されていた。
以下項目名のみ表示
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
(15)
性状
臨床薬理
非臨床毒性試験
臨床試験
貯蔵方法及び取扱い上の注意
患者カウンセリング情報
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
1.6.2.2
Page 21
COPEGUS®EU 添付文書
(1) 販売名
略
(2) 組成・性状
略
(3) 剤形
略
(4) 臨床関連事項
4.1 適応症
COPEGUS は C 型慢性肝炎の治療に用いられる。COPEGUS はペグインターフェロンアル
ファ-2a 又は，インターフェロンアルファ-2a との併用療法としてのみ使用しなければならな
い。COPEGUS を単剤療法として使用してはいけない。
COPEGUS とペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a との
併用投与では，代償性肝疾患を有する血清 HCV-RNA 陽性成人患者を対象とする（「特別の警
告及び使用上の注意」の項参照）。ペグインターフェロンアルファ-2a との併用投与では，
臨床的に安定している HIV に重複感染している代償性肝疾患患者も対象とする（「禁忌」の
項参照）。COPEGUS は，ペグインターフェロンアルファ-2a との併用投与は，未治療並び
に既治療の患者でペグ化又は非ペグ化インターフェロンアルファ単独療法又はペグ化又は非
ペグ化インターフェロンアルファとリバビリンとの併用療法に効果が認められなかった患者
に用いられる。
ペグインターフェロンアルファ-2a 又は，インターフェロンアルファ-2a 製剤の処方詳細情
報は，それぞれの製品特性概要（SPC）を参照のこと。
4.2
用法・用量
C 型慢性肝炎の管理に経験を有する医師の下で治療の実施，観察を行うこと。
1) 用法
COPEGUS フィルムコート錠は，朝晩2回食事とともに分包して経口投与する。リバビリン
には催奇性の可能性が考えられるため，錠剤を割ったり，つぶしたりしないこと。
2) 用量
COPEGUS はペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a との併
用で使用される。推奨用量及び投与期間はインターフェロン製剤により異なる。
COPEGUS をペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a のいず
れかの製剤と併用する場合は，投与量及び投与期間の詳細情報に関しペグインターフェロン
アルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a の製品特性概要（SPC）を参照のこと。
3) ペグインターフェロンアルファ-2a 併用時の COPEGUS 用量:
① 投与量
ペグインターフェロンアルファ-2a との併用時の COPEGUS の推奨用量はウイルスのジェノ
タイプ及び患者の体重に応じて決定する（表 1.6.2.2-1を参照）。
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 22
② 投与期間
ペグインターフェロンアルファ-2a 併用療法の期間は，ウイルスのジェノタイプにより異な
る。投与前のウイルス量に関わらず4週目に HCV RNA が検出されるジェノタイプ1の HCV 感
染患者には48週間投与すること。
ベースライン時点のウイルス量が少ない（LVL：800,000 IU/ml 以下）ジェノタイプ1の感染
患者又はジェノタイプ4の感染患者で，4週目に HCV RNA 陰性になり，24週目においても
HCV RNA 陰性が持続している患者は24週間投与を考慮してもよい。しかし，全投与期間が24
週間である場合，48週間投与に比べて再燃リスクが増大する可能性がある（「薬力学的特性」
（原文）の項参照）。これらの患者で投与期間を決定する際は，併用療法に対する忍容性や線
維症の重症化など付加的な予後因子を考慮に入れること。ベースライン時点のウイルス量が多
い（HVL：800,000 IU/mL 超）ジェノタイプ1の感染患者で，4週目に HCV RNA 陰性になり，
24週目でも HCV RNA 陰性が持続している患者の投与期間を短縮する場合，データは限られて
いるものの，持続的ウイルス学的効果を有意に否定することが報告されているため，更に慎重
に検討すること。
投与前のウイルス量に関わらず，4週目に HCV RNA が検出されるジェノタイプ2又は3の
HCV 感染患者は，24週間投与すること。ベースライン時点でウイルス量が少ない（800,000
IU/ml 以下）ジェノタイプ2又は3の HCV 感染患者で，治療4週目までに HCV 陰性となり，16
週目においても HCV 陰性を維持している特定の患者では，16週間投与を考慮してもよい。全
16週間の投与では，効果が少なくなる可能性があり，24週間投与に比べて再燃リスクも増大す
る（「薬力学的特性」（原文）の項参照）。これらの患者で投与期間を標準的な24週間から変
更する場合は，併用療法に対する忍容性や線維症の重症化など付加的な臨床的因子や予後因子
を考慮に入れること。ベースライン時点でウイルス量が多い（HVL：800,000 IU/ml 超）ジェ
ノタイプ2又は3の感染患者で，4週目までに HCV 陰性になった患者の投与期間を短縮する場
合は，持続的なウイルス学的効果を有意に否定することが報告されているため，更に慎重に検
討すること（表 1.6.2.2-1を参照）。
ジェノタイプ5又は6の感染患者については限られたデータしか得られていないため，リバビ
リン1000 mg 又は1200 mg との併用療法では48週間投与が推奨される。
表 1.6.2.2-1
ジェノタイプ
ジェノタイプ1の LVL
かつ RVR*
HCV 患者に対するペグインターフェロンアルファ-2a 併用時の
COPEGUS 推奨用量
一日当りの
COPEGUS 投与量
< 75 kg = 1000 mg
投与期間
24週間又は48週間
≥ 75 kg = 1200 mg
ジェノタイプ1の HVL
かつ RVR*
< 75 kg = 1000 mg
48週間
≥ 75 kg = 1200 mg
ジェノタイプ4かつ
RVR*
< 75 kg = 1000 mg
≥ 75 kg = 1200 mg
24週間又は48週間
200/400 mg 錠の服薬個数
200 mg 錠 5錠
（朝2錠，夜3錠）
200 mg 錠 6錠
（朝3錠，夜3錠）
200 mg 錠 5錠
（朝2錠，夜3錠）
200 mg 錠 6錠
（朝3錠，夜3錠）
200 mg 錠 5錠
（朝2錠，夜3錠）
200 mg 錠 6錠
（朝3錠，夜3錠）
Copegus
ジェノタイプ
1.6 外国における使用状況等に関する資料
一日当りの
COPEGUS 投与量
< 75 kg = 1000 mg
投与期間
Page 23
200/400 mg 錠の服薬個数
200 mg 錠 5錠
（朝2錠，夜3錠）
≥ 75 kg = 1200 mg
200 mg 錠 6錠
（朝3錠，夜3錠）
ジェノタイプ2又は3の 800 mg
16週間又は24週間 200 mg 錠 4錠
LVL かつ RVR**
（朝2錠，夜2錠）又は
400 mg 錠 2錠
（朝1錠，夜1錠）
ジェノタイプ2又は3の 800 mg
24週間
200 mg 錠 4錠
HVL かつ RVR**
（朝2錠，夜2錠）又は
400 mg 錠 2錠
（朝1錠，夜1錠）
ジェノタイプ2又は3
800 mg
24週間
200 mg 錠 4錠
かつ RVR**に至らず
（朝2錠，夜2錠）又は
400 mg 錠 2錠
（朝1錠，夜1錠）
*RVR =投与4週目に HCV RNA が検出限界（Rapid Viral Response）かつ投与24週目に HCV RNA
が検出限界
**RVR =投与4週目に HCV RNA が陰性化（Rapid Viral Response）
LVL= ≤ 800,000 IU/ml; HVL= > 800,000 IU/ml
ジェノタイプ1又は4
かつ RVR*に至らず
48週間
無効例や再発例で再投与が必要となることを考慮すると，初期治療を24週間ではなく16週間
に短縮した場合の最終的な臨床的影響は不明である。
③ C 型慢性肝炎：既治療の患者
COPEGUS の推奨用量はペグインターフェロンアルファ-2a を週1回180 μg との併用時，ジ
ェノタイプに関わらず，体重75 kg 未満の患者で1000 mg/日，75 kg 以上の患者で1200 mg/日で
ある。
12週目でウイルスが検出される患者は，投与を中止すること。推奨投与期間は48週間である。
ペグインターフェロンとリバビリンの前治療で効果が認められなかったジェノタイプ1の感染
患者の治療を検討する場合，推奨投与期間は72週間である（「薬力学的特性」（原文）の項参
照）。
④ HIV-HCV 重複感染
COPEGUS の48週間の推奨投与量はペグインターフェロンアルファ-2a 週1回180 μg との併
用時，次のとおりである。
―ジェノタイプ1の HCV で体重が75 kg 未満の場合：1日1000 mg
―ジェノタイプ1の HCV で体重が75 kg 以上の場合：1日1200 mg
―ジェノタイプ1以外の HCV では1日800 mg の服用が必要
⑤ 有効及び無効の予測可能性：未治療の患者
EVR 症例（投与12週時にウィルス量が2log 減少又は HCV-RNA が検出限界に達した症例）で
持続的なウイルス学的効果が予測されることが示されている（表 1.6.2.2-2参照）。
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
表 1.6.2.2-2
COPEGUS のペグインターフェロンとの併用療法の推奨用法・用量における
投与12週目のウイルス学的効果の予測一致率
ジェノタイプ
ジェノタイプ 1
（N=569）
ジェノタイプ 2
と3（(N=96）
Page 24
投与 12 週
目までの
無効例
102
3
無効例
陰性化予測一致率
なし
97
3
95%
(97/102)
100%
(3/3)
投与 12 週
目までの
有効例
467
93
有効例
陰性化例
271
81
予測一致率
58%
(271/467)
87%
(81/93)
ペグインターフェロンアルファ-2a 単独投与又はペグインターフェロンアルファ-2a とリ
バビリンの併用投与を受けた HIV/HCV 重複感染患者では，無効であった症例の予測一致率は
同様である（それぞれ100%（130/130），98%（83/85））。併用投与を受けた HIV/HCV 重複
感染患者における有効であった症例の予測一致率は，ジェノタイプ1の患者で45%（50/110），
ジェノタイプ2又は3の患者で70%（59/84）であった。
⑥ 有効及び無効の予測可能性：既治療の患者
48週間又は72週間の再治療を受けた無効例で12週目にウイルスが抑制されている（HCV
RNA が検出されない（50 IU/mL 未満と定義））場合，持続的なウイルス学的効果が予測され
ることが示されている。12週目にウイルス抑制が達成できていないときに48週間又は72週間の
投与で持続的なウイルス学的効果が達成されない確率は，それぞれ96%（363/380），96%
（324/339）であった。12週目にウイルス抑制が達成できているときに48週間又は72週間の投
与で持続的なウイルス学的効果が達成される確率は，それぞれ35%（20/57），57%（57/100）
であった。
4) インターフェロンアルファ-2a 併用時の COPEGUS 用量:
① 用量
インターフェロンアルファ-2a と併用時の COPEGUS の推奨用量は患者の体重に応じて設定
する（表 1.6.2.2-3参照）。
② 投与期間:
インターフェロンアルファ-2a との併用で少なくとも6カ月間投与すること。HCV ジェノタ
イプ 1の感染患者では併用療法を48週間投与すること。その他の HCV ジェノタイプの感染患
者で投与期間を48週まで延長するか否かは，その他の予後因子（投与前値の高ウイルス量，男
性，年齢 > 40才，架橋状線維症等）に基づき決定すること。
表 1.6.2.2-3
インターフェロンアルファ-2a 併用時の COPEGUS 推奨用量
患者の体重（kg）
< 75
≥ 75
COPEGUS
1日用量
1,000 mg
1,200 mg
投与期間
24又は48週
24又は48週
200 mg 錠数
5錠（朝2錠，夜3錠）
6錠（朝3錠，夜3錠）
5) 副作用による用量調節
ペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a のいずれかの用量調
節及び投与中止の詳細情報に関しその製品特性概要（SPC）を参照のこと。
COPEGUS とペグインターフェロンアルファ-2a 又は COPEGUS とインターフェロンアル
ファ-2a 投与中に高度の副作用若しくは検査値異常が発現した場合，その副作用が軽減するま
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 25
で各製剤の投与量を調節すること。臨床試験中の用量調節に関するガイドラインが作成されて
いる（表 1.6.2.2-4参照）。
用量調節後も忍容性のみられない状態が持続する場合，COPEGUS 又は COPEGUS とペグイ
ンターフェロンアルファ-2a の両剤又は COPEGUS とインターフェロンアルファ-2a の両剤
の投与中止が必要となることがある。
表 1.6.2.2-4
検査値
発現した貧血治療の管理のための用量変更ガイドライン
下記の場合は COPEGUS 用量
のみ600 mg/日*にまで減量する
こと
< 10 g/dL
下記の場合は COPEGUS 投与
を中止すること**
心疾患を有しない患者
< 8.5 g/dL
のヘモグロビン値
心疾患歴又は安定した 4週間の投与中にヘモグロビン減量後の用量で4週間投与にも
心疾患を有する患者の値が > 2 g/dL 減少（恒常的減かかわらずヘモグロビン値が
量）
< 12 g/dL
ヘモグロビン値
* COPEGUS 投与量を，朝200 mg 錠を1錠，夜200 mg 錠を2錠又は400 mg 錠を1錠で，1日用量600 mg にまで
減量した患者
**異常値からの回復が認められた場合，COPEGUS を1日用量600 mg より再開し，主治医の裁量により，更
に800 mg まで増量してよい。しかし800 mg を越える高用量に戻すことは推奨されない。
6) 特別な患者集団
① 腎障害を有する患者への投与
リバビリンの推奨用法・用量（区切値の体重75 kg で補正）では，腎障害患者では血清中の
リバビリン濃度が大幅に増加する。用量調節の明確な推奨を行うには，血液透析の有無に関わ
らず，血清クレアチニンが > 2 mg/dL 又は，クレアチニンクリアランスが < 50 mL/分の患者
におけるリバビリンの安全性及び有効性及び薬物動態データは不十分である。したがって上記
の患者には，リバビリン投与が必須であると考えられる場合にのみ使用すること。投与開始
（又は，投与中に腎障害が発現したが継続投与する場合）には細心の注意を払い，適宜，処置
を行い，投与期間中を通じてヘモグロビン濃度を集中的に観察すること（「特別の警告及び特
別の使用上の注意」，「薬物動態特性（原文）」の項参照）。
② 肝障害を有する患者への投与
リバビリンの薬物動態は肝機能に影響されない（「薬物動態特性（原文）」の項参照）。し
たがって，肝障害患者に対する COPEGUS の用量調節は必要ない。
ペグインターフェロンアルファ-2a 及びインターフェロンアルファ-2a は，非代償性肝硬変
及び他の形態の重度の肝障害患者では投与禁忌である。
③ 65歳を越える高齢患者への投与
リバビリンの薬物動態に対する年齢による影響には有意な差は認められなかった。しかし，
若年齢層の患者同様に，高齢者の腎機能を COPEGUS 投与前に測定すること。
④ 18歳未満の患者への投与
COPEGUS とペグインターフェロンアルファ-2a 及びインターフェロンアルファ-2a との併
用における安全性及び有効性のデータは十分にないことから，18歳未満の患者における投与は
推奨されない。ペグインターフェロンアルファ-2a との併用における小児等（6-18歳）におけ
る安全性及び有効性の成績は限られている。
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 26
4.3 禁忌
ペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a 製剤に関する処方禁
忌の情報を参照のこと。







リバビリン又は「賦形剤リスト」の項に記された賦形剤のいずれかへの過敏症（6.1に記載）
妊婦（「特別の警告及び特別の使用上の注意」の項参照）。投与開始直前の妊娠検査で陰性
結果が得られるまで COPEGUS の投与は開始してはいけない。
授乳婦（「妊婦及び授乳婦」の項参照）。
不安定性又は，コントロールできない心疾患をはじめとする高度の既存心疾患歴を過去6カ
月間に有する場合
重度の肝機能障害又は非代償性肝硬変
ヘモグロビン障害（例：サラセミア，鎌状赤血球貧血）
肝硬変を有し，Child-Pugh スコアが6以上（アタザナビルやインジナビル等の医薬品による
間接ビリルビンの上昇によるものを除く）の HIV-HCV 重複感染患者におけるペグインター
フェロンアルファ-2a の使用は禁忌である。
Copegus
4.4
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 27
特別な警告及び使用上の注意
精神障害及び中枢神経系（CNS）：ペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロ
ンアルファ-2a と COPEGUS との併用療法において，重度の CNS 作用，特にうつ病，自殺
念慮，自殺未遂が一部の患者で認められ，また投与中止後の主に6カ月間の追跡調査期間中に
もこれらの事象が認められている。攻撃的行動（時に殺人念慮など他人に対する行為），双
極性障害，躁病，錯乱，その他精神状態の変化が報告されている。精神障害の徴候や症状に
ついて患者は慎重に観察されるべきである。このような症状が発現した場合，処方医師はこ
れらの有害事象が重篤である可能性を念頭において，適切な治療管理を行う必要性を検討す
べきである。精神症状が持続又は悪化するか，自殺念慮が確認される場合は，COPEGUS とペ
グインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a の両剤の投与を中止
し，必要に応じて精神医学的介入で患者の経過観察を行うことが推奨される。
高度の精神障害患者又はその既往がある患者：重度の精神障害患者又はその既往歴がある患
者に対して，ペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a と併
用で COPEGUS 投与が必要であると判断される場合，当該精神障害が患者ごとに適切に診断
され，治療管理が行われていることを確認してから，投与を開始すること。
薬物使用/乱用患者
薬物（アルコールや大麻等）使用障害を合併している HCV 感染患者は，インターフェロン
アルファを投与する時に精神障害の発症や既存の精神障害の悪化のリスクが増加する。その
ような患者においてインターフェロンアルファの投与が必要と判断された場合には，精神
障害の合併症の有無と他の薬物の潜在的使用を注意深く評価し，治療開始前に適切な管理を
行うこと。また，必要に応じ，評価に際してはメンタルヘルスケア提供者や薬物中毒の専門
家を含む専門家と連携し，患者の治療や管理にあたること。治療中及び治療中止後も注意深
く患者を観察すること。精神障害の再燃や発症及び薬物使用には早期の介入が推奨される。
成長と発達（小児及び青年）：5歳から17歳の患者を対象とした48週間の治療中において，体
重減少と成長抑制が高頻度に発現する。（「有害事象」及び「薬力学的性状」参照）。
PEGASYS 治療終了2年後では，小児患者の16%が依然として基準体重曲線の15パーセンタイ
ル値以上の低値を示し，11%が依然として基準身長曲線の15パーセンタイル値以上の低値を示
した。
個々の小児におけるベネフィット/リスク評価
小児及び青年に対する期待される治療上のベネフィットと，臨床試験で得られた安全性の知
見とを比較し，注意深く評価する必要がある（「副作用」及び「薬力学的作用」参照）。
－併用療法が成長抑制を引き起こすことを十分に考慮することは重要である。
－本リスクは，小児の病状（病状の進行（著しい線維化）や，病状の進行に悪影響を
及ぼすおそれのある合併症の有無（HIV の重複感染等），治療予後（HCV ジェノタイ
プやウイルス量）と比較し評価する必要がある。
成長抑制のリスクを低減するために，出来る限り，思春期の急成長後に治療すること。性的
成熟に対する長期の影響に関するデータは存在しない。
ペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a のいずれかの「特別
の警告及び特別の使用上の注意」に関する詳細情報はその製品特性概要（SPC）を参照のこと。
C 型慢性肝炎の試験に参加したすべての患者は試験組み入れ前に肝生検を受けているが，特
定の症例（すなわちジェノタイプ2又は，3の場合）には，組織学的検査で確認を行わなくても
投与可能である。投与開始前に肝生検が必要であるかどうか，現行の治療ガイドラインを参照
すること。
ALT 値が正常な患者では通常，ALT 値が上昇している患者に比べ，平均的に線維症の進行が
遅い。このことは，投与実施の決定に影響するような，HCV のジェノタイプ，年齢，肝臓外
の症状，感染の危険性等のその他の因子と併せて考慮すべきである。
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 28
1) 催奇形性リスク:「妊婦及び授乳婦」の項参照。
リバビリンの投与開始前に，医師は患者に，効果的避妊を継続する必要性及びリバビリン投
与中に避妊で失敗し妊娠した場合に生じるリバビリンの催奇形性リスクについて，すべて患者
に伝えなければならない（妊婦における臨床検査値の測定は「臨床検査」の項目参照）。
2) 癌原性:
リバビリンはいくつかの in vivo 及び in vitro の遺伝毒性アッセイにおいて変異原性が認めら
れている。リバビリンによる潜在的癌原作用の可能性は否定できない（「非臨床安全性データ
（原文）」の項参照）。
3) 溶血及び心血管系:
< 10 g/dL のヘモグロビン値の減少が，COPEGUS 1,000/1,200 mg とペグインターフェロンア
ルファ-2a を48週間併用投与した患者の15%に，COPEGUS 1,000/1,200 mg とインターフェロン
アルファ-2a を48週間併用投与した患者の19%に認められた。COPEGUS 800 mg をペグインタ
ーフェロンアルファ-2a に24週間併用投与した場合，3%の患者でヘモグロビン値が < 10 g/dL
まで減少した。貧血が発現する危険性は女性患者において高い傾向がある。リバビリンは直接
心血管系への影響はないが，投与に伴う貧血が発現し，その結果，心機能の悪化又は，冠動脈
疾患の症状悪化，又は，心機能の悪化と冠動脈疾患の症状悪化の両方に到ることがある。した
がって，COPEGUS は既存心疾患患者では慎重に投与しなければならない。心臓の状態は投与
開始前に評価を行い，投与中は臨床面から観察を行わなければならない。悪化した場合は投与
を中止すること（「用法・用量」の項参照）。うっ血性心不全歴，心筋梗塞歴，及び/又は，
以前若しくは現在不整脈障害を有するで患者は，十分観察をしなければならない。既存の心異
常患者では，投与開始前及び期間中に心電図をとることが望ましい。心不整脈（主に上心室性）
は通常，従来の治療法で効果があるが，その場合には併用療法を中止する必要性が生じること
がある。
アザチオプリンをリバビリンとペグインターフェロンに併用して投与した際に，投与後3～7
週間の間に汎血球減少と骨髄抑制が発現したとの文献報告がある。この骨髄毒性は HCV に対
する抗ウイルス療法とアザチオプリンの併用投与中止後4から6週間以内に回復し，それらの薬
剤を単独再使用した場合には再発することはなかった（「他の医薬品との相互作用及びその他
の相互作用」参照）。
リバビリン，ペグインターフェロン及びアザチオプリンの併用投与から3～7週以内に，汎血
球減少症，骨髄抑制が発現したとの文献が報告されている。この骨髄毒性は，抗 HCV 治療と
アザチオプリンの併用を中止から4～6週後に改善し，抗 HCV 治療あるいはアザチオプリンい
ずれかの再投与による再発はみられなかった。
前治療で効果が認められなかった C 型慢性肝炎患者における COPEGUS とペグインターフェ
ロンアルファ-2a の併用療法は，血液学的有害事象のために前治療を中止した患者では十分
に研究されていない。これらの患者への投与を検討する場合は，再投与のリスク・ベネフィッ
トを慎重に考慮すること。
4) 急性過敏症:
急性過敏症反応（蕁麻疹，血管浮腫，気管支収縮，アナフィラキシーなど）が発現した場合
は，COPEGUS の投与を直ちに中止し，適切な内科的治療を行わなければならない。一過性発
疹であれば，投与を中止する必要はない。
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 29
5) 肝機能:
投与中に非代償性肝疾患の徴候が発現した場合はペグインターフェロンアルファ-2a 又はイ
ンターフェロンアルファ-2a と併用する COPEGUS の投与を中止すること。減量しても ALT
上昇が続き臨床的にその上昇が有意である場合，又は，直接ビリルビン上昇を伴う場合は，
COPEGUS とペグインターフェロンアルファ-2a 若しくは COPEGUS とインターフェロンア
ルファ-2a の両剤の投与を中止すること。
6) 腎障害:
リバビリンの薬物動態は，腎機能不全患者では見かけのクリアランス値の低下により変化す
る（「薬物動態特性（原文）」の項参照）。したがって，COPEGUS 投与開始前に，可能なら
ば患者のクレアチニンクリアランス評価で，すべての患者の腎機能の評価を行うことが望まし
い。推奨用法･用量において，リバビリンの血漿中濃度の大幅な増加が血清クレアチニン > 2
mg/dL 又はクレアチニンクリアランス < 50 mL/分の患者で認められた。用量調節の明確な推
奨を裏付けるには，それらの患者での COPEGUS の安全性，有効性及び薬物動力学的データは
不十分である。そのような患者では，血液透析の如何を問わず COPEGUS 投与が必ず必要であ
ると考えられない限り，COPEGUS 投与を開始しないこと（又は，投与中に腎障害が発現した
場合，継続しないこと）。この点に関し細心の注意が必要である。投与中は集中的にヘモグロ
ビン濃度を観察し，必要であれば処置を行うこと（「用法・用量」及び「薬物動態特性（原
文）」の項参照）。
7) 眼の異常：
COPEGUS はインターフェロンアルファ製剤との併用療法で用いられる。インターフェロ
ンアルファ製剤との併用療法で視力喪失を来たす恐れがある網膜出血等の網膜症，綿花状白
斑，視神経乳頭浮腫，視神経症，網膜動脈・静脈閉塞がまれに報告されている。すべての患者
は，投与開始前に眼科検査を受けること。視力の低下又は喪失を訴えるすべての患者には，速
やかに包括的な眼科検査を行うこと。投与開始前に眼科的障害（例：糖尿病性網膜症，高血圧
性網膜症等）を有している患者には，インターフェロンアルファ製剤との併用療法中，定期的
な眼科検査を行うこと。眼科的障害の発現又は増悪のあった患者は，インターフェロンアル
ファ製剤との併用療法を中止すること。
8) 移植：
肝臓及びその他の臓器移植患者に対するペグインターフェロンアルファ-2a と COPEGUS の
併用による安全性及び有効性は確立されていない。ペグインターフェロンアルファ-2a 単剤若
しくは COPEGUS との併用時に，肝臓及び腎臓の移植片拒絶反応が報告されている。
9) HIV/HCV 重複感染：
HCV の治療に抗レトロウイルス剤を併用する場合，併用した抗レトロウイルス剤に特有の
毒性とペグインターフェロンアルファ-2a（リバビリンの併用の有無に関わらず）の毒性の
重複に注意し，これを管理するため，各製品の製品特性概要（SPC）を参照すること。
NR15961試験では，リバビリンの併用の有無に関わらず，スタブジンとインターフェロンの併
用投与を行った患者における膵炎及び/又は乳酸アシドーシスの発現率は3%（12/398）であっ
た。
HAART 療法を受けている HIV/HCV 重複感染患者においては重篤な副作用の発現リスクが
高くなる可能性がある（例：乳酸アシドーシス，末梢神経障害，膵炎））。
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 30
進行した肝硬変を有する重複感染患者が HAART 療法中である場合も，インターフェロンと
COPEGUS の併用投与で，非代償性肝疾患のリスク及び死亡リスクが高まる可能性がある。肝
硬変を有する重複感染患者において，非代償性肝疾患との関連性が考えられる投与前の要因と
して，血清ビリルビン増加，ヘモグロビン減少，アルカリホスファターゼ増加又は血小板数減
少，及びジダノシン（ddI）投与等がある。したがって，HAART 療法中にペグインターフェロ
ンアルファ-2a と COPEGUS を追加投与する場合は注意が必要である（「他の医薬品との相
互作用及びその他の相互作用」の項参照）。
貧血リスクが高まるため，リバビリンとジドブジンの併用投与は推奨されない（「他の医薬
品との相互作用及びその他の相互作用」の項参照）。
重複感染患者については，治療期間中，非代償性肝疾患の徴候や症状（Child-Pugh スコアが
7以上の腹水，脳症，静脈瘤出血，肝臓の合成機能低下等を含む）を注意深く観察すること。
Child-Pugh スコアは治療に関する因子（間接的高ビリルビン血症，アルブミン値低下等）に影
響される可能性があり，非代償性肝疾患に起因しない可能性がある。非代償性肝疾患が認めら
れた場合には，COPEGUS とペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアル
ファ-2a との併用投与を直ちに中止すること。
ミトコンドリア毒性リスクが高まるため，COPEGUS とジダノシンの併用投与は推奨されな
い（「他の医薬品との相互作用及びその他の相互作用」の項参照）。更に，ミトコンドリア毒
性との重複リスクを抑えるため，COPEGUS とスタブジンの併用投与も避けること。
10) 臨床検査:
投与開始前にすべての患者に，標準的な血液学的検査及び生化学検査（全血球算定［CBC］及
び示差血球算定，電気分解，血清クレアチニン，肝機能検査，尿酸）を実施しなければならな
い。COPEGUS にペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a の併用
投与前のガイドラインとして考えられる，許容可能な投与前値は下記のとおり：
ヘモグロビン
血小板
好中球数
≥ 12 g/dL（女性）; ≥ 13 g/dL（男性）
 90,000/mm3
 1,500/mm3
CD4数が200/μL 未満である HIV-HCV 重複感染患者の有効性及び安全性のデータ（N = 51）
は限られている。したがって，CD4数が低い患者への投与は注意を要する。
検査値による評価は投与開始の2週目及び4週目に行うものとし，その後は臨床上，適宜，定
期的に実施するものとする。
11) 妊娠の可能性を有する女性:
女性患者は，投与中及び投与終了後4カ月間は定期的に月1回，妊娠テストを受けること。男
性患者の女性パートナーは，投与中及び投与終了後は7カ月間は定期的に月1回，妊娠テストを
受けること。
COPEGUS 投与による溶血作用で尿酸値が上昇することがある。したがってその素因を有す
る患者では痛風発現の可能性を慎重に観察しなければならない。
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 31
12) 歯牙及び歯周障害：
COPEGUS とペグインターフェロンアルファ-2a の併用療法を行った患者で，歯の喪失を
来たす可能性がある歯牙及び歯周障害が報告されている。また，COPEGUS とペグインターフ
ェロンアルファ-2a の併用投与による長期治療中，口内乾燥が歯と口内粘膜に有害な影響を
及ぼすことがある。患者は1日2回十分に歯磨きを行い，定期的に歯科検査を受けること。また，
患者によっては嘔吐を伴うことがある。嘔吐した場合は，その後十分に口をすすぐように患者
に指導すること。
4.5
他の医薬品との相互作用及びその他の相互作用
リバビリンにペグインターフェロンアルファ-2a，インターフェロンアルファ-2b，及び制
酸剤を併用した場合の相互作用試験を実施した。単独療法においても，またインターフェロン
アルファ-2b 若しくはペグインターフェロンアルファ-2a との併用療法においてもリバビリン
濃度は同様だった。
COPEGUS の半減期が長いため投与中止後2カ月間（リバビリンでは5倍の半減期）は相互作
用持続の可能性が考えられる。
ヒトとラットの肝ミクロソーム標本を使用した in vitro 試験の結果から，チトクローム P450
酵素介在ではリバビリンは代謝されないことが示された。リバビリンはチトクローム P450酵
素を抑制しない。リバビリンは肝酵素を誘発するという確証は毒性試験で認められていない。
したがって P450酵素をベースとした相互作用の可能性は非常に低い。
1) 制吐剤:
マグネシウム，アルミニウム，及びメチコン含有制吐剤との併用投与でリバビリン600 mg
のバイオアベイラビリティは減少した。AUCtf は14%減少した。本試験のバイオアベイラビリ
ティの減少はリバビリンの移行の遅れ又は，pH の変化が起因した。この相互作用では臨床上
の影響は考えられていない。
2) ヌクレオシド類似薬:
リバビリンは in vitro でジドブジン及びスタブジンのリン酸化を抑制した。この試験結果の
臨床的意義は不明である。しかしこの in vitro の試験結果から，COPEGUS をジドブジン又は
スタブジンと併用投与することにより HIV のウイルス血症の増大を導く可能性を示している。
したがって，COPEGUS にジドブジン又は，スタブジンのいずれかの併用患者では，血漿中
HIV RNA 値を十分観察することが望ましい。HIV RNA 値が増加する場合，逆転写酵素阻害剤
に COPEGUS を併用投与することについて再検討しなければならない。
3) ジダノシン（ddI）:
リバビリンとジダノシンの併用投与は推奨されない。ジダノシンとリバビリンを併用した場
合，in vitro でジダノシン又はその活性代謝物（ジデオキシアデノシン5’-三リン酸）の濃度が
上昇する。リバビリンを併用した場合，致死的な肝不全，末梢性ニューロパチー，膵炎，症候
性高乳酸塩血症・乳酸アシドーシスが報告されている。
4) アザチオプリン：
リバビリンは，イノシン一リン酸脱水素酵素に対する阻害作用があり，アザチオプリンの代
謝を阻害し，6-メチルチオイノシン一リン酸（6-MTIMP）を蓄積させている可能性がある。こ
の作用が，アザチオプリン投与患者における骨髄毒性に関連しているものと考えられる。
COPEGUS とペグインターフェロンアルファ-2a の投与時にアザチオプリンの併用は避けるべ
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 32
きである。COPEGUS とアザチオプリンの併用によるベネフィットが潜在的なリスクを上回る
と判断された個々の症例では，骨髄毒性の徴候を確認するために，アザチオプリンとの併用中
は綿密な血液学的モニタリングが推奨される。また，骨髄毒性の徴候が認められた場合は，こ
れら薬剤の投与を中止すべきである。（「特別な警告及び使用上の注意」の項参照）
5) HIV/HCV 重複感染患者
ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ラミブジン及びジドブジン又はスタブジン）の細胞内で
のリン酸化に対するリバビリンの影響を検討した12週間の薬物動態サブスタディを終了した47
例の HIV/HCV 重複感染患者では，明らかな薬物相互作用のエビデンスは認められなかった。
しかし，データのばらつきが大きく，信頼区間はかなり広かった。ヌクレオシド系逆転写酵素
阻害剤（NRTI）の併用投与は，リバビリンの血漿中濃度に影響を与えないと考えられた。
正確な機序は明らかでないが，ジドブジンが HIV 治療で処方された場合，リバビリンによ
る貧血の増悪が報告されている。貧血リスクが増大するため，リバビリンとジドブジンの併用
投与は推奨されない（「特別の警告及び使用上の注意」の項参照）。機序が明らかになってい
るのであれば，ART 併用投与処方におけるジドブジンを他剤に変更することを検討すべきで
ある。ジドブジンにより貧血が誘発されたことのある患者では，特に注意すること。
4.6 生殖能力，妊婦及び授乳婦
1) 非臨床試験データ:
十分な試験を実施した結果，リバビリンではヒトでの推奨用量より遥かに低用量で有意な催
奇形性及び/又は，胚致死の可能性が全動物種で認められた。頭蓋，口蓋，眼，顎，四肢，骨
格，及び胃腸管で奇形が認められた。リバビリン用量の増加に伴い催奇形性作用の発現頻度と
重症度が増加した。胎児及び出産時の生存率が減少した。
2) 女性患者:
COPEGUS は妊娠女性に投与してはならない（「禁忌」及び「特別の警告及び特別の使用上
の注意」の項参照）。女性患者の避妊に細心の注意を払わなければならない。投与開始直前の
妊娠検査で陰性の報告が得られるまで COPEGUS 投与を開始してはいけない。どのような避妊
方法でも失敗する可能性はある。したがって，非常に重要なことは，投与中及び投与終了後4
カ月間は，妊娠の可能性を有する女性は効果のある避妊法を使用しなければならない点である。
その間，月1回の定期的妊娠検査を実施しなければならない。投与中及び投与終了後4カ月間に
妊娠すればリバビリンによる胎児への有意な催奇形性リスクのあることを患者に伝えておかな
ければならない。
3) 男性患者及びその女性パートナー:
COPEGUS 投与男性患者のパートナーの妊娠を回避させるよう，細心の注意を払わなければ
ならない。リバビリンは細胞内に蓄積し体内からの消失は非常に緩慢である。動物試験では臨
床用量を下回るリバビリン投与量で精子に変化を生じさせた。精子内に入ったリバビリンが卵
巣の受胎能に対し既知の催奇形性作用を与えるか否かは不明である。したがって，男性患者若
しくは妊娠可能な年齢の女性パートナーに対し，COPEGUS 投与中及び投与終了後7カ月間は
効果的な1種類の避妊方法を使用するよう指導しなければならない。投与開始前に女性は妊娠
検査で陰性でなければならない。パートナーが妊娠している男性には，リバビリンがパートナ
ーに移行する可能性を最小限にするためコンドームを使用するよう指示しなければならない。
4) 授乳：
リバビリンが乳汁中に移行するか否かは不明である。授乳中の乳児に対し有害事象の発現す
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 33
る可能性があるため，投与開始前に授乳を中止しなければならない。
4.7
自動車の運転及び機械操作能力に対する影響
自動車の運転及び機械操作能力に対する COPEGUS 投与の影響は全くないか，ごくわずかで
ある。しかし，COPEGUS との併用で使用するペグインターフェロンアルファ-2a 又はイン
ターフェロンアルファ-2a は影響を有することがある。詳細な情報については，ペグインタ
ーフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a の製品特性概要（SPC）を参照
のこと。
4.8
有害事象
ペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a のいずれかの薬剤に
よる有害事象の追加内容に関しては，その処方情報を参照すること。
インターフェロンアルファ-2a との併用で COPEGUS 投与を受けた患者で報告された有害
事象は，基本的にペグインターフェロンアルファ-2a との併用で COPEGUS 投与を受けた患
者で報告された有害事象と同じである。
それぞれの頻度ごとにまとめて，その中で重篤度の高い順から有害事象について以下に示す
C 型慢性肝炎
ペグインターフェロンアルファ-2a 180 μg を COPEGUS に併用した場合に最も高頻度に報告
された有害事象の重症度は，ほとんどが軽度から中等度であった。そのほとんどは投与を中止
することなく管理が可能であった。
IFN 治療に対して無反応であった C 型慢性肝炎
前治療無効例におけるペグインターフェロンアルファ-2a との併用時の COPEGUS 投与の
安全性プロファイルは全体として，未治療患者の安全性プロファイルと同様であった。ペグイ
ンターフェロンアルファ-2b とリバビリンの併用投与無効例に48週間又は72週間の投与を行
った臨床試験において，ペグインターフェロンアルファ-2a 投与及び COPEGUS 投与による
有害事象又は臨床検査値異常による投与中止率は，48週間投与群ではそれぞれ6%，7%であり，
72週間投与群ではそれぞれ12%，13%であった。同様に，肝硬変を有する患者又は肝硬変に進
行した患者では，ペグインターフェロンアルファ-2a 投与及び COPEGUS 投与による投与中
止率は，48週間投与群（それぞれ6%，6%）より72週間投与群（それぞれ13%，15%）で高か
った。血液学的毒性のためペグインターフェロンアルファ-2b/リバビリンの前治療を中止し
た患者はこの臨床試験の登録から除外された。
別の臨床試験で，進行した線維症又は肝硬変（Ishak 線維化スコアが3～6）を有する，投与
前血小板数が50,000/mm3と少なかった無効例に48週間の投与を行った。最初の20週間で認めら
れた血液学的検査値異常は，貧血（患者の26%でヘモグロビン値が10 g/dL 未満），好中球減
少症（30%で ANC が750/mm3未満），血小板減少症（13%で血小板数が50,000/mm3未満）であ
った（「特別の警告及び使用上の注意」の項参照）。
C 型慢性肝炎ウイルスとヒト免疫不全ウイルスの重複感染
ペグインターフェロンアルファ-2a の単独投与又はリバビリンとの併用投与時，HIV/HCV
重複感染患者の臨床的有害事象プロファイルは，HCV 単感染患者で認められた臨床的有害事
象プロファイルと同様であった。COPEGUS とペグインターフェロンアルファ-2a の併用療
法を受けた HIV-HCV 重複感染患者において，その他の有害事象として，高乳酸塩血症・乳酸
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 34
アシドーシス，インフルエンザ，肺炎，感情不安定，無感情，耳鳴，咽喉頭疼痛，口唇炎，後
天性リポジストロフィー，着色尿が1%以上2%以下の患者で報告された。ペグインターフェロ
ンアルファ-2a 投与により，最初の4週間以内に CD4細胞の割合が低下することなく絶対的
な CD4細胞数が減少した。用量減量又は投与中止後，CD4細胞数の減少は可逆的であった。治
療中又は追跡調査中，HIV ウイルス血症のコントロールに対してペグインターフェロンアル
ファ-2a 投与の否定的な影響は認められなかった。CD4細胞数が200/μl 未満の重複感染患者に
ついては限られた安全性データ（N= 51）しか得られていない（ペグインターフェロンアル
ファ-2a の製品特性概要（SPC）を参照のこと）。
表 1.6.2.2-5は COPEGUS のペグインターフェロンアルファ-2a との併用時における用法・用
量の安全性の概要をまとめたものである。
表 1.6.2.2-5
器官別分類
非常によく
みられる事
象≥1/10
感染症およ
び寄生虫症
CHC 患者に対するペグインターフェロンアルファ-2a と
COPEGUS との併用療法における有害事象
よくみられ
る事象
≥1/100～
<1/10
上気道感
染，気管支
炎，口腔カ
ンジダ症，
単純ヘルペ
ス
良性，悪性
の新生物
血液および
リンパ系障
害
あまりみら
れない事象
≥1/1000～
<1/100
下気道感
染，
肺炎，尿路
感染，皮膚
感染
まれな事象
≥1/10,000～
<1/1000
非常にまれ
な事象
<1/10,000
頻度不明*
心内膜炎，
外耳炎
悪性肝新生
物
貧血
血小板減少
症，リンパ
節症
免疫系障害
サルコイド
ーシス，甲
状腺炎
内分泌障害
甲状腺機能
低下症，甲
状腺機能亢
進症
代謝および
栄養障害
精神障害
食欲不振
神経系障害
頭痛，浮動
性めまい，
集中力障害
うつ病，不
眠症
汎血球減少
症
再生不良性
貧血
赤芽球癆
アナフィラ
キシー，
全身性エリ
テマトーデ
ス，
関節リウマ
チ
特発性又は
血栓性血小
板減少性紫
斑病
肝臓及び腎
臓移植片拒
絶反応, フ
ォークト－
小柳－原田
病
糖尿病
脱水
気分変動，
情動障害，
不安，攻撃
性，神経過
敏，リビド
ー減退
記憶障害，
失神，脱
力，片頭
自殺念慮，
幻覚，怒り
自殺，精神
病性障害
末梢性ニュ
ーロパチー
昏睡，
痙攣，顔面
神経麻痺
躁病, 双極
性障害, 殺
人念慮
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
器官別分類
非常によく
みられる事
象≥1/10
眼障害
よくみられ
る事象
≥1/100～
<1/10
痛，感覚鈍
麻，知覚過
敏
錯感
覚，振戦，
味覚障害，
悪夢，傾眠
霧視
眼
痛，眼の炎
症，眼球乾
燥
あまりみら
れない事象
≥1/1000～
<1/100
まれな事象
≥1/10,000～
<1/1000
非常にまれ
な事象
<1/10,000
網膜出血
視神経症，
視神経乳頭
浮腫，網膜
血管障害，
網膜症，
角膜潰瘍
視力喪失
耳および迷
路障害
回転性めま
い，耳痛
心臓障害
頻脈，動
悸，末梢性
浮腫
血管障害
潮紅
高血圧
労作性呼吸
困難，鼻出
血，鼻咽頭
炎，副鼻腔
うっ血，鼻
閉，鼻炎，
咽喉痛
嘔吐，消化
不良，嚥
下障害，口
腔内潰瘍形
成，歯肉出
血，舌炎，
口内炎，鼓
腸，便秘，
口内乾燥
喘鳴
致死的転帰
を含む間質
性肺炎，肺
塞栓症
胃腸出血，
口唇炎，歯
肉炎
消化性潰
瘍，膵炎
肝機能障害
肝不全，胆
管炎，脂肪
肝
呼吸器，胸
郭及び縦隔
障害
呼吸困難，
咳嗽
胃腸障害
下痢，悪
心，腹痛
肝胆道系障
害
皮膚および
皮下組織障
害
脱毛症，皮
膚炎，そう
痒症，皮膚
感想
発疹，多
汗，乾癬，
蕁麻疹，湿
疹，皮膚障
害，光線過
敏性反応，
寝汗
筋骨格系お
筋肉痛，関
背部痛，関
Page 35
頻度不明*
漿液性網膜
剥離
難聴
心筋梗塞，
うっ血性心
不全，狭心
症，上室性
頻脈，不整
脈，心房細
動，心膜炎
脳出血
中毒性表皮
壊死融解
症，スティ
ーブンス・
ジョンソン
症候群，血
管浮腫，多
形紅斑
筋炎
横紋筋融解
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
器官別分類
非常によく
みられる事
象≥1/10
よび結合組
織障害
節痛
よくみられ
る事象
≥1/100～
<1/10
節炎，筋
力低下，骨
痛，頚部
痛，筋骨格
痛，筋痙攣
あまりみら
れない事象
≥1/1000～
<1/100
まれな事象
≥1/10,000～
<1/1000
頻度不明*
腎不全, ネ
フローゼ症
候群
生殖系およ
び乳房障害
臨床検査
傷害及び中
毒
非常にまれ
な事象
<1/10,000
症
腎および尿
路障害
全身障害及
び投与局所
様態
Page 36
インポテン
ス
発熱，悪
寒，疼痛，
無力症，疲
労，注射部
位反応，易
刺激性
胸痛，イン
フルエンザ
様疾患，倦
怠感，嗜
眠，ほて
り，口渇
体重減少
物質過剰摂
取
＊市販後に報告されたものである。
1) 臨床検査
ペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a を併用投与する
COPEGUS の臨床試験で，大部分の検査値異常例は用量調節により管理された（「用法・用
量」，「用量変更ガイドライン」の項参照）。COPEGUS とペグインターフェロンアルファ2a との併用療法では，2%までの患者で用量調節又は投与中止に到る ALT 値の増加が認められ
た。
溶血はリバビリン投与における確定的な毒性である。48週間ペグインターフェロンアルフ
ァ-2a と COPEGUS 1,000/1,200 mg を併用した患者の15%に，ヘモグロビン値の < 10 g/dL の減
少が観察され，インターフェロンアルファ-2a 併用患者では，19%にヘモグロビン値の < 10
g/dL の減少が観察された。COPEGUS 800 mg とペグインターフェロンアルファ-2a を24週間
併用投与すると，3%の患者にヘモグロビン値 < 10 g/dL 減少がみられた。ヘモグロビン値のみ
の減少では投与中止が必要であるとは考えられない。大抵の症例ではヘモグロビン値の減少が
投与期間の初期に発現し，網状赤血球の補完的増加とともに安定した。
貧血，白血球減少症，及び血小板減少症の発現は大部分の症例で軽度（WHO グレード1）だ
った。WHO グレード 2の検査値の変化が下記のように報告された：ヘモグロビン（4%の症
例），白血球数（24%の症例），及び血小板数（2%の症例）だった。中等度［絶対好中球数
（ANC: 0.749-0.5x109/l）]，及び高度（ANC: < 0.5x109/l）の好中球減少症が，ペグインターフ
ェロンアルファ-2a と併用で COPEGUS 1,000/1,200 mg を48週間投与した患者のそれぞれ24%
（216/887）と5%（41/887）の患者で観察された。
COPEGUS にペグインターフェロンアルファ-2a 又はインターフェロンアルファ-2a 併用投
与患者の一部において，溶血に伴う尿酸増加及び間接的ビリルビン値の増加が認められたが，
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 37
投与終了の4週間以内に投与前値に回復した。稀に（2例/755例），臨床症状（急性痛風）が伴
うことがあった。
2) HIV-HCV 重複感染患者における臨床検査値
HIV-HCV 重複感染患者で好中球減少症，血小板減少症，貧血といった血液学的毒性の発現
頻度が高かったが，大部分は用量変更と成長因子の使用により管理することができ，投与中止
を必要とすることはほとんどなかった。ペグインターフェロンアルファ-2a 単独投与，
COPEGUS との併用投与を受けた患者のそれぞれ13%，11%で ANC 値が500/mm3以下に低下し
た。ペグインターフェロンアルファ-2a 単独投与，COPEGUS との併用投与を受けた患者の
それぞれ10%，8%で血小板数が50,000/mm3 以下に減少した。ペグインターフェロンアルフ
ァ-2a 単独投与，COPEGUS との併用療法を受けた患者のそれぞれ7%，14%で貧血（ヘモグロ
ビン10 g/dl 未満）が報告された。
4.9
過量投与
臨床試験では COPEGUS の過量投与症例は報告されていない。最大推奨用量の4倍を超える
投与量で投与された患者で低カルシウム血症及び低マグネシウム血症が認められた。これらの
症例の多くで，リバビリンは静脈内投与されていた。大量のリバビリンが分布することから，
相当量のリバビリンは血液透析では効果的に除去されない。
以下項目名のみ表示
(5)
5.1
5.2
5.3
(6)
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
(7)
(8)
(9)
(10)
薬効薬理
薬力学特性
薬物動態特性
前臨床安全性データ
薬剤学的特性
賦形剤一覧
配合禁忌
有効期間
貯蔵方法に対しての特別な注意
容器の性質及び内容量
利用及び取扱いに対しての指示
販売承認取得者
販売承認番号
初回承認日/承認更新日
改訂日
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
1.6.3 米国における添付文書
Page 38
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION
These highlights do not include all the information needed to use
COPEGUS safely and effectively. See full prescribing information for
COPEGUS.
COPEGUS® (ribavirin) Tablets
Initial U.S. Approval: 2002
WARNING: RISK OF SERIOUS DISORDERS AND RIBAVIRINASSOCIATED EFFECTS
See full prescribing information for complete boxed warning.

Ribavirin monotherapy, including COPEGUS, is not effective for
the treatment of chronic hepatitis C virus infection (Boxed
Warning).

The hemolytic anemia associated with ribavirin therapy may result
in worsening of cardiac disease and lead to fatal and nonfatal
myocardial infarctions. Patients with a history of significant or
unstable cardiac disease should not be treated with COPEGUS (2.3,
5.2, 6.1).

Significant teratogenic and embryocidal effects have been
demonstrated in all animal species exposed to ribavirin. Therefore,
COPEGUS is contraindicated in women who are pregnant and in
the male partners of women who are pregnant. Extreme care must
be taken to avoid pregnancy during therapy and for 6 months after
completion of treatment in both female patients and in female
partners of male patients who are taking COPEGUS therapy (4, 5.1,
8.1).
--------------------------- INDICATIONS AND USAGE---------------------------COPEGUS is a nucleoside analogue indicated for the treatment of chronic
hepatitis C (CHC) virus infection in combination with PEGASYS in patients
5 years of age and older with compensated liver disease not previously treated
with interferon alpha, and in adult CHC patients coinfected with HIV (1)
-----------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION ----------------------
CHC: COPEGUS is administered according to body weight and
genotype (2.1)

CHC with HIV coinfection: 800 mg by mouth daily for a total of 48
weeks, regardless of genotype (2.2)

Dose reduction or discontinuation is recommended in patients
experiencing certain adverse reactions or renal impairment (2.3, 2.4)
--------------------- DOSAGE FORMS AND STRENGTHS---------------------
COPEGUS tablets 200 mg (3)
Page 39
------------------------------ CONTRAINDICATIONS -----------------------------
Pregnant women and men whose female partners are pregnant (4, 5.1,
8.1)

Hemoglobinopathies (4)

Coadministration with didanosine (4, 7.1)
COPEGUS in combination with PEGASYS is contraindicated in patients
with:

Autoimmune hepatitis (4)

Hepatic decompensation in cirrhotic patients (4, 5.3)
----------------------- WARNINGS AND PRECAUTIONS ----------------------
Birth defects and fetal death with ribavirin: Do not use in pregnancy and
for 6 months after treatment. Patients must have a negative pregnancy
test prior to therapy, use at least 2 forms of contraception and undergo
monthly pregnancy tests (4, 5.1, 8.1)
PEGASYS/COPEGUS: Patients exhibiting the following conditions should be
closely monitored and may require dose reduction or discontinuation of
therapy:

Hemolytic anemia may occur with a significant initial drop in
hemoglobin. This may result in worsening cardiac disease leading to
fatal or nonfatal myocardial infarctions (5.2, 6.1)

Risk of hepatic failure and death: Monitor hepatic function during
treatment and discontinue treatment for hepatic decompensation (5.3)

Severe hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema,
bronchoconstriction, and anaphylaxis, and serious skin reactions such as
Stevens-Johnson Syndrome (5.4)

Pulmonary disorders, including pulmonary function impairment and
pneumonitis, including fatal cases of pneumonia (5.5)

Severe depression and suicidal ideation, autoimmune and infectious
disorders, suppression of bone marrow function, pancreatitis, and
diabetes (5)

Bone marrow suppression with azathioprine coadministration (5.6)

Growth impairment with combination therapy in pediatric patients (5.8)
------------------------------ ADVERSE REACTIONS -----------------------------The most common adverse reactions (frequency greater than 40%) in adults
receiving combination therapy are fatigue/asthenia, pyrexia, myalgia, and
headache. (6.1)
The most common adverse reactions in pediatric subjects were similar to
those seen in adults. (6.1)
To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Genentech at
1-888-835-2555 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.
------------------------------ DRUG INTERACTIONS------------------------------
Nucleoside analogues: Closely monitor for toxicities. Discontinue
nucleoside reverse transcriptase inhibitors or reduce dose or discontinue
interferon, ribavirin or both with worsening toxicities (7.1)

Azathioprine: Concomitant use of azathioprine with ribavirin has been
reported to induce severe pancytopenia and may increase the risk of
azathioprine-related myelotoxicity (7.3)
----------------------- USE IN SPECIFIC POPULATIONS ----------------------
Ribavirin Pregnancy Registry (8.1)

Pediatrics: Safety and efficacy in pediatric patients less than 5 years old
have not been established (8.4)

Renal Impairment: Dose should be reduced in patients with creatinine
clearance less than equal to 50 mL/min (8.7)

Organ Transplant: Safety and efficacy have not been studied (8.10)
See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDAapproved Medication Guide.
Revised: 02/2013
____________________________________________________________________________________________________________________________________
1
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 40
8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS
FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*
8.1 Pregnancy
WARNING: RISK OF SERIOUS DISORDERS AND RIBAVIRIN8.3 Nursing Mothers
ASSOCIATED EFFECTS
8.4 Pediatric Use
1 INDICATIONS AND USAGE
8.5 Geriatric Use
2 DOSAGE AND ADMINISTRATION
8.6 Race
2.1 Chronic Hepatitis C Monoinfection
8.7 Renal Impairment
2.2 Chronic Hepatitis C with HIV Coinfection
8.8 Hepatic Impairment
2.3 Dose Modifications
8.9 Gender
2.4 Renal Impairment
8.10 Organ Transplant Recipients
2.5 Discontinuation of Dosing
10 OVERDOSAGE
3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
11 DESCRIPTION
4 CONTRAINDICATIONS
12 CLINICAL PHARMACOLOGY
5 WARNINGS AND PRECAUTIONS
12.1 Mechanism of Action
5.1 Pregnancy
12.3 Pharmacokinetics
5.2 Anemia
12.4 Microbiology
5.3 Hepatic Failure
5.4 Hypersensitivity
13 NONCLINICAL TOXICOLOGY
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
5.5 Pulmonary Disorders
13.2 Animal Toxicology
5.6 Bone Marrow Suppression
5.7 Pancreatitis
14 CLINICAL STUDIES
14.1 Chronic Hepatitis C Patients
5.8 Impact on Growth in Pediatric Patients
14.2 Other Treatment Response Predictors
5.9 Laboratory Tests
14.3 Chronic Hepatitis C/HIV Coinfected Patients
6 ADVERSE REACTIONS
6.1 Clinical Studies Experience
16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING
6.2 Postmarketing Experience
17 PATIENT COUNSELING INFORMATION
7 DRUG INTERACTIONS
*Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not
7.1 Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs)
listed
7.2 Drugs Metabolized by Cytochrome P450
7.3 Azathioprine
____________________________________________________________________________________________________________________________________
2
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 41
FULL PRESCRIBING INFORMATION
WARNING: RISK OF SERIOUS DISORDERS AND RIBAVIRIN-ASSOCIATED EFFECTS
COPEGUS (ribavirin) monotherapy is not effective for the treatment of chronic hepatitis C virus
infection and should not be used alone for this indication.
The primary clinical toxicity of ribavirin is hemolytic anemia. The anemia associated with ribavirin
therapy may result in worsening of cardiac disease and lead to fatal and nonfatal myocardial infarctions.
Patients with a history of significant or unstable cardiac disease should not be treated with COPEGUS
[see Warnings and Precautions (5.2), Adverse Reactions (6.1), and Dosage and Administration (2.3)].
Significant teratogenic and/or embryocidal effects have been demonstrated in all animal species exposed
to ribavirin. In addition, ribavirin has a multiple dose half-life of 12 days, and it may persist in nonplasma compartments for as long as 6 months. Therefore, ribavirin, including COPEGUS, is
contraindicated in women who are pregnant and in the male partners of women who are pregnant.
Extreme care must be taken to avoid pregnancy during therapy and for 6 months after completion of
therapy in both female patients and in female partners of male patients who are taking ribavirin therapy.
At least two reliable forms of effective contraception must be utilized during treatment and during the
6-month post treatment follow-up period [see Contraindications (4), Warnings and Precautions (5.1), and
Use in Specific Populations (8.1)].
1
INDICATIONS AND USAGE
COPEGUS in combination with PEGASYS (peginterferon alfa-2a) is indicated for the treatment of patients
5 years of age and older with chronic hepatitis C (CHC) virus infection who have compensated liver disease and
have not been previously treated with interferon alpha.
The following points should be considered when initiating COPEGUS combination therapy with PEGASYS:





This indication is based on clinical trials of combination therapy in patients with CHC and compensated
liver disease, some of whom had histological evidence of cirrhosis (Child-Pugh class A), and in adult
patients with clinically stable HIV disease and CD4 count greater than 100 cells/mm3.
This indication is based on achieving undetectable HCV-RNA after treatment for 24 or 48 weeks, based on
HCV genotype, and maintaining a Sustained Virologic Response (SVR) 24 weeks after the last dose.
Safety and efficacy data are not available for treatment longer than 48 weeks.
The safety and efficacy of COPEGUS and PEGASYS therapy have not been established in liver or other
organ transplant recipients, patients with decompensated liver disease, or previous non-responders to
interferon therapy.
The safety and efficacy of COPEGUS therapy for the treatment of adenovirus, RSV, parainfluenza or
influenza infections have not been established. COPEGUS should not be used for these indications.
Ribavirin for inhalation has a separate package insert, which should be consulted if ribavirin inhalation
therapy is being considered.
2
DOSAGE AND ADMINISTRATION
COPEGUS should be taken with food. COPEGUS should be given in combination with PEGASYS; it is
important to note that COPEGUS should never be given as monotherapy. See PEGASYS Package Insert for all
instructions regarding PEGASYS dosing and administration.
2.1
Chronic Hepatitis C Monoinfection
Adult Patients
The recommended dose of COPEGUS tablets is provided in Table 1. The recommended duration of treatment
for patients previously untreated with ribavirin and interferon is 24 to 48 weeks.
3
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 42
The daily dose of COPEGUS is 800 mg to 1200 mg administered orally in two divided doses. The dose should
be individualized to the patient depending on baseline disease characteristics (e.g., genotype), response to
therapy, and tolerability of the regimen (see Table 1).
Table 1
PEGASYS and COPEGUS Dosing Recommendations
Hepatitis C
Virus (HCV)
Genotype
PEGASYS Dose*
(once weekly)
COPEGUS Dose
(daily)
Duration
Genotypes 1, 4
180 mcg
<75 kg = 1000 mg
75 kg = 1200 mg
48 weeks
48 weeks
Genotypes 2, 3
180 mcg
800 mg
24 weeks
Genotypes 2 and 3 showed no increased response to treatment beyond 24 weeks (see Table 10).
Data on genotypes 5 and 6 are insufficient for dosing recommendations.
*See PEGASYS Package Insert for further details on PEGASYS dosing and administration, including dose modification in patients
with renal impairment.
Pediatric Patients
PEGASYS is administered as 180 mcg/1.73m2 x BSA once weekly subcutaneously, to a maximum dose of
180 mcg, and should be given in combination with ribavirin. The recommended treatment duration for patients
with genotype 2 or 3 is 24 weeks and for other genotypes is 48 weeks.
COPEGUS should be given in combination with PEGASYS. COPEGUS is available only as a 200 mg tablet
and therefore the healthcare provider should determine if this sized tablet can be swallowed by the pediatric
patient. The recommended doses for COPEGUS are provided in Table 2. Patients who initiate treatment prior
to their 18th birthday should maintain pediatric dosing through the completion of therapy.
Table 2
COPEGUS Dosing Recommendations for Pediatric Patients
COPEGUS Number of
Body Weight in kilograms
COPEGUS Daily Dose*
Tablets
(kg)
1 x 200 mg tablet A.M.
23 – 33
400 mg/day
1 x 200 mg tablet P.M.
1 x 200 mg tablet A.M.
34 – 46
600 mg/day
2 x 200 mg tablets P.M.
2 x 200 mg tablets A.M.
47 – 59
800 mg/day
2 x 200 mg tablets P.M.
2 x 200 mg tablets A.M.
60 – 74
1000 mg/day
3 x 200 mg tablets P.M.
3 x 200 mg tablets A.M.
≥75
1200 mg/day
3 x 200 mg tablets P.M.
*approximately 15 mg/kg/day
2.2
Chronic Hepatitis C with HIV Coinfection
Adult Patients
The recommended dose for treatment of chronic hepatitis C in patients coinfected with HIV is PEGASYS
180 mcg subcutaneous once weekly and COPEGUS 800 mg by mouth daily for a total duration of 48 weeks,
regardless of HCV genotype.
4
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 43
2.3
Dose Modifications
Adult and Pediatric Patients
If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during combination COPEGUS/PEGASYS
therapy, the dose should be modified or discontinued, if appropriate, until the adverse reactions abate or
decrease in severity. If intolerance persists after dose adjustment, COPEGUS/PEGASYS therapy should be
discontinued. Table 3 provides guidelines for dose modifications and discontinuation based on the patient’s
hemoglobin concentration and cardiac status.
COPEGUS should be administered with caution to patients with pre-existing cardiac disease. Patients should be
assessed before commencement of therapy and should be appropriately monitored during therapy. If there is any
deterioration of cardiovascular status, therapy should be stopped [see Warnings and Precautions (5.2)].
Table 3
Body weight in
kilograms (kg)
COPEGUS Dose Modification Guidelines in Adults and Pediatrics
Laboratory Values
Hemoglobin <10 g/dL in patients with Hemoglobin <8.5 g/dL in patients
no cardiac disease, or
with no cardiac disease, or
Decrease in hemoglobin of 2 g/dL
during any 4 week period in patients
with history of stable cardiac disease
Adult Patients older than 18 years of age
1 x 200 mg tablet A.M.
Any weight
2 x 200 mg tablets P.M.
Pediatric Patients 5 to 18 years of age
23 – 33 kg
1 x 200 mg tablet A.M.
1 x 200 mg tablet A.M.
34 – 46 kg
1 x 200 mg tablet P.M.
1 x 200 mg tablet A.M.
47 – 59 kg
1 x 200 mg tablet P.M.
1 x 200 mg tablet A.M.
60 – 74 kg
2 x 200 mg tablets P.M.
1 x 200 mg tablet A.M.
≥75 kg
2 x 200 mg tablets P.M.
Hemoglobin <12 g/dL despite 4
weeks at reduced dose in patients
with history of stable cardiac disease
Discontinue COPEGUS
Discontinue COPEGUS
The guidelines for COPEGUS dose modifications outlined in this table also apply to laboratory abnormalities or
adverse reactions other than decreases in hemoglobin values.
Adult Patients
Once COPEGUS has been withheld due to either a laboratory abnormality or clinical adverse reaction, an
attempt may be made to restart COPEGUS at 600 mg daily and further increase the dose to 800 mg daily.
However, it is not recommended that COPEGUS be increased to the original assigned dose (1000 mg to
1200 mg).
Pediatric Patients
Upon resolution of a laboratory abnormality or clinical adverse reaction, an increase in COPEGUS dose to the
original dose may be attempted depending upon the physician’s judgment. If COPEGUS has been withheld due
to a laboratory abnormality or clinical adverse reaction, an attempt may be made to restart COPEGUS at onehalf the full dose.
5
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 44
2.4
Renal Impairment
The total daily dose of COPEGUS should be reduced for patients with creatinine clearance less than or equal
to 50 mL/min; and the weekly dose of PEGASYS should be reduced for creatinine clearance less than
30 mL/min as follows in Table 4 [see Use in Specific Populations (8.7), Pharmacokinetics (12.3), and
PEGASYS Package Insert].
Table 4
Dosage Modification for Renal Impairment
Creatinine
Clearance
PEGASYS Dose
(once weekly)
COPEGUS Dose
(daily)
30 to 50 mL/min
180 mcg
Alternating doses, 200 mg and
400 mg every other day
Less than 30 mL/min
135 mcg
200 mg daily
Hemodialysis
135 mcg
200 mg daily
The dose of COPEGUS should not be further modified in patients with renal impairment. If severe adverse
reactions or laboratory abnormalities develop, COPEGUS should be discontinued, if appropriate, until the
adverse reactions abate or decrease in severity. If intolerance persists after restarting COPEGUS,
COPEGUS/PEGASYS therapy should be discontinued.
No data are available for pediatric subjects with renal impairment.
2.5
Discontinuation of Dosing
Discontinuation of PEGASYS/COPEGUS therapy should be considered if the patient has failed to demonstrate
at least a 2 log10 reduction from baseline in HCV RNA by 12 weeks of therapy, or undetectable HCV RNA
levels after 24 weeks of therapy.
PEGASYS/COPEGUS therapy should be discontinued in patients who develop hepatic decompensation during
treatment [see Warnings and Precautions (5.3)].
3
DOSAGE FORMS AND STRENGTHS
COPEGUS (ribavirin) is available as a light pink to pink colored, flat, oval-shaped, film-coated tablet for oral
administration. Each tablet contains 200 mg of ribavirin.
4
CONTRAINDICATIONS
COPEGUS (ribavirin) is contraindicated in:




Women who are pregnant. COPEGUS may cause fetal harm when administered to a pregnant woman.
COPEGUS is contraindicated in women who are or may become pregnant. If this drug is used during
pregnancy, or if the patient becomes pregnant while taking this drug, the patient should be apprised of the
potential hazard to the fetus [see Warnings and Precautions (5.1), Use in Specific Populations (8.1), and
Patient Counseling Information (17)].
Men whose female partners are pregnant.
Patients with hemoglobinopathies (e.g., thalassemia major or sickle-cell anemia).
In combination with didanosine. Reports of fatal hepatic failure, as well as peripheral neuropathy,
pancreatitis, and symptomatic hyperlactatemia/lactic acidosis have been reported in clinical trials [see Drug
Interactions (7.1)].
COPEGUS and PEGASYS combination therapy is contraindicated in patients with:

Autoimmune hepatitis.
6
Copegus


1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 45
Hepatic decompensation (Child-Pugh score greater than 6; class B and C) in cirrhotic CHC monoinfected
patients before treatment [see Warnings and Precautions (5.3)].
Hepatic decompensation (Child-Pugh score greater than or equal to 6) in cirrhotic CHC patients coinfected
with HIV before treatment [see Warnings and Precautions (5.3)].
5
WARNINGS AND PRECAUTIONS
Significant adverse reactions associated with COPEGUS/PEGASYS combination therapy include severe
depression and suicidal ideation, hemolytic anemia, suppression of bone marrow function, autoimmune and
infectious disorders, ophthalmologic disorders, cerebrovascular disorders, pulmonary dysfunction, colitis,
pancreatitis, and diabetes.
The PEGASYS Package Insert should be reviewed in its entirety for additional safety information prior to
initiation of combination treatment.
5.1
Pregnancy
COPEGUS may cause birth defects and/or death of the exposed fetus. Ribavirin has demonstrated
significant teratogenic and/or embryocidal effects in all animal species in which adequate studies have been
conducted. These effects occurred at doses as low as one twentieth of the recommended human dose of
ribavirin.
COPEGUS therapy should not be started unless a report of a negative pregnancy test has been obtained
immediately prior to planned initiation of therapy. Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female
patients and in female partners of male patients. Patients should be instructed to use at least two forms of
effective contraception during treatment and for 6 months after treatment has been stopped. Pregnancy testing
should occur monthly during COPEGUS therapy and for 6 months after therapy has stopped [see Boxed
Warning, Contraindications (4), Use in Specific Populations (8.1), and Patient Counseling Information (17)].
5.2
Anemia
The primary toxicity of ribavirin is hemolytic anemia, which was observed in approximately 13% of all
COPEGUS/PEGASYS-treated subjects in clinical trials. Anemia associated with COPEGUS occurs within 1 to 2
weeks of initiation of therapy. Because the initial drop in hemoglobin may be significant, it is advised that
hemoglobin or hematocrit be obtained pretreatment and at week 2 and week 4 of therapy or more frequently if
clinically indicated. Patients should then be followed as clinically appropriate. Caution should be exercised in
initiating treatment in any patient with baseline risk of severe anemia (e.g., spherocytosis, history of
gastrointestinal bleeding) [see Dosage and Administration (2.3)].
Fatal and nonfatal myocardial infarctions have been reported in patients with anemia caused by COPEGUS.
Patients should be assessed for underlying cardiac disease before initiation of ribavirin therapy. Patients with
pre-existing cardiac disease should have electrocardiograms administered before treatment, and should be
appropriately monitored during therapy. If there is any deterioration of cardiovascular status, therapy should be
suspended or discontinued [see Dosage and Administration (2.3)]. Because cardiac disease may be worsened by
drug-induced anemia, patients with a history of significant or unstable cardiac disease should not use
COPEGUS [see Boxed Warning and Dosage and Administration (2.3)].
5.3
Hepatic Failure
Chronic hepatitis C (CHC) patients with cirrhosis may be at risk of hepatic decompensation and death when
treated with alpha interferons, including PEGASYS. Cirrhotic CHC patients coinfected with HIV receiving
highly active antiretroviral therapy (HAART) and interferon alfa-2a with or without ribavirin appear to be at
increased risk for the development of hepatic decompensation compared to patients not receiving HAART. In
Study NR15961 [see Clinical Studies (14.3)], among 129 CHC/HIV cirrhotic patients receiving HAART, 14
(11%) of these patients across all treatment arms developed hepatic decompensation resulting in 6 deaths. All
14 patients were on NRTIs, including stavudine, didanosine, abacavir, zidovudine, and lamivudine. These small
7
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 46
numbers of patients do not permit discrimination between specific NRTIs or the associated risk. During
treatment, patients’ clinical status and hepatic function should be closely monitored for signs and symptoms of
hepatic decompensation. Treatment with PEGASYS/COPEGUS should be discontinued immediately in patients
with hepatic decompensation [see Contraindications (4)].
5.4
Hypersensitivity
Severe acute hypersensitivity reactions (e.g., urticaria, angioedema, bronchoconstriction, and anaphylaxis) have
been observed during alpha interferon and ribavirin therapy. If such a reaction occurs, therapy with PEGASYS
and COPEGUS should be discontinued immediately and appropriate medical therapy instituted. Serious skin
reactions including vesiculobullous eruptions, reactions in the spectrum of Stevens-Johnson Syndrome
(erythema multiforme major) with varying degrees of skin and mucosal involvement and exfoliative dermatitis
(erythroderma) have been reported in patients receiving PEGASYS with and without ribavirin. Patients
developing signs or symptoms of severe skin reactions must discontinue therapy [see Adverse Reactions (6.2)].
5.5
Pulmonary Disorders
Dyspnea, pulmonary infiltrates, pneumonitis, pulmonary hypertension, and pneumonia have been reported
during therapy with ribavirin and interferon. Occasional cases of fatal pneumonia have occurred. In addition,
sarcoidosis or the exacerbation of sarcoidosis has been reported. If there is evidence of pulmonary infiltrates or
pulmonary function impairment, patients should be closely monitored and, if appropriate, combination
COPEGUS/PEGASYS treatment should be discontinued.
5.6
Bone Marrow Suppression
Pancytopenia (marked decreases in RBCs, neutrophils and platelets) and bone marrow suppression have been
reported in the literature to occur within 3 to 7 weeks after the concomitant administration of pegylated
interferon/ribavirin and azathioprine. In this limited number of patients (n=8), myelotoxicity was reversible
within 4 to 6 weeks upon withdrawal of both HCV antiviral therapy and concomitant azathioprine and did not
recur upon reintroduction of either treatment alone. PEGASYS, COPEGUS, and azathioprine should be
discontinued for pancytopenia, and pegylated interferon/ribavirin should not be re-introduced with concomitant
azathioprine [see Drug Interactions (7.3)].
5.7
Pancreatitis
COPEGUS and PEGASYS therapy should be suspended in patients with signs and symptoms of pancreatitis,
and discontinued in patients with confirmed pancreatitis.
5.8
Impact on Growth in Pediatric Patients
Pediatric subjects treated with PEGASYS plus COPEGUS combination therapy showed a delay in weight and
height increases after 48 weeks of therapy compared with baseline. Both weight and height for age z-scores as
well as the percentiles of the normative population for subject weight and height decreased during treatment. At
the end of 2 years follow-up after treatment, most subjects had returned to baseline normative growth curve
percentiles for weight and height (mean weight for age percentile was 64% at baseline and 60% at 2 years posttreatment; mean height percentile was 54% at baseline and 56% at 2 years post-treatment). At the end of
treatment, 43% of subjects experienced a weight percentile decrease of 15 percentiles or more, and 25%
experienced a height percentile decrease of 15 percentiles or more on the normative growth curves. At 2 years
post-treatment, 16% of subjects remained 15 percentiles or more below their baseline weight curve and 11%
remained 15 percentiles or more below their baseline height curve.
5.9
Laboratory Tests
Before beginning PEGASYS/COPEGUS combination therapy, standard hematological and biochemical
laboratory tests are recommended for all patients. Pregnancy screening for women of childbearing potential
must be performed. Patients who have pre-existing cardiac abnormalities should have electrocardiograms
administered before treatment with PEGASYS/COPEGUS.
8
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 47
After initiation of therapy, hematological tests should be performed at 2 weeks and 4 weeks and biochemical
tests should be performed at 4 weeks. Additional testing should be performed periodically during therapy. In
adult clinical studies, the CBC (including hemoglobin level and white blood cell and platelet counts) and
chemistries (including liver function tests and uric acid) were measured at 1, 2, 4, 6, and 8 weeks, and then
every 4 to 6 weeks or more frequently if abnormalities were found. In the pediatric clinical trial, hematological
and chemistry assessments were at 1, 3, 5, and 8 weeks, then every 4 weeks. Thyroid stimulating hormone
(TSH) was measured every 12 weeks. Monthly pregnancy testing should be performed during combination
therapy and for 6 months after discontinuing therapy.
The entrance criteria used for the clinical studies of COPEGUS and PEGASYS may be considered as a
guideline to acceptable baseline values for initiation of treatment:






Platelet count greater than or equal to 90,000 cells/mm3 (as low as 75,000 cells/mm3 in HCV patients with
cirrhosis or 70,000 cells/mm3 in patients with CHC and HIV)
Absolute neutrophil count (ANC) greater than or equal to 1500 cells/mm3
TSH and T4 within normal limits or adequately controlled thyroid function
CD4+ cell count greater than or equal to 200 cells/mm3 or CD4+ cell count greater than or equal to
100 cells/mm3 but less than 200 cells/mm3 and HIV-1 RNA less than 5,000 copies/mL in patients coinfected
with HIV
Hemoglobin greater than or equal to 12 g/dL for women and greater than or equal to 13 g/dL for men in
CHC monoinfected patients
Hemoglobin greater than or equal to 11 g/dL for women and greater than or equal to 12 g/dL for men in
patients with CHC and HIV
6
ADVERSE REACTIONS
PEGASYS in combination with COPEGUS causes a broad variety of serious adverse reactions [see Boxed
Warning and Warnings and Precautions (5)]. The most common serious or life-threatening adverse reactions
induced or aggravated by COPEGUS/PEGASYS include depression, suicide, relapse of drug abuse/overdose,
and bacterial infections each occurring at a frequency of less than 1%. Hepatic decompensation occurred in 2%
(10/574) CHC/HIV patients [see Warnings and Precautions (5.3)].
6.1
Clinical Studies Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the
clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not
reflect the rates observed in clinical practice.
Adult Patients
In the pivotal registration trials NV15801 and NV15942, 886 patients received COPEGUS for 48 weeks at
doses of 1000/1200 mg based on body weight. In these trials, one or more serious adverse reactions occurred in
10% of CHC monoinfected subjects and in 19% of CHC/HIV subjects receiving PEGASYS alone or in
combination with COPEGUS. The most common serious adverse event (3% in CHC and 5% in CHC/HIV) was
bacterial infection (e.g., sepsis, osteomyelitis, endocarditis, pyelonephritis, pneumonia).
Other serious adverse reactions occurred at a frequency of less than 1% and included: suicide, suicidal ideation,
psychosis, aggression, anxiety, drug abuse and drug overdose, angina, hepatic dysfunction, fatty liver,
cholangitis, arrhythmia, diabetes mellitus, autoimmune phenomena (e.g., hyperthyroidism, hypothyroidism,
sarcoidosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis), peripheral neuropathy, aplastic anemia, peptic
ulcer, gastrointestinal bleeding, pancreatitis, colitis, corneal ulcer, pulmonary embolism, coma, myositis,
cerebral hemorrhage, thrombotic thrombocytopenic purpura, psychotic disorder, and hallucination.
The percentage of patients in clinical trials who experienced one or more adverse events was 98%. The most
commonly reported adverse reactions were psychiatric reactions, including depression, insomnia, irritability,
9
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 48
anxiety, and flu-like symptoms such as fatigue, pyrexia, myalgia, headache and rigors. Other common reactions
were anorexia, nausea and vomiting, diarrhea, arthralgias, injection site reactions, alopecia, and pruritus.
Table 5 shows rates of adverse events occurring in greater than or equal to 5% subjects receiving pegylated
interferon and ribavirin combination therapy in the CHC Clinical Trial, NV15801.
Ten percent of CHC monoinfected patients receiving 48 weeks of therapy with PEGASYS in combination with
COPEGUS discontinued therapy; 16% of CHC/HIV coinfected patients discontinued therapy. The most
common reasons for discontinuation of therapy were psychiatric, flu-like syndrome (e.g., lethargy, fatigue,
headache), dermatologic and gastrointestinal disorders and laboratory abnormalities (thrombocytopenia,
neutropenia, and anemia).
Overall 39% of patients with CHC or CHC/HIV required modification of PEGASYS and/or COPEGUS
therapy. The most common reason for dose modification of PEGASYS in CHC and CHC/HIV patients was for
laboratory abnormalities; neutropenia (20% and 27%, respectively) and thrombocytopenia (4% and 6%,
respectively). The most common reason for dose modification of COPEGUS in CHC and CHC/HIV patients
was anemia (22% and 16%, respectively).
PEGASYS dose was reduced in 12% of patients receiving 1000 mg to 1200 mg COPEGUS for 48 weeks and in
7% of patients receiving 800 mg COPEGUS for 24 weeks. COPEGUS dose was reduced in 21% of patients
receiving 1000 mg to 1200 mg COPEGUS for 48 weeks and in 12% of patients receiving 800 mg COPEGUS
for 24 weeks.
Chronic hepatitis C monoinfected patients treated for 24 weeks with PEGASYS and 800 mg COPEGUS were
observed to have lower incidence of serious adverse events (3% vs. 10%), hemoglobin less than 10 g/dL (3%
vs. 15%), dose modification of PEGASYS (30% vs. 36%) and COPEGUS (19% vs. 38%), and of withdrawal
from treatment (5% vs. 15%) compared to patients treated for 48 weeks with PEGASYS and 1000 mg or
1200 mg COPEGUS. On the other hand, the overall incidence of adverse events appeared to be similar in the
two treatment groups.
Table 5
Adverse Reactions Occurring in greater than or equal to 5% of Patients in Chronic
Hepatitis C Clinical Trials (Study NV15801)
CHC Combination Therapy
Study NV15801
Body System
PEGASYS 180 mcg +
1000 mg or 1200 mg
COPEGUS
48 weeks
Intron A +
1000 mg or 1200 mg
Rebetol
48 weeks
N=451
N=443
%
%
23
16
4
5
Fatigue/Asthenia
65
68
Pyrexia
41
55
Rigors
25
37
Pain
10
9
Application Site Disorders
Injection site reaction
Endocrine Disorders
Hypothyroidism
Flu-like Symptoms and Signs
10
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 49
CHC Combination Therapy
Study NV15801
Body System
PEGASYS 180 mcg +
1000 mg or 1200 mg
COPEGUS
48 weeks
Intron A +
1000 mg or 1200 mg
Rebetol
48 weeks
N=451
N=443
%
%
Nausea/Vomiting
25
29
Diarrhea
11
10
Abdominal pain
8
9
Dry mouth
4
7
Dyspepsia
6
5
Lymphopenia
14
12
Anemia
11
11
Neutropenia
27
8
Thrombocytopenia
5
<1
Anorexia
24
26
Weight decrease
10
10
Myalgia
40
49
Arthralgia
22
23
Back pain
5
5
Headache
43
49
Dizziness (excluding vertigo)
14
14
Memory impairment
6
5
Irritability/Anxiety/Nervousness
33
38
Insomnia
30
37
Depression
20
28
Concentration impairment
10
13
Mood alteration
5
6
12
10
Gastrointestinal
Hematologic*
Metabolic and Nutritional
Musculoskeletal, Connective Tissue
and Bone
Neurological
Psychiatric
Resistance Mechanism Disorders
Overall
11
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 50
CHC Combination Therapy
Study NV15801
Body System
PEGASYS 180 mcg +
1000 mg or 1200 mg
COPEGUS
48 weeks
Intron A +
1000 mg or 1200 mg
Rebetol
48 weeks
N=451
N=443
%
%
Dyspnea
13
14
Cough
10
7
Dyspnea exertional
4
7
Alopecia
28
33
Pruritus
19
18
Dermatitis
16
13
Dry skin
10
13
Rash
8
5
Sweating increased
6
5
Eczema
5
4
Respiratory, Thoracic and
Mediastinal
Skin and Subcutaneous Tissue
Visual Disorders
Vision blurred
5
2
3
* Severe hematologic abnormalities (lymphocyte less than 500 cells/mm ; hemoglobin less than 10 g/dL;
neutrophil less than 750 cells/mm3; platelet less than 50,000 cells/mm3).
Pediatric Subjects
In a clinical trial with 114 pediatric subjects (5 to 17 years of age) treated with PEGASYS alone or in
combination with COPEGUS, dose modifications were required in approximately one-third of subjects, most
commonly for neutropenia and anemia. In general, the safety profile observed in pediatric subjects was similar
to that seen in adults. In the pediatric study, the most common adverse events in subjects treated with
combination therapy PEGASYS and COPEGUS for up to 48 weeks were influenza-like illness (91%), upper
respiratory tract infection (60%), headache (64%), gastrointestinal disorder (56%), skin disorder (47%), and
injection-site reaction (45%). Seven subjects receiving combination PEGASYS and COPEGUS treatment for 48
weeks discontinued therapy for safety reasons (depression, psychiatric evaluation abnormal, transient blindness,
retinal exudates, hyperglycemia, type 1 diabetes mellitus, and anemia). Severe adverse events were reported in
2 subjects in the PEGASYS plus COPEGUS combination therapy group (hyperglycemia and cholecystectomy).
Growth inhibition was observed in pediatric subjects. During combination therapy for up to 48 weeks with
PEGASYS and COPEGUS, negative changes in weight for age z-score and height for age z-score after 48
weeks of therapy compared with baseline were observed [see Warnings and Precautions (5.8)].
12
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Table 6
Page 51
Percentage of Pediatric Subjects with Adverse Reactions* During First 24 Weeks of
Treatment by Treatment Group and for 24 Weeks Post-treatment (in at Least 10% of
Subjects)
Study NV17424
System Organ Class
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x
BSA + COPEGUS
15 mg/kg (N=55)
%
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x
BSA + Placebo**
(N=59)
%
General disorders and administration site conditions
91
81
Influenza like illness
44
42
Injection site reaction
25
20
Fatigue
24
14
Irritability
Gastrointestinal disorders
49
44
Gastrointestinal disorder
Nervous system disorders
51
39
Headache
Skin and subcutaneous tissue disorders
15
10
Rash
11
12
Pruritus
Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders
35
29
Musculoskeletal pain
Psychiatric disorders
9
12
Insomnia
Metabolism and nutrition disorders
11
14
Decreased appetite
* Displayed adverse drug reactions include all grades of reported adverse clinical events considered possibly, probably, or definitely
related to study drug.
**Subjects in the PEGASYS plus placebo arm who did not achieve undetectable viral load at week 24 switched to combination
treatment thereafter. Therefore, only the first 24 weeks are presented for the comparison of combination therapy with monotherapy.
In pediatric subjects randomized to combination therapy, the incidence of most adverse reactions were similar
for the entire treatment period (up to 48 weeks plus 24 weeks follow-up) in comparison to the first 24 weeks,
and increased only slightly for headache, gastrointestinal disorder, irritability and rash. The majority of adverse
reactions occurred in the first 24 weeks of treatment.
Common Adverse Reactions in CHC with HIV Coinfection (Adults)
The adverse event profile of coinfected patients treated with PEGASYS/COPEGUS in Study NR15961 was
generally similar to that shown for monoinfected patients in Study NV15801 (Table 5). Events occurring more
frequently in coinfected patients were neutropenia (40%), anemia (14%), thrombocytopenia (8%), weight
decrease (16%), and mood alteration (9%).
Laboratory Test Abnormalities
Adult Patients
Anemia due to hemolysis is the most significant toxicity of ribavirin therapy. Anemia (hemoglobin less than
10 g/dL) was observed in 13% of all COPEGUS and PEGASYS combination-treated patients in clinical trials.
The maximum drop in hemoglobin occurred during the first 8 weeks of initiation of ribavirin therapy [see
Dosage and Administration (2.3)].
13
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Table 7
Page 52
Selected Laboratory Abnormalities During Treatment With
COPEGUS in Combination With Either PEGASYS or Intron A
Laboratory Parameter
Neutrophils (cells/mm3)
1,000 <1,500
500 <1,000
<500
Platelets (cells/mm3)
50,000 - <75,000
20,000 - <50,000
<20,000
Hemoglobin (g/dL)
8.5 - 9.9
<8.5
PEGASYS +
Ribavirin
1000/1200 mg
48 wks
(N=887)
Intron A +
Ribavirin
1000/1200 mg
48 wks
(N=443)
34%
49%
5%
38%
21%
1%
11%
5%
0
4%
< 1%
0
11%
2%
11%
< 1%
Pediatric Patients
Decreases in hemoglobin, neutrophils and platelets may require dose reduction or permanent discontinuation
from treatment [see Dosage and Administration (2.4)]. Most laboratory abnormalities noted during the clinical
trial returned to baseline levels shortly after discontinuation of treatment.
Table 8
Selected Hematologic Abnormalities During First 24 Weeks of Treatment by Treatment
Group in Previously Untreated Pediatric Subjects
Laboratory Parameter
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x BSA +
COPEGUS 15 mg/kg (N=55)
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x BSA + Placebo*
(N=59)
Neutrophils (cells/mm3)
1,000 - <1,500
31%
39%
750 - <1,000
27%
17%
500 - <750
25%
15%
<500
7%
5%
Platelets (cells/mm3)
75,000 - <100,000
4%
2%
50,000 - <75,000
0%
2%
<50,000
0%
0%
Hemoglobin (g/dL)
8.5 - <10
7%
3%
<8.5
0%
0%
* Subjects in the PEGASYS plus placebo arm who did not achieve undetectable viral load at week 24 switched to combination
treatment thereafter. Therefore, only the first 24 weeks are presented for the comparison of combination therapy with monotherapy.
In patients randomized to combination therapy, the incidence of abnormalities during the entire treatment phase
(up to 48 weeks plus 24 weeks follow-up) in comparison to the first 24 weeks increased slightly for neutrophils
between 500 and 1,000 cells/mm³ and hemoglobin values between 8.5 and 10 g/dL. The majority of
hematologic abnormalities occurred in the first 24 weeks of treatment.
6.2
Postmarketing Experience
The following adverse reactions have been identified and reported during post-approval use of
PEGASYS/COPEGUS combination therapy. Because these reactions are reported voluntarily from a population
of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship
to drug exposure.
14
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 53
Blood and Lymphatic System disorders
Pure red cell aplasia
Ear and Labyrinth disorders
Hearing impairment, hearing loss
Eye disorders
Serous retinal detachment
Immune disorders
Liver and renal graft rejection
Metabolism and Nutrition disorders
Dehydration
Skin and Subcutaneous Tissue disorders
Stevens-Johnson Syndrome (SJS)
Toxic epidermal necrolysis (TEN)
7
DRUG INTERACTIONS
Results from a pharmacokinetic sub-study demonstrated no pharmacokinetic interaction between PEGASYS
(peginterferon alfa-2a) and ribavirin.
7.1
Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs)
In vitro data indicate ribavirin reduces phosphorylation of lamivudine, stavudine, and zidovudine. However, no
pharmacokinetic (e.g., plasma concentrations or intracellular triphosphorylated active metabolite
concentrations) or pharmacodynamic (e.g., loss of HIV/HCV virologic suppression) interaction was observed
when ribavirin and lamivudine (n=18), stavudine (n=10), or zidovudine (n=6) were co-administered as part of a
multi-drug regimen to HCV/HIV coinfected patients.
In Study NR15961 among the CHC/HIV coinfected cirrhotic patients receiving NRTIs cases of hepatic
decompensation (some fatal) were observed [see Warnings and Precautions (5.3)].
Patients receiving PEGASYS/COPEGUS and NRTIs should be closely monitored for treatment associated
toxicities. Physicians should refer to prescribing information for the respective NRTIs for guidance regarding
toxicity management. In addition, dose reduction or discontinuation of PEGASYS, COPEGUS or both should
also be considered if worsening toxicities are observed, including hepatic decompensation (e.g., ChildPugh greater than or equal to 6) [see Warnings and Precautions (5.3) and Dosage and Administration (2.3)].
Didanosine
Co-administration of COPEGUS and didanosine is contraindicated. Didanosine or its active metabolite
(dideoxyadenosine 5’-triphosphate) concentrations are increased when didanosine is co-administered with
ribavirin, which could cause or worsen clinical toxicities. Reports of fatal hepatic failure, as well as peripheral
neuropathy, pancreatitis, and symptomatic hyperlactatemia/lactic acidosis have been reported in clinical trials
[see Contraindications (4)].
Zidovudine
In Study NR15961, patients who were administered zidovudine in combination with PEGASYS/COPEGUS
developed severe neutropenia (ANC less than 500) and severe anemia (hemoglobin less than 8 g/dL) more
frequently than similar patients not receiving zidovudine (neutropenia 15% vs. 9%) (anemia 5% vs. 1%).
Discontinuation of zidovudine should be considered as medically appropriate.
15
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 54
7.2
Drugs Metabolized by Cytochrome P450
In vitro studies indicate that ribavirin does not inhibit CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 or CYP 3A4.
7.3
Azathioprine
The use of ribavirin to treat chronic hepatitis C in patients receiving azathioprine has been reported to induce
severe pancytopenia and may increase the risk of azathioprine-related myelotoxicity. Inosine monophosphate
dehydrogenase (IMDH) is required for one of the metabolic pathways of azathioprine. Ribavirin is known to
inhibit IMDH, thereby leading to accumulation of an azathioprine metabolite, 6-methylthioinosine
monophosphate (6-MTITP), which is associated with myelotoxicity (neutropenia, thrombocytopenia, and
anemia). Patients receiving azathioprine with ribavirin should have complete blood counts, including platelet
counts, monitored weekly for the first month, twice monthly for the second and third months of treatment, then
monthly or more frequently if dosage or other therapy changes are necessary [see Warnings and Precautions
(5.6)].
8
USE IN SPECIFIC POPULATIONS
8.1
Pregnancy
Pregnancy: Category X [see Contraindications (4)].
Ribavirin produced significant embryocidal and/or teratogenic effects in all animal species in which adequate
studies have been conducted. Malformations of the skull, palate, eye, jaw, limbs, skeleton, and gastrointestinal
tract were noted. The incidence and severity of teratogenic effects increased with escalation of the drug dose.
Survival of fetuses and offspring was reduced [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)].
In conventional embryotoxicity/teratogenicity studies in rats and rabbits, observed no-effect dose levels were
well below those for proposed clinical use (0.3 mg/kg/day for both the rat and rabbit; approximately 0.06 times
the recommended daily human dose of ribavirin). No maternal toxicity or effects on offspring were observed in
a peri/postnatal toxicity study in rats dosed orally at up to 1 mg/kg/day (approximately 0.01 times the maximum
recommended daily human dose of ribavirin).
Treatment and Post treatment: Potential Risk to the Fetus
Ribavirin is known to accumulate in intracellular components from where it is cleared very slowly. It is not
known whether ribavirin is contained in sperm, and if so, will exert a potential teratogenic effect upon
fertilization of the ova. However, because of the potential human teratogenic effects of ribavirin, male patients
should be advised to take every precaution to avoid risk of pregnancy for their female partners.
COPEGUS should not be used by pregnant women or by men whose female partners are pregnant. Female
patients of childbearing potential and male patients with female partners of childbearing potential should not
receive COPEGUS unless the patient and his/her partner are using effective contraception (two reliable forms)
during therapy and for 6 months post therapy [see Contraindications (4)].
Ribavirin Pregnancy Registry
A Ribavirin Pregnancy Registry has been established to monitor maternal-fetal outcomes of pregnancies of
female patients and female partners of male patients exposed to ribavirin during treatment and for 6 months
following cessation of treatment. Healthcare providers and patients are encouraged to report such cases by
calling 1-800-593-2214.
8.3
Nursing Mothers
It is not known whether ribavirin is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk
and to avoid any potential for serious adverse reactions in nursing infants from ribavirin, a decision should be
made either to discontinue nursing or therapy with COPEGUS, based on the importance of the therapy to the
mother.
16
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 55
8.4
Pediatric Use
Pharmacokinetic evaluations in pediatric patients have not been performed.
Safety and effectiveness of COPEGUS have not been established in patients below the age of 5 years.
8.5
Geriatric Use
Clinical studies of COPEGUS and PEGASYS did not include sufficient numbers of subjects aged 65 or over to
determine whether they respond differently from younger subjects. Specific pharmacokinetic evaluations for
ribavirin in the elderly have not been performed. The risk of toxic reactions to this drug may be greater in
patients with impaired renal function. The dose of COPEGUS should be reduced in patients with creatinine
clearance less than or equal to 50 mL/min; and the dose of PEGASYS should be reduced in patients with
creatinine clearance less than 30 mL/min [see Dosage and Administration (2.4); Use in Specific Populations
(8.7)].
8.6
Race
A pharmacokinetic study in 42 subjects demonstrated there is no clinically significant difference in ribavirin
pharmacokinetics among Black (n=14), Hispanic (n=13) and Caucasian (n=15) subjects.
8.7
Renal Impairment
Renal function should be evaluated in all patients prior to initiation of COPEGUS by estimating the patient’s
creatinine clearance.
A clinical trial evaluated treatment with COPEGUS and PEGASYS in 50 CHC subjects with moderate
(creatinine clearance 30 – 50 mL/min) or severe (creatinine clearance less than 30 mL/min) renal impairment or
end stage renal disease (ESRD) requiring chronic hemodialysis (HD). In 18 subjects with ESRD receiving
chronic HD, COPEGUS was administered at a dose of 200 mg daily with no apparent difference in the adverse
event profile in comparison to subjects with normal renal function. Dose reductions and temporary interruptions
of COPEGUS (due to COPEGUS-related adverse reactions, mainly anemia) were observed in up to one-third
ESRD/HD subjects during treatment; and only one-third of these subjects received COPEGUS for 48 weeks.
Ribavirin plasma exposures were approximately 20% lower in subjects with ESRD on HD compared to subjects
with normal renal function receiving the standard 1000/1200 mg COPEGUS daily dose.
Subjects with moderate (n=17) or severe (n=14) renal impairment did not tolerate 600 mg or 400 mg daily
doses of COPEGUS, respectively, due to COPEGUS-related adverse reactions, mainly anemia, and exhibited
20 to 30% higher ribavirin plasma exposures (despite frequent dose modifications) compared to subjects with
normal renal function (creatinine clearance greater than 80 mL/min) receiving the standard dose of COPEGUS.
Discontinuation rates were higher in subjects with severe renal impairment compared to that observed in
subjects with moderate renal impairment or normal renal function. Pharmacokinetic modeling and simulation
indicates that a dose of 200 mg daily in patients with severe renal impairment and a dose of 200 mg daily
alternating with 400 mg the following day in patients with moderate renal impairment will provide plasma
ribavirin exposure similar to patients with normal renal function receiving the approved regimen of COPEGUS.
These doses have not been studied in patients [see Dosage and Administration (2.4), Use in Specific
Populations (8.7), and Clinical Pharmacology (12.3)].
Based on the pharmacokinetic and safety results from this trial, patients with creatinine clearance less than or
equal to 50 mL/min should receive a reduced dose of COPEGUS; and patients with creatinine clearance less
than 30 mL/min should receive a reduced dose of PEGASYS. The clinical and hematologic status of patients
with creatinine clearance less than or equal to 50 mL/min receiving COPEGUS should be carefully monitored.
Patients with clinically significant laboratory abnormalities or adverse reactions which are persistently severe or
worsening should have therapy withdrawn [see Dosage and Administration (2.4), Clinical Pharmacology
(12.3), and PEGASYS Package Insert].
17
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 56
8.8
Hepatic Impairment
The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of ribavirin following administration of COPEGUS
has not been evaluated. The clinical trials of COPEGUS were restricted to patients with Child-Pugh class A
disease.
8.9
Gender
No clinically significant differences in the pharmacokinetics of ribavirin were observed between male and
female subjects.
Ribavirin pharmacokinetics, when corrected for weight, are similar in male and female patients.
8.10
Organ Transplant Recipients
The safety and efficacy of PEGASYS and COPEGUS treatment have not been established in patients with liver
and other transplantations. As with other alpha interferons, liver and renal graft rejections have been reported on
PEGASYS, alone or in combination with COPEGUS [see Adverse Reactions (6.2)].
10
OVERDOSAGE
No cases of overdose with COPEGUS have been reported in clinical trials. Hypocalcemia and hypomagnesemia
have been observed in persons administered greater than the recommended dosage of ribavirin. In most of these
cases, ribavirin was administered intravenously at dosages up to and in some cases exceeding four times the
recommended maximum oral daily dose.
11
DESCRIPTION
COPEGUS, ribavirin, is a nucleoside analogue with antiviral activity. The chemical name of ribavirin is 1--Dribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide and has the following structural formula:
CONH2
N
N
HOCH2
N
O
HO
OH
The empirical formula of ribavirin is CH12N4O5 and the molecular weight is 244.2. Ribavirin is a white to offwhite powder. It is freely soluble in water and slightly soluble in anhydrous alcohol.
COPEGUS (ribavirin) is available as a light pink to pink colored, flat, oval-shaped, film-coated tablet for oral
administration. Each tablet contains 200 mg of ribavirin and the following inactive ingredients: pregelatinized
starch, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, cornstarch, and magnesium stearate. The coating of
the tablet contains Chromatone-P or Opadry Pink (made by using hydroxypropyl methyl cellulose, talc,
titanium dioxide, synthetic yellow iron oxide, and synthetic red iron oxide), ethyl cellulose (ECD-30), and
triacetin.
12
CLINICAL PHARMACOLOGY
12.1
Mechanism of Action
Ribavirin is an antiviral drug [see Microbiology (12.4)].
12.3
Pharmacokinetics
Multiple dose ribavirin pharmacokinetic data are available for HCV patients who received ribavirin in
combination with peginterferon alfa-2a. Following administration of 1200 mg/day with food for 12 weeks
meanSD (n=39; body weight greater than 75 kg) AUC0-12hr was 25,3617110 ng·hr/mL and Cmax was
2748818 ng/mL. The average time to reach Cmax was 2 hours. Trough ribavirin plasma concentrations
18
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 57
following 12 weeks of dosing with food were 1662545 ng/mL in HCV infected patients who received
800 mg/day (n=89), and 2112810 ng/mL in patients who received 1200 mg/day (n=75; body weight greater
than 75 kg).
The terminal half-life of ribavirin following administration of a single oral dose of COPEGUS is about 120 to
170 hours. The total apparent clearance following administration of a single oral dose of COPEGUS is about
26 L/h. There is extensive accumulation of ribavirin after multiple dosing (twice daily) such that the Cmax at
steady state was four-fold higher than that of a single dose.
Effect of Food on Absorption of Ribavirin
Bioavailability of a single oral dose of ribavirin was increased by co-administration with a high-fat meal. The
absorption was slowed (Tmax was doubled) and the AUC0-192h and Cmax increased by 42% and 66%, respectively,
when COPEGUS was taken with a high-fat meal compared with fasting conditions [see Dosage and
Administration (2.1) and Patient Counseling Information (17)].
Elimination and Metabolism
The contribution of renal and hepatic pathways to ribavirin elimination after administration of COPEGUS is not
known. In vitro studies indicate that ribavirin is not a substrate of CYP450 enzymes.
Renal Impairment
A clinical trial evaluated 50 CHC subjects with either moderate (creatinine clearance 30 to 50 mL/min) or
severe (creatinine clearance less than 30 mL/min) renal impairment or end stage renal disease (ESRD) requiring
chronic hemodialysis (HD). The apparent clearance of ribavirin was reduced in subjects with creatinine
clearance less than or equal to 50 mL/min, including subjects with ESRD on HD, exhibiting approximately 30%
of the value found in subjects with normal renal function. Pharmacokinetic modeling and simulation indicates
that a dose of 200 mg daily in patients with severe renal impairment and a dose of 200 mg daily alternating with
400 mg the following day in patients with moderate renal impairment will provide plasma ribavirin exposures
similar to that observed in patients with normal renal function receiving the standard 1000/1200 mg COPEGUS
daily dose. These doses have not been studied in patients.
In 18 subjects with ESRD receiving chronic HD, COPEGUS was administered at a dose of 200 mg daily.
Ribavirin plasma exposures in these subjects were approximately 20% lower compared to subjects with normal
renal function receiving the standard 1000/1200 mg COPEGUS daily dose [see Dosage and Administration
(2.4), Use in Specific Populations (8.7)].
Plasma ribavirin is removed by hemodialysis with an extraction ratio of approximately 50%; however, due to
the large volume of distribution of ribavirin, plasma exposure is not expected to change with hemodialysis.
12.4
Microbiology
Mechanism of Action
The mechanism by which ribavirin contributes to its antiviral efficacy in the clinic is not fully understood.
Ribavirin has direct antiviral activity in tissue culture against many RNA viruses. Ribavirin increases the
mutation frequency in the genomes of several RNA viruses and ribavirin triphosphate inhibits HCV polymerase
in a biochemical reaction.
Antiviral Activity in Cell Culture
In the stable HCV cell culture model system (HCV replicon), ribavirin inhibited autonomous HCV RNA
replication with a 50% effective concentration (EC50) value of 11-21 mcM. In the same model, PEG-IFN α-2a
also inhibited HCV RNA replication, with an EC50 value of 0.1-3 ng/mL. The combination of PEG-IFN α-2a
and ribavirin was more effective at inhibiting HCV RNA replication than either agent alone.
19
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 58
Resistance
Different HCV genotypes display considerable clinical variability in their response to PEG-IFN-α and ribavirin
therapy. Viral genetic determinants associated with the variable response have not been definitively identified.
Cross-resistance
Cross-resistance between IFN α and ribavirin has not been observed.
13
NONCLINICAL TOXICOLOGY
13.1
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Carcinogenesis
In a p53 (+/-) mouse carcinogenicity study up to the maximum tolerated dose of 100 mg/kg/day, ribavirin was
not oncogenic. Ribavirin was also not oncogenic in a rat 2-year carcinogenicity study at doses up to the
maximum tolerated dose of 60 mg/kg/day. On a body surface area basis, these doses are approximately 0.5 and
0.6 times the maximum recommended daily human dose of ribavirin, respectively.
Mutagenesis
Ribavirin demonstrated mutagenic activity in the in vitro mouse lymphoma assay. No clastogenic activity was
observed in an in vivo mouse micronucleus assay at doses up to 2000 mg/kg. However, results from studies
published in the literature show clastogenic activity in the in vivo mouse micronucleus assay at oral doses up to
2000 mg/kg. A dominant lethal assay in rats was negative, indicating that if mutations occurred in rats they
were not transmitted through male gametes.
Impairment of Fertility
In a fertility study in rats, ribavirin showed a marginal reduction in sperm counts at the dose of 100 mg/kg/day
with no effect on fertility. Upon cessation of treatment, total recovery occurred after 1 spermatogenesis cycle.
Abnormalities in sperm were observed in studies in mice designed to evaluate the time course and reversibility
of ribavirin-induced testicular degeneration at doses of 15 to 150 mg/kg/day (approximately 0.1 to 0.8 times the
maximum recommended daily human dose of ribavirin) administered for 3 to 6 months. Upon cessation of
treatment, essentially total recovery from ribavirin-induced testicular toxicity was apparent within 1 or 2
spermatogenic cycles.
Female patients of childbearing potential and male patients with female partners of childbearing potential
should not receive COPEGUS unless the patient and his/her partner are using effective contraception (two
reliable forms). Based on a multiple dose half-life (t1/2) of ribavirin of 12 days, effective contraception must be
utilized for 6 months post therapy (i.e., 15 half-lives of clearance for ribavirin).
No reproductive toxicology studies have been performed using PEGASYS in combination with COPEGUS.
However, peginterferon alfa-2a and ribavirin when administered separately, each has adverse effects on
reproduction. It should be assumed that the effects produced by either agent alone would also be caused by the
combination of the two agents.
13.2
Animal Toxicology
In a study in rats, it was concluded that dominant lethality was not induced by ribavirin at doses up to
200 mg/kg for 5 days (up to 1.7 times the maximum recommended human dose of ribavirin).
Long-term studies in the mouse and rat (18 to 24 months; dose 20 to 75, and 10 to 40 mg/kg/day, respectively,
approximately 0.1 to 0.4 times the maximum daily human dose of ribavirin) have demonstrated a relationship
between chronic ribavirin exposure and an increased incidence of vascular lesions (microscopic hemorrhages)
in mice. In rats, retinal degeneration occurred in controls, but the incidence was increased in ribavirin-treated
rats.
20
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
14
Page 59
CLINICAL STUDIES
14.1
Chronic Hepatitis C Patients
Adult Patients
The safety and effectiveness of PEGASYS in combination with COPEGUS for the treatment of hepatitis C
virus infection were assessed in two randomized controlled clinical trials. All patients were adults, had
compensated liver disease, detectable hepatitis C virus, liver biopsy diagnosis of chronic hepatitis, and were
previously untreated with interferon. Approximately 20% of patients in both studies had compensated cirrhosis
(Child-Pugh class A). Patients coinfected with HIV were excluded from these studies.
In Study NV15801, patients were randomized to receive either PEGASYS 180 mcg subcutaneous once weekly
with an oral placebo, PEGASYS 180 mcg once weekly with COPEGUS 1000 mg by mouth (body weight less
than 75 kg) or 1200 mg by mouth (body weight greater than or equal to 75 kg) or interferon alfa-2b 3 MIU
subcutaneous three times a week plus ribavirin 1000 mg or 1200 mg by mouth. All patients received 48 weeks
of therapy followed by 24 weeks of treatment-free follow-up. COPEGUS or placebo treatment assignment was
blinded. Sustained virological response was defined as undetectable (less than 50 IU/mL) HCV RNA on or after
study week 68. PEGASYS in combination with COPEGUS resulted in a higher SVR compared to PEGASYS
alone or interferon alfa-2b and ribavirin (Table 9). In all treatment arms, patients with viral genotype 1,
regardless of viral load, had a lower response rate to PEGASYS in combination with COPEGUS compared to
patients with other viral genotypes.
Table 9
Sustained Virologic Response (SVR) to Combination Therapy
(Study NV15801)
PEGASYS +
Interferon alfa-2b +
PEGASYS +
placebo
COPEGUS 1000 mg or 1200 mg
Ribavirin 1000 mg or 1200 mg
All patients
197/444 (44%)
65/224 (29%)
241/453 (53%)
Genotype 1
103/285 (36%)
29/145 (20%)
132/298 (44%)
Genotypes 2-6
94/159 (59%)
36/79 (46%)
109/155 (70%)
Difference in overall treatment response (PEGASYS/COPEGUS – Interferon alfa-2b/ribavirin) was 9% (95%
CI 2.3, 15.3).
In Study NV15942, all patients received PEGASYS 180 mcg subcutaneous once weekly and were randomized
to treatment for either 24 or 48 weeks and to a COPEGUS dose of either 800 mg or 1000 mg/1200 mg (for body
weight less than 75 kg/greater than or equal to 75 kg). Assignment to the four treatment arms was stratified by
viral genotype and baseline HCV viral titer. Patients with genotype 1 and high viral titer (defined as greater than
2 x 106 HCV RNA copies/mL serum) were preferentially assigned to treatment for 48 weeks.
Sustained Virologic Response (SVR) and HCV Genotype
HCV 1 and 4- Irrespective of baseline viral titer, treatment for 48 weeks with PEGASYS and 1000 mg or
1200 mg of COPEGUS resulted in higher SVR (defined as undetectable HCV RNA at the end of the 24-week
treatment-free follow-up period) compared to shorter treatment (24 weeks) and/or 800 mg COPEGUS.
HCV 2 and 3- Irrespective of baseline viral titer, treatment for 24 weeks with PEGASYS and 800 mg of
COPEGUS resulted in a similar SVR compared to longer treatment (48 weeks) and/or 1000 mg or 1200 mg of
COPEGUS (see Table 10).
The numbers of patients with genotype 5 and 6 were too few to allow for meaningful assessment.
21
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Table 10
Sustained Virologic Response as a Function of Genotype
(Study NV15942)
24 Weeks Treatment
48 Weeks Treatment
PEGASYS +
PEGASYS +
PEGASYS +
PEGASYS +
COPEGUS
COPEGUS
COPEGUS
COPEGUS
800 mg
1000 mg or 1200 mg*
800 mg
1000 mg or 1200 mg*
(N=207)
(N=280)
(N=361)
(N=436)
Genotype 1
29/101 (29%)
48/118 (41%)
99/250 (40%)
138/271 (51%)
Genotypes 2, 3
79/96 (82%)
116/144 (81%)
75/99 (76%)
117/153 (76%)
0/5 (0%)
7/12 (58%)
5/8 (63%)
9/11 (82%)
Genotype 4
Page 60
*1000 mg for body weight less than 75 kg; 1200 mg for body weight greater than or equal to 75 kg.
Pediatric Patients
Previously untreated pediatric subjects 5 through 17 years of age (55% less than 12 years old) with chronic
hepatitis C, compensated liver disease and detectable HCV RNA were treated with COPEGUS approximately
15 mg/kg/day plus PEGASYS 180 mcg/1.73 m2 x body surface area once weekly for 48 weeks. All subjects
were followed for 24 weeks post-treatment. Sustained virological response (SVR) was defined as undetectable
(less than 50 IU/mL) HCV RNA on or after study week 68. A total of 114 subjects were randomized to receive
either combination treatment of COPEGUS plus PEGASYS or PEGASYS monotherapy; subjects failing
PEGASYS monotherapy at 24 weeks or later could receive open-label COPEGUS plus PEGASYS. The initial
randomized arms were balanced for demographic factors; 55 subjects received initial combination treatment of
COPEGUS plus PEGASYS and 59 received PEGASYS plus placebo; in the overall intent-to-treat population,
45% were female, 80% were Caucasian, and 81% were infected with HCV genotype 1. The SVR results are
summarized in Table 11.
Table 11
Sustained Virologic Response (Study NV17424)
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x BSA +
COPEGUS 15 mg/kg*
(N=55)
PEGASYS
180 mcg/1.73 m² x BSA +
Placebo*
(N=59)
29 (53%)
12 (20%)
All HCV genotypes**
21/45 (47%)
8/47 (17%)
HCV genotype 1
8/10 (80%)
4/12 (33%)
HCV non-genotype 1***
*Results indicate undetectable HCV-RNA defined as HCV RNA less than 50 IU/mL at 24 weeks post-treatment using the
AMPLICOR HCV test v2
**Scheduled treatment duration was 48 weeks regardless of the genotype
***Includes HCV genotypes 2,3 and others
14.2
Other Treatment Response Predictors
Treatment response rates are lower in patients with poor prognostic factors receiving pegylated interferon alpha
therapy. In studies NV15801 and NV15942, treatment response rates were lower in patients older than 40 years
(50% vs. 66%), in patients with cirrhosis (47% vs. 59%), in patients weighing over 85 kg (49% vs. 60%), and in
patients with genotype 1 with high vs. low viral load (43% vs. 56%). African-American patients had lower
response rates compared to Caucasians.
22
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 61
In studies NV15801 and NV15942, lack of early virologic response by 12 weeks (defined as HCV RNA
undetectable or greater than 2 log10 lower than baseline) was grounds for discontinuation of treatment. Of
patients who lacked an early viral response by 12 weeks and completed a recommended course of therapy
despite a protocol-defined option to discontinue therapy, 5/39 (13%) achieved an SVR. Of patients who lacked
an early viral response by 24 weeks, 19 completed a full course of therapy and none achieved an SVR.
14.3
Chronic Hepatitis C/HIV Coinfected Patients
In Study NR15961, patients with CHC/HIV were randomized to receive either PEGASYS 180 mcg
subcutaneous once weekly plus an oral placebo, PEGASYS 180 mcg once weekly plus COPEGUS 800 mg by
mouth daily or interferon alfa-2a, 3 MIU subcutaneous three times a week plus COPEGUS 800 mg by mouth
daily. All patients received 48 weeks of therapy and sustained virologic response (SVR) was assessed at 24
weeks of treatment-free follow-up. COPEGUS or placebo treatment assignment was blinded in the PEGASYS
treatment arms. All patients were adults, had compensated liver disease, detectable hepatitis C virus, liver
biopsy diagnosis of chronic hepatitis C, and were previously untreated with interferon. Patients also had CD4+
cell count greater than or equal to 200 cells/mm3 or CD4+ cell count greater than or equal to 100 cells/mm3 but
less than 200 cells/mm3 and HIV-1 RNA less than 5000 copies/mL, and stable status of HIV. Approximately
15% of patients in the study had cirrhosis. Results are shown in Table 12.
Table 12
Sustained Virologic Response in Patients With Chronic Hepatitis C
Coinfected With HIV (Study NR15961)
Interferon alfa-2a +
COPEGUS 800 mg
(N=289)
PEGASYS +
Placebo
(N=289)
PEGASYS +
COPEGUS 800 mg
(N=290)
All patients
33 (11%)
58 (20%)
116 (40%)
Genotype 1
12/171 (7%)
24/175 (14%)
51/176 (29%)
Genotypes 2, 3
18/89 (20%)
32/90 (36%)
59/95 (62%)
Treatment response rates were lower in CHC/HIV patients with poor prognostic factors (including HCV
genotype 1, HCV RNA greater than 800,000 IU/mL, and cirrhosis) receiving pegylated interferon alpha
therapy.
Of the patients who did not demonstrate either undetectable HCV RNA or at least a 2 log10 reduction from
baseline in HCV RNA titer by 12 weeks of PEGASYS and COPEGUS combination therapy, 2% (2/85)
achieved an SVR.
In CHC patients with HIV coinfection who received 48 weeks of PEGASYS alone or in combination with
COPEGUS treatment, mean and median HIV RNA titers did not increase above baseline during treatment or 24
weeks post treatment.
16
HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

COPEGUS (ribavirin) is available as tablets for oral administration. Each tablet contains 200 mg of ribavirin
and is light pink to pink colored, flat, oval-shaped, film-coated, and engraved with RIB 200 on one side and
ROCHE on the other side. They are packaged as bottle of 168 tablets (NDC 0004-0086-94).
Storage and Handling
Store the COPEGUS Tablets bottle at 25ºC (77ºF); excursions are permitted between 15ºC and 30ºC (59ºF and
86ºF) [see USP Controlled Room Temperature]. Keep bottle tightly closed.
17

PATIENT COUNSELING INFORMATION
“See FDA-approved patient labeling (Medication Guide)”
23
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 62
Pregnancy
Patients must be informed that ribavirin may cause birth defects and/or death of the exposed fetus. COPEGUS
therapy must not be used by women who are pregnant or by men whose female partners are pregnant. Extreme
care must be taken to avoid pregnancy in female patients and in female partners of male patients taking
COPEGUS therapy and for 6 months post therapy. Patients should use two reliable methods of birth control
while taking COPEGUS therapy and for 6 months post therapy. COPEGUS therapy should not be initiated until
a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy. Patients must
perform a pregnancy test monthly during therapy and for 6 months post therapy.
Female patients of childbearing potential and male patients with female partners of childbearing potential must
be advised of the teratogenic/embryocidal risks and must be instructed to practice effective contraception during
COPEGUS therapy and for 6 months post therapy. Patients should be advised to notify the healthcare provider
immediately in the event of a pregnancy [see Contraindications (4) and Warnings and Precautions (5.1)].
Anemia
The most common adverse event associated with ribavirin is anemia, which may be severe [see Boxed Warning,
Warnings and Precautions (5.2) and Adverse Reactions (6.1)]. Patients should be advised that laboratory
evaluations are required prior to starting COPEGUS therapy and periodically thereafter [see Warnings and
Precautions (5.9)]. It is advised that patients be well hydrated, especially during the initial stages of treatment.
Patients who develop dizziness, confusion, somnolence, and fatigue should be cautioned to avoid driving or
operating machinery.
Patients should be advised to take COPEGUS with food.
Patients should be questioned about prior history of drug abuse before initiating COPEGUS/PEGASYS, as
relapse of drug addiction and drug overdoses have been reported in patients treated with interferons.
Patients should be advised not to drink alcohol, as alcohol may exacerbate chronic hepatitis C infection.
Patients should be informed about what to do in the event they miss a dose of COPEGUS. The missed doses
should be taken as soon as possible during the same day. Patients should not double the next dose. Patients
should be advised to call their healthcare provider if they have questions.
Patients should be informed that the effect of PEGASYS/COPEGUS treatment of hepatitis C infection on
transmission is not known, and that appropriate precautions to prevent transmission of hepatitis C virus during
treatment or in the event of treatment failure should be taken.
Patients should be informed regarding the potential benefits and risks attendant to the use of COPEGUS.
Instructions on appropriate use should be given, including review of the contents of the enclosed
MEDICATION GUIDE, which is not a disclosure of all or possible adverse effects.
COPEGUS and PEGASYS are trademarks of Hoffmann-La Roche Inc.
PI Revised: February 2013
 2013 Genentech, Inc. All rights reserved.
24
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
1.6.4 EU における添付文書
Page 63
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS
1
Page 64
Copegus
1.
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 65
NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT
Copegus 200 mg film-coated tablets
2.
QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION
Each film-coated tablet contains 200 mg of ribavirin.
For the full list of excipients, see section 6.1.
3.
PHARMACEUTICAL FORM
Film-coated tablet
Light pink, flat oval-shaped film-coated tablet (marked with RIB 200 on one side and ROCHE on the
opposite side).
4.
CLINICAL PARTICULARS
4.1
Therapeutic indications
Copegus is indicated for the treatment of chronic hepatitis C and must only be used as part of a
combination regimen with peginterferon alfa-2a or with interferon alfa-2a. Copegus monotherapy
must not be used.
The combination of Copegus with peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a is indicated in adult
patients who are positive for serum HCV-RNA, including patients with compensated cirrhosis. (See
section 4.4) The combination with peginterferon alfa-2a is also indicated in patients co- infected with
clinically stable HIV, including patients with compensated cirrhosis (See section 4.3). Copegus, in
combination with peginterferon alfa-2a, is indicated in naive patients and patients who have failed
previous treatment with interferon alpha (pegylated or non-pegylated) alone or in combination therapy
with ribavirin.
Please refer to the Summary of Product Characteristics (SPC) of peginterferon alfa-2a or interferon
alfa-2a for prescribing information particular to either of these products.
4.2
Posology and method of administration
Treatment should be initiated, and monitored, by a physician experienced in the management of
chronic hepatitis C.
Method of Administration
Copegus film-coated tablets are administered orally in two divided doses with food (morning and
evening). Due to the teratogenic potential of ribavirin, the tablets should not be broken or crushed.
Posology
Copegus is used in combination with peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a. The exact dose and
duration of treatment depend on the interferon product used.
Please refer to the SPC of peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a for further information on dosage
and duration of treatment when Copegus is to be used in combination with either of these products.
2
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 66
Posology in combination with peginterferon alfa-2a:
Dose to be administered
The recommended dose of Copegus in combination with peginterferon alfa-2a solution for injection
depends on viral genotype and the patient's body weight (see Table 1).
Duration of treatment
The duration of combination therapy with peginterferon alfa-2a depends on viral genotype. Patients
infected with HCV genotype 1 who have detectable HCV RNA at week 4 regardless of pre-treatment
viral load should receive 48 weeks of therapy.
Treatment for 24 weeks may be considered in patients infected with
genotype 1 with low viral load (LVL) (800,000 IU/ml) at baseline or
genotype 4
who become HCV RNA negative at week 4 and remain HCV RNA negative at week 24. However, an
overall 24 weeks treatment duration may be associated with a higher risk of relapse than a 48 weeks
treatment duration (see section 5.1). In these patients, tolerability to combination therapy and
additional prognostic factors such as degree of fibrosis should be taken into account when deciding on
treatment duration. Shortening the treatment duration in patients with genotype 1 and high viral load
(HVL) (>800, 000 IU/ml) at baseline who become HCV RNA negative at week 4 and remain HCV
RNA negative at week 24 should be considered with even more caution since the limited data
available suggest that this may significantly negatively impact the sustained virologic response.
Patients infected with HCV genotype 2 or 3 who have detectable HCV RNA at week 4, regardless of
pre-treatment viral load should receive 24 weeks of therapy. Treatment for only 16 weeks may be
considered in selected patients infected with genotype 2 or 3 with LVL (800,000 IU/ml) at baseline
who become HCV negative by week 4 of treatment and remain HCV negative by week 16. Overall 16
weeks of treatment may be associated with a lower chance of response and is associated with a higher
risk of relapse than a 24 week treatment duration (see section 5.1). In these patients, tolerability to
combination therapy and the presence of additional clinical or prognostic factors such as degree of
fibrosis should be taken into account when considering deviations from standard 24 weeks treatment
duration. Shortening the treatment duration in patients infected with genotype 2 or 3 with HVL
(>800,000 IU/ml) at baseline who become HCV negative by week 4 should be considered with more
caution as this may significantly negatively impact the sustained virological response (see Table 1).
Available data for patients infected with genotype 5 or 6 are limited; therefore combination treatment
with 1000/1200 mg of ribavirin for 48 weeks is recommended.
3
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 67
Table 1
Copegus Dosing Recommendations in Combination with Peginterferon alfa-2a for
HCV patients
Genotype
Daily Copegus
Duration of
Number of 200/400 mg
Dose
treatment
tablets
Genotype 1 LVL with
<75 kg = 1000 mg
24 weeks or
5 x 200 mg
RVR*
48 weeks
(2 morning, 3 evening)
75 kg = 1200 mg
6 x 200 mg
(3 morning, 3 evening)
Genotype 1 HVL with
<75 kg = 1000 mg
48 weeks
5 x 200 mg
RVR*
(2 morning, 3 evening)
75 kg = 1200 mg
6 x 200 mg
(3 morning, 3 evening)
Genotype 4 with RVR*
<75 kg = 1000 mg
24 weeks or
5 x 200 mg
48 weeks
(2 morning, 3 evening)
75 kg = 1200 mg
6 x 200 mg
(3 morning, 3 evening)
Genotype 1 or 4
<75 kg = 1000 mg
48 weeks
5 x 200 mg
without RVR*
(2 morning, 3 evening)
75 kg = 1200 mg
6 x 200 mg
(3 morning, 3 evening)
Genotype 2 or 3
800 mg(a)
16 weeks(a) or 24
4 x 200 mg
LVL with RVR**
weeks
(2 morning, 2 evening) or
2 x 400 mg
(1 morning, 1 evening)
Genotype 2 or 3
800 mg
24 weeks
4 x 200 mg
HVL with RVR**
(2 morning, 2 evening) or
2 x 400 mg
(1 morning, 1 evening)
Genotype 2 or 3
800 mg
24 weeks
4 x 200 mg
without RVR**
(2 morning, 2 evening) or
2 x 400 mg
(1 morning, 1 evening)
*RVR = rapid viral response (HCV RNA undetectable) at week 4 and HCV RNA undetectable at week 24;
**RVR = rapid viral response (HCV RNA negative) by week 4
LVL= ≤800,000 IU/ml; HVL= >800,000 IU/ml
(a)
It is presently not clear whether a higher dose of Copegus (e.g.1000/1200 mg/day based on body weight) results in higher
SVR rates than does the 800 mg/day, when treatment is shortened to 16 weeks.
The ultimate clinical impact of a shortened initial treatment of 16 weeks instead of 24 weeks is
unknown, taking into account the need for retreating non-responding and relapsing patients.
Chronic hepatitis C – treatment-experienced patients
The recommended dose of Copegus, in combination with 180 micrograms once weekly of
peginterferon alfa-2a, is 1000 mg daily or 1200 mg daily for patients <75 kg and ≥75 kg, respectively,
regardless of genotype.
Patients who have detectable virus at week 12 should stop therapy. The recommended total duration of
therapy is 48 weeks. If patients infected with virus genotype 1, not responding to prior treatment with
peginterferon and ribavirin are considered for treatment, the recommended total duration of therapy is
72 weeks (see section 5.1).
HIV-HCV Co-infection
The recommended dosage for Copegus in combination with 180 micrograms once weekly, for 48
weeks, of peginterferon alfa-2a is as follows:
 patients infected with HCV genotype 1 <75 kg: 1000 mg daily
 patients infected with HCV genotype 1 ≥75 kg: 1200 mg daily
 patients infected with HCV genotype other than 1 should receive 800 mg daily
4
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 68
A duration of therapy less than 48 weeks has not been adequately studied.
Predictability of response and non-response – treatment-naive patients
Early virological response by week 12, defined as a 2 log viral load decrease or undetectable levels of
HCV RNA has been shown to be predictive for sustained response (see Table 2).
Table 2
Genotype
Predictive Value of Week 12 Virological Response at the Recommended
Dosing Regimen while receiving Copegus and peginterferon Combination
Therapy
Negative
Positive
Genotype 1
(N= 569)
Genotype 2 and 3
(N=96)
No
response
by week 12
102
No
sustained
response
97
Predictive
Value
Response
by week 12
Sustained
response
Predictive
Value
95% (97/102)
467
271
58% (271/467)
3
3
100% (3/3)
93
81
87% (81/93)
A similar negative predictive value has been observed in HIV-HCV co-infected patients treated with
peginterferon alfa-2a monotherapy or in combination with ribavirin (100% (130/130) or 98% (83/85),
respectively). Positive predictive values of 45% (50/110) and 70% (59/84) were observed for genotype
1 and genotype 2/3 HIV-HCV co-infected patients receiving combination therapy.
Predictability of response and non-response – treatment-experienced patients
In non-responder patients re-treated for 48 or 72 weeks, viral suppression at week 12 (undetectable
HCV RNA defined as <50 IU/ml) has been shown to be predictive for sustained virological response.
The probabilities of not achieving a sustained virological response with 48 or 72 weeks of treatment if
viral suppression was not achieved at week 12 were 96% (363 of 380) and 96% (324 of 339),
respectively. The probabilities of achieving a sustained virological response with 48 or 72 weeks of
treatment if viral suppression was achieved at week 12 were 35% (20 of 57) and 57% (57 of 100),
respectively.
Posology in combination with interferon alfa-2a:
Dose to be administered
The recommended dose of Copegus in combination with interferon alfa-2a solution for injection
depends on the patient’s body weight (see Table 3).
Duration of treatment
Patients should be treated with combination therapy with interferon alfa-2a for at least six months.
Patients with HCV genotype 1 infections should receive 48 weeks of combination therapy. In patients
infected with HCV of other genotypes, the decision to extend therapy to 48 weeks should be based on
other prognostic factors (such as high viral load at baseline, male gender, age >40 years and evidence
of bridging fibrosis).
Table 3
Copegus Dosing Recommendations in Combination with Interferon alfa-2a
Patient weight (kg) Daily Copegus
Duration of
Number of 200 mg tablets
dose
treatment
<75
1,000 mg
24 or 48 weeks
5 (2 morning, 3 evening)
≥75
1,200 mg
24 or 48 weeks
6 (3 morning, 3 evening)
Dosage modification for adverse reactions
Please refer to the SPC of peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a for further information on dose
adjustment and discontinuation of treatment for either of these products.
5
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 69
If severe adverse reactions or laboratory abnormalities develop during therapy with Copegus and
peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a, modify the dosages of each product, until the adverse
reactions abate. Guidelines were developed in clinical trials for dose modification (see Table 4).
If intolerance persists after dose adjustment, discontinuation of Copegus or both Copegus and
peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a may be needed.
Table 4
Dosage Modification Guidelines for Management of Treatment-Emergent Anaemia
Discontinue Copegus
Reduce only Copegus dose to 600 mg/day* if:
Laboratory Values
if:**
Haemoglobin in
<10 g/dl
<8.5 g/dl
Patients with No
Cardiac Disease
<12 g/dl despite 4
Haemoglobin: Patients ≥2 g/dl decrease in haemoglobin during any 4
weeks at reduced dose
with History of Stable
week period during treatment (permanent dose
Cardiac Disease
reduction)
*Patients whose dose of Copegus is reduced to 600 mg daily receive one 200 mg tablet in the morning and two 200 mg
tablets or one 400 mg tablet in the evening.
**If the abnormality is reversed, Copegus may be restarted at 600 mg daily, and further increased to 800 mg daily at the
discretion of the treating physician. However, a return to higher doses is not recommended.
Special populations
Use in renal impairment: The recommended dose regimens (adjusted by the body weight cutoff of
75 kg) of ribavirin give rise to substantial increases in plasma concentrations of ribavirin in patients
with renal impairment. There are insufficient data on the safety, efficacy and pharmacokinetics of
ribavirin in patients with serum creatinine >2 mg/dl or creatinine clearance <50 ml/min, whether or
not on haemodialysis, to support specific recommendations for dose adjustments (see section 5.2).
Therefore, ribavirin should be used in such patients only when this is considered to be essential.
Therapy should be initiated (or continued if renal impairment develops while on therapy) with extreme
caution and intensive monitoring of haemoglobin concentrations, with corrective action as may be
necessary, should be employed throughout the treatment period. (see section 4.4).
Use in hepatic impairment: Hepatic function does not affect the pharmacokinetics of ribavirin (see
section 5.2). Therefore, no dose adjustment of Copegus is required in patients with hepatic impairment.
The use of peginterferon alfa-2a and interferon alfa-2a is contraindicated in patients with
decompensated cirrhosis and other forms of severe hepatic impairment.
Use in elderly patients over the age of 65: There does not appear to be a significant age-related effect
on the pharmacokinetics of ribavirin. However, as in younger patients, renal function must be
determined prior to administration of Copegus.
Use in patients under the age of 18 years: Treatment with Copegus is not recommended for use in
children and adolescents (<18 years) due to insufficient data on safety and efficacy in combination
with peginterferon alfa-2a and interferon alfa-2a. Only limited safety and efficacy data are available in
children and adolescents (6-18 years) in combination with peginterferon alfa-2a (see section 5.1).
4.3
Contraindications
See peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a prescribing information for contraindications related to
either of these products.
-
hypersensitivity to ribavirin or to any of the excipients listed in section 6.1.
pregnant women (see section 4.4). Copegus must not be initiated until a report of a negative
pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of therapy.
women who are breast-feeding (see section 4.6).
a history of severe pre-existing cardiac disease, including unstable or uncontrolled cardiac
disease, in the previous six months.
6
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 70
-
severe hepatic dysfunction or decompensated cirrhosis of the liver.
haemoglobinopathies (e.g. thalassaemia, sickle-cell anaemia).
Initiation of peginterferon alfa-2a is contraindicated in HIV-HCV patients with cirrhosis and a
Child-Pugh score ≥6, except if only due to indirect hyperbilirubinemia caused by drugs such as
atazanavir and indinavir.
4.4
Special warnings and precautions for use
Psychiatric and Central Nervous System (CNS): Severe CNS effects, particularly depression, suicidal
ideation and attempted suicide have been observed in some patients during Copegus combination
therapy with peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a, and even after treatment discontinuation
mainly during the 6-month follow-up period. Other CNS effects including aggressive behaviour
(sometimes directed against others such as homicidal ideation), bipolar disorders, mania, confusion
and alterations of mental status have been observed with alpha interferons. Patients should be closely
monitored for any signs or symptoms of psychiatric disorders. If such symptoms appear, the potential
seriousness of these undesirable effects must be borne in mind by the prescribing physician and the
need for adequate therapeutic management should be considered. If psychiatric symptoms persist or
worsen, or suicidal ideation is identified, it is recommended that treatment with Copegus and
peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a be discontinued, and the patient followed, with psychiatric
intervention as appropriate.
Patients with existence of, or history of severe psychiatric conditions: If treatment with Copegus in
combination with peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a is judged necessary in patients with
existence or history of severe psychiatric conditions, this should only be initiated after having ensured
appropriate individualised diagnostic and therapeutic management of the psychiatric condition.
Patients with substance use/abuse:
HCV infected patients having a co-occurring substance use disorder (alcohol, cannabis, etc) are at an
increased risk of developing psychiatric disorders or exacerbation of already existing psychiatric
disorders when treated with alpha interferon. If treatment with alpha interferon is judged necessary in
these patients, the presence of psychiatric co-morbidities and the potential for other substance use
should be carefully assessed and adequately managed before initiating therapy. If necessary, an interdisciplinary approach including a mental health care provider or addiction specialist should be
considered to evaluate, treat and follow the patient. Patients should be closely monitored during
therapy and even after treatment discontinuation. Early intervention for re-emergence or development
of psychiatric disorders and substance use is recommended.
Growth and development (children and adolescents): During the course of therapy lasting up to 48
weeks in patients aged 5 to 17 years, weight loss and growth inhibition were common (see sections
4.8 and 5.1).
At 2 years post-treatment with Pegasys, 16% of paediatric patients remained 15 percentiles or more
below their baseline weight curve and 11% remained 15 percentiles or more below their baseline
height curve.
Case by case benefit/risk assessment in children
The expected benefit of treatment should be carefully weighed against the safety findings observed
for children and adolescents in the clinical trials (see sections 4.8 and 5.1).
It is important to consider that the combination therapy induced a growth inhibition.
This risk should be weighed against the disease characteristics of the child, such as evidence of
disease progression (notably fibrosis), co-morbidities that may negatively influence the disease
progression (such as HIV co-infection), as well as prognostic factors of response (HCV
genotype and viral load).
Whenever possible the child should be treated after the pubertal growth spurt, in order to reduce the
risk of growth inhibition. There are no data on long term effects on sexual maturation.
7
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 71
Please refer to the SPC of peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a for further information on special
warnings and precautions for use related to either of these products.
All patients in the chronic hepatitis C studies had a liver biopsy before inclusion, but in certain cases
(ie, patients with genotype 2 or 3), treatment may be possible without histological confirmation.
Current treatment guidelines should be consulted as to whether a liver biopsy is needed prior to
commencing treatment.
In patients with normal ALT, progression of fibrosis occurs on average at a slower rate than in patients
with elevated ALT. This should be considered in conjunction with other factors, such as HCV
genotype, age, extrahepatic manifestations, risk of transmission, etc. which influence the decision to
treat or not.
Teratogenic risk: See section 4.6.
Prior to initiation of treatment with ribavirin the physician must comprehensively inform the patient of
the teratogenic risk of ribavirin, the necessity of effective and continuous contraception, the possibility
that contraceptive methods may fail and the possible consequences of pregnancy should it occur
during treatment with ribavirin. For laboratory monitoring of pregnancy please refer to Laboratory
tests.
Carcinogenicity: Ribavirin is mutagenic in some in vivo and in vitro genotoxicity assays. A potential
carcinogenic effect of ribavirin cannot be excluded (see section 5.3).
Haemolysis and Cardiovascular system: A decrease in haemoglobin levels to <10 g/dl was observed
in up to 15% of patients treated for 48 weeks with Copegus 1000/1200 mg in combination with
peginterferon alfa-2a and up to 19% of patients in combination with interferon alfa-2a. When Copegus
800 mg was combined with peginterferon alfa-2a for 24 weeks, 3% of patients had a decrease in
haemoglobin levels to <10 g/dl. The risk of developing anaemia is higher in the female population.
Although ribavirin has no direct cardiovascular effects, anaemia associated with Copegus may result
in deterioration of cardiac function, or exacerbation of the symptoms of coronary disease, or both.
Thus, Copegus must be administered with caution to patients with pre-existing cardiac disease.
Cardiac status must be assessed before start of therapy and monitored clinically during therapy; if any
deterioration occurs, stop therapy (see section 4.2). Patients with a history of congestive heart failure,
myocardial infarction, and/or previous or current arrhythmic disorders must be closely monitored. It is
recommended that those patients who have pre-existing cardiac abnormalities have electrocardiograms
taken prior to and during the course of treatment. Cardiac arrhythmias (primarily supraventricular)
usually respond to conventional therapy but may require discontinuation of therapy.
Pancytopenia and bone marrow suppression have been reported in the literature to occur within 3 to 7
weeks after the administration of ribavirin and a peginterferon concomitantly with azathioprine. This
myelotoxicity was reversible within 4 to 6 weeks upon withdrawal of HCV antiviral therapy and
concomitant azathioprine and did not recur upon reintroduction of either treatment alone (see section
4.5).
The use of Copegus and peginterferon alfa-2a combination therapy in chronic hepatitis C patients who
failed prior treatment has not been adequately studied in patients who discontinued prior therapy for
haematological adverse events. Physicians considering treatment in these patients should carefully
weigh the risks versus the benefits of re-treatment.
Acute hypersensitivity: If an acute hypersensitivity reaction (e.g. urticaria, angioedema,
bronchoconstriction, anaphylaxis) develops, Copegus must be discontinued immediately and
appropriate medical therapy instituted. Transient rashes do not necessitate interruption of treatment.
Liver function: In patients who develop evidence of hepatic decompensation during treatment,
Copegus in combination with peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a should be discontinued. When
8
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 72
the increase in ALT levels is progressive and clinically significant, despite dose reduction, or is
accompanied by increased direct bilirubin, therapy should be discontinued.
Renal impairment: The pharmacokinetics of ribavirin are altered in patients with renal dysfunction due
to reduction of apparent clearance in these patients. Therefore, it is recommended that renal function
be evaluated in all patients prior to initiation of Copegus, preferably by estimating the patient's
creatinine clearance. Substantial increases in ribavirin plasma concentrations are seen at the
recommended dosing regimen in patients with serum creatinine >2 mg/dl or with creatinine clearance
<50 ml/minute. There are insufficient data on the safety, efficacy and pharmacokinetics of Copegus in
such patients to support specific recommendations for dose adjustments (see section 5.2). Copegus
therapy should not be initiated (or continued if renal impairment occurs while on treatment) in such
patients, whether or not on haemodialysis, unless it is considered to be essential. Extreme caution is
required. Haemoglobin concentrations should be monitored intensively during treatment and
corrective action taken as necessary (see section 4.2).
Ocular changes: Copegus is used in combination therapy with alpha interferons. Retinopathy
including retinal haemorrhages, cotton wool spots, papilloedema, optic neuropathy and retinal artery
or vein obstruction which may result in loss of vision have been reported in rare instances with
combination therapy with alpha interferons. All patients should have a baseline eye examination. Any
patient complaining of decrease or loss of vision must have a prompt and complete eye examination.
Patients with preexisting ophthalmologic disorders (eg, diabetic or hypertensive retinopathy) should
receive periodic ophthalmologic exams during combination therapy with alpha interferons. Combination
therapy with alpha interferons should be discontinued in patients who develop new or worsening
ophthalmologic disorders.
Transplantation: The safety and efficacy of peginterferon-alfa-2a and Copegus treatment have not
been established in patients with liver and other transplantations. Liver and renal graft rejections have
been reported with peginterferon-alfa-2a, alone or in combination with Copegus.
HIV/HCV Co-infection: Please refer to the respective Summary of Product Characteristics of the
antiretroviral medicinal products that are to be taken concurrently with HCV therapy for awareness
and management of toxicities specific for each product and the potential for overlapping toxicities
with peginterferon alfa-2a with or without ribavirin. In study NR15961, patients concurrently treated
with stavudine and interferon therapy with or without ribavirin, the incidence of pancreatitis and/or
lactic acidosis was 3% (12/398).
Chronic hepatitis C patients co-infected with HIV and receiving Highly Active Anti-Retroviral
Therapy (HAART) may be at increased risk of serious adverse effects (e.g. lactic acidosis; peripheral
neuropathy; pancreatitis).
Co-infected patients with advanced cirrhosis receiving HAART may also be at increased risk of
hepatic decompensation and possibly death if treated with Copegus in combination with interferons.
Baseline variables in co-infected cirrhotic patients that may be associated with hepatic
decompensation include: increased serum bilirubin, decreased haemoglobin, increased alkaline
phosphatase or decreased platelet count, and treatment with didanosine (ddI). Caution should therefore
be exercised when adding peginterferon alfa-2a and Copegus to HAART (see section 4.5).
The concomitant use of ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of
anaemia (see section 4.5).
During treatment co-infected patients should be closely monitored for signs and symptoms of hepatic
decompensation (including ascites, encephalopathy, variceal bleeding, impaired hepatic synthetic
function; e.g., Child-Pugh score of 7 or greater). The Child-Pugh scoring may be affected by factors
related to treatment (i.e. indirect hyperbilirubinemia, decreased albumin) and not necessarily
attributable to hepatic decompensation. Treatment with Copegus in combination with peginterferon
alfa-2a or interferon alfa-2a should be discontinued immediately in patients with hepatic
decompensation.
9
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 73
Co-administration of Copegus and didanosine is not recommended due to the risk of mitochondrial
toxicity (see Section 4.5). Moreover, co-administration of Copegus and stavudine should be avoided to
limit the risk of overlapping mitochondrial toxicity.
Laboratory tests: Standard haematologic tests and blood chemistries (complete blood count [CBC]
and differential, platelet count, electrolytes, serum creatinine, liver function tests, uric acid) must be
conducted in all patients prior to initiating therapy. Acceptable baseline values that may be considered
as a guideline prior to initiation of Copegus in combination with peginterferon alfa-2a or interferon
alfa-2a:
Haemoglobin
Platelets
Neutrophil Count
12 g/dl (females); 13 g/dl (males)
90,000/mm3
1,500/mm3
In patients co-infected with HIV-HCV, limited efficacy and safety data are available in subjects with
CD4 counts less than 200 cells/μL. Caution is therefore warranted in the treatment of patients with low
CD4 counts.
Laboratory evaluations are to be conducted at weeks 2 and 4 of therapy, and periodically thereafter as
clinically appropriate.
For women of childbearing potential: Female patients must have a routine pregnancy test performed
monthly during treatment and for 4 months thereafter. Female partners of male patients must have a
routine pregnancy test performed monthly during treatment and for 7 months thereafter.
Uric acid may increase with Copegus due to haemolysis and therefore predisposed patients should be
carefully monitored for development of gout.
Dental and periodontal disorders: Dental and periodontal disorders, which may lead to loss of teeth,
have been reported in patients receiving Copegus and peginterferon alfa-2a combination therapy. In
addition, dry mouth could have a damaging effect on teeth and mucous membranes of the mouth
during long-term treatment with the combination of Copegus and peginterferon alfa-2a. Patients
should brush their teeth thoroughly twice daily and have regular dental examinations. In addition some
patients may experience vomiting. If this reaction occurs, they should be advised to rinse out their
mouth thoroughly afterwards.
4.5
Interaction with other medicinal products and other forms of interaction
Interaction studies have been conducted with ribavirin in combination with peginterferon alfa-2a,
interferon alfa-2b and antacids. Ribavirin concentrations are similar when given alone or
concomitantly with interferon alfa-2b or peginterferon alfa-2a.
Any potential for interactions may persist for up to 2 months (5 half lives for ribavirin) after cessation
of Copegus therapy due to the long half-life.
Results of in vitro studies using both human and rat liver microsome preparations indicated no
cytochrome P450 enzyme mediated metabolism of ribavirin. Ribavirin does not inhibit cytochrome
P450 enzymes. There is no evidence from toxicity studies that ribavirin induces liver enzymes.
Therefore, there is a minimal potential for P450 enzyme-based interactions.
Antacid: The bioavailability of ribavirin 600 mg was decreased by co-administration with an antacid
containing magnesium, aluminium and methicone; AUCtf decreased 14%. It is possible that the
decreased bioavailability in this study was due to delayed transit of ribavirin or modified pH. This
interaction is not considered to be clinically relevant.
10
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 74
Nucleoside analogues: Ribavirin was shown in vitro to inhibit phosphorylation of zidovudine and
stavudine. The clinical significance of these findings is unknown. However, these in vitro findings
raise the possibility that concurrent use of Copegus with either zidovudine or stavudine might lead to
increased HIV plasma viraemia. Therefore, it is recommended that plasma HIV RNA levels be closely
monitored in patients treated with Copegus concurrently with either of these two agents. If HIV RNA
levels increase, the use of Copegus concomitantly with reverse transcriptase inhibitors must be
reviewed.
Didanosine (ddI): Co-administration of ribavirin and didanosine is not recommended. Exposure to
didanosine or its active metabolite (dideoxyadenosine 5’-triphosphate) is increased in vitro when
didanosine is co-administered with ribavirin. Reports of fatal hepatic failure as well as peripheral
neuropathy, pancreatitis, and symptomatic hyperlactataemia/lactic acidosis have been reported with
use of ribavirin.
Azathioprine: Ribavirin, by having an inhibitory effect on inosine monophosphate dehydrogenase,
may interfere with azathioprine metabolism possibly leading to an accumulation of 6methylthioinosine monophosphate (6-MTIMP), which has been associated with myelotoxicity in
patients treated with azathioprine. The use of Copegus and peginterferon alfa-2a concomitantly with
azathioprine should be avoided. In individual cases where the benefit of administering Copegus
concomitantly with azathioprine warrants the potential risk, it is recommended that close haematologic
monitoring be done during concomitant azathioprine use to identify signs of myelotoxicity, at which
time treatment with these drugs should be stopped (see section 4.4).
HIV-HCV co-infected patients
No apparent evidence of drug interaction was observed in 47 HIV-HCV co-infected patients who
completed a 12 week pharmacokinetic substudy to examine the effect of ribavirin on the intracellular
phosphorylation of some nucleoside reverse transcriptase inhibitors (lamivudine and zidovudine or
stavudine). However, due to high variability, the confidence intervals were quite wide. Plasma
exposure of ribavirin did not appear to be affected by concomitant administration of nucleoside
reverse transcriptase inhibitors (NRTIs).
Exacerbation of anaemia due to ribavirin has been reported when zidovudine is part of the regimen
used to treat HIV, although the exact mechanism remains to be elucidated. The concomitant use of
ribavirin with zidovudine is not recommended due to an increased risk of anaemia (see section 4.4).
Consideration should be given to replacing zidovudine in a combination ART regimen if this is
already established. This would be particularly important in patients with a known history of
zidovudine induced anaemia.
4.6
Fertility, pregnancy and lactation
Preclinical data: Significant teratogenic and/or embryocidal potential have been demonstrated for
ribavirin in all animal species in which adequate studies have been conducted, occurring at doses well
below the recommended human dose. Malformations of the skull, palate, eye, jaw, limbs, skeleton and
gastrointestinal tract were noted. The incidence and severity of teratogenic effects increased with
escalation of the ribavirin dose. Survival of foetuses and offspring was reduced.
Female patients: Copegus must not be used by women who are pregnant (see section 4.3 and section
4.4). Extreme care must be taken to avoid pregnancy in female patients. Copegus therapy must not be
initiated until a report of a negative pregnancy test has been obtained immediately prior to initiation of
therapy. Any birth control method can fail. Therefore, it is critically important that women of
childbearing potential must use a form of effective contraception, during treatment and for 4 months
after treatment has been concluded; routine monthly pregnancy tests must be performed during this
time. If pregnancy does occur during treatment or within 4 months from stopping treatment the patient
must be advised of the significant teratogenic risk of ribavirin to the foetus.
Male patients and their female partners: Extreme care must be taken to avoid pregnancy in partners of
male patients taking Copegus. Ribavirin accumulates intracellularly and is cleared from the body very
11
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 75
slowly. In animal studies, ribavirin produced changes in sperm at doses below the clinical dose. It is
unknown whether the ribavirin that is contained in sperm will exert its known teratogenic effects upon
fertilisation of the ova. Either male patients or their female partners of childbearing age must,
therefore, be counselled to use a form of effective contraception during treatment with Copegus and
for 7 months after treatment has been concluded. A pregnancy test must be performed before therapy
is started. Men whose partners are pregnant must be instructed to use a condom to minimise delivery
of ribavirin to the partner.
Lactation: It is not known whether ribavirin is excreted in human milk. Because of the potential for
adverse reactions in nursing infants, nursing must be discontinued prior to initiation of treatment.
4.7
Effects on ability to drive and use machines
Copegus has no or negligible influence on the ability to drive and use machines. However,
peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a used in combination with Copegus may have an effect.
Please refer to the SPC of peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a for further information.
4.8
Undesirable effects
See peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a prescribing information for additional undesirable
effects for either of these products.
Adverse events reported in patients receiving Copegus in combination with interferon alfa-2a are
essentially the same as for those reported for Copegus in combination with peginterferon alfa-2a.
Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness.
Chronic hepatitis C
The most frequently reported adverse events with Copegus in combination with peginterferon alfa-2a
180 µg were mostly mild to moderate in severity. Most of them were manageable without the need for
discontinuation of therapy.
Chronic hepatitis C in prior non-responder patients
Overall, the safety profile for Copegus in combination with peginterferon alfa-2a in prior nonresponder patients was similar to that in naive patients. In a clinical trial of non-responder patients to
prior pegylated interferon alfa-2b/ribavirin, which exposed patients to either 48 or 72 weeks of
treatment, the frequency of withdrawal for adverse events or laboratory abnormalities from
peginterferon alfa-2a treatment and Copegus treatment was 6% and 7%, respectively, in the 48 week
arms and 12% and 13%, respectively, in the 72 week arms. Similarly, for patients with cirrhosis or
transition to cirrhosis, the frequencies of withdrawal from peginterferon alfa-2a treatment and
Copegus treatment were higher in the 72-week treatment arms (13% and 15%) than in the 48-week
arms (6% and 6%). Patients who withdrew from previous therapy with pegylated interferon alfa2b/ribavirin because of haematological toxicity were excluded from enrolling in this trial.
In another clinical trial, non-responder patients with advanced fibrosisis or cirrhosis (Ishak score of 3
to 6) and baseline platelet counts as low as 50,000/mm3 were treated for 48 weeks. Haematologic
laboratory abnormalities observed during the first 20 weeks of the trial included anaemia (26% of
patients experienced a haemoglobin level of <10 g/dl), neutropenia (30% experienced an ANC
<750/mm3), and thrombocytopenia (13% experienced a platelet count <50,000/mm3) (see section 4.4).
Chronic hepatitis C and Human Immunodeficiency Virus Co-infection
In HIV-HCV co-infected patients, the clinical adverse event profiles reported for peginterferon alfa-2a,
alone or in combination with ribavirin, were similar to those observed in HCV mono-infected patients.
12
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 76
For HIV-HCV patients receiving Copegus and peginterferon alfa-2a combination therapy other
undesirable effects have been reported in ≥1% to ≤ 2% of patients: hyperlactacidaemia/lactic acidosis,
influenza, pneumonia, affect lability, apathy, tinnitus, pharyngolaryngeal pain, cheilitis, acquired
lipodystrophy and chromaturia. Peginterferon alfa-2a treatment was associated with decreases in
absolute CD4+ cell counts within the first 4 weeks without a reduction in CD4+ cell percentage. The
decrease in CD4+ cell counts was reversible upon dose reduction or cessation of therapy. The use of
peginterferon alfa-2a had no observable negative impact on the control of HIV viraemia during
therapy or follow-up. Limited safety data are available in co-infected patients with CD4+ cell counts
<200/µl (see peginterferon alfa-2a SPC).
Table 5 shows the undesirable effects reported in patients who have received Copegus and
peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a therapy.
Table 5
Undesirable Effects Reported with Copegus in combination with Peginterferon alfa2a for HCV Patients
Body system
Very
common
≥1/10
Infections and
infestations
Neoplasms
benign and
malignant
Blood and
Anaemia
lymphatic
system disorders
Common
≥1/100 to
<1/10
Upper
respiratory
infection,
bronchitis,
oral
candidiasis,
herpes
simplex
Thrombocytopenia,
lymphadenopathy
Immune system
disorders
Endocrine
disorders
Metabolism and Anorexia
Nutrition
Disorders
Psychiatric
Depression,
disorders
insomnia
Uncommon
Rare
≥1/1000 to
≥1/10,000 to
<1/100
<1/1000
Lower
Endocarditis,
respiratory
Otitis externa
tract
infection,
pneumonia,
urinary tract
infection, skin
infection
Malignant
hepatic
neoplasm
Pancytopenia
Sarcoidosis,
thyroiditis
Hypothyroidism,
hyperthyroidism
Anaphylaxis,
systemic
lupus
erythematosus,
rheumatoid
arthritis
Very rare
<1/10,000
Frequency
not known*
Aplastic
anaemia
Pure red cell
aplasia
idiopathic or
thrombotic
thrombocytopenic purpura
Liver and
renal graft
rejection,
VogtKoyanagiHarada
disease
Diabetes
Dehydration
Mood
alteration,
emotional
disorders,
anxiety,
aggression,
nervousness,
libido
decreased
Suicidal
ideation,
hallucinations, anger
13
Suicide,
psychotic
disorder
Mania,
bipolar
disorders,
homicidal
ideation
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Body system
Very
common
≥1/10
Nervous system Headache,
disorders
dizziness,
concentration
impaired
Page 77
Common
≥1/100 to
<1/10
Memory
impairment,
syncope,
weakness,
migraine,
hypoaesthesia,
hyperaesthesia,
paraesthesia,
tremor, taste
disturbance,
nightmares,
somnolence
Vision
blurred, eye
pain, eye
inflammation,
xerophthalmia
Uncommon
≥1/1000 to
<1/100
Peripheral
neuropathy
Rare
≥1/10,000 to
<1/1000
Coma,
convulsions,
facial palsy
Retinal
haemorrhage
Optic
Vision loss
neuropathy,
papilloedema,
retinal
vascular
disorder,
retinopathy,
corneal ulcer
Ear and
labyrinth
disorders
Cardiac
disorders
Vertigo,
earache
Hearing loss
Vascular
disorders
Respiratory,
thoracic and
mediastinal
disorders
Flushing
Hypertension
Dyspnoea
exertional,
epistaxis,
nasopharyngitis, sinus
congestion,
nasal
congestion,
rhinitis, sore
throat
Wheezing
Eye disorders
Tachycardia,
palpitations,
oedema
peripheral
Dyspnoea,
cough
14
Myocardial
infarction,
congestive
heart failure,
angina,
supraventricular
tachycardia
arrhythmia,
atrial
fibrillation,
pericarditis
Cerebral
haemorrhage
Interstitial
pneumonitis
with fatal
outcome,
pulmonary
embolism
Very rare
<1/10,000
Frequency
not known*
Serous retinal
detachment
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Body system
Gastrointestinal
disorders
Very
common
≥1/10
Diarrhoea,
nausea,
abdominal
pain
Common
≥1/100 to
<1/10
Vomiting,
dyspepsia,
dysphagia,
mouth
ulceration,
gingival
bleeding,
glossitis,
stomatitis,
flatulence,
constipation,
dry mouth
Hepato-biliary
disorders
Skin and
subcutaneous
tissue disorders
Hepatic
dysfunction
Alopecia,
dermatitis,
pruritus, dry
skin
Musculoskeletal Myalgia,
and connective arthralgia
tissue disorders
Renal and
Urinary
Disorders
Reproductive
system and
breast disorders
General
disorders and
administration
site conditions
Investigations
Uncommon
Rare
≥1/1000 to
≥1/10,000 to
<1/100
<1/1000
GastrointesPeptic ulcer,
tinal bleeding, pancreatitis
cheilitis,
gingivitis
Rash,
sweating
increased,
psoriasis,
urticaria,
eczema, skin
disorder,
photosensitivity reaction,
night sweats
Back pain,
arthritis,
muscle
weakness,
bone pain,
neck pain,
musculoskelet
al pain,
muscle
cramps
Page 78
Very rare
<1/10,000
Frequency
not known*
Hepatic
failure,
cholangitis,
fatty liver
Toxic
epidermal
necrolysis,
StevensJohnson
syndrome,
angioedema,
erythema
multiforme
Myositis
Rhabdomyolysis
Renal failure,
nephrotic
syndrome
Impotence
Pyrexia,
rigors, pain,
asthenia,
fatigue,
injection site
reaction,
irritability
Chest pain,
influenza like
illness,
malaise,
lethargy, hot
flushes, thirst
Weight
decreased
Injury and
poisoning
Substance
overdose
* Identified in postmarketing experience
Laboratory values: In clinical trials of Copegus in combination with peginterferon alfa-2a or
interferon alfa-2a, the majority of cases of abnormal laboratory values were managed with dose
modifications (see section 4.2). With peginterferon alfa-2a and Copegus combination treatment, up to
15
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 79
2% of patients experienced increased ALT levels that led to dose modification or discontinuation of
treatment.
Haemolysis is the dose limiting toxicity of ribavirin therapy. A decrease in haemoglobin levels to
<10 g/dl was observed in up to 15% of patients treated for 48 weeks with Copegus 1000/1200 mg in
combination with peginterferon alfa-2a and up to 19% of patients in combination with interferon alfa2a. When Copegus 800 mg was combined with peginterferon alfa-2a for 24 weeks, 3% of patients had
a decrease in haemoglobin levels to <10 g/dl. In most cases the decrease in haemoglobin occurred
early in the treatment period and stabilised concurrently with a compensatory increase in reticulocytes.
Most cases of anaemia, leucopenia and thrombocytopenia were mild (WHO grade 1). WHO grade 2
laboratory changes were reported for haemoglobin (4% of patients), leucocytes (24% of patients) and
thrombocytes (2% of patients). Moderate (absolute neutrophil count (ANC): 0.749-0.5x109/l) and
severe (ANC: 0.5x109/l) neutropenia was observed in 24% (216/887) and 5% (41/887) of patients
receiving 48 weeks of Copegus 1000/1200 mg in combination with peginterferon alfa-2a.
An increase in uric acid and indirect bilirubin values associated with haemolysis were observed in
some patients treated with Copegus used in combination with peginterferon alfa-2a or interferon alfa2a and values returned to baseline levels within 4 weeks after the end of therapy. In rare cases (2/755)
this was associated with clinical manifestation (acute gout).
Laboratory values for HIV-HCV co-infected patients
Although haematological toxicities of neutropenia, thrombocytopenia and anaemia occurred more
frequently in HIV-HCV patients, the majority could be managed by dose modification and the use of
growth factors and infrequently required premature discontinuation of treatment. Decrease in ANC
levels below 500 cells/mm3 was observed in 13% and 11% of patients receiving peginterferon alfa-2a
monotherapy and combination therapy, respectively. Decrease in platelets below 50,000/mm3 was
observed in 10% and 8% of patients receiving peginterferon alfa-2a monotherapy and combination
therapy, respectively. Anaemia (haemoglobin <10 g/dl) was reported in 7% and 14% of patients
treated with peginterferon alfa-2a monotherapy or in combination therapy, respectively.
4.9
Overdose
No cases of overdose of Copegus have been reported in clinical trials. Hypocalcaemia and
hypomagnesaemia have been observed in persons administered dosages greater than four times the
maximal recommended dosages. In many of these instances ribavirin was administered intravenously.
Due to the large volume of distribution of ribavirin, significant amounts of ribavirin are not effectively
removed by haemodialysis.
5.
PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5.1
Pharmacodynamic properties
Pharmacotherapeutic group: Nucleosides and nucleotides (excl. reverse transcriptase inhibitors), ATC
code: J05A B04.
Mechanism of Action: Ribavirin is a synthetic nucleoside analog that shows in vitro activity against
some RNA and DNA viruses. The mechanism by which ribavirin in combination with peginterferon
alfa-2a or interferon alfa-2a exerts its effects against HCV is unknown.
HCV RNA levels decline in a biphasic manner in responding patients with hepatitis C who have
received treatment with 180 µg peginterferon alfa-2a. The first phase of decline occurs 24 to 36 hours
after the first dose of peginterferon alfa-2a and is followed by the second phase of decline which
continues over the next 4 to 16 weeks in patients who achieve a sustained response. Copegus had no
16
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 80
significant effect on the initial viral kinetics over the first 4 to 6 weeks in patients treated with the
combination of Copegus and pegylated interferon alfa-2a or interferon alfa.
Oral formulations of ribavirin monotherapy have been investigated as therapy for chronic hepatitis C
in several clinical trials. Results of these investigations showed that ribavirin monotherapy had no
effect on eliminating hepatitis virus (HCV-RNA) or improving hepatic histology after 6 to 12 months
of therapy and 6 months of follow-up.
Clinical efficacy and safety
Copegus in combination with peginterferon alfa-2a
Predictability of response
Please refer to section 4.2, Table 2.
Study results in treatment-naive patients
Efficacy and safety of the combination of Copegus and peginterferon alfa-2a were established in two
pivotal studies (NV15801 + NV15942), including a total of 2405 patients. The study population
comprised interferon-naive patients with CHC confirmed by detectable levels of serum HCV RNA,
elevated levels of ALT, and a liver biopsy consistent with chronic hepatitis C infection. Only HIVHCV co-infected patients were included in the study NR15961 (see Table 14). These patients had
stable HIV disease and mean CD4 T-cell count was about 500 cells/µl.
Study NV15801 (1121 patients treated) compared the efficacy of 48 weeks of treatment with
peginterferon alfa-2a (180 µg once weekly) and Copegus (1000/1200 mg daily) with either
peginterferon alfa-2a monotherapy or combination therapy with interferon-alfa-2b and ribavirin. The
combination of peginterferon alfa-2a and Copegus was significantly more efficacious than either the
combination of interferon alfa-2b and ribavirin or peginterferon alfa-2a monotherapy.
Study NV15942 (1284 patients treated) compared the efficacy of two durations of treatment (24 weeks
with 48 weeks) and two dosages of Copegus (800 mg with 1000/1200 mg).
For HCV monoinfected patients and HIV-HCV co-infected patients, for treatment regimens, duration
of therapy and study outcome see tables 6, 7, 8 and 14, respectively. Virological response was defined
as undetectable HCV RNA as measured by the COBAS AMPLICOR HCV Test, version 2.0 (limit
of detection 100 copies/ml equivalent to 50 International Units/ml) and sustained response as one
negative sample approximately 6 months after the end of therapy.
Table 6
Virological Response in the overall population (including non-cirrhotic and
cirrhotic patients)
Study NV15942
Study NV15801
Copegus
1,000/1,200 mg
&
Peginterferon alfa-2a
180 µg
Copegus
1,000/1,200 mg
&
Peginterferon alfa-2a
180 µg
Ribavirin
1,000/1,200 mg
&
Interferon alfa-2b
3 MIU
(N=436)
48 weeks
(N=453)
48 weeks
(N=444)
48 weeks
Response at End of
Treatment
68%
69%
52%
Overall Sustained
Response
63%
54%*
45%*
* 95% CI for difference: 3% to 16% p-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.003
17
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Page 81
The virological responses of HCV monoinfected patients treated with Copegus and peginterferon alfa2a combination therapy in relation to genotype and pre-treatment viral load and in relation to genotype,
pre-treatment viral load and rapid virological response at week 4 are summarised in Table 7 and Table
8 respectively. The results of study NV15942 provide the rationale for recommending treatment
regimens based on genotype, baseline viral load and virological response at week 4 (see Tables 1, 7
and 8).
The difference between treatment regimens was in general not influenced by presence/absence of
cirrhosis; therefore treatment recommendations for genotype 1, 2 or 3 are independent of this baseline
characteristic.
Table 7
Sustained Virological Response based on Genotype and Pre-treatment Viral Load after
Copegus Combination Therapy with peginterferon alfa-2a
Study NV15942
Study NV15801
Copegus
800 mg
Copegus
1000/1200 mg
Copegus
800 mg
Copegus
1000/1200 mg
Copegus
1000/1200 mg
Ribavirin
1000/1200 mg
&
PEG-IFN
alfa-2a
180 µg
&
PEG-IFN
alfa-2a
180 µg
&
PEG-IFN
alfa-2a
180 µg
&
PEG-IFN alfa2a
180 µg
&
PEG-IFN
alfa-2a
180 µg
&
Interferon
alfa-2b
3 MIU
24 weeks
24 weeks
48 weeks
48 weeks
48 weeks
48 weeks
Genotype 29% (29/101)
1
42% (49/118)†
41% (102/250)*
52% (142/271)*†
45% (134/298)
36% (103/285)
Low viral
load
41% (21/51)
52% (37/71)
55% (33/60)
65% (55/85)
53% (61/115)
44% (41/94)
High viral
load
16% (8/50)
26% (12/47)
36% (69/190)
47% (87/186)
40% (73/182)
33% (62/189)
Genotype 84% (81/96)
2/3
81% (117/144)
79% (78/99)
80% (123/153)
71% (100/140)
61% (88/145)
Low viral
load
85% (29/34)
83% (39/47)
88% (29/33)
77% (37/48)
76% (28/37)
65% (34/52)
High viral
load
84% (52/62)
80% (78/97)
74% (49/66)
82% (86/105)
70% (72/103)
58% (54/93)
67% (8/12)
63% (5/8)
82% (9/11)
77% (10/13)
45% (5/11)
Genotype 0% (0/5)
4
Low viral load= ≤800,000 IU/ml; High viral load= >800,000 IU/ml
*Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Copegus 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 w:
Odds Ratio (95% CI) = 1.52 (1.07 to 2.17) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.020
†Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Copegus 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 µg, 24
w: Odds Ratio (95% CI) = 2.12 (1.30 to 3.46) P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0.002
The possibility to consider shortening treatment duration to 24 weeks in genotype 1 and 4 patients was
examined based on a sustained rapid virological response observed in patients with rapid virological
response at week 4 in studies NV15942 and ML17131 (see Table 8).
18
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Table 8
Page 82
Sustained Virological Response Based on Rapid Viral Response at week 4 for
Genotype 1 and 4 after Copegus Combination Therapy with Peginterferon alfa-2a in
HCV Patients
Study NV15942
Copegus
Copegus
1000/1200 mg
1000/1200 mg
&
&
Peginterferon alfa-2a
Peginterferon alfa-2a
180 µg
180 µg
Study ML17131
Copegus
1000/1200 mg
&
Peginterferon alfa-2a
180 µg
24 weeks
48 weeks
24 weeks
Genotype 1 RVR
Low viral load
High viral load
Genotype 1 non
RVR
Low viral load
High viral load
Genotype 4 RVR
90% (28/31)
93% (25/27)
75% (3/4)
24% (21/87)
92% (47/51)
96% (26/27)
88% (21/24)
43% (95/220)
27% (12/44)
21% (9/43)
(5/6)
50% (31/62)
41% (64/158)
(5/5)
77% (59/77)
80% (52/65)
58% (7/12)
92% (22/24)
Genotype 4 non
RVR
(3/6)
(4/6)
-
Low viral load= ≤800,000 IU/ml; High viral load= >800,000 IU/ml
RVR = rapid viral response (HCV RNA undetectable) at week 4 and HCV RNA undetectable at week 24
Although limited, data indicated that shortening treatment to 24 weeks might be associated with a
higher risk of relapse (see Table 9).
Table 9
Relapse of Virological Response at the End of Treatment for Rapid Virological
Response Population
Study NV15942
Copegus
Copegus
1000/1200 mg
1000/1200 mg
&
&
Peginterferon alfa-2a
Peginterferon alfa-2a
180 µg
180 µg
Study NV15801
Copegus
1000/1200 mg
&
Peginterferon alfa-2a
180 µg
24 weeks
48 weeks
48 weeks
Genotype 1 RVR
6.7% (2/30)
4.3% (2/47)
0% (0/24)
Low viral load
High viral load
Genotype 4 RVR
3.8% (1/26)
25% (1/4)
(0/5)
0% (0/25)
9.1% (2/22)
(0/5)
0% (0/17)
0% (0/7)
0% (0/4)
The possibility of shortening treatment duration to 16 weeks in genotype 2 or 3 patients was examined
based on the sustained rapid virological response observed in patients with rapid virological response
by week 4 in study NV17317 (see Table 10).
In study NV17317 in patients infected with viral genotype 2 or 3, all patients received peginterferon
alfa-2a 180 µg sc qw and a Copegus dose of 800 mg and were randomised to treatment for either 16 or
24 weeks. Overall treatment for 16 weeks resulted in lower sustained viral response (65%) than
treatment for 24 weeks (76%) (p < 0.0001).
The sustained viral response achieved with 16 weeks of treatment and with 24 weeks of treatment was
also examined in a retrospective subgroup analysis of patients who were HCV RNA negative by week
4 and had a LVL at baseline (see Table 10).
19
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Table 10
Page 83
Sustained Virological Response Overall and Based on Rapid Viral Response by
Week 4 for Genotype 2 or 3 after Copegus Combination Therapy with
Peginterferon alfa-2a in HCV Patients
Copegus 800 mg
&
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
Genotype 2 or 3
Genotype 2 or 3 RVR
Low viral load
High viral load
Study NV17317
Copegus 800 mg
&
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
16 weeks
24 weeks
65% (443/679)
82% (378/461)
89% (147/166)
78% (231/295)
76% (478/630)
90% (370/410)
94% (141/150)
88% (229/260)
Treatment difference
95%CI
p value
-10.6% [-15.5% ; -0.06%]
-8.2% [-12.8% ; -3.7%]
-5.4% [-12% ; 0.9%]
-9.7% [-15.9% ; -3.6%]
P<0.0001
P=0.0006
P=0.11
P=0.002
Low viral load= ≤800,000 IU/ml at baseline; High viral load= >800,000 IU/ml at baseline
RVR = rapid viral response (HCV RNA negative) by week 4
It is presently not clear whether a higher dose of Copegus (e.g.1000/1200 mg/day based on body
weight) results in higher SVR rates than does the 800 mg/day, when treatment is shortened to 16
weeks.
The data indicated that shortening treatment to 16 weeks is associated with a higher risk of relapse
(see Table 11)
Table 11
Relapse of Virological Response after the End of Treatment in Genotype 2 or 3
Patients with a Rapid Viral Response
Copegus 800 mg
&
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
Genotype 2 or 3 RVR
Low viral load
High viral load
Study NV17317
Copegus 800 mg
&
Peginterferon
alfa-2a
180 µg
16 weeks
24 weeks
15% (67/439)
6% (10/155)
20% (57/284)
6% (23/386)
1% (2/141)
9% (21/245)
Treatment difference
95%CI
p value
9.3% [5.2% ; 13.6%]
5% [0.6% ; 10.3%]
11.5% [5.6% ; 17.4%]
P<0.0001
P=0.04
P=0.0002
Chronic hepatitis C prior treatment non-responder patients
In study MV17150, patients who were non-responders to previous therapy with pegylated interferon
alfa-2b plus ribavirin were randomised to four different treatments:
 peginterferon alfa-2a 360 µg/week for 12 weeks, followed by 180 µg/week for a further 60 weeks
 peginterferon alfa-2a 360 µg/week for 12 weeks, followed by 180 µg/week for a further 36 weeks
 peginterferon alfa-2a 180 µg/week for 72 weeks
 peginterferon alfa-2a 180 µg/week for 48 weeks
All patients received Copegus (1000 or 1200 mg/day) in combination with peginterferon alfa-2a. All
treatment arms had 24 week treatment-free follow-up.
Multiple regression and pooled group analyses evaluating the influence of treatment duration and use
of induction dosing clearly identified treatment duration for 72 weeks as the primary driver for
achieving a sustained virological response. Differences in sustained virological response (SVR) based
on treatment duration, demographics and best responses to previous treatment are displayed in Table
12.
20
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 84
Table 12
Week 12 Virological Response (VR) and Sustained Virological Response (SVR) in
Patients with Virological Response at Week 12 after Treatment with Copegus and
Peginterferon alfa-2a Combination Therapy in Non-Responders to Peginterferon
alfa-2b plus Ribavirin
Copegus
Copegus
Copegus
1000/1200 mg
1000/1200 mg
1000/1200 mg
&
&
&
Peginterferon
Peginterferon
Peginterferon
alfa-2a 360/180 or
alfa-2a 360/180 or
alfa-2a 360/180 or
180 µg
180 µg
180 µg
72 Weeks
48 Weeks
72 or 48 Weeks
(N = 473)
(N = 469)
(N = 942)
SVR in Pts with
SVR in Pts with VR
Pts with
VR at Wk 12 b
at Wk 12 b
VR at Wk 12 a
(N = 876)
(N = 100)
(N = 57)
18% (157/876)
57% (57/100)
35% (20/57)
Overall
Low viral load
35% (56/159)
63% (22/35)
38% (8/21)
High viral load
14% (97/686)
54% (34/63)
32% (11/34)
17% (140/846)
55% (52/94)
35% (16/46)
Genotype 1/4
Low viral load
35% (54/154)
63% (22/35)
37% (7/19)
High viral load
13% (84/663)
52% (30/58)
35% (9/26)
(3/10)
58% (15/26)
(4/5)
Genotype 2/3
(1/2)
(2/5)
—
Low viral load
(1/7)
(11/19)
(3/4)
High viral load
Cirrhosis Status
8% (19/239)
(6/13)
(3/6)
Cirrhosis
22% (137/633)
59% (51/87)
34% (17/50)
Noncirrhosis
Best Response during
Previous Treatment
68% (15/22)
(6/12)
28% (34/121)
2log10 decline in HCV RNA
64% (16/25)
(5/14)
12% (39/323)
<2log10 decline in HCV RNA
49% (26/53)
29% (9/31)
19% (84/432)
Missing best previous response
High viral load = >800,000 IU/ml, low viral load = 800,000 IU/ml.
a Patients who achieved viral suppression (undetectable HCV RNA, <50 IU/ml) at week 12 were considered to have a
virological response at week 12. Patients missing HCV RNA results at week 12 have been excluded from the analysis.
b Patients who achieved viral suppression at week 12 but were missing HCV RNA results at the end of follow-up were
considered to be non-responders
In the HALT-C study, patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis or cirrhosis who were
non-responders to previous treatment with interferon alfa or pegylated interferon alfa, monotherapy or
in combination therapy with ribavirin, were treated with peginterferon alfa-2a 180 µg/week and
Copegus 1000/1200 mg daily. Patients who achieved undetectable levels of HCV RNA after 20 weeks
of treatment remained on peginterferon alfa-2a plus Copegus combination therapy for a total of 48
weeks and were then followed for 24 weeks after the end of treatment. The probability for sustained
virological response varied depending upon the previous treatment regimen (see Table 13).
21
Copegus
Table 13
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 85
Sustained Virological Response in HALT-C by Previous
Treatment Regimen in Non-Responder Population
Previous Treatment
Interferon
Pegylated interferon
Interferon plus ribavirin
Pegylated interferon plus ribavirin
Copegus 1000/1200 mg
&
Peginterferon alfa-2a 180 µg
48 weeks
27% (70/255)
34% (13/38)
13% (90/692)
11% (7/61)
HCV patients with normal ALT
In study NR16071, HCV patients with normal ALT values were randomised to receive peginterferon
alfa-2a 180 µg/week with a Copegus dose of 800 mg/day for either 24 or 48 weeks followed by a 24
week treatment free follow-up period or an untreated control group for 72 weeks. The SVRs reported
in the treatment arms of this study were similar to the corresponding treatment arms from study
NV15942.
Children and adolescents
In the investigator sponsored CHIPS study (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65
children and adolescents (6-18 years) with chronic HCV infection were treated with peginterferon
alfa-2a 100 µg/m2 sc once weekly and Copegus 15 mg/kg/day, for 24 weeks (genotypes 2 and 3) or 48
weeks (all other genotypes). Preliminary and limited safety data demonstrated no obvious departure
from the known safety profile of the combination in adults with chronic HCV infection, but,
importantly, the potential impact on growth has not been reported. Efficacy results were similar to
those reported in adults.
HIV-HCV co-infected patients
The virological responses of patients treated with Copegus and peginterferon alfa-2a combination
therapy in relation to genotype and pre-treatment viral load for HIV-HCV co-infected patients are
summarised below in Table 14.
Table 14
Sustained Virological Response based on Genotype and Pre-treatment Viral
Load after Copegus Combination Therapy with peginterferon alfa-2a in
HIV-HCV co-infected patients
Study NR15961
Interferon alfa-2a
Peginterferon alfa-2a
3 MIU
180 µg
&
&
Copegus 800 mg
Placebo
48 weeks
48 weeks
Peginterferon alfa-2a
180 µg
&
Copegus 800 mg
48 weeks
12% (33/285)*
20% (58/286)*
40% (116/289)*
Genotype 1
Low viral load
High viral load
7% (12/171)
19% (8/42)
3% (4/129)
14% (24/175)
38% (17/45)
5% (7/130)
29% (51/176)
61% (28/46)
18% (23/130)
Genotype 2-3
Low viral load
High viral load
20% (18/89)
27% (8/30)
17% (10/59)
36% (32/90)
38% (9/24)
35% (23/66)
62% (59/95)
61% (17/28)
63% (42/67)
All patients
Low viral load= ≤800,000 IU/ml; High viral load= >800,000 IU/ml
* peginterferon alfa-2a 180 µg + Copegus 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU + Copegus 800 mg: Odds Ratio (95% CI) =
5.40 (3.42 to 8.54), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = <0.0001; peginterferon alfa-2a 180 µg + Copegus
800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180 g: Odds Ratio ( 95% CI) = 2.89 (1.93 to 4.32), P-value (stratified Cochran-MantelHaenszel test) = <0.0001; Interferon alfa-2a 3 MIU + Copegus 800 mg vs. peginterferon alfa-2a 180 µg: Odds Ratio ( 95%
CI) = 0.53 (0.33 to 0.85), P-value (stratified Cochran-Mantel-Haenszel test) = <0.0084
22
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 86
A subsequent study (NV18209) in patients co-infected with HCV genotype 1 and HIV compared
treatment using peginterferon alfa-2a 180 µg/week and either Copegus 800 mg or 1000 mg
(<75 kg)/1200 mg (≥75 kg) daily for 48 weeks. The study was not powered for efficacy considerations.
The safety profiles in both Copegus groups were consistent with the known safety profile of
peginterferon alfa-2a plus Copegus combination treatment and not indicative of any relevant
differences, with the exception of a slight increase in anaemia in the high dose Copegus arm.
Ribavirin in combination with interferon alfa-2a
The therapeutic efficacy of interferon alfa-2a alone and in combination with oral ribavirin was
compared in clinical trials in naive (previously untreated) and relapsed patients who had virologically,
biochemically and histologically documented chronic hepatitis C. Six months after end of treatment
sustained biochemical and virological response as well as histological improvement were assessed.
A statistically significant 10-fold increase (from 4% to 43%; p <0.01) in sustained virological and
biochemical response was observed in relapsed patients (M23136; N=99). The favourable profile of
the combination therapy was also reflected in the response rates relative to HCV genotype or baseline
viral load. In the combination and interferon monotherapy arms, respectively, the sustained response
rates in patients with HCV genotype-1 were 28% versus 0% and with genotype non-1 were 58%
versus 8%. In addition the histological improvement favoured the combination therapy. Supportive
favourable results (monotherapy vs combination; 6% vs 48%, p<0.04) from a small published study in
naive patients (N=40) were reported using interferon alfa-2a (3 MIU 3 times per week) with ribavirin.
5.2
Pharmacokinetic properties
Ribavirin is absorbed rapidly following oral administration of a single dose of Copegus (median
Tmax = 1-2 hours). The mean terminal phase half-life of ribavirin following single doses of Copegus
range from 140 to 160 hours. Ribavirin data from the literature demonstrates absorption is extensive
with approximately 10% of a radiolabelled dose excreted in the faeces. However, absolute
bioavailability is approximately 45%-65%, which appears to be due to first pass metabolism. There is
an approximately linear relationship between dose and AUCtf following single doses of 200-1,200 mg
ribavirin. Mean apparent oral clearance of ribavirin following single 600 mg doses of Copegus ranges
from 22 to 29 litres/hour. Volume of distribution is approximately 4,500 1itres following
administration of Copegus. Ribavirin does not bind to plasma proteins.
Ribavirin has been shown to produce high inter- and intra-subject pharmacokinetic variability
following single oral doses of Copegus (intra-subject variability of 25% for both AUC and Cmax),
which may be due to extensive first pass metabolism and transfer within and beyond the blood
compartment.
Ribavirin transport in non-plasma compartments has been most extensively studied in red cells, and
has been identified to be primarily via an es-type equilibrative nucleoside transporter. This type of
transporter is present on virtually all cell types and may account for the high volume of distribution of
ribavirin. The ratio of whole blood: plasma ribavirin concentrations is approximately 60:1; the excess
of ribavirin in whole blood exists as ribavirin nucleotides sequestered in erythrocytes.
Ribavirin has two pathways of metabolism: 1) a reversible phosphorylation pathway, 2) a degradative
pathway involving deribosylation and amide hydrolysis to yield a triazole carboxyacid metabolite.
Ribavirin and both its triazole carboxamide and triazole carboxylic acid metabolites are excreted
renally.
Upon multiple dosing, ribavirin accumulates extensively in plasma with a six-fold ratio of multipledose to single-dose AUC12hr based on literature data. Following oral dosing with 600 mg BID, steadystate was reached by approximately 4 weeks, with mean steady state plasma concentrations of
approximately 2,200 ng/ml. Upon discontinuation of dosing the half-life was approximately 300 hours,
which probably reflects slow elimination from non-plasma compartments.
23
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 87
Food effect: The bioavailability of a single oral 600 mg dose Copegus was increased by
coadministration of a high fat meal. The ribavirin exposure parameters of AUC(0-192h) and Cmax
increased by 42% and 66%, respectively, when Copegus was taken with a high fat breakfast compared
to being taken in the fasted state. The clinical relevance of results from this single dose study is
unknown. Ribavirin exposure after multiple dosing when taken with food was comparable in patients
receiving peginterferon alfa-2a and Copegus and interferon alfa-2b and ribavirin. In order to achieve
optimal ribavirin plasma concentrations, it is recommended to take ribavirin with food.
Renal function: The apparent clearance of ribavirin is reduced in patients with creatinine clearance
≤50 ml/min, including patients with ESRD on chronic haemodialysis, exhibiting approximately 30%
of the value found in patients with normal renal function. Based on a small study in patients with
moderate or severe renal impairment (creatinine clearance ≤50 ml/min) receiving reduced daily doses
of 600 mg and 400 mg of Copegus, respectively ribavirin plasma exposure (AUC) was found to be
higher compared to patients with normal renal function (creatinine clearance >80 ml/min) receiving
the standard Copegus dose. Patients with ESRD on chronic haemodialysis and who received 200 mg
daily doses of Copegus, exhibited mean ribavirin exposure (AUC) approximately 80% of the value
found in patients with normal renal function receiving the standard 1000/1200 mg Copegus daily dose.
Plasma ribavirin is removed by haemodialysis with an extraction ratio of approximately 50%; however,
due to the large volume of distribution of ribavirin, significant amounts of ribavirin are not effectively
removed from the body by haemodialysis. Increased rates of adverse drug reactions were observed in
patients with moderate and severe renal impairment receiving the doses evaluated in this study.
Though the dose of ribavirin would need to be reduced if used in patients with significant renal
impairment, there are insufficient data on the safety and efficacy of ribavirin in such patients to
support specific recommendations for dose adjustments (see section 4.2 and 4.4).
Hepatic function: Single-dose pharmacokinetics of ribavirin in patients with mild, moderate or severe
hepatic dysfunction (Child-Pugh Classification A, B or C) are similar to those of normal controls.
Use in elderly patients over the age of 65: Specific pharmacokinetic evaluations for elderly subjects
have not been performed. However, in a published population pharmacokinetic study, age was not a
key factor in the kinetics of ribavirin; renal function is the determining factor.
Patients under the age of 18 years: The pharmacokinetic properties of ribavirin have not been fully
evaluated in patients under the age of 18 years. Copegus in combination with peginterferon alfa-2 or
interferon alfa-2a is indicated for the treatment of chronic hepatitis C only in patients 18 years of age
or older.
Population Pharmacokinetics: A population pharmacokinetic analysis was performed using plasma
concentration values from five clinical trials. While body weight and race were statistically significant
covariates in the clearance model, only the effect of body weight was clinically significant. Clearance
increased as a function of body weight and was predicted to vary from 17.7 to 24.8 L/h over a weight
range of 44 to 155 kg. Creatinine clearance (as low as 34 ml/min) did not affect ribavirin clearance.
Transfer into seminal fluid: Seminal transfer of ribavirin has been studied. Ribavirin concentrations in
seminal fluid are approximately two-fold higher compared to serum. However, ribavirin systemic
exposure of a female partner after a sexual intercourse with a treated patient has been estimated and
remains extremely limited compared to therapeutic plasma concentrations of ribavirin.
5.3
Preclinical safety data
Ribavirin is embryotoxic and/or teratogenic at doses well below the recommended human dose in all
animal species in which adequate studies have been conducted. Malformations of the skull, palate, eye,
jaw, limbs, skeleton and gastrointestinal tract were noted. The incidence and severity of teratogenic
effects increased with escalation of the dose. Survival of foetuses and offspring is reduced.
24
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 88
Erythrocytes are a primary target of toxicity for ribavirin in animal studies, including studies in dogs
and monkeys. Anaemia occurs shortly after initiation of dosing, but is rapidly reversible upon
cessation of treatment. Hypoplastic anaemia was observed only in rats at the high dose of
160 mg/kg/day in the subchronic study.
Reduced leucocyte and/or lymphocyte counts were consistently noted in the repeat-dose rodent and
dog toxicity studies with ribavirin and transiently in monkeys administered ribavirin in the subchronic
study. Repeat-dose rat toxicity studies showed thymic lymphoid depletion and/or depletion of thymusdependent areas of the spleen (periarteriolar lymphoid sheaths, white pulp) and mesenteric lymph node.
Following repeat-dosing of dogs with ribavirin, increased dilatation/necrosis of the intestinal crypts of
the duodenum was noted, as well as chronic inflammation of the small intestine and erosion of the
ileum.
In repeat dose studies in mice to investigate ribavirin-induced testicular and sperm effects,
abnormalities in sperm occurred at doses in animals well below therapeutic doses. Upon cessation of
treatment, essentially total recovery from ribavirin-induced testicular toxicity occurred within one or
two spermatogenic cycles.
Genotoxicity studies have demonstrated that ribavirin does exert some genotoxic activity. Ribavirin
was active in an in vitro Transformation Assay. Genotoxic activity was observed in in vivo mouse
micronucleus assays. A dominant lethal assay in rats was negative, indicating that if mutations
occurred in rats they were not transmitted through male gametes. Ribavirin is a possible human
carcinogen.
Administration of ribavirin and peginterferon alfa-2a in combination did not produce any unexpected
toxicity in monkeys. The major treatment-related change was reversible mild to moderate anaemia, the
severity of which was greater than that produced by either active substance alone.
6.
PHARMACEUTICAL PARTICULARS
6.1
List of excipients
Tablet core:
Pregelatinised maize starch
Sodium starch glycolate (type A)
Microcrystalline cellulose
Maize starch
Magnesium stearate
Film-coating:
Hypromellose
Talc
Titanium dioxide (E171)
Yellow iron oxide (E172)
Red iron oxide (E172)
Ethylcellulose aqueous dispersion
Triacetin
6.2
Incompatibilities
Not applicable
6.3
Shelf life
4 years
25
Copegus
6.4
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 89
Special precautions for storage
This medicinal product does not require any special storage conditions
6.5
Nature and contents of container
Copegus is supplied in high density polyethylene (HDPE) bottles with a child-resistant polypropylene
screw cap containing 28, 42, 112 or 168 tablets. Not all pack sizes may be marketed.
6.6
Special precautions for disposal
No special requirements.
Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with local requirements.
7.
MARKETING AUTHORISATION HOLDER
[To be completed nationally]
8.
MARKETING AUTHORISATION NUMBER(S)
[To be completed nationally]
9.
DATE OF FIRST AUTHORISATION/RENEWAL OF THE AUTHORISATION
[To be completed nationally]
10.
DATE OF REVISION OF THE TEXT
[To be completed nationally]
26
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
PACKAGE LEAFLET
27
Page 90
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 91
Package Leaflet: Information for the patient
Copegus 200 mg film-coated tablets
Ribavirin
Read all of this leaflet carefully before you start taking this medicine because it contains
important information for you.
Keep this leaflet. You may need to read it again.
If you have any further questions, ask your doctor or pharmacist.
This medicine has been prescribed for you only. Do not pass it on to others. It may harm them,
even if their signs of illness are the same as yours.
If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist. This includes any possible side
effects not listed in this leaflet.
What is in this leaflet:
1.
What Copegus is and what it is used for
2.
What you need to know before you take Copegus
3.
How to take Copegus
4.
Possible side effects
5.
How to store Copegus
6.
Contents of the pack and other information
1.
What Copegus is and what it is used for
Ribavirin, which is the antiviral active substance of Copegus, inhibits the multiplication of many types
of viruses, including the hepatitis C viruses.
Copegus is used in combination with peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a to treat certain chronic
forms of hepatitis C (a viral infection of the liver). This includes previously untreated adult patients
and adult patients who have previously been treated for hepatitis C. In patients who are co-infected
with HIV and HCV, Copegus is only used in combination with peginterferon alfa-2a.
Copegus should only be used in combination with peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a. It should
not be taken alone.
Please read also the package leaflet for interferon alfa-2a or peginterferon alfa-2a for further
information.
2.
What you need to know before you take Copegus
Do not take Copegus:
-
if you are allergic to ribavirin or to any of the other ingredients of this medicine (listed in
section 6).
if you are pregnant or breast-feeding (see section “Pregnancy and breast-feeding”).
if you have had a heart attack or have suffered from any other severe heart disease in the
previous six months.
if you have advanced liver disease (e.g. your skin has become yellow and you have excess fluid
in your abdomen).
if you have a blood disorder such as sickle cell anaemia or thalassaemia.
if the following situation is applicable; if you are co-infected with HIV and HCV and have
advanced liver disease, in some cases treatment with Copegus in combination with
peginterferon alfa-2a should not be started. Your doctor will determine if this is the case.
28
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 92
Please read also the package leaflet for peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a for further
information.
Warnings and precautions
Talk to your doctor before taking Copegus
•
if you are a woman of child-bearing age (see section “Pregnancy and breast-feeding”).
•
if you are a man and your female partner is of childbearing age (see section “Pregnancy and
breast-feeding”).
•
if you have a heart problem. In this case you will need to be monitored carefully. A heart
recording (ECG or electrocardiogram) is recommended prior to and during treatment.
•
if you develop a heart problem along with intense fatigue. This may be due to anaemia caused
by Copegus.
•
if you have ever had anaemia (the risk of developing anaemia is higher in women compared to
men, in general).
•
if you have a problem with your liver other than hepatitis C.
•
if you have a problem with your kidneys. Copegus treatment may need to be decreased or
stopped.
•
if you have had an organ transplant (such as liver or kidney) or have one planned in the near
future.
•
if you develop symptoms of an allergic reaction such as difficulty in breathing, wheezing,
sudden swelling of the skin and mucous membranes, itching or rashes. Copegus treatment must
be stopped immediately and you should seek medical help immediately.
•
if you have ever had depression or develop symptoms associated with depression (e.g. feelings
of sadness, dejection, etc) while on treatment with Copegus (see section 4).
•
if you are an adult who has or had a history of substance abuse (e.g. alcohol or drugs).
•
if you are under the age of 18. The efficacy and safety of Copegus in combination with
peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a have not been sufficiently evaluated in patients under
the age of 18 years.
•
if you are co-infected with HIV and are being treated with any anti HIV medicinal products.
•
if you have been withdrawn from previous therapy for hepatitis C because of anaemia or low
blood count.
Before treatment with Copegus, kidney function must be tested in all patients. Your doctor must also
test your blood before starting treatment with Copegus. The blood tests should be repeated after 2 and
4 weeks of treatment, and thereafter as frequently as your doctor thinks is necessary.
If you are a woman of childbearing age, you must have a pregnancy test before starting treatment with
Copegus, every month during treatment and during the 4 months after treatment (see section
“Pregnancy and breast-feeding”).
Dental and gum disorders, which may lead to loss of teeth, have been reported in patients receiving
Copegus and peginterferon alfa-2a combination therapy. In addition, dry mouth could have a
damaging effect on teeth and membranes of the mouth during long-term treatment with the
combination of Copegus and peginterferon alfa-2a. You should brush your teeth thoroughly twice
daily and have regular dental examinations. In addition some patients may experience vomiting. If you
have this reaction, be sure to rinse your mouth thoroughly afterwards.
Other medicines and Copegus
Tell your doctor or pharmacist if you are taking, have recently taken or might take any other medicines.
Patients who also have HIV infection: Tell your doctor if you are being treated for HIV.
Lactic acidosis (a build up of lactic acid in the body, leading to the blood becoming acidic) and
worsening liver function are side effects associated with HAART (Highly Active Anti-Retroviral
Therapy), an HIV treatment regimen. If you are receiving HAART, the addition of Copegus to
29
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 93
peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a may increase your risk of lactic acidosis or liver failure.
Your doctor will monitor you for signs and symptoms of these conditions.
If you take zidovudine or stavudine, because you are HIV positive or suffering from AIDS it is
possible that Copegus can decrease the effect of these medicines. Therefore your blood will be
checked regularly to make sure the HIV infection is not getting worse. If it does get worse, your doctor
may decide to stop your treatment with Copegus. In addition, patients receiving zidovudine in
combination with Copegus and alpha interferons are at increased risk of developing anaemia.
Co-administration of Copegus and didanosine, (which is a treatment for HIV) is not recommended.
Certain side effects of didanosine (e.g. liver problems, tingling and painful arms and /or feet,
pancreatitis) may occur more frequently.
Patients receiving azathioprine in combination with Copegus and peginterferon are at increased risk of
developing severe blood disorders.
Make sure you read the patient leaflet for peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a , to ensure you
know what medicines you can also take while you are taking either of these medicines.
Ribavirin may remain in your body for up to 2 months, therefore you should check with your doctor or
pharmacist before starting treatment with any of the other medicines mentioned in this leaflet.
Copegus with food and drink
Copegus film-coated tablets are normally taken at two times in the day with food (morning and
evening) and should be swallowed whole.
Pregnancy and breast-feeding
If you are pregnant or breast-feeding, think you may be pregnant or are planning to have a baby, ask
your doctor or pharmacist for advice before taking this medicine.
Copegus can be very harmful to the unborn child; it may cause birth defects. Therefore, if you are a
female patient, it is very important to avoid becoming pregnant during treatment and during the 4
months after treatment. Copegus can damage the sperm and so harm the embryo (unborn child).
Therefore, if you are a male patient, it is very important for your female partner to avoid becoming
pregnant during your treatment and during the 7 months after treatment.
If you are a woman of childbearing age who is taking Copegus, you must have a negative pregnancy
test before treatment, each month during therapy and for the 4 months after treatment is stopped. You
must use an effective contraceptive during the time you are taking the treatment and for 4 months after
stopping treatment. This can be discussed with your doctor. If your male partner is being treated with
Copegus, please see the section “If you are a man”.
If you are a man who is taking Copegus, do not have sex with a pregnant woman unless you use a
condom. This will lessen the chance for ribavirin to be left in the woman’s body. If your female
partner is not pregnant now but is of childbearing age, she must be tested for pregnancy each month
during treatment and for the 7 months after treatment has stopped. You or your partner must use an
effective contraceptive during the time you are taking the treatment and for 7 months after stopping
treatment. This can be discussed with your doctor. Please see “if you are a woman” if your female
partner is treated with Copegus
If you are pregnant or breast-feeding, think you may be pregnant or are planning to have a baby, ask
your doctor or pharmacist for advice before taking this medicine.
30
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 94
It is not known whether Copegus is excreted in human milk. Women should not breast-feed while
taking Copegus as this may harm the baby. If treatment with Copegus is necessary, breast-feeding
should be stopped.
Driving and using machines
Copegus has very little effect on your ability to drive or use machines.
However, peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a may cause sleepiness, tiredness or confusion.
Do not drive or use any tools or machines, if you develop any of these symptoms.
3.
How to take Copegus
Always take this medicine exactly as your doctor has told you. Check with your doctor or pharmacist
if you are not sure. Your doctor will decide the correct dose for you depending on your body weight
and type of virus.
The recommended dose is:
800 mg/day: Take 2 Copegus 200 mg tablets in the morning and 2 tablets in the evening
1000 mg/day: Take 2 Copegus 200 mg tablets in the morning and 3 tablets in the evening
1200 mg/day: Take 3 Copegus 200 mg tablets in the morning and 3 tablets in the evening
Swallow the tablets whole and take the tablets with food.
The amount of time you have to continue taking Copegus film-coated tablets varies from 16 weeks to
72 weeks, depending on the type of virus you are infected with, on treatment response and whether
you have been treated before. Please check with your doctor and follow the recommended duration of
treatment.
For patients who are co-infected with HIV and HCV the recommended Copegus dosage varies from
800 to 1200 mg daily in combination with 180 micrograms Pegasys once weekly, depending on your
body weight and on the type of virus you are infected with. Please check with your doctor and follow
the recommended duration of treatment.
If you have any problem with your kidneys, Copegus should be used carefully and under supervision
of your doctor.
If you have any problem with your liver you should consult your doctor before starting treatment with
Copegus.
If you are over the age of 65 you should consult your doctor before using Copegus.
Copegus is not recommended for use in patients under the age of 18.
As ribavirin is teratogenic (may cause abnormalities in the unborn child), the tablets should be handled
with care and should not be broken or crushed. If you accidentally touch damaged tablets, wash
thoroughly with soap and water any part of your body which came in contact with the contents of the
tablet. If any powder from the tablets gets in your eyes, rinse your eyes thoroughly with sterile water,
or plain water if sterile water is not available.
If you have the impression that the effect of Copegus is too strong or too weak, talk to your doctor or
pharmacist.
If side-effects occur during treatment, your doctor may adapt the dose or stop treatment.
Copegus is administered together with peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a.
31
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 95
See also the patient leaflet for peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a for dosing of the concerned
product.
If you take more Copegus than you should
Contact your doctor or pharmacist as soon as possible.
If you forget to take Copegus
Do not take a double dose to make up for a forgotten dose.
If you miss a dose, take it as soon as you remember and take the next dose at the normal time.
If you stop taking Copegus
Only your doctor can decide how your treatment should be discontinued. Never stop the treatment
yourself because the disease, for which you are being treated, can come back or get worse.
If you have any further questions on the use of this medicine, ask your doctor or pharmacist.
4.
Possible side effects
Like all medicines, this medicine can cause side effects, although not everybody gets them.
Some people get depressed when taking Copegus in combination treatment with an interferon, and in
some cases people have had suicidal thoughts or aggressive behaviour (sometimes directed against
others such as thoughts about threatening the life of the others). Some patients have actually committed
suicide. Be sure to seek emergency care if you notice that you are becoming depressed or have suicidal
thoughts or change in your behaviour. You may want to consider asking a family member or close
friend to help you stay alert to signs of depression or changes in your behaviour.
Growth and development (children and adolescents):
With up to one year of treatment with Pegasys in combination with ribavirin, some children and
adolescents did not grow or gain weight as much as expected. Some children did not reach their
projected height within two years after completing treatment, and this may affect their final adult
height.
During treatment, your doctor will take blood samples regularly to check for changes in your white
blood cells (cells that fight infection), red blood cells (cells that carry oxygen), platelets (blood clotting
cells), liver function or changes in other laboratory values.
Tell your doctor immediately if you notice any of the following side effects occur: severe chest pain;
persistent cough; irregular heartbeat; trouble breathing; confusion; depression; severe stomach pain;
blood in stools (or black, tarry stools); severe nosebleed; fever or chills; problems with your eyesight.
These side effects may all occur when taking Copegus in combination with peginterferon alfa-2a or
interferon alfa-2a. These side effects can be serious and you may need urgent medical attention.
Very common side effects with the combination of pegylated alfa interferon and ribavirin (may affect
more than 1 in 10 people) are:
Blood disorders: Anaemia (low red cell count)
Metabolic disorders: Loss of appetite
Psychiatric disorders: Feeling depressed (feeling low, feeling bad about yourself or feeling hopeless),
inability to sleep
Nervous system disorders: Headache, difficulty concentrating and dizziness
Respiratory disorders: Cough, shortness of breath
Gastrointestinal disorders: Diarrhoea, nausea, abdominal pain
Skin disorders: Loss of hair, and skin reactions (including itching, dermatitis and dry skin).
32
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 96
Musculoskeletal disorders: Pain in joints and muscles
General disorders: Fever, weakness, tiredness, shaking, chills, pain, injection site irritation and
irritability (getting easily upset)
Common side effects with the combination of pegylated alfa interferon and ribavirin (may affect up to
1 in 10 people):
Infections: Upper respiratory infection, bronchitis, fungal infection of the mouth and herpes (a
common recurring viral infection affecting the lips, mouth)
Blood disorders: Low platelet count (affecting the clotting ability) and enlarged lymph glands.
Endocrine disorders: Overactive and underactive thyroid gland
Psychiatric disorders: Mood /emotion changes, anxiety, aggression, nervousness, decreased sexual
desire
Nervous system disorders: Poor memory, fainting, decreased muscle strength, migraine, numbness,
tingling, burning sensation, tremor, changes in the sense of taste, nightmares, sleepiness
Eye Disorders: Blurry vision, eye pain, eye inflammation and dry eyes.
Ear disorders: Sensation of room spinning, ear pain
Cardiac disorders: Rapid heart rate, pulsation of the heart beats, swelling in the extremities.
Vascular disorders: Flushing
Respiratory disorders: Shortness of breath with activity, nose bleeds, nose and throat inflammation,
infections of the nose and sinuses (air-filled spaces found in the bones of the head and face), runny
nose, sore throat
Gastrointestinal disorders: Vomiting, indigestion, difficulty swallowing, mouth ulceration, bleeding
gums, inflammation of tongue and mouth, flatulence (excess amount of air or gases), constipation, dry
mouth.
Skin disorders: Rash, increased sweating, psoriasis, hives, eczema, sensitivity to sunlight, night sweats
Musculoskeletal disorders: Back pain, joint inflammation, muscle weakness, bone pain, neck pain,
muscle pain, muscle cramps
Reproductive system disorders: Impotence (inability to maintain an erection)
General disorders: Chest pain, flu-like illness, malaise (not feeling well), lethargy, hot flushes, thirst,
weight decreased
Uncommon side effects with the combination of pegylated alfa interferon and ribavirin (may affect up
to 1 in 100 people):
Infections: Lower respiratory tract infections, urinary tract infection, skin infections
Neoplasms benign and malignant disorders: Liver tumour
Immune disorders: Sarcoidosis (areas of inflamed tissue occurring throughout the body), inflammation
of the thyroid.
Endocrine disorders: Diabetes (high blood sugar)
Metabolic disorders: Dehydration
Psychiatric disorders: Thoughts of suicide, hallucinations (abnormal perceptions), anger
Nervous system disorder: Peripheral neuropathy (disorder of the nerves affecting the extremities)
Eye disorder: Bleeding in the retina (back of the eye)
Ear and labyrinth disorders: Hearing loss
Vascular disorder: High blood pressure
Respiratory disorder: Wheezing
Gastrointestinal disorders: Gastrointestinal bleeding, inflammation of the lips, inflammation of the
gums
Liver disorders: Poor functioning of the liver
Rare side effects with the combination of pegylated alfa interferon and ribavirin (may affect up to 1 in
1000 people):
Infections: Infection of the heart, infection of the external ear
Blood disorders: Severe reduction in red blood cells, white blood cells and platelets
Immune system disorders: Severe allergic reaction, systemic lupus erythematosus (an illness where the
body attacks its own cells), rheumatoid arthritis (an autoimmune disease)
Psychiatric disorders: Suicide, psychotic disorders (severe problems with personality and deterioration
in normal social functioning).
33
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 97
Nervous system disorders: Coma (a deep prolonged unconsciousness), seizures, facial palsy
Eye disorders: Inflammation and swelling of the optic nerve, inflammation of the retina, ulceration of
the cornea
Cardiac disorders: Heart attack, heart failure, heart pain, rapid heart rhythm, rhythm disorders or
inflammation of the lining of the heart
Vascular disorders: Bleeding in the brain
Respiratory disorders: Interstitial pneumonia (inflammation of the lungs with fatal outcome), blood
clots in the lung
Gastrointestinal disorders: Stomach ulcer, inflammation of the pancreas
Liver disorders: Liver failure, bile duct inflammation, fatty liver
Musculoskeletal disorders: Inflammation of the muscles
Injury or poisoning: Substance overdose
Very rare side effects with the combination of pegylated alfa interferon and ribavirin (may affect up to
1 in 10,000 people):
Blood disorders: Aplastic anaemia (failure of the bone marrow to produce red blood cells, white blood
cells and platelets).
Immune System disorders: Idiopathic (or thrombotic) thrombocytopenic purpura (increased bruising,
bleeding, decreased platelets, anaemia and extreme weakness)
Eye disorders: Loss of vision
Skin disorders: Toxic epidermal necrolysis/ Stevens Johnson Syndrome/ erythema multiforme (a
spectrum of rashes with varying degrees of severity which may be associated with blisters in the
mouth, nose, eyes and other mucosal membranes), angioedema (swelling in the skin and mucosa)
Side effects with unknown frequency:
Blood disorders: Pure red cell aplasia (a severe form of anaemia where red blood cell production is
decreased or stopped); it can result in symptoms such as feeling very tired with no energy.
Immune System disorders: liver and kidney transplant rejections, Vogt Koyanagi Harada Syndrome –
a rare disease characterized by loss of vision, hearing, and skin pigmentation.
Psychiatric disorders: mania (episodes of exaggerated elevation of mood) and bipolar disorders
(episodes of exaggerated elevation of mood alternating with sadness or hopelessness).
Eye disorders: Rare form of retinal detachment with fluid in the retina
Musculoskeletal disorders: Serious muscle damage and pain.
Renal disorders: kidneys stop functioning adequately, other complaints that suggest kidney problems.
If you are infected with both viruses, HCV and HIV, and are receiving HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy), the addition of Copegus to peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a therapy
may cause fatal liver failure, peripheral neuropathy (numbness, tingling or pain in hands or feet),
pancreatitis (symptoms may include stomach pain, nausea and vomiting), lactic acidosis (a build up of
lactic acid in the body, leading to the blood becoming acidic), influenza, pneumonia, affect lability
(alterations in mood), apathy (lethargy), tinnitus (ringing in the ear), pharyngolaryngeal pain (pain in
the back of your mouth and throat), cheilitis (dry and cracked lips), acquired lipodystrophy (increased
amount of fat in upper back and neck) and chromaturia (change in colour of your urine) as side effects.
If you get any side effects, talk to your doctor or pharmacist. This includes any possible side effects
not listed in this leaflet.
See also the patient leaflet for peginterferon alfa-2a or interferon alfa-2a for additional information
regarding side effects for the concerned product.
5.
How to store Copegus
Keep this medicine out of the sight and reach of children.
Do not use this medicine after the expiry date which is stated on the label. The expiry date refers to the
last day of that month.
34
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Page 98
This medicinal product does not require any special storage conditions.
Do not use this medicine if you notice the bottle or packaging is damaged.
Do not throw away any medicines via wastewater or household waste. Ask your pharmacist how to
throw away medicines you no longer use. These measures will help protect the environment.
6.
Contents of the pack and other information
What Copegus contains
-
Each film-coated tablet contains 200 mg of ribavirin.
The other ingredients are
Tablet core: pregelatinised maize starch, sodium starch glycolate (type A), microcrystalline
cellulose, maize starch, magnesium stearate
Film coating: hypromellose, talc, titanium dioxide (E171) yellow iron oxide (E172), red iron
oxide (E172), ethylcellulose aqueous dispersion, triacetin.
What Copegus looks like and contents of the pack
The tablets are light pink, flat oval-shaped film-coated tablets (marked with RIB 200 on one side and
ROCHE on the opposite side).
Copegus 200 mg film-coated tablets are available in bottles containing 28, 42, 112 and 168 tablets.
Not all sizes may be marketed.
Marketing Authorisation Holder and Manufacturer
[To be completed nationally]
Manufacturer
[To be completed nationally]
This leaflet was last revised in {month YYYY}.
[To be completed nationally]
35
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
1.6.5 企業中核データシート（CDS）
Page 99
1.6 外国における使用状況等に関する資料
Copegus
Copegus
CDS Version
CORE DATA SHEET
COPEGUS®
Ribavirin
Page 100
Copegus
1.6 外国における使用状況等に関する資料
― ― ～
― ―
Page 101
Copegus
1.7 同種同効品一覧表
Page 1
コペガスⓇ錠200 mg
（リバビリン）
［抗 HCV 剤（インターフェロンを除く）との併用による C 型
慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善］
第1部
（モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.7 同種同効品一覧表
各製品の最新の添付文書を
参照すること。
中外製薬株式会社
Copegus
1.7 同種同効品一覧表
Page 2
目次
頁
1.7
同種同効品一覧表 ........................................................................................................................ 3
Copegus
1.7 同種同効品一覧表
Page 3
1.7 同種同効品一覧表
表 1.7-1
同種同効品一覧表
販売名
コペガス®錠200 mg
（一般的名称）
（リバビリン）
会社名
中外製薬株式会社
承認年月日
初回承認： 2007年1月26日
効能追加： 2011年7月1日
再審査年月日
再評価年月日
規制区分
2013年9月26日
―
劇薬
処方箋医薬品注1)
注1）注意－医師等の処方箋により使用すること
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
MSD 株式会社
初回承認： 2001年11月21日
効能追加： 2004年10月22日，2005年12月22日，
2009年10月16日，2011年12月22日
2010年12月24日
―
劇薬
処方箋医薬品
：注意－医師等の処方箋により使用すること
化学構造式
O
H2 N
N
N
HO
HO
剤型・含量
効能・効果
＜効能・効果
に関連する使
用上の注意＞
N
O
OH
1錠中リバビリン200 mg 含有
【効能・効果】
1. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
組換え）との併用による以下のいずれかの C
型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
(1) セログループ1（ジェノタイプⅠ（1a）又
はⅡ（1b））でHCV-RNA量が高値の患
者
(2) インターフェロン単独療法で無効又はイ
ンターフェロン単独療法後再燃した患者
2. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
組換え）との併用による C 型代償性肝硬変に
おけるウイルス血症の改善
3. ソホスブビルとの併用によるセログループ2
（ジェノタイプ2）の C 型慢性肝炎又は C 型
代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
1. 本剤はペグインターフェロンアルファ-2a
（遺伝子組換え）又はソホスブビルとの併用
療法で使用すること。C 型慢性肝炎又は C 型
代償性肝硬変に対する本剤の単独療法は無効
である。
2. C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変における
ウイルス血症の改善への本剤の併用にあたっ
ては，HCV-RNA が陽性であること，及び組
織像又は肝予備能，血小板数などにより，慢
性肝炎又は代償性肝硬変であることを確認す
ること。
1カプセル中リバビリン200 mg 含有
【効能・効果】
1. インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え），
ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）又はインターフェロンベータとの併用による次
のいずれかの C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の
改善
(1) 血中HCV RNA量が高値の患者
(2) インターフェロン製剤単独療法で無効の患者又
はインターフェロン製剤単独療法後再燃した患
者
2. ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）との併用による C 型代償性肝硬変におけるウイ
ルス血症の改善
＜効能・効果に関連する使用上の注意＞
1. 本剤は，C 型慢性肝炎に対してはインターフェロン
アルファ-2b（遺伝子組換え），ペグインターフェロ
ンアルファ-2b（遺伝子組換え）又はインターフェ
ロンベータと，C 型代償性肝硬変に対してはペグイ
ンターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）と併
用すること（【臨床成績】の項参照）。C 型慢性肝
炎又は C 型代償性肝硬変に対する本剤の単独療法は
無効である。
2. C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイル
ス血症の改善に対する本剤の併用にあたっては HCV
RNA が陽性であること，及び組織像又は肝予備能，
血小板数等により慢性肝炎又は代償性肝硬変である
ことを確認すること。なお，血中 HCV RNA 量が高
値の C 型慢性肝炎に本剤を用いる場合，血中 HCV
RNA 量が RT-PCR 法で105 IU/mL 以上又は b-DNA 法
で1 Meq./mL 以上であることを確認すること。
Copegus
Page 4
1.7 同種同効品一覧表
販売名
コペガス®錠200 mg
（一般的名称）
（リバビリン）
用法・用量
【用法・用量】
ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組
換え）又はソホスブビルと併用すること。
通常，成人には，下記の用法・用量のリバビリ
ンを経口投与する。本剤の投与に際しては，患
者の状態を考慮し，減量，中止等の適切な処置
を行うこと。
体重
1日投与量
60 kg 以下
600 mg
60 kg を超え
800 mg
80 kg 以下
80 kg を
1,000 mg
超える
朝食後
200 mg
夕食後
400 mg
400 mg
400 mg
400 mg
600 mg
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
【用法・用量】
1. C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善の場合
インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え），
ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）又はインターフェロンベータと併用すること。
通常，成人には，下記の用法・用量のリバビリンを
経口投与する。
本剤の投与に際しては，患者の状態を考慮し，減
量，中止等の適切な処置を行うこと。
患者の体重
60 kg 以下
60 kg を超
え
80 kg 以下
80 kg を
超える
リバビリンの投与量
1日の投与量朝食後
夕食後
600 mg
200 mg
400 mg
800 mg
400 mg
400 mg
1,000 mg
400 mg
600 mg
2. C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善の場
合
ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）と併用すること。
通常，成人には，下記の用法・用量のリバビリンを
経口投与する。
本剤の投与に際しては，患者の状態を考慮し，減
量，中止等の適切な処置を行うこと。
(1) 投与開始前のヘモグロビン濃度が14 g/dL 以上の患者
リバビリンの投与量
患者の体重
1日の投与量朝食後
夕食後
60 kg 以下
600 mg
200 mg
400 mg
60 kg を超
え
800 mg
400 mg
400 mg
80 kg 以下
80 kg を
1,000 mg
400 mg
600 mg
超える
＜用法・用量
に関連する使
用上の注意＞
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
1. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
組換え）は，C 型慢性肝炎においては，通
常，成人には1回180 μg を，C 型代償性肝硬
変においては，通常，成人には1回90 μg を週
1回，皮下に投与する。
2. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
組換え）との併用による C 型慢性肝炎及び C
型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
への本剤の投与期間は，臨床効果及び副作用
の程度を考慮しながら慎重に決定するが，投
与24週で効果が認められない場合には投与の
中止を考慮すること。
3. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
組換え）との併用による臨床試験の結果よ
り，投与中止例では有効率が低下するため，
減量・休薬などの処置により，可能な限り48
週間投与することが望ましい。ただし，C 型
慢性肝炎において，セログループ1（ジェノ
(2) 投与開始前のヘモグロビン濃度が14 g/dL 未満の患者
リバビリンの投与量
患者の体重
1日の投与量朝食後
夕食後
60 kg 以下
400 mg
200 mg
200 mg
60 kg を超
え
600 mg
200 mg
400 mg
80 kg 以下
80 kg を
800 mg
400 mg
400 mg
超える
＜用法・用量に関連する使用上の注意＞
1. C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善の場合
(1) インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）
は，通常，成人には，1日1回600万～1,000万国際単
位を週6回又は週3回筋肉内に投与する。
(2) ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）は，通常，成人には，1回1.5 μg/kg を週1回皮下
投与する。
(3) インターフェロンベータは，通常，成人は1日600
万国際単位で投与を開始し，投与後4週間までは連
日，以後週3回静脈内投与又は点滴静注する。
2. C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善の場
合，通常，成人には，ペグインターフェロンアルフ
ァ-2b（遺伝子組換え）1回1.0 μg/kg を週1回皮下投与
する。
3. 本剤の投与期間は，臨床効果（HCV RNA，ALT 等）
及び副作用の程度を考慮しながら慎重に決定するこ
と。特に好中球数，血小板数，ヘモグロビン濃度の
推移に注意し，本剤の減量あるいは中止基準に従う
Copegus
販売名
（一般的名称）
Page 5
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
タイプⅠ(1a)又はⅡ(1b)）で HCV-RNA 量が高
値の患者以外に対しては，患者の状態や治療
への反応性に応じて24週間で投与終了するな
ど投与期間の短縮も考慮すること。
4.ソホスブビルと併用する場合の投与期間及び
ソホスブビルの用法・用量は，ソホスブビル
の添付文書を確認すること。
5. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
組換え）と併用する場合，本剤の投与は，下
表の臨床検査値を確認してから開始するこ
と。
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
検査項目
投与前値
白血球数
3,000/μL 以上
好中球数
1,500/μL 以上
血小板数
90,000/μL 以上
ヘモグロビン量
12 g/dL 以上
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
検査項目
投与前値
白血球数
3,000/μL 以上
好中球数
1,500/μL 以上
血小板数
75,000/μL 以上
ヘモグロビン量
12 g/dL 以上
6. 本剤投与中は，定期的に血液学的検査を実施
し，好中球数，血小板数，ヘモグロビン量の
減少が発現した場合には，下表を参考にして
用量を調整すること。
なお，投与を再開する場合には，臨床検査値
が下表の中止基準を上回ったことを確認する
こと。また，血小板数の減少による投与中止
後の本剤の再開は，下表を参考にすること。
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
ペグインタ
ーフェロン
検査
リバビリ
数値
アルファ項目
ン
2a（遺伝子
組換え）
750/μL 未
90 μg に
好中球数
変更なし
満
減量
500/μL 未
中止
中止
満
血小板数 50,000/μL
中止
未満
(50,000/μL
中止
以上に回復
後90 μg で
再開可)
25,000/μL
中止(再開中止(再開
未満
不可)
不可)
ヘモグ
減量
ロビン
600 mg/日
量（心
→400 mg/日
10 g/dL
疾患又
800 mg/日変更なし
未満
はその
→600 mg/日
既往な
1,000 mg/日
し）
→600 mg/日
8.5 g/dL 未
中止
中止
満
ヘモグ
10 g/dL 未減量
ロビン
満，又は
600 mg/日
量（心
投与中，投 →400 mg/日
変更なし
疾患又
与前値に比 800 mg/日
はその
べ2 g/dL 以 →600 mg/日
既往あ
上の減少が 1,000 mg/日
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
こと。
(1) C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善の場合
1) セログループ1（ジェノタイプ I (1a) 又は II (1b)）で
血中 HCV RNA 量が高値の患者における通常の投与
期間は48週間である。インターフェロンアルファ2b（遺伝子組換え）又はペグインターフェロンアル
ファ-2b（遺伝子組換え）との併用の場合，臨床試験
の結果より，投与中止例では有効性が低下するた
め，減量・休薬などの処置により可能な限り48週間
投与することが望ましい。なお，24週間以上の投与
で効果が認められない場合，投与の中止を考慮する
こと。（【臨床成績】の項参照）
2) それ以外の患者における通常の投与期間は24週間で
ある。（【臨床成績】の項参照）
(2) ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）との併用による C 型代償性肝硬変におけるウイ
ルス血症の改善の場合，通常の投与期間は48週間で
ある。なお，24週間以上の投与で効果が認められな
い場合，投与の中止を考慮すること。（【臨床成
績】の項参照）
4. 本剤の使用にあたっては，下表の臨床検査値を確認
することが望ましい。国内臨床試験において，リバ
ビリンとして体重あたり1日13 mg/kg を超える量を投
与した場合，貧血の発現頻度の増加が認められた。
なお，C 型慢性肝炎に対し本剤とペグインターフェ
ロンアルファ-2b（遺伝子組換え）の併用に他の抗
HCV 剤を併用する場合には，抗 HCV 剤の＜用法・
用量に関連する使用上の注意＞を確認すること。
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
検査項目
投与前値
白血球数
4,000/mm3以上
血小板数
100,000/ mm3以上
ヘモグロビン濃度
12 g/dL 以上
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
検査項目
投与前値
好中球数
1,500/ mm3以上
血小板数
70,000/ mm3以上
ヘモグロビン濃度
12 g/dL 以上
5. 本剤とインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え），ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子
組換え）又はインターフェロンベータの併用投与中
は，定期的に血液学的検査を実施し，好中球数，血
小板数，ヘモグロビン濃度の低下が認められた場合
には，下表を参考にして用量を変更すること。
（「重要な基本的注意」の項参照）なお，C 型慢性
肝炎に対し本剤とペグインターフェロンアルファ2b（遺伝子組換え）の併用に他の抗 HCV 剤を併用す
る場合には，抗 HCV 剤の＜用法・用量に関連する使
用上の注意＞を確認すること。
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
インターフェ
ロンアルファ2b（遺伝子組
換え），ペグ
検査
インターフェ
数値
本剤
項目
ロンアルファ2b（遺伝子組
換え）又はイ
ンターフェロ
ンベータ
1,500/mm3
白血球数
変更なし
半量に減量
未満
3
1,000/mm
中止
未満
Copegus
Page 6
1.7 同種同効品一覧表
販売名
（一般的名称）
り）
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
4週間持続 →600 mg/日
8.5 g/dL 未
満，又は減
量後，4週
中止
中止
間経過して
も12 g/dL
未満
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
ペグインタ
ーフェロン
検査
リバビリ
数値
アルファ項目
ン
2a（遺伝子
組換え）
1,000/μL
45 μg に
好中球数
変更なし
未満
減量
750/μL 未
22.5 μg に
変更なし
満
減量
500/μL 未
中止
中止
満
血小板数 50,000/μL
中止
未満
（50,000/μL
中止
以上に回復
後45 μg で
再開可）
35,000/μL
中止
未満
（50,000/μL
中止
以上に回復
後22.5 μg で
再開可）
25,000/μL
中止（再
中止（再開
未満
開不可）
不可）
ヘモグ
減量
ロビン
600 mg/日
投与開始
量（心
→200 mg/日
1～4週時
疾患又
800 mg/日変更なし
11 g/dL
はその
→400 mg/日
未満
既往な
1,000 mg/日
し）
→400 mg/日
減量
600 mg/日
投与開始
→200 mg/日
5～48週時
800 mg/日変更なし
10 g/dL
→400 mg/日
未満
1,000 mg/日
→400 mg/日
8.5 g/dL
中止
中止
未満
ヘモグ
投与開始
減量
ロビン
1～4週時
600 mg/日
量（心
11 g/dL
→200 mg/日
疾患又
未満，又は 800 mg/日
はその
投与中，投 →400 mg/日変更なし
既往あ
与前値に比 1,000 mg/日
り）
べ2 g/dL 以 →400 mg/日
上の減少が
4週間持続
投与開始
減量
5～48週時 600 mg/日
10 g/dL
→200 mg/日
未満，又は 800 mg/日
変更なし
投与中，投 →400 mg/日
与前値に比 1,000 mg/日
べ2 g/dL 以 →400 mg/日
上の減少が
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
3
変更なし
半量に減量
好中球数 750/mm 未満
500/mm3未満
中止
血小板数 80,000/ mm3
未満
（インター
フェロン
変更なし
半量に減量
ベータは
50,000/mm3
未満）
50,000/ mm3
未満
（インター
フェロン
中止
ベータは
25,000 mm3
未満）
ヘモグロ
減量
ビン濃度
600 mg/日→
（心疾患
400 mg/日
10 g/dL
又はその
800 mg/日→
変更なし
未満
既往な
600 mg/日
し）
1,000 mg/日
→600 mg/日
8.5 g/dL 未満
中止
ヘモグロ 10 g/dL 未
減量
ビン濃度満，又は投 600 mg/日→
（心疾患与中，投与
400 mg/日
又はその前値に比べ 800 mg/日→
変更なし
既往あ 2 g/dL 以上
600 mg/日
り）
の減少が4
1,000 mg/日
週間持続
→600 mg/日
8.5 g/dL 未
満，又は減
量後，4週間
中止
経過しても
12 g/dL 未満
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
ペグインター
検査
フェロンアル
数値
本剤
項目
ファ-2b（遺伝
子組換え）
3
変更なし
半量に減量
好中球数 750/mm 未満
500/mm3未満
血小板数 50,000/ mm3
未満
35,000/ mm3
未満
ヘモグロ
ビン濃度
注）
（投与
10 g/dL
開始前の
未満
Hb 濃度が
14 g/dL
以上）
8.5 g/dL 未満
ヘモグロ
ビン濃度
注）
（投与
10 g/dL
開始前の
未満
Hb 濃度が
14 g/dL
未満）
8.5 g/dL 未満
中止
変更なし
半量に減量
中止
減量
600 mg/日→
400 mg/日
800 mg/日→
600 mg/日
1,000 mg/日
→600 mg/日
変更なし
中止
減量
400 mg/日→
200 mg/日
600 mg/日→
400 mg/日
800 mg/日→
400 mg/日
変更なし
中止
Copegus
販売名
（一般的名称）
警告
禁忌
慎重投与
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
4週間持続
8.5 g/dL 未
満，又は減
量後，4週
中止
間経過して
も12 g/dL
未満
中止
【警告】
1. 本剤では催奇形性が報告されているので，妊
婦又は妊娠している可能性のある婦人には投
与しないこと（【禁忌】及び「妊婦，産婦，
授乳婦等への投与」の項参照）。
2. 本剤では催奇形性及び精巣・精子の形態変化
等が報告されているので，妊娠する可能性の
ある女性患者及びパートナーが妊娠する可能
性のある男性患者に投与する場合には，避妊
をさせること（「重要な基本的注意」及び
「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参
照）。
3. 本剤では精液中への移行が否定できないこと
から，パートナーが妊婦の男性患者に投与す
る場合には，【使用上の注意】を厳守するこ
と（「重要な基本的注意」の項参照）。
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
1. 妊婦，妊娠している可能性のある婦人又は授
乳中の婦人［動物実験で催奇形性作用及び
胚・胎児致死作用が報告されている。］
2. 本剤の成分又は他のヌクレオシドアナログ
（アシクロビル，ガンシクロビル，ビダラビ
ン等）に対し過敏症の既往歴のある患者
3. コントロールの困難な心疾患（心筋梗塞，心
不全，不整脈等）のある患者［貧血により心
疾患が悪化することがある。］
4. 異常ヘモグロビン症（サラセミア，鎌状赤血
球性貧血等）の患者［貧血により異常ヘモグ
ロビン症が悪化することがある。］
5. 慢性腎不全又はクレアチニンクリアランスが
50 mL/分以下の腎機能障害のある患者［本剤
の血中濃度が上昇し，重大な副作用が生じる
ことがある。］
6. 重度のうつ病，自殺念慮又は自殺企図等の重
度の精神病状態にある患者又はその既往歴の
ある患者［うつ病が悪化又は再燃することが
ある。］
7. 重度の肝機能障害のある患者［肝予備能が低
下している可能性があり，重大な副作用が生
じることがある。］
8. 自己免疫性肝炎の患者［肝炎が重症化するこ
とがある。］
1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与するこ
と）
(1) アレルギー素因のある患者
(2) 心疾患のある患者又はその既往歴のある患
者［貧血により心疾患が悪化することがあ
る。］
(3) 腎機能障害のある患者［より重篤な障害に
至ることがある。］
(4) 高血圧症の患者［脳出血があらわれること
がある。］
(5) 中枢・精神神経障害のある患者又はその既
往歴のある患者［中枢・精神神経障害が増
悪することがある。］
(6) 骨髄機能抑制のある患者［重度の白血球減
少，血小板減少を起こすことがあり，感染
症や出血傾向を合併しやすい（「重大な副
Page 7
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
注）心疾患又はその既往がある患者に投与する場合に
は，Hb 濃度が10 g/dL 以上であっても投与前に比べ2
g/dL 以上の減少が4週間持続する場合は本剤の減量
を，Hb 濃度が8.5 g/dL 以上であっても減量後4週間経
過しても12 g/dL 未満の場合には投与中止を考慮する
こと。（「慎重投与」の項参照）
【警告】
(1) 本剤では催奇形性が報告されているので，妊婦又は
妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと
（【禁忌】及び「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」
の項参照）。
(2) 本剤では催奇形性及び精巣・精子の形態変化等が報
告されているので，妊娠する可能性のある女性患者
及びパートナーが妊娠する可能性のある男性患者に
投与する場合には，避妊をさせること（「重要な基
本的注意(4)」及び「妊婦，産婦，授乳婦等への投
与」の項参照）。
(3) 本剤では精液中への移行が否定できないことから，
パートナーが妊婦の男性患者に投与する場合には，
【使用上の注意】を厳守すること（「重要な基本的
注意(5)」の項参照）。
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
(1) 妊婦，妊娠している可能性のある婦人又は授乳中の
婦人［動物実験で催奇形性作用及び胚・胎児致死作
用が報告されている。］
(2) 本剤の成分又は他のヌクレオシドアナログ（アシク
ロビル，ガンシクロビル，ビダラビン等）に対し過
敏症の既往歴のある患者
(3) コントロールの困難な心疾患（心筋梗塞，心不全，
不整脈等）のある患者［貧血が原因で心疾患が悪化
することがある。］
(4) 異常ヘモグロビン症（サラセミア，鎌状赤血球性貧
血等）の患者［貧血が原因で異常ヘモグロビン症が
悪化することがある。］
(5) 慢性腎不全又はクレアチニンクリアランスが50 mL/
分以下の腎機能障害のある患者［本剤の血中濃度が
上昇し，重大な副作用が生じることがある。］
（【薬物動態】の項参照）
(6) 重度のうつ病，自殺念慮又は自殺企図等の重度の精
神病状態にある患者又はその既往歴のある患者［う
つ病が悪化又は再燃することがある。］
(7) 重篤な肝機能障害患者［肝予備能が低下している可
能性があり，重大な副作用が生じることがある。］
(8) 自己免疫性肝炎の患者［自己免疫性肝炎が悪化する
ことがある。］
1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
(1) 以下に該当する患者［減量を要する頻度が高くなる
傾向が認められている。］
インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）併
用時：投与開始前のヘモグロビン濃度が14 g/dL 未
満，好中球数が2,500/mm3 未満，あるいは血小板数
120,000/mm3未満の患者及び女性
ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）併用時：投与開始前のヘモグロビン濃度が14
g/dL 未満，好中球数が2,000/mm3 未満，あるいは血
小板数120,000/mm3未満の患者及び女性
インターフェロンベータ併用時：投与開始前のヘ
モグロビン濃度が14 g/dL 未満あるいは好中球数が
2,000/mm3未満の患者
(2) 心疾患又はその既往歴のある患者［貧血により心機
能の異常，冠状動脈疾患が悪化又は再燃する可能性
Copegus
1.7 同種同効品一覧表
販売名
（一般的名称）
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
作用」の項参照）。］
(7) 糖尿病の患者又はその既往歴，家族歴のあ
る患者，耐糖能障害のある患者［糖尿病が
増悪又は発症しやすい。］
(8) 自己免疫疾患の患者又はその素因のある患
者［疾患が増悪又は顕在化することがある
（「重大な副作用」の項参照）。］
(9) 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
(10) 体重50 kg 未満の患者［ヘモグロビン減少
や血小板減少等の副作用が発現しやすいの
で，観察を十分に行うこと。］
重要な基本的
注意
2. 重要な基本的注意
(1) ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
組換え）と併用する場合には，ペグインタ
ーフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）の
添付文書の【使用上の注意】を必ず確認す
ること。
(2) 抗 HCV 剤と併用する場合には，抗 HCV 剤
の添付文書の【使用上の注意】を必ず確認
すること。
(3) 本剤による C 型代償性肝硬変患者に対する
治療は，ウイルス血症の改善を目的とした
ものであり，ウイルス学的効果が得られた
場合であっても，肝硬変が治癒するもので
はないため，肝硬変に対する適切な処置は
継続すること。また，C 型代償性肝硬変に
おいては，C 型慢性肝炎と比べ，血球系の
減少が多く発現するおそれがあるので，十
分注意すること。
(4) 妊娠する可能性のある女性患者及びパート
ナーが妊娠する可能性のある男性患者は，
投与中及び投与終了後6カ月間は信頼できる
避妊法を用いるなどして妊娠を避けるこ
と。また，投与直前の妊娠検査結果が陰性
であることを確認後に投与を開始するこ
と。なお，妊娠していないことを確認する
ために，妊娠検査を毎月1回実施すること
（【警告】及び【禁忌】の項参照）。
(5) 精液中への本剤の移行が否定できないこと
から，パートナーが妊娠している男性患者
には，その危険性を患者に十分理解させ，
投与中及び投与終了後6カ月間は本剤が子宮
内へ移行しないようにコンドームを使用す
るよう指導すること（【警告】及び「その
他の注意」の項参照）。
(6) 本剤を長期投与する場合には，臨床効果及
び副作用の程度を考慮して投与を行い，効
果が認められない場合には投与を中止する
こと。なお，48週を超えて本剤を投与した
場合の有効性・安全性は確立していない。
(7) 本剤の投与により，貧血（溶血性貧血等）
を起こす可能性があることから，患者に対
し貧血に関連する副作用（めまい等）の発
現の可能性について十分説明すること。ま
た，定期的に臨床検査を行うなど患者の状
態を十分に観察し，異常が認められた場合
Page 8
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
がある。］
(3) 痛風又はその既往歴のある患者［血清尿酸濃度の上
昇が報告されている。］
(4) アレルギー素因のある患者
(5) 高度の白血球減少又は血小板減少のある患者［白血
球減少又は血小板減少が更に悪化することがあり，
感染症又は出血傾向を来しやすい。］
(6) 中枢・精神神経障害又はその既往歴のある患者［中
枢・精神神経症状が悪化又は再燃することがあ
る。］
(7) 自己免疫疾患の患者又はその素因のある患者［疾患
が悪化又は顕性化することがある。］
(8) 軽度又は中等度の腎機能障害のある患者［本剤の血
中濃度が上昇し，重大な副作用が生じることがあ
る。］（【薬物動態】の項参照）
(9) 高血圧症の患者［脳出血を含む脳血管障害が生じた
との報告がある。］
(10) 糖尿病又はその既往歴，家族歴のある患者，耐糖
能障害のある患者［糖尿病が増悪又は発症しやす
い。］
(11) 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
2. 重要な基本的注意
(1) 本剤の投与は，インターフェロンアルファ-2b（遺
伝子組換え），ペグインターフェロンアルファ-2b
（遺伝子組換え）又はインターフェロンベータと
の併用のため，それぞれの添付文書に記載されてい
る警告，禁忌，併用禁忌，慎重投与，重要な基本的
注意，重大な副作用等の【使用上の注意】を必ず確
認すること。なお，本剤とペグインターフェロン
アルファ-2b（遺伝子組換え）の併用に他の抗 HCV
剤を併用する場合には，抗 HCV 剤の添付文書の
【使用上の注意】を必ず確認すること。
(2) C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変に対する本剤の
単独療法は無効である。本剤は，C 型慢性肝炎に対
してはインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え），ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子
組換え）又はインターフェロンベータと，C 型代償
性肝硬変に対してはペグインターフェロンアルフ
ァ-2b（遺伝子組換え）と併用すること。
(3) C 型代償性肝硬変患者に対するペグインターフェロ
ンアルファ-2b（遺伝子組換え）との併用による治療
は，ウイルス血症の改善を目的としたものであり，
本併用療法によりウイルス学的効果が得られた場合
であっても，肝硬変が治癒するものではないため，
肝硬変に対する適切な処置は継続すること。
(4) 妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊
娠する可能性のある男性患者は投与中及び投与終了
後6カ月間は信頼できる避妊法を用いるなどして妊
娠を避けること。また，投与直前の妊娠検査結果が
陰性であることを確認後に投与を開始すること。な
お，妊娠していないことを確認するために，妊娠検
査を毎月1回実施すること（【警告】及び【禁忌】
の項参照）。
(5) 精液中への本剤の移行が否定できないことから，パ
ートナーが妊娠している男性患者には，その危険性
を患者に十分理解させ，投与中及び投与終了後6カ
月間は本剤が子宮内へ移行しないようにコンドーム
を使用するよう指導すること（【警告】の項参
照）。
(6) ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）との併用の場合には，ヘモグロビン濃度，白血
球数，好中球数及び血小板数の検査は，投与前及び
投与開始後8週間は毎週，その後は4週間に1度実施
すること。また，生化学的検査は4週間に1度実施す
ること。特に C 型代償性肝硬変においては，C 型慢
性肝炎と比べ，血球系の低下が多く認められるおそ
Copegus
販売名
（一般的名称）
相互作用
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
には減量，休薬等の適切な処置を行うこ
と。
(8) 抑うつ，自殺企図があらわれることがあ
る。また，躁状態，攻撃的行動があらわ
れ，他害行為に至ることがある。患者の精
神状態に十分注意し，不眠，不安，焦燥，
興奮，攻撃性，易刺激性等があらわれた場
合には投与を中止するなど，投与継続の可
否について慎重に検討すること。また，こ
れらの症状が認められた場合には，投与終
了後も観察を継続することが望ましい。
(9) 抑うつ，自殺企図をはじめ，躁状態，攻撃
的行動，不眠，不安，焦燥，興奮，攻撃
性，易刺激性等の精神神経症状発現の可能
性について患者及びその家族に十分理解さ
せ，これらの症状があらわれた場合には直
ちに連絡するよう注意を与えること。
(10) 高血圧症及び糖尿病の両疾患を合併する患
者では脳出血が生じるリスクが高いので注
意すること。
3. 相互作用
併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
臨床症状・
機序・
措置方法
危険因子
ジダノシン乳酸アシドーシス in vitro におい
等のジダノシンのて，本剤はプ
副作用を増強するリンヌクレオ
おそれがある。
シドのリン酸
化を促進す
る。
スタブジン本剤は，スタブジ in vitro におい
ジドブジンン及びジドブジンて，本剤はス
の効果を減弱するタブジン，ジ
可能性がある。併ドブジンのリ
用する場合には，ン酸化を阻害
血漿中 HIV-RNA する。
量を観察すること
が望ましい。HIVRNA 量が上昇し
た場合には，本剤
の中止等適切な処
置を行うこと。
アザチオ骨髄機能抑制が本剤がアザ
プリン
起こるおそれがチオプリン
ある。併用するの代謝酵素
場合には，定期であるイノ
的に血液検査をシン一リン
行うなど，患者酸脱水素酵
の状態を十分に素
観察すること。（ IMPDH ）
本剤の減量，中を阻害する
止については，ことによ
Page 9
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
れがあるので，十分注意すること。インターフェロ
ンアルファ-2b（遺伝子組換え）との併用の場合に
は，ヘモグロビン濃度，白血球数，好中球数及び血
小板数の検査は，投与前及び投与開始後4週間は毎
週，その後は4週間に1度実施すること。
インターフェロンベータとの併用の場合には，ヘ
モグロビン濃度，白血球数，好中球数及び血小板数
の検査は，投与開始後1週間は2～3日に1回，以後投
与開始後4週間までは毎週，その後は4週間に1回程
度実施すること。
また，本剤の投与にあたっては，甲状腺機能検査は
12週間に1度実施すること。
(7) 本剤の投与により，貧血（溶血性貧血等）を起こす
可能性があることから，患者に対し貧血に関連する
副作用（めまい等）の発現の可能性について十分説
明すること。また，定期的に臨床検査を行うなど患
者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合に
は減量，休薬等の適切な処置を行うこと。
(8) 高血圧症及び糖尿病の両疾患を合併する患者では脳
出血が生じるリスクが高いので注意すること。
（「慎重投与」及び「重大な副作用」の項参照）
(9) 抑うつ，自殺企図があらわれることがある。また，
躁状態，攻撃的行動があらわれ，他害行為に至るこ
とがある。患者の精神状態に十分注意し，不眠，不
安，焦燥，興奮，攻撃性，易刺激性等があらわれた
場合には投与を中止するなど，投与継続の可否につ
いて慎重に検討すること。また，これらの症状が認
められた場合には，投与終了後も観察を継続するこ
とが望ましい。
(10) 抑うつ，自殺企図をはじめ，躁状態，攻撃的行
動，不眠，不安，焦燥，興奮，攻撃性，易刺激性等
の精神神経症状発現の可能性について患者及びその
家族に十分理解させ，これらの症状があらわれた場
合には直ちに連絡するよう注意を与えること。
3. 相互作用
併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
臨床症状・
機序・
措置方法
危険因子
ヌクレオ併用により乳酸ア本剤は in vitro
シドアナシドーシス，肝不においてプリン
ログ（ジ全が報告されていヌクレオシドの
ダノシることから，本剤リン酸化を促進
ン，アバは乳酸アシドーシする。また，ジ
カビル硫ス，肝不全を増強ダノシンとの併
酸塩等）
する可能性があ用により，乳酸
る。また，本剤投アシドーシス，
与終了後 2 カ月間膵炎など死亡例
はヌクレオシドアを含むミトコン
ナログとの相互作ドリア毒性の発
用の可能性がある現が報告されて
ので注意するこいる。
と。
ジドブジ本剤はジドブジン本剤は in vitro
ン
の効果を減弱するにおいて，ジド
おそれがある。併ブジンのリン酸
用する場合は，血化を阻害する。
漿中 HIV RNA レ
ベルを観察するこ
とが望ましい。
HIV RNA レベルが
上昇した場合に
は，本剤の中止等
の適切な処置を行
うこと。
アザチオ骨髄機能抑制が起本剤がアザチオ
プリン
こるおそれがあプリンの代謝酵
Copegus
販売名
（一般的名称）
副作用
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
＜用法・用量に
関連する使用上
の注意＞の項を
参照すること。
り，代謝産
物のメチル
チオイノシ
ン一リン酸
（meTIMP）
が蓄積する
と考えられ
る。
4. 副作用
＜ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
組換え）との併用の場合＞
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善：
本剤とペグインターフェロンアルファ -2a
（遺伝子組換え）を併用した国内臨床試験に
おいて，安全性評価の対象となった199例全例
に臨床検査値の異常を含む副作用が認められ
た。主な副作用は，発熱146件（73.4%），注
射部位反応 142 件（ 71.4% ），倦怠感 138 件
（69.3%）等であった。副作用としての臨床検
査値の異常は，白血球減少184件（92.5%），
好中球減少178件（89.4%），ヘモグロビン減
少169件（84.9%）等であった。（承認時）
製造販売後調査等（特定使用成績調査，製造
販売後臨床試験）において，安全性評価の対
象となった1210例中，臨床検査値の異常を含
む副作用が953例に認められた。主な副作用
は，そう痒症188件（15.5%），倦怠感172件
（14.2%），発熱155件（12.8%）等であった。
副作用としての臨床検査値の異常は，ヘモグ
ロビン減少383件（31. 7%），好中球減少357
件（29.5%），血小板減少242件（20. 0%）等
であった。（再審査終了時）
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改
善：本剤とペグインターフェロンアルファ2a（遺伝子組換え）を併用した国内臨床試験
において，安全性評価の対象となった61例全
例に臨床検査値の異常を含む副作用が認めら
れた。主な副作用は，倦怠感45件（73.8%），
発熱41件（67.2%），そう痒症38件（62.3%）
等であった。副作用としての臨床検査値の異
常は，好中球減少58件（95.1%），白血球減少
54件（88.5%），赤血球減少48件（78.7%），
血小板減少48件（78.7%）等であった。（効能
追加承認時）
(1) 重大な副作用
1) 貧血［ヘモグロビン減少（8 g/dL 未満）（6%
未満 X ）），ヘモグロビン減少（8以上9. 5
g/dL 未満）（10%以上 X）），ヘモグロビン
減少（ 9. 5 以上 11 g/dL 未満）（ 10% 以上
X）
），赤血球減少（250万/μL 未満）（4%未
満 Y））］：定期的に血液検査を行うなど観
察を十分に行い，重度の貧血を認めた場合
は，投与を中止し，適切な処置を行うこと。
Page 10
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
る。併用する場合素であるイノシ
には，定期的に血ン一リン酸脱水
液検査を行うな素
酵
素
ど，患者の状態を（IMPDH）を阻
十分に観察するこ害することによ
と。本剤の減量，り，代謝産物の
中止については，メチルチオイノ
＜用法・用量に関シン一リン酸
連する使用上の注（ meTIMP ）が
意＞の項を参照す蓄積すると考え
ること。
られる。
また，インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）
又はペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）との併用時には，上記以外に小柴胡湯，テオフィ
リン，アンチピリン，ワルファリン，ジドブジン，ト
ルブタミド，デキストロメトルファンとの相互作用が
報告されているため，注意すること。
インターフェロンベータとの併用時には，上記以外に
小柴胡湯，テオフィリン，ワルファリンとの相互作用
が報告されているため，注意すること。
4. 副作用
○インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）又は
ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）との併用の場合
本剤とインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）又はペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝
子組換え）を併用した C 型慢性肝炎を対象とした国
内臨床試験において，安全性評価の対象となった917
例全例に副作用が認められた。主な副作用は発熱
（96.7%），倦怠感（91.8%），頭痛（86.0%）等であ
り，臨床検査値の異常は，白血球数減少（89.6%），
好中球数減少（83.4%），リンパ球数減少（70.6%）
等であった。（ペグインターフェロンアルファ-2b
（遺伝子組み換え）との併用に対する効能追加承認
時）
本剤とペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子
組換え）を併用した C 型代償性肝硬変を対象とした
国内臨床試験において，ペグインターフェロンアル
ファ-2b（遺伝子組換え）1.0 μg/kg で投与が開始され
た102例全例に副作用が認められた。主な副作用は，
発熱（93.1%），倦怠感（88.2%），頭痛（80.4%）等
であり，臨床検査値の異常は，白血球数減少
（91.2%），ヘモグロビン減少（89.2%），リンパ球
数減少（87.3%），好中球数減少（85.3%），赤血球
数減少（84.3%），ヘマトクリット減少（80.4%），
血小板数減少（63.7%）等であった。（効能追加承認
時）
本剤とインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）を併用した製造販売後調査において，安全性評
価の対象となった3,310例中2,773例（83.8%）に副作
用が認められた。主な副作用は発熱（27.3%），倦怠
感（13.1%），食欲不振（11.8%）等であり，臨床検
査値の異常は，白血球減少（35.2%），貧血
（34.2%），血小板数減少（26.6%），好中球数減少
（21.0%），ヘモグロビン減少（17.5%）等であっ
た。
（インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）と
の併用に対する再審査終了時）
(1) 重大な副作用
1) 貧血注 1) （赤血球減少（250万/mm3 未満）（1~5%未
満），ヘモグロビン減少（8 g/dL 未満）（1～5%未
満），ヘモグロビン減少（ 8 以上 9.5 g/dL 未満）
（10%以上），ヘモグロビン減少（9.5以上11 g/dL 未
満）（10%以上））：定期的に血液検査を行うなど
観察を十分に行い，異常の程度が著しい場合には投
Copegus
販売名
（一般的名称）
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
X）国内臨床試験及び製造販売後調査等（特
定使用成績調査，製造販売後臨床試験）にお
ける頻度を算出した。
Y）国内臨床試験における頻度を算出した。
2) 汎血球減少，無顆粒球症，白血球減少
（2,000/μL 未満），血小板減少（50,000/μL
未満）（頻度不明注2)）：定期的に血液検査を
行うなど，患者の状態を十分に観察するこ
と。本剤の減量，中止については，＜用法・
用量に関連する使用上の注意＞の項を参照す
ること。
3) 血栓性血小板減少性紫斑病（TTP），溶血性
尿毒症症候群（HUS）（頻度不明注2)）：血小
板減少，貧血，腎不全を主徴とする血栓性血
小板減少性紫斑病（TTP），溶血性尿毒症症
候群（HUS）があらわれることがあるので，
定期的に血液検査（血小板，赤血球等）及び
腎機能検査を行うなど観察を十分に行い，異
常が認められた場合には投与を中止し，適切
な処置を行うこと。
4) 再生不良性貧血，赤芽球癆（頻度不明注2)）：
定期的に血液検査を行うなど，患者の状態を
十分に観察すること。本剤の減量，中止につ
いては，＜用法・用量に関連する使用上の注
意＞の項を参照すること。
5) 間質性肺炎，肺浸潤，呼吸困難（頻度不明注
2)
）：発熱，咳嗽，呼吸困難等の臨床症状を
十分に観察し，異常が認められた場合は，速
やかに胸部 X 線等の検査を実施し，本剤の投
与を中止し，副腎皮質ホルモン剤の投与等の
適切な処置を行うこと。また，咳嗽，呼吸困
難等があらわれた場合には直ちに連絡するよ
うに患者に対し注意を与えること。
6) うつ病，自殺念慮，自殺企図，躁状態，攻撃
的行動（頻度不明注2)）：観察を十分に行い，
不眠，不安，焦燥，興奮，攻撃性，易刺激性
等があらわれた場合には投与を中止するな
ど，適切な処置を行うこと。（「重要な基本
的注意」の項参照）
7) 肝炎の増悪，肝機能障害（頻度不明注2)）：黄
疸や著しいトランスアミナーゼの上昇を伴う
肝機能障害が報告されているので，定期的に
肝機能検査を行うなど，患者の状態を十分に
観察すること。黄疸や著しいトランスアミナ
ーゼ上昇［ALT(GPT)≥500 IU/L］を伴う肝機
能障害があらわれた場合には速やかに投与を
中止し，適切な処置を行うこと。
8) 自己免疫現象（頻度不明注2)）：自己免疫現象
によると思われる症状・徴候［肝炎，溶血性
貧血，特発性血小板減少性紫斑病，潰瘍性大
腸炎，関節リウマチ，SLE，血管炎，フォー
クト・小柳・原田病，各種自己抗体の陽性化
等］があらわれることがあるので，自己免疫
疾患の患者又はその素因のある患者には定期
的に検査を行うなど観察を十分に行い，慎重
に投与すること。異常が認められた場合には
投与を中止し，適切な処置を行うこと。ただ
し，自己免疫性肝炎の患者には投与しないこ
と。
9) 心筋症，心不全，狭心症，不整脈（心室性頻
脈等），心筋梗塞，心内膜炎，心膜炎（頻度
不明注2)）：心疾患のある患者又はその既往歴
のある患者には慎重に投与すること。異常が
認められた場合には投与を中止するなど，適
切な処置を行うこと。
10) 敗血症（頻度不明注2) ）：易感染性となり，
Page 11
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
与を中止し，適切な処置を行うこと。
2) 無顆粒球症（ 0.1 ～ 1% 未満），白血球減少
（2,000/mm3 未満），顆粒球減少（1,000/mm3 未満）
（10%以上）：定期的に血液検査を行うなど観察を
十分に行い，異常の程度が著しい場合には投与を中
止し，適切な処置を行うこと。
3) 血小板減少（50,000/mm3 未満）（1～5%未満）：定
期的に血液検査を行うなど観察を十分に行い，異常
の程度が著しい場合には投与を中止し，適切な処置
を行うこと。
4) 再生不良性貧血（頻度不明），汎血球減少（0.1～
1%未満）：骨髄機能の抑制による再生不良性貧血の
発現を含む高度な血球減少が報告されているので，
定期的に臨床検査（血液検査等）を行うなど，患者
の状態を十分に観察すること。異常が認められた場
合には，＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の
項を参照の上，減量又は中止等の処置を行うこと。
5) 抑うつ・うつ病（5～10%未満），自殺企図，躁状態
（0.1～1%未満），攻撃的行動（頻度不明）：観察
を十分に行い，不眠，不安，焦燥，興奮，攻撃性，
易刺激性等があらわれた場合には投与を中止するな
ど，適切な処置を行うこと。（「重要な基本的注
意」の項参照）
6) 意識障害，幻覚，失神，難聴（0.1～ 1%未満），妄
想，痙攣，せん妄，認知症様症状（特に高齢者），
錯乱，昏迷，見当識障害，統合失調症様症状（0.1%
未満），興奮（頻度不明）：観察を十分に行い，異
常があらわれた場合には，投与継続の可否について
検討すること。症状の激しい場合及び減量しても消
失しない場合には投与を中止し，適切な処置を行う
こと。
7) 重篤な肝機能障害（0.1～1%未満）：定期的に肝機
能検査を行うなど観察を十分に行い，黄疸や著しい
トランスアミナーゼの上昇を伴う肝機能障害があら
われた場合には速やかに投与を中止し，適切な処置
を行うこと。
8) ショック（0.1%未満）：観察を十分に行い，不快
感，口内異常，喘鳴，眩暈，便意，発汗，血圧下降
等があらわれた場合には投与を直ちに中止するこ
と。
9) 消化管出血（下血，血便等），消化性潰瘍（0.1～
1%未満），虚血性大腸炎，小腸潰瘍（0.1%未満）：
観察を十分に行い，異常があらわれた場合には投与
を中止し，適切な処置を行うこと。
10) 呼吸困難（ 5～10%未満），喀痰増加（1～5%未
満）：観察を十分に行い，異常の程度が著しい場合
には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
11) 脳出血（0.1～1%未満）：脳出血が生じたとの報告
があるので，観察を十分に行い，異常が認められた
場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
12) 脳梗塞（0.1～1%未満）：脳梗塞があらわれること
があるので，観察を十分に行い，異常が認められた
場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
13) 間質性肺炎（0.1～1%未満），肺線維症（0.1%未
満），肺水腫（頻度不明）：発熱，咳嗽，呼吸困難
等の呼吸器症状，また，胸部 X 線異常があらわれた
場合には投与を中止し，副腎皮質ホルモン剤の投与
等の適切な処置を行うこと。また，咳嗽，呼吸困難
等があらわれた場合には直ちに連絡するよう患者に
対し注意を与えること。
14) 糖尿病（1型及び2型）（0.1～1%未満）：糖尿病が
増悪又は発症することがあり，糖尿病性ケトアシド
ーシス，昏睡に至ることがあるので，定期的に検査
（血糖値，尿糖等）を行い，異常が認められた場合
には適切な処置を行うこと。
15) 急性腎不全等の重篤な腎障害（0.1%未満）：定期
Copegus
販売名
（一般的名称）
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
敗血症，肺炎があらわれることがあるので，
患者の全身状態を十分に観察し，異常が認め
られた場合には投与を中止し，適切な処置を
行うこと。
11) 脳出血（頻度不明注 2) ）：観察を十分に行
い，異常が認められた場合には投与を中止
し，適切な処置を行うこと。
12) 脳梗塞，肺塞栓症（頻度不明注2) ）：観察を
十分に行い，異常が認められた場合には投与
を中止し，適切な処置を行うこと。
13) 意識障害，痙攣，てんかん発作，見当識障
害，昏睡，せん妄，錯乱，幻覚，認知症様症
状（特に高齢者）（頻度不明注2)）：異常が認
められた場合には投与を中止するなど適切な
処置を行うこと。
14) 糖尿病（頻度不明注2) ）：糖尿病［1型及び2
型］が増悪又は発症することがあり，昏睡に
至ることがあるので，定期的に検査（血糖
値，尿糖等）を行い，異常が認められた場合
には適切な処置を行うこと。
15) 甲状腺機能異常（頻度不明注2) ）：甲状腺機
能亢進又は低下が増悪又は発症することがあ
るので，定期的に検査を行うなど観察を十分
に行うこと。甲状腺機能の管理が難しい場合
には，投与の中止を考慮すること。なお，甲
状腺機能異常等で本剤中止後もなお処置の継
続を必要とした症例が報告されている。
16) 皮膚粘膜眼症候群（ Stevens-Johnson 症候
群），中毒性表皮壊死融解症（ Toxic
Epidermal Necrolysis：TEN），多形紅斑（頻
度不明注2)）：皮膚粘膜眼症候群，中毒性表皮
壊死融解症，多形紅斑等の皮膚障害があらわ
れることがあるので，観察を十分に行い，異
常が認められた場合には投与を中止し，適切
な処置を行うこと。
17) 乾癬（頻度不明注2) ）：乾癬が増悪又は発症
することがあるので，定期的に検査を行うな
ど観察を十分に行い，異常が認められた場合
には投与の中止を考慮すること。
18) 急性腎不全，ネフローゼ症候群（頻度不明注
2)
）：定期的に検査を行うなど，患者の状態
を十分に観察すること。異常が認められた場
合には，投与を中止し，適切な処置を行うこ
と。
19) 消化管出血（下血，血便等），消化性潰
瘍，虚血性大腸炎（頻度不明注2)）：観察を十
分に行い，異常が認められた場合には投与を
中止するなど，適切な処置を行うこと。
20) ショック（頻度不明注2) ）：観察を十分に行
い，異常が認められた場合には投与を中止
し，適切な処置を行うこと。
21) 網膜症（頻度不明注2) ）：網膜症があらわれ
ることがあるので，網膜出血や糖尿病網膜症
の増悪に注意し，定期的に眼底検査を行うな
ど観察を十分に行い，異常が認められた場合
には投与を中止するなど，適切な処置を行う
こと。また，視力低下，視野中の暗点が出現
した場合は速やかに医師の診察を受けるよう
患者を指導すること。
Page 12
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
的に腎機能検査を行うなど観察を十分に行い，異常
が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を
行うこと。
16) 狭心症（ 0.1%未満），心筋症，心不全，心筋梗
塞，（頻度不明）：定期的に心電図検査を行うなど
観察を十分に行い，これら疾患等の心筋障害があら
われた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこ
と。
17) 不整脈（0.1～1%未満）：心室性不整脈，高度房室
ブロック，洞停止，高度徐脈，心房細動等があらわ
れることがあるので，異常が認められた場合には投
与を中止し，適切な処置を行うこと。
18) 敗血症（0.1%未満）：易感染性となり，感染症及
び感染症の増悪を誘発し敗血症に至ることがあるの
で，患者の全身状態を十分に観察し，異常が認めら
れた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこ
と。
19) 網膜症（1～5%未満）：網膜症があらわれることが
あるので，網膜出血，軟性白斑及び糖尿病網膜症の
増悪に注意し，定期的に眼底検査を行うなど観察を
十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止
するなど，適切な処置を行うこと。また，視力低
下，視野中の暗点が認められた場合は速やかに医師
の診察を受けるよう患者を指導すること。
20) 自己免疫現象（頻度不明）：自己免疫現象によると
思われる症状・徴候［甲状腺機能異常，肝炎，溶血
性貧血，特発性血小板減少性紫斑病（ITP），潰瘍性
大腸炎，関節リウマチ，乾癬，全身性エリテマトー
デス，血管炎，フォークト・小柳・原田病，糖尿病
（1型）の増悪又は発症等］があらわれることがある
ので，定期的に検査を行うなど観察を十分に行い，
異常が認められた場合には投与を中止するなど適切
な処置を行うこと。
21) 溶血性尿毒症症候群（HUS），血栓性血小板減少性
紫斑病（TTP）（頻度不明）：血小板減少，貧血，
腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群（HUS），
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）があらわれるこ
とがあるので，定期的に血液検査（血小板数，赤血
球数，末梢血液像等）及び腎機能検査を行うなど観
察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を
中止し，適切な処置を行うこと。
22)中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：
TEN），皮膚粘膜眼症候群（ Stevens-Johnson 症候
群）（頻度不明）:中毒性表皮壊死融解症，皮膚粘膜
眼症候群等の重篤な皮膚障害があらわれることがあ
るので，観察を十分に行い，このような症状があら
われた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこ
と。
23) 横紋筋融解症（頻度不明）：横紋筋融解症があらわ
れることがあるので，脱力感，筋肉痛，CK（CPK）
上昇等に注意し，このような症状があらわれた場合
には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
注1) 貧血は主に溶血性貧血
Copegus
販売名
（一般的名称）
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
(2) その他の副作用
次のような副作用があらわれた場合には，投与
を中止するなど，症状に応じて適切な処置を行
うこと。
（頻度不明は※）
5%以上又は 1%以上5%
1%未満
未満
頻度不明注2）
発熱及び倦
怠
感悪寒
インフル（ 24.4% ） , 発
エンザ様熱（23.7%），
症状
頭
痛
（16.8%），関
節痛，筋痛，
脱力※
消化器食欲減退
便秘，嘔腹部膨満，
（12.2%），吐，味覚歯痛，消化
下痢・軟便，異常，口不良，舌
口内炎及び口渇，歯肉痛，口内乾
腔内潰瘍形出血，胃燥，歯肉
成，嘔気，腹炎，口唇炎，舌炎，
部不快感，腹炎
膵炎（腹
痛，嚥下障害
痛，アミラ
※
，舌色素沈
ーゼ上昇，
着※
リパーゼ上
昇）
筋・骨格背部痛，
筋骨格硬頚部痛，筋
骨痛※，筋炎※ 直，筋骨脱力，関節
格痛，四炎
肢痛，筋
痙攣
精神・
睡眠障害
感覚減
気分変動，
神経系
（不眠症）
退，易刺異常感覚，
（12.2%），激性，不傾眠，記憶
安
障害，集中
めまい，
力低下，末
攻撃性※，
梢性ニュー
性欲減退※，
悪夢※，
ロパシー，
不快感，神
嗜眠※
経痛，嗅覚
錯誤，振
戦，知覚過
敏，失神，
神経過敏
皮膚炎，多汗，寝
皮膚
そう痒症
紅斑，蕁汗，脂漏性
（23.1%）
発疹(13.5%)，麻疹，皮皮膚炎，光
膚乾燥，線過敏症
脱毛症
皮脂欠乏
（11.1%），
湿疹，接触性性湿疹
皮膚炎※
血液
ヘモグロビン
好酸球数増
減少(42.0%)，
加，PTT 延
好中球数減少
長
(41.9%)，血小
板数減少
(30.5%)，白血
球数減少
(28.8%)，赤血
球数減少
(19.6%)，貧血
(18.8%)，ヘマ
トクリット減
少(17.8%)，リ
ンパ球数減少
(14.1%)
Page 13
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
(2) その他の副作用
次のような副作用が認められた場合には，必要に応
じ，減量，投与中止等の適切な処置を行うこと。
5%以上又は
0.1%~
0.1%
頻度不明(頻度
5%未満
未満
不明は<>内)
全身症発熱，倦怠感，インフルエンザ様
状
悪寒
症状
精神
頭痛，不眠，め易刺激性，耳鳴，聴覚過
神経系まい，〈激越〉眠気，異常感，気敏，
分不快，気力低思考異
下，健忘，耳閉，常，
神経過敏，知覚過片頭痛
敏・減退，注意力
障害，不安，感情
不安定，感情鈍
麻，構語障害
血液
白血球数減少，好中球数増多，好
好中球数減少，酸球数増多，好塩
リンパ球数減基球数増多，単球
少，ヘモグロ数増多，赤血球数
ビン減少，血増多，白血球数増
小板数減少，赤多，血小板数増
血球数減少，ヘ多，ESR 亢進
マトクリット減
少，貧血，リン
パ球数増多，網
状赤血球数減
少，網状赤血球
数増多
肝臓
AST （ GOT ）上脂肪肝，γ-GTP 上胆
石
昇
，
ALT 昇，LDH 上昇，黄症，胆
（ GPT）上昇，疸，Al-P 上昇，ウ嚢ポリ
ビリルビン上昇ロビリン尿，ビリープ，
ルビン尿，ビリル AFP 増
ビン低下，ZTT 上加
昇， PIVKA Ⅱ 上
昇，Ⅳ型コラーゲ
ン値上昇
腎臓
頻尿，血尿，蛋白腎結石
尿，排尿障害，膀
胱炎，BUN・クレ
アチニン上昇
循環器〈房室ブロッ頻脈，潮紅，胸
ク〉，〈血管浮痛，血圧上昇，血
腫〉
圧低下，浮腫（四
肢・顔面），末梢
性虚血
消化器食欲不振，悪口渇，胃不快感，口腔内
心・嘔吐，腹消化不良，腹部膨出血，
痛，下痢，便満感，歯髄・歯食道静
秘，口内・口唇周・歯肉炎，胃脈瘤
炎，〈膵炎注炎，嚥下障害，腸
2）
〉
管機能異常，腹部
不快感，口腔内不
快感，歯痛，舌
炎，鼓腸放屁，痔
核，おくび，腸
炎，口内乾燥，排
便障害，肛門周囲
炎，歯の異常，ア
ミラーゼ上昇，リ
パーゼ上昇，逆流
性食道炎，消化管
ポリープ，齲歯
Copegus
販売名
（一般的名称）
Page 14
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
1%以上
1%未満
5%未満
循環器
動悸，胸潮紅
痛，高血
圧
肝臓
胆管炎※
AST
脂肪肝
（GOT）
上昇，
ALT
（GPT）
上昇，
γ-GTP 上
昇，ビリ
ルビン上
昇， LDH
上昇，
Al-P 上昇
腎臓
血尿陽頻尿，排
性，蛋白尿障害，
尿陽性
尿路結石
呼吸器咳嗽，鼻・咽咽喉頭嗄声，副
頭炎
痛，鼻鼻腔炎，
漏，喀咽頭紅
痰，鼻出斑，気管
血，咽頭支炎
不快感，
鼻閉
眼
角膜潰瘍※
網膜出霧視，結
血，網膜膜充血，
の微小循眼の異常
環障害注感，眼乾
3）
，眼の燥
炎症（結
膜炎，角
膜
炎
等），眼
痛
その他注射部位反応感染症(細 TSH
減
注4）
，トリグ菌・真少，冷
リセライド上菌・ウイ感，血中
昇，体重減ルス等)のアルブミ
少，電解質異誘発又はン減少，
常（カルシウ増悪， T4 上昇・
ム，リン CRP
上減少， T3
等），勃起機昇， TSH 上昇，痔
出血，難
能不全 ※ ，尿上昇，
糖陽性※
聴，
疲労，
耳痛，
熱感，
耳閉感，
疼痛，
中耳炎，
浮腫，
耳鳴，血外耳炎，
糖上昇，末梢腫
胸部不快脹，慢性
感，尿路甲状腺
炎，サル
感染
コイドー
シス，リ
ンパ節
症，無力
症，異常
感
注2）国外の臨床試験の副作用又は自発報告にて
報告された頻度を算出できない副作用につ
いては頻度不明とした。
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
5%以上又は
頻度不明注2）
脱毛，そう
痒，発疹，
〈脂漏〉，
〈皮膚刺激〉
1%以上
5%未満
紅斑，皮膚乾燥，
湿疹，皮膚炎，白
癬，紫斑，接触性
皮膚炎，蕁麻疹，
落屑，爪の異常，
過角化，ざ瘡
神経・筋
関節痛，筋肉
痛，背部・腰
部痛，〈舌麻
痺〉
呼吸器
咳嗽，上気道
炎，〈気管支
痙攣〉，〈肺
浸潤〉
眼
〈視野狭
窄〉，〈視神
経炎〉，〈視
力喪失〉，
〈乳頭浮腫〉
投与部位
〈注射部反応
（壊死）〉
その他
体重減少，味
覚障害，甲状
腺機能異常，
〈腹水〉，
〈性欲減退〉
筋痙直，四肢痛，
感覚異常，関節
炎，筋硬直，緊張
亢進，頚部痛，振
戦，神経痛，無力
症，肋骨痛，疼
痛，ニューロパシ
ー，四肢不快感，
腫脹，筋力低下，
重感
鼻出血，気管支
炎，扁桃炎，鼻
炎，副鼻腔炎，鼻
乾燥，鼻漏，嗄
声，くしゃみ，肺
炎，血痰，鼻閉，
咽頭紅斑，鼻道刺
激感
角膜・結膜炎，眼
痛，眼そう痒症，
眼の異和感，眼充
血，眼精疲労，眼
瞼炎，眼瞼浮腫，
視覚異常，視力低
下，硝子体浮遊
物，網膜出血等の
網膜の微小循環障
害
注3）
，網膜滲出
物，眼乾燥，霧
視，麦粒腫，眼瞼
紅斑，羞明
注射部反応（紅
斑，そう痒，炎
症，硬結，腫脹，
熱感，発疹，疼
痛，出血，皮膚
炎）
CRP 上昇，鉄代
謝障害，多汗，高
血糖，疲労，高尿
酸血症，感染症，
リンパ節炎，花粉
症，外耳炎，血清
鉄低下，血中コレ
ステロール増加，
高蛋白血症，耳
痛，自己抗体産
生，処置後局所反
応，単純疱疹，中
耳炎，低アルブミ
5%以上又は
頻度不明注2）
皮膚
1%
未満
光線過
敏症，
毛質異
常，
せつ，
多形紅
斑，
皮膚潰
瘍，
水疱，
汗疱
右季肋
部痛，
麻痺
(四肢･
顔
面)，
CK(CP
K)上昇
あく
び，
胸水，
咽頭腫
脹
視野欠
損，
網膜動
脈・静
脈閉
塞，
視力異
常，
流涙，
網膜裂
孔，
黄斑浮
腫
注射部
反応
（色素
沈着，
潰瘍）
前立腺
炎，サ
ルコイ
ドーシ
ス，血
中尿酸
低下，
勃起障
害，痛
風，創
傷治癒
遅延，
脾腫，
Copegus
販売名
（一般的名称）
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
注3）網膜滲出物，網膜動脈・静脈血栓症，硝子
体浮遊物，乳頭浮腫，視力低下，視野欠損
等を伴うことがあるので，このような症状
があらわれた場合には適切な処置を行うこ
と。
注4）注射部位に炎症，刺激感，挫傷，皮膚炎，
紅斑，疼痛，そう痒，硬結，腫脹，潰瘍等
をみることがある。
＜ソホスブビルとの併用の場合＞10)
ジェノタイプ 2 の C 型慢性肝炎患者（C 型代償
性肝硬変を含む）を対象に本剤とソホスブビル
を併用した国内第 III 相臨床試験において、140
例中 61 例（43.6%）に副作用（臨床検査値異常
を含む）が認められた。主な副作用は、貧血又
はヘモグロビン減少 21 例（15.0%）、頭痛 7 例
（5.0%）、倦怠感 6 例（4.3%）、悪心 6 例
（4.3%）、そう痒症 6 例（4.3%）等であった。
（承認時）［ソバルディ錠 400mg の添付文書に
よる］
(1)重大な副作用
貧血（11.4%）：貧血があらわれることがある
ので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど
観察を十分に行い、ヘモグロビン量の減少を認
めた場合は、本剤の用量を調節するなど、適切
な処置を行うこと。なお、本剤の投与を中止す
る場合は、ソホスブビルの投与も中止するこ
と。
(2)その他の副作用
次のような副作用があらわれた場合には、投与
を中止するなど、症状に応じて適切な処置を行
うこと。
5%
以上
1% 以上
5%未満
1%
未満
頻度
不明注
5）
感染
血液・
リンパ
系
精神系
神経系
頭痛
鼻咽頭
炎
ヘモグ
ロビン
減少
う
つ
病、不
眠症
傾眠、
めまい
血管系
呼吸器
高血圧
消化器
悪心
便秘
口
炎、
部不
感、
痢、
唇炎
高ビ
ルビ
血症
肝臓
、
、
内
腹
快
下
口
リ
ン
注
力
害
意
障
呼吸
困
難、
咳嗽
消化
不良
Page 15
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
ン血症，低蛋白血膀胱癌
症，嗅覚異常，血注4），
中コレステロール大腸癌
減少，尿糖，不正注4），
出血，血清鉄上悪性リ
昇，脱水，膿瘍，ンパ腫
月経異常，電解質注5)
異常（カリウム，
ナトリウム，クロ
ール，カルシウ
ム，リン等），帯
状疱疹，冷汗，腟
炎，高トリグリセ
ライド血症，ヒア
ルロン酸増加，ヘ
モグロビン A1c 減
少
注2）腹痛，血清アミラーゼ値の上昇等が認められた
場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
注3）飛蚊視，視力低下感等を伴うことがあるので，
このような症状があらわれた場合には適切な処置
を行うこと。
注4）インターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換え）と
リバビリンの併用において発現が認められている
が，因果関係が明確なものではない。
注5）国内臨床試験において認められているが，因果関
係が明確なものではない。
発現頻度はインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組換
え）との併用に対する承認時の臨床試験及び製造販売
後調査，ペグインターフェロンアルファ-2b（遺伝子組
換え）との併用に対する承認時の臨床試験の合計より
算出した。なお，承認時の臨床試験及び製造販売後調
査で認められなかった副作用については頻度不明とし
た。
○インターフェロンベータとの併用の場合
本剤とインターフェロンベータを併用した国内臨床
試験において，安全性評価の対象となった174例全例
に副作用が認められた。主な副作用は発熱
（98.3%），全身倦怠感（88.5%），悪寒（82.2%），
頭痛・頭重（80.5%）であり，臨床検査値の異常は，
好中球数減少（79.3%），白血球数減少（75.3%），
ヘモグロビン減少（76.4%），赤血球数減少
（70.7%），ヘマトクリット減少（71.3%），血小板
数減少（62.1%），血清アルブミン低下（54.0%）で
あった。
（インターフェロンベータとの併用による製造販売後
臨床試験終了時）
(1)重大な副作用
1) 貧血注 6 ）（赤血球減少（ 250 万 /mm3 未満）（ 5%未
満），ヘモグロビン減少（ 8 g/dL 未満）（ 5%未
満），ヘモグロビン減少（8以上9.5 g/dL 未満）（5%
以上），ヘモグロビン減少（9.5以上11 g/dL 未満）
（5%以上））：定期的に血液検査を行うなど観察を
十分に行い，異常の程度が著しい場合には投与を中
止し，適切な処置を行うこと。
2) 白血球減少（2,000/mm3 未満）（5%以上），顆粒球
減少（ 1,000/mm3 未満）（ 5% 以上），血小板減少
（50,000/mm3 未満）（5%未満）：定期的に血液検査
を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場
合には減量又は休薬するなど適切な処置を行うこ
と。
3) 重篤な肝障害（5%未満）：著しいトランスアミナー
ゼの上昇を伴う肝障害があらわれることがあるの
で，定期的に肝機能検査（ AST （ GOT ）， ALT
Copegus
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
1% 以上 1%
5%
5%未満
以上
未満
販売名
（一般的名称）
頻度
不明注
5）
皮膚
筋・骨
格
そう痒
症、発
疹、脱
毛症
筋肉痛
皮膚
乾燥
関節
痛
背
痛
筋
縮
無
症
部
、
痙
易刺
力
激
性、
発熱
注5)国外の臨床試験においてのみ報告された副
作用は頻度不明とした。
その他
倦
怠
感、疲
労
Page 16
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
（GPT）等）を行うなど観察を十分に行い，異常が
認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行
うこと。
4) 自己免疫現象によると思われる症状・徴候〔甲状腺
機能異常（5%以上）等〕：観察を十分に行い，異常
が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を
行うこと。
5) 脳梗塞（5%未満）：観察を十分に行い，異常が認め
られた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこ
と。
6) 重篤なうつ状態，自殺企図，躁状態，攻撃的行動
（頻度不明）：観察を十分に行い，不眠，不安，焦
燥，興奮，攻撃性，易刺激性等があらわれた場合に
は投与を中止するなど，適切な処置を行うこと。
（「重要な基本的注意」の項参照）
7）せん妄，幻覚（頻度不明）：観察を十分に行い，異
常があらわれた場合には，投与継続の可否について
検討すること。症状の激しい場合及び減量しても消
失しない場合には投与を中止し，適切な処置を行う
こと。
8）間質性肺炎（頻度不明）：発熱，咳嗽，呼吸困難等
の呼吸器症状，また，胸部 X 線異常があらわれた場
合には投与を中止し，副腎皮質ホルモン剤の投与等
の適切な処置を行うこと。また，咳嗽，呼吸困難等
があらわれた場合には直ちに連絡するよう患者に対
し注意を与えること。
9）心不全（頻度不明）：観察を十分に行い，異常が認
められた場合には投与を中止するなど，適切な処置
を行うこと。
10）溶血性尿毒症症候群（HUS）（頻度不明）：血小
板減少，貧血，腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症
候群（HUS）があらわれることがあるので，定期的
に血液検査（血小板数，赤血球数，末梢血液像等）
及び腎機能検査を行うなど観察を十分に行い，異常
が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を
行うこと。
11）ネフローゼ症候群（頻度不明）：血清総蛋白減
少，血清アルブミン低下を伴う重篤な蛋白尿が認め
られることがあるので，定期的に尿検査（尿蛋白）
を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた場
合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
12）糖尿病（1型及び2型）（頻度不明）：糖尿病が増
悪又は発症することがあり，昏睡に至ることがある
ので，定期的に検査（血糖値，尿糖等）を行い，異
常が認められた場合には投与を中止し，適切な処置
を行うこと。
注6）貧血は主に溶血性貧血
13）敗血症（頻度不明）：易感染性となり，敗血症が
あらわれることがあるので，患者の全身状態を十分
に観察し，異常が認められた場合には投与を中止
し，適切な処置を行うこと。
14）網膜症（頻度不明）：網膜症があらわれることが
あるので，網膜出血，軟性白斑及び糖尿病網膜症の
増悪に注意し，定期的に眼底検査を行うなど観察を
十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止
するなど，適切な処置を行うこと。また，視力低
下，視野中の暗点が認められた場合は速やかに医師
の診察を受けるよう患者を指導すること。
Copegus
販売名
（一般的名称）
Page 17
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
(2) その他の副作用
5%以上
発熱注7），悪
寒
（ 82.2% ），
全身倦怠感
（ 88.5% ），
かぜ症候群
過敏症
発疹，そう痒
感
血液
白血球数減少
（ 75.3% ），
血小板数減少
（ 62.1% ），
顆粒球数減少
（ 81.6% ），
白血球分画異
常
（ 96.6% ），
赤血球数減少
（ 70.7% ），
ヘモグロビン
減
少
（ 76.4% ），
ヘマトクリッ
ト
減
少
（ 71.3% ），
網状赤血球数
減少，網状赤
血球数増多
（ 75.9% ），
好酸球数増
多，好中球数
増多，血小板
数増多
肝臓
AST （ GOT ）
上昇， ALT
（ GPT ）上
昇， Al-P 上
昇， LDH 上
昇，総ビリル
ビン上昇， γGTP 上昇
腎臓
蛋
白
尿
（ 50.6% ），
BUN 上昇，血
尿
精神神経頭痛・頭重
系
（ 80.5% ），
不眠，めま
い，抑うつ，
焦燥，手足の
しびれ，不安
循環器
血圧上昇，動
悸，潮紅，四
肢冷感
呼吸器
咳嗽，上気道
炎，呼吸困
難，鼻出血
全身症状
5%未満
頻度
不明
インフルエンザ様
症状
蕁麻疹
出血傾向，白血球
数増多
クレアチニン上
昇，膀胱炎，頻
尿，排尿障害
意識障害，傾眠，妄想，
知覚異常，振戦，怒り
無気力，歩行困
難，健忘，異常
感，感情不安定，
耳閉，注意力障害
不整脈，血圧低下
肺炎，鼻漏，血
痰，嗄声，鼻炎，
気管支炎，鼻閉
Copegus
販売名
（一般的名称）
Page 18
1.7 同種同効品一覧表
コペガス®錠200 mg
（リバビリン）
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
5%以上
消化器
食欲不振
（ 59.2% ），
悪心・嘔吐，
下痢，腹痛，
消化不良，便
秘，口内・口
唇炎，味覚異
常
皮膚
湿疹，脱毛
眼
眼底出血等の
網膜の微小循
環障害注8）
注射部位
発赤
頻度
不明
腹部膨満感，口膵炎
渇，歯周・歯髄・
歯肉炎，歯痛，胃
炎，歯の異常，排
便障害，腸炎，舌
炎，痔核，おく
び，鼓腸放屁，腸
管機能異常
5%未満
ざ瘡，発汗，皮膚
乾燥，白癬，紅
斑，紫斑，脂漏，
爪の異常，過角
化，皮膚潰瘍，毛
質異常，落屑
眼痛，視力異常，
結膜下出血，眼球
充血，結膜炎，眼
の異和感，眼そう
痒症，眼精疲労，
硝子体浮遊物，羞
明，視覚異常，視
野欠損，麦粒腫
疼痛，熱感，腫
脹，色素沈着，そ
う痒，出血
疲労，脱力感，難
聴，単純疱疹，帯
状疱疹，蜂窩織
炎，筋痙直，手指
関節拘縮，耳鳴，
冷汗，不正出血，
神経痛，頚部痛，
易感染性，花粉
症，外耳炎，耳
痛，中耳炎，前立
腺炎，嗅覚異常，
四肢不快感，サル
コイドーシス，ト
リグリセライド上
昇，血清アミラー
ゼ上昇，血糖上昇
丘疹
関
節
痛
CK
（ 58.0% ），
（ CPK
筋肉痛，肩こ
）上
り等の緊張亢
昇，血
進，背部・腰
清カリ
部痛，浮腫，
ウム上
胸部圧迫感，
昇，ヘ
疼痛，咽頭
モグロ
炎，体重減
ビン
少，尿糖，血
A1 c 上
昇
清アルブミン
低
下
（ 54.0% ），
血清総蛋白減
少，血清コレ
ステロール上
昇，血中コレ
ステロール低
下，血中尿酸
上昇，血清カ
ルシウム低
下，血清無機
リン低下，
CRP 上昇
注7）発熱（発現頻度98.3%）に対しては解熱剤の投与
等適切な処置を行うこと。
注8）飛蚊視，視力低下感等を伴うことがあるので，こ
のような症状があらわれた場合には適切な処置を行う
こと。
その他
Copegus
1.7 同種同効品一覧表
Page 19
販売名
コペガス®錠200 mg
（一般的名称）
（リバビリン）
高齢者への
5. 高齢者への投与
投与
国内で実施した臨床試験において，高齢者では
ヘモグロビン減少，血小板減少等の臨床検査値
異常の発現頻度が高くなる傾向が認められてい
るので，患者の状態を十分に観察しながら，慎
重に投与すること。
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
5. 高齢者への投与
国内で実施した臨床試験において，高齢者では，高度
の臨床検査値異常等の発現頻度及び減量を要する頻度
が高くなる傾向が認められているので，患者の状態を
観察しながら慎重に投与し，必要に応じて減量，休
薬，投与中止等の適切な処置を行うこと。
6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与
(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人に
は投与しないこと。［動物実験で催奇形性
作用（ラット：10 mg/kg/日，ウサギ：1.0
mg/kg/日）及び胚・胎児致死作用（ラット：
10 mg/kg/日，ウサギ：1.0 mg/kg/日以上）が
認められている（【禁忌】の項参照）。］
(2) 授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせ
ること。［動物実験（ラット）で乳汁中へ
の移行が認められている（【禁忌】の項参
照）。］
6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与
(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与し
ないこと。［動物実験で催奇形性作用（ラット及び
ウサギ：1 mg/kg/日）及び胚・胎児致死作用（ラッ
ト：10 mg/kg/日）が認められている。］（【禁忌】
の項参照）
(2) 授乳中の婦人には，投与を避けること。やむを得ず
投与する場合は，授乳を避けさせること。［動物実
験（ラット）で乳汁中への移行が認められてい
る。］（【禁忌】の項参照）
妊婦，産婦，
授乳婦等への
投与
Copegus
1.7 同種同効品一覧表
販売名
コペガス®錠200 mg
（一般的名称）
（リバビリン）
小児等への
7. 小児等への投与
投与
(1) 低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小
児に対する安全性は確立していない。［使用
経験がない。］
(2) 5～17 歳の C 型慢性肝炎患者を対象とした
海外臨床試験において，治療期間中に体重増
加の遅れ及び身長の伸びの遅れが認められた
との報告がある。
適用上の注意
8. 適用上の注意
薬剤交付時：
PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服
用するよう指導すること。［PTP シートの誤飲
により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更に
は穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を
併発することが報告されている。］
その他の注意
備考
9. その他の注意
(1) ラット雄受胎能試験で精子数のわずかな減
少（100 mg/kg/日）がみられた（休薬により
回復）。また，マウス4週間試験で精巣上体
における精子減少（400 mg/kg/日の途中死亡
例）が報告されている。
(2) 細菌を用いた復帰突然変異試験，マウス小
核試験は陰性であったが，マウスリンパ腫
細胞株を用いた遺伝子突然変異試験は陽性
であった。がん原性試験でラットに 60
mg/kg/日までを2年間，p53+/－ノックアウト
マウスに100 mg/kg/日までを26週間投与して
も本薬投与による腫瘍発生の増加はみられ
なかったとの報告がある。
Page 20
レベトール®カプセル200 mg
（リバビリン）
7. 小児等への投与
低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する
安全性は確立していない。［使用経験がない。］
8. 適用上の注意
薬剤交付時:PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出し
て服用するよう指導すること。［PTP シートの誤飲に
より硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起
こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報
告されている。］
9. その他の注意
(1) マウス3及び6カ月間投与試験（1～150 mg/kg/日）で
精子異常（15 mg/kg/日以上）がみられたとの報告が
ある（休薬により回復）。
(2) ラット長期投与試験（24カ月間，10～40 mg/kg/日）
で網膜変性の発生頻度が対照群に比べて増加したと
の報告がある。
(3) 細菌を用いる復帰変異試験，ヒトリンパ球を用いる
染色体異常試験及びラット優性致死試験は陰性であ
ったが，マウスリンフォーマ試験，マウス Balb/3T3
形質転換試験及びマウス小核試験は陽性であった。
癌原性試験でマウスに75 mg/kg/日までを18カ月間，
ラットに40 mg/kg/日までを24カ月間，p53+/－トラン
スジェニックマウスに300 mg/kg/日までを6カ月間投
与しても本薬投与による腫瘍発生の増加はみられな
かったとの報告がある。
2014年7月改訂（第18版）
Copegus
1.8 添付文書（案）
Page 1
コペガスⓇ錠200 mg
（リバビリン）
［抗 HCV 剤（インターフェロンを除く）との併用による C 型
慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善］
第1部（モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.8 添付文書（案）
最新の添付文書を参照すること。
中外製薬株式会社
Copegus
1.8 添付文書（案）
Page 2
目次
頁
添付文書（案） ............................................................................................................................ 3
1.8
1.8.1
効能・効果，用法・用量の設定根拠 ................................................................................... 3
1.8.1.1
効能・効果及びその設定根拠 ......................................................................................... 3
1.8.1.1.1
効能・効果 ................................................................................................................ 3
1.8.1.1.2
効能・効果の設定根拠 ............................................................................................ 3
1.8.1.1.3
効能・効果に関連する使用上の注意とその設定根拠 ........................................ 3
1.8.1.2
用法・用量及びその設定根拠 ......................................................................................... 4
1.8.1.2.1
用法・用量 ................................................................................................................ 4
1.8.1.2.2
用法・用量の設定根拠 ............................................................................................ 4
1.8.1.2.3
用法・用量に関連する使用上の注意とその設定根拠 ........................................ 4
1.8.2
使用上の注意（案）及びその設定の根拠 ........................................................................... 6
添付文書（案） ......................................................................................................................................... 16
Copegus
1.8 添付文書（案）
Page 3
1.8 添付文書（案）
1.8.1
効能・効果，用法・用量の設定根拠
1.8.1.1 効能・効果及びその設定根拠
1.8.1.1.1
効能・効果
今回のコペガスⓇ錠200 mg の承認事項一部変更承認申請（以下，一変申請）に伴い，現在の
1及び2項の効能・効果に3項を追記し，以下のとおり改訂することとした（下線部追加）。
1. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用による以下のいずれかの
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
（1）セログループ1（ジェノタイプ I（1a）又は II（1b））で HCV-RNA 量が高値の患者
（2）インターフェロン単独療法で無効又はインターフェロン単独療法後再燃した患者
2. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用による C 型代償性肝硬変
におけるウイルス血症の改善
3. ソホスブビルとの併用によるセログループ2（ジェノタイプ2）の C 型慢性肝炎又は C 型
代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
1.8.1.1.2
効能・効果の設定根拠
現在，国内において，コペガスⓇ錠200 mg の効能・効果は，ペグインターフェロンアルフ
ァ-2a（遺伝子組換え）との併用を前提にした，C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変における
ウイルス血症の改善である。
2014 年 6 月に，ジェノタイプ 2 の C 型慢性肝炎に対し，日本で初めてソホスブビル
（Sofosbuvir：SOF／NS5B を標的とした HCV ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）がインター
フェロンを含まない治療法（IFN-free 治療）として，リバビリン（RBV）との併用療法にて承
認申請された。
海外における RBV と SOF の併用治療は，良好な持続的ウイルス陰性化率（SVR 率）を示し，
従来の IFN 治療に比べて投与期間も短縮されることで，患者の QOL 向上に大きく寄与するこ
とが期待される。RBV と SOF の併用治療で発現する有害事象は，国内外ともにペグインター
フェロンと RBV の併用治療で知られる有害事象を上回るものではなく，忍容性も良好である
ことが期待される。また，SOF の国内第 III 相臨床試験では，RBV との併用治療は，本邦にお
ける C 型慢性肝炎患者に優れた IFN- free 治療を提供する可能性があることを示した。
以上より，中外製薬株式会社（以下，申請者）は，現在の効能・効果に「3. ソホスブビルと
の併用によるセログループ2（ジェノタイプ2）の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけ
るウイルス血症の改善」を追記し，SOF との併用を可能とする一変申請を行うこととした。
1.8.1.1.3
効能・効果に関連する使用上の注意とその設定根拠
今回のコペガスⓇ錠200 mg の一変申請に伴い，効能・効果に関連する使用上の注意を以下の
とおり改訂することとした（下線部追加）。
コペガスⓇ錠200 mg は，ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用に加
え SOF との併用が可能となるように，1項を変更した。
Copegus
Page 4
1.8 添付文書（案）
< 効能・効果に関連する使用上の注意 >
1. 本剤はペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）又はソホスブビルとの併用
療法で使用すること。C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変に対する本剤の単独療法は無
効である。
2. C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善への本剤の併用にあた
っては，HCV-RNA が陽性であること，及び組織像又は肝予備能，血小板数などにより，
慢性肝炎又は代償性肝硬変であることを確認すること。
1.8.1.2 用法・用量及びその設定根拠
1.8.1.2.1
用法・用量
今回のコペガスⓇ錠200 mg の一変申請に伴い，現在の用法・用量を以下のとおり改訂するこ
ととした（下線部追加）。
ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）又はソホスブビルと併用すること。
通常，成人には，下記の用法・用量のリバビリンを経口投与する。本剤の投与に際しては，
患者の状態を考慮し，減量，中止等の適切な処置を行うこと。
体重
60 kg 以下
60 kg を超え80 kg 以下
80 kg を超える
1.8.1.2.2
1日投与量
600 mg
800 mg
1,000 mg
朝食後
200 mg
400 mg
400 mg
夕食後
400 mg
400 mg
600 mg
用法・用量の設定根拠
今回のコペガスⓇ錠200 mg の一変申請にあたり，申請者が実施したコペガスⓇ錠200 mg の臨
床試験はないが，ジェノタイプ2の C 型慢性肝炎の日本人患者を対象とした SOF の国内第 III
相臨床試験（Gilead Sciences 社）では，体重に基づいた投与量の RBV（600-1,000 mg/日）が併
用されていることから，RBV の1日用量は現行のとおりとした。
1.8.1.2.3
用法・用量に関連する使用上の注意とその設定根拠
今回のコペガスⓇ錠200 mg の一変申請に伴い，現在の用法・用量に関連する使用上の注意を
以下のとおり改訂することとした（下線部追加）。
現在の用法・用量に関連する使用上の注意は，ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
組換え）との併用に関する使用上の注意であることを明記した（下表 2及び3項）。
SOF との併用が可能になることに伴い，コペガスⓇ錠200 mg の投与期間及び SOF の用法・
用量については，SOF の添付文書を熟読するよう注意喚起を行うこととした（下表 4項）。
現行の臨床検査値の表は，ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用に
対する注意喚起なので，その旨を明記した（下表 5項）
Copegus
Page 5
1.8 添付文書（案）
< 用法・用量に関連する使用上の注意 >
1. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）は，C 型慢性肝炎においては，通
常，成人には1回180 μg を，C 型代償性肝硬変においては，通常，成人には1回90 μg を週
1回，皮下に投与する。
2. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用による C 型慢性肝炎及び
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善への本剤の投与期間は，臨床効果及び副
作用の程度を考慮しながら慎重に決定するが，投与24週で効果が認められない場合には
投与の中止を考慮すること。
3. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用による臨床試験の結果よ
り，投与中止例では有効率が低下するため，減量・休薬などの処置により，可能な限り
48週間投与することが望ましい。ただし，C 型慢性肝炎において，セログループ1（ジェ
ノタイプ I（1a）又は II（1b））で HCV-RNA 量が高値の患者以外に対しては，患者の状
態や治療への反応性に応じて24週間で投与終了するなど投与期間の短縮も考慮するこ
と。
4. ソホスブビルと併用する場合の投与期間及びソホスブビルの用法・用量は，ソホスブビ
ルの添付文書を確認すること。
5. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）と併用する場合，本剤の投与は，
下表の臨床検査値を確認してから開始すること。
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
検査項目
投与前値
白血球数
3,000 /μL 以上
好中球数
1,500 /μL 以上
血小板数
90,000 /μL 以上
12 g/dL 以上
ヘモグロビン量
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
検査項目
投与前値
白血球数
3,000 /μL 以上
好中球数
1,500 /μL 以上
血小板数
75,000 /μL 以上
12 g/dL 以上
ヘモグロビン量
6.
本剤投与中は，定期的に血液学的検査を実施し，好中球数，血小板数，ヘモグロビン量
の減少が発現した場合には，下表を参考にして用量を調整すること。
なお，投与を再開する場合には，臨床検査値が下表の中止基準を上回ったことを確認す
ること。また，血小板数の減少による投与中止後の本剤の再開は，下表を参考にするこ
と。
以下，変更なし
Copegus
1.8.2
Page 6
1.8 添付文書（案）
使用上の注意（案）及びその設定の根拠
（下線部：変更箇所）
設定理由
使用上の注意（案）
【警告】
変更なし
1. 本剤では催奇形性が報告されているので，妊婦又は妊娠している可
能性のある婦人には投与しないこと（【禁忌】及び「妊婦，産婦，
授乳婦等への投与」の項参照）。
2.本剤では催奇形性及び精巣・精子の形態変化等が報告されているの
で，妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能
性のある男性患者に投与する場合には，避妊をさせること（「重要
な基本的注意」及び「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参
照）。
3.本剤では精液中への移行が否定できないことから，パートナーが妊
婦の男性患者に投与する場合には，【使用上の注意】を厳守するこ
と（「重要な基本的注意」の項参照）。
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
変更なし
1. 妊婦，妊娠している可能性のある婦人又は授乳中の婦人［動物実験
で催奇形性作用及び胚・胎児致死作用が報告されている。］
2. 本剤の成分又は他のヌクレオシドアナログ（アシクロビル，ガンシ
クロビル，ビダラビン等）に対し過敏症の既往歴のある患者
3. コントロールの困難な心疾患（心筋梗塞，心不全，不整脈等）のあ
る患者［貧血により心疾患が悪化することがある。］
4. 異常ヘモグロビン症（サラセミア，鎌状赤血球性貧血等）の患者
［貧血により異常ヘモグロビン症が悪化することがある。］
5. 慢性腎不全又はクレアチニンクリアランスが50 mL/分以下の腎機能
障害のある患者［本剤の血中濃度が上昇し，重大な副作用が生じる
ことがある。］
6. 重度のうつ病，自殺念慮又は自殺企図等の重度の精神病状態にある
患者又はその既往歴のある患者［うつ病が悪化又は再燃することが
ある。］
7. 重度の肝機能障害のある患者［肝予備能が低下している可能性があ
り，重大な副作用が生じることがある。］
8. 自己免疫性肝炎の患者［肝炎が重症化することがある。］
【使用上の注意】
1. 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
（1）アレルギー素因のある患者
（2）心疾患のある患者又はその既往歴のある患者［貧血により心疾
患が悪化することがある。］
（3）腎機能障害のある患者［より重篤な障害に至ることがある。］
（4）高血圧症の患者［脳出血があらわれることがある。］
（5）中枢・精神神経障害のある患者又はその既往歴のある患者［中
枢・精神神経障害が増悪することがある。］
（6）骨髄機能抑制のある患者［重度の白血球減少，血小板減少を起
こすことがあり，感染症や出血傾向を合併しやすい（「重大な副
作用」の項参照）。］
（7）糖尿病の患者又はその既往歴，家族歴のある患者，耐糖能障害
1．(1)～(10)
変更なし
Copegus
Page 7
1.8 添付文書（案）
使用上の注意（案）
設定理由
のある患者［糖尿病が増悪又は発症しやすい。］
（8）自己免疫疾患の患者又はその素因のある患者［疾患が増悪又は
顕性化することがある（「重大な副作用」の項参照）。］
（9）高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
（10）体重50 kg 未満の患者［ヘモグロビン減少や血小板減少等の副
作用が発現しやすいので，観察を十分に行うこと。］
2. 重要な基本的注意
（1）本剤の投与は，ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換
（1）「ソホスブビルとの併用」の承認申請に伴
え）との併用する場合にはであるため，ペグインターフェロン
い，当該記載はペグインターフェロンアルファ-
アルファ-2a（遺伝子組換え）の添付文書に記載されている警
2a（遺伝子組換え）との併用に関する情報である
告，禁忌，併用禁忌，慎重投与，重要な基本的注意，重大な副作
ことを，項を分けて記載
用等の【使用上の注意】を必ず確認すること。
（2）なお，本剤とペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換
（2）「ソホスブビルとの併用」の承認申請に伴
え）の併用に他の抗 HCV 剤とを併用する場合には，抗 HCV 剤
い，当該記載は抗 HCV 剤との併用に関する情報
の添付文書の【使用上の注意】を必ず確認すること。
であることを，項を分けて記載
（2）C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変に対する本剤の単独療法は
「ソホスブビルとの併用」の承認申請に伴い，ペ
無効であるため，本剤はペグインターフェロンアルファ-2a（遺
グインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換
伝子組換え）と併用すること。
え）との併用に限定させる記載を削除
（3）本剤による C 型代償性肝硬変患者に対するペグインターフェロ
（3）「ソホスブビルとの併用」の承認申請に伴
ンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用による治療は，ウイル
い，ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子
ス血症の改善を目的としたものであり，本併用療法によりウイル
組換え）との併用に限定的であった記載を削除
ス学的効果が得られた場合であっても，肝硬変が治癒するもので
はないため，肝硬変に対する適切な処置は継続すること。また，
C 型代償性肝硬変においては，C 型慢性肝炎と比べ，血球系の減
少が多く発現するおそれがあるので，十分注意すること。
（4）妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊娠する可能
性のある男性患者は，投与中及び投与終了後6カ月間は信頼でき
る避妊法を用いるなどして妊娠を避けること。また，投与直前の
妊娠検査結果が陰性であることを確認後に投与を開始すること。
なお，妊娠していないことを確認するために，妊娠検査を毎月1
回実施すること（【警告】及び【禁忌】の項参照）。
（5）精液中への本剤の移行が否定できないことから，パートナーが
妊娠している男性患者には，その危険性を患者に十分理解させ，
投与中及び投与終了後6カ月間は本剤が子宮内へ移行しないよう
にコンドームを使用するよう指導すること（【警告】及び「その
他の注意」の項参照）。
（6）本剤を長期投与する場合には，臨床効果及び副作用の程度を考
慮して投与を行い，効果が認められない場合には投与を中止する
こと。なお，48週を超えて本剤を投与した場合の有効性・安全性
は確立していない。
（7）本剤の投与により，貧血（溶血性貧血等）を起こす可能性があ
ることから，患者に対し貧血に関連する副作用（めまい等）の発
現の可能性について十分説明すること。また，定期的に臨床検査
を行うなど患者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合に
は減量，休薬等の適切な処置を行うこと。
（8）抑うつ，自殺企図があらわれることがある。また，躁状態，攻
（4）～（10）変更なし
Copegus
Page 8
1.8 添付文書（案）
使用上の注意（案）
設定理由
撃的行動があらわれ，他害行為に至ることがある。患者の精神状
態に十分注意し，不眠，不安，焦燥，興奮，攻撃性，易刺激性等
があらわれた場合には投与を中止するなど，投与継続の可否につ
いて慎重に検討すること。また，これらの症状が認められた場合
には，投与終了後も観察を継続することが望ましい。
（9）抑うつ，自殺企図をはじめ，躁状態，攻撃的行動，不眠，不
安，焦燥，興奮，攻撃性，易刺激性等の精神神経症状発現の可能
性について患者及びその家族に十分理解させ，これらの症状があ
らわれた場合には直ちに連絡するよう注意を与えること。
（10）高血圧症及び糖尿病の両疾患を合併する患者では脳出血が生じ
るリスクが高いので注意すること。
3. 相互作用
変更なし
併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
ジダノシン
乳酸アシドーシス等のジダ
in vitro において，本
ノシンの副作用を増強する
剤はプリンヌクレオ
おそれがある。
シドのリン酸化を促
進する。
スタブジン
本剤は，スタブジン及びジ
in vitro において，本
ジドブジン
ドブジンの効果を減弱する
剤はスタブジン，ジ
可能性がある。併用する場
ドブジンのリン酸化
合には，血漿中 HIV-RNA
を阻害する。
量を観察することが望まし
い。HIV-RNA 量が上昇し
た場合には，本剤の中止等
適切な処置を行うこと。
アザチオプ
骨髄機能抑制が起こるおそ
本剤がアザチオプリ
リン
れがある。併用する場合に
ンの代謝酵素である
は，定期的に血液検査を行
イノシン一リン酸脱
うなど，患者の状態を十分
水素酵素（IMPDH）
に観察すること。本剤の減
を阻害することによ
量，中止については，＜用
り，代謝産物のメチ
法・用量に関連する使用上
ルチオイノシン一リ
の注意＞の項を参照するこ
ン酸（ meTIMP ）が
と。
蓄積すると考えられ
る。
4. 副作用
＜ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用の場
ソホスブビルとの併用の場合の副作用情報を追記
合＞
するため（p.13），ペグインターフェロン
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善：本剤とペグインターフェ
ファ（遺伝子組換え）との併用の場合の項目名の
ロンアルファ-2a（遺伝子組換え）を併用した国内臨床試験におい
記載表示を変更
て，安全性評価の対象となった199例全例に臨床検査値の異常を含む
副作用が認められた。主な副作用は，発熱146件（73.4%），注射部位
反応142件（71.4%），倦怠感138件（69.3%）等であった。副作用とし
アル
Copegus
Page 9
1.8 添付文書（案）
使用上の注意（案）
設定理由
ての臨床検査値の異常は，白血球減少184件（92.5%），好中球減少
178件（89.4%），ヘモグロビン減少169件（84.9%）等であった。（承
認時）
製造販売後調査等（特定使用成績調査，製造販売後臨床試験）におい
て，安全性評価の対象となった1210例中，臨床検査値の異常を含む副
作用が953例に認められた。主な副作用は，瘙痒症188件（15.5%），
倦怠感172件（14.2%），発熱155件（12.8%）等であった。副作用とし
ての臨床検査値の異常は，ヘモグロビン減少383件（31. 7%），好中球
減少357件（29.5%），血小板減少242件（20.0%）等であった。（再審
査終了時）
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善：本剤とペグインター
フェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）を併用した国内臨床試験にお
いて，安全性評価の対象となった61例全例に臨床検査値の異常を含む
副作用が認められた。主な副作用は，けん怠感45件（73.8%），発熱
41件（67.2%），そう痒症38件（62.3%）等であった。副作用としての
臨床検査値の異常は，好中球減少58件（95.1%），白血球減少54件
（88.5%），赤血球減少48件（78.7%），血小板減少48件（78.7%）等
であった。（効能効果追加承認時）
（1）重大な副作用
1）貧血［ヘモグロビン減少（8 g/dL 未満）（6%未満
ビン減少（8以上9.5 g/dL 未満）（10%以上
X）
X）
），ヘモグロ
），ヘモグロビン減
少（9.5以上11 g/dL 未満）（10%以上 X）），赤血球減少（250万/μL
未満）（4%未満
Y）
）］：定期的に血液検査を行うなど観察を十分
に行い，重度の貧血を認めた場合は，投与を中止し，適切な処置
を行うこと。
X）国内臨床試験及び製造販売後調査等（特定使用成績調査，製造
販売後臨床試験）における頻度を算出した。
Y）国内臨床試験における頻度を算出した。
2）汎血球減少，無顆粒球症，白血球減少（2,000/μL 未満），血小板
減少（50,000/μL 未満）（頻度不明注2））：定期的に血液検査を行
うなど，患者の状態を十分に観察すること。本剤の減量，中止に
ついては，＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項を参照す
ること。
3）血栓性血小板減少性紫斑病（TTP），溶血性尿毒症症候群（HUS）
（頻度不明注2））：血小板減少，貧血，腎不全を主徴とする血栓性
血小板減少性紫斑病（TTP），溶血性尿毒症症候群（HUS）があら
われることがあるので，定期的に血液検査（血小板，赤血球等）
及び腎機能検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められた
場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
4）再生不良性貧血，赤芽球癆（頻度不明注2））：定期的に血液検査を
行うなど，患者の状態を十分に観察すること。本剤の減量，中止
については，＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項を参照
すること。
5）間質性肺炎，肺浸潤，呼吸困難（頻度不明注2））：発熱，咳嗽，呼
吸困難等の臨床症状を十分に観察し，異常が認められた場合は，
速やかに胸部 X 線等の検査を実施し，本剤の投与を中止し，副腎
Copegus
使用上の注意（案）
皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また，咳嗽，
呼吸困難等があらわれた場合には直ちに連絡するように患者に対
し注意を与えること。
6）うつ病，自殺念慮，自殺企図，躁状態，攻撃的行動（頻度不明注
2）
Page 10
1.8 添付文書（案）
）：観察を十分に行い，不眠，不安，焦燥，興奮，攻撃性，易
刺激性等があらわれた場合には投与を中止するなど，適切な処置
を行うこと。（「重要な基本的注意」の項参照）
7）肝炎の増悪，肝機能障害（頻度不明注2））：黄疸や著しいトランス
アミナーゼの上昇を伴う肝機能障害が報告されているので，定期
的に肝機能検査を行うなど，患者の状態を十分に観察すること。
黄疸や著しいトランスアミナーゼ上昇［ALT（GPT）≥500 IU/L］
を伴う肝機能障害があらわれた場合には速やかに投与を中止し，
適切な処置を行うこと。
8）自己免疫現象（頻度不明注2））：自己免疫現象によると思われる症
状・徴候［肝炎，溶血性貧血，特発性血小板減少性紫斑病，潰瘍
性大腸炎，関節リウマチ，SLE，血管炎，フォークト・小柳・原田
病，各種自己抗体の陽性化等］があらわれることがあるので，自
己免疫疾患の患者又はその素因のある患者には定期的に検査を行
うなど観察を十分に行い，慎重に投与すること。異常が認められ
た場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。ただし，自己
免疫性肝炎の患者には投与しないこと。
9）心筋症，心不全，狭心症，不整脈（心室性頻脈等），心筋梗塞，
心内膜炎，心膜炎（頻度不明注2））：心疾患のある患者又はその既
往歴のある患者には慎重に投与すること。異常が認められた場合
には投与を中止するなど，適切な処置を行うこと。
10）敗血症（頻度不明注2））：易感染性となり，敗血症，肺炎があら
われることがあるので，患者の全身状態を十分に観察し，異常が
認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
11）脳出血（頻度不明注2））：観察を十分に行い，異常が認められた
場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
12）脳梗塞，肺塞栓症（頻度不明注2））：観察を十分に行い，異常が
認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
13）意識障害，痙攣，てんかん発作，見当識障害，昏睡，せん妄，錯
乱，幻覚，認知症様症状（特に高齢者）（頻度不明注2））：異常が
認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
14）糖尿病（頻度不明注2））：糖尿病［1型及び2型］が増悪又は発症
することがあり，昏睡に至ることがあるので，定期的に検査（血
糖値，尿糖等）を行い，異常が認められた場合には適切な処置を
行うこと。
15）甲状腺機能異常（頻度不明注2））：甲状腺機能亢進又は低下が増
悪又は発症することがあるので，定期的に検査を行うなど観察を
十分に行うこと。甲状腺機能の管理が難しい場合には，投与の中
止を考慮すること。なお，甲状腺機能異常等で本剤中止後もなお
処置の継続を必要とした症例が報告されている。
16）皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群），中毒性表皮壊死融
解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN），多形紅斑（頻度不明注
設定理由
Copegus
使用上の注意（案）
2）
Page 11
1.8 添付文書（案）
設定理由
）：皮膚粘膜眼症候群，中毒性表皮壊死融解症，多形紅斑等の
皮膚障害があらわれることがあるので，観察を十分に行い，異常
が認められた場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
17）乾癬（頻度不明注 2 ））：乾癬が増悪又は発症することがあるの
で，定期的に検査を行うなど観察を十分に行い，異常が認められ
た場合には投与の中止を考慮すること。
18）急性腎不全，ネフローゼ症候群（頻度不明注2））：定期的に検査
を行うなど，患者の状態を十分に観察すること。異常が認められ
た場合には，投与を中止し，適切な処置を行うこと。
19）消化管出血（下血，血便等），消化性潰瘍，虚血性大腸炎（頻度
不明注2））：観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を
中止するなど，適切な処置を行うこと。
20）ショック（頻度不明注2））：観察を十分に行い，異常が認められ
た場合には投与を中止し，適切な処置を行うこと。
21）網膜症（頻度不明注2））：網膜症があらわれることがあるので，
網膜出血や糖尿病網膜症の増悪に注意し，定期的に眼底検査を行
うなど観察を十分に行い，異常が認められた場合には投与を中止
するなど，適切な処置を行うこと。また，視力低下，視野中の暗
点が出現した場合は速やかに医師の診察を受けるよう患者を指導
すること。
（2）その他の副作用
コペガスⓇ錠200 mg の現在の併用薬であるペグイ
次のような副作用があらわれた場合には，投与を中止するなど，症状
ンターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）
に応じて適切な処置を行うこと。
（ペガシスⓇ皮下注）の海外 CDS において，「舌
（頻度不明は※）
5%以上又は
頻度不明
注2）
発熱及び
倦怠感
インフル
（24.4%），
エンザ様
発熱
症状
（23.7%），
においても，消化器
1%以上5%未満
1%未満
悪寒
頭痛
（16.8%），
関節痛，筋
痛，脱力※
消化器
食欲減退
便秘，嘔吐，味
腹部膨満，歯痛，
（12.2%），
覚異常，口渇，
消化不良，舌痛，
下痢・軟便，
歯肉出血，胃
口内乾燥，歯肉
口内炎及び口
炎，口唇炎
炎，舌炎，膵炎
腔内潰瘍形
（腹痛，アミラー
成，嘔気，腹
ゼ上昇，リパーゼ
部不快感，腹
上昇）
痛，嚥下障害
※
，舌色素沈
着※
色素沈着」が追加記載になったことに伴い、本剤
5%以上又は頻度不明の項
に「舌色素沈着」を記載
Copegus
使用上の注意（案）
筋・骨格
設定理由
背部痛，骨痛
筋骨格硬直，筋
頚部痛，筋脱力，
※
骨格痛，四肢
関節炎
，筋炎
※
痛，筋痙攣
精神・神
睡眠障害（不
感覚減退，易刺
気分変動，異常感
経系
眠症）
激性，不安
覚，傾眠，記憶障
（12.2%），
害，集中力低下，
めまい，攻撃
末梢性ニューロパ
性※，性欲減
シー，不快感，神
※
退，悪夢
経痛，嗅覚錯誤，
※
振戦，知覚過敏，
，嗜眠
※
失神，神経過敏
皮膚
瘙痒症
皮膚炎，紅斑，
多汗，寝汗，脂漏
（23.1%），
蕁麻疹，皮膚乾
性皮膚炎，光線過
発疹
燥，皮脂欠乏性
敏症
（13.5%），
湿疹
脱毛症
（11.1%），
湿疹，接触性
皮膚炎※
血液
ヘモグロビン
好酸球数増加，
減少
PTT 延長
（42.0%），
好中球数減少
（41.9%），
血小板数減少
（30.5%），
白血球数減少
（28.8%），
赤血球数減少
（19.6%），
貧血
（18.8%），
ヘマトクリッ
ト減少
（17.8%），
リンパ球数減
少（14.1%）
循環器
Page 12
1.8 添付文書（案）
動悸，胸痛，高
血圧
潮紅
Copegus
使用上の注意（案）
肝臓
Page 13
1.8 添付文書（案）
胆管炎
※
AST（GOT）上
設定理由
脂肪肝
昇，ALT（GPT）
上昇，γ-GTP 上
昇，ビリルビン
上昇，LDH 上
昇，Al-P 上昇
腎臓
呼吸器
血尿陽性，蛋白
頻尿，排尿障害，
尿陽性
尿路結石
咳嗽，鼻・咽
咽喉頭痛，鼻
嗄声，副鼻腔炎，
頭炎
漏，喀痰，鼻出
咽頭紅斑，気管支
血，咽頭不快
炎
感，鼻閉
眼
角膜潰瘍
※
網膜出血，網膜
の微小循環障害
3）
霧視，結膜充血，
注
，眼の炎症
眼の異常感，眼乾
燥
（結膜炎，角膜
炎等），眼痛
その他
注射部位反応
感染症（細菌・
TSH 減少，冷感，
注4）
真菌・ウイルス
血中アルブミン減
リセライド上
等）の誘発又は
少，T4上昇・減
昇，体重減
増悪，CRP 上
少，T3上昇，痔出
少，電解質異
昇，TSH 上昇，
血，難聴，耳痛，
常（カルシウ
疲労，熱感，疼
耳閉感，中耳炎，
ム，リン
痛，浮腫，耳
外耳炎，末梢腫
等），勃起機
鳴，血糖上昇，
脹，慢性甲状腺
※
胸部不快感，尿
炎，サルコイドー
※
路感染
シス，リンパ節
，トリグ
能不全，尿
糖陽性
症，無力症，異常
感
注2）国外の臨床試験の副作用又は自発報告にて報告された頻度を算
出できない副作用については頻度不明とした。
注3）網膜滲出物，網膜動脈・静脈血栓症，硝子体浮遊物，乳頭浮
腫，視力低下，視野欠損等を伴うことがあるので，このような
症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
注4）注射部位に炎症，刺激感，挫傷，皮膚炎，紅斑，疼痛，そう
痒，硬結，腫脹，潰瘍等をみることがある。
「ソホスブビルとの併用」の承認申請に伴い，本
＜ソホスブビルとの併用の場合＞
剤とソバルディ錠との併用において認められた副
ジェノタイプ2の C 型慢性肝炎患者（C 型代償性肝硬変を含む）を対
作用を，ソバルディ錠の添付文書案を参照し記載
象に本剤とソホスブビルを併用した国内第 III 相臨床試験において，
140例中61例（43.6%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ
た。主な副作用は，貧血又はヘモグロビン減少21例（15.0%），頭痛7
例（5.0%），倦怠感6例（4.3%），悪心6例（4.3%），そう痒症6例
（4.3%）等であった。（承認時）[ソバルディ錠400mg の添付文書に
よる]
（1）重大な副作用
Copegus
Page 14
1.8 添付文書（案）
使用上の注意（案）
設定理由
貧血（11.4%）：貧血があらわれることがあるので，ヘモグロビン量
を定期的に測定するなど観察を十分に行い，ヘモグロビン量の減少を
認めた場合には，本剤の用量を調節するなど，適切な処置を行うこ
と。なお，本剤の投与を中止する場合は，ソホスブビルの投与も中止
すること。
（2）その他の副作用
次のような副作用が現れた場合には，投与を中止するなど，症状に応
じて適切な処置を行うこと。
5%以上
1%以上
5%未満
感染
鼻咽頭炎
ヘモグロ
血液・リ
ビン減少
ンパ系
精神系
うつ病，
不眠症
神経系
頭痛
傾眠，め
まい
血管系
高血圧
呼吸器
消化器
肝臓
皮膚
筋・骨格
その他
1%未満
頻度不明
注 5）
注意力障
害
呼吸困
難，咳嗽
消化不良
悪心，便
秘，口内
炎，腹部
不快感，
下痢，口
唇炎
高ビリル
ビン血症
そう痒
症，発
疹，脱毛
症
筋肉痛
関節痛
倦怠感，
疲労
易刺激
性，発熱
皮膚乾燥
背部痛，
筋痙縮
無力症
注5)国外の臨床試験においてのみ報告された副作用は頻度不明とし
た。
5. 高齢者への投与
変更なし
国内で実施した臨床試験において，高齢者ではヘモグロビン減少，血
小板減少等の臨床検査値異常の発現頻度が高くなる傾向が認められて
いるので，患者の状態を十分に観察しながら，慎重に投与すること。
6. 妊婦，産婦，授乳婦等への投与
変更なし
（1）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。
［動物実験で催奇形性作用（ラット：10 mg/kg/日，ウサギ：1.0
mg/kg/日）及び胚・胎児致死作用（ラット：10 mg/kg/日，ウサ
ギ： 1.0 mg/kg/ 日以上）が認められている（【禁忌】の項参
照）。］
（2）授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせること。［動物実験
（ラット）で乳汁中への移行が認められている（【禁忌】の項
参照）。］
7. 小児等への投与
（1）低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は
確立していない。［使用経験がない。］
（2）5～17歳の C 型慢性肝炎患者を対象とした海外臨床試験におい
変更なし
Copegus
Page 15
1.8 添付文書（案）
使用上の注意（案）
設定理由
て，治療期間中に体重増加の遅れ及び身長の伸びの遅れが認め
られたとの報告がある。
8. 適用上の注意
変更なし
薬剤交付時：
PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導するこ
と。[PTP シートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更に
は穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告さ
れている。]
9. その他の注意
（1）ラット雄受胎能試験で精子数のわずかな減少（100 mg/kg/日）が
みられた（休薬により回復）。また，マウス4週間試験で精巣上
体における精子減少（400 mg/kg/日の途中死亡例）が報告されて
いる。
（2）細菌を用いた復帰突然変異試験，マウス小核試験は陰性であっ
たが，マウスリンパ腫細胞株を用いた遺伝子突然変異試験は陽
性であった。がん原性試験でラットに60 mg/kg/日までを2年間，
p53+/-ノックアウトマウスに100 mg/kg/日までを26週間投与して
も本薬投与による腫瘍発生の増加はみられなかったとの報告が
ある。
変更なし
部：効能効果・用法用量一変申請による改訂箇所、
部：現行版添付文書の自主改訂
XXXX 年 XX 月改訂（第 XX 版）
XXXX 年 XX 月改訂
日本標準商品分類番号
87625
承認番号
薬価収載
販売開始
効能追加
再審査結果
国際誕生
規制区分：劇薬
処方箋医薬品注1)
貯
法：室温保存
使用期限：包装に表示の使用期
限内に使用するこ
と
【組成･性状】
【警告】
1.本剤では催奇形性が報告されているので、妊婦又は妊娠
している可能性のある婦人には投与しないこと（【禁忌】
及び「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）。
2.本剤では催奇形性及び精巣・精子の形態変化等が報告さ
れているので、妊娠する可能性のある女性患者及びパー
トナーが妊娠する可能性のある男性患者に投与する場
合には、避妊をさせること（「重要な基本的注意」及び
「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項参照）。
3.本剤では精液中への移行が否定できないことから、パー
トナーが妊婦の男性患者に投与する場合には、【使用上
の注意】を厳守すること（「重要な基本的注意」の項参
照）。
販
売
名
コペガス錠 200mg
有効成分
・含有量
リバビリン 200mg
アルファー化デンプン、デンプングリコール
酸ナトリウム、結晶セルロース、トウモロコ
成分
シデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒ
（1 錠中）
添加物プロメロース、タルク、酸化チタン、黄色三
二酸化鉄、三二酸化鉄、エチルセルロース、
セタノール、ラウリル硫酸ナトリウム、トリ
アセチン
色
・
剤
形
淡赤色のフィルムコーティング錠
平面
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
1.妊婦、妊娠している可能性のある婦人又は授乳中の婦人
［動物実験で催奇形性作用及び胚・胎児致死作用が報告
されている。］
2.本剤の成分又は他のヌクレオシドアナログ（アシクロビ
ル、ガンシクロビル、ビダラビン等）に対し過敏症の既
往歴のある患者
3.コントロールの困難な心疾患（心筋梗塞、心不全、不整
脈等）のある患者［貧血により心疾患が悪化することが
ある。］
4.異常ヘモグロビン症（サラセミア、鎌状赤血球性貧血等）
の患者［貧血により異常ヘモグロビン症が悪化すること
がある。］
5.慢性腎不全又はクレアチニンクリアランスが 50mL/分以
下の腎機能障害のある患者［本剤の血中濃度が上昇し、
重大な副作用が生じることがある。］
6.重度のうつ病、自殺念慮又は自殺企図等の重度の精神病
状態にある患者又はその既往歴のある患者［うつ病が悪
化又は再燃することがある。］
7.重度の肝機能障害のある患者［肝予備能が低下している
可能性があり、重大な副作用が生じることがある。］
8.自己免疫性肝炎の患者［肝炎が重症化することがある。］
注 1 ) 注意－医師等の処方箋により使用すること
21900AMX00046
2007 年 3 月
2007 年 3 月
20XX 年 X 月
2013 年 9 月
2002 年 4 月
側面
外
形
長
径
約 12.5mm
短
径
約 6.7mm
さ
約 4.9mm
量
約 364mg
厚
平
均
重
【効能・効果】
1.ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）と
の併用による以下のいずれかの C 型慢性肝炎におけるウ
イルス血症の改善
(1) セログループ 1（ジェノタイプⅠ（1a）又はⅡ（1b））
で HCV-RNA 量が高値の患者
(2) インターフェロン単独療法で無効又はインターフェ
ロン単独療法後再燃した患者
2.ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）と
の併用による C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の
改善
3.ソホスブビルとの併用によるセログループ 2（ジェノタ
イプ 2）の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変における
ウイルス血症の改善
(1)
<効能・効果に関連する使用上の注意>
1.本剤はペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換
え）又はソホスブビルとの併用療法で使用すること。C 型
慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変に対する本剤の単独療法
は無効である。
2.C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血
症の改善への本剤の併用にあたっては、HCV-RNA が陽性
であること、及び組織像又は肝予備能、血小板数などに
より、慢性肝炎又は代償性肝硬変であることを確認する
こと。
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
検査項目
【用法・用量】
ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）又は
ソホスブビルと併用すること。
通常、成人には、下記の用法・用量のリバビリンを経口投
与する。本剤の投与に際しては、患者の状態を考慮し、減
量、中止等の適切な処置を行うこと。
体重
1 日投与量
朝食後
夕食後
60kg 以下
600mg
200mg
400mg
60kg を超え 80kg 以下
800mg
400mg
400mg
80kg を超える
1,000mg
400mg
600mg
好中球数
1,500/μL 以上
血小板数
90,000/μL 以上
ヘモグロビン量
検査項目
中止
50,000/μL 未満
中止
中止（50,000/μL
以上に回復後
90μg で再開可）
25,000/μL 未満
中止（再開不可）
中止（再開不可）
減量
600mg/日→400mg/日
800mg/日→600mg/日
1,000mg/日→600mg/日
変更なし
中止
中止
又は減量後、4
週間経過して
も 12g/dL 未満
検査項目
好中球数
血小板数
リバビリン
1,000/μL 未満
変更なし
45μg に減量
750/μL 未満
変更なし
22.5μg に減量
500/μL 未満
中止
中止
50,000/μL 未満
中止
中止（50,000/μL
以上に回復後
45μg で再開可）
35,000/μL 未満
中止
中止（50,000/μL
以上に回復後
22.5μg で再開
可）
25,000/μL 未満
中止（再開不可）
中止（再開不可）
数値
ヘモグロビン
減量
量（心疾患又投与開始 1～4 600mg/日→200mg/日
はその既往な週時
800mg/日→400mg/日
11g/dL 未満
し）
1,000mg/日→400mg/日
変更なし
減量
600mg/日→200mg/日
800mg/日→400mg/日
1,000mg/日→400mg/日
変更なし
中止
中止
投与前値
3,000/μL 以上
1,500/μL 以上
血小板数
75,000/μL 以上
中止
ペグインターフ
ェロンアルフ
ァ-2a
（遺伝子組換
え）
投与開始 5～48
週時
10g/dL 未満
12g/dL 以上
好中球数
中止
変更なし
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
白血球数
90μg に減量
中止
10g/dL 未満、又
減量
は投与中、投与
600mg/日→400mg/日
前
値
に
比
べ
ヘモグロビン
800mg/日→600mg/日
量（心疾患又 2g/dL 以上の減 1,000mg/日→600mg/日
少が
4
週間持続
はその既往あ
り）
8.5g/dL 未満、
投与前値
3,000/μL 以上
変更なし
500/μL 未満
8.5g/dL 未満
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
好中球数
750/μL 未満
数値
ヘモグロビン
量（心疾患又 10g/dL 未満
はその既往な
し）
1.ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）は、
C 型慢性肝炎においては、通常、成人には 1 回 180μg を、
C 型代償性肝硬変においては、通常、成人には 1 回 90μg
を週 1 回、皮下に投与する。
2.ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）と
の併用による C 型慢性肝炎及び C 型代償性肝硬変におけ
るウイルス血症の改善への本剤の投与期間は、臨床効果
及び副作用の程度を考慮しながら慎重に決定するが、投
与 24 週で効果が認められない場合には投与の中止を考
慮すること。
3.ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）と
の併用による臨床試験の結果より、投与中止例では有効
率が低下するため、減量・休薬などの処置により、可能
な限り 48 週間投与することが望ましい。ただし、C 型慢
性肝炎において、セログループ 1（ジェノタイプⅠ（1a）
又はⅡ（1b））で HCV-RNA 量が高値の患者以外に対して
は、患者の状態や治療への反応性に応じて 24 週間で投与
終了するなど投与期間の短縮も考慮すること。
4.ソホスブビルと併用する場合の投与期間及びソホスブ
ビルの用法・用量は、ソホスブビルの添付文書を確認す
ること。
5.ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）と
併用する場合、本剤の投与は、下表の臨床検査値を確認
してから開始すること。
白血球数
リバビリン
ペグインターフ
ェロンアルフ
ァ-2a
（遺伝子組換
え）
血小板数
<用法・用量に関連する使用上の注意>
検査項目
12g/dL 以上
ヘモグロビン量
6.本剤投与中は、定期的に血液学的検査を実施し、好中球
数、血小板数、ヘモグロビン量の減少が発現した場合に
は、下表を参考にして用量を調整すること。
なお、投与を再開する場合には、臨床検査値が下表の中
止基準を上回ったことを確認すること。また、血小板数
の減少による投与中止後の本剤の再開は、下表を参考に
すること。
8.5g/dL 未満
(2)
投与開始 1～4
ヘモグロビン
週時
量（心疾患又
減量
11g/dL 未満、又
はその既往あ
600mg/日→200mg/日
は投与中、投与
り）
800mg/日→400mg/日
前値に比べ
1,000mg/日→400mg/日
2g/dL 以上の減
少が 4 週間持続
変更なし
投与開始 5～48
週時
減量
10g/dL 未満、又
600mg/日→200mg/日
は投与中、投与
800mg/日→400mg/日
前値に比べ
1,000mg/日→400mg/日
2g/dL 以上の減
少が 4 週間持続
変更なし
8.5g/dL 未満、
又は減量後、4
週間経過して
も 12g/dL 未満
中止
であることを確認後に投与を開始すること。なお、妊
娠していないことを確認するために、妊娠検査を毎月
1 回実施すること（【警告】及び【禁忌】の項参照）。
(5)精液中への本剤の移行が否定できないことから、パー
トナーが妊娠している男性患者には、その危険性を患
者に十分理解させ、投与中及び投与終了後 6 カ月間は
本剤が子宮内へ移行しないようにコンドームを使用
するよう指導すること（【警告】及び「その他の注意」
の項参照）。
(6)本剤を長期投与する場合には、臨床効果及び副作用の
程度を考慮して投与を行い、効果が認められない場合
には投与を中止すること。なお、48 週を超えて本剤を
投与した場合の有効性・安全性は確立していない。
(7)本剤の投与により、貧血（溶血性貧血等）を起こす可
能性があることから、患者に対し貧血に関連する副作
用（めまい等）の発現の可能性について十分説明する
こと。また、定期的に臨床検査を行うなど患者の状態
を十分に観察し、異常が認められた場合には減量、休
薬等の適切な処置を行うこと。
(8)抑うつ、自殺企図があらわれることがある。また、躁
状態、攻撃的行動があらわれ、他害行為に至ることが
ある。患者の精神状態に十分注意し、不眠、不安、焦
燥、興奮、攻撃性、易刺激性等があらわれた場合には
投与を中止するなど、投与継続の可否について慎重に
検討すること。また、これらの症状が認められた場合
には、投与終了後も観察を継続することが望ましい。
(9)抑うつ、自殺企図をはじめ、躁状態、攻撃的行動、不
眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等の精神神
経症状発現の可能性について患者及びその家族に十
分理解させ、これらの症状があらわれた場合には直ち
に連絡するよう注意を与えること。
(10)高血圧症及び糖尿病の両疾患を合併する患者では脳
出血が生じるリスクが高いので注意すること。
中止
【使用上の注意】
1.慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
(1)アレルギー素因のある患者
(2)心疾患のある患者又はその既往歴のある患者［貧血に
より心疾患が悪化することがある。］
(3)腎機能障害のある患者［より重篤な障害に至ることが
ある。］
(4)高血圧症の患者［脳出血があらわれることがある。］
(5)中枢・精神神経障害のある患者又はその既往歴のある
患者［中枢・精神神経障害が増悪することがある。］
(6)骨髄機能抑制のある患者［重度の白血球減少、血小板
減少を起こすことがあり、感染症や出血傾向を合併し
やすい（「重大な副作用」の項参照）。］
(7)糖尿病の患者又はその既往歴、家族歴のある患者、耐
糖能障害のある患者［糖尿病が増悪又は発症しやす
い。］
(8)自己免疫疾患の患者又はその素因のある患者［疾患が
増悪又は顕性化することがある（「重大な副作用」の
項参照）。］
(9)高齢者（「高齢者への投与」の項参照）
(10)体重 50kg 未満の患者［ヘモグロビン減少や血小板減
少等の副作用が発現しやすいので、観察を十分に行う
こと。］
3.相互作用
併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
ジダノシン
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
乳酸アシドーシス等のジ in vitro において、本剤は
ダノシンの副作用を増強プリンヌクレオシドのリ
するおそれがある。
ン酸化を促進する。
本剤は、スタブジン及び in vitro において、本剤は
スタブジン
ジドブジンの効果を減弱スタブジン、ジドブジン
ジドブジン
する可能性がある。併用のリン酸化を阻害する。
する場合には、血漿中
HIV-RNA 量を観察するこ
とが望ましい。HIV-RNA
量が上昇した場合には、
本剤の中止等適切な処置
を行うこと。
2.重要な基本的注意
(1)ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）
と併用する場合には、ペグインターフェロンアルフ
ァ-2a（遺伝子組換え）の添付文書の【使用上の注意】
を必ず確認すること。
(2)抗 HCV 剤と併用する場合には、抗 HCV 剤の添付文
書の【使用上の注意】を必ず確認すること。
(3)本剤による C 型代償性肝硬変患者に対する治療は、
ウイルス血症の改善を目的としたものであり、ウイル
ス学的効果が得られた場合であっても、肝硬変が治癒
するものではないため、肝硬変に対する適切な処置は
継続すること。また、C 型代償性肝硬変においては、
C 型慢性肝炎と比べ、血球系の減少が多く発現するお
それがあるので、十分注意すること。
(4)妊娠する可能性のある女性患者及びパートナーが妊
娠する可能性のある男性患者は、投与中及び投与終了
後 6 カ月間は信頼できる避妊法を用いるなどして妊娠
を避けること。また、投与直前の妊娠検査結果が陰性
アザチオプ骨髄機能抑制が起こるお本剤がアザチオプリンの
リン
それがある。併用する場代謝酵素であるイノシン
合には、定期的に血液検一リン酸脱水素酵素
査を行うなど、患者の状（IMPDH）を阻害するこ
態を十分に観察することにより、代謝産物のメ
と。本剤の減量、中止にチルチオイノシン一リン
ついては、＜用法・用量酸（meTIMP）が蓄積する
に関連する使用上の注意と考えられる。
＞の項を参照すること。
4.副作用
＜ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）と
の併用の場合＞
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善：本剤とペグ
インターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）を併用
した国内臨床試験において、安全性評価の対象となった
(3)
199 例全例に臨床検査値の異常を含む副作用が認められ
た。主な副作用は、発熱 146 件（73.4%）、注射部位反応
142 件（71.4%）、倦怠感 138 件（69.3%）等であった。
副作用としての臨床検査値の異常は、白血球減少 184 件
（92.5%）、好中球減少 178 件（89.4%）、ヘモグロビン減
少 169 件（84.9%）等であった。（承認時）
製造販売後調査等（特定使用成績調査、製造販売後臨床
試験）において、安全性評価の対象となった 1210 例中、
臨床検査値の異常を含む副作用が 953 例に認められた。
主な副作用は、そう痒症 188 件（15.5%）、倦怠感 172
件（14. 2%）
、発熱 155 件（12.8%）等であった。副作用
としての臨床検査値の異常は、ヘモグロビン減少 383 件
（31. 7%）、好中球減少 357 件（29.5%）、血小板減少 242
件（20. 0%）等であった。（再審査終了時）
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善：本剤と
ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）を
併用した国内臨床試験において、安全性評価の対象とな
った 61 例全例に臨床検査値の異常を含む副作用が認め
られた。主な副作用は、倦怠感 45 件（73.8%）、発熱 41
件（67.2%）
、そう痒症 38 件（62.3%）等であった。副作
用としての臨床検査値の異常は、好中球減少 58 件
（95.1%）、白血球減少 54 件（88.5%）、赤血球減少 48
件（78.7%）、血小板減少 48 件（78.7%）等であった。
（効
能追加承認時）
(1)重大な副作用
昇［ALT（GPT）≧500IU/L］を伴う肝機能障害があらわ
れた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこ
と。
：自己免疫現象によると思わ
8)自己免疫現象（頻度不明注 2））
れる症状・徴候［肝炎、溶血性貧血、特発性血小板減少性
紫斑病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、SLE、血管炎、フ
ォークト・小柳・原田病、各種自己抗体の陽性化等］があ
らわれることがあるので、自己免疫疾患の患者又はその素
因のある患者には定期的に検査を行うなど観察を十分に
行い、慎重に投与すること。異常が認められた場合には投
与を中止し、適切な処置を行うこと。ただし、自己免疫性
肝炎の患者には投与しないこと。
9)心筋症、心不全、狭心症、不整脈（心室性頻脈等）、心筋
：心疾患のある患
梗塞、心内膜炎、心膜炎（頻度不明注 2））
者又はその既往歴のある患者には慎重に投与すること。異
常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置
を行うこと。
：易感染性となり、敗血症、肺炎
10)敗血症（頻度不明注 2））
があらわれることがあるので、患者の全身状態を十分に観
察し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処
置を行うこと。
：観察を十分に行い、異常が認め
11)脳出血（頻度不明注 2））
られた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
：観察を十分に行い、
12)脳梗塞、肺塞栓症（頻度不明注 2））
異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行
うこと。
1)貧血［ヘモグロビン減少（8g/dL 未満）
（6%未満 X））
、ヘモ
13)意識障害、痙攣、てんかん発作、見当識障害、昏睡、せ
グロビン減少（8 以上 9. 5g/dL 未満）
（10%以上 X））、ヘモ
グロビン減少（9. 5 以上 11g/dL 未満）（10%以上 X））、赤
ん妄、錯乱、幻覚、認知症様症状（特に高齢者）
（頻度不
：定期的に血液
血球減少（250 万/μL 未満）
（4%未満 Y））］
：異常が認められた場合には投与を中止するなど適
明注 2））
切な処置を行うこと。
検査を行うなど観察を十分に行い、重度の貧血を認めた場
：糖尿病［1 型及び 2 型］が増悪又
14)糖尿病（頻度不明注 2））
合は、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
X）国内臨床試験及び製造販売後調査等（特定使用成績調
査、製造販売後臨床試験）における頻度を算出した。
Y）国内臨床試験における頻度を算出した。
2)汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少（2,000/µL 未満）
、
は発症することがあり、昏睡に至ることがあるので、定期
的に検査（血糖値、尿糖等）を行い、異常が認められた場
合には適切な処置を行うこと。
15)甲状腺機能異常（頻度不明注 2））：甲状腺機能亢進又は低
血小板減少（50,000/µL 未満）
（頻度不明注 2））：定期的に
下が増悪又は発症することがあるので、定期的に検査を行
血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。
うなど観察を十分に行うこと。甲状腺機能の管理が難しい
本剤の減量、中止については、＜用法・用量に関連する使
場合には、投与の中止を考慮すること。なお、甲状腺機能
用上の注意＞の項を参照すること。
異常等で本剤中止後もなお処置の継続を必要とした症例
3)血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒症症候群
が報告されている。
（HUS）（頻度不明注 2））：血小板減少、貧血、腎不全を主
16)皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson 症候群）
、中毒性表
徴とする血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、溶血性尿毒
皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）
、多形
症症候群（HUS）があらわれることがあるので、定期的に
：皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死
紅斑（頻度不明注 2））
血液検査（血小板、赤血球等）及び腎機能検査を行うなど
融解症、多形紅斑等の皮膚障害があらわれることがあるの
観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止
で、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を
し、適切な処置を行うこと。
中止し、適切な処置を行うこと。
：定期的に血液
4)再生不良性貧血、赤芽球癆（頻度不明注 2））
17)乾癬（頻度不明注 2））：乾癬が増悪又は発症することがあ
検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。本剤
るので、定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、異常
の減量、中止については、＜用法・用量に関連する使用上
が認められた場合には投与の中止を考慮すること。
の注意＞の項を参照すること。
18)急性腎不全、ネフローゼ症候群（頻度不明注 2））：定期的
：発熱、咳
5)間質性肺炎、肺浸潤、呼吸困難（頻度不明注 2））
に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。異
嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認めら
常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行
れた場合は、速やかに胸部 X 線等の検査を実施し、本剤
うこと。
の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処
19)消化管出血（下血、血便等）、消化性潰瘍、虚血性大腸炎
置を行うこと。また、咳嗽、呼吸困難等があらわれた場合
：観察を十分に行い、異常が認められた場
（頻度不明注 2））
には直ちに連絡するように患者に対し注意を与えること。
合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
6)うつ病、自殺念慮、自殺企図、躁状態、攻撃的行動（頻度
：観察を十分に行い、異常が認
20)ショック（頻度不明注 2））
不明注 2））：観察を十分に行い、不眠、不安、焦燥、興奮、
められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
攻撃性、易刺激性等があらわれた場合には投与を中止する
：網膜症があらわれることがある
21)網膜症（頻度不明注 2））
など、適切な処置を行うこと。
（
「重要な基本的注意」の項
ので、網膜出血や糖尿病網膜症の増悪に注意し、定期的に
参照）
眼底検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた
：黄疸や著しいト
7)肝炎の増悪、肝機能障害（頻度不明注 2））
場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。ま
ランスアミナーゼの上昇を伴う肝機能障害が報告されて
た、視力低下、視野中の暗点が出現した場合は速やかに医
いるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を
師の診察を受けるよう患者を指導すること。
十分に観察すること。黄疸や著しいトランスアミナーゼ上
(2)その他の副作用
(4)
その他
次のような副作用があらわれた場合には、投与を中
止するなど、症状に応じて適切な処置を行うこと。
（頻度不明は※）
発熱及び
インフル
エンザ様
症状
5%以上又は頻
度不明注 2）
倦
怠
感
（24.4%）、発熱
（23.7%）、頭痛
（16.8%）、関節
痛、筋痛、脱力
1%以上 5%未満
注射部位反応注
、トリグリセ
ライド上昇、体
重減少、電解質
異常（カルシウ
ム、リン等）、
勃起機能不全
※
、尿糖陽性※
4）
1%未満
悪寒
感染症（細菌・
真菌・ウイルス
等）の誘発又は
増悪、 CRP 上
昇、TSH 上昇、
疲労、熱感、疼
痛、浮腫、耳鳴、
血糖上昇、胸部
不快感、尿路感
染
※
消化器
筋・骨格
食欲減退
（ 12.2% ）、下
痢・軟便、口内
炎及び口腔内
潰瘍形成、嘔
気、腹部不快
感、腹痛、嚥下
障害 ※ 、舌色素
沈着※
背部痛、骨痛※、
筋炎※
精神・神経
系
睡眠障害（不眠
症）（12.2%）、
めまい、攻撃性
※
、性欲減退※、
悪夢※、嗜眠※
皮膚
そう痒症
（23.1%）、発疹
（13.5%）、脱毛
症（11.1%）
、湿
疹、接触性皮膚
炎※
ヘモグロビン
減少（42.0%）、
好中球数減少
（41.9%）、血小
板数減少
（30.5%）、白血
球数減少
（28.8%）、赤血
球数減少
（19.6%）、貧血
（18.8%）、ヘマ
トクリット減
少（17.8%）
、リ
ンパ球数減少
（14.1%）
血液
循環器
肝臓
胆管炎※
腎臓
呼吸器
咳嗽、鼻・咽頭
炎
眼
角膜潰瘍※
便秘、嘔吐、味
覚異常、口渇、
歯肉出血、胃
炎、口唇炎
腹部膨満、歯
痛、消化不良、
舌痛、口内乾
燥、歯肉炎、舌
炎、膵炎（腹痛、
アミラーゼ上
昇、リパーゼ上
昇）
筋骨格硬直、筋
骨格痛、四肢
痛、筋痙攣
感覚減退、易刺
激性、不安
頚部痛、筋脱
力、関節炎
皮膚炎、紅斑、
蕁麻疹、皮膚乾
燥、皮脂欠乏性
湿疹
TSH 減少、冷
感、血中アルブ
ミン減少、 T4
上昇・減少、T3
上昇、痔出血、
難聴、耳痛、耳
閉感、中耳炎、
外耳炎、末梢腫
脹、慢性甲状腺
炎、サルコイド
ーシス、リンパ
節症、無力症、
異常感
注 2）国外の臨床試験の副作用又は自発報告にて報告された
頻度を算出できない副作用については頻度不明とし
た。
注 3）網膜滲出物、網膜動脈・静脈血栓症、硝子体浮遊物、
乳頭浮腫、視力低下、視野欠損等を伴うことがある
ので、このような症状があらわれた場合には適切な
処置を行うこと。
注 4）注射部位に炎症、刺激感、挫傷、皮膚炎、紅斑、疼痛、
そう痒、硬結、腫脹、潰瘍等をみることがある。
気分変動、異常
感覚、傾眠、記
憶障害、集中力
低下、末梢性ニ
ューロパシー、
不快感、神経
痛、嗅覚錯誤、
振戦、知覚過
敏、失神、神経
過敏
多汗、寝汗、脂
漏性皮膚炎、光
線過敏症
＜ソホスブビルとの併用の場合＞10)
ジェノタイプ 2 の C 型慢性肝炎患者（C 型代償性肝硬変
を含む）を対象に本剤とソホスブビルを併用した国内第
III 相臨床試験において、140 例中 61 例（43.6%）に副作
用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用
は、貧血又はヘモグロビン減少 21 例（15.0%）、頭痛 7
例（5.0%）、倦怠感 6 例（4.3%）、悪心 6 例（4.3%）、そ
う痒症 6 例（4.3%）等であった。
（承認時）
［ソバルディ
錠 400mg の添付文書による］
(1)重大な副作用
貧血（11.4%）
：貧血があらわれることがあるので、ヘモグロ
ビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行い、ヘモグロ
ビン量の減少を認めた場合は、本剤の用量を調節するなど、
適切な処置を行うこと。なお、本剤の投与を中止する場合は、
ソホスブビルの投与も中止すること。
好酸球数増加、
PTT 延長
(2)その他の副作用
次のような副作用があらわれた場合には、投与を中
止するなど、症状に応じて適切な処置を行うこと。
5%以上
感染
血液・リン
パ系
精神系
神経系
動悸、胸痛、高
血圧
AST（GOT）上
昇、ALT（GPT）
上昇、γ-GTP 上
昇、ビリルビン
上昇、LDH 上
昇、Al-P 上昇
血尿陽性、蛋白
尿陽性
咽喉頭痛、鼻
漏、喀痰、鼻出
血、咽頭不快
感、鼻閉
網膜出血、網膜
の微小循環障
害注 3）、眼の炎
症（結膜炎、角
膜炎等）
、眼痛
潮紅
血管系
呼吸器
頭痛
1% 以上
5%未満
鼻咽頭炎
ヘモグロ
ビン減少
うつ病、不
眠症
傾眠、めま
い
高血圧
1%未満
5）
注意力障
害
脂肪肝
消化器
頻尿、排尿障
害、尿路結石
嗄声、副鼻腔
炎、咽頭紅斑、
気管支炎
肝臓
皮膚
筋・骨格
霧視、結膜充
血、眼の異常
感、眼乾燥
その他
悪心、便
秘、口内
炎、腹部不
快感、下
痢、口唇炎
高ビリル
ビン血症
そう痒症、
発疹、脱毛
症
筋肉痛
関節痛
倦怠感、疲
労
頻度不明注
易刺激性、
発熱
呼吸困難、
咳嗽
消化不良
皮膚乾燥
背部痛、筋
痙縮
無力症
注5)国外の臨床試験においてのみ報告された副作用は頻度不
明とした。
(5)
5.高齢者への投与
国内で実施した臨床試験において、高齢者ではヘモグロ
ビン減少、血小板減少等の臨床検査値異常の発現頻度が
高くなる傾向が認められているので、患者の状態を十分
に観察しながら、慎重に投与すること。
6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与
(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与し
ないこと。［動物実験で催奇形性作用（ラット：
10mg/kg/日、ウサギ：1.0mg/kg/日）及び胚・胎児致死
作用（ラット：10mg/kg/日、ウサギ：1.0mg/kg/日以上）
が認められている（【禁忌】の項参照）。］
(2)授乳婦に投与する場合には授乳を避けさせること。
［動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められて
いる（【禁忌】の項参照）。］
健康成人男性における薬物動態パラメータ（中央値）
7.小児等への投与
(1)低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する
安全性は確立していない。［使用経験がない。］
(2)5～17 歳の C 型慢性肝炎患者を対象とした海外臨床
試験において、治療期間中に体重増加の遅れ及び身長
の伸びの遅れが認められたとの報告がある。
投与量 tmax
Cmax
（mg）（hr）（ng/mL）
8.適用上の注意
薬剤交付時：
PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用する
よう指導すること。［PTP シートの誤飲により、硬い鋭
角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞
炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］
9.その他の注意
(1)ラット雄受胎能試験で精子数のわずかな減少
（100mg/kg/日）がみられた（休薬により回復）。また、
マウス 4 週間試験で精巣上体における精子減少
（400mg/kg/日の途中死亡例）が報告されている。
(2)細菌を用いた復帰突然変異試験、マウス小核試験は陰
性であったが、マウスリンパ腫細胞株を用いた遺伝子
突然変異試験は陽性であった。がん原性試験でラット
に 60mg/kg/日までを 2 年間、p53+/-ノックアウトマウ
スに 100mg/kg/日までを 26 週間投与しても本薬投与に
よる腫瘍発生の増加はみられなかったとの報告があ
る。
AUC0-192h
（ng･
hr/mL）
t1/2
CL/F
Vd/F
（hr）（L/hr）（L）
200
1.00
543
7220
118
21.6
3450
600
1.00
949
16000
136
28.2
4880
800 注 6）
1.50
1010
17100
85.4
36.9
5310
1000 注 6） 3.00
1180
23300
122
33.3
5330
リバビリン投与後 48 時間までの累積尿中排泄率の中央値
は 200、600、800、1000mg 注 6）投与量群でそれぞれ 13.5%、
10.1%、7.23%、7.86%で全被験者では 8.97%であった。
2.反復投与 [2], [3]
C 型慢性肝炎患者（21 名）にペグインターフェロンア
ルファ-2a（遺伝子組換え）
［以後 PEG-IFN］と併用して、
体重に基づいて定められた用法・用量（600～1000mg/
日#1）､注 6））にて本剤を投与した際、投与後 12 週時には
血漿中濃度は定常状態に達していた。（#1）400mg/日に
減量した 2 例を含む）
なお、C 型代償性肝硬変患者の薬物動態は、C 型慢性肝
炎患者のものと同様であった。
投与後 12 週時の血漿中薬物濃度推移（平均±標準偏差）
【薬物動態】
<日本人における成績>
血中濃度
1.単回投与 [1]
本剤 200、600、800、1000mg 注 6）を健康成人男性 6 名ず
つに単回経口投与したときの血漿中リバビリン濃度は
投与量に従って高くなった。投与後 0.5～3 時間（範囲）
で最高値をとり、その後 3 相性の消失を示した。また、
暴露量は用量増加に依存して増加する傾向が認められ
た。
C 型慢性肝炎患者における投与後 12 週時の薬物動態パラメ
ータ
薬物動態パラメータ（n=21）
単回投与時における血漿中濃度推移（平均±標準偏差）
tmax（hr）
2.96±1.89
Cmax（ng/mL）
2710±989
AUC0-12h（ng･hr/mL）
（平均値±標準偏差）
25800±9260#2）
#2）解析対象例数は 14 例であった。
注 6）本剤の承認された 1 回用量は、200～600mg である。
3.PEG-IFN に対する薬物相互作用 [2]
C 型慢性肝炎患者 36 例（本剤と PEG-IFN 併用投与群、
PEG-IFN 単独投与群各 18 例）において PEG-IFN と本剤
の薬物相互作用を検討したところ、投与後 12 週時の
Cmax 及び AUC0-168h は両群で類似しており本剤の併用
(6)
は PEG-IFN の薬物動態に影響を及ぼさないと考えられ
た。
ジェノタイプ 1b の初回治療例に対するウイルス学的効果
リバビリンと PEG-IFN 併用投与群、PEG-IFN 単独投与群に
おける PEG-IFN の薬物動態パラメータ
リバビリン+PEGIFN 併用投与群
n=18
PEG-IFN
単独投与群
73.6±58.5
69.2±34.8
Cmax（ng/mL）
30.5±16.0
30.7±14.2
4080±1860
4220±1880
AUC0-168h（ng･hr/mL）
リバビリン+PEG-IFN
併用群注 7）
PEG-IFN 単独群注 8）
≧100KIU/mL
59.4%（57/96）
24.0%（23/96）
注 7）本剤 600～1,000mg/日×48 週間＋PEG-IFN180µg 週 1
回×48 週間
注 8）PEG-IFN180µg 週 1 回×48 週間
n=18
tmax（hr）
ウイルス量
また、インターフェロン既治療の C 型慢性肝炎患者を対
象とした第Ⅲ相臨床試験 [2]において、本剤と PEG-IFN
の 48 週間併用投与を行った場合のウイルス学的効果は、
全体で 54. 0%（54/100）、無効例で 47. 5%（19/40）及び
再燃例で 58. 3%（35/60）であった。一方、インターフ
ェロン既治療で「セログループ 1 かつ高ウイルス量」以
外の C 型慢性肝炎患者を対象とした製造販売後臨床試
験 [9]において、本剤と PEG-IFN の 24 週間併用投与を行
った場合のウイルス学的効果は、全体で 69. 4%（25/36）
であった。
（平均±標準偏差）
<外国人における成績（参考）>
1.食事の影響 [4]
本剤の単回経口投与後のバイオアベイラビリティは、高
脂肪食を同時に摂取した場合に上昇した。本剤を高脂肪
食とともに投与した場合は、絶食時に投与した場合と比
較すると、吸収は遅くなり（tmax が 2 倍）、AUC0-192h 及
び Cmax はそれぞれ 42%及び 66%上昇した。
2.チトクロム P450 への影響（in vitro） [5]
ヒト肝ミクロソームを用いた in vitro 試験系において、
CYP1A2 、 CYP2A6 、 CYP2C9 、 CYP2D6 、 CYP2C19 、
CYP2E1 及び CYP3A4 の各基質の代謝に対するリバビリ
ンの阻害能を検討したところ、これら CYP450 分子種の
各基質代謝に対して阻害はほとんど認められなかった。
（参考）動物実験の結果
1.分布
(1)血漿蛋白結合 [6]
14
C-リバビリンのヒト血漿蛋白への結合はほとんど
認められなかった（in vitro）。
(2)組織内分布 [7]
雄ラットに 14C-リバビリン 20mg/kg を単回経口投与
した時、放射能は各組織に速やかに分布し、多くの
組織で血液中放射能濃度を超える濃度を示した。高
い濃度の放射能移行が認められた主な組織は消化管
を除くと、肝臓、腎臓、心筋及び膵臓であった。放
射能は精巣、小脳、大脳、脊髄にも少量認められた。
(3)胎盤・胎児移行 [8]
妊娠 13 及び 18 日目のラットに 14C-リバビリン
20mg/kg を経口投与した時、胎児への放射能の移行が
認められた。
2.排泄
乳汁中移行 [7]
分娩後 12 日の授乳ラットに 14C-リバビリン 20mg/kg を
単回経口投与した時、放射能（本薬及び代謝物）の乳汁
中への移行が認められた。血漿中放射能は投与後 1 時間
で最大濃度に達したが、乳汁中への放射能の移行はやや
遅れ、投与後 1 時間では血漿中濃度の約 1/2 の濃度であ
り、投与後 8 時間で最大濃度に達した後、速やかに消失
した。
再治療例に対するウイルス学的効果
リバビリン＋PEG-IFN
ジェ
ノタ
イプ
1a
1b
2a
2b
不明
ウイル
ス量
48 週間併用投与
24 週間併
用投与 [9]、
[2]、注 7）
注 9）
<100KI
U/mL
≥100KI
U/mL
<100KI
U/mL
≥100KI
U/mL
<100KI
U/mL
全体
100%
（1/1）
50. 6%
（41/81）
66. 7%
（2/3）
57. 1%
（4/7）
100%
（2/2）
無効例
不明
－
－
－
≥100KI
U/mL
≥100KI
U/mL
<100KI
U/mL
66. 7%
（4/6）
50. 0%
（1/2）
75. 0%
（3/4）
－
－
－
－
－
－
－
51. 4%
（18/35）
0%
（0/1）
0%
（0/2）
－
54. 0%
47. 5%
（54/100）（19/40）
合計
再燃例
100%
（1/1）
50. 0%
（23/46）
100%
（2/2）
80. 0%
（4/5）
100%
（2/2）
58. 3%
（35/60）
－
0%注 10）
（0/1）
0%
（0/1）
78.6%
（11/14）
66.7%
（2/3）
100%
（1/1）
64.3%
（9/14）
100%
（1/1）
100%
（1/1）
69.4%
（25/36）
注 7）本剤 600～1,000mg/日×48 週間＋PEG-IFN180µg 週 1
回×48 週間
注 9）本剤 600～1, 000mg/日×24 週間＋PEG-IFN 180μg 週 1
回×24 週間
注 10）登録時は低ウイルス量（<100KIU/mL）であった症例
C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善 [3]
C 型代償性肝硬変患者に対する観察群を対照とした国
内第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験において、PEG-IFN90µg 又は 180µg
注 11）
とリバビリンの 48 週間併用投与におけるウイルス
学的効果は、それぞれ 17/61（27.9%），17/63（27.0%）
であった。
【臨床成績】
＜ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）と
の併用での成績＞
C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
ジェノタイプ 1b でインターフェロン未治療の C 型慢性
肝炎患者を対象に、本剤と PEG-IFN の 48 週間併用投与
群と PEG-IFN48 週間単独投与群の比較試験 [2]を実施し
た。その結果、高ウイルス量（血中 HCV-RNA 100KIU/mL
以上）症例に対する投与終了後 24 週時の HCV-RNA 陰
性化率（ウイルス学的効果）は、PEG-IFN 単独投与群で
24.0%（23/96）であったのに対し、本剤と PEG-IFN 併用
投与群で 59.4%（57/96）と有意に高いウイルス学的効果
が認められた。
48 週間併用投与におけるウイルス学的効果
ジェノ
タイプ
ウイルス量
≧100KIU/mL
1a、1b
(7)
180μg 群注 11）
8/45（17.8%） 11/50（22.0%）
≧500KIU/mL
6/40（15.0%） 9/46（19.6%）
100～500KIU/mL
2/5（40.0%）
2/4（50.0%）
2/3（66.7%）
2/3（66.7%）
<100KIU/mL
2a、2b
第Ⅱ/Ⅲ相試験
90μg 群注 11）
合計
10/48（20.8%） 13/53（24.5%）
≧100KIU/mL
5/11（45.5%） 2/7（28.6%）
≧500KIU/mL
1/6（16.7%）
100～500KIU/mL
4/5（80.0%） 1/1（100.0%）
1/6（16.7%）
<100KIU/mL
1/1（100%）
6/12（50.0%） 4/10 （40.0%）
合計
不明
化学構造式：
2/3（66.7%）
1/1（100%）
≧500KIU/mL
−
17/61（27.9%） 17/63（27.0%）
合計
注 11）C 型代償性肝硬変において、PEG-IFN180µg の用量は
承認を取得していない。本効能において承認された用法・用
量は１回 PEG-IFN90µg を週１回皮下投与である。
C8H12N4O5
244.20
白色の粉末または塊のある粉末で、水に溶けやすく、
メタノール及びエタノール（95）には溶けにくく、
酢酸エチルにはほとんど溶けない。
融点： 166～168°C
分配係数：弱酸性～弱アルカリ性領域で水相に分配する。
分子式：
分子量：
性状：
＜ソホスブビルとの併用での成績＞ [10],
未治療又は前治療のあるジェノタイプ 2 の C 型慢性肝炎患
者又は C 型代償性肝硬変患者 140 例を対象として、本剤と
ソホスブビルの併用（12 週間投与）による国内第 III 相臨
床試験（非盲検非対照試験）が実施された。主要評価項目
は、投与終了から 12 週間後の HCV RNA 量が定量下限値未
満の割合（SVR12 率）で、SVR12 率は 96.4%（135/140 例）
であり、未治療の患者の SVR12 率は 97.6%（81/83 例）、前
治療のある患者の SVR12 率は 94.7%（54/57 例）であった。
部分集団における SVR12 率を下表に示す。
部分集団における投与終了後 12 週の SVR（SVR12 率）
投与対
象
部分集団別
SVR12 率
全体
97.6% (81/83 例)
97.3% (73/75 例)
100% (8/8 例)
98.6% (68/69 例)
92.9% (13/14 例)
97.2% (69/71 例)
100% (5/5 例)
100% (7/7 例)
94.7% (54/57 例)
96.0% (48/50 例)
85.7% (6/7 例)
94.9% (37/39 例)
94.4% (17/18 例)
100% (13/13 例)
92.7% (38/41 例)
なし
あり
65 歳未満
年齢
65 歳以上
適格
IFN 適格
不適格
性
IFN 望まず
全体
なし
代償性肝
硬変注 12)
あり
65 歳未満
年齢
65 歳以上
無効
前治療に
対する反再燃/ブレイク
スルー
応性
IFN 不耐容
代償性肝
硬変注 12)
未治療
患者
前治療
のある
患者
【包装】
コペガス錠 200mg： 56 錠（PTP）
140 錠（PTP）
【主要文献】
1. 社内資料: 第Ⅰ相臨床試験(国内:JP18500).
2. 社内資料 : 第 Ⅲ 相臨床試験 (PEG-IFN α -2a 併用 )( 国
内:JV15725).
3. 社内資料: 第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験(PEG-IFNα-2a 併用)(国
内:JV19595).
4. 社内資料: リバビリン単回経口投与時の食事の影響(国
外:NR16230).
5. 社内資料: 酵素阻害試験(in vitro 試験).
6. 社内資料: 血漿蛋白結合(in vitro 試験).
7. 社内資料: 動物実験:組織内分布,乳汁中移行.
8. 社内資料: 動物実験:胎盤・胎児移行.
9. 社内資料：. 製造販売後臨床試験（PEG-IFNα-2a 併用）
（国
内：JV21134）.
10 .ソバルディ錠 400mg 添付文書
11. 社内資料:. HCV-RNA レプリコン複製阻害作用(in vitro
試験).
12. 社内資料: リバビリンと PEG-IFNα-2a との併用効果(in
100% (3/3 例)
vitro 試験).
13. 社内資料: リバビリンの免疫調節作用(in vitro 試験).
注12)肝硬変の判定基準には、肝生検又はFibroscanの結果（>
12.5 kPa）が用いられている。
【文献請求先】
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求
ください｡
【薬効薬理】
本剤と PEG-IFN との併用により、本剤並びに PEG-IFN の
抗ウイルス作用が増強され、その程度は相加的～準相乗的
であった。本剤の詳細な作用機序は明らかではないが、
HCV 由来 RNA 依存性 RNA ポリメラーゼの阻害作用と、
ヘルパーT 細胞のバランスを変動させる免疫調節作用とが
抗 HCV 作用を示すと考えられる。
1.抗ウイルス作用［11］,［12］
本剤は HCV-RNA レプリコン複製に対し in vitro で阻害
活性を示し、PEG-IFN と併用することにより相加的～準
相乗的な作用の増強が認められた。
2.作用機序［11］,［13］
本剤は細胞内でリン酸化され、HCV 由来 RNA 依存性
RNA ポリメラーゼの活性を阻害した（in vitro）。また、
本剤は刺激したヒト末梢血リンパ球からの Th1 サイト
カインの産生を増強し、Th2 サイトカインの産生を抑制
した（in vitro）。
中外製薬株式会社医薬情報センター
〒103-8324 東京都中央区日本橋室町 2-1-1
電話：0120-189706
Fax：0120-189705
http://www.chugai-pharm.co.jp
® F.ホフマン・ラ・ロシュ社（スイス）登録商標
【有効成分に関する理化学的知見】
一般名：
化学名：
リバビリン（Ribavirin）（JAN）
1-β-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
(8)
Copegus
1.9 一般的名称に係る文書
Page 1
コペガスⓇ錠200 mg
（リバビリン）
［抗 HCV 剤（インターフェロンを除く）との併用による C 型
慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善］
第1部
（モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.9 一般的名称に係る文書
中外製薬株式会社
Copegus
1.9 一般的名称に係る文書
Page 2
目次
頁
1.9
一般的名称に係る文書 ................................................................................................................ 3
Copegus
1.9 一般的名称に係る文書
1.9 一般的名称に係る文書
平成13年9月3日付医薬審発第1335号により，JAN に収載された旨が通知された。
JAN：
【日本名】リバビリン
【英名】Ribavirin
なお，INN は以下のとおり決定されている。
ribavirin（r-INN: List 40, WHO Drug Information Vol. 12, No. 2, 1998）
Page 3
Copegus
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
Page 1
コペガスⓇ錠200 mg
（リバビリン）
［抗 HCV 剤（インターフェロンを除く）との併用による C 型
慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善］
第1部
（モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
中外製薬株式会社
Copegus
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
Page 2
目次
頁
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ .................................................................................... 3
Copegus
Page 3
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
＜現行＞
化学名・ 1-β-D-リボフラノシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
別
名（別名リバビリン）及びその製剤
H2NOC
N
N
構
造
式
O
HO
N
OH
HO
1. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用による以下の
いずれかの C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
(1)セログループ1（ジェノタイプⅠ（1a）又はⅡ（1b））で HCV-RNA 量が
高値の患者
効能・効果
(2)インターフェロン単独療法で無効又はインターフェロン単独療法後再燃し
た患者
2. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用による C 型代
償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）と併用すること。
通常，成人には，下記の用法・用量のリバビリンを経口投与する。
本剤の投与に際しては，患者の状態を考慮し，減量，中止等の適切な処置を行
うこと。
用法・用量
体重
60 kg 以下
60 kg を超え80 kg 以下
80 kg を超える
1日投与量
600 mg
800 mg
1,000 mg
朝食後
200 mg
400 mg
400 mg
夕食後
400 mg
400 mg
600 mg
劇薬等の
劇薬，処方箋医薬品
指
定
市販名及び
有効成分製剤：コペガス錠200 mg（1錠中リバビリン200 mg 含有）
・分量
【単回投与】
概略の致死量（mg/kg）
ラット ♂
♀
サル ♂･♀
経口
3000
>3000
>1000
【反復投与】
毒
性
動物種
マウス
投与期間
投与経路
投与量
（mg/kg/日）
無毒性量
（mg/kg/日）
4週
経口
0, 30, 100,
200 ,400
<30
主な所見
200 mg/kg/日以上で死亡発現。
30 mg/kg/日以上で脾臓髄外造血増
加。100 mg/kg/日以上で貧血，血小
板増加，ALT 減少。200 mg/kg/日
Copegus
毒
Page 4
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
サル
4週
経口
50, 100
<50
ラット
13週
経口
0, 10, 40, 80,
160
<10
ラット
26週
経口
0, 10, 35, 70
<10
イヌ
26週
経口
0, 5, 10, 20
<5
性
以上で白血球・リンパ球減少，
AST 減少。死亡例で腸管陰窩細胞
壊死及び再生性過形成，リンパ系
臓器のリンパ球枯渇/壊死及び精巣
上体の精子形成低下，骨髄低形
成。
薬物に起因する死亡例なし。
50 mg/kg 日以上で体重・摂餌量減
少。100 mg/kg/日で貧血，網赤血球
増加。
160 mg/kg/日で死亡発現。
10 mg/kg/日以上でヘモグロビン・
ヘマトクリット減少。80 mg/kg/日
以上で貧血，血小板増加，胸腺縮
小，リンパ球枯渇。160 mg/kg/日で
リンパ球数の減少，網赤血球増
加，PT 軽度延長，APTT の軽度短
縮，総たん白質・アルブミン・グ
ロブリン等減少，骨髄の赤血球低
形成，皮膚潰瘍，肝細胞壊死，消
化管粘膜上皮細胞減少。
35 mg/kg/日以上で死亡発現。
10 mg/kg/日以上でヘモグロビン・
ヘマトクリット減少，血小板増
加，胸腺リンパ球枯渇，35 mg/kg/
日以上で皮膚潰瘍。70 mg/kg/日で
貧血，網赤血球増加，胸腺重量減
少，脾臓髄外造血増加。
薬物に起因する死亡例なし。
5 mg/kg/日以上でリンパ球減少。
10 mg/kg/日以上で十二指腸陰窩細
胞の拡張/壊死。20 mg/kg/日で貧
血，小腸慢性炎症，回腸びらん。
ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用投与時（48週
時）
1．C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
副作用発現率 199／199 = 100%
臨床検査値異常発現率 197／199 = 99.0%
副
作
用
副作用の種類
発熱*
注射部位反応*
倦怠感
頭痛*
そう痒症*
*
件数
146
142
138
125
120
等
臨床検査値異常の種類
白血球減少
好中球減少
ヘモグロビン減少
赤血球減少
ヘマトクリット減少
件数
184
178
169
165
162
等
「発熱」，「注射部位反応」，「頭痛」，「そう痒症」については，全身症状及び投与
局所様態に分類される副作用のうち，関連する事象をあわせて集計した。
2．C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
副作用（臨床検査値異常を含む）発現率 61／61 = 100%
Copegus
Page 5
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
副作用の種類
件数
45
41
38
27
22
22
倦怠感
発熱
そう痒症*
頭痛
注射部位反応*
発疹**
*
臨床検査値異常の種類
好中球減少
白血球減少
赤血球減少
血小板減少
ヘモグロビン減少
件数
58
54
48
48
47
等
等
「そう痒症」，「注射部位反応」については，全身症状及び投与局所様態に分類される
副作用のうち，関連する事象をあわせて集計した。
**
「発疹」については，皮膚および皮下組織障害に分類される副作用のうち，関連する事
象をあわせて集計した。
会
社中外製薬株式会社
製剤：輸入
Copegus
1.10 毒薬・劇薬等の指定審査資料のまとめ
＜追加及び変更＞
Page 6
下線部及び取り消し線：追加及び変更箇所
化学名・別名
構
造
式
1.ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用による以下の
いずれかの C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善
(1) セログループ１（ジェノタイプⅠ（1a）又はⅡ（1b））でHCV-RNA量が
高値の患者
(2) インターフェロン単独療法で無効又はインターフェロン単独療法後再燃
効能・効果
した患者
2. ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）との併用による C 型
代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
3. ソホスブビルとの併用によるセログループ2（ジェノタイプ2）の C 型慢性
肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
ペグインターフェロンアルファ-2a（遺伝子組換え）又はソホスブビルと併
用すること。
通常，成人には，下記の用法・用量のリバビリンを経口投与する。
本剤の投与に際しては，患者の状態を考慮し，減量，中止等の適切な処置を行
用法・用量うこと。
体重
1日投与量
朝食後
夕食後
60 kg 以下
600 mg
200 mg
400 mg
60 kg を超え80 kg 以下
800 mg
400 mg
400 mg
80 kg を超える
1,000 mg
400 mg
600 mg
劇薬等の
指
定
市販名及び
有効成分
・
分
量
毒
性
副作用
会
＊
社
＊今回の一変申請に際し、中外製薬は臨床試験を実施していない。
1.12 添付資料一覧
Copegus
Page 1
コペガスⓇ錠200 mg
（リバビリン）
［抗 HCV 剤（インターフェロンを除く）との併用による C 型
慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善］
第1部
（モジュール1）：
申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.12 添付資料一覧
中外製薬株式会社
Copegus
第3部（モジュール3）：品質に関する文書　添付資料一覧
CTD No.資料番号
著者
表題
該当資料
なし
-
-
実施場所
評価／
掲載誌・その他
（国内／海外）
参考の別
-
-
-
1.12 添付資料一覧
Page 2
Copegus
第4部（モジュール4）：非臨床試験報告書　添付資料一覧
CTD No.資料番号
著者
表題
実施期間
実施場所
（国内／海外）
掲載誌・その他
評価／
参考の別
該当資料
なし
-
-
-
-
-
-
1.12 添付資料一覧
Page 3
第5部（モジュール5）　臨床試験報告書　添付資料一覧
CTD No.資料番号
該当資料
なし
表題
実施期間
実施場所
（国内／海外）
掲載誌・その他
評価／
参考の別
－
－
－
－
－
Copegus
5.2 全臨床試験一覧表
1.12 添付資料一覧
Page 4
第5部（モジュール5）　臨床試験報告書　添付資料一覧
CTD No.資料番号
著者
表題
実施期間
実施場所
（国内／海外）
掲載誌・その他
評価／
参考の別
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
Copegus
5.3 臨床試験報告書
5.3.1　生物薬剤学試験報告書
該当資料
なし
－
5.3.2　ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書
該当資料
なし
－
5.3.3　臨床薬物動態（PK）試験報告書
－
5.3.4　臨床薬力学（PD）試験報告書
該当資料
なし
－
1.12 添付資料一覧
該当資料
なし
5.3.5　有効性及び安全性試験報告書
5.3.5.1　申請する適応症に関する比較対照試験報告書
該当資料
なし
－
5.3.5.2　非対照試験報告書
該当資料
なし
－
5.3.5.3　複数の試験成績を併せて解析した報告書
－
Page 5
該当資料
なし
第5部（モジュール5）　臨床試験報告書　添付資料一覧
CTD No.資料番号
実施期間
実施場所
（国内／海外）
掲載誌・その他
評価／
参考の別
5.3.5.4-1 Gilead Sciences, Inc.
A Phase 3b, Multicenter, Open-Label Study to
Investigate the Efficacy and Safety of
Sofosbuvir plus Ribavirin in Treatment-Naïve
and Treatment-Experienced Japanese Subjects
with Chronic Genotype 2 HCV Infection THIRD INTERIM CLINICAL STUDY
REPORT -
2013年6月
～2014年3月
国内
社内資料
(GS-US-334-0118)
参考
5.3.5.4-2 Gilead Sciences, Inc.
A Phase 3b, Multicenter, Open-Label Study to
Investigate the Efficacy and Safety of
Sofosbuvir plus Ribavirin in Treatment-Naïve
and Treatment-Experienced Japanese Subjects
with Chronic Genotype 2 HCV Infection THIRD FINAL SYNOPTIC CLINICAL
STUDY REPORT -
2013年6月
～2014年6月
国内
社内資料
(GS-US-334-0118)
参考
－
－
－
－
－
－
－
－
－
－
著者
表題
Copegus
5.3 臨床試験報告書
5.3.5.4　その他の試験報告書
1.12 添付資料一覧
5.3.6　市販後の使用経験に関する報告書
該当資料
なし
－
5.3.7　患者データ一覧表及び症例記録
該当資料
なし
－
Page 6
Copegus
第5部（モジュール5）：臨床試験報告書　添付資料一覧
5.4 参考文献
CTD No.資料番号
5.4-1
著者
Sidwell RW, Huffman JH, Khare GP,
Allen LB, Witkowski JT, Robins RK
表題
Broad-spectrum antiviral activity of Virazole: 1-beta-Dribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
Patterson JL, Fernandez-Larsson R
Molecular mechanisms of action of ribavirin
5.4-3
Gilbert BE, Knight V
Biochemistry and clinical applications of ribavirin
5.4-4
Sidwell RW, Robins RK, Hillyard IW
Ribavirin: an antiviral agent
5.4-5
Lauer GM, Walker BD
Hepatitis C virus infection
5.4-6
5.4-7
Reviews of infectious
diseases. 1990 NovDec;12(6):1139-46
Antimicrobial agents and
chemotherapy. 1986
Aug;30(2):201-5
Pharmacology &
therapeutics.
1979;6(1):123-46
N Engl J Med. 2001 Jul
5;345(1):41-52
Liver international : official
journal of the International
Nakano T, Lau GM, Lau GM, Sugiyama An updated analysis of hepatitis C virus genotypes and subtypes
Association for the Study
M, Mizokami M
based on the complete coding region
of the Liver. 2012
Feb;32(2):339-45
Liver international : official
journal of the International
Sievert W, Altraif I, Razavi HA, Abdo A, A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Asia,
Association for the Study
Ahmed EA, Alomair A, et al.
Australia and Egypt
of the Liver. 2011 Jul;31
Suppl 2:61-80
Esteban JI, Sauleda S, Quer J
The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in
Europe
J Hepatol. 2008
Jan;48(1):148-62
2.5-1)
2.5-2)
2.5-3)
2.5-4)
2.5-5)
2.5-6)
2.5-7)
2.5-8)
Page 7
5.4-8
Science. 1972 Aug
25;177(4050):705-6
引用
CTD No.
1.12 添付資料一覧
5.4-2
掲載誌・その他
Copegus
第5部（モジュール5）：臨床試験報告書　添付資料一覧
5.4 参考文献
CTD No.資料番号
著者
表題
The global health burden of hepatitis C virus infection
引用
CTD No.
Liver international : official
journal of the International
Association for the Study
of the Liver. 2011 Jul;31
Suppl 2:1-3
2.5-9)
J Gastroenterol Hepatol.
1995 Sep-Oct;10(5):538-45
2.5-10)
Intervirology.
2010;53(1):39-43
2.5-11)
5.4-9
Negro F, Alberti A
5.4-10
Yamada G, Tanaka E, Miura T,
Epidemiology of genotypes of hepatitis C virus in Japanese
Kiyosawa K, Yano M, Matsushima T, et patients with type C chronic liver diseases: a multi-institution
al.
analysis
5.4-11
Chung H, Ueda T, Kudo M
Changing trends in hepatitis C infection over the past 50 years
in Japan
5.4-12
Sasaki Y, Yamada T, Tanaka H,
Ohigashi H, Eguchi H, Yano M, et al.
Risk of recurrence in a long-term follow-up after surgery in 417
Ann Surg. 2006
patients with hepatitis B- or hepatitis C-related hepatocellular
Nov;244(5):771-80
carcinoma
5.4-13
肝炎診療ガイドライン作成委員会編
集
C型肝炎治療ガイドライン. 第2版
5.4-14
Hoffmann-La Roche Inc.
®
CORE DATA SHEET, COPEGUS Ribavirin
5.4-15
WHO Guidelines
Guidelines for the screening, care and treatment of persons with
April 2014
hepatitis C infection
2.5-15)
5.4-16
EASL Guidelines
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014
2.5-16)
2.5-12)
日本肝臓学会；2013年11
月
(Version
April 2014
)
1.12 添付資料一覧
掲載誌・その他
2.5-13)
2.5-14)
Page 8
Copegus
第5部（モジュール5）：臨床試験報告書　添付資料一覧
5.4 参考文献
CTD No.資料番号
著者
坂本直哉
5.4-18
鈴木文孝
5.4-19
Pavlovic V
5.4-20
Omata M, Nishiguchi S, Ueno Y,
Mochizuki H, Izumi N, Ikeda F, et al.
5.4-21
5.4-22
5.4-23
Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV,
Yoshida EM, Rodriguez-Torres M,
Sulkowski MS, et al.
Lawitz E, Mangia A, Wyles D,
Rodriguez-Torres M, Hassanein T,
Gordon SC, et al.
Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R,
Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al.
【C型肝炎治療2014:経口抗ウイルス薬時代の到来】
Overview DAA(Direct-Acting Antivirals)とHTA(HostTargeted Antivirals)　薬剤のクラス，Interferon併用と
Interferon-Freeプロトコル
【C型肝炎治療2014:経口抗ウイルス薬時代の到来】
"Interferon-free"経口薬併用治療　ABT-450，ABT-267，
ABT-333+Ritonavir
掲載誌・その他
引用
CTD No.
肝・胆・膵.
2013;67(6):781-7
2.5-17)
肝・胆・膵.
2013;67(6):960-3
2.5-18)
Expert Statement –Copegus (Ribavirin) In Combination With
Approved Direct Acting Antivirals (DAAs)
May 23, 2014 (CDS v.
14.0)
2.5-19)
Sofosbuvir plus ribavirin in Japanese patients with chronic
genotype 2 HCV infection: an open-label, phase 3 trial.
J Viral Hepatitis
2014;21:762-8.
2.5-20)
Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without
treatment options
N Engl J Med. 2013 May
16;368(20):1867-77
2.5-21)
Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C
infection
N Engl J Med. 2013 May
16;368(20):1878-87
2.5-22)
Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3
N Engl J Med. 2014 May
22;370(21):1993-2001
2.5-23)
1.12 添付資料一覧
5.4-17
表題
Page 9
1.12 添付資料一覧
Copegus
提出すべき資料がない項目リスト
第1部（モジュール1）申請書等行政情報及び添付文書に関する情報
1.13
1.13.2
1.13.4
1.13.5
その他
治験相談記録（写）
その他の資料
eCTDの形式に関する留意事項
第2部（モジュール2）概括資料
2.2
2.3
2.4
2.6
2.7
2.7.1
2.7.2
2.7.3
2.7.4
2.7.5
緒言
品質に関する概括資料
非臨床試験の概括評価
非臨床試験の概要文及び概要表
臨床概要
生物薬剤学的試験及び関連する分析法
臨床薬理試験
臨床的有効性
臨床的安全性
参考文献
第3部（モジュール3）　品質に関する文書
第4部（モジュール4）　非臨床試験報告書
第5部（モジュール5）　臨床試験報告書
5.2
全臨床試験一覧表
5.3
臨床試験報告書
5.3.1
生物薬剤学試験報告書
5.3.2
ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書
5.3.3
臨床薬物動態（PK）試験報告書
5.3.4
臨床薬力学（PD）試験報告書
5.3.5
有効性及び安全性試験報告書
5.3.5.1
申請する適応症に関する比較対照試験報告書
5.3.5.2
非対照試験報告書
5.3.5.3
複数の試験成績を併せて解析した報告書
5.3.6
市販後の使用経験に関する報告書
5.3.7
患者生データ一覧表及び症例記録
Page 10

1 - Pmda 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構

Comments

Description

Transcript

1 - Pmda 独立行政法人医薬品医療機器総合機構