⊂猟:D ⊂=D

一
_部 :効能効果 ・用法用量 変申請による改訂箇所、_部 :現行版添付文書 の 自主改訂
】
ご
饂 年Ж 月改訂 悌 Ж 腕
ЖЖ t t X X 月
改訂
規制区分 :劇薬
処方箋医薬品注つ
貯
法
:室温保存
使用期限 :包装に表示の使用
期限内に使用する
こと
日本標準商品分類番号
87625
抗ウイルス剤
コだ "顎 L200mg
R認
COPEGuS・
功 能 追 カロ 20XX 4千
販 売 開 夕
(
リバ ビリン錠
【
警告】
1 本 剤では催奇形性が報告 されているので、妊婦又は妊
されているので、妊娠す る可能性の あ る女性患者及び
パ ー トナー が妊娠す る可能性の ある男性 患者に投与す
販
売
2013年 9月
国 際 誕 生
20024■4月
成 分
(1錠
中)
リバ ビ リン 200mg
アル フ ァー 化デ ンプ ン、デ ンプ ング リコー ル
酸ナ トリウム 、結晶 セル ロー ス、ト ウモ ロコ
シデ ンプン、ステア リン酸 マ グネ シ ウム 、 ヒ
添 加 物 プロメ ロー ス 、タル ク、酸化チ タン、黄色 三
二酸化鉄、三 二酸 化鉄、 エ チルセル ロー ス 、
セタノール 、ラ ウ リル硫酸ナ トリウム、 トリ
アセチ ン
照)。
3 本 剤 では精液中へ の移 行 が否定で きない ことか ら、パ
ー トナー が妊婦の 男性患者 に投与す る場 合には、【
使
用上の注意】 を厳守す る こと ( 「
重要 な基本的注意」
の項参照) 。
外
形
禁忌 (次の患者 には投与 しない こと)】
【
1妊 婦 、妊娠 している可能性 の ある婦人又 は授乳中の婦
人 [動物実験 で催奇形性作用及び胚 。胎児 致死作用が
長
径
ネつ12 5mm
短
径
約 67mm
厚
さ
約 49mm
量
約 364mg
整脈等)の ある患者 [貧血 に よ り心疾患が悪化す るこ
とが ある。]
4異 常 ヘモ グ ロビン症 (サラセ ミア、鎌 状赤血球性貧血
等)の 患者 [貧血 に よ り異常ヘ モ グ ロ ビン症が悪化す
るこ とがある。]
5慢 性 腎不全又はク レア チ ニ ンク リア ラ ンスが 50mL/分
以下 の腎機能障害 の ある患者 [本剤 の血 中濃度 が上昇
し、重大な副作用 が生 じることが ある。]
6重 度 の うつ病 、 自殺念慮又 は 自殺企図等 の重度 の精神
病状態 にある患者又 はその既往歴 のあ る患者 [うつ病
が悪化又は再燃す るこ とがあ る。]
7重 度 の肝機能障害 の ある患者 [肝予備 能 が低下 してい
る可能性が あ り、重大 な副作用 が生 じるこ とがある。]
8自 己免疫性肝炎 の患者 [肝炎 が重症化す ることがあ
る。]
注 1)注 意 ―医師等 の処方箋により使用す ること
X月
写審 査 結 果
コペ ガ ス錠 2 0 0 m g
名
有効成
分
・含有
量
る場合には、避妊 をさせ ること ( 「
重要 な基本的注
意 」及び 「
妊婦 、産婦、授乳婦等 へ の 投与」 の項参
報告 されて い る。]
2本 剤 の成分又 は他 のヌ ク レオ シ ドアナ ロ グ (アシクロ
ビル 、ガ ンシ ク ロビル 、 ビダラ ビン等)に 対 し過敏症
の既往歴 のある患者
3コ ン トロールの 困難 な心疾患 (心筋梗塞 、心不全、不
2007年 3月
【
組成 ・
性状】
娠 している可 能性 の ある婦人には投与 しないこと
(【
禁忌】及 び 「
妊婦 、産婦 、授乳婦等 へ の投与」 の
項参照) 。
2 本 剤 では催奇形性及び精巣 ・精子の形態変化等が報告
番 号 21mD脳
疑 価 収 載 2 0 0 7 年3 月
色 ・
剤 形
淡赤色 のフィルムコーティング錠
平面
平
均
重
側 面
:D
⊂猟
⊂=D
【
効能 ・効果】
1ペ グイ ンター フ ェロン ア ル フ ァ‐
2a(遺 伝子組換 え)
との併用 に よる以下のいずれ かの C型 慢性肝炎 にお け る
ウイ ルス血症の 改善
ー
(1)セログル プ 1(ジ ェ ノタイ プ I(la)又 は Ⅱ
(lb))で HCttRNA量 が高値 の患者
ー
(2)インタ フ ェロン単独療法で無効又はイ ンター フ ェ
ロン単独療法後再燃 した患者
2ペ グイ ンター フェロン ア ル フ ァ‐
2a(遺 伝子組換 え)
との併用 に よる C型 代償性肝硬変 にお ける ウイ ル ス血 症
の改善
3ソ ホスブ ビル との併用 によるセ ロ グル ー プ 2(ジ ェ ノタ
イプ 2)の C型 慢性肝炎又は C型 代償性肝硬変 にお け る
ウイル ス血症 の改善
師 雨i面
苗蒼真翫轟莉面碓醍≡
―
‐
一一
■
]
2a(遺伝子組換 ￨
11本剤 はペ グイ ン ター フェ ロン アル フ ァ‐
: 、
、
_ 、
、 、. , _ い
、゛ 、 ヽ ͡ 圧 m t L ヽ 正 _ l ―
m エ
ラ ー
ヽ ^ :
ス
ビル
ソホ
ブ
で使
は
との併用療法
用す るこ と。C
￨え )又
1型 慢性肝炎又 は C型 代償性肝硬変 に対 す る本剤 の単独
1療 法 は無 効 である。
性肝炎又 は C型 代償性肝硬変 にお けるウイ ル ス
12C型 1曼
1血 症 の改善 へ の本剤 の併用 にあたっては 、HCV‐RNAが
1陽 性 であるこ と、及 び組 織像又は肝予備 能、血小板数 な
￨ど に よ り、慢性肝炎又 は代償性肝硬変 で ある ことを確認
￨す る こ と。
1血 小板数
| ^r Z'u
￨
ン量
7s,000tpLDJ.L
￨
￨
12g/dL以 上
￨
6本 剤投与 中は、定期的 に血 液学的検査 を,ヒ施 し、好
が発現 した
中球数 、」1小板数 、ヘ モグ ロビン量 の減」卜
る
￨
こ
こと。
して用量
を調整J
場合 には 下表 を参考
‐
:
なお、投 テを再 開す る 場合 には、臨床検整E値が下表 の
中止基準 :r上回 つた こ とを確認す ること。 また、血小
板数 の減` >に よる投与 中止後 の本剤 の再ヲ1は、下表 を
参考 にす 5こ と。
D改 善
C り慢性肝炎に,6け るウイルス血症て
ペ グイ ンター フ
用 法 ・用量】
【
ペ グイ ンター フェロン ア ル フ ァー
2a(遺 伝子組換 え)又
は ソホ スブ ビル と併用す るこ と。
通常 、成人 には、下記 の用法 ・用量 の リバ ビ リンを経 口投
与す る。本斉Jの投与 に際 しては、患者 の状態 を考慮 し、減
量、 中止 等 の適切 な処置 を行 うこと
体重
1日 投与量
朝食後
夕食後
60kR以 下
600mg
200mg
400mg
60kgを 超 え 80kg以 下
800mg
400mg
400mg
80kgを 超 える
l,000mg
400mg
600mg
検査項 目
数値
リバ ビ リン
( 遺伝 子 組 換
え)
好 中球 数
7 5 0 / 1 1 L満
未
変更な し
500/11L未
満
中止
血小板数
5 0 . 0 0 0 / 1 t満
L未
5,000/pL*ffi
→ 400■ ■ノ日
800mg/日
→ 600mg/日
検査項 目
好中球数
1,500/1tL以
上
ヘモ グ ロビン量
12ノdL以 上
C型 代償性肝硬変におけるウイルス血症 の改善
検査項 目
数値
投与前値
白血球数
D)j
3,000|pJ-
好中球数
1,500/μ
L以 上
リバ ビ リン
ェ ロ ン アル フ
2a
ァ‐
1,000/Ⅲ 未 満
変更な し
4511gに減量
750/11L未
満
変更な し
22 5μ
支量
gに ホ
500/ェ未満
中止
中止
5 0 , 0 0 0 / 1 t満
L未
(50,000/μ
以 上 に回 復 後
中止
4511gで 再 開
可)
中止
血小板数
35,000/μ
L未 満
中止
1s,000/pL
*Iffi
中止 (再開不可)
投与前値
90,000/μL以 上
おけるウイ ルス血 定の改善
中止
3,000/μ
L以 上
血小板数
中止
( 遺伝 子 組 換
え)
縮 も考慮す ること。
4ソ ホスブ ビル と併用す る場合 の投 与期 間及 び ソホス
ブ ビル の用法 ・用量 は、 ソホスブ ビル の添付文書 を
確認す ること。
2a(遺 伝子組換 え)
5ペ グイ ンター フェロン アル フ ァー
好 中球数
変更な し
ペ グイ ン ター フ
性 に応 じて 24週 間で投与終了す るな ど投与期 間 の短
検査項 目
中止
中止
間 経 過 して も
12g/dL未満
との併用 に よる臨床試 験 の結果 よ り、投与 中止 例 では
有効率 が低下す るため、減 量 ・休薬 な どの処置 によ
白血 球数
中止
8 5 g / d L 未満、
又
は減 量後 、4週
C型 イ
t償 性肝硬変
変更な し
→ 600mg/日
1,000mg/日
5g/dL未 満
り)
中止 (再開不
可)
減量
600mg/日
10ノdL未 満、又
減量
は投 与中、投与
600mg/日-400mg/日
べ
ヘ モグロビン 前 値 に 比
8 0 0 m g /→
日6 0 0 興
/日
量 ( 心疾患又 2ノdL以 上の減 1,000nlg/日
→600nIノ日
4週
少が
間持続
はその既往 あ
確認 してか ら開始す るこ と。
C型 慢性肝炎におけるウイル ス血症の改善
9011gで 再 開
中止 (再開 不 可 )
18011gを、C型 代償性肝硬変 におい ては 、通常、成人
には 1回 90‖gを 週 1回 、皮下に投 与す る。
2a(遺 伝子組換 え)
2ペ グイ ンター フェ ロン アル フ ァー
と併用す る場合 、本剤 の投与は、下表 の臨末検査値 を
以 上 に回 復 後
可)
量 ( 心疾患又 l0g/dl*ffi
はその既往 な
し)
り、可能 な限 り48週 間投与す るこ とが望 ま しい。 た
だ し、C型 慢性肝炎 において、セ ログル ー プ 1(ジ ェ
ノタイプ I(la)又 は Ⅱ (lb))で HCV‐RNA量 が高
値 の患者 以外 に対 しては、患者 の状態や治療 へ の反応
中止
中止
ヘモ グ ロビン
す るが、投 与 24週 で効果 が認 め られ な い場合 には投
与 の 中止 を考慮す るこ と。
3ペ グイ ンター フェロン アル フ ァ‐
2a(遺 伝子組換 え)
90陀 に減量
中 止 (50,000/Ⅲ
く用法 ・用量 に関連す る使用上の注意 >
1ペ グイ ンター フェ ロン アル フ ァ‐
2a(遺 伝子組換 え)
は、C型 慢性肝炎 においては、通常 、成人 には 1回
との併用 に よる C型 慢性肝炎及び C型 代償性肝硬変
にお けるウイル ス血 症 の改善へ の本剤 の投与期 間 は、
臨床効果及 び 副作用 の程度 を考慮 しなが ら慎重 に決定
ェ ロ ン アル フ
2a
ァ‐
ヘ モグロビン
投 与開始 1 ∼4
量 ( 心疾患又
週時
はそ の既往 な
1lg/dL未
満
し)
投与開始 5∼48
週時
10"L未 満
(50,000/ェ
以上に回復後
22 5μgで 再 開
可)
中止
(再開 不
可)
減量
→200nlg/日
600mg/日
→4001nノ
800nnoo/日
日
1,000mg/日
変更な し
→ 400mg/日
減量
→ 200mノ日
600ntg/日
800mg/日
1,000mg/日
→ 400mg/日
→ 400mg/日
変更な し
85g77dL未満
中止
ヘモ グ ロ ビン 投与 開始 1∼4
週時
量 ( 心疾 患又
減量
1lg7dL未満、又
はその既往 あ
600mg/日 → 200nlg/日
は投与中、投与
り)
800nlg/日 → 400mg/日
前 値 に比 ベ
1,000mg/日 → 400mg/日
2gだL以 上の減
少が 4週 間持続
投与開始 5∼48
週時
10gん
L未 満、又
は投与中、投与
前 値 に 比 べ
2g/dL以上の減
少が 4週 間持続
85ノdL未 満、
又
は減量後 、4週
間経 過 して も
12g/dL未満
中止
→ 200mg/日
800mg/日
→ 400mg/日
了後 6カ 月 間は信頼 で きる避妊法 を用 い るな どして
妊娠 を避 けること。 また、投与直前 の妊娠検査結果
が陰性 であ ることを確認 後 に投与 を開始す る こと。
変更な し
減量
600ng/日
娠す る可能性 の ある女性患者及 びパ ー トナ ーが妊
(4)妊
娠す る可能性のある男性 患者 は、投 与 中及び投与終
変更な し
なお、妊娠 して い ない こ とを確認 す るために、妊娠
検 査 を毎月 1回 実施す る こと (【
禁忌】
警告 】及 び 【
の項参照)。
液 中へ の本剤 の移行 が否定できない こ とか ら、パ
(5)精
ー トナ ーが妊娠 してい る男性患者 には、その危険性
を患者 に十分理解 させ 、投与 中及び投与終了後 6カ
月間は本剤 が子宮内へ移行 しない よ うに コン ドー ム
を使用す るよ う指導す る こと (【
その他
警告 】及 び 「
→ 400mg/日
1,000mg/日
の注意 」の項参照)。
中止
中止
剤 を長期投与す る場合 には、臨床効果及び副作用
(6)本
の程度 を考慮 して投与 を行 い 、効果 が認 め られ ない
場合 には投与を中止 す る こと。 なお 、48週 を超 えて
本剤 を投与 した場合 の有効性 ・安全性 は確 立 してい
【
使用 上の注 意 】
1慎 重投与 (次の患者には慎重に投与す る こと)
ー
(1)アレル ギ 素因 のある患者
(2)心疾患 の ある患者又はその既往歴 の ある患者 [貧血
によ り心疾 患が悪化す ることが ある。]
ない。
剤 の投与 によ り、貧血 (溶血性 貧 血等)を 起 こす
(7)本
可能性 があ ることか ら、患者 に対 し貧血 に関連 す る
(3)腎機能障害 の ある患者 [よ り重篤 な障害 に至 るこ と
が ある。]
(4)高血圧症 の患者 [脳出血 があ らわれ ることが ある。]
(5)中枢 ・精神神経障害 の ある患者 又はその既往歴 の あ
者 の状態 を十分 に観 察 し、異常が認 め られ た場合 に
は減 量、休薬等 の適切 な処置 を行 うこと。
る患者 [中枢 ・精神神 経障害が増悪す ることが あ
る。]
副作用 (めまい等)の 発 現 の可能性 につい て十 分説
明す ること。 また、定期 的 に臨床 検 査 を行 うな ど患
(8)抑うつ 、 自殺企 図が あ らわれ ることが ある。 また、
躁状態、攻撃的行動 が あ らわれ、他 害行為 に至 る こ
とがある。患者 の精神 状態 に十分注意 し、不眠、不
安 、焦燥、興奮、攻撃性 、易刺激性 等があ らわれた
場合 には投与を中止 す るな ど、投与継続 の可否 につ
(6)骨髄機 能抑制 の ある患者 [重度 の 自血球減少 、血小
板減少 を起 こす ことが あ り、感 染症や出血傾 向を合
併 しやすい (「
重大 な副作用 」 の項参照)。
]
(7)糖尿病 の患者又 はその既往歴 、家族歴 のある患者 、
耐糖 能障害 の ある患者 [糖尿病 が増悪又 は発症 しや
す い。]
(8)自己免疫疾 患 の患者又 はその素 因のあ る患者 [疾患
が増悪又 は顕性化す ることが ある (「
重大な副作用」
の項参照)。]
高齢者 へ の投 与」の項参照)
(9)高齢者 (「
(10)体重 50kg未 満 の患者 [ヘモ グ ロビン減少や 血小 板
減少等 の副作用が発現 しやす い ので、観 察 を十分 に
行 うこ と。]
いて慎重に検討す るこ と。 また 、 これ らの症状が認
め られた場合 には、投 与終 了後 も観 察 を継続す る こ
とが望 ま しい。
(9)抑うつ 、 自殺企 図 をは じめ、躁状態 、攻撃的行動、
不眠、不安、焦燥 、興奮 、攻撃性 、易刺激性等 の精
神神経症状発現 の可能性 につい て患者及びそ の家族
に十分理解 させ、 これ らの症状が あ らわれ た場合 に
は直ちに連絡す るよ う注意 を与 える こと。
血圧症及び糖尿病 の 両疾患 を合併す る患者 では脳
(10)高
出血 が生 じる リス クが高 いので注意す ること。
3相 互作用
併 用 注 意 ( 併用 に 注 意 す る こ と
臨床症状 ・措置 方法
機序 ・危険因子
ー
,的 において、本剤 は
乳酸アシ ド シス等 のジ 加 ν
ダノシンの副作用 を増強 プ リンヌ ク レオ シ ドの リ
ン酸化 を促進す る。
するおそれがある。
薬剤名 等
ル ス 学的効果 が得 られ た場合 で あつて も、肝硬 変 が
治癒す るものではない ため、肝硬変 に対す る適切 な
処 置 は継 続す ること。 また、C型 代償性肝硬変 にお
いて は、C型 慢性肝炎 と比べ 、血球 系 の減少 が多 く
発現す るおそれが あるので、十分注意す るこ と。
ン
(2)抗HCV剤 と 併用す る場合 には、抗 HCV剤 の 添付文
書 の 1使用 上 の注意 】を必ず確認す るこ と。
(3)本剤 に よる C型 代償性肝硬変患者 に対 す る治療 は、
ウイル ス血症 の改善 を 目的 とした もので あ り、 ウイ
ガ
か
注意 】 を必ず確認す ること。
ジダノシン
タ ド
ス ジ
2重 要 な基本 的注意
ー
2a(遺 伝子組換
(1)ペグイ ン タ フェ ロン アル フ ァー
え)と 併用す る場合 には、ペ グイ ンター フェ ロン ア
ル フ ァ‐
2a(遺 伝子組換 え)の 添付文書 の 【
使 用上 の
プ
め において 、本剤 は
本剤 は、 ス タブ ジ ン及 び , ″ッ
ジ ドブジ ンの 効果 を減 弱 ス タブ ジ ン、 ジ ドブ ジン
す る可能性 が あ る。併用 の リン酸化 を阻害す る。
す る場 合 に は 、 血 漿 中
H I V R N A 量 を観 察 す るこ
とが望ま しい。H I V R N A
量が上昇 した場合 には、
本剤 の中止 等適切 な処置
を行 うこと。
ア ザ チ オ プ1骨髄機能抑制が起 こるお 1本剤がアザチオプ リンの
リン
それがある。併用す る場 1代謝酵素であるイノシン
合 には、定期的に血液検 ￨一 リ ン 酸 脱 水 素 酵 素
査 を行 うな ど、患者 の状 ￨(■4PDH)を 阻害す るこ
態 を十 分 に観 察 す る こ￨とにより、代謝産物 のメ
と。本剤 の減量、中止につ ￨チルチオイ ノシンー リン
いては、く用法 ・
用量に関1酸 (mcTIMP)が 蓄積す る
連す る使用上の注意 >の ￨と考えられ る。
項を参照す ること。
4副 作用
<ペ グ イ ン ター フ ェ ロ ン アル フ アー2a(遺 伝 子組 換 え)
との 併用 の 場 合 >
C型 慢性 肝炎 にお け る ウイ ル ス血 症 の 改善 :本 剤 とペ グ
2a(遺 伝 子組 換 え)を 併 用
イ ン ター フェ ロ ン アル フ ァー
した 国 内臨床 試 験 にお い て 、安 全 性評 価 の 対象 とな った
199例 全例 に臨床 検 査値 の 異 常 を含 む副 作用 が認 め られ
た。主 な副 作 用 は、発熱 146件 (734%)、 注射 部位 反 応
142件 (714%)、 倦 怠感 138件 (693%)等 で あ った 。副
作 用 と して の 臨床 検 査値 の 異 常 は、 自血球 減 少 184件
(925%)、 好 中球 減 少 178件 (894%)、 ヘ モ グ ロ ビン減
で あ っ た。 (承認 時)
少 169件 (849%)等
製 造販 売後 調 査 等 (特定使 用 成 績 調 査 、製 造販 売後 臨床
試 験 )に お い て 、安 全性 評 価 の 対 象 とな つた 1210例 中、
臨床 検 査値 の 異 常 を含 む 副 作用 が 953例 に認 め られ た。
(155%)、 倦 怠 感 172件
主 な副 作 用 は 、底 痒症 188件
で あ っ た。副 作 用 と
(142%)、 発 熱 155件 (128%)等
して の 臨床 検 査 値 の 異 常 は 、 ヘ モ グ ロ ビン減 少 383件
(317%)、 好 中球減 少 357件 (295%)、 血 小板 減 少 242
で あ つた 。 (再審 査 終 了 時)
件 (200%)等
C型 代 償 性 肝 硬 変 にお け る ウイ ル ス血 症 の 改善 :本 剤 と
ペ グイ ン ター フ ェ ロン アル フ ァ‐
2a(遺 伝 子組 換 え)を
併用 した 国 内 臨床試 験 にお い て 、安 全性評 価 の 対象 とな
った 61例 全 例 に臨床 検 査 値 の 異 常 を含 む 冨1作用 が認 め
られ た。 主 な副 作 用 は、倦 怠感 45件 (738%)、 発 熱 41
件 (672%)、 癌 痒症 38件 (623%)等 で あ っ た。副 作 用
と して の 臨床 検 査 値 の異 常 は、好 中球 減少 58件 (95.1%)、
白血 球減 少 54件 (885%)、 赤 血 球減 少 48件 (787%)、
で あ っ た 。 (効能 追カロ承 認
血 小板 減 少 48件 (787%)等
7月 )
時 120H年
(1)重大 な副 作 用
1)貧血 [ヘモグロビン減少 (8g/dL未満)(6%未 満 力)、 ヘ
モグロビン減少 (8以 上 9_59ノ
dL未 満)(10%以 上 Ю)、
ヘモ グロビン減少 (95以 上 119/dL未満)(10%以 上
Ю)、赤血球減少 (250万 /μ
L未 満)(4%未 満 。)]:定 期
的に血液検査を行 うな ど観察 を十分に行い、重度の貧血
を認 めた場合は、投与を中止 し、適切な処置を行 うこ
と。
X)国 内臨床試験及び製造販売後調査等 (特定使用成績調
査、製造販売後臨床試験)に おける頻度 を算出 した。
Y)国 内臨床試験における頻度 を算出 した。
L未 満)、
2)汎血球減少、無顆粒球症 、白血球減少 (2,000/μ
L未 満)(頻 度不明注"):定 期的 に
血小板減少 (50,000/μ
血液検査 を行 うなど、患者 の状態を十分に観察す るこ
と。本剤の減量、中止については、<用 法 ・用量に関連
する使用上 の注意 >の 項 を参照すること。
3)血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP)、溶血性尿毒症症候群
(HUS)(頻 度不明注"):血 小板減少、貧血、腎不全 を主
「
P)、溶血性尿毒
徴 とする血栓性血小板減 少性紫斑病 (I‐
症症候群 (HUS)が あらわれ ることがあるので、定期的
に血液検査 (血小板、赤血球等)及 び腎機能検査を行 う
など観察を十分に行 い、異常が認め られた場合 には投与
を中止 し、適切な処置 を行 うこと。
4)再生不良性貧血、赤芽球窮 (頻度不明注"):定 期的に血
液検査を行 うなど、患者 の状態を十分に観察す ること。
本剤の減量、中止につい ては、<用 法 ・用量に関連す る
使用上の注意 >の 項を参照す ること。
5)間質性肺炎、肺浸潤、呼吸困難 (頻度不明注"):発 熱、
咳嗽、呼吸困難等 の臨床症状を十分に観察 し、異常が認
められた場合は、速やかに胸部 X線 等の検査を実施 し、
本剤 の投与を中止 し、副腎皮質ホルモン剤 の投与等 の適
切 な処置を行 うこと。また、咳嗽、呼吸困難等が あらわ
れた場合には直ちに連絡するよ うに息者 に対 し注意 を与
えること。
6)うつ病、自殺念慮、自殺企図、躁状態、攻撃的行動 (頻
度不明注"):観 察を十分に行 い、不眠、不安、焦燥、興
奮、攻撃性、易刺激性等があらわれた場合には投与を中
止するなど、適切な処置 を行 うこと。 (「
重要な基本的注
意」の項参照)
7)肝炎の増悪、肝機能障害 (頻度不明注"):黄 疸や著 しい
トランスア ミナーゼの上昇を伴 う肝機能障害が報告 され
ているので、定期的に肝機能検査を行 うなど、患者 の状
態を十分に観察す ること。黄疸や著 しい トランスア ミナ
ーゼ上昇 [劇LT(GPTl≧ 500U/L]を 伴 う肝機能障害が
あらわれた場合には速やかに投与を中止 し、適切な処置
を行 うこと。
8)自己免疫現象 (頻度不明口 ):自 己免疫現象 によると思
われ る症状 ・徴候 [肝炎、溶血性貧血、特発性血小板減
少性紫斑病、漬瘍性大腸炎、関節 リウマチ、SLE、血管
炎、 フォーク ト・小柳 。原田病、各種 自己抗体 の陽性化
等]が あらわれることがあるので、自己免疫疾患の患者
又はその素因のある患者 には定期的に検査を行 うなど観
察 を十分 に行い、慎重に投与すること。異常が認 められ
た場合には投与を中止 し、適切な処置 を行 うこと。ただ
し、自己免疫性肝炎 の患者には投与 しないこと。
9)心筋症、心不全、狭心症、不整脈 (心室性頻脈等)、心筋
注
梗塞、心内膜炎、心膜炎 (頻度不明 D):心 疾患 のある
の
のある
患者には慎重に投与す るこ
患者又はそ 既往歴
と。異常が認められた場合には投与を中止するなど、適
切 な処置を行 うこと。
10)敗血症 (頻度不明注"):易 感染性 とな り、敗血症、肺炎
があらわれることがあるので、患者の全身状態を十分に
観察 し、異常が認 められた場合には投与を中止 し、適切
な処置を行 うこと。
11)脳出血 (頻度不明注"):観 察を十分に行い、異常が認 め
られた場合には投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
12)脳梗塞、肺塞栓症 (頻度不明注"):観 察を十分に行 い、
異常が認 められた場合には投与を中止 し、適切な処置を
行 うこと。
13)意識障害、痙摯、てんかん発作、見当識障害、昏睡、せ
ん妄、錯乱、幻覚、認知症様症状 (特に高齢者)(頻 度不
明注″):異 常が認められた場合には投与を中止するなど
適切な処置を行 うこと。
14)糖尿病 (頻度不明注"):糖 尿病 [1型及び 2型 ]力｀
増悪
又は発症することがあり、昏睡に至ることがあるので、
定期的に検査 (血糖値、尿糖等)を 行 い、異常が認めら
れた場合には適切な処置 を行 うこと。
15)甲状腺機能異常 (頻度不明注"):甲 状腺機能充進又は低
下が増悪又は発症す ることがあるので、定期的に検査を
行 うなど観察を十分に行 うこと。甲状腺機能の管理が難
しい場合には、投与の中止 を考慮す ること。なお、甲状
腺機能異常等で本剤中止後 もなお処置 の継続を必要 とし
た症例が報告 されている。
ohnson症 候群)、中毒性
16)皮膚粘膜眼症候群 (Stevens_」
c EⅢdemJ NecrovSも :TEN)、 多
表皮壊死融解症 (To力
形紅斑 (頻度不明注"):皮 膚粘膜眼症候群、中毒性表皮
壊死融解症、多形紅斑等 の皮膚障害 があらわれ ることが
あるので、観察を十分に行い、異常が認 め られた場合に
は投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
17)乾癬 (頻度不明注"):乾 癬が増悪又は発症することがあ
るので、定期的に検査を行 うなど観察 を十分に行 い、異
常が認められた場合には投与の中止 を考慮すること。
18)急性腎不全、ネフローゼ症候群 (頻度不明注"):定 期的
に検査を行 うな ど、患者の状態を十分に観察すること。
異常が認め られた場合 には、投与を中止 し、適切な処置
肝臓
胆管炎※
を行 うこと。
19)消化管出血 (下血、血便等)、消化性潰瘍、虚血性大腸
炎 (頻度不明注"):観 察を十分に行 い、異常が認められ
た場合には投与を中止す るなど、適切な処置を行 うこ
と。
20)ショック (頻度不明注D):観 察を十分に行 い、異常が認
められた場合 には投与を中止 し、適切な処置を行 うこ
と。
21)網膜症 (頻度不明注"):網 膜症があらわれることがある
ので、網膜出血や糖尿病網膜症の増悪に注意 し、定期的
に眼底検査 を行 うなど観察を十分に行い、異常が認 めら
腎臓
呼吸器
眼
れた場合には投与 を中止するなど、適切な処置を行 うこ
と。また、視力低下、視野中の暗′
点が出現 した場合は速
やかに医師の診察 を受 けるよう患者を指導する こと。
(2)その他 の副 作 用
次 の よ うな冨1作用 が あ らわれ た場 合 に は 、投 与 を 中
止 す るな ど、症 状 に応 じて適 切 な処 置 を行 うこ と。
(頻度 不 明 は ※ )
1%以 上 5%未
満
発熱及び
イ ンフル
エ ンザ 様
症状
倦 怠
(244%)、
熱 (237%)
痛 (168%)
節痛、筋痛
力※
悪寒
,肖化1=
食 欲 減 退
(122%)、 下
痢 ・軟便、国内
炎及 び 口腔 内
潰瘍形 成 、嘔
気 、腹 部不快
感、腹痛、味下
障害※、舌色素
沈着※
便秘、嘔吐、味
覚異常、日渇、
歯 肉出血 、 胃
炎、 日唇炎
腹部膨満 、歯
痛、消化不良、
舌痛、 日内乾
燥、歯肉炎、舌
炎 、膵炎 (腹
痛 、ア ミラー
ゼ 上昇 、 リパ
ーゼ上昇)
筋 ・骨格
背 部 痛 、骨 痛
※、筋炎 X
頚部痛 、筋脱
力、関節炎
精 神 ・神
経系
睡眠障 害 (不
眠 症
)
(122%)、 め
まい、攻撃性
※、性欲減退 ※、
悪夢※、嗜眠※
筋骨格硬 直 、
筋骨格痛 、四
肢痛、筋痙攣
感覚減退 、易
刺激性、不安
皮膚
癌 痒
症
(231%)、発
疹 (135%)、
脱
毛症 ( H l % ) 、 乏性湿疹
湿疹 、接触性
皮膚炎 ※
ヘ モ グ ロ ビン
減少 ( 4 2 0 % ) 、
好 中球 数 減 少
(419%)、 血
小 板 数 減 少
(305%)、 自
血 球 数 減 少
(288%)、 赤
血 球 数 減 少
(196%)、 貧
血 (188%)、 ヘ
マ トク リッ ト
減少 ( 1 7 8 % ) 、
リ ンパ 球 数 減
少 (141%)
動悸、胸痛、高
血液
循環器
感発頭関脱
5 % 以 上又は頻
度不明注"
1%未 満
気 分変動 、異
常感覚、傾眠、
記憶障害 、集
中力低 下、末
梢性 ニ ュー ロ
パ シー 、不快
感、神経痛、嗅
覚錯誤、振戦、
知覚過敏 、失
神、神経過敏
皮膚炎、紅斑、 多汗、寝汗、脂
専 麻 疹 、皮 膚 漏性皮膚炎 、
乾 燥 、皮 脂 欠
光線過敏症
好 酸 球 数 増
力日、P l T 延 長
潮紅
その他
咳嗽、鼻 ・
咽頭
炎
角膜潰瘍 ※
血圧
AST(GOT)上
昇、ALT(GPT)
上昇、
GTP上
γ―
昇 、 ビ リル ビ
ン上 昇 、LDH
上昇、Al P上
昇
脂肪肝
血尿陽性 、蛋
白尿陽性
咽喉頭 痛 、鼻
漏 、喀痰 、鼻 出
血 、咽 頭不快
感 、鼻 閉
頻尿 、排尿 障
網膜 出血 、網
膜 の微 小循 環
障害注め、眼 の
炎症 (結膜炎、
角膜炎等)、眼
痛
注射 部位 反 応 感染症 (細菌 ・
注4 ) 、トリグ リ 真 菌 ・ウイ ル
ス 等)の 誘 発
セ ラ イ ド上
CRP
昇 、体重減少、 又は増悪、
電 解 質 異 常 上昇、TSH上
( カ ル シ ウ 昇 、疲 労、熱
ム、リ ン等)、 感 、疼 痛 、浮
勃起 機 能 不 全 腫、耳鳴、血糖
※、尿糖陽性 ※ 上 昇 、胸部 不
快感 、尿路感
染
害
屏
終 結 石
頃 声、副鼻腔
炎、咽頭紅斑、
気管支炎
霧視 、結膜 充
血 、 眼 の異 常
感 、眼乾燥
T S H 減 少、冷
感 、血 中アル
ブ ミン減少、
T4
上昇 ・減少、■
上昇、痔出血、
難聴、耳痛、耳
閉感、中耳炎、
外 耳炎 、末梢
腫脹 、慢性 甲
状腺炎 、サル
コ イ ドー シ
ス 、リ ンパ 節
症、無力症、異
常感
注 2)国外の臨床試験の副作用又は 自発報告にて報告 された
頻度を算出できない副作用 については頻度不明 とし
た。
注 3)網 膜滲出物、網膜動脈 ・静脈血栓症、硝子体浮遊物、
乳頭浮腫、視力低下、視野欠損等 を伴 うことがあるの
で、 このよ うな症状 があ らわれた場合には適切な処
置を行 うこと。
注 4)注 射部位 に炎症 、刺激感、挫傷、皮膚炎、紅斑、疼痛、
店痒、硬結、腫脹、潰瘍等 をみ ることがある。
<ソ ホス プビル との併用の場合>10
ジェノタイプ 2の C型 慢性肝炎 患者 (C型 代償性肝硬変
を含む)を 対象 に本剤 とソホ ス ブ ビル を併用 した 国内第
Ⅲ 相 臨床試験 において、140例 中 61例 (43.6%)に冨1作
用 (臨床検査値異常 を含む)が 認 め られた。主な副作用
は、貧血又 はヘ モ グ ロビン減少 21例 (150%)、 頭痛 7
例 (50%)、 倦怠感 6例 (43%)、 悪 心 6例 (43%)、 癌
痒症 6例 (43%)等 であつた。 (承認 時)[ソ バル デ ィ錠
400mgの 添付文書 による]
(1)重大な副作用
貧血 (H4%):貧 血があらわれることがあるので、ヘモグ
ロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行い、ヘモ
グロビン量の減少を認めた場合は、本剤の用量を調節する
など、適切な処置を行 うこと。なお、本剤の投与を中止す
る場合は、ソホスブビルの投与も中止すること。
(2)その他 の副作用
次 Qよ うな副作用 があ らわれ た場 合 には、投 与 を中
咳嗽
'肖化暑
晨
消化不良
悪 心、便
秘 、 国内
炎 、腹部不
快感 、下
暴露量 は用量増加 に依 存 して増 加 す る傾 向が認 め られ
た。
単回投与時における血漿中濃度推移 (平均 ±標準偏差)
肝臓
局 ビ リル
ビンi n 庁
塑
癌 痒 症 、発
=
撃
彦
ゝ月
中=手
ヽ
J甫
筋 ・骨格
筋肉痛
関節痛
背 部 痛 、筋
痙縮
そ の他
俗怠感、疲
労
易刺 激性 、
率熱
無力症
皮膚乾燥
(1)ラッ ト雄受胎 能試 験 で精子 数 のわず かな減少
(100mg/kg/日
)が み られ た (休薬 によ り回復)。ま
た、マ ウス 4週 間試 験で精巣上体 における精子減少
(400mg/ky日の途 中死 亡例)力 ｀
報告 され てい る。
(2)細菌 を用 い た復帰突然変異試験、マ ウス小核試験 は
陰性 で あつた が、 マ ウス リンパ腫細胞株 を用 いた遺
伝子突然変異試験 は陽性 であった。 がん原性試験 で
ノックア ウ
ラ ッ トに 60mノkg/日までを 2年 間、P53ツー
トマ ウス に 100mg/kg/日まで を 26週 間投与 して も本
薬 投与 による腫瘍発 生 の増加 はみ られ なか っ た との
報告 がある。
1●
1-■
投与量
(mg)
AUCO D2h
(ng・
hr n2L)
CL/F
(L/hr)
216
7220
16000
800注 6)
1000注 6)
17100
23300
122
5330
リバ ビ リン投与後 48時 間ま での累積尿 中排泄率 の 中央値
は 200、600、800、1000mg注∂投 与量群 でそれぞれ 135%、
101%、 723%、 786%で 全被験者 では 897%で あつた。
2反 復投与 2,り
C型 慢性肝炎患者 (21名)に ペ グイ ンター フェ ロン ア
ル フ ァ‐
2a(遺伝子組換 え)[以後 PEG‐IFN]と併用 して 、
体重 に基づいて定 め られた用 法 。用量 (600∼1000mゴ日
#1),注
0)に て本剤 を投与 した際、投与後 12週時 には血
漿 中濃度 は定常状態 に達 して い た。 (#1)400my日 に減
量 した 2例 を含 む)
なお、C型 代償性肝硬変患者 の薬 物動態 は、C型 慢性肝
炎患者 の もの と同様 であつた。
投与後 12週時の血漿中薬物濃度推移 (平均 ±標準偏差)
■
0
2
4
0
8
12
1醸
ta
僣 キ悦餞 4 眸 臨 ( b r ,
C型 慢性肝炎患者 における投与後 12週時の薬物動態パ ラメ
―
タ
薬物動態パ ラメー タ (n■1)
【薬物動態】
く日本 人における成績 >
tmax (hr)
296■ 189
血 中濃度
3ma"x (ng/m]-)
2710■989
1単 回投与 1)
本剤 200、600、800、1000mg注0を 健康成人男性 6名 ず
つ に単回経 口投 与 した ときの血 漿 中 リバ ビ リン濃度 は
投与量 に従 つて高 くな つた。投与後 05∼ 3時 間 (範囲)
で最高値 を と り、そ の後 3相 性 の消失 を示 した。 また、
動
健康成人男性 にお ける薬物動 態 パ ラメー タ (中央値)
ｉＪ 智 ■ヽこ″て，■自ヨ
■］
9そ の他の注意
lコ
蜘 鋤 即 珈 印 瀬 卸
8適 用上の注意
薬斉1交付時 :
PTP包 装 の薬剤 は PTPシ ー トか ら取 り出 して服用す る
よ う指導す るこ と。 [PTPシ ー トの誤飲 に よ り、硬 い鋭
角部 が食道粘膜 へ刺入 し、更 には穿孔 をお こして縦隔洞
炎等 の重篤 な合 併症 を併発す ることが報告 され てい る。]
:口
綺牛蜘 m 鬱 中暉に ,
Ｖ ＜
(2)5∼17歳 の C型 慢性肝炎患者 を対象 とした海外 臨床
試験 にお いて 、治療期 間中に体重増加 の遅れ及び身
長 の伸び の遅れ が認 め られた との報告 が ある。
●
研Ｄ
(1)低出生体重児 、新 生児、乳児 、幼児又は小児 に対す
る安全性 は確 立 して い ない。 [使用経験 がないc]
警
＞
ｒ
愉ｈ
＜
て い る (【
禁忌 】 の項参照)。
]
7小 児等 へ の投与
■
ｘ
ａ
嶼
ｍ
Ｃ
]
以上)が 認 め られ てい る (【
禁忌】 の項参照)。
させ
に投与す
る場合
には授乳
を避
け
ること。
(2)授乳婦
[動物実験 (ラッ ト)で 乳汁 中へ の移行 が認 め られ
1緩
ｘ ＞
ａ ｒ
ｍ にい
(1)妊婦又 は妊娠 してい る可能性のある婦人 には投与 し
な い こと。 [動物実験 で催奇形性作用 (ラッ ト :
10mノkゴ日、 ウサ ギ :10mg/kg/日)及 び胚 。胎児致
死作用 (ラッ ト :10m3/kg/日、 ウサ ギ :10mg/聰 /日
奎■●● ●暉 ヽ，渕ヽテ０●●
注5)国外 の臨床試験 においてのみ報告 された副作用は頻度不
明 とした。
5高 齢者 へ の投与
国内で実施 した臨床試 験 において、高齢者 ではヘ モ グ ロ
ビン減少 、血小板減少等 の臨床検査値異常 の発現頻度 が
高 くな る傾 向が認 め られ てい るので、患者 の状態 を十分
に観 察 しなが ら、慎重 に投与す ること。
6妊 婦 、産婦、授乳婦等 へ の投与
AUCO.2h(ng・ hr/mL)
25800■9260'2)
#2)解 析対象例数は 14例であった。
(平均値 ±標準偏差)
注 6)本 剤 の承認 され た 1回 用量 は、200∼600mgで あ る。
3 PEC―IFNに 対 す る薬 物相 互 作 用 幼
C型 慢性 肝 炎 患者 36例 (本剤 と PEG―IFN併 用投 与 群 、
PEG―IFN単 独 投 与群 各 18例 )に お い て PEG‐IFNと 本剤
の 薬 物 相 互 作 用 を検 討 した とこ ろ 、 投 与 後 12週 時 の
Cmax及 び AUCO■68hは両群 で類 似 して お り本 剤 の 併 用
は PEG‐IFNの 薬 物動 態 に影 響 を及 ぼ さな い と考 え られ
た。
リバ ビ リン と PEG―IFN併 用投与群 、PEG―IFN単 独投与群 に
お け る PEG-lFNの 薬物動態 パ ラメー タ
リバ ビ リン+PEG―
lFN併用投与群
PEG―IFN
単独投与群
736■585
692■ 348
n=18
tmax (hr)
Cmax (ng/ml)
AUCo-rrs,(ng'hr/ml)
305■ 160
408041860
307■ 142
4220■1880
(平均芸標準偏差)
く外 国人における成績 (参考 )>
1食 事 の影響 →
≧ 100KIL1/mL
独群由
240%(23/96)
594%(57/96)
リバ ビ リン+PEG‐ IFN
ジェ
ノタ
イプ
ウイル
ス量
24週 間併
用投与 カ
48週 間併用投与 υ 注つ
再燃例
50 6ツ6
514%
50 00/。
O U / 0 N仕′
(41/81)
(18/35)
(23746)
(0/1)
賜ｍ
％ ハ
賜ハ
80 09る
7869る
(46)
(11/14)
667ツ6
賜の
571%
“/つ
賜ｍ一
≧100KI
UノmL
く100K
IU/mL
％ Ａ
66 7ツ
6
イ
, ハヽ
％の
く1 0 0 K
IU/mL
賜ハ
無効例
全体
く100K
IU/mL
的 )。
認 め られ なか った (滋νノ
賜ｍ
(2/3)
不 明
％ ＞
７ ん
６ “
６
50 09そ
(12)
75 0ツ6
(34)
6439`
(9/14)
54 0ツ
6
47 59る
(54/100)
(19/40)
58 3ツ6
(35/60)
(25/36)
賜ｍ 賜ハ
≧100KI
U/mL
≧100H
U/mL
Ｋ Ｌ
徊輌
【臨床成績】
くペ グイ ンター フェ ロ ン アル フアー2a(遺 伝子組換 え)と
の併用での成績 >
C型 慢性肝炎 にお ける ウイル ス血 症 の改善
ジェノタイプ lbで イ ンター フェロン未治療 の C型 慢性
肝炎患者 を対象 に、本剤 と PEG‐IFNの 48週 間併用投与
群 と PEG‐IFN48週 間単独投与群 の比較試験 ηを実施 し
た。そ の結果 、高 ウイル ス量 (血中 HCttRNA 100KIUノ
mL
PEC IFN単
48週 間+PEG―IFN180μ
注 7)本剤 600∼1,000mノ
日×
g週 1回
×48週 間
48週 間
注 8)PEG―IFN180μ
g週 1回 ×
また 、イ ンター フェロン既治療 の C型 慢性肝炎患者 を対
象 とした第Ⅲ相 臨床試験 ガにおいて、本剤 と PEG―IFNの
48週 間併用投与を行 つた場合 の ウイル ス学 的効果 は、
全体で 540%(54/100)、 無効例 で 475%(19/40)及 び
再燃例 で 583%(35/60)で あった。一 方、イ ンター フェ
ロン既治療 で 「
セ ログル ー プ 1か つ高 ウイル ス量」以外
の C型 慢性肝炎患者 を対象 とした製造販売後 臨床試 験
9)にお いて 、本剤 と PEG‐IFNの 24週 間併用投 与 を行 つ
た場合 の ウイ ルス学的効果 は、全体で 694%(25/36)で
あつた。
再治療例に対す るウイル ス学的効果
(参考)動 物実験 の結 果
1分 布
(1)血漿蛋 白結合 0
14c_リバ ビ リンの ヒ ト血 漿蛋 白へ の結合 はほ とん ど
(2)組織 内分布 ⊃
バ ビ リン 20mノkgを 単回経 口投与
雄 ラッ トに 14c_リ
した時 、放射能 は各組織 に速や かに分布 し、多 くの組
織 で血 液 中放射能濃度 を超 え る濃度 を示 した。 高 い
濃度 の放射能移行 が認 め られ た主 な組織 は消化 管 を
除 くと、肝臓 、腎臓 、心筋及び 膵臓 であつた。放射能
は精巣 、小脳 、大脳 、脊髄 に も少量認 め られた。
・
(3)胎盤 胎児移行 助
妊 娠 13及 び 18日 目の ラ ッ トに 14c_リバ ビ リン
20mg7kgを 経 口投与 した時、胎 児 へ の放射能 の移行 が
認 め られ た。
2排 泄
浮L汁中移行 ⊃
バ ビ リン 20mノkgを
分娩後 12日 の授乳 ラッ トに 14c_リ
単回経 口投与 した時 、放射能 (本薬及 び代謝物)の 乳汁
中へ の移行 が認 め られた。血漿 中放射能 は投与後 1時 間
で最大濃度 に達 したが、乳汁 中へ の放射能 の移行 はやや
遅れ、投与後 1時 間では血漿 中濃 度 の約 1/2の濃度 であ
り、投与後 8時 間で最大濃度 に達 した後 、速やか に消失
した。
リバ ビ リン+PECIFN
併用群きつ
ウイル ス量
麺
嘘
・
本剤 の単回経 口投与 後 のバ イオアベ イ ラ ビ リテ ィは、高
脂肪食 を同時 に摂取 した場合 に上 昇 した。本剤 を高脂肪
食 とともに投与 した場合 は、絶食 時 に投与 した場合 と比
較す ると、吸収 は遅 くな り (tmaxが 2倍 )、AUC0 192h及
び Cmaxは それぞれ 42%及 び 66%上 昇 した。
2チ トク ロム P450へ の影響 (fr7 rrO)つ
И
ヒ ト肝 ミク ロ ソー ム を用 いた 加 ッ′
ゎ 試験系にお いて、
CYPlA2、 CYP2A6、 CYP2C9、 CYP2D6、 CYP2C19、
CYP2El及 び CYP3A4の 各基質 の 代謝 に対す る リバ ビ リ
ンの阻害能 を検討 した ところ、これ ら CYP450分 子種 の
各基質代謝 に対 して阻害 はほ とん ど認 め られ なか つた。
以上)症 例 に対す る投与終了後 24週 時の HCV‐RNA陰
性化率 (ウイル ス学的効果)は 、PEG‐IFN単 独投 与群 で
240%(23/96)で あったの に対 し、本剤 と PEG‐IFN併 用
投与群 で 594%67/96)と 有意 に高 い ウイル ス 学的効果
が認 め られた。
ジェノタイプ lbの初回治療例に対す るウイルス学的効果
不明
合計
694%
48週 間+PEG-lFN180μ
注 7)本剤 600∼1,000mノ
日×
g週 1回
X48週間
24週 間+PEG IFN 180‖
注 9)本 剤 600∼1,000mノ日×
g週 1
24週 間
回×
100KIU/nlL)で
注 10)登録時は低 ウイルス量 (く
あつた症例
C型 代償性肝硬 変 にお けるウイル ス血症の改善 3)
C型 代償 性肝 硬変患者 に対す る観 察群 を対 照 とした 国
内第 Ⅱ/Ⅲ相 臨床試験 において、
PEG―IFN90μ
g又 は 180μ
g
注11)とリバ ビ リンの 48週
間併用投与 にお ける ウイル ス
学的効果 は、それぞれ 17/61(279%),17/63(270%)で
あつた。
48週 間併用投与におけるウイル ス学的効果
ジェノ
タイ プ
ウイルス量
≧ 100KIU/mL
la,lb
≧500KIU/mL
100∼ 500KIU/mL
第 Ⅱ/Ⅲ相試験
90μg調羊注口)
8/45(178%)
67740(150%)
2/5(400%)
180μg君羊注11)
11/50
(220%)
9 t 4 6 ( 1 96 % )
2/4(500%)
く100KIU/mL
合計
13/53
(245%)
2ノ
7(286%)
≧500KRJ/mL
1/6(167%)
6(167%)
lノ
100∼ 500KRJ/mL
4/5(800%)
1/1(1000%)
1/1(100%)
2/3(667%)
く100KIU/mL
合計
不明
10/48
(208%)
2/3(667%)
5/11(455%)
≧100KIU/mL
2a,2b
2/3(667%)
≧500KW/mL
合計
6/12(500%)
カイ ンの産 生 を増 強 し、Th2サ イ トカイ ンの産 生 を抑 制
した (″ッ″″)。
【有 効 成分 に関 す る理 化学 的知 見】
一般名 : リ バ ビリン (Rbavim)(JAN)
‐
D Ribofurano螂
lμl,2,4‐
tnazOL-3-carbOxamidc
化学名 : lβ ―
化学構造式 :
0
HNtに
4/10
び
(400%)
H°
1/1(100%)
t/
17/61
17/63
(279%)
(270%)
注 H)c型 代償性肝硬変において、PEG―IFN180μ
gの 用量は
承認 を取得 していない。本効能 において承認 された用法 ・用
量は 1回 PEC―IFN90μ
gを 週 1回 皮下投与である。
<ソ ホス ブ ビル との併用 での成績 >10
未治 療又 は前治療 の あるジ ェ ノタイプ 2の C型 慢性肝炎
患者 又 は C型 代償性肝硬 変患者 140例 を対象 として 、本
剤 とソホ スブ ビル の併用 (12週間投与)に よる国内第 HI
相 臨床試 験 (非盲検非対照試験)が 実施 され た。 主要評
価項 目は、投与終了か ら 12週 間後 の HCV RNA量 が定量
下限値未満 の割合 (SVR12率 )で 、SVR12率 は 964%
(135/140例)で あ り、未治療 の患者 の SVR12率 は 976%
(81/83例)、前治療 の ある患者 の SVR12率 は 9417%
(54/57例)で あ った。部分集 団 における SVR12率 を下表
に示す 。
Hδ
OH
分子式 : C 8 H 1 2 N . O s
分子量 : 2 4 4 2 0
性 状 : 白 色 の粉末 または塊 の ある粉末 で、水 に溶 けやす く、
メタ ノー ル 及 び エ タノール ( 9 5 ) に は溶 けに くく、
酢酸 エチル にはほ とん ど溶 けない 。
C
融 点 : 166∼ 168°
分配係数 : 弱 酸性 ∼ 弱 アルカ リ性領域 で水相 に分配す る。
【
承認条件】
医薬 品 リスク管理計 画 を策定 の上 、適切 に実施す るこ
と。
【
包装】
コペ ガ ス錠 200mg: 56錠 (PTP)
140錠 (PT)
【主要文献】
1.社 内資料:第 I相 臨床試験(国内初P18500)
2a併 用 )(国
2.社 内 資料 :第 Ⅲ 相 臨床 試 験 (PEG・
IFN α‐
V1572D
内: 」
‐
2 a 併 用) ( 国
IFN α
3 社 内資料 : 第 Ⅱ/ Ⅲ相 臨床試 験( P E G ・
V 19595)
内:」
4社 内資料 :リ バ ビ リン単回経 口投与時の食事 の影 響 (国
外 :NR16230)
5社 内資料:酵 素阻害試験(力 趣 o試 験).
6.社 内資料:血 漿蛋 白結合(力 ■tЮ試験)
7社 内資料:動 物実験 :組織内分布,予
L汁中移行
8社 内資料:動 物実験朝台盤 ・胎児移行
2a併 用)
9社 内資料 : 製 造販売後臨床試験 (PEG‐IFN α‐
21134)
(国内 :ハ ア
10ソ バルデ ィ錠 400mg添 付文書
プ リコン複製阻害作用(力 由 o
11.社 内資料:HCVRNAレ
(>12 5 kPa)が 用い られ てい る。
【
薬効 薬理】
本剤 と PEG―IFNと の併用 に よ り、本剤並 び に PEG―IFNの
抗 ウイ ル ス作用 が増強 され 、そ の程度 は相加 的 ∼ 準相乗的
で あ っ た。 本剤 の詳細 な作用機 序 は明 らか で は な い が 、
HCV由 来 RNA依 存性 RNAポ リメラーゼ の阻害作用 と、
ヘル パ ー T細 胞 のバ ランス を変動 させ る免 疫調節作用 とが
抗 HCV作 用 を示す と考 え られ る。
1抗 ウイルス作用 H12)
わ で 阻害
プ リコ ン複製 に対 し ″ ッノ
本剤 は HCVRNAレ
的 ∼準
活性 を示 し、PEG―IFNと 併用す ることに よ り相カロ
相乗 的 な作用 の増強 が認 め られた。
2作 用機 序 H,13)
本剤 は細胞 内で リン酸化 され 、HCV由 来 RNA依 存性
′
Ю)。 また、
RNAポ リメ ラーゼの活性 を阻害 した (ンップ
本 剤 は刺激 した ヒ ト末梢血 リンパ 球か らの Thlサ イ ト
試験)
12社 内資料:リ バ ビ リンと PEG‐IFN α‐
2aと の併用効果(カ
硫ro試 験).
ノ
施 試験)
13社 内資料:リ バ ビ リンの免疫調節作用(プ
″ν
文献請求先】
【
主要 文献 に記載 の社 内資料 につ きま して も下記 に ご請 求
くだ さい。
中外製薬株式会社 医 薬情報 セ ンター
1‐
1
8324東京 都 中央 区 日本橋室町 2‐
〒103‐
電話 :0120-189706
Fax: 0120‐
189705
、
http:〃
v、
v、
vchugai―
phanll cojp
鰤販
競
団巨ョ峯蘇輩藷齢 倉洋
ユグ
ルーフ
〈
ED Oシ
マ
Q R ホ フ ン ・ラ ・ロシュ社 ( スイ ス) 登 録商標
別紙様 式 3
(新開発表用 )
1
販 売名
サイ ラムザ点滴静注液 100 mg、サイ ラムザ点滴静注液 500 mg
つ４
一般名
ラム シル マ ブ (遺伝 子組 換 え)
申請者 名
日本イ ー ライ リ リー株 式会社
4
成分 。含量
サイ ラムザ点滴静注液 100 mg
(1バイアル (10 mL)中 :ラ ムシルマ ブ (遺伝子組換 え)100 mg含 有)
サイ ラムザ点滴 静 注液 500 mg
(1バイアル (50 mL)中 :ラ ムシルマブ (遺伝子組換 え)500m負 含 有)
5
用 法 。用 量
通 常、成 人 には 2 週 間 に 1 巨￨ 、ラ ム シル マ ブ ( 遺伝子組 換 え) と して 1
回 8 m g なg ( 体 重) を お よそ 6 0 分 か けて点滴 静 注 す る。 なお 、患者 の状
態 に よ り適 宜減 量す る。
6
効 能 。効果
治癒切 除不能 な進 行 。再発 の 胃癌
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付
7
備考
は 、ヒ ト血 管内皮増殖因子受容体 2 に 対す る遺伝子組換 え ヒ トI g G l
本斉」
モ ノク ロー ナル 抗 体 の 点滴 用注射剤 で あ り、今 回、治癒切 除不能 な進
行 。再発 の 胃癌 に対す る新有効 成分含有医薬品 と して 申請 した もので あ
るc
LY3009806
サ イ ラムザ 点滴静 注 液
18 添 付 文書 (案)
2倣x tt xx'1作
成 (第 1版)
日本標 準商ポ] 分類番 号
874291
抗悪性腫瘍剤 ヒ ト型抗 VEGFR‐ 2注,モ ノク ロー ナル抗体
1 1 物由来製1 早
:
lHl葉
処 ケ篭医薬: 早
!
( 注意 ― 医 師 等 の 処 方妻
に よ り使 用 す る こ と)
①
サイラムザ 点滴静注液 100 mg①
①
サイ ラムザ 点滴 静注液 500 mg
￨,
′
六認 番 号
CralllZaScclon
I●
口
C で 保存
↑ ,去 :j笙
光、2 ∼8 °
〕 : 外 箱等に表4 t
使 1 1期限
薬価1又載
ラム シルマブ ( 遺伝子組換え) 注 射液
販売開始
IJ際誕 生
2014`li
4 月 2014年 14∫ l
i「
)VEGFR 2 i Vascular Endothclial Gro、
th Factor tteceptor 1誉内皮増殖因
2(血
千・
そ容体2)
【
警告】
1 本 剤 は、緊急時 に十分 対応 できる医療施設 に お いて 、がん
化学療法に十分 な知識 ・経験 を持 つ医師の も とで、本剤 の
投 与が適切 と判断 され る症例についてのみ 投 与す る こと。
また、治療開始 に先立 ち、患者又はその家族 に有効性及 び
危険性 を十分説 明 し、同意 を得てか ら投与す ること。
2 心 筋梗塞 、脳血管障害等の重篤な動脈血栓塞 栓症 があ らわ
れ 、死亡に至 る例 が報告 されてい る。観 察 を十分 に行 い、
異 常が認め られ た場合には、投与 を中止 し、適切 な処置 を
行 うこと。重度の動脈血栓塞栓症 があ らわれ た患者には、
本剤 を再投与 しない こと。 [ 「慎重投与 」及 び 「重大 な副
作用」の項参照]
3 重 度 の 消化管出血 があ らわれ、死亡に至 る例 が報告 され て
い る。観察 を十分 に行 い、異常が認め られ た場合には、投
与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。重度 の 出血があ らわ
れ た患者 には、本 剤 を再投 与 しない こと。 [ 「慎 重投与」
及 び 「重大な副作用」の項参照]
消 化管穿孔があ らわれ 、死亡 に至 る例が報告 され てい るc
観 察 を十分 に行 い、異常が認め られた場 合 に は、投与 を中
止 し、適切 な処置 を行 うこと。消化管穿孔 が あ らわれ た患
者 に は 、本 剤 を再 投 与 しな い こと。 [ 「慎 重 投与 」 及 び
「重大な副作用」の項参照]
の患者には投与しないこと) 】
禁忌 ( 次
【
1 本 剤の成分に対 し重篤な過敏症の既往歴の ある患者
2 妊 婦又は妊娠 してい る可能性の ある婦人 [ 「妊婦 、産婦 、
授 手L 婦等 への投与」の 項参照]
組成 ・性状】
【
販売 名
容 llt(1′ヽイ'′ル)
l k」分 ・含 量
レ中 )
( 1 バ イア ′
サ イラムザ点滴
静注液 1 0 0 m q
サ イラムザ 点滴
静 注液 5 0 0 m o
10m■
50 nlL
′′
け、
ラノ、
シ′
(1童
え, 1
171 F ttti颯
100 mg
'ブ
ラノ、シル 、
( 造仁i 「利l 換え) n
511Kl mg
325m2
6 5 nlg
O mg
l3 2 mg
￨ グリシヒ
畳 1'
剤形
していない
:
2 本 斉1 の 次 化学療法にお け る有効性 及び安 全性 は確 立 して :
い ない
:
σ) 内容 を熟 知 し、
3 原 発部位等 について、 「
臨床成績 」 υ) ' 典
本剤 の 有効性 及び安 全性 を 1 分にF I 角
イした 1 1 で、適 応忠 名
の選1尺を7Fう こと [「 臨床成績」υ)」
真参￨(]
用法 ・用量】
【
通常、成 人には 2 週 間に 1 回 、ラム シルマ ブ ( 遺伝子組 換 え)
と して 1 回 8 m g / k g ( 体
重) を およそ 6 0 分 か けて点滴静注す
る。なお、患者の状態によ り適宜減量する。
< 用 法 ・用量に関連する使用上の注意 >
レ以外のl l悪ヤ
1 本 剤 とハ ク リタキセ ′
■ L月
重瘍剤 と′, 併り
l l l [けろ
お
イ
「効性 及び安 徊 t は 確 立していない
2 本 斉」
n reaclonを
投 り時 にル) i , われ る l l l io」
軽 減 させ るた
め 、 本剤 υ) 投 り由
年にわt ヒ ス タ ミン斉1 ( ジ フェン ヒ ドラ ミン
うる こ と グ レー ドi l ' 1 又は 2 の
等 ) の 前投 りを 考￨ ど
｀
あ
i n m s i o n r c a c t i らわれ
o n が た場 合には、次「
1投′
チか ら∠司 わt
:
1
1
1
又
ー
ヒスタ ミン斉J を前投 りし、そ の後 t , グレ ド
は 2の
￨
i働 」on rcaclonが あ 「
り
わノlる 場 合には、抗 ヒスタ ミン剤 11'‖
え解熱鎮痛 却1(ア セ トア ミノフコン等)及 び副l腎′
支質ホ ルモ
ン剤 (デキサ メタゾン等)を 前投 ′
プす るこ と こ 「lI要 な り
,に
ヾ「1■'(な品1作す
)'メ
り
1lJ υ
本白
,I′ぎ」及て
t参IKl]
on reactionが力,らオ〉
3 グ レー ド':1)3又 は 4υ)infll●
れ た場 合に
は、本 斉Jυ)投 ′
プを直 ちに ￨]111し
、11「
投 りしない こと グ レー
)inlilsion reactionが
1)i,1ジlた場 合iこlt、 投
ド`lll l又lt 2 υ
り速度 を 5090減速 し、そ の 後 の 全ての投 ′
プにお いて 半
り減速
した投 lJ ttftで
プす ろ こと [「 ￨[要な 基本的,卜
投′
意 」及 び
「重人た副 作用」 ′,I貞
参1■
]
4高 lLIJ三
1 尿がル)らわれ た場 合には、以 卜の 基準 を参 考
又は 生￨′
に本剤 を千
テII]￨卜
1 る こ と [「 1真lrl夕
本薬、か支Lキ又it投 ′
と'テ
」
及び 「重要なり
:に
本的 /1意Jυ )項 参照{
“1 作 用
[f■
「i山
処置
が コン ￨
降圧 剤 に L ろ イi 輩を行 い 、l l L 圧
― ル できる にう1 プr ろ 上で体薬 ―
r」
「ろ
2 、 ( 「1 グ レ 降圧 剤 二t ろ 治 t r r を
l l っ ヨ , コ ン トロー
ー‐ド・1 3 ) リ ′
ιで きな い場 r ) 1 二
は 、投 りを中止 す ' 3
'11岐
i t ″) グ
レ ーー ￨ ‐1
￨:
蛋 「1尿
l ‖ 尿 蛋 「l
2g以 11"=
998 mo
438 mq
219m2
10 mg
50 mq
り1 又はわずか に手L 「l 光を f ■
す る、無
i登
色 ヽ微黄色の 液 ( 注身1 却1 )
pH
浸透圧比
( 1 l F l l塩
食 液にt i する比)
57ヽ 63
約 1
υ) 培地
l l ) 本 却l 1 1 、マ ウ ス ミエ ロ ー マ細 胞 を 用 い て製造 さJ t る 製 i ±l i 程
レブ ミン) を l t サ
成 分 ヒ して ウ シ 血l 清山 1 〔
成 分 ( ア′
1 1 しごい る
効能 ・効果】
【
治癒切 除不能な進行 ・再発の胃癌
: く 効能 ・効果に関連する使用上の注意>
:
: 1 本 剤の術後補助化学療法における有効性及び安 全性は確立 :
l l初
I 1嘔
1 発現 時 : l l 尿 蛋
.l量
″ι
2g未 満
l 二低
下す る 上 で 体 薬 し 、 1 年開 す る 場 合 に I L
Jろ
6 mgkgに 減 1出
2 叫 H 以 降 の 発現時 : 1 ‖ 尿 蛋 白量 2 g 未
ろ
‐
満 「2 1 ■低 卜■ にで体楽 し、再開■ ろ場
合には 5 m g k 2 に減 景す る
1 ‖ ￨ : 螢「1 量 段 lJを中 止す る
=￨、
3g'ユ li諄
又 は ネ ノロー
ゼリ
1 候祥 を 発
現
語 (、
cr 4 0)
i L l ) 作μ
f 亨ち( 共通￨ ￨ 1 規準
ヽ
り
lT 2)24時
‖l 蓄尿を川いた全尿検査がマ′L I い ′
には尿
、実施困難な場 r 卜
:￨″
, 生「
1 ク レ/ チエン比を測定す る
注射液 の調 製法
本剤 の投 り時 には、本剤 の必、
要量を言1 算し、必 要量を注射 筒で
￨も
￨1容
4 i l l l塩液
l 食 とl f t 和
して 全崚
抜 き取 り、点滴静注り
器にて ロリ
250 mLと して'lIいる 輸 液 は 1分 に況 和す る こ と.[「 適用
11の注意」 σ)項参照]
LY3009806
サ イ ラ ムザ 点 滴 静 注 液
【使 用 上 の 注 意 】
1.慎 重投与 (次の患者には慎重に投与す ること)
(1)血 栓塞栓 症 又はその既往歴のある患者 [心筋梗 塞 、脳血 管
障 害、肺 塞栓症等があ らわれ るおそれがある。]
(2)高 血圧症 の患 者 [高血圧 が悪 化す るおそれがある。 (「用
法 ・用量 に関連す る使 用 卜の 注意J及 び 「
重要 な基本的 注
意」の項 参照)]
(3)消 化管な ど腹腔 内 の 炎症 を合併 してい る患者 [消化管 穿fL
が あらわれ るおそれがあるこ]
(4)出 血素因や 凝固系異常 のあ る患者 又は抗凝 固剤 を投 与 して
い る患者 [出血があ らわれ るお それ がある。]
(5)消 化管出 血等の 出血が認 め られて い る患者 [出血が増 強 さ
れ るおそれ があ る.]
(6)大 きな手術 の術創 が治癒 していない患 者 [創傷治癒障 害 に
よる合併症 が あ らわれ るおそれがあ る。 (「重要 な基 本的
注意」の項参照)]
(7)重 度 の肝 障害 (重度 の肝硬 変、肝性脳症 を伴 う肝硬 変 、肝
硬 変に よる著明 な腹 水、肝 腎 rTi候
群 )を 有す る患者 [肝機
能 が悪化す るお それがあ る.(「 重 要な基 本的注 意」 の 項
参 照)]
2.重 要な基本的注意
あ らわれ ることがあ り、2回 日以降 の本
(1)LliSon rcaclollが
時 に もあ らわれ る ことがある。 本剤 の投 与は、重度
斉1投 `チ
の Inmsion reactionに
備 えて緊急時 に 十分な対応 の できる準
備 を行 つた Lで 開始す ること,ま た、本剤投 与中は、患者
の状態 を観察 し、過敏症状 が 認 め られ た場 合には、適 切な
処 置を行 うこ と,[「 用法 ・用 量に関連す る使用 11の注意」
及び 「
重大な副作 用」 の項参照]
(2)高 血圧 が あ らわれ る ことがあるの で、本剤 投 年開始前及 び
投 与期間 中は定期的 に血圧 を淑1定す る こと,高 血圧 が あ ら
われた場 合には、降圧斉Jの投 与等、適りJな処置 を行 うこと.
[「用法 ・用量 に関連す る使用 11の注意」及び 「
1真重投 与」
の項参照 ]
'テ
(3)蛋 白尿が あ らわれ ることがあるの で、本剤投 期間 中は尿
こと
め
に検査す
蛋 白を定期 的
る
,れた場合 には 、
.異 常が認 え
本剤 の休 薬 、減 量 又は投 l■
を中止す るな ど、適切 な処置 を
行 うこと,[「 用法 ・用量に関連す る使用 Jic71注
意」 の項
参 Hll]
は、創傷治癒 に影響 を及ぼす 可能性がある,
(4)本 斉」
1)手 術 を予定 して い る場合には、手術 の 前に本斉1の投 与を中
断す ること,
2)手 術後に本斉Jを投 与す る際 には、創 傷 が治癒 して い る こ と
を ￨分́に確認 し、投 与を開′
台す ることが望 ましい:
3)創 傷治癒 に よる合併症 があ らわれ た場 合には、創傷 が 治癒
す るまで 本剤 の投 与を中1にし、適り,な処置 を行 うこと.
(5)重 度 の肝障害 (重度の肝硬変 (Chnd_Pugh分類 B又 は C)、
ll脳症 を伴 う肝硬 変 、肝硬 変による著明な腹水 、肝腎症
肝′
候群)を 有す る患者にお いて 、本斉」
投 与に よ り肝機能 が悪
化 した との報 告が ある。 重度 の肝障害 を有す る患 者に対 す
る投 与の 百
J否は慎 重に判断す る こと(投 ′
チす る場 合には 、
観 察 を ￨分́ に行 い 、異常 が認 め られ た場合 には、 本剤 の 投
与を中止す るな ど、適切な処置 を行 うこと,
重大な副 作用
動脈血栓塞 栓症 ( 1 7 % 注 1 ) 、 1 8 % 注 2 ) ) 、 静脈 血栓塞栓
症 (38%注 1)、 40%注 2)):心 筋梗 塞 (04%注 1)、
0 3 % 注 2 ) ) 、 脳 血 管障害 ( 0 8 % 注 1 ) 、0 9 % 注 2 ) ) 等 の 動
脈血栓塞栓症 、肺塞栓症 ( 1 7 % 注 1 ) 、1 2 % 注 2 ) ) 等 の 静脈
血栓寒栓症 が あ らわれ ることがあ り、死亡に至 る例が報 告
され ている。観 察を 十分 に行 い 、異常が認 め られ た場 合に
は、 本剤 17D投
与を中止 し、適切な処 置 を行 うこと。 また、
重度 の動脈血栓塞栓症 があ らわれた患者 には 、 本剤 を再投
F■しない こと.
1)、58%注 2)):悪 寒 、紅潮 、
2)lnfugOn reaction(040/6注
あら
血II、呼吸困難
低
、気管支痙筆等の irttSon rcadiflnが
われ ることがあるの で、本斉J投与中は患者 の状態 を 十分 に
観 察 し、 グ レー ド注3'3又 は 4の iJbsion rcactionが
認めら
れ た場 合 には、本剤 の投 l■
を直 ちに中止 し、適切な処置 を
行 うと ともに 、以 降 、 本剤 を再投 IJしな い こ と,[「 用
法 ・用量に関連す る使用 11の注意」及び 「
重要な基本的注
意」 の項参照]
3)消 化 管穿孔 (08%注 1)、 12%注 2)):消 化管穿TLがあ ら
われ ることがあ り、 死亡に至 る例が報告 され ている。消化
管 穿fLが認め られ た場合 には、本斉1の投 与を中止 し、適切
な処置 を行 うこと,ま た、消化管穿孔があ らわれ た患者 に
は、本剤を再投 与 しない こと。
4)出 血 (127%注 1)、 419%注 2)):消 化 管出 lれ(64%)注1)、
101%注 2))等 の 出血が あ らわれ る こ とが あ り、死亡に至
の 出血 が
る例が報告され てい る,観 察 を 十分 に行 い 、 lTj度
処置 を
認 め られた場 合には、本剤 の投 1,を中 Jiし、適 Lllな
行 うこと。 また、重度 の 出血 があ らわれた患者には、本剤
′
を lTl投
テしない こ と`
5)好 中球減 少症 (47%注 1)、 544%注 2))、 白血球減 少症
(04%注 1)、339%注 2'):好 中球減 少症 、 白血球減少症
及び発熱性好中球減少症 (04%注 1)、31%注 2))が ぁ らわ
れ る ことがあるので 、定期的 に血液検査 を行 うな ど観 察 を
1分 に行い、異常が認 め られ た場 合には、適 切な処置 を行
うこと,
6)う っ血性心不全 (04%注 1)、 24%注 2)):ぅ っ血性 心 不
全があ らわれ ることがあ るの で、観察 を 十分 に行 い 、異常
が認 め られた場合には、 本斉1の投 りを中止す るな ど、適 切
な処置を行 うこ と:
7)創 傷 治癒障害 (00%注 1)、 00%注 2)):創 傷 治癒 に影響
を及 ぼす 可能性 があ り、創傷治癒障害 による合併症があ ら
われ ることがある,創 傷治癒障害に よる合併症 が力)らわれ
し、適
た場 合には、創 傷が治癒す るまで本剤 の投 与を中 I卜
切 な処置 を行 うこと,
8)痙 孔 (04%注 1)、 00%注 2)):度 孔が あ らわれ るこ とが
あ るので、観察 を 1分 に行 い 、異常 が 認 め られ た場合には、
の投 与を中止 し、適切な処置を行 うこと.
本斉」
注2,):rlI逆
9)可 逆性後 白質脳 症症 候群 (00%注 1)、 000/●
があ
性 後 白質脳症症候群
らわれ ることがあ るので 、痙攣 、
頭 痛 、錯乱、視覚障害等 が 認 め られ た場合 には、本剤 の投
FJを中止 し、血圧 の コン トロー ル、抗痙攣薬 の投 与等 の適
切 な処置 を行 うこと:
注 1)本 剤の単独投 与による外国臨床試験における発現頻度
,主2)本 剤 とバ クリタキセル併用投 与による国際共同試験
68例を含む)に おける発現頻度
(日本人lll例
注 3)有 害事象共通用語規準 (vcr 4 0)
(2)そ の他の副作用
以 卜の ような副作用が認 め られた場 合には、症状 に合わせ
て適切なlrL置
を行 うこと`
1)単
副作用分類
20%)だ人L
5∼ 20%〉未 満
,肖化=:
循環器
代謝
腹痛
l(li
腸 閉塞
低 カ リウム 血
症 、低 ナ ト リ
ウムl L 症
蛋 自尿
腎臓
発疹 、皮膚乾燥
皮膚
その他
5%未 満
血 小 l l R 減少 症
血液
圧
皿
′
一
両
3.副 作用
<単 独投与 での成績>
胃癌患者 を対象 と した 本剤単独投 与に よる外国第 11相無 作
が投 与され た 236例 :II、
主な
為化比較試 験 にお いて、本斉」
副作用は腹痛 (288%)、 高血圧 (161%ぅ
)、 ド痢 (144%)
等であ つた,(承 認時)
<パ ク リタキセル併用投与での成績 >
胃癌患者 を対象 と した 本剤 とパ ク リタキセ ルの併 用投 与に
よる国際 共同第 Ⅲ相無作 為化比較試験 にお いて、本剤 が投
与された 327例 中 (日本人lT例68例 を含む)、 主 な岳1作用
は疲 労/無 力症 (569%)、 好 中球 減少症 (544%))、 白
血球減少 l.F(339%)、 ド 痢 (324%)、 鼻出血 (306%)
等であった。 (承認時)
18 添 付 文書 (案)
頭 痛
粘膜 の 炎症
LY3009806
サ イラ ムザ点 滴 静 注 液
1 8 添 付 文書 ( 案)
バヾ
ク リタ
リタキ セ ル と の併用 投与時
11作 用 分 類
20(k,″
人￨
ドリ
ll、月夏り
市
国内 炎
【
薬物動態】
AST (GOT)拌
1 血 中濃度
l■
(1)単 回 投 時
ラ ノ、シル マ / 8 u l g ■3 を お よ( 6 0 う ) か 1 } て点 滴 静
l l 本人胃癌 忠 者 6 1 V l に
注 した とき の 血i 市中 濃 度 推 移 及 び業 物 動 態 ′ヽラ メー クは以 卜υ) とすj l ) で
´, た ラ 」、シ ′
l・
レマ ブ 平均 1 1 減" l は 、約 8 1 1 ( 範 L H : 6 ヽ 1 0 1 ) で
1)っ
た゛
加 増
肝層
循環器
外 の 臨床試験 にお い て、本却j 投りに よる中
( 2 ) 免 疫原性 : l l l 内
の発現率は 1 0 9 6 ( 9 / 8 8 4 例) で あっ た。有害 事象発
和F 7 L 体
現 との相関はイ( 明であ る_
()未満
5サ
血小板減少症
血液
'肖イ
ヒ蝙
腸
5∼20ツ,未満
ALT(CPT)
;fu,E
L 電 4
QT
延
長
低 ア ル ブ ミ ン 山ι
症 、 低 ナ トリウ
ノ、血t 症
腎臓
■ ￨1尿
感 染症
貝
tttII l:
発疹 、皮 1首乾燥
皮膚
その他
iIIII
血 中 ク レア チ
ニ ン増 加
f14労/無
力
,11、
末 l r 性浮
1重
ll11市
、発熱
潮 利: 、き 編 様
皮膚 炎
眼 版 l r l 童、 顔
lii浮
腫
4.高 齢者へ の投与
般 に高齢 者では生理機能 が 低 ドして い る ことが 多いため 、
患 者の状態 を観察 しなか ら慎 lTIに
投 りす ること
5.妊 婦、産婦、授乳婦等への投与
1娠 していろ 口
J能ヤLのある婦 人には、本剤 を投 与
(1)妊 婦 又は政
しない こと な1娠 口
、には 、 本剤投 ′
∫
能な婦 ノ
,中及 び 本剤 投
′
,終 r後 定 期間は適切な避妊 を行 うよう指導す ること
[本却1の胚 ・胎児 発li毒性 試験 は実施 され ていない ま た、
回投 与後 の 血清 中濃度 (N→ 、平均 及び標準偏 差)
表 1)ラ ム シル マ ブ 8 mg/kg単 回 投 与 後 の 薬 物 動 態 バ ラ メ ー タ (N=6、 幾 何 平
均値 及 び 変 動 係数 96)
■
c,,-,
CLけ =)
ヽ、
AUCG, I+ il
、
( 1 r gn r l )
(rre ' h url)
(L ll,
(11)
(L)
205
00150
25600
(31)
1 07 2 12)
(20)
138 228)
(27
注2)N=i
注 3)幾 何 平均 l■
及び範囲
￨″
( 2 ) , K 復 投 「1
レ￨ 1 川 卜 ご' ′ 、' ′' マ ブ 8 1 1 l g k g2を
1本 ノ
、アイ癌 忠 占 6 1 1 に ′ヽク リ ″ キ ヒ ′
週￨ ‖
i f l 卜 1 オ, 上 4́ 6 0 , ル : ナ〔J l , 商
古
) 1 1 コ ` 負 投 り L メi ヒ き 1 1 1 , 1 及 r )
′ヽラ メー タl t r ス￨ の L お ' ,
3 1 1 ‖ r とり後 の 山l i 古] 濃, [ 推1 9 / 及
び ■物 f J l 態
, った 3 回 H 投 与 l7・
〔レ
の A t i C は 1 卜 投 与 lK・
の 1 5 2 ヽ1 5 3 倍 ごル) , た ゛
ｉ
Ｉｔ １ ｌ Ｉ Ｉ Ｐ ｒ ｌ ｌ ・
図 2)ラ ム シルマ ブ 8呻 的 単 回及 び反復 投与後 (バク リタキセル併用 )の 血 清 中
濃度 (単回投 与 :N=6、 反復投与 :N4(264及
び 336時 間 後のみ N=2、 平均及 び
標準偏 差 )
kg単 回及 び反 復 投 与後 (バク リタキ セ ル併 用 )の 薬 物
表 2)ラ ム シル マ ブ 8 mg′
パラメー タ (
平
iue url-)
1 卜, ￨ ‖
tN=6)
171
(26)
100
(102-905)
(15)
(103215)
3 1 i ‖￨
(N=4)
)
l
-\uc(o,)
.us'h'n[)
18300 (35)
41300
42600'11)
Ｌ
c.-
Ｃ
8.そ の他の注意
lJ(5∼ 50 nig/kg、
週
(1)若 齢 カニ クイザ ルでは、本却1の反復投
1回 投 り)に より、′
‖端成長板にお い て肥ll「
及び骨 端軟 ′
H
異形成 、並びに糸球体腎 炎が認 め られ た 当 該試験 にお い
て、十及び腎 岸性所 見の「1復性 は検:ヽ
￨ され てお らず 、当該
く明である 3)
所見の回復性 は イ
図 1)ラ ム シルマ ブ 8 nkg単
６
︲
7 . 適 用上の注意
( 1 ) 調製時
1 ) 本 剤は、無商的 に希釈調製を行 うこと
レ中の 木l t
2 ) 本 斉1 のバ イア ルは 1 回 使 いりJ りである パ イア ′
に廃 棄する こと
‖1 残″
々は適 リリ
3 ) 調 製前に不溶性 異1 勿
や 変色がな い ことを H 視 によ り確認 す
ること イく
溶性 異物 ては変色が認 〆〉らオt る場 合l t 使‖￨ しな
い こと
, j 4 1食塩
理 ヤ
本剤 び) 調製 には I Jiサ
々のみ を使 用す るこ と ブ ド
ウ糖溶" 々との配 合を避 けるこ と:
本剤及び調製 した注射液を1 束
結 又は振 とうさせ ない こ と
調製後は、速ゃかにl t 用す る こ と な お 、やむを得ず 保 存
を必 要 とす る場合、1 1 温保イ
以 下) で l t 4 時間以内 、
「 ( 3 0C°
C)で は 24 HI問
冷蔵保存 ( 2 ∼8 °
以 内にl t 川す るこ と
投与時
( 溶性 呉物 がない ことを F l 視に
投 り前、調製 した注射″
々に イ
より確認す る こと イく
溶性 異物が認 y ) られ る場 合は使 用 し
ない こと
2)本 剤はrl滴静注用 と してのみ用い 、急速静注は行わな い こ
と [「 用法 ・用 崚」υ)項参l照
]
3)本 剤 υ)投 ′
,速 度は 25 mg/分を超 えない こ と
の フ ィル ター (o2
4)本 剤 σ)投 与にあた /1ては,蛋 白質透過lЧ
コン)を 使 用 し、他 の薬剤 と司じルー トを使
又は 022ミ ク「
用 しない こ と な お 、本剤投 ′
itt r後は、使り
‖した ライ ン
/L理食塩7夜にて フ ラ ンシユす る こと
1〕
を 日几
hr)
時間 ヽ
︲
６
VEGF及 び VttGFR阻 害 に より、動物 にお いて月
ヽ死亡、流
rlr、
り
が 起 こるこ と力｀
1,I奇
杉ヤ￨:等
報 告 され てお り 1、 本剤 υ)
作月]機序か ら、 本斉JがlfN・
胎 児発 ′
li及び出4i後の 発生に景′
「
能性 がル)る,]
響を及ぼす 口
lJ十る場 合は 、授 乳 を中 Iliさ
せ る こと
(2)授 乳中υ)忠者 に投
J‐るた め、4く斉11す
[ヒ ト IgG liヒ ト7L汁 11に移イテ
′L児に十多
響 を及ぼす 可能性 がある: ]
6 . 小 児等へ の 投与
小児等に対す る安 全1 ■
は確 立していない [ 使 用経験 が ノ
ミ
い ]
目 ■ ０ ” 鴻 ＾
〓ｑヨこ
呼吸困難
代謝
ｍ ｍ ∞
呼吸器
00166:主 :
181
(138-225)●
00133
0013811
注 1)中 央値
注 2 ) 各 被験者の値 N = l
注 ら, N = ￨ 、 幾何平均値及び範囲
注 1 ) 各 被験者の値 N = 2
【1 投与間隔
フ ラチ , 製 剤 又l t ノ ッf ヒし リ ミジ ン 系薬 押1 を含む 化 学 療 法か 無 効 υ 進 イ￨
H l 東癌 ( I ■胃 も 首1 l r ) :‖月
1 癌 患 キ1 1 ′ 、ク リタ キセ ル ( パ￨ ‖下で ' ユ、シ ル
マ ブ 8 n l k「g を 2 週 H J に 1 「 反 復 投 り した ヒき、3 ‖ ‖及 び 6 1 1 ‖ 投 与 後
の トラ フ 血l 清 中 濃 度 の 畿 何 1 4 均値 は 、 そ ' 1 ぞ れ 4 S O 爬 u l L ( 範 囲 :
1 2 1 ヽ 1 7 7 0 gμn l L ) 及 び 6 2 8 gμ i l ■( 絶l l H : 1 4 5 ヽ 1 6 1 5 H = i l 正) 、 1 回
‖、1 , 1 日 7 ) J ‖ 投 与後 l Πキ間 の 1 1 清中浪 ナ
t の 幾 何 1 1 均値 ￨ す そ メιぞ オ1
1 4 6 1 [ g n l L ( 範レH : 6 6 0 ヽ
2 7 4 0 gμn l L ) 、 1 9 3 “= n i ( 範
囲 :580ヽ
1 9 2 0 gμn l L ) 及 び 2 1 6 μe n l L ( 範 り
て ' , ,́ た
J : 8 1 0 ヽ 3 8 2 0 H g n)■
ノ
( 日本 人及 U ｀
外￨ ‖ 、にお け る成 績 ) "
1 8 添 付 文書 ( 案)
LY3009806
サ イ ラムザ点滴静 注 液
´
内 皮 細 胞 の 増 殖 、遊 走及 び 生 存 をl l 害 し、腫 瘍 血 管 新 生を 阻 害 「る と考
t る Ю'
え ',オ
'1)
2 抗 腫 瘍効果
胃癌 患 青山 来の 癌 判l 織' 1 及び ヒ ト胃癌 出 来 M К ヽ1 5 細 胞 株 を, t : 移 植 し
ウ ス ヽIGFR‐ 21こ対J‐る抗 f本)lttti
た ス ー ドマ ウ スに才じいて DC101(マ
‖を 示 した
務増 殖‖制 作り
( 3 ) l l l 圧 作 用 ( 外1 ■人にお け る成 績 )
レとυ) l l l :々作j l l 試
ラノ、シ ル マ ブ と ハ ク リタキ セ ツ
験 の 結 果 、 両 r の H l に業
t なか っ た 。
物 llJ態
学 的 l l l l l用は
作 認 め ',オ
臨床成績】
【
1
外 国 第 111相
無作 為化比較試 験 (REGARD試 験 )°
フ ラ チ ナ 製 却l 又は ア バ ヒヒ リ ミジン系 薬 剤 を 含む f ヒ学 療 法 が 無 効 の 進 ′l
有効成分に関する理化学的知見】
【
胃腺 痛 又は 胃 食道 接 合部 腺 痛 患 # 3 5 5 仰 l を対 象 に 、b c ● s u ) P o r iCヽ C a l c
( B S c ) と の l l r ,に
‖お い て 本 剤 L フ ラ 七 ボ ヒを比 較 十 ろ無 作 為化 i 重 盲
検 フ ラセ ボ 対照 第 Ш相試 験 を実 施 した 本 剤 8 n l , ■
8 又 l i フ ラセ ボ を 2
週 間 に 1 卜J 投 与 し、病 態 υ, 悪化 等 が 認 y ) ￨ , れ る まで継 続 した 主 要 . l綱i
‐
項 ‖で ル〉
ろ 全生 存期 ‖1 にお い て 有意 / t h l l i t,を
認め た
表 1)外 国臨 床試験 (REGARD試
般 71:
本 ri:
験 ) にお ける成 績
ノラセ ボ投 与詳
本 印1 技与l l l
'1:fll数
イベ ン ト発理例数
′ブ (遺 伝 Fttl換 え)(JAN)
、
ユ、シ ル´
Ra1lltlcinllllab(Genetical Rccolllbllation)
′ブ￨ ま
tl●
l 殖因 1 ・
受 容 体 2 の 細 胞 外 順域 に
ラ ェ、シル 、
、 ヒ ト血 1 , 内′
し抗 イ
トで ■) る ラ ノ.
対 す る遺伝 千討1 換え ヒ ト I g G l モ ノク[ I ―ナ ′
シ ルマ ブ l i 、マ ウ ス ミエ ロー マ 対‖
さオt る
胞 (NSO)に LI'llF生
ラム , ル マ ブ は 、1 1 6 僣の ア ミ ノ巌 ' t 基か r , なる H 鎖 ( y l 鎖 ) 2
本及 び 2 1 l l l dアのミ ノ酸 残 基 か r , たる L 飲 ( κ鎖 ) 2 本 で構 成 さ
ラ
117
オt る糖 タン ハ ク7 t ( 分 千 1 1 1 : 約1 4 7 0 0 0 ) であ る
99
■生 イ
Fttl‖
lll]央
値 (ll)
52
( 4 4 5‐7 )
(95,,信
頼 区‖1 )
ハサー ド比
(9596信
‖1 )
頼l κ
承認条件】
【
38
( 2 8 4‐フ)
i を策 定 の L 、 適 切 に実 l L する こ ヒ
p : 業品 リス ク管 F l f l 山
0776 (0603‐ 0998)
P=00473
包装】
【
'(10 nlL)
イア ′
注 1 1 却1 1 0 0 n l g : 1｀
′
lイ
′ア ル いo n ■ )
注射 剤 500 nlg i ｀
主要文献及び文献請求先】
【
平‖L
1)￨′ ヽ資 お￨:ラ ノ、シ ルマ ツ υ)生殖 発 1青 性 に ￨‖す る科学 的 「
′フ の '〔住投 与た性 試 り:
レ、
2)‖ 1勺資 ￨￨:シ エ、シ ′
3):ノ ヽ責 科 11本 人 ∵∫層 思 ζにお け る /ノヽ,■ 「1'ЧH■費 りに (,菓 拘
411fLt(第Hl■)
レマ ダ'ス復投 与 (ハ ク リ
1)‖
お :ナろ ラム シ ′
勺資 料 [日 本 人‖癌 患 ″1‐
し‖川 )後 ′)業物 fll態 (第 Ib相 )
タキセ ′
5)ネ 1:勺資 11:胃 痛忠 者に お (}ろ ラユ、シ ルマ ブ 反 夜投 与 (′ヽク リ タキt
′
し,iサ
11)後 υ)東物 動 態 (第 1:1相)
しυ)lll′
レィブ ヒ′ヽク リタキセ ′
L作 1鰍 験
6)ll内 資+1:ラ ノ、シ ′
Nlllnbcr at RIsk
RalD 238
Placcbo l17
154
92
66
19
20
34
17
7
7
1
図 1)全 生 存 期 間 の Kaphn‐ Meier曲 線 (REGARD試
2
第
7)Fllclls C S et al Tlle Lancct 383(9911)31(2014)
レタ￨サ
=同 行;
8)社 ￨ヽ資十1:胃 痛 を '1象 Lし た ハ ク リ クキセ ′
￨￨111ろ I‖晰ヽり
lⅡIU試験
,3ラ
ノ、シル
9) 社 ノ1資 ￨￨:ヽ EGF リ ガ ン トυ,ヽrEGFR‐2 ヽ の 結 rヽ11対 」
ー
′フυイ乍川
、
'プ
￨
10)ll勾 資 料 ￨ラ ノ、シ ル 、 の 細 胞櫛 tに 対Jる 作 サ
生存 期 間 ( 月)
3
2
0
1
験)
11)￨卜 内 資 ￨￨:ヒ
il,効 舛
t
‖
￨￨1相無 作 為 化 比較 試 験 (国際 共 同 試 験 :RAINBOW試
験 )3
フ ラチ ナ 製 剤 ヒフ ′イ
ヒヒ リ ミジ ン 系 業 却￨のll l‖
療 法 が 無 効 υ,進イナiマ腺 癌
てlt‖ 食 iil接合部1東痛 忠 計 665111(日 本ノ、'ill・
11■O lllを含む )を 対像 二
本斉1+′ヽク リ タキt′レ ヒブ ラ七 ボ+′ヽク リ タキ セ ル とを 比 較 す る無 作 為 化
′ラセ ホ対 1■第 Ⅲ ‖試 験 を た施 した 本 剤 8 1ng kgて は フ ラセ
1章 盲検 「
ボ (2週 惜1に 1卜」)ヒ ′ヽク リ タキセ ル 80n)g nf(週 1「1投 与を 3週 llt続
本 イー ラ イリリー 株 式 ftlL
戸 ￨lill央I`践 L,」 フ l H l fr5り
〒65卜rll186 1卜
ーアンサーズ
L:lly Answersり リ
めた
日本 イー ライリリー 医薬 情報 問 合せ 窓 ロ
験)に おけ
し
本 剤 コ ヽク リ タ キ 七 ′
投 与群
ア
し
セボ+′ヽクリタキセ ′
投 ll Il・
■1例教
卜う
とコ
魅171数
01‖
1 1 年イ
Fサ
jl[央
{ 直( 月)
, 信頼￨ ` ‖
(95■
1,
ハザー ド比
( 9 5 ' 1`,:1イ
茉
lκ
lH)
260
イ
ot
Nluuberal fusk
74
(63-84)
96
(85108)
0120-360-605(医療関係者向け)
受 1 1 時間 月 ∼金 8 4 5 ∼ 1 7 3 0
.‖
‖yanswers_lp
⑩ : ( 卜録 商 r i
0807 (0678‐ 0962)
P=00169
生存期 間 (月)
Ran)+Pac i30
Plc+Pac -i:5
抗
t要 文献 に 記載 の it内資 ￨}に つ き にして 1,l(記li■ 請 求 くだ さ い
レ しし て、病 態 の 悪 化等 が ,忍
し、1;JHを f本墨 )ヒ を 4 jШ‖」
を 11た イ ク′
′ガ ,メlる 上で投 与 を組:続 した (投 与 の 際 rt、 本却1の投 与 後 :二′ヽク リ クキ
セ ル を投 与 ) 主 要 FI価 1真‖で あ る ↑ ′
i rr期 間に お い て 有 き な 延 長 を認
2)国 際共同試験 (RAINBOW試
ト冒,i71マ ウ ス 異稲 移 値 モ チ ル 1■お け る DC101の
24
22
13
13
6
5
1
2
0
0
an‐
Meler曲
図 2 ) 全 生存期間の K a 口
線 ( R A I N B O W 試験)
【
薬効薬理】
1 作 用機序
‐
‐
ラノ、
シルマツ1■ヒ}ヽヽEGFR‐21こ対=1 ろ
EGF‐A、 ヽEGF C
うt(本で',1, ヽ
〉
害
ヽ
■G F ‐
Dの VEGFR 2 υ
ェG F R ‐
2の
ヒにより、ヽ
及び ヽ
結合を 2 1 1するこ
l 性[ 害に t り、
活性f ヒ
を‖l 害する " ラ ′、シルマブは、V E C F R 2‐の l r 化‖
製造販 売元
日本 イー ライ リリ… 株式会社
神戸市中央区磯上週7丁 目 1薔 5号
(報道発表用 )
1
販 売
名
エ ビ リフ ァイ持続性水懸筋注用 3 0 0 m g
エ ビ リフ ァイ持続性水懸筋注用 4 0 0 m g
エ ビ リフ ァイ持続性水懸筋注用 3 0 0 m g シ リンジ
エ ビ リフ ァイ持続性水懸筋注用 4 0 0 m g シ リンジ
一 般
名
申 請 者 名
ア リ ピプ ラ ゾ ー ル 水 和 物
大塚製 薬株 式会社
エ ビ リフ ァイ持続性水懸筋注用 300 mg(1バ イアル 中に ア リピプ ラゾー ル 水
和物 として 390 mg(ア リピプ ラゾー ル と して 375 mg)含 有)
エ ビ リフ ァイ持続性水懸筋注用 400 mg(1バ イアル 中に ア リピプ ラゾー ル 水
和物 として 494 mg(ア リピプ ラ ゾー ル と して 475 mg)含 有)
4
成 分 ・分 量
5
用 法 ・用 量
通 常、成 人 にはア リピプ ラゾール として 1 回 4 0 0 m g を 4 週 に 1 回 臀部筋 肉内
に投与す る。 なお、症 状 、忍容性 に応 じて 1 回 量 3 0 0 m g に減 量す る こ と。
6
効 能 。効 果
統合失調 症
備
添付文書 (案)を 、別紙 として添付
本剤 は 、ド パ ミン D2受 容体部分 ア ゴニ ス ト作用、ド パ ミン D3受 容 体部 分 ア
ゴニ ス ト作用 、セ ロ トニ ン 5-HTlA受 容体 部分 ア ゴニ ス ト作用及 びセ ロ トニ ン
7
考
エ ビ リフ ァイ持続性水懸筋注用 300 mgシ リンジ (1シ リンジ 中に ア リ ピプ ラ
ゾー ル 水 和物 として 353.6 mg(ア リピプ ラゾ ール として 340 mg)含 有)
エ ビ リフ ァイ持続性水懸筋注用 400 mgシ リンジ (1シ リンジ 中 にア リピプ ラ
ゾー ル 水 和物 として 457.6 mg(ア リピプ ラゾ ール として 440 mg)含 有)
5-HT2A受 容 体 ア ン タ ゴニ ス ト作用 を併せ 持 つ 持続性 注射剤 で あ り、今 回 、新
投 与経 路 医薬 品 として 申請 した もので あ る。
添付文書 (案)
2015年 3月作成 (第1版 )
餞
日本標準 商品分類番号
871179
持続性 抗精神病薬
劇 薬 、処 方 箋 医 薬 品
注意 一医師等の処方箋によ り
使用すること
エビリファ七持続性水懸筋注日300mg
エビリファ七持続性水懸筋注日400mg
持続性水懸
筋注用300mg
持続性水懸
筋注用400mg
承認番号
薬価収』
販売開始
ア リピプラゾ ール水和 物持続性注射剤
国際誕生
2002年
7月
AB!LIFや
t prolonged release aqueous suspension forlM iniection
: 室 温保 存
貯 法
使 用期限 : 製 造後3 年 ( 外箱 等 に表示)
WD99X2B01
警 告〕
〔
1 糖 尿病性 ケ トア シ ドー シス、精尿病性昏睡等 の死 亡に
至ることもあ る重人な出J 作チ
llが
発現す るおそれがあ る
ので、本剤投 与中は高血l 糖の徴 候 症 状 に注 意す るこ
とっ特 に、糖尿 病 又はそ の既往歴 もしくはそ の危険因
r を 有す る患 者 には、治療 l l のイ「
益性が危険性 を L ル￨
る と判断 され る場 合 のみ投 j , することとし、投 与 にあ
たっては、血糖値の洲1 定等の観察 を 卜分に行 うこと,
2 投 l i にあた って は、 あ らか じめ 1 1 記副作用が発現す る
‐ に
場 合が あ る こ とを、患 者及 びそ の 家 族 に 卜
分 説明
し、日渇、 多飲 、多尿、頻尿、多食、脱力 感等の異常
に注 意 し、 この ようなり
l i 状があ らわれた場合 には、 直
ちに医師 の診察 を受 けるよう指 導す ることc ( 「1 . 慎重
の項 、 「2 . 重要 な基本 的注意( 4 ) 、
投与( 4 月
項及び
(6)Jの
4 . 副作用( 1 ) 重
「
大 な副作用 6 ) 糖尿病性 ケ トア シ ドー シ
ス、糖尿病性昏睡」の1 1 参I K { )
禁 忌 (次の患者には投与しないこと)〕
〔
1 . 昏睡 状 態 の 患 者 [ 昏睡 状 態 を 悪 化 させ る お そ れ が あ
る。]
2 . バ ル ビッ ー ル 酸 誘 導 体 ・
麻 酔 剤 等 の 中枢 神 経 抑 制 剤 の
強 い 影 響 下 に あ る患 者 [ 中枢 神 経 抑 制 作 用 が増 強 され
るおそれが あ る。]
3 . アドレナ リン、クロザピンを投与中の患者 ( 「
3 . 相互作
用」の項参照)
4 . 本剤の成分に対 し過敏症の既往歴のある患者
組成 。
性状〕
〔
本剤は1 バイアル中に下記成分を含む凍結乾燥製剤で、用
時懸濁 して用 い る筋注用注射剤である。懸濁用液 として
日局注射用水2 m L を 添付 している。
エビ リフ ァイ持続性
水懸筋注用3 0 0 m g
ア リ ピプ ラ ゾ ー ル水和 物
有効成分 ・含量 * 3 9 0 m g ( ア リピプ ラゾー ル
として3 7 5 m g )
カル メ ロ ー スナ トリウム
( 1 5 6 m g ) 、D ― マ ンニ
トー ル ( 7 8 0 m g ) 、リ ン酸
添カロ物 *
二 水 素 ナ トリウ ム ‐
水和
物 ( 1 3 9 m g ) 、水酸化 ナ ト
リウ ム ( D H 調整剤)
販売名
性状
pH
エ ビ リファイ持続性
水懸筋注用4 0 0 m g
ア リピプ ラゾ ー ル 水和 物
194mg(ア リピプ ラゾー ル
として475mg)
カル メ ロ ー スナ トリウ ム
( 1 9 7 6 m g ) D、― マ ンニ
トー ル ( 9 8 8 m g ) 、リ ン酸
二水 素 ナ トリウ ム ー水 和
物 ( 1 7 6 m g ) 、水酸化 ナ ト
リウム ( p H 調整剤)
白色 の塊で、注射用水で懸濁するとき自色の懸濁液
となる。
65∼ 75(注 射用水で懸濁時)
浸 透圧比 (生理食
約1(注射用水で懸濁時)
塩 液 に対す る比)
* : 懸 i 蜀した薬液 の 吸引 時及 び投 与時 の損 失 を考慮 し、 1 バイア ルか らア
リピプ ラゾー ル3 0 0 m g 又 は4 0 0 m g を 注射 可能 な量 を確保す るため に過
量充填 されてい る。
効能 。
効果〕
〔
統合失調症
用法 ・
用量〕
〔
通 常 、成 人 に は ア リ ピプ ラ ゾ ー ル と して 1 回4 0 0 m g を 4 週
に 1 回臀部筋 肉 内 に投 与 す る。 なお 、症 状 、忍容性 に応 じ
て 1 回量3 0 0 m g に 減 量 す る こ と。
《用法 。用量 に関連 す る使用上 の注意》
剤 は、臀部筋 肉内 の み に投 与す る こ と。静 脈内 に
(1)本
は絶対 に投与 しないこ と。
剤 は、 初回投 与後徐 々 に血 漿 中薬物 i l度が上昇す
■
(2)本
るこ とか ら、初回投 与後 は2 週間を 目処 に、以下の投
与量 を参 考 に経 回ア リ ピプ ラゾー ル製剤 の併用 を継
続す るな どの適切 な治療 を行 うこと。
切替え前の
経 回ア リピプ ラゾー ル
製剤の投与量
切替 え後の
経ロア リピプ ラゾー ル
製剤の投 与量 ( 2 週間)
6∼ 15mg/日
6mq/日
18-24m質
12mg/日
30mg/El
/日
15m● /日
剤投与 の際には、22G(黒)、172インチ (38mm)の 注
13)本
射針 を用 いるこ と。 [適切 な血漿中濃 度が得 られない
おそれが ある。
]
剤 とCYP2D6阻 害剤 (キニ ジン、パ ロキセチ ン等)及
(4)本
び/又 はCYP3A4阻 害剤 (イ トラ コナ ゾー ル、 クラ リ
ス ロマ イ シン等)を併用す る場合 には、本剤の血漿 中
濃 度が上 昇す るおそれが あ るため、以下 の表 を参考
に減量 等 を考慮す るこ と。(「
9.適 用上 の注 意」の項参
1)
員
減量後の
本剤 の用量
本剤400mg単 剤投 与に相 当す る用 量
C Y P 2 D 6 阻 害剤 又 はC Y P 3 A 4 阻 害却1 のいず れカ
を併用す る場合
C Y P 2 D 6 阻 害剤 及 びC Y P 3 A 4 阻 害剤 のいず れ も
併用 する場合
本剤300mg単 剤投 与に相 当す る用 量
C Y P 2 D 6 阻 害剤 又 はC Y P 3 A 4 阻 害剤 のいず れカ
を併用す る場合
C Y P 2 D 6 阻 害剤 及 びC Y P 3 A 4 阻 害剤 のいず れ も
併用する場合
311Klmg
200mg
200nag
160mg
剤 は持 続性 製剤 であ る こ とか ら、投与 中止 後 も患
(5)本
者 の症 状 を慎重 に観察 し、日1 作用 等 の発現 に十分 に
注意す ること。( 〔
薬物動態 〕の項参照)
〔
使用上の注意〕
1 . 慎重投与 ( 次の患者 には慎重 に投与す ること)
障害のある患者 [ 肝障害 を悪化 させ るおそれがある。
(1)肝
]
。
血管疾患、 低 血圧 又 は それ らの疑 い の あ る患 者
(2)い
[ 一過性 の血圧 降下があ らわれるおそれが ある。
]
んかん 等 の痙 攣性疾 患 叉 は これ らの既 往歴 の あ る
(3)て
患者 [ 痙攣闘値 を低下 させ ることがある。
]
尿病又 はその既往歴 を有 す る患 者 、 も しくは糖 尿
14)糖
病 の家族 歴、高血糖 、肥満 等 の糖 尿病 の 危険因子 を
有す る患 者 [ 血糖 値が 上 昇 す るこ とが ある。] ( 〔
警告〕
の項、「
2 . 重要 な基本的注意1 4 X ( 6 月の項及 び「
4 . 副作
大 な副作用 6 ) 糖尿病性 ケ トア シ ドーシス、糖
用( 1 ) 重
尿病性昏睡」の項参照)
殺企図 の既往及 び 自殺念 慮 を有す る患 者 [ 症状 を悪
(5)自
化 させ るおそれがある。]
5 . 高齢者 へ の投与」の項参照)
齢者 ( 「
(6)高
2.重要 な基本的注意
剤 は持続性 製剤 であ り、精神症状 の 再発 及び 再燃
(1)本
の 予防 を 目的 とする製剤 で ある こ とか ら、 急性 期 の
治 療 や複数 の 抗精神病薬 の併 用 を必要 とす るよ うな
不 安定 な患 者 には用 い ない こと。 また、本剤投 与 に
あ たっては以下の点に留意す ること。
1)一度投 与 す る と直 ちに薬 物 を体外 に排 除 す る方法
が な い ため、 予 め本剤投 与 の 必要性 につ いて 十分
に検 討 し、副作 用 の予防 、副作用発 現時 の処 置 、
用法 ・
用
過量投与等について十分留意すること。(《
4.副作用」の項
量に関連する使用上の注意》の項、「
の項参照)
8.過量投与」
及び「
2)過去 にア リ ピプ ラゾー ル に よる治療 の経験 が ない
場合 には、 まず経 回 ア リピプ ラ ゾー ル製 剤 を投与
し、忍容性 を確認 した後、本剤 を投与す るこ と。
3)過去 に ア リピプ ラゾー ル に よる治療 の経験 が あ る
場合 で あ って も、現在、経 回ア リ ピプ ラゾー ル製
剤 以外 の抗 精神病薬 を使 用 してい る患者 で は、原
則 と して、 経 ロ ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル 製剤 に切 り替
え、症状 が安定 した後 に本剤 を投与 す ること。
奮 、敵 意、誇大性 等 の精 神症 状が悪化 す るこ とが
(2)興
あ るの で、 観 察 を十分 に行 い、悪化 が見 られた場合
に は他 の 治療 方法 に切 り替 えるな ど適切 な処 置 を行
う こと。
反射 運動 能力 等 の低 下が起 こ
13)眠
気 、注 意力 ・
集 中力 ・
る こ とが あ るので、本剤投 与 中 の患者 には 自動 車 の
運 転等危 険 を伴 う機械 の操作 に従事 させ な い よ う注
意 す るこ と。
尿病 性 ケ トアシ ドー シス、糖 尿病性 昏睡 等 の 死亡
(4)糖
に至 る こ ともあ る重大 な副作 用が発現 す るおそ れが
あ るの で 、 本 剤 投 与 中 は、 日 渇 、多 飲 、 多 尿 、 頻
症 状 に注意す る
尿 、多 食、脱力感等 の高血糖 の徴候 ・
と ともに、糖 尿病又 はその既 往歴 もし くはそ の危 険
因子 を有 す る患者 につ いて は、血糖 値 の測 定等 の観
警告〕の項、「1.慎重投与14月
察 を十分 に行 うこと。 (〔
の 項及 び 「
4.副 作用(1)重
大 な副作用 6)糖尿 病性 ケ ト
ア シ ドー シス 、糖尿病性昏睡」の項参照)
(5)低血 糖 が あ らわれ る こ とが あ るの で 、 本 剤投 与 中
は 、脱力 感 、倦怠感、冷汗 、振 戦、傾 眠、 意識 障害
等 の低 血 糖 症 状 に注意 す る とと もに、 血 糖 値 の 測定
4.副作用(1)重
大 な副作
等 の観察 を十分 に行 うこと。(「
用 7)低血糖」の項参照)
副作
剤 の投 与 に際 し、 あ らか じめ上 記(4)及び(5)の
(6)本
用 が発 現 す る場合が あ るこ とを、患 者 及 びその家族
に十分 に説 明 し、高血糖症状 (口渇 、多飲、多尿 、頻
尿 、多 食 、 脱 力 感等 )、低 血 糖 症 状 (脱力 感 、倫 怠
感 、冷汗 、振戦、傾 眠、意識障害等)に注意 し、 この
よ うな症状 が あ らわれた場 合 には、 直 ち に医師の診
察 を受 ける よ う、指導す ること。(〔
警告 〕の項、 「1.慎
の項及 び「
4.副作 用(1)重
重 投与(4)」
大 な副作 用 6)糖尿
病 性 ケ トア シ ドー シス 、糖尿病性昏睡 、7)低血糖」の
項 参照)
0)本剤 の投 与 に よ り体重 の変動 (増加 、 減少 )を来す こ
とがあ るの で、本剤投 与 中 は体 重 の推 移 を注 意深 く
観 察 し、体 重 の変動 が認 め られた場合 には原 因精査
(合併症 の影響 の有無 等)を実施 し、必 要 に応 じて適
切 な処置 を行 うこと。
(8)他の抗 精神 病薬 を既 に投与 して い るな ど血清 プ ロ ラ
クチ ン濃 度が高 い場合 に本 剤 を投与 す る と、血 清 プ
ロ ラクチ ン濃 度が低 下 し月経が再 開す る こ とが あ る
の で、 月経過多、貧血 、子 宮 内膜症 な どの発 現 に十
分注意す るこ と。
下障 害が発 現す るおそれが あ るので、特 に誤 喋性
(91熙
肺 炎 の リス クの あ る患 者 に本 剤 を投 与 す る場 合 に
は、慎重 に経過 を観察す ること。
001抗
精神 病 薬 にお いて、肺塞 栓症 、静脈 血栓 症等 の血
栓 塞栓 症 が報告 されて い るので、不動 状態 、長期 臥
床 、肥 満 、脱水状態等 の危 険因子 を有 す る患者 に投
4.副作 用(1)重
大 な副
与 す る場合 には注意す るこ と。(「
作 用 10)肺塞 栓症 、深部静脈血栓症」の項参照)
3.相互作用
本剤 は、主 として肝代謝酵素CYP3A4及 びCYP2D6で 代
謝 される。 (〔
薬物動態〕の項参照)
用禁忌 (併用
(1)併
T 麗しないこと)
i 理
蒟薦専
妹
理
芹瓦頑百再三二
ア ドレナ リ ン ￨ア ドレナ リンの作用 を逆 ア ドレナ リ ンは ア ドレナ ￨
ボス ミン 転
させ、血圧 降下 を起 こ
す おそれがある。
ム
等λ
f柔
復
副
ち
3劣￨
新
￨
1増
￨￨
[:31iき
葛
[早
握
強 され る。
ク
ピ
際
フ
梨
だ
な
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早̀ル1色
昂
ぜ
Fκ
菫1奮
母
害
実
すを
見
晏
賽
:碧
￨と
l[;:[::]i][]￨
は併用 しな い こととさ i
(2膳用注意 (併用 に注意すること)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
機序 ・危険因子
中枢神経抑制剤 中枢神経抑制作用がある ともに中枢神経抑制作用
バ ル ビッー ル ので、減量するなど注意 を有する。
酸誘導体 、麻 すること。
酔剤等
相互に降圧作用を増強す
ることがあるので、減量
するなど慎重に投与する
こと。
抗 コ リン作用 を 抗 コ リン作用を増強させ
ることがあるので、減量
有 す る薬剤
するなど慎重に投与する
こと。
ドパ ミン作動薬 ドパ ミン作動作用を減弱
レボ ドパ 製剤 す るおそれがあるので、
投与量を調整するなど慎
重に投与すること。
降圧剤
と も に 降 圧 作 用 を有 す
る。
ともに抗 コリン作用 を有
する。
本剤は ドパ ミン受容体遮
断作用を有する。
ア ルコー ル
(飲酒)
相互 に中枢神経抑制作用 ともに中枢神経抑制作 用
を 増 強 させ る こ とが あ を有す る。
る。
C Y P 2 D 6 阻 害作
用 を有す る薬剤
キ ニ ジン、 パ
ロキセチ ン等
本剤の作用が増強するお
それがあるので、本剤 を
減量するなど考慮するこ
と。
(《
用法 ・
用量 に関連する
使用上の注意》の項参照)
本剤の主要代謝酵素であ
るC Y P 2 D 6 を 阻害するた
め本剤の血中濃度が上昇
するおそれがある。
薬物動態〕の項参照)
(〔
C Y P 3 A 4 阻 害作
用 を有す る薬剤
イ トラ ヨ ナ
ゾー ル、 クラ
リス ロマ イ シ
ン等
本剤の作用が増強するお
それがあるので、本剤 を
減量するなど考慮するこ
と。
(《
用法 ・
用量 に関連する
使用上の注意》の項参照)
本剤の主要代謝酵素であ
るC Y P 3 A 4 を 阻害するた
め本剤の血中濃度が上昇
するおそれがある。
の項参照)
(〔
薬物動態〕
肝 代 謝 酵 素 ( 特 本剤 の作用 が減弱 す るお
にC Y P 3 A 4 ) 誘
そ れがある。
導作用 を有す る
薬剤
カルバマ ゼ ピ
ン、リ フ ァ ン
ピシン等
本剤の主要代謝酵素であ
るC Y P 3 A 4 の 誘導によ り
本剤の血中濃度が低下す
るおそれがある。
の項参照)
(〔
薬物動態〕
4.副作用
国際共 同実薬対 照 二 重盲検試験 にお いて、本剤 を投 与
された228例 中 (国内症例 118例を含 む)、副作用が130例
(国内症例79例 を含 む)(57.0%)に 認め られた。主 な副作
用 は、注射 部位疼痛 (272%)、 注射部位紅斑 (145%)、
注 射部位硬 結 (11.0%)、 注射 部位腫脹 (6.6%)、 体 重増
加 (6.6%)、 アカシジア (6.6%)であ った。
(1)重大な副作用
1)悪 性症候群 (頻度不明 *)
無動絨 黙、 強度 の筋強剛、囃下 困難、頻脈 、血圧
の変動 、発汗等が発現 し、それ にひ きつづ き発 熱
がみ られ る場合 は、投 与 を中止 し、体冷却 、水 分
補 給 等 の全 身管 理 と ともに適切 な処 置 を行 う こ
と。 本 症 発 症 時 に は、 自血 球 の 増 加 や 血 清 CK
(CPK)の 上昇がみ られることが多 く、 また、 ミオ
グ ロビ ン尿 を伴 う腎機能低 下がみ られ るこ とが あ
る。 なお、 高熱が持続 し、意識 障害、呼吸 困難 、
循 環虚 脱、脱水症状、急性 腎不全 へ と移行 し、死
亡す ることがある。
1%未 満
病反応、神
経過敏、錯
乱、夢遊症、
知覚減退、
妄想、注意
力障害、 自
殺企図、幻
覚
頻度不明 *
循環器
消化器
1°
/o未満
頻度不明 ホ
眼 球 回転発
作 、 眼球 挙
上 、パ ー キ
ンソ ン症 候
群
錐体外路障害、構音障
害、反射先進、囀下障
害 、か らだ の こわば
り、筋緊張、日のもつ
れ、限瞼下垂
高血圧
低 血圧 、心 電図異 常
(期外収 縮、QT延 長
等 )、 頻 脈 、 心 悸 尤
進、起立血圧異常、起
立性低血圧、狭心症、
徐脈
悪心 、下痢 便秘、嘔吐、 腹 痛 、食欲先進、 胃
食欲不振
血液
内分泌
炎、国内炎、歯肉痛、
舌障害、日唇炎、消化
不良、びらん性胃炎、
胃腸炎、腸炎、十二指
腸炎、口唇腫脹、歯周
病、腹部膨満、胃食道
逆流性疾患、膵炎
m/1ヽ
板減少、 ヘモグロビン低下、ヘ
白血球増多 モグロビン上昇、好中
球減少、好中球増多、
赤血球減少、赤血球増
多、リンパ球減少、リ
ンパ球増多、ヘマ トク
リット値低下、ヘマ ト
クリット値上昇、単球
減少、単球増多、好酸
球減少、好酸球増多、
好塩基球減少、好塩基
球増多、血小板増多、
貧血、白血球減少
'F巣障害
プ ロ ラクチ ン低下、 プ
ロ ラクチ ン上 昇、 月経
異常
A3T(∞ T)上昇、γ‐
GTP
上昇、LDH上 昇、LDH
P
P上 昇、Al‐
低 下、Al‐
低 下、総 ビリル ビ ン上
昇 、 総 ビ リ ル ビ ン低
下、脂肪肝、肝炎、黄
疸
肝臓
ALT(GPT)
上昇
腎臓
ケ トン尿、 蛋 白尿、尿沈潜異常、
BUN上 昇 、 BUN低
尿糖
下 、 ク レア チ ニ ン上
昇 、尿比重上昇、尿比
重低 下、尿 ウロビリ
ノ ー ゲ ン上昇、尿 ビ リ
ル ビ ン上 昇 、 尿 中
NAG上 昇 、 血 中尿 素
減少 、血 中尿 酸減少、
尿量減少
泌尿器
尿潜血、排尿障害、
尿、膀洸炎、血尿、
尿、尿閉、尿失禁
過敏症
発疹
湿疹 、癌痒症 、薬物 過
彼症 、紅斑、光線過敏
性 反応 、酒 さ、血管浮
腫 、蒙麻疹
皮膚
皮 膚炎
真菌感染、皮膚乾燥、
ざ着、皮膚剥脱、乾皮
症、色素沈着障害
代謝異常
極 克 昏 攻 独 情 ヽ神 経 健 麻 痙 勃 ヽ反
1 ∼ 5 0 / 0 未満
不 眠 、 め ま 睡眠障害、
い 、 傾 眠、 うつ 病、異
頭痛 、不安 常思考、躁
精 性 進 迷 撃 語 不焦 経 症 忘 痺 攣 起 気 応
種割 頻度 5 0 / 0 以上
精神神経
系
1∼5%未 満
頻多
は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
の他の副作用
(2)そ
以上
度 50/●
腺モ
状ル
甲 ホ加
中激増
血刺 ン
AST(GOT)、
ALT(GPT)、
GTP、 Al―Pの ■ 昇
ν‐
等 を伴 う肝 機 能 障 害 が あ らわ れ る こ とが あ る の
で、 観 察 を十分 に行 い 、 異 常 が認 め られ た 場 合 に
種鵬
錐体外路 ア カシジ
ア
症状
ト
、
＞
ス
常
ジ
一
一
¨
¨
い
異
ヽ
張
ア
涎
2)遅 発性ジスキネジア(頻度不明 *)
長期投与 によ り、日周部等 の不随意運動があ らわ
れることが あるので、 このような症状があ らわれ
た場合 は減量又は中止を考慮すること。なお、投
与中止後 も症状が持続することがある。
3)麻 痺性イ レウス (頻度不明 *)
腸管麻痺 (食欲不振、悪心 ・嘔吐、著 しい便秘、腹
部の膨満あるい は弛緩及び腸内容物 の うっ滞等の
症状)をきたし、麻痺性イレウスに移行す ることが
あるので、腸管麻痺があ らわれた場合には、投与
を中止すること。
4)ア ナフィラキシー(頻度不明 *)
アナフィラキシーがあらわれることがあるので、
観察を十分に行 い、異常が認め られた場合 には投
与を中止 し、適切な処置を行うこと。
5)横 紋筋融解症 (頻度不明*)
横紋筋融解症があ らわれることがあるので、CK
(CPK)上 昇、血中及び尿中 ミオグロビン上昇等に
注意すること。
6)糖 尿病性ケ トアシドーシス、糖尿病性昏睡(頻度不
明*)
糖尿病性ケ トアシ ドー シス、糖尿病性昏睡か ら死
亡に至るなどの致命的な経過をた どることがある
ので、本剤投与中は日渇、多飲、多尿、頻尿、多
食、脱力感等の症状の発現 に注意す るとともに、
血糖値 の測定を行 うな ど十分な観察を行 い、異常
が認め られた場合 には、イ ンス リン製剤の投与な
どの適切な処置を行 うこと。(「
2.重要な基本的注意
の項参照)
14X(6)」
7)低血糖 (0.4%)
低血糖があ らわれることが あるので、脱力感、倦
怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等 の低血糖症
状が認め られた場合 には、投与を中止 し、適切 な
処置を行 うこと。(「
2.重 要な基本的注意15X(6月の
項参照)
8)痙攣(頻度不明 *)
痙攣があ らわれることが あるので、異常が認め ら
れた場合 には投 与を中止するなど適切 な処置 を行
うこと。
9)無顆粒球症、自血球減少(頻度不明 *)
無顆粒球症、自血球減少があらわれることがある
ので、観察 を十分に行 い、異常が認め られた場合
には投与を中止するなど適切な処置を行 うこと。
10)肺塞栓症、深部静脈血栓症 (頻度不明*)
抗精神病薬にお いて、肺塞栓症、静脈血栓症等 の
血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に
行 い、息切 れ、胸痛、四肢 の疼痛、浮腫等が認 め
られた場合 には、投与を中止するなど適切 な処置
を行 うこと。(「
2.重要な基本的注意⑩」の項参照)
11)肝機能障害 (1.3%)
血 中 イ ンス 高尿酔 而症、 口渇、 コ レス テ ロー ル
リ ン増 加 、 脂 質代 謝 障 低 下 、H D L ‐ コ レス テ
高血糖
害 、 コ レス ロ ー ル 上 昇 、 高 脂 血
テ ロ ー ル上 症 、 リ ン脂質低下、多
昇 、 トリグ 飲 症 、 CK(CPK)低
リセ ライ ド 下、水 中毒、ト リグ リ
上 昇 、 C K セ ライ ド低下、血 中 ブ
ドウ糖変動
(CPK)上
昇 、HDL‐
コ レス テ
ロー ル低下
呼吸器
鼻炎、気管支痙攣、気
管支炎、咽喉頭症状、
咽頭炎、 しゃっくり、
鼻乾燥、喋下性肺炎
眼
霧視 、視力 障害、調節
障害、差 明、 眼乾燥 、
眼の異常感、眼痛、眼
のチ カチ カ
注射部位 注射部位
疼痛、注
射蔀什紺
斑、注射
部 位 硬
結、注射
部位腫脹
注射部位癌
痒 感、注射
部位不快感
10/o未満
頻度不明 *
種駒 頻度 50/O以上 1∼50/0未満
その他
体重増加 疲労、体重 筋 痙 縮 、 末 倦 怠感、発 熱 、脱 力
減少
相 性 浮 腫 、 感、胸痛、悪寒、気分
カ リウ ム 低 不 良、薬剤 離脱症 候
下 、 顎 痛 、 群 、顔面 浮腫 、低 体
性 器 出血 、 温 、疼痛 、多 汗 、寝
乳 頭 痛 、 熱 汗、脱毛、肩 こ り、四
感 、死 亡 、 肢痛、筋痛、筋攣縮、
転 倒 、 関節 四肢不快感、背部痛、
脱 臼、 歯 牙 関節痛、頚部痛、ほて
破折
り、末相 冷感 、乳 腺
炎 、膿瘍 、外 陰腟 乾
燥、流産、味覚異常、
灼熱感、睡眠時驚愕、
歯 ぎしり、無オルガズ
ム症、耳鳴、鼻出血、
挫傷、総蛋白上昇、総
蛋白減少、グロプリン
分画異常、ナ トリウム
上 昇、 ナ トリウ ム低
下、クロール上昇、 ク
ロー ル低 下、A/G上
昇、A/G低 下、アルプ
ミン上昇、アルプミン
低下、 カリウム上昇、
握力低下
4)調 製後直ち に投与 す ること。や む を得 ず直 ちに投
与 で きない場合 は、 バ イアル 内 にお い て室温で保
存 し、4時間以内に投与す るこ と。 ただ し、その場
合 は投 与前 に60秒 間激 し く振 と う し、再懸濁 させ
ること。
与時
(2)投
1)注 射針 は22G(黒 )、 172インチ (38mm)を 用 い るこ
と。
2 ) 筋 肉内注射 にあた っては、下記 の 点 に注 意す るこ
と。
部 とし、三角筋
①注射部位 は、臀 部 の左 右外4Wl上
等 の他の筋 には投 与 しないこ と。
一
②注射部位 は毎 回左右交互 とし、 同 部位 へ の反
復注射 は行 わない こと。
③ バ イアル 内の懸濁後 の薬剤 は投 与量 に応 じて下
表 に従 い注射容量 を採取 し直 ちに全量投与す る
こ と。 また、 バ イ ア ル か らの採 取 は1回のみ と
し、残液 は廃棄す ること。
*:国 際共同実薬対照二重盲検試験以外 の国内外臨床試験又 は経ロア
リピプラゾール製剤において認められた副作用は頻度不明とした。
④注射部位 に疼痛、硬結等をみることがある。
⑤注射部位 をもまないように患者に指示すること。
10.その他 の注意
剤 による治療中原因不明の突然死 が報告されてい
(1)本
5.高齢者へ の投与
一 般 に高齢者 で は生理機能 が低 下 して い るので、患 者
の状態を観察 しなが ら慎重 に投 与す ること。
6.妊婦 、産婦、授早L婦等 への投与
婦又 は妊娠 して い る可 能性 の あ る婦 人 には、治療
(1)妊
上 の有益性 が 危 険性 を上 回 る と判断 され る場合 にの
み投 与す るこ と。[妊娠 中 の投 与 に関す る安全性 は確
立 して い ない 。妊娠後期 に抗 精神病 薬が投与 され て
い る場合、新 生児 に哺乳 障害、傾 眠、呼吸障害、振
状 や錐体外路
戦、筋 緊張低 下、易刺激 性 等 の離13t症
症状があ らわれた との報 告 が あ る。 なお、経 ロア リ
ピプラブー ル製剤 の臨床 試験 において流産 の報 告 が
ある。
]
乳 中 の婦 人 に投 与す る場合 には、授乳 を中止 させ
12)授
る こと。[経ロ ア リ ピプラゾ ー ル製剤 において ヒ トで
乳汁移行が認め られてい る0。]
7.′
lヽ
児等への投与
低 出生体 重児、新 生児、乳 児、幼 児又 は小児 に対す る
安全性 は確立 してい ない。(使用経験 がない。
)
8.過 量投与
徴候 、症状 :
経 ロア リピプ ラゾ ー ル製剤 の 外 国 の 臨床試験 及 び市
販後 自発報告 にお いて、最高1,260mgまで偶発 的又 は
企 図的 に急性 過量投 与 された成 人 にお い て嗜 眠、傾
眠、血圧上昇 、頻脈、嘔 吐等 の症状 が報告 されて い
る。 また最高 195mgま で 偶発 的 に服用 した小 児 にお
いて、一過性 の意識消失、傾 眠等 の症状が発現 した。
本剤 の外 国 の 臨床 試験 にお い て投 与 間隔 内 に2倍 量
(800mg)ま で成人 に本剤 を過 量投与 された報告が あ
るが、 経 口剤 と比較 して特 記 す べ き症状 は報告 され
ていない。
処置 :
特異 的解毒剤 は知 られて い な い 。本剤 を過量 に投 与
した場合 は、補助療法、気 道確保、酸素吸入 、換 気
及 び症状管理 に集 中す る こ と。 直 ちに心機能 のモ ニ
ター を開始 し、心 電 図で不整 脈 の発現 を継続 的 に モ
ニ ター しなが ら患 者 が 回復 す る まで十分 に観 察す る
こ と。血液透析 は有用 で ない と考 え られ る。 なお、
他剤服用 の可 能性 が考 え られ る場合 はその影響 に も
留意す ること。
9.適用上 の注意
製時
(1)調
1)本剤の使用 にあたっては、〔
取扱い方法〕を熟読す
ること。
2)添 付 の懸濁用液 (日局注射用水)で懸濁す ること。
300mgバ イアル は懸濁用液 1.5mL、400mgバ イア
ルは懸濁用液1.9mLで懸濁すること。
3)用 時調製 し、懸濁波が均質 になるように30秒間激
しく振 とうし、懸濁させること。
投 与量
注射容量
160m費
08mL
200mg
10mL
300mg
15mL
411tlmg
20mL
る。
国で実施 された認知症 に関連 した精神病症状 (承認
12)外
外効能 ・効果)を有す る高齢患者 を対象 とした17の臨
床 試験 において、経 ロア リピプ ラゾ ー ル製剤 を含 む
非 定型抗精神病薬投 与群 はプ ラセ ボ投 与群 と比較 し
て、死亡率が1.6∼1.7倍高か った との報告がある。死
因 は様 々であ ったが、心血管系 (心不 全、突然死 等)
又 は感染症 (肺炎等)￨こよる死亡 が多 か った。 なお、
経 回ア リピプラゾ ー ル製剤 の3試験 (計938例、平均 年
齢82.4歳;56∼99歳)では、死亡及 び脳 血管障害 (脳卒
中、 一過性脳虚血発作等)の発現率が プ ラセボ と比較
して高か った。 また、外 国で の疫 学調査 にお いて、
定型抗精神病 薬 も非定型抗精神病 薬 と同様 に死亡率
の上昇 に関与す る との報告がある。
(3)げっ歯類 (マウス、 ラ ッ ト)の経 口投 与 に よるが ん原
性 試験 におい て、乳 腺腫瘍 (雌マ ウス3mg/kg/日 以
上、雌 ラ ット10mg/kg/日 )及び下垂体腫 瘍 (雌マ ウス
3mg/kg/日 以上)の発 生頻度 の上 昇 が報告 されて い
る。 これ らの腫瘍 は げ っ歯類 で は血 中 プ ロ ラクチ ン
の 上 昇 と関連 した変 化 として よ く知 られ て い る。
ラ ッ トのがん原性 試験 にお いて、60mg/kg/日 (経口
ア リピプ ラゾール製剤 の最高臨床推奨用量 の100倍に
相 当)雌の投与群 で副腎皮質腫瘍 の発 生頻 度 の上昇が
報告 されてい る。
ルの反復経 口投与試験 において胆 の う内の沈澄 (泥
14)サ
状、胆砂、胆石)が4週 間∼52週間試験 の25mg/kg/日
以上 の用量で、肝臓 に限局性 の肝結石症様病理組織
所見 が39週間試験 の50mg/kg/日 以上 の用量で報告 さ
れて い る。沈湾 はア リピプ ラゾ ー ル 由来 の複数 の代
謝物 がサ ル胆汁 中で溶解 度 を超 える濃 度 とな り沈殿
した もの と考 え られ た。 なお、 これ ら代 謝物 の ヒ ト
胆汁 中におけ るile度
(1日目15mg/日 投 与、その後6日
間30mg/日 反復経 口投与時)はサ ル胆汁 中 におけるil■
度 の5.6%以下 であ り、 また、 ヒ ト胆汁 中における溶
解 度 の5.4%以下で あった。
薬物動態〕
〔
1.血漿中濃度
回投与
(1)単
統合失調症患者11例に本剤300mg(5例)及び400mg(6例)を臀
部筋肉内 に単回投与 した ときの血漿 中濃度及び薬物動態パ
ラメー タを図1及び表11こ
示すの。
ハ
３¨
ミ曽 ︶Ц 泰 ミ ー ヽ 卜ヽ ヽ ハヽ ■ 鍼 帽
０
０
％
”
ハ
０
投 与後 時 間 ( 週)
図1統 合失調症患者における本剤単回投与時の血漿中アリピプ
ラゾールの濃度推移(中央値)
橘ｍ
表1本 剤単回投与時の薬物動態パ ラメータ
c*
t1/2F
fhr)
AUC∞
hr/Ll
fm良・
302
(187-660)
368
(222‐
7 02)
201
(170250)
391
5 72)
(329‐
126
841
781
1 680)
(120‐
(38&168)
(383984)
主代 謝物
261
841
605a
1680)
(OPC‐14857*) (120‐
(12&351)
60)
(432イ
中央値 (最小最 大)、 *:活 性代謝物 、ain‐ 5
141
(107267)
450
(244596)
化合物
(nelmL)
“ ３．
300mg(a:5.1
未変化体
主代謝物
984
(OPC-14857*) (1684‐
1 273)
136
791)
(952‐
258
118)
(191‐
100mg(n=6)
未変化体
9)反復投与
統合失調症患者28例に本剤300mg(12例)及び400mg(16例)を
臀部筋肉内に反復投与 した ときの血漿中アリピプ ラゾール
濃度 は、本剤4回目投与前 [初回投与後12週(84日)]までには
ぼ定常状態に達 した。本剤300mg及 び400mg投 与後の血漿中
アリピプラゾール トラフ濃度の中央値 は、初回投与以降、
アリピプラゾール錠剤6mg/日 投与時の定常状態におけるア
リピプラゾール トラフ濃度の中央値 (42.980ng/mL)か
らアリ
ピプ ラゾール錠剤24mg/日投与時の定常状態におけるアリピ
プラゾールCmuの中央値(310.160ng/mL)ま
での範 囲内を推移
したの(図2、表2)。
３Ｆ、 こ 照 寝ミ ー ヽいヽ﹁ヽヽ■黎 ヨ
本剤
[[糠
′
嶼 メ
な 時 臥
! 鋳
Di
しｍ
橘ｍ
化合物
鴫鰤
図2統 合失調症患者における本剤反復投与時の血漿中アリピプ
ラゾールの濃度推移 (中央値)
本剤投与開始後2週間は経ロアリピプラゾール製剤を併用
表2本 剤5回目投与後の薬物動態 パラメータ
AUC231
rmぜ・
hr/Ll
300mg(n=11)
未変化体
未変化体
217
(124424)
680
( 4 0 卜1 2 9 )
主代謝物
(OPC‐14857*)
中央値 (最小―
最大)、 ネ:活 性代謝物
126
245)
(631‐
406
(26R_昂
8 Rう
104
(717251)
(8842440)
359
762)
004‐
d:n=2、 ― :算出不可
分布
統合失調症患者における本剤400mg反 復投与時の分布容積 (V2/
F/BW)の 中央値は114L/kgであった。外国の健康成人 におけ
るアリピプラゾール2mg静 脈内投与時の分布容積 (V、
/BW)の
平均値 は4.94L/kgで
あった。アリピプ ラゾール錠において未変
化体 の血清蛋白結合率は99%以 上で、主 としてァルブ ミンと
結合 し、蛋 白結合 においてワルファリンとの結合置換 は生 じ
ない。また、主代謝物であるOPC-14857の血清蛋白結合率 は未
変化体 と同様である。
臨床成績〕
〔
アリピプラゾール錠で症状の安定 した統合失調症患者(455例
、国
内症例237例を含む)を対象 に実施 したアリピプ ラゾール錠に対す
る国際共同実薬対照二重盲検試験10において、本剤400mg(忍容
性 に応 じて300mg)を4週間に1回、52週間臀部筋 肉内に投与 し
た。精神症状 の非悪化/非再発率において本剤群 の錠剤群 に対 す
る非劣性が検証された0印 )。また、精神症状 の悪化/再発 までの
時間は図3のとおりであった。
表3カ プラン 。マイヤ ー法による26週後の精神症状の非悪化ノ
非
再発率 (二重盲検期)
投与群
26週 後
非悪fL/J卜
再発宰(%)・ SEa
錠剤 群 に
対 す る差
本剤群
錠剤群
カプ
発率
頼
信間
％区
957
(480(69)
120
(800(73)
(50田08)
1030b
(5441720)
6.その他 (外国人にお ける成績)
アリ ピプラゾール錠 の成 績 を以下 に示す。
腎障害 :高 度 の腎機能低 下被験者6例 (ク レアチ ニ ンク リア ラ
ンスく30mL/min)に おける試験 では、腎機能 の低下 に
よる血中薬物動態へ の影響 は少 なか った9。
PughA∼ C)に おける試
肝障害 :肝 機能低下被験者19例(Child‐
験 では、 肝機 能低 下 に よるク リア ラ ンスヘ の影響 は
少 なかった10。
高齢者 :健 康高齢者 (65歳以上)にお ける ク リア ラ ンス は、非
高齢者 (18∼64歳)よ りも約20%低 か った10。
性別 。喫煙 :薬物動態 に性差 はみ られなか ったlD。また、統合
失 調症患 者 で の ポ ピ ュ レー シ ョン フ ァー マ コ キ ネ
テ イクス解析 で喫煙 は薬物動態 に影 響 を与 えなか っ
た1'。
象数
対例
24
(105409)
728
107)
(537‐
ｃ
０
ｍ
３
０
︲
主代 謝物
(OPC‐14857*)
400mg(n=13)
120
(713672)
263
6 72)
(473‐
3.代謝
本薬 は主 としてCYP3A4と CYP2D6に よって脱水素化 と水酸化
を受 け、 またCYP3A4に よって悴 脱 アル キ ル化 を受ける。脱水
素体 (OPC‐14857)が血 漿 中 にお け る主 代 謝 物 である。OPC‐
14857はアリピプラゾー ル (未変化体)と同様 の代謝酵素及び代
謝経路 によって代 謝 される。本剤400mg及 び300mgの 5回 目投
与後 のア リピプラゾ ー ル に対す るOPC‐14857のAUC672hの
割合
の中央値 はそれぞれ約34及び33%で あった。
4.排泄 (外国人 による成績)
アリピプラゾール錠 の成績 を以下に示す。
・
健康 成人 に C標 識 ア リピプ ラゾ ー ル20mgを 経 口投 与 した と
き、投与放射能の約27%及 び60%が それぞ れ尿 中及 び糞便 中
にJ卜泄 された。未変化 体 は糞 中に約 18%ツト
泄 され、尿 中 には
検出 されなかった。
5.相互作用
アリピプラゾール錠 の成績 を以下 に示す。
1)キ ニジン (外国人 による成績)
健康成人 において、CYP2D6の 阻書作 用 を有す るキ ニ ジ ン
166mgと アリピプラゾー ル10mgの 併用 に よ り、ア リピプラ
ゾ ールのAUCは 107%増 加 した。。
2)パ ロキセチン
健 康成人 において、CYP2D6の 阻害作 用 を有す るパ ロキセ
チ ン20mgと ア リピプラゾー ル3mgの 併用 に よ り、 ア リピプ
ラゾ ー ルのCmax及びAUCは それぞれ39%及 び140%増 加 し
た'。
3)イ トラ コナゾール
健 康成人 において、CYP3A4の 阻害作 用 を有す るイ トラ コ
ナ ゾー ル100mgと ア リピプ ラゾー ル3mgの 併用 に よ り、 ア
リ ピプラゾールのCmax及びAUCは それぞれ19%及 び48%増
加 した6)。
4)ケ トコナ ゾール (外国人による成績)
健 康成人 において、CYP3A4の 阻害作 用 を有す るケ トコナ
ゾ ー ル200mgと ア リピプ ラゾー ル15mgの 併用 によ り、 ア リ
ピプ ラゾ ールのCnax及びAUCは それぞ れ37%及 び63%増 加
した7)。
5)カ ルバマゼピン (外国人による成績)
統合失調症又 は統合 失調感情障害患者 にお い て、CYP3A4
の 誘 導作 用 を有 す る カル バ マ ゼ ピ ン400mgと ア リピプ ラ
ゾ ー ル30mgの 併用投 与 に よ り、 ア リ ピプ ラゾー ルのCmax及
びAUCは それぞれ68%及 び73%低 下 した8)。
‐
39,45
マ
ヤ ー 法 に よ る2 6 凋 彿 ( l R R R ) の 結 袖
非悪化/非 再
有効成分に関する理化学的知見〕
〔
一般名 :ア リピプラゾール水和物 [Aripiprazole Hydrate(JAN)]
1‐
Dichlorophenyl)piperazin‐
化学名 :714‐[4(2,3‐
yl]butoxy卜3,4‐
2(lID―one mOnohydrate
dihydroquinoin‐
構 造式 :
OCH2CH2CH2CH20
貸
Ci
時 期 (■)
本"群
223 221 211 205 201 194 186 181 182 130 176 170 171 141
図3精 神症状の悪化/再発 までの時間のカプラン ・マイヤ ー曲
線(二重盲検期)
薬効薬理〕
〔
1.薬理作用
容体親和性
(1)受
III 1/仕
ο受容体結合試験で、組換 え型 ヒ トドパ ミンD210、ヒ
HTIA15)及
びヒ トセロ トニ ン
トドパ ミンD3、ヒ トセロ トニ ン5‐
5-HT2A受容体に対 して高い親和性 を示 し、 ヒトドパ ミンD4ヽ
ヒ トセロ トニン5‐
HT2c、 ヒ トセロ トニ ン5‐
HT7ヽ ラット大脳
ア ドレナリ ン及びヒ トヒスタミンHl受容体に中程度
皮質 αl‐
の親和性を示 した。 ウシ線条体 ムスカリンMl、 ラット心臓
ムスカリンM2及 びモルモ ット回腸 ムスカリンM3受 容体 に対
す る親和性 は低かった。
パ ミンD2受容体部分 アゴニス ト作用
(2)ド
ね 宙trο
試験において ドバ ミンD2受容体 に対 して部分ア ゴニ
ス トとして作用 した10。hデ trO及びin 17ivο
試験において、
ドパ ミン作動性神経伝達が充進 した状態では ドパ ミンD2受
容体 に対 してア ンタゴニス トとして作用 し、ド パ ミン作動
性神経伝達が低下 した状態では ドパ ミンD2受容体 に対 して
アゴニス トとして作用 した14,lQ 17)。
バ ミンD3受容体部分アゴニス ト作用
(3)ド
力 vitro試
験において ドパ ミンD3受容体に対 して部分ア ゴニ
ス トとして作用 した10。
HTIA受容体部分アゴニス ト作用
“)セロ トニン5‐
ね 宙trο
HTlム受容体 に対 して部分
試験 においてセロ トニン5‐
マウス脳内のセロ トニ ン代謝
アゴニス トとして作用 した15)。
ヒ ドロキシイ ン ドール酢酸含量を減少 させ、ラット縫線
物5‐
核 のセ ロ トニンニューロン発火を抑制した。
HT2A受容体アンタゴニス ト作用
“)セロ トニン5‐
セロ トニントHT2A受容体 アゴニス トにより誘発される行動変
化 を抑制 した19。 また、L宙 trO試験で、セロ トニンによる
ラットPll細胞内Ca2+濃度の増加を抑制 した。
G)統合失調症諸症状 に関連する動物モデルでの改善作用
陽性症状の指標 と考 え られている ラット条件回避反応 を抑
制 し、不安症状 の指標であると考 えられているラッ トコン
フリク ト反応を抑制 した。
0)カタレプシー惹起作用
マ ウス及 びラッ トにおけ るアポモルヒネ誘発常同行動抑制
作用 に対するカタレプシー惹起作用のED50値の用量比は、 ク
ロルプロマジン及びハロペ リ ドールより大 きかった10。
(8)血中プ ロラクチ ン濃度 を調節する下垂体前葉 ドバ ミンD2受
容体に対する作用
力 宙tro試験において ラット下垂体前葉 ドパ ミンD2受容体 に
。
対 して部分アゴニス トとして作用 した1つ
2.作用機序
ア リ ピプ ラゾー ルは、ド バ ミンD2受 容体部分 ア ゴニス ト作
用、ド パ ミンD3受容体部分アゴニス ト作用、セロ トニン5-HTlA
受容体部分アゴニス ト作用及びセロ トニ ン5-HT2A受容体ア ンタ
ゴニス ト作用 を併せ持つ薬剤 である。明確 な機序は不明であ
るが、これ らの薬理作用が臨床 における有用性 に寄与 してい
るものと考えられ ている。
・H20
CI
分子式 :CaH27CIふ02・H20
分子量 :46640
性 状 : 白 色 の結晶であ る。 テ トラ ヒ ドロフ ラ ン、酢酸 ( 1 0 0 ) 、
ベ ンジルアル コール に溶 けやす く、 ジメチルスルホキシ
ドにやや溶けやす く、 エ タノー ル ( 9 9 5 ) に溶けに くく、
メ タノールに極 めて溶 け に くく、水 には とん ど溶 けな
い
。
承認条件〕
〔
医薬品リスク管理計画を策定 の上、適切に実施すること。
包装〕
〔
エビリファイ持続性水懸筋注用300mg:
1バイアル (懸濁用液 日局注射用水2mL及 びPSFバ イアルアダ
を添付)
プター(医療機器届出番号 :1lBlX10017000015)1個
エビリファイ持続性水懸筋注用400mg:
1バイアル (懸濁用液 日局注射用水2mL及 びPSFバ イアルアダ
を添付)
プター (医療機器届出番号 :1lBlX10017000015)1個
主要文献及び文献請求先〕
〔
主要 文献
1)Schlotterbeck, P et al :Int J Neuropsychopharmacol, 10(3), 433,
2007
2)社内資料 (単回筋肉内投与試験)
3)社内資料 (反復筋肉内投与試験)
4)社内資料(キニ ジンとの相互作用)
5)Azuma,」 et al:Eur J Cin Pharmacol"68(1),29‐37,2012
6)Kubo,M etal:Drug Metabol Pharmacokin,20(1),5564,2005
7)社内資料 (ケトコナゾールとの相互作用)
8)社内資料 (カルバマゼピンとの相互作用)
9)社内資料(腎障害患者における薬物動態)
10)社内資料(肝障害患者における薬物動態)
11)社内資料 (年齢、性別による影響)
12)社内資料 (母集団薬物動態及び薬力学解析)
13)社内資料 (注射剤の統合失調症 を対象 とした臨床試験)
14)Bur五s,K D etal:J Pharmacol Exp Ther,302(1),381‐ 389,2002
15)Jordan,s et al:Eur J Pharmacol,441(3),137‐140,2002
16)Kikuchi,T etal:J PharmacoL Exp Ther,274(1),329‐ 336,1995
17)Inoue,T etal:J Pharmacol ExP Ther,277(1),137‐ 143,1996
18)Tadoi Y et al:Eur J Pharmacol,597(13),27‐ 33,2008
19)HIose,T etal:J PsychOpharmacoL,18(3),375‐ 383,2004
文献 請求先
主要文献 に記載 の社 内資料 に つ きま して も下記 に ご請求 くだ さい。
大 塚 製 薬 株 式 会社 医 薬 情 報 セ ン ター
〒1038242東 京都 港 区港 南 2-16-4
品川 グ ラ ン ドセ ン トラ ル タ ワ ー
840
月日言舌 0120‐189‐
FAX 03‐ 6717‐
1414
話kQ螺
尋
融蔀基
lVD99X2B01
〔
取扱い方法〕
■準備するもの (1バ イアルあた り)
く医療施設 でご用意 いただ くもの >
くエ ビリフ ァイ持続性水懸筋注用
300 mg/400 mg>
く懸濁用液 >
日局注射用水 2 mL
lバ イアル
匡コ要 華≡≡ 到趙
吻
ンチ)2本
注射 針 (22G(黒 )、14/2イ
(注射 用 水用 、懸濁 液 投与 用)
<バ イアルアダプター >
ブ リスター容器入 り 1個
・包装が破損、汚損 している場合や
製品に破損等の異常が認められる
場合は使用しないこと。
2.5 mLの ルアーロック付 シリンジ 2本
(注射用水用、懸濁液投与用)
注)本 剤の懸濁には添付されている日局注射用水を使用すること。バイアルは単回使用とすること。
ロ ノヾイアル (本剤及 び日局注射用水 )か らプラ
スチ ック製キ ャップを外 し、ゴム栓 を消毒用
アル コー ル綿 で消毒する。
注射針を装着し、あらかじめ決め
ロシリンジに
*の
られた量
日局注射用水 を吸引する。
吸引後、バイアル内に残存 した注射 用水 は廃
棄すること。
*288用
1浮
ア
￨::信
目
￨し
[
:;圭
副
用
]:li3田
:チ
日 本剤 1バ イアル に日局注射用水 をゆ っくりと
注入する。
注入後 、バ イ アル 内を常圧 に戻 す ため、 シ
リンジの プラ ンジ ャー ロ ッ ドをわず かに引
き戻 し空 気 を抜 いた後 に、バ イアル か ら注
射針 ・シ リンジを外す。
注射針 ・シ リンジは適切 に廃棄すること。
□30秒間バイアルを激しく上下に振
り、懸濁 液 が均 質 にな る よ う調 製 す
る。
懸濁後、直ちに投与せずにやむを得ず
保存する場合 は、室温で4時 間以内と
し、投与前 に60秒 間バイアルを激 しく
上下に振 り、再懸濁させること。
ー
国 懸濁液の入 つたバイアルの ゴム栓 を消毒用アル コ ル綿で
消毒する。
ー
が し、容器 に入 れたま
固 バイアルアダ プタ の容器の蓋を景」
ま、投与 に用 いるシリンジを装着する。
液漏れがお こ らないよ うに、シ リンジを回 してル ア ー接続
部で ロック し、バイアルアダプター とシ リンジを確 実 に接
続する。
注)汚染防止のため、容器か
ら取 り出さないこと。
注)汚染防止のため、バイアルアダプ
ターは容器の外側をつかむこと。
図 シリンジを持つてバイアルアダプターを容器
か ら取 り出す。
注)汚染防止のため、バイアルアダプターの内側には触れ
ないこと。
アルを置き、手で支える。
□水平な平面にバイー
バイアルアダプタ の外側をつかみ、バイア
ルに装着する。カチリと音がするまでバイア
ルのゴム栓にバイアルアダプター をしっかり
と押 し込む。
**の
懸濁 液 をシ
回 投与量 に応 じた注 射容 量
リンジにゆつくりと吸引する。
吸引後、バイアルアダプター か らシ リンジ
を外す。使用後 はバイアルか らバイアルア
ダプター を取 り外 さず に廃棄する こと。
**投 与量 160 mgは 注射容量0.8 mL
:::m:￨ま
￨::m[
婆
三
抒
鐘
暮
ミ
爵
400 mgは
2.O mL
投与量
注射容量
ロ シ リンジに注射針 (22G(黒 )、 172イ ンチ)を装着する。
液漏れが起 こらないよ うに、注射針 を回 してルアー接続部
でロ ック し、注射 針 とシ リンジを確実 に接続する。
注射針のキャップをま つすぐ取 り外す。
注射針を上に向けた状態 で、プランジャー ロ ッ ドをゆ っく
り押 し、シリンジ内 の空気を抜 く。
は懸濁液であるため、シ リンジ内の空気を抜 いた後 、
本斉」
直ちに投与すること。
選択 した臀部筋内に深 く垂直 に穿刺 し、プランジャー ロ ッ
ドが止まるところまで ゆ つくりと押 し込み、シ リンジ内の
懸濁液全量を確実 に投与する。
注射部位をもまないよ うにする。
投与完了後、バイアル ・バイアル アダプター 、注射針 。シ
リンジは適切 に廃 棄すること。
添付文書 (案)
2015年 3月 作成 (第1版 )
魃
日本標 準 商品分類番号
871179
持続性 抗 精神病 薬
劇 薬 、 処 方 箋 医 薬 品
注 意 ―医 師 等 の 処 方 箋 に よ り
使用 す るこ と
持続性水懸筋注用 持続性水懸筋注用
4 0 0 m g シ リンジ
3 0 0 m g シ リンジ
エビリファく持続性水懸筋注用300mgフリツジ
エビリファ吼持続性水懸筋注日400mgフリフジ
アリピプラゾール水和物持続性注射剤
承認番号
薬価収載
販売開始
国際誕生
2002年 7月
AB:LIFY prolonged release aqueous suspension forlM iniectiOn
貯 法 :遮 光 室 温保存
使用期限 :製 造後2年6箇月(外箱等 に表示)
〔
警 告〕
1 糖 尿病性ケ トアシドーシス、糖尿病性昏睡等の死亡に
至 る こ ともあ る重人 な日1 作用 が 発 現 す るお そ れが あ る
ので 、 本剤投 ′
に注 意す るこ
チ中 は高 血糖 の 徴 候 ・J i l 状
とc l l に、R l l 尿
病 又はそ の 既 往 歴 も し くはそ の 危 険因
子をイl す る忠 # に は、 治療 1 1 の有益性 が危 険性 を 1 1 1「
｀
ると卜
」断 され る場 合 のみ 投 l J する こ と と し、投 与 にあ
た って は、 l L 糖値 の洲1 定等 の 観 察 を ￨ ‐
分 に 行 う こ と:
2 投 与 にあ た って は、 あ らか じめ L 記 制作 用 が 発 現 す る
場 合 が あ る こ とを、忠 者 及 び そ の 家 族 に ￨ ^ 分に説 明
し、 日渇 、 多飲 、 多尿 、 頻尿 、 多 食、 脱力 感 等 の 異常
に注 意 し、 この よ うな症 状 が あ らわれ た場 合 に は、 直
llTの
ちに￨ え
診察 を受 け る よ う指 導 す る こ と. ( 「1 . 慎重
投 与( 4 ) J の
項 、 「2 . 重要 な基 本 的 注 意( 4 ) 、
( 6 )の
」項 及 び
4 . 副作 用( 1 ) 重
「
大 な副作 用 6 ) 糖尿 病 性 ケ トア シ ドー シ
ス 、糖尿 病性 昏睡J のJ l l 参
照)
禁 忌 ( 次の患者 には投与 しないこと) 〕
〔
1 . 昏睡状態 の患者[ 昏睡状態を悪化 させ るおそれがあ
る。
]
2 バ ル ビツー ル酸誘導体 ・
麻酔剤等 の 中枢 神経抑制剤 の
強 い 影響 下 にあ る患 者 [ 中枢 神経抑 制作用が増強 され
るおそれが ある。
]
3 . ア ドレナ リ ン、 クロザ ピンを投与 中の患者 ( 「
3 . 相互作
用」の項参照)
4 . 本剤 の成分 に対 し過敏症の既 往歴 のある患者
組成 ・
〔
性状〕
本 剤 は凍 結 乾燥 製 剤 と注 射 用 水 が 一 体 とな っ た プ レフ ィ
ル ドシ リ ン ジ製 剤 で あ り、 用 時 懸 濁 して 用 い る筋注 用 注
射 剤 で あ る。 1 シ リンジ中 にそ れ ぞ れ 下 記 の 成 分 ・
分量 を
含 有す る。
エビ リファイ持続性
エビリフ ァイ持続性
水懸筋注用3 0 0 m g シリンジ 水懸筋注用4∞mgシ リンジ
ア リピプ ラゾ ー ル水 和物 ア リピプ ラ ゾ ー ル 水 禾
Π物
有効成分 ・含量 * 353 6mg(ア リピプ ラ ゾー 457 6mg(ア リピプ ラゾ ー
,レとして340mg)
,レとして440mg)
カル メ ロー スナ トリ ウム カル メロー ス ナ トリウム
(14 144mg)、D― マ ンニ ( 1 8 3 0 4 m g ) 、D ― マ ンニ
トー ル (70 72mg)、 リ ン トー ル ( 9 1 5 2 m g ) 、リ ン
添加物 *
酸 二水素 ナ トリウ ム ー水 酸 二 水 素ナ トリウ ム ー水
和 物 (1 258mg)、 水 酸化 和物 ( 1 6 2 8 m g ) 、水 酸 化
ナ トリウム (pH調 整剤)
ナ トリウム ( p H 調整剤)
懸濁用液
注射用水12mL
注射用水16mL
凍結乾燥製剤 : 白 色 の塊
注射用水 : 無 色澄 明 の 液
性状
凍結乾燥 製剤 を注 射 用水 で懸濁 す る と き白色 の 懸濁
液 となる。
販売名
65∼ 75(注 射用水で懸濁時)
pH
浸 透圧比 (生理 食
約 1(注射用水で懸濁時)
塩 液に対 す る比)
* : 懸 濁 した薬液 の投 与時 の 損 失 を考 慮 し、 1 シ リン ジか らア リ ピプ ラ
ゾー ル3 0 0 m g 又は4 0 0 m g を注 射 可能 な量 を確保す るために過量 充填 さ
れている。
効能・
〔
効果〕
統 合失調症
用法・
用量〕
〔
通常、成 人 にはア リピプ ラゾー ル と して1 回4 0 0 m g を4 週
に1 回臀部筋 肉内に投与す る。 なお、症状、忍容性 に応 じ
て1 回量3 0 0 m g に減量す るこ と。
WDlllX2B01
《用法 ・用量 に関連 する使用上の注意》
剤 は、 臀部 筋 肉内 のみ に投 与す る こ と。静脈 内 に
(1)本
は絶対 に投与 しないこ と。
剤 は、 初回投 与後徐 々に血 漿 中薬物 濃 度が上昇す
12)本
ることか ら、初 回投与後 は2 週 間を 目処 に、以下の投
与 量 を参 考 に経 ロ ア リピプ ラゾー ル製剤 の併用 を継
続 す るな どの適切 な治療 を行 うこと。
切替え前 の
経ロ アリピプ ラゾー ル
製剤の投 与量
切替 え後の
経 ロ ア リ ピプ ラゾー ル
製剤 の投 与量 ( 2 週間)
6∼ 15mg/日
6nng/日
18∼24mg/日
12mg/日
30mg/日
15nng/日
ンチ (38mm)の 注
剤投与 の際には、22G(黒)、1!/2イ
(3)本
射針 を用 いるこ と。 [適切 な血漿 中濃 度が得 られない
おそれがある。]
剤 とCYP2D6阻 害剤 (キニ ジン、 パ ロキセチ ン等)及
(4)本
び/又 はCYP3A4阻 害剤 (イ トラ コナ ゾ ー ル、 クラ リ
ス ロマ イ シン等)を併用す る場合 には、本剤の血漿 中
濃 度が上 昇す るおそれがあ るため、以 下 の表 を参考
に減量 等 を考慮 す るこ と。 なお、本剤 はプ レフ ィル
ドシ リンジ製剤 であ り、300mgを 下 回 る用量 は投 与
で きない ことか ら、300mg未 満 に減量 す る必要が あ
る場合 は、バ イア ル製剤 を用 いるこ と。
減量後 の
本剤 の用量
本剤400mg単 剤投与に相当する用量
C Y P 2 D 6 阻 害剤又 はC Y P 3 A 4 阻 害剤 の いず れカ
を併用す る場合
C Y P 2 D 6 阻 害剤 及 びC Y P 3 A 4 阻 害剤 の いず れ も
併用す る場合
本剤300mg単 剤投 与 に相 当す る用量
C Y P 2 D 6 阻 害剤 又 はC Y P 3 A 4 阻 害剤 の いず れカ
を併用す る場合
C Y P 2 D 6 阻害剤及びC Y P 3 A 4 阻害剤のいずれ も
併用する場合
300nng
200mg
200nng
160nng
剤 は持続性 製剤 である こ とか ら、投 与 中止後 も患
(5)本
者 の症状 を慎 重 に観察 し、副 作 用等 の 発現 に十分 に
注意する こと。( 〔
薬物動態〕の項参照)
〔
使用上の注意〕
1 . 慎重投与 ( 次の患者 には慎重 に投与す るこ と)
障害の ある患者 [ 肝障害を悪化 させ るおそれがある。
(1)肝
]
・
血 管疾 患、低 血圧 又 はそ れ らの 疑 いの あ る患 者
(2)心
[ 一過性 の血圧 降下があ らわれるおそれがある。
]
んかん 等の痙 攣性疾患又 はこれ らの既往歴 の あ る
(3)て
患者 [ 痙攣 閾値 を低下 させ ることがあ る。]
尿病 又 はその既 往歴 を有す る患 者 、 も しくは糖 尿
(4)糖
病 の家族歴、高血糖 、肥満等 の糖 尿病 の 危険因子 を
有す る患 者 [ 血糖 値が上昇す るこ とが あ る。] ( 〔
警告 〕
の項、「
2 . 重要 な基本的注意( 4 X ( 6 月の項及び「
4 . 副作
用( 1 ) 重
大 な副作用 6 ) 糖尿病 性 ケ トア シ ドー シス、糖
尿病性昏睡」の項参照)
殺企図 の既往 及 び 自殺念慮 を有す る患 者 [ 症状 を悪
(5)自
化 させ るおそれが ある。]
5 . 高齢者 へ の投与」の項参照)
齢者 ( 「
(6)高
2.重要 な基本的注意
剤 は持続性 製剤 であ り、精神症状 の 再発及び 再 燃
(1)本
の予防 を目的 とす る製剤 で あるこ とか ら、急性 期 の
治療 や複数の抗精 神病薬 の併用 を必要 とす るよ うな
不安定 な患者 には用 い ない こと。 また、本剤投 与 に
あたっては以下 の点 に留意す ること。
1)一度投与 す る と直 ちに薬物 を体外 に排 除す る方 法
が ない ため、予 め本剤投与 の必 要性 につ いて 十分
に検 討 し、 副作 用 の予 防 、副作用 発現時 の処 置 、
用法 。
用
過量 投与等 につ いて 十分留 意す る こ と。(《
の
に
4.副
量 関連 す る使用上の注意 》 項、「
作用」の項
8.過量投与」の項参照)
及 び「
2)過去 にア リ ピプ ラゾー ル に よる治 療 の経験 が な い
場合 には、 まず経 回ア リピプ ラゾ ー ル製剤 を投 与
し、忍容性 を確認 した後、本剤 を投与す ること。
3)過去 にア リ ピプ ラゾー ル に よる治療 の経験 が あ る
場合 であ って も、現在 、経 回ア リピプ ラゾー ル製
剤以外 の抗 精神病薬 を使 用 して い る患 者で は、 原
則 と して 、 経 ロ ア リ ピプ ラゾ ー ル 製剤 に切 り替
え、症状が安定 した後 に本剤 を投与す ること。
奮、故意 、誇 大性 等 の 精神症状が悪化 す るこ とが
(2)興
あ るので、 観 察 を十分 に行 い 、悪化 が 見 られた場 合
には他 の治療 方法 に切 り替 えるな ど適切 な処置 を行
う こと。
気 、注意力 集 中力 ・反射 運動能力 等 の低 下が 起 こ
(3)眠
る こ とがあ るので、本剤投 与 中 の患 者 には 自動 車 の
運 転等危 険 を伴 う機械 の操作 に従事 させ ない よ う注
意す ること。
14)糖
尿病性 ケ トア シ ドー シス、糖尿病性昏 睡等 の 死 亡
に至 る こと もあ る重大 な副作 用が発現 す るおそ れが
あ るの で、 本 剤 投 与 中 は、 日 渇 、 多飲 、 多尿 、 頻
症状 に注意す る
尿 、多食、脱力感等 の高血糖 の徴候 ・
と と もに、糖 尿病 又 はその既 往歴 も しくはそ の 危 険
因子 を有す る患者 につ いては、血糖 値 の測 定等 の 観
警告〕の項、「1.慎 重投与14月
察 を十分に行 うこ と。 (〔
の項 及 び「
4.副 作用(1)重
大 な副作用 6)糖尿病性 ケ ト
アシ ドーシス、糖尿病性昏睡」の項参照)
(5)低血糖 が あ らわ れ る こ とが あ るの で 、 本 剤投 与 中
は、脱力感 、倦怠 感、冷汗 、振戦 、傾 眠、意識 障害
等 の低 血糖 症 状 に注 意す る とともに、血糖 値 の 測 定
4.副作用(1)重
大 な副作
等 の観察 を十分 に行 うこ と。(「
用 7)低血糖」の項参照)
冨1作
剤 の投与 に際 し、 あ らか じめ上 記(4)及び(5)の
(6)本
用 が発現す る場合 が あ る こ とを、患 者及 びその家 族
に十分 に説 明 し、高血糖症状 (口渇、多飲 、多尿 、頻
尿 、 多食 、 脱 力 感 等 )、 低 血糖 症 状 (脱力 感 、倦 怠
感、冷汗、振 戦、傾 眠、意識障害等)に注意 し、 この
よ うな症状 が あ らわれた場 合 には、直 ちに医師 の 診
察 を受 けるよ う、指導す ること。(〔
警告〕の項、「1.慎
の 項及 び「
4.副 作用(1)重
大 な副作用 6)糖尿
重投与14)」
病性ケ トア シ ドー シス 、糖尿病性昏睡 、7)低血糖 」の
項参照)
剤 の投与 に よ り体 重 の 変動 (増加 、減少)を来 す こ
(7)本
とが あ るの で、本剤投 与中 は体重 の推 移 を注 意深 く
観 察 し、体 重 の 変動 が 認め られた場 合 には原因精査
(合併症 の 影響 の 有無等)を実施 し、必要 に応 じて適
切な処置 を行 うこ と。
プ ロラ
(8)他の抗 精神病 薬 を既 に投 与 して い るな どrll清
クチ ン濃 度が 高 い場 合 に本剤 を投 与 す る と、血 清 プ
ロ ラ クチ ン濃 度が低 下 し月経が再 開す るこ とが あ る
の で、 月経 過 多 、貧血 、子宮 内膜症 な どの発現 に十
分注意する こ と。
下 障害が発 現 す るおそれが あ るので、 特 に誤 囃性
(9)喋
肺 炎 の リス クの あ る患 者 に本剤 を投 与 す る場 合 に
は、慎重 に経過 を観察す ること。
精神病薬 にお いて 、肺塞栓症 、静 脈血栓症等 の血
001抗
栓 塞栓症 が 報告 されて い るので、 不動状 態、長期 臥
床 、肥満、 脱水 状 態等 の危 険因子 を有す る患者 に投
4.副 作用(1)重
大 な副
与す る場合 には注 意す ること。(「
作用 10)肺塞栓症 、深部静脈血栓症」の項参照)
3 . 相互作 用
本剤 は、主 と して肝代 謝 酵 素C Y P 3 A 4 及 びC Y P 2 D 6 で 代
謝される。(〔
薬物動態〕の項参照)
用禁忌(併用 しないこと)
(1)併
薬剤名等
臨 床症状 ・措置方法
￨ ア ドレナリン ￨ ア ドレナリンの作用を逆
ボス ミン
させ、血l■降下 を起 こ
転
すおそれがある。
クロザピン ￨ク
ク ロザ リル
ζじ
￨ま
稚子
理
を
ィ
[￨
た
勤
ァ
の 刺激剤 であ り、 本剤 の
α受容体 遮断作用 によ り
β受容体刺 激作用が優位
とな り、 血圧 降 下作用が
増強 され る。
ロザピンは原則 単剤で 1本罰が血llか ら消失する
使 用 し、他 の 抗精 神病薬 ￨ までに時 間 を要す る。
￨え
償
こ
写
層
島￨
}集
罰
単
良
が長いため、 本剤 が体内
F`F∫￨
を夕
」
義
:3駿
￨
用注意 ( 併用 に注意 す ること)
(2)併
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
中枢神経抑 制剤 中枢 神経抑 制作用 があ る
バ ル ビツ ー ル ので、減量す るな ど注 意
酸誘導体 、麻 す ること。
酔剤等
相 互に降圧作 用 を1曽
強す
降l■
剤
るこ とが あ るので、減量
す るな ど慎 重に投 与す る
機序 ・危険因子
ともに中枢神経抑 制作 用
を有す る。
ともに降l l 作用 を有す
る。
抗 コ リ ン作用 を 抗 コ リ ン作用 を増 強 させ ともに抗 コ リン作用を有
るこ とが あ るので、減量 する。
有す る薬剤
す るな ど慎 重に投 与す る
‐シ
ドパ ミン作動薬 ドパ ミン作動作用を減弱 本剤 は ドパ ミン受容体 遮
レボ ドパ 製剤 するおそれがあるので、 断作用 を有す る。
投 与量を調整す るなど慎
重に投与すること。
アル コー ル
(飲酒)
相互に中枢神 経抑 制作用 ともに中枢神経抑市U 作用
を 増 強 させ る こ とが あ を有す る。
る。
C Y P 2 D 6 阻 害作
用 を有す る薬剤
キニ ジ ン、 パ
ロキセチ ン等
本剤の作用が増強するお
それがあるので、本剤を
減量するなど考慮するこ
と。
(《
用法 ・用量に関連する
の項参照)
使用上の注意》
本剤の作用が増強するお
それがあるので、本剤を
減壁するなど考慮するこ
と。
用法 ・用量に関連する
(《
使用上の注意》の項参照)
本剤の主要代謝酵素であ
るC Y P 2 D 6 を 阻害するた
め本剤の血中濃度が上昇
するおそれがある。
の項参照)
(〔
薬物動態〕
肝 代 謝 酵 素 ( 特 本剤 の作 坪l が減弱 す るお
にCYP3A4)誘
それがある。
導作用 を有す る
薬剤
カルバマ ゼ ピ
ン 、リ フ ァ ン
ピシン等
本剤 の 主要代謝酵 素であ
るC Y P 3 A 4 の 誘導 に よ り
本却l の血中濃 度が低 下す
るおそれがあ る。
(〔
薬物動態 〕の 項参照)
C Y P 3 A 4 阻 害作
用 を有す る薬剤
イ トラ コ ナ
ゾー ル、ク ラ
リスロマ イ シ
ン等
本剤 の 主要代謝酵素であ
るC Y P 3 A 4 を 阻害す るた
め本剤 の血 中濃 度が 上昇
す るおそれがあ る。
(〔
薬物動態〕の 項参照)
副作用
国際共 同実薬対照 二 重 盲検 試験 にお いて 、本剤 を投 与
された2 2 8 例中( 国内症例 1 1 8 例を含 む) 、副作用 が1 3 0 例
( 国内症例7 9 例を含む) ( 5 7 . 0 % ) に認め られた。主 な副作
用 は、注 射 部位疼痛 ( 2 7 . 2 % ) 、注射 部位紅斑 ( 1 4 . 5 % ) 、
注射 部位 硬結 ( 1 1 . 0 % ) 、注 射 部位腫脹 ( 6 . 6 % ) 、体 重増
加 ( 6 . 6 % ) 、アカシジア ( 6 6 % ) で あ った。
大な副作用
(1)重
1 ) 悪性症候群 ( 頻度不 明 * )
無動絨 黙、強度 の 筋強剛、囃 F 困 難、頻脈 、血I t
の変動、発汗等が発現 し、それにひ きつづ き発熱
がみ られる場合 は、投 与を中 止し、体冷却 、水分
補給 等 の全 身管 理 と と もに適 切な処 置 を行 う こ
と。 本 症発 症 時 に は 、 自血 球 の 増 加 や 血 清 C K
( C P K ) の 上 昇が み られ ることが多 く、 また、ミ オ
グ ロビ ン尿 を伴 う腎機能低下がみ られ るこ とがあ
る。 なお、 高熱が持続 し、意識障害、呼吸 困難、
循環虚脱、脱水症 状、急性 腎不全 へ と移行 し、死
亡す ることがある。
部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物の うっ滞等の
症状)をきたし、麻痺性イレウスに移行す ることが
あるので、腸管麻痺があらわれた場合 には、投与
を中止すること。
4)ア ナフィラキシー飯 度不明*)
アナフィラキシーがあ らわれることがあ るので、
観察を十分に行 い、異常が認められた場合 には投
与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
5)横 紋筋融解症 (頻度不明*)
横紋筋融解症があ らわれることが あるので、CK
(CPK)上昇、血 中及び尿中 ミオグロビン上昇等に
注意すること。
6)糖尿病性ケ トアシ ドーシス、糖尿病性昏睡(頻度不
ト
ス
一
ジ
つ
¨
¨
¨
い
ヽ
ア
涎
2)遅 発性 ジスキネジア (頻度不明 *)
長期投与 に よ り、 日周 部等 の不 随意運動 があ らわ
れ る ことがあ るので、 この よ うな症状 が あ らわれ
た場合 は減量又 は中止 を考慮す るこ と。 なお、投
与中止後 も症状 が持続 する ことがあ る。
3)麻 痺性 イレウス (頻度不 明 *)
腸管麻痺 (食欲不振、悪心 ・嘔吐、著 しい便秘、腹
10/s未満
種靭 頻度 50/O以上 1∼50/0未満
頻度不明 *
錐体外路 ア カシジ
眼 球 回転発 錐体外路障害、構音障
ア
症状
作 、 眼球挙 害、反射克進、熙下障
上 、 パ ー キ 害、か らだ の こわ ば
ンソ ン症 候 り、筋緊張、日のもつ
れ、眼瞼下垂
群
循環器
消化器
血液
糖 尿病性 ケ トア シ ドー シス、糖 尿病性昏 睡か ら死
亡 に至 るな どの致命 的な経過 をた どるこ とが あ る
ので、本剤投 与 中 は回渇、多飲 、多尿 、頻尿、多
食、脱力感等 の症状 の発現 に注意 す る とともに、
種留 頻度 50/0以上
精神神経
系
頻度不明 *
不 眠、 め ま 睡眠障害、 精神症状、悪夢、双極
い、 傾 眠、 うつ病、異 性 障害 、 リ ビ ドー 尤
頭痛 、不安 常思考、躁 進、 リビ ドー減退、昏
病反応、神 迷、錯感覚、鎮静、攻
経過敏、錯 撃 的反応 、拒 食、独
乱、夢遊症、 語、 もやもや感、感情
知覚減退、 不安定、激越 ( 不安、
妄想、注意 焦燥、興奮) 、末槍神
力障害、 自 経 障害、失神 、神 経
殺企図、幻 症、詣妄、認知症、健
覚
忘、 記憶 障害、舌麻
痺 、 片頭痛 、顔面痙
攣、勃起不全、持続勃
起、射精障害、嗜眠、
気力低下、パニ ック反
応、びくび く感
1 ∼ 5 0 / 0 未満
低血圧 、心 電 図異 常
(期外収縮、 QT延 長
等 )、 頻 脈 、 心 悸 克
進、起立血圧異常、起
立性低血圧、狭心症、
徐脈
悪心、下痢 便秘、嘔吐、 腹痛 、食欲 克 進、 胃
食欲不振
明*)
血糖値の測定を行 うな ど十分な観察を行 い、異常
が認め られた場合には、インス リン製剤 の投与な
どの適切な処置を行 うこと。(「
2.重要な基本的注意
にX16)」の項参照)
7)低血糖 (0.4%)
低血糖があらわれることがあるので、脱力感、倦
怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等 の低血糖症
状が認められた場合 には、投与を中止 し、適切 な
2.重 要な基本的注意(D、6)」
の
処置を行 うこと。(「
項参照)
8)痙 攣 (頻度不明 *)
痙攣があらわれることがあるので、異常 が認め ら
れた場合には投与を中止するなど適切な処置を行
うこと。
9)無 顆粒球症、自血球減少(頻度不明*)
無顆粒球症、自血球減少があらわれることがある
ので、観察を十分に行 い、異常が認め られた場合
には投与を中止するなど適切な処置を行 うこと。
10)肺塞栓症、深部静脈血栓症(頻度不明 *)
抗精神病薬にお いて、肺塞栓症、静脈血栓症等の
血栓塞栓症が報告 されてい るので、観察 を十分に
行 い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認め
られた場合には、投与 を中止するなど適切な処置
2.重要な基本的注意⑩」の項参照)
を行 うこと。(「
11)肝機能障害(1.3%)
AST(GOT)、 ALT(GPT)、 ν―
Pの上昇
GTP、 Al‐
等 を伴 う肝機能障害 があ らわれることがあるの
で、観察を十分に行 い、異常が認め られた場合に
は投与を中止す るなど適切な処置を行 うこと。
の他 の副作用
(2)そ
高血圧
内分泌
炎、国内炎、歯肉痛、
舌障害、日唇炎、消化
不良、びらん性 胃炎、
胃腸炎、腸炎、十二指
腸炎、口唇腫脹、歯周
病、腹部膨満、胃食道
逆流性疾患、膵炎
血小板減少、 ヘモグロビン低下、ヘ
白血球増多 モグロビン上昇、好中
球減少、好中球増多、
赤血球減少、赤血球増
多、リンパ球減少、 リ
ンパ球増多、ヘマ トク
リット値低下、ヘマ ト
クリット値上昇、単球
減少、単球増多、好酸
球減少、好酸球増多、
好塩基球減少、好塩基
球増多、血小板増多、
貧血、自血球減少
血 中 甲状腺 卵 巣 障害
刺 激 ホ ルモ
ン増加
プロラクチ ン低 下、 プ
ロ ラクチ ン上 昇 、月経
異常
AST(GOTl■ J肇、ν‐
GTP
上昇、LDH上 昇、LDH
P上 昇、Al‐
P
低下、Al‐
低下、総 ビリル ビ ン上
昇 、 総 ビ リ ル ビ ン低
下、脂肪肝、肝炎 、責
疸
肝臓
ALT(GPT)
上昇
腎臓
ケ トン尿 、 蛋 白尿 、尿沈 澄異 常、
3UN上 昇 、 BUN低
尿糖
下 、 ク レ ア チ ニ ン上
昇、尿比重上 昇、尿比
重低 下 、 尿 ウ ロ ビ リ
ノ ー ゲ ン上 昇 、尿 ビ リ
ル ビ ン上 昇 、 尿 中
NAG上 昇 、 血 中尿 素
減少、血 中尿 酸減少 、
尿量減少
尿潜血、排尿障害、頻
尿、膀脱炎、血尿、多
尿、尿閉、尿失禁
泌尿器
過敏症
皮膚
代謝異常
1°
/・
未満
発疹
湿疹、癌痒症、薬物過
依症、紅斑、光線過敏
性反応、酒さ、血管浮
腫、蒙麻疹
真菌感染、皮膚乾燥、
ざ着、皮膚剥脱、乾皮
症、色素沈着障害
血中インス 高尿酸血症、 口渇、 コレス テロール
リ ン増カロ、 脂 質 代 謝 障 低下、HDL‐ コレステ
高血糖
害 、 コ レス ロ ー ル上 昇 、 高脂 血
テ ロ ー ル上 症、リン脂質低下、多
昇 、 トリグ 飲 症 、 CK(CPK〉 低
リセ ライ ド 下、水中毒、ト リグリ
上 昇 、 C K セライ ド低下、血中ブ
ドウ糖変動
(CPK)上
皮膚炎
昇、HDL‐
コ レ ス テ
ロー ル低下
呼吸器
鼻炎、気管支痙攣、気
管支炎、咽喉頭症状、
IIB頭
炎、 しゃっくり、
鼻乾燥、囃下性肺炎
眼
霧視、視力障 害、調 節
障害、差 明、 眼乾燥 、
限 の異常感、 眼痛 、 眼
のチ カチ カ
注射部位 注射部位
落痛、注
射部位紅
斑、注射
部 位 硬
結、注射
部位腫脹
注射部位癌
痒感、注射
部位不快感
種剰 頻度
その他
5 0 / O 以上
1∼50/o未満
1%未 満
楯 庁 不 F_qキ
体重増加 疲労、体重 筋痙縮、末 倫 怠 感 、 発 熱 、 脱 カ
減少
相性浮腫、 感 、胸痛 、悪寒、気分
カリウム低 不 良 、 薬 剤 離 脱 症 候
下、顎痛、 群 、 顔 面 浮 腫 、 低 体
性器出血、 温 、 疼 痛 、 多 汗 、 寝
乳頭痛、熱 汗 、脱毛 、肩 こ り、 四
感、死亡、 肢痛 、筋 痛、筋攣縮、
転倒、関節 四肢不快 感、背部痛、
脱自、歯牙 関節痛、頚部痛 、ほて
破折
り、 末 相 冷 感 、 乳 腺
炎 、 膿 瘍 、外 陰腟 乾
燥 、流産 、味覚異常、
灼熱感、 睡眠時驚愕 、
歯 ぎ しり、無 オル ガズ
ム症 、耳 鳴、鼻出血、
挫 傷、総蛋 白上昇、総
蛋 白減少 、 グロプ リ ン
分 画異常 、ナ トリウ ム
上 昇 、 ナ トリ ウ ム 低
下、 ク ロ ー ル上 昇、 ク
ロ ー ル 低 下 、 A/G上
昇、A/G低 下、 アルプ
ミン上 昇 、 アルプ ミン
低下、 カ リウ ム上昇、
握力低 下
* : 国 際共同実薬対照二重盲検試験以外の国内外臨床試験又は経回ア
リピプラゾール製剤 において認められた副作用は頻度不明とした。
高齢者 へ の投与
一 般 に高齢者 では生理機能 が低 下 して い るので、患 者
の状態 を観察 しなが ら慎重 に投 与す ること。
妊婦 、産婦 、授早L婦等 への投与
(1)妊婦又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦 人 には、 治療
上 の有益性 が危 険性 を上 回 る と判 断 され る場合 にの
み投与 す ること。[妊娠 中 の投 与 に関す る安全性 は確
立 して い ない。妊娠後期 に抗 精神 病 薬が投与 されて
い る場合 、新生児 に哺乳 障害、傾 眠、呼 吸障害、振
戦 、筋 緊張低下、易刺 激性 等 の離 脱症状 や錐 体外路
症 状 が あ らわれた との報告 が あ る。 なお、経 ロア リ
ピプ ラゾ ー ル製剤 の臨床 試験 にお いて流 産 の報告が
あ る。]
(2)授乳 中 の婦 人 に投 与す る場合 には、授乳 を中止 させ
る こ と。[経ロア リピプ ラゾー ル製剤 にお い て ヒ トで
乳汁移行が認め られてい る1)。
]
′
Jヽ
児等へ の投与
低 出生体 重児、新生児、乳 児、幼児 又 は小 児 に対す る
安全性 は確 立 していない。(使用経験が ない。)
過 量投与
徴候 、症状 :
経 ロア リピプラゾー ル製剤 の外 国 の 臨床 試験 及 び市
販後 自発報告 におい て、最 高 1,260mgまで偶発 的又 は
企 図的 に急 性過量投与 され た成人 にお い て嗜 眠、傾
眠、血圧 上昇、頻脈、嘔 吐 等 の症状 が報 告 されて い
る。 また最高195mgま で偶 発 的 に服用 した小児 にお
いて、 一過性 の意識消失、傾 眠等 の症状が発現 した。
本剤 の 外 国 の 臨床 試験 にお いて投 与 間隔 内 に2倍 量
(800mg)ま で成人 に本剤 を過量投 与 され た報告が あ
るが、 経 口剤 と比 較 して特 記す べ き症状 は報告 され
て い ない。
処置 :
特異 的解毒剤 は知 られ てい ない 。本剤 を過量 に投与
した場合 は、補助 療法 、気 道確保 、酸素 吸入、換気
及 び症 状管理 に集 中す る こ と。 直 ちに心 機能 のモ ニ
ター を開始 し、心電図 で不 整脈 の発 現 を継続 的にモ
ニ ター しなが ら患者 が 回復 す る まで十分 に観察す る
こ と。血 液透析 は有用 でない と考 え られ る。 なお、
他 剤服用 の可能性 が考 え られ る場合 はそ の影響 に も
留意す ること。
適用上 の注意
製時
(1)調
1)本 剤 の使用 にあたっては、 〔
取扱 い方法〕を熟読す
るこ と。
2)用 時調製 し、懸濁液 が均 質 にな る よ うに20秒 間激
し く振 とうし、懸濁 させ ること。
3)調 製後直 ちに投与す るこ と。や む を得 ず直 ちに投
与 で きない場合 は、室温 で保存 し、2時 間以内に投
与す るこ と。ただ し、 その場合 は投 与 前 に20秒間
激 しく振 とうし、再懸濁 させ るこ と。
与時
(2)投
1)注射針は22G(黒)、172インチ (38mm)を 用 い るこ
と。
2 ) 筋肉内注射 にあたっては、下記の点に注意するこ
と。
①注射部位 は、臀部の左右外側上部 とし、三角筋
等 の他の筋には投与 しないこ と。
②注射部位 は毎回左右交互 とし、 同一部位へ の反
復注射 は行 わないこと。
③懸濁後の薬剤は、1回で全量を投与すること。
④注射部位 に疼痛、硬結等 をみることがある。
⑤注射部位 をもまないように患者 に指示す ること。
10.その他 の注意
剤 に よる治療 中原 因不 明 の突然死 が報告 され て い
(1)本
る。
(2)外国で実施 された認知症 に関連 した精神病症 状 (承認
外効能 ・効果)を有す る高齢患者 を対象 とした17の臨
床試験 にお い て、経 ロア リ ピプ ラゾー ル製剤 を含 む
非定型抗精神病薬投 与群 はプ ラセボ投 与群 と比 較 し
て、死 亡率が1.6∼1.7倍高か った との報告が ある。死
因は様 々で あ ったが、心血管系 (心不全、突 然死 等)
又 は感染症 (肺炎等)に よる死亡が多 か った。 なお、
経 回ア リピプラゾール製剤 の3試験 (計938例、平均年
齢82.4歳;56∼99歳)では、死亡 及 び脳血管障害 (脳卒
中、一 過性脳虚血発作等)の発現率が プラセ ボ と比較
して高か った。 また、外 国で の疫学調査 にお い て、
定型抗 精神病 薬 も非定型抗精神病 薬 と同様 に死 亡率
の上昇 に関与す る との報告がある。
(3)げつ歯類 (マウス、 ラ ッ ト)の経 口投 与 に よるが ん原
性 試験 にお い て、乳腺腫 瘍 (雌マ ウス3mg/kg/日 以
上、雌 ラ ット10mg/kg/日 )及 び下垂体腫瘍 (雌マ ウス
3mg/kg/日 以上 )の発 生頻 度 の上 昇 が報告 され てい
る。 これ らの腫 瘍 はげっ歯類 で は血 中プ ロ ラクチ ン
の上 昇 と関連 した変化 と して よ く知 られ て い る。
ラ ッ トのがん原性 試験 にお い て、60mg/kg/日 (経口
ア リピプ ラゾー ル製剤 の最高臨床推奨用量 の100倍に
相 当)雌 の投与群で副腎皮質腫瘍 の発 生頻度 の上 昇 が
報告 されてい る。
14)サルの 反復経 回投与試験 にお い て胆 の う内 の沈沿 (泥
状、胆砂、胆石)が4週間∼52週 間試験 の25mg/kg/日
以上 の用 量で、肝臓 に限局性 の肝結石症様 病理組織
所見が39週間試験 の50mノ kg/日以上の用量 で報 告 さ
れてい る。沈澄 はア リピプ ラゾ ー ル 由来 の 複数 の代
謝物 が サ ル胆 汁 中で溶解 度 を超 える濃 度 とな り沈殿
した もの と考 え られた。 なお、 これ ら代謝物 の ヒ ト
胆汁 中 におけ る濃度 (1日目15mg/日 投与、 そ の後6日
間30mg/日 反復経 口投与時)はサ ル胆汁中 におけ る濃
度 の5.6%以 下 であ り、 また、 ヒ ト胆汁 中にお け る溶
解度 の5.4%以 下 であった。
〔
薬物動態〕
1.血漿中濃度
回投与
(1)単
統合失調症患者11例に本剤300mg(5例)及び400mg(6例)を臀
部筋肉内 に単回投与 したときの血漿中濃度及び薬物動態 パ
ラメー タを図1及び表 1に示すの。
投与後時間 ( 週)
図1統 合失調症患者 における本剤単回投与時の血漿中ア リピプ
ラゾールの濃度推移 (中央値)
表1本 剤単回投与時の薬物動態パ ラメータ
化合物
c*
tl′
写
(hr)
AUC∞
(mg・hr/Ll
648
816)
(963‐
984
1273)
(1684‐
136
791)
(952‐
258
118)
(191‐
302
(187(60)
201
(170250)
391
(329572)
841
1680)
(120‐
841
1680)
(120‐
126
168)
(388‐
261
(12&351)
幅
(nelmL)
(hr)
300mg(n=5)
未変化体
０
６
２
３
．
主代謝物
(OPC‐14857*)
141
267)
(107‐
側］
未変化体
368
70"
022‐
︲
動
８
７
主代謝物
(OPC‐14857*)
100m質(n‐6)
中央値(最小―
最大)、 *:活 性代謝物、a:n‐ 5
9)反復投与
統合失調症患者28例 に本剤300mg(12例 )及び400mg(16例 )を
臀部筋 肉内 に反 復投 与 した ときの血 漿 中ア リピプラゾ ー ル
濃度は、本剤4回 目投与前 [初回投与後12週(84日)]までには
ぼ定常状態 に達 した。本剤300mg及 び400mg投 与後 の血 漿 中
ア リピプラゾ ー ル トラフill度
の 中央値 は、初 回投与以 降、
ア リピプ ラゾー ル錠剤6mg/日 投与時 の定常状態 におけるア
リピプラゾール トラフ濃度 の 中央値 (42.980ng/mL)からア リ
ピプ ラゾー ル錠剤24mg/日 投与時の定常状態 におけるアリピ
プラゾールCmaxの中央値 (310 160ng/mL)までの範囲内を推移
2、表2)。
した3)(図
０日ヽこ Ц 震 ミ ーヽドヽ ﹁ヽヽ■黎 ヨ
￢ …
し
1
:
ピプラゾ ル製剤
趣ロアツ
l
i
投
与後 時 間 ( 週)
図2統 合失調症患者における本剤反復投与時の血漿中アリピプ
ラゾールの濃度推移 (中央値)
本剤投与開始後2週間は経ロアリピプラゾール製剤を併用
c*
﹂ｍ
化合物
橘ｍ
表2本 剤5回目投与後の薬物動態パラメータ
(nplmL)
AUC231
fm,・hr′
lヽ
300mg(n‐ 11)
未変化体
拠
409)
(105‐
126
245)
(631‐
６
３
８
５
６
２
728
107)
(537‐
(505侶08)
1030b
1720)
(544‐
０
４
主代謝物
(OPC 14857*)
120
( 7 1 3 る7 2 )
263
672)
(473‐
400mg(n‐ 13)
０
２
・
957
(480(69)
217
(124424)
680
129)
(405‐
1030C
(759‐
3020)
６
・
０
０
主代謝物
(OPC‐14857*)
(8842440)
中央値 (最小 ‐
最大)、 キ :活 性 代 謝物 、a:n=2、 b:n=4
104
(717‐
251)
躙蝸
未変化体
d:n=2、 ― :算出不可
2.分 布
統合失調症患者 における本剤400mg反 復投与時 の分布容積 (Vノ
F/BW)の 中央値 は114L/kgで あった。外 国の健康成人 におけ
るア リピプ ラゾー ル2mg静 脈 内投与時 の分布容積 (Vs/BW)の
平均値は4.94L/kgであった。 アリピプ ラゾール錠 において未変
化体 の血 清蛋 白結合 率 は99%以 上で、主 としてアルブ ミンと
結合 し、蛋 白結合 にお い て ワル フ ァリ ン との結合置換 は生 じ
ない。 また、主代謝物 で あるOPC‐14857の血清蛋白結合率 は未
変化体 と同様である。
3.代謝
本薬 は主 としてCYP3A4と CYP2D6に よって脱水素化 と水酸化
を受け、 またCYP3A4に よってN‐脱 アルキル化 を受ける。脱水
素体 (OPC-14857)が 血漿 中 にお け る主代謝物 であ る。OPC‐
14857はアリピプラゾー ル (未変化体 )と同様 の代謝酵素及 び代
謝経路 によって代謝 される。本剤400mg及 び300mgの 5回 目投
与後 のア リピプ ラゾー ルに対す るoPc_14857の AUCG72hの割合
の中央値 はそれぞれ約34及び33%で あった。
4.排泄 (外国人 による成績 )
アリピプラゾール錠 の成績 を以下 に示す。
14c標 ア リ ピプ ラゾ ー ル20mgを
健康成 人 に
識
経 口投 与 した と
き、投与放射能の約27%及 び60%が それぞれ尿 中及 び糞便 中
に排泄 された。未変化体 は糞 中 に約18%排 泄 され、尿 中には
検出されなかった。
5.相互作用
アリピプラゾール錠 の成績 を以下 に示す。
1)キ ニ ジン(外国人 による成績)
健康 成人 において、CYP2D6の 阻害作用 を有 す るキ ニ ジ ン
166mgと アリピプラゾー ル10mgの 併用 によ り、 ア リピプ ラ
ゾールのAUCは 107%増 加 した4)。
2)パ ロキセチン
健康 成人 にお いて、CYP2D6の 阻害作用 を有す るパ ロキ セ
チ ン20mgと アリピプラゾー ル3mgの 併用 によ り、 ア リピプ
ラゾ ー ルのCmax及びAUCは それ ぞれ39%及 び140%増 加 し
た5)。
3)イ トラ コナゾール
健康成人 にお い て、CYP3A4の 阻書作用 を有す るイ トラ コ
ナゾ ー ル100mgと ア リピプ ラゾ ー ル3mgの 併用 に よ り、 ア
リピプ ラゾー ルのCmax及びAUCは それぞれ19%及 び48%増
加 した0。
4)ケ トコナゾール (外国人 によ る成績)
健康成人 において、CYP3A4の 阻害作用 を有す るケ トコナ
ゾー ル200mgと ア リピプ ラゾー ル15mgの 併用 によ り、ア リ
ピプ ラゾ ールのCnax及びAUCは それぞれ37%及 び63%増 加
した7)。
5)カ ルバマゼ ピン (外国人 による成績)
統合 失調症又 は統合失調感情 障害患者 にお いて、CYP3A4
の誘 導作 用 を有 す る カルバ マ ゼ ピ ン400mgと ア リ ピプ ラ
ゾー ル30mgの 併用投与 によ り、 ア リピプラゾー ルのCmax及
びAUCは それぞれ68%及 び73%低 下 したD。
6.その他 (外国人 における成績)
アリピプラゾール錠 の成績 を以下 に示す。
腎障害 :高 度 の腎 機能低 下被験 者6例 (ク レアチ エ ンク リア ラ
ンスく30mL/min)に おける試験では、 腎機能 の低下に
よる血中薬物動態へ の影響 は少 なかった9。
肝障害 :肝 機能低下被験者19例 (Child‐
PughA∼ C)に おける試
験 で は、 肝機能低下 に よるク リア ラ ンスヘ の影響 は
少なかった10。
高齢者 :健 康 高齢者 (65歳以上 )￨こおけるク リア ラ ンス は、非
高齢者 (18∼64歳)よ りも約20%低 かったlD。
性別 。喫煙 :薬物動態 に性差 はみ られなかった10。 また、統合
失調 症患 者 で の ポ ピ ュ レ ー シ ョンフ ァー マ コキ ネ
テ ィクス解析 で喫煙 は薬 物動態 に影響 を与 えなか っ
た12)。
臨床成績〕
〔
アリピプラゾール錠で症状が安定 した統合失調症患者 (455例、国
内症例237例を含む)を対象に実施 したアリピプラゾール錠に対す
る国際共同実薬対照二重盲検試験 lめにおいて、本剤400mg(忍 容
性 に応 じて300mg)を 4週 間 に1回、52週間臀部筋肉内に投与 し
た。精神症状の非悪化/非再発率 において本剤群の錠剤群に対す
る非劣性が検証 された(表3)。また、精神症状の悪化/再発までの
時間は図3のとおりであった。
表3カ プラン 。マイヤ ー法による26週後の精神症状の非悪化/ブ
F
再発率 (二重盲検期
本剤群
錠剤群
象数
対例
投与群
26週 後
非悪化/JF再発率 (%)。
950
SE`
錠剤群に
対する差
95%信 頼
区間
‐
39,45
a:カ プラン マ イヤー法 による26週後 (183日)の精神症状 の非悪化/非再
発事
――本剤群
有効成分に関する理化学的知見〕
〔
■ 駅 に 黒 ヽ ︸厳 薇
一般名 :ア リピプラゾール水和物 [Aripiprazole Hydrate(JAN)]
1‐
3,4
Dichlorophenyl)piperazin‐
化学名 :714‐
[4‐
(2,3‐
yl]butoxy卜
one mOnohydrate
dihydroquinolin-2(1蒟
め‐
構造式 :
OCH2CH2CH2CH20
貸
CI
時 期 ( ■)
本剤薔
掟剤群
223 221 211 205 200 194 186 184 182 130 176 170 171 141
227 217 203 191 179 176 174 166 163 157 156 155 152 116
図3精 神 症状 の悪化/再発 までの時間のカプラン ・マ イヤ ー曲
線 (二重盲検期)
薬効薬理〕
〔
1.薬理作用
容体親和性
(1)受
力 ′trο
受容体結合試験で、組換 え型 ヒ トドパ ミンD21の、 ヒ
HTlA15)及びヒ トセ ロ トニ ン
トドパ ミンD3、 ヒ トセロ トニ ン5‐
5HT2A受 容体 に対 して高い親和性 を示 し、 ヒ トドパ ミンD4、
ヒ トセ ロ トニ ン5‐
HT2Cヽ ヒ トセ ロ トニ ン5‐
HT7ヽ ラ ッ ト大脳
皮質 αrア ドレナ リ ン及 び ヒ トヒス タミンHl受容 体 に中程度
の 親和性 を示 した。 ウシ線条体 ムス カ リ ンMI、 ラ ッ ト心臓
ムス カ リ ンM2及 びモルモ ッ ト回腸 ムス カリンM3受 容体 に対
す る親和性 は低かった。
(2)ドバ ミンD2受容体部分ア ゴニス ト作用
h vitro試験 において ドパ ミンD2受 容体 に対 して部分 ア ゴニ
ス トとして作用 した10。力 宙trο
及 びfコ宙"試 験 において、
ドパ ミン作 動性神経伝達 が充 進 した状態 では ドパ ミンD2受
容体 に対 して ア ンタゴニス トと して作用 し、ド パ ミン作動
性神経伝達 が低下 した状 態 で は ドパ ミンD2受 容体 に対 して
ア ゴニス トとして作用 した14.16,1つ
。
(3)ドバ ミンD3受容体部分ア ゴニス ト作用
上 v・
i tro試験 において ドパ ミンD3受 容体 に対 して部分 ア ゴニ
ス トとして作用 した10。
HTIA受容体部分アゴニス ト作用
“)セロ トニン5‐
上 宙trο
HTlA受 容体 に対 して部分
試験 においてセ ロ トニ ン5‐
ア ゴニス トとして作用 した19。 マ ウス脳 内のセロ トニ ン代謝
ヒ ドロキ シイ ン ドー ル酢酸含量 を減少 させ、 ラッ ト縫線
物5‐
ロ トニ ンニュー ロ ン発火 を抑制 した。
のセ
核
HTa受 容体ア ンタゴニス ト作用
“)セロ トニン5¨
セロ トニ ントHT2A受 容体 ア ゴニス トによ り誘発 される行動変
化 を抑制 した19。 また、力 宙trο
試験 で、セ ロ トニ ンに よる
の増加 を抑制 した。
ラ ッ トPll細 胞内Ca2+ilt度
16)統
合失調症諸症状 に関連す る動物モデルでの改善作用
陽性症状 の 指標 と考 え られて い る ラ ッ ト条件 回避反応 を抑
制 し、不安症 状の指標 で あ る と考 え られて い る ラ ッ トコ ン
フリク ト反応 を抑制 した。
(7)カタレプシー惹起作用
マ ウス及 び ラ ッ トにおけ るアポモ ル ヒネ誘発常 同行 動抑制
作用 に対 す るカタレプシー惹起作用 のED50値の用量比 は、 ク
ロルプ ロマ ジン及びハ ロペ リ ドー ルよ り大 きか った“)。
(8)血中プ ロラ クチ ン濃度 を調 節 す る下垂体前葉 ドバ ミンD2受
容体 に対す る作用
h宙 trο
試験 においてラ ッ ト下垂 体前葉 ドパ ミンD2受 容体 に
。
対 して部分 ア ゴニス トとして作用 した1つ
・H20
CI
分子式 :CaH″ Cuヽ302・H20
分子量 :46640
性 状 :白 色の結晶であ る。テ トラ ヒ ドロフ ラ ン、酢酸 (100)、
ベ ンジルアルコー ルに溶けやす く、 ジメチルスルホキシ
ドにやや溶 けやす く、 エ タノー ル (99.5)に
溶 け に くく、
メ タノール に極 めて溶 けに く く、水 には とん ど溶 けな
セヽ
。
承認条件〕
〔
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切 に実施すること。
包 装〕
〔
エ ビ リファイ持続性水懸筋注用3 0 0 m g シ リンジ : 1 シ リ ンジ
エ ビ リファイ持続性水懸筋注用4 0 0 m g シ リンジ : 1 シリンジ
主要文献及び文献請求先〕
〔
主 要文献
1)Schlotterbeck,P et al :Int J Neuropsychopharmacol, 10(3),433,
2007
2)社内資料(単回筋肉内投与試験)
3)社内資料(反復筋肉内投与試験)
4)社内資料(キニジンとの相互作用)
5)Azuma,J et al:Eur J Ch Pharmacol,68(1),29‐ 37,2012
64,2005
6)Kubo,M etal:Drug Metabol PharmacoHn,20(1),5卜
7)社内資料(ケトコナゾールとの相互作用)
8)社内資料(カルバマゼピンとの相互作用)
9)社内資料(腎障害患者における薬物動態)
10)社内資料(肝障害患者における薬物動態)
11)社内資料(年齢、性別による影響)
12)社内資料(母集団薬物動態及び薬力学解析)
13)社内資料(注射剤の統合失調症を対象 とした臨床試験)
389,2002
14)Burris,K D etal:J PharmacoL ExP Ther,302(1),381・
140,2002
15)Jordan,s et al :Eur J Pharmacol,441(3),137‐
16)Kikuchi,T etal:」 PharmacoL Exp Ther,274(1),329‐336,1995
17)Inoue,T et al:J PharmacoL ExP Ther,277(1),137‐ 143,1996
33,2008
18)Tado五,Y etal:Eur J Pharmacol,597(1‐ 3),27‐
19)HirOse,T et aL:J PsyChOpharmacoL,18(3),375‐383,2004
文 献 請 求先
主要 文献 に記 載 の社 内資料 につ きまして も下 記 に ご請求 くだ さい。
大 塚 製 薬 株 式 会社 医 薬 情 報 セ ン タ ー
〒108-8242東 京都 港 区港 南2‐16-4
品 川 グ ラ ン ドセ ン トラ ル タ ワ ー
月日言舌 0120-189-840
F」ヽX 03-6717-1414
2.作用機序
ア リ ピプ ラゾ ー ル は、 ドパ ミ ンD2受 容体 部分 ア ゴニ ス ト作
用、ド パ ミンD3受容体部分 ア ゴニス ト作用、 セロ トニ ン5-HTlA
HT2A受 容体 ア ンタ
受容体部分ア ゴニス ト作用及 びセ ロ トニ ン5‐
ゴニ ス ト作用 を併せ持 つ 薬剤 で あ る。明確 な機序 は不 明であ
るが、 これ らの薬理作用が 臨床 にお ける有用性 に寄与 して い
るもの と考 え られている。
話k。
% 黒緻蔀見
WVDl14X2B01
〔
取扱い方法〕
■準備するもの (
く医療施設でご用意いただ くもの >
ム
ト
ン
ゝ誕
巡̀1′
ユラ
イ
」
Lニ ゴ
注射針 (22G(黒 )、14/2インチ)1本
(内部 にプラスチ ック
キャッカ
[400mgシ
リンジの場合のゴム栓位置]
<エ ビリフアイ持続性水懸筋注用 300 mg/400 mgシ
リンジ >
を押し込み、図の矢印の方向に
ロプランジャーロッド
ゆ つくり回転させなが ら、止 まるまで確実 にね じ込
み、懸濁用液 (注射用水)の全量 を凍結乾燥製斉」
側に
移動 させる。
注)以後の操作でプランジャーロッドが押せなくなるた
め、プランジャーロッドは止まるまでねじ込むこと。
_プ
ランジヤーロッドを
止まるまでねじ込んだ
9
台
才
1 ::￨:[!テ
□ 20秒 間 シ リンジを激 しく上下 に振 り、懸濁液 が均
質 になるよ う調製する。
懸濁後 、直ちに投与せずにやむを得
ず保存 する場合 は、室温 で2時 間以
内 と し、 15分 以上放 置 した場合 に
は、20秒 間 シ リンジ を激 しく上下
に振 り、再懸濁させること。
ロシリンジ先端のゴムキャップを回してシールのミシ
ンロを切 る。
ゴムキ ャップと内側のプラスチ ックキ ャップを回 し
なが ら引き抜 いて外す。
シ リンジに注射針 (22G(黒 )、 11/2インチ)を装着
する。
液漏れが起 こらないよ うに、注射針を回 してルアー
接続部で ロック し、注 射針 とシ リンジを確 実 に接続
する。
注射針のキ ャップをま つす ぐ取 り外す。
注 ) 汚染防止のため、内側のプラス
チックキャップを外 した後のシリ
ンジ先端部には触れないこと。
↓
ー
日 注射針 を上 に向けた状態でプランジャ ロ ッ ドをゆ っくり押 し、 シ リンジ内の空気
を抜 く。
本剤は懸濁液であるため、シ リンジ内の空気を抜 いた後、直ちに投与すること。
選択 した臀 部筋 内 に深 く垂 直 に穿刺 し、プラ ンジ ャー ロ ッ ドが止 まる ところ まで
ゆ つくりと押 し込み、シ リンジ内の懸濁液全量を確実 に投与す る。
注射部位 をもまないよ うにする。
投与完了後、注射針 ・シ リンジは適切 に廃棄すること。
別紙様式 3
(新開発 表用)
1
販
つ４
一
売
般
3
申
請
4
成 分
ワン トラ ム錠 100mg
名
トラ マ ドー ル 塩 酸 塩
名
者
コramadol HydrOchloridc(JAN)
名
日本 新薬株式会社
・含 量
1錠 中 に トラマ ドール 塩酸塩 loOmgを 含有 す る フ ィル ム コー テ ィング錠
5
用 法
・用 量
通常、成人には トラマ ドール 塩酸塩 として 1 0 0 ∼3 0 0 m g を 1 日 1 回 経 口投与
す る。なお 、症 状 に応 じて適 宜増減す る。ただ し、1 日 4 0 0 m g を 超 えない こ
ととす る。
6
効 能
・効 果
非 オ ピオ イ ド鎮痛 剤 で 治療 困難 な下記 にお ける鎮痛
疼痛 を伴 う各種 癌
慢性 疼痛
7
備
考
添付文書 ( 案) は 別紙 の とお り。
本斉1 は、フェ ノー ル エ ー テル系 の弱オ ピオイ ド鎮痛剤 であ り、1 日 1 回 経 口
投与 の徐放錠 であ る。今回、がん疼 痛及び慢性疼痛 につい て新剤型 医薬 品 と
して 申請 した もので ある。
添付 文 書 (案)
日本標 準商 品分類番 号
○○○〇年○月作成 (第 1版 )
871149
貯 法 :気密 容器 、室温保存
使用期限 :外 箱 に表示
持続性がん疼痛 ・慢性疼痛治療剤
°
わ
艦箋
暉品
ワント
ラム 錠 100mg
承認番 号
○ ○〇 〇〇
薬価収裁
○○ ○〇年○ 月
販売 開始
○〇 〇〇年○ 月
Onetram°
Tab:ets 100mg
< ト ラマ ドー ル塩酸塩徐放錠 >
注)注 意 ―医師等 の処 方箋に よ り使 用す るこ と
2 投 与 間隔
本剤 の定時投与 ( 1 日 1 回 ) は で きるだ け同 じ時 間帯 に服
用す るこ と。
3 . 増量及び減量
本剤 投与 開始後 は患者 の状態 を観 察 し、適切 な鎮痛効果 が
得 られ 副 作用 が 最 小 とな る よ う用 量 調整 を行 うこ と。 増
量 ・減 量 の 目安 は、1 日 1 0 0 m g ずつ行 うこ とが望 ま しい。
4 が ん疼痛 患者にお け る疼痛増強 時 の臨時追加投与 ( レス キ
ュー ・ドー ズ)
本剤服用 中に疼痛 が増強 した場 合や鎮痛 効果 が 得 られ てい
る患者 で突出痛 が発現 した場合 は、直 ちに トラマ ドー ル塩
酸塩 即放性製剤 の 臨時追力Π投与 を行 つて鎮痛 を図 ること。
臨時追加投与 の 1 回 投与量 は、定時投与 中 の本剤 の 1 口 量
の 1 / 8 ∼1 / 4 を経 回投与す る こ と。ただ し、 トラマ ドー ル 塩
酸塩 としての 1 日 総投与量 は 4 0 0 m g を 超 えない こと。
5 投 与 の継 続
￨
慢性疼痛 患者 において、本剤 投与開始後 4 週 間 を経過 して ￨
もなお期待す る効果が得 られ な い場合 は、他 の適切 な治療 ￨
へ の 変 更を検討す るこ と。 また 、定期的 に症状及び効果 を
￨
確 認 し、投与の継続 の必、
要性 につい て検討す る こと。 ￨
6投 与 の 中 IL
I
(1)本剤 の投与をZ、
要 としな くな つた場合 は 、退薬症候 の発 現 ￨
を防 ぐために徐 々に減 量す る こと。
￨
(2)がん疼痛忠者 にお いて 、本剤 の 1日 の定時投与量が 300mg
で鎮痛効果が不十 分 とな つた 場合 、本剤 の投 与を中 I卜
し、￨
モ ル ヒネ等 の強 オ ビオ イ ド鎮 痛 剤 へ の 変 更 を考慮す る こ ￨
と。そ の場合 には 、定時投与量 の 1/5の用 量 の経 ロモル ヒ ￨
ネ を初回投与量 の 目安 とす る ことが望 ま しい。また、経 口 ￨
モル ヒネ以外 の強 オ ピオ イ ド鎮痛剤 に変 更す る場合 は、経 ￨
ロモル ヒネ との換算で投 与量 を求 めるこ とが望 ま しい。 ￨
7高 齢者 へ の投与
￨
75歳 以上 の高齢者 では、本剤 の 前L中濃度 が 高 い状態 で持続 ￨
し、 作 用及び昌1作用 がItl強
す るお それ が あ る ので 、 1日 ￨
300mgを 超 えな い ことが望 ま しい (「
薬物動態」の項参照)。￨
(次の患者 には投与 しない こと)
禁 忌
1.本剤 の成分に対 し過敏症 の既往歴 の あ る患者
2ア ル コール 、睡眠剤 、鎮痛剤 、オ ピオイ ド鎮痛剤 又は向
び呼吸抑 制
精神薬 に よる急性 中毒患者 [中枢神経抑liJ及
を悪化 させ るおそれが あ る。]
3.モ ノア ミン酸化酵 素F■
害剤 を投与 中の患者 、又は投 与 中
IL後14日 以 内 の患者 (「
相 互作用Jの 項参照)
4.治療 に よ り十分 な管理 が されて い な いてんかん忠者 [症
状 が悪化す るおそれが あ る。]
5.高度 な腎障害又 は高度 な肝 障害 の あ る患者 [高いlil中
濃
度 が持 続 し、作用及び副 作用が増強す るお それがあ る。]
組 成 ・性状
1 組成
ワントラム錠 100mg
l錠 中に トラマ ドー ル塩酸塩 100mgを 含有す る。
添加物 として ヒ ドロキ シプ ロビル化 リン酸架橋デ ンブン、軽 質無水
ケイ酸、硬化油、 ステア リン酸 マ グネシ ウム、キサ ンタンガム、酢
酸 ビニル 樹脂30%分 散液、ポ ビ ドン、ポ リビニル アル コー ル (部分
けん化物)、 酸化チ タン、 マ クロゴー ル 、 タル クを含有す る,
2製 剤の性状
ワン トラム錠 100mgは 白色 ∼灰 白色 の 円形 のフ ィルムコー テ ィン
グ錠である.
﹂
里０
重輛
い 134
ｍ
0
さ
○
識別
コー ド
ｍ
厚ｌ
倒 面
径 ＞
ｍ
ｍ
直ｒ
¨
暴
表
36225
効 能 口効 果
非 オ ビオイ ド鎮痛剤 で治療 困難な下記における鎮痛
疼痛を伴 う各種癌
性疼痛
1曼
使 用 上 の 注意
1 慎 重投与 ( 次の忠者 には慎重 に投与す るこ と)
( 1 ) オピオ イ ド鎮痛剤 を投与 中の 忠者 [ 痙攣 閾値 の低下や 呼吸
目互作用J の 項参照) 。
本
]
抑 制 の増強を来すおそれ があ る ( 「
( 2 ) 腎障害 又は肝障害 の あ る患者 [ 高い m L 中濃度 が持 続す るお
それ が ある ( 「
薬物動態J の 項参照) 。
]
( 3 ) てんかんのある患 者、痙攣発 作 を起 こ しやす い患者 又は痙
攣発 作 の既往歴 のあ る患者 [ 痙攣発作 を誘発す ることが あ
るので 、本剤投与 中は観 察 を十分 に行 うこと。]
( 4 ) 薬物乱用又は薬物依存傾 向の あ る患者 [ 依存性 を生 じやす
￨
￨<効 能 ・効果に関連す る使 用上の注意 >
慢 性疼痛 患者 にお いては 、そ の原 因 とな る器 質的病変 、心理 ￨
1的 ・社会的要因、依存 リス クを含 めた包括的 な診断を行 い 、￨
1本 剤 の投与 の適否 を慎重 に判 断す るこ と。
￨
用 法 ・用 量
通 常、成人 には トラマ ドー ル 塩酸塩 として 100∼300mgを 1日
1回 経 口投与す る。なお 、症状 に応 じて適宜増減す る。ただ し、
1日 400mgを 超 えない こ と とす る。
い
。]
(5)呼吸抑 市1状態 にあ る患者 [1呼
吸抑 制 を増強す るおそれ が あ
る。]
(6)脳に器質的障害のあ る患者 [呼吸抑 制や頭蓋 内圧 の上 昇を
来すおそれがある。]
(7)オピオ イ ド鎮痛剤 に対 し過敏 症 の既往歴 の あ る患者
(8)ショ ック状態 にあ る忠者 [循環不全や 呼吸抑 制を増強す る
おそれ がある。]
(9)高齢 者 (「
高齢者 へ の投与」 の項参照)
￨
￨<用 法 ・用量に関連す る使 用上の注意 >
11.初 回投 与量
￨
1 本 剤 を初回投与す る場合 は、1日 100mgか ら開始す るこ と ￨
ー
￨ が 望 ま しい。 なお 、ト ラマ ド ル塩 酸塩即放性製剤 か ら切 ￨
の 1日 投与量 、鎮痛効果及び ￨
える場合
は、即放性
替
製剤
￨ り
1 副 作用 を考慮 して 、本剤 の初回投与量 を設 定す ること。 ￨
1
添付文書 (案)
2重 要 な基本的注意
(1)連用 に よ り薬物依存 を生 じる こ とが あ るので 、観 察 を十分
にイfい、慎 重 に投与す るこ と。
(2)本剤 を投与 した 際 に、悪 心 、嘔 吐 、便秘等 の症状 があ らわ
に対す る対策 として制吐剤 の
れ るこ とがあ る。悪 心 ・DEFp吐
併 用 を、便 秘 に対す る対策 と して緩 下剤 の併用 を考慮 し、
本剤 投与時 の副作用 の発現 に十 分注意す ること。
(3)眠気 、 めまい、意識消失が起 こる ことが あるので 、本剤投
与 中 の 患者 には 自動 車 の運 転 等 危 険 を伴 う機械 の 操 作 に
従事 させ な いよ う注意す る こ と。 なお、意識消失 に よ り自
動車事故 に至 った例 も報告 され てい る。
(4)鎮痛剤 による治療 は原 因療 法 で は な く、対症療法 であ るこ
とに留意す るこ と。
(5)本剤 は徐放性製剤 であ るこ とか ら、急激 な血 中濃度 の上 昇
に よる重篤 な副作用 の発現 を避 け るため、服用 に際 して害1
った り、砕 いた り又 はかみ砕 い た りしな い よ うに指示す る
こ と。
薬剤名 等
臨床症状 ・措 置方法 機 序 ・危険因子
れ、 また、中枢
神経 のセ ロ トニ
ンが 蓄積す る と
考 え られ る。
ーー
アル コ ル
が生 じるお 本剤 と相加 的 に
呼吸抑 市」
それがあ る。
作用 が増強 され
る と考 え られ
る。
カルバマゼ ピン
同時 あるいは前投 与 本剤 の代謝酵素
で本剤 の鎮痛 効果 を が誘 導 され るた
下 げ作用時間 を短縮 め。
させ る可能性 があ
る。
キ ニ ジン
相 互に作用 が 増強す 機 序不明
るおそれ があ る。
外 国 にお いて 、 ジ ゴ 機 序不明
キシン中毒 が発現 し
た との報告 が あ る。
ジゴキシン
3相 互作用
′
ヽ
1に よ り代
本剤 は 主 として肝 代謝酵素 CYP2D6及 び CYP3」
λる。
訪寸さオ
(1)併用禁忌 (併用 しない こと)
臨床症状 ・措 置方法 機 序 ・危 険因子
薬剤嬌等
クマ リン系抗凝血斉 外 国にお いて、 出血 機 序 不明
ワル フ ァ リン
を伴 うプ ロ トロン ビ
ン時間 の延長 、斑状
出 血等 の抗凝 血 作用
へ の影響 がみ られ た
との報告 があ る。
モ ノア ミン酸化酵素 外国 にお いて 、 セ ロ 相加 的に作用 が
トニ ン症 候群 (錯乱 、増 強 され 、ま た 、
阻害剤
セ レギ リン塩 酸塩
激越 、発 熱 、発 汗、 中枢神経 のセ ロ
エ フ ピー
運動失調 、反射 異常 トニ ンが 蓄積す
克進 、 ミオ ク ロー ヌ る と考 え られ
ス、下痢 等)を 含む る。
中枢神経 系 (攻撃的
行 動、固縮 、痙攣 、
昏睡、頭 痛 )、呼吸器
系 (呼吸 抑制)及 び
心血管系 (低血圧 、
高血圧)の 重篤 な副
作用 が報 告 され てい
る。 モ ノア ミン酸化
酵素阻害剤 を投 与 中
の患者及 び投 与 中止
後 14日 以 内 の 患者
には投与 しない こ
と。 また 、本剤 投与
中止 後 に モ ノア ミン
酸化酵素 阻害剤 の投
与 を開始 す る場 合 に
は、2∼3日 間 の 間隔
をあける こ とが望 ま
しい。
オ ンダンセ トロン塩 本 剤 の 鎮 痛 作 用 を減 本剤 の 中枢 にお
弱 させ るお そ れ が あ け るセ ロ トニ ン
酸塩水和物
る。
作用 が抑 制 され
る と考 え られ
る。
ブプレノル フィン、 本剤 の鎮痛 作用 を減 本剤 が 作用す る
ペ ンタゾシン等
弱 させ るおそれ が あ μ―オ ピオイ ド
る。 また、退薬症候 受容体 の部 分 ア
を起 こすおそれ が あ ゴニス トであ る
ため。
る。
4 副 作用
が ん疼 痛 を対象 と した トラマ ドー ル 塩 酸塩 カプセ ル か ら
本剤 に切 り替えた臨床試験 にお け る安全性評価 対象例 1 1 5
例 中、副作用 は 4 5 例 ( 3 9 1 % ) に 認 め られ た。主な もの は、
吐 ( 6 1 % ) で あ つた。
便秘 ( 1 2 2 % ) 、悪 心 ( 1 0 4 % ) 及 び 1 匠
性疼痛 を対象 とした安全性評価 対象例 6 4 6 例 中、副作用
1曼
便秘 ( 6 1 9 % ) 、
は 5 8 5 例 ( 9 0 6 % ) に 認 め られ た。主な もの は、
悪 心 ( 5 1 9 % ) 、 傾 眠 ( 2 8 2 % ) 、 嘔 吐 ( 2 2 6 % ) 、 浮動性 め
まい ( 1 8 4 % ) 、 日渇 ( 6 5 % ) 、 食欲減退 ( 5 7 % ) 及 び頭痛
( 5 0 % ) で あつた。
( 承認時)
( 1 ) 重大な副作用
*)
1 ) ショック、アナ フィラキ シー ( 頻度 不明
ー
シ ョック、アナ フ ィラキシ
( 呼吸 困難 、気管支痙攣 、喘
鳴 、 血管神経性浮腫 等) が あ らわれ るこ とがあるので 、観
察 を十分に行 い 、異 常が認め られ た場合 には直 ちに投与 を
し、適切な処置 を行 うこ と。
中￨卜
2 ) 呼吸抑制 ( 0 1 % )
呼吸抑 市J があ らわれ ることがあ るので 、観 察 を十分 に行 い 、
異常 が認 め られ た場合 には本剤 の 投与 を中 l L し、適切 な処
過 量投与」 の項 参照) 。
置 を行 うこと ( 「
*)
3 ) 痙撃 ( 頻度不明
痙攣が あ らわれ ることがあ るので 、観 察 を十分に行 い、異
し、適切 な処置
常 が認 め られた場合 には本剤 の投与 を中 ￨ 卜
を行 うこ と。
*)
4 ) 依存性 ( 頻度不 明
長期使 用時 に、耐性 、精神的依存及 び身体的 依存 が生 じる
こ とがあ るので 、観 察 を十分 に行 い 、異常 が認め られ た場
合 には本剤 の投与 を中止す るこ と。本剤 の 中 l L 又は減量時
にお いて 、激越 、不安、神経過敏 、不眠症 、運動過 多、振
戦 、胃腸症状、パ ニ ック発作 、幻覚 、錯感 覚 、耳鳴等 の退
(2)併用注意 (併用 に注意す る こ と)
臨床症状 ・措置 方法 機 序 ・危険因子
薬剤名等
痙攣 閾値 の 低 下や 呼 本剤 と相加的 に
オ ピオ イ ド鎮痛剤
吸抑 制 の 増強 を来す 作用 が増強 され
中枢神経 抑制剤
フ ェ ノチ ア ジ ン おそれ が あ る。
る と考え られ
る。
系薬剤 、催 眠鎮 静
剤 等
セ ロ トニ ン症候 群
三環系抗 うつ剤
相加的に作用 が
セ ロ トニ ン作用薬
( 錯乱、激越 、発熱 、増強 され 、また、
選択的 セ ロ トニ 発汗 、運 動失 調 、反 中枢神経 のセ ロ
ン再取 り込み阻 射異 常克 進 、ミ オ ク トニ ンが 蓄積 す
害剤 ( S S R I ) 等 ロー ヌ ス 、下痢 等) る と考え られ
があ らわれ るお それ る。
があ る。
リネ ゾ リ ドの 非
リネ ゾリ ド
また、痙 攣発 作 の危 選択 的、可逆 的
険性 を増 大 させ るお モ ノア ミン酸化
それ があ る。
酵素阻害作用 に
よ り、相加 的 に
作用 が増強 さ
2
添付文書 (案)
屎
噺屍
薬 症候 が生 じる こ とが あ るので 、適切 な処置 を行 うこ と。
また、薬物乱用又 は薬物 依存傾 向 の ある患者 では、厳 重 な
医師 の管理下 に、短期 間に限 つて投 与す ること。
5 ) 意識消失 ( 頻度 不明 * )
意識消失 があ らわれ るこ とがあるの で、観 察 を十分 に行 い 、
異常 が認 め られ た場合 には投与 を中止 し、適切 な処 置 を行
うこと。
1∼5%
未満
1%未 満
頻 度不 明
*
害 、心電図 Q T 延 長、
体重減少
*:ト ラマ ドール 塩酸塩 カプセル ・注射液 又 は海 外 で認 め ら
れ た副作用で あるため頻 度不明。
5高 齢 者 へ の投与
高齢 者 で は、生理機 能 が低 下 してい るこ とが多 く、代謝 ・
排泄 が遅延 し副 作用 が あ らわれやす いので 、患者 の状態 を
観 察 しなが ら慎重 に投与す ること。
* : ト ラマ ドー ル 塩酸塩 カプセル ・注射液 又 は海 外 で認 め ら
れ た副作用 であ るた め頻度不 明。
用
熙
5%
以上
1∼5%
未満
1%未 満
頻度不明
呼吸器
口腔 咽頭不快感 、発 呼吸困難 、 口腔
声障害
咽頭痛 、咽喉乾
燥
循環 器
血l 圧上 昇、ほて り、 不整脈 、蒼 白、
血圧 低下、動悸 、起 胸内苦悶、頻脈 、
立性低血圧 、高血圧 徐脈
好 中球増加 、好酸球 好酸球減 少、ヘ
マ トク リッ ト減
増加 、リンパ 球減
少、ヘ モ グ ロビン減 少 、血小板減少
少 、赤 血球 減少 、自
血球 増加
血 液凝
固系
精神神
経系
6妊 婦 、産 婦、授乳婦等 へ の 投与
(1)妊婦 又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦人 には 、治療 上の有
益性 が危 険性 を上 回 る と判 断 され る場 合 にの み投 与す る
こ と。[妊婦 、新生児 に対す る安全性 は確 サ され ていない。
また、胎盤関門 を通過 し、退薬症候 が新 生児 に起 こる可能
性 が ある。なお、動物 実験 で、器 官形成 、骨化及び 出生児
の生 存 に影響 を及 ぼす こ とが報告 され てい る。]
(2)授平L中の婦人 に投与す るこ とを避 け、や む を得ず投与す る
場合 には授乳 を中止 す るこ と。 [静脈 内投 与 (国内未 承認 )
の場 合 、 01%が 子L汁中に移行す る こ とが知 られ てい る。]
*
フ 小児 等 へ の投与
小児 等 へ の投与 に関す る安全性 は確 立 され てい ない (使用
経験 がない)。
傾 眠 、 頭痛 、 譜妄 、睡眠障害 、感 幻覚、鎮静 、体
浮 動性 振戦、 覚鈍麻、味覚異 常、 位性 めまい 、不
め まい 不眠症 健忘、回転性 めま 随意性 筋収縮 、
い 、耳鳴、悪夢 、落
ち着 きの な さ、不
安 、活動性低下 、異
常行 動、無感情 、不
快気分
8過 量 投与
徴候 、症 状 :中 毒 に よる典型的 な症状 は 、縮瞳 、嘔 吐、心
血管虚脱 、昏睡 に至 る意識 障害、痙攣 、呼吸停 止 に至 る呼
吸抑 制等 が報告 されて い る。
処置 :緊 急処置 として、気道 を確保 し、症状 に応 じた呼吸
管理 と循 環 の管理 を行 うこ と。本剤摂取後 2時 間以 内の場
合 、 胃内容物 の吸引、 胃洗浄 あるいは活性 炭投 与等 の処 置
が有効で ある。 また、呼吸抑市1に対 して はナ ロキ ソンの投
与 、 痙攣 に対 して は ジ アゼ パ ムの 静脈 内投 与 を行 うこ と
(ナ ロ キ ソンは動 物 実験 で痙攣 を増 悪 させ る との報 告 が
あ る)。本剤 は透 析 に よってはほ とん ど除去 されず 、急性
中毒 に対 して 、解毒 のた めの血液透析 、 あ るい は血液濾過
のみ の治療は不適切 で あ る。
記憶障害、 ジス
キネ ジー 、眼振
疲 労、気分動揺
うつ病 、頭重感
激越 、抑 うつ 気
分、両手 の しび
れ感 、ふ らつ き
感 、不快感 、錯
感 覚、協調 運動
異常、失神 、錯
乱、精神 運動克
進 、錯 覚、言語
障害
〕
肖化暑
患 悪心、 腹部不 下痢 、上腹部痛 、 ロ 日の錯感覚 、 胃
内乾燥 、 国内炎 、消 腸音異常
嘔 吐、 快感
便秘、
化不 良、腹痛 、胃炎 、
日唇炎 、胃食道逆流
食欲滅
退
性疾患、腹部膨満
感 、お くび
AST(GOT>増 カロ、
ヽ
1-Pナ
曽力n
ALT(GPT)増 力日、
しDH増 力日、肝機 能異
常、ビ リル ビン増カロ
肝臓
多汗 湿疹 、発疹 、全身性
症 、そ そ う痒症 、蒙麻疹 、
う痒症 薬疹 、冷汗 、寝汗
皮膚
及路
臓尿
腎び系
排尿 困難 、尿糖 陽 尿閉
性、尿 蛋 白陽性 、尿
潜 血陽性 、ク レアチ
ニ ン増加 、BUN増
加、頻尿 ・
夜 間頻尿 、
尿量減 少、膀眺炎
代 謝異
常
その他
9適 用上の注意
薬剤 交付 時 :
(1)本剤 の投 与にあた つては 、具体的 な服用方 法 、服用時 の注
意 点 、保 管方法等 を十分 に説 明 し、本剤 の 日的以外 へ の使
用 を しな いよ うに指導す る とともに、本剤 を子供 の手 の届
かな い ところに保管す るよ う指導す るこ と。
(2)PTP包装 の薬剤 は PTPシ ー トか ら取 り出 して服用す るよ う
指導 す る こと。 [PTPシ ー トの誤飲 に よ り、硬 い鋭 角部 が
食道 粘膜 へ刺入 し、更 には穿孔 を起 こ して 縦 隔洞炎等 の重
篤 な合併症 を併発す るこ とが報告 され てい る。]
尿酸増加
口渇
俗怠
感 、異
常感 、
浮腫
薬物動 態
1血 中濃度
(1)健康成人
1)健康成人男性 10例に トラマ ドール塩酸塩徐放錠 を空腹時に単回経
口投与 した とき、トラマ ドール及び活性代謝物 モ ノーひ 脱 メチル体
(Ml)の 血漿中濃度は投与後 9∼12時 間で Cmaに達 した後、6∼8
で低下 した。血漿中 トラマ ド ル 及び Mlの Chょ及び
時間 の tl′
2,β
AUCO∞はいずれ も用量に比例 して増加 した ゛
。
トリグ リセ リ ド
増加
無ノ」症 、CK(CPK)増 熱感 、視力障害、
加、脱水 、関節痛 、 背部痛 、疼痛 、
四肢痛 、筋骨格硬 霧視 、散瞳
直、易刺激性 、末梢
性浮腫 、胸 部不快
感、転倒 、悪寒 、発
熱、冷感 、視調節障
-3-
添付文書 ( 案)
０
ｏ 。
ｍ ４
０ ｍ 加 ｏ
ｌ
3)健康成人男性 9例 に トラマ ドール塩酸塩徐放錠 (200及び 300mg)
を 1日 1回 5日 間食後経 口投与 した とき、投与 2日 日から最終投
‐
与 日の トラフ値はいずれ の用量において もほぼ 定の値を示 し、
lt
投与 3H日 には定常状態に達 しているもの と推察 された
(2)食事 の影響
血
漿
中
濃
度
(ng/mL)
0
12
24
36
48
0
12
24
1)標準食
健康成人男性 12例 に トラマ ドール塩酸塩徐放錠 (200mg)を空腹
時及び食後 30分に単日経 口投与 したとき、血漿中 トラマ ドール及
1:
び Ml濃 度推移に差はな く、食事の影響は認められなかった
ー
2)高脂肪高カ ロリ 食
健康成人男性 29例 に トラマ ドール塩酸塩徐放錠 (200mg)を空腹
時及び食後に単レ1経口投与 した とき、食後 のni漿中 トラマ ドール
及び Mlの CmЦは空腹時 と比べて約 50%上 昇 したが、AUCO∝は変
わ らなか った。 (外国人によるデー タ)
36
時間 ( h r l
トラマ ドール塩酸塩徐放錠を単回経 口投与後の トラマ ドール
及び Mlの 血漿 中濃度推移
トラ マ ドー ル
(3)高齢者
健康高齢者 20例 (66∼82歳 )に トラマ ドール塩酸塩カプセル 50mg
を経 口投与 したときの血清 中 トラマ ドール濃度は、健康非高齢者 8
例 (22∼47歳 )の 結果 と同様 の推移を示 した。 ―方、75歳以上 (8
ー
例)で は、65歳以上 75歳 未満 (12例)に 比べ て血清中 トラマ ド
112,及
30∼50%増
し
び
ルの Cnぃ
加
Aし
C。
及び尿
量が
、
¨
中llL泄
x、
MRTが 約 1時 間延長 した。 (外国人によるデー タ,
の薬物 動態 パ ラメー タ
文錠 を 技 与 し
トラマ ドー ル
ノ｀ラ メー タ
200ng
300mg
123±
39
257±89
1 4 1 土H 7
9 5 ■2 8
96+32
100mg
′
C.れ
6 1 g i′n I _ )
、
(￨〕
t.、
￨)
tl:J thf,
611=10T
AUC・ ¨(ng・hr/ml´
)
2640±
1020
‖6+13
663■ 199
697‐ 1 0S
5500±2480
2820
9720±
(4)肝威変忠者
肝硬変患者 12例 に トラマ ドール塩酸塩カプセル 50mgを 経 口投与
した とき、健康成 人 と比較 して血清中 トラマ ドー ルの Cm凛及び
AしCO“は顕帯に増加 し、ti祀
″は約 26倍 に延長 した。 (外国人によ
るデー タ)
MI
ハ ラ メー タ
C m a (、n g / m l)ン
100mg
200rrg
300mg
259± 59
561±138
866± 261
H5± 40
96±36
120± 00
tl」
P(hr)
702± 137
734±189
793± 151
hr/ml.)
AじC.`ル
(1lg・
6 1 0 ±1 5 9
1 2 9 0 ±2 6 0
2090±520
t . `(、
hr)
(5)腎障害患者
腎障害患者 21例 (クレアチニ ンクリアラン ス :80mL/mm以 ド)に
トラマ ドール塩酸塩 100mgを 静脈内投与 したとき、血清中 トラマ
ドールの tl′
."及 び AUCO_は 健康成人のそれぞれ最大で 15倍 及び
2倍 であつた。(外国人によるデー タ)
平均値 ±標準偏差 ( n = 1 0 )
2 ) 健康成 人男性 2 4 例 に 、ト ラマ ドール 塩酸塩徐放錠 ( 2 0 0 m g ) を 単
回又は トラマ ドー ル塩 酸塩 カプセル ( 5 0 m g ) を 1 日 4 レ] 、空腹時
に経 口投与 した ときの トラマ ドール 及び M l の 血漿中濃度推移 を
比較 した。 両製剤 を投 与 した ときの トラマ ドール 及び M l の C m 8
11,
及 び A じC . _ に 差 は認 め られ なかった
400
300
血
漿
中 200
濃
度
(ng/mL)100
2分 布
(1)組織へ の移行 (ラッ ト)
1`C―
トラマ ドール塩酸塩 を雄性 ラッ トに 30mg/kg経 口投与 した後、
放射能濃度はほとんどの組織で投与後 1∼2時 間で最高値 に達 した。
投与後 l時 間の組織中濃度は肝臓、腎臓及び肺で高 く、それぞれ 血
漿中濃度 の約 15、13及び H倍 であつた。脳内の放射能濃度 はin漿
の約 2倍 高かった。各組織か らの放射能 の消失はin漿と同様に速や
かであ り、放射能濃度は投与後 24時 間で最高値 の 10%以 下に低 F
した 2t
トラマ ドー ル
●
児レ
F l 草 寛
早ロ
7ヽ
(2)血漿タンパ ク結合 (平衡透析法)
14c_トラマ ドール塩酸塩 の血漿 タンパ ク結合率は、02∼ 10μg/mL
の範囲で 195∼215%で あ り、紀i合率に濃度依存性は認められなか
った '。
0
3 代 謝
時間 (hr)
‐
(1)トラマ ドールの 1:な代謝経路は、ひ 及び 肝 脱 メチル化 (第 相反
ロン
二
の
ル
ク
酸又は硫酸抱合 (第 相反
応)並 びにそれら 代訪f物のグ
つ
応)で あつた 。
(2)トラマ ドールの ひ 脱 メチル化反応には CYP2D6が 、十 脱メチル化
に関与 していた '。
反応 には CYP3A4が ￨三
トラマ ドー ル塩 酸塩徐放錠 を 単回経 口投与 又は トラマ ドー ル塩 酸
塩 カプセ ル を 1 日 4 日 経 口投与後 の トラマ ドール 及び M l の 血 漿
中濃度推移
トラマ ドー ル塩 酸塩徐 放錠 又は トラマ ドー ル 塩酸塩 カプセル を
ー
投 与 した とき の 楽 物 動 態 バ ラ メ タ
トラマ ドー ル
ノ｀ラ メー タ
C,,,,,(nglnrl.)
A U C , ,, .( n g ' h r l r r l - )
4排 泄
50又は 100mg
健康成人男性 6例 に トラマ ドール塩酸塩カプセル 25、
を空腹時に単回経 口投与 したとき、投与後 24時 間までの尿中排泄
率に用量間で差はなく、投与量の 12∼16%が 未変化体 として、12
∼ 15%が モノー0脱 メチル体 (Ml)、15∼18%が Mlの 抱合体とし
て排泄 された い
。
カプセル
5 0 m g ×4 回
徐放錠
200m8
283±
66
308±
67
5880±
1660
1770
5810±
Ml
′
｀ラ メー タ
徐放錠
200mg
カプセル
50mg×4回
C,."(nglnrL)
5 9 8 ±2 3 0
6 3 6 ±2 1 8
A U C o , , , ( n gh' r l m L )
1370±
450
1370±
400
平均値 ±標 準 偏 差 (n=24)
4
添付文書 (案)
臨床成績
100
1 が ん疼痛
(1)二重 盲検並行群間比較試験 (国内第 ⅡI相)つ
200又は 300mg/Hで
観察期中に トラマ ドール塩酸塩カプセル 100、
疼痛 コン トロール されてい るがん疼痛患者 121例 を対象 とし、観察
の lH川 量で本剤 を 1日 1
期 の トラマ ドール塩酸塩カプセル と同 ´
は対照薬 (トラマ ドール塩酸塩カプセル)を 1日 4回 、7日 間
FHl又
(投与期)投 与 した。
過去 24時 間以内の平均的な痛みの程度 (VAS)を 指標 とし、主要
評価項 目である投与期終了 日前 3H間 と観察期終了 日前 3日 間の
VAS平 均llTの
変化量について、本剤群の対照薬群に対する非劣性が
効 80
果
60
持
続 40
率
(%)20
0
検証 された。
7
VAS平 均値 とその変化量及び群間差
神
岬
言
醐 ,数
ち
へ
S平 剛 直 (III10コ
観察期終 r日前 3日 間のヽ
投与期終 r日前 3日 間のヽAS事 ふ直 (Ilm)コ
ヽAS斗 翌獅宣の変化牡 Oillll)
神 鮮 と対照薬群のVヽ 平均値の変化量の嵐 "Ⅱう
0597ヨ姉区闇
鮮
榊
一
943± 756
942±
853± 833
-090± 611
14
21
28
ランダム化後 の服薬 日数 ( 日)
本剤群
プラセ ボ群
―
747
Kaplan Mder法 に よる鎮痛 効果持続率
881± 872
-061± 533
-029
2)帯状疱疹後神経痛 と診断 され 、非 オ ピオイ ド鎮痛剤 (NSAIDs、 プ
レガバ リン他)の 経 回投与 に よ り十分 な鎖痛効果が得 られ な い 1曼
(235∼ 178)
a)平
均値 士標準l F D 差
性疼痛患者 を対象 と し、非 盲検 ドで 1∼5週 間か けて 100∼400mg/
日の範 囲で適宜増減 した後 、 二重 吉検期 へ の移行基準 を満 た した
( 2 ) 非盲検継続 投与試験 ( 国内第 Ⅲ 相) い
二重 盲検並イ
子群 間比較 試験 ( 国内第 I I 相 ) を 終 了 したがん疼痛患
者 1 0 7 例を対象 とし、本剤 1 0 0 ∼4 0 0 m g を 1 ‖ l レ￨ 、最 長 2 4 週 間
忠者 172例 に、本剤 又はプ ラセボ をランダム化害J付け し 4週 間投
与 した (本剤群 88例 、プラセ ボ群 84例 )。
二重 盲検 ドでの鎮痛 効果不十分 をイ ベ ン トと したイベ ン ト発 生 ま
投与 した。本剤投与が継続 可能 な患者 では、主要 評価項 日である疼
痛 コ ン トロー ル 状況は試験期間 を通 して概ね 「
良好」 であ つた。
での期 間は、 プ ラセ ボ群 と比較 し本剤群 で有意 に長か つた (ロ グ
ランク検定 :P〈00001)。
疼痛 コン トロール 状況及び疼痛 コン トロー ル 良好 率
不良
陣∽
73
(682)
19
(178)
15
(140)
63
(716)
14
(159)
11
(125)
33
(767)
5
(116)
5
(l16)
100
サ
タ高コン トロール
良女Jttn
( 9 5 % 信頼 区間)
効 80
果
持
682%
(585∼ 769%)
716%
(610∼ 807%)
767%
(614∼ 882%)
60
続 率
24週 後
88
ほl f
良好
触∽
8週 後
良好
噂∽
価数
評例
2週 後
J
疼痛 コン トロー ル状況
(%)20
a ) 二重盲検並行群間比較試験 ( 国内第 ‖I 相) の 投与期終 了日前 3 日 間
の V A S 平 均値を基準値 とし、各規定来院時の V A S 値 の推移 より以下
0
0
の とお り判定 した。
良好 : 「 基準値+ 1 0 m m J 以内で推移 している
ほぼ良好 : 「基準値+ 2 0 m m 」以内で推移 している
不良 : 「 基準値+ 2 0 m m 」を超えて推移 している
b)「
良好」を示す患者の割 合を疼痛 コン トロール 良好率 ( % ) と した。
7
14
21
28
35
ラ ン ダ ム化 後 の l l P K 日
薬数 ( 日)
――― 本剤群
―
― ― プ ラセ ボ 群
K a p l a n M d e r 法に よる鎮痛効果持続率
( 2 ) 非盲検 長期投与試験 ( 国内第 H I 相) H )
2 慢 性疼痛
( 1 ) ラン ダム化 治療 中止プ ラセボ対照二重 盲検比較試験 ( 国内第 Ⅲ 相) ' m
l ) 変形性 関節症 と診断 され 、非 ステ ロイ ド性消炎鎖痛剤 ( N S A I D s )
各種疾患 ( 変形性 関節症 、腰痛症 、関節 リウマ チ、脊柱管狭窄症 、
帯状疱疹後神経痛 、有痛性糖尿病性神経障害、複合性 局所疼痛症候
群 、線 維 筋痛症 ) に 伴 う慢 性 疼 痛 を有 し、非 オ ピオ イ ド鎮 痛 剤
( N S A I D s 、ブ レガ バ リン他) の 経 口投与 に よ り十分 な鎮痛 効果 が
の経 口投 与 に よ り十分 な鎮痛効果 が得 られ な しЧ曼性疼痛 患者 を対
象 とし、非 盲検 ドで 1 ∼5 週 間 かけて 1 0 0 ∼4 0 0 m g / 日の範 囲で適宜
増減 した後、二重 盲検期 へ の移行基準 を満 た した患者 1 7 1 例 に、
得 られ ない患者 1 7 1 例 を対象 とし、本剤 を l H l 回
の範 囲で適宜増減 して最長 5 2 週 間投与 した。
本剤 又はプラセ ボをランダム化害1 付け し 4 週 間投与 した ( 本剤群
8 7 例 、 プ ラセ ボ群 8 4 例 ) 。
二 重 ぎ検 ドで の鎮痛効果 不十分 をイベ ン トと したイベ ン ト発生 ま
での期 間 は、 プ ラセ ボ群 と比較 し本剤群 で有 意 に長 か つた ( ログ
、 1 0 0 ∼4 0 0 m g
V A S 値 の平均値 は、投 与前 の 6 1 4 m m に 対 して、6 週 後 には 3 0 8 m m
に低 下し、そ の後 5 2 週 までほぼ ―
定 の値 で推移 した。
ラン ク検 定 : P = 0 0 0 4 7 ) 。
薬効薬理
1 薬 理作用に関す る検 討 ( 力1 ■
, ) 1 ) ｀] "
‖いた ライ シン グ法 、ホ ッ トブ レー ト法及 びテ
( 1 ) マウス及び ラ ッ トをり
ール フ リック法 に よる侵害" 1 激実験 において、トラマ ドー ル塩酸塩
は経 日、腹腔内又は皮 下投与で鎮痛効果 を示 した。代謝物 M l の 塩
酸塩 をラ ッ トに静脈 内投与 した場合 、テ ール フ リック法 に よる侵 害
‖量か ら抑制 したて
,
刺激反応 を トラマ ドー ル塩酸塩 よ り1 ) 低り
( 2 ) マウス を用 いたテ ー ル フ リック法 に よる侵害刺激法にお いて 、トラ
マ ドー ル 塩酸塩 を腹 腔 内投与 した時 の 鎮痛作チ
l ] はオ ピオイ ド受 容
一
ア ドレ
体拮抗薬 であるナ ロキ ソン塩酸塩 で抑制 され た。 方 、 α, 一
5
添付文書 (案)
ナ リン受容体拮抗薬 である ヨヒンビン塩酸塩及びセ ロ トニ ン 2型
ー
受容体拮抗薬 であるリタンセ リンは、マ ウスに トラマ ド ル塩酸塩
をくも膜下腔 内に投与 した時の鎮痛作用 を抑制 した。
(3)ラッ トの坐骨神経 を部分結繁 した神経障害性疼痛 モデルにおいて、
トラマ ドール塩酸塩は経 口投与で抗ア ロデ ィニア作用を示 した。
2作 用点に関する検討 い "ι
a l・l
ー
(1)ラッ ト脳 を用 いた受容体結合実験 において、トラマ ド ル塩酸塩は
―
―
δ及び κ オ ピオイ ド受容体 よ りもμ オ ピオイ ド受容体に高い結
合親和性 を示 した。Ml塩 酸塩 のラッ トμ―オ ピオイ ド受容体に対す
る結合親和性 は、モル ヒネ塩酸塩 に劣 るものの トラマ ドール塩酸塩
よ り高かつた。
(2)ラッ ト脳 を用いた取 り込み実験において、トラマ ドール塩酸塩はノ
ルア ドレナ リン及びセ ロ トニンの再取 り込み系を抑制 した。これ ら
の再取 り込み系に対す る Ml塩 酸塩 の抑制作用 は、 トラマ ドール塩
文
主
〒
献請求先
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ファイザー株式会社 製 品情報センター
1518589 東 京都渋谷区代々木 3227
学術情報 ダイヤル 0120664467
FAX 03-3379-3053
剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第 97号 (平成 20年 3月
一
付 、平成 18年厚生労働省告示第 107号 部改訂)に 基づ き、薬
19日
14日 分を限
の
1年を
日までは、投薬は1回
る月
末
基準収載後
経過す
価
とされています。
度
本
製
日
京
造販売元
本 新 薬 株 式会社
都市南 区吉祥院西 ノ庄門 口町 14
度 あるいは弱かつた。
酸塩 とlrll程
販売提携先
フ ァイザ ー 株 式会社
東京都渋谷区代 々木 3227
有効成分 に 関す る理化学 的知見
一 般名 : ト ラマ ドー ル塩酸塩 ( T r a m a d d H y d r o c h l o n d e ) O A N )
Licensed by
化学名 :(1屁,2RS-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)一
cyclohexanol hydrochloride
EndoVentures
HCl
分子式 : C 1 6 H 2 5 N 0 2 ・
分子量 : 2 9 9 8 4
化学構造式 :
椒ぶL
及び鏡像異性体
性 状 : 本 品 は 自色 の結 晶又 は結 晶性 の粉末 で ある。
本 品 は水 、メタノール に溶 けやす く、 アセ トンに極 めて溶 けに
くい。
融 点 : 1 8 0 ∼1 8 4 ℃
承 認条件
医薬品 リス ク管理計画を策定の上、適切に実施す ること。
包装
ワントラム錠 1 0 0 m g : P T P 1 0 0 錠、5 0 0 錠
主要文献
1 ) 国内第 I 相 : 健康成 人男性 にお ける単回及 び反復投与試験 ( 日本新
薬社 内資料)
2 ) ト ラマ ドール塩 酸塩 の組織分布試験 ( 日本 新薬 社 内資料)
3 ) ト ラマ ドー ル塩酸塩 の血 漿 タンパ ク結合試 験 ( 日本新薬社内資料)
4 ) ト ラマ ドール塩 酸塩 の ヒ ト尿 中代謝物 の検 討 ( 日本新薬社内資料)
力 代謝試験 ( 日本新薬社 内資料)
5 ) ト ラマ ドール塩 酸塩 の 7 7 7 滋
6 ) 大熊誠 太郎 ほか : 臨床 医薬 , 2 6 ( 8 ) , 4 9 7 ( 2 0 1 0 )
7 ) 国内 第 ■相 : がん疼 痛 を対象 とした二重盲検並行群 間比較試験 ( H
本新 薬社 内資料)
8 ) 国内第 I I 相 : が ん疼痛 を対象 とした継続 投与試 験 ( 日本新薬社 内
資料 )
9 ) 国内 第 I I 相 : 変形性 関節症 を対象 とした臨床 第 Ⅲ 相試験 ( 日本新
薬社 内資料)
1 0 ) 国内第 ⅡI 相 : 帯状疱疹後神 経痛 を対象 と した臨床第 ■I 相試 験 ( 日
本新薬社 内資料)
1 1 ) 国内第 ■I 相 : 慢 性疼痛 を対象 とした長期 投与試験 ( 日本新薬社 内
資料 )
12)RafFa R B et al :」PharmacOI Exp Ther,260(1),275(1992)
13)Hennies H H et al :Arzneimittelforschung,38(Ⅱ),877(1988)
14)Kaneko K et al :Neurosci Lett,562(Mar 6),28(2014)
1 5 ) F r i n k M C e t a l : A r z n e i m l t t e l f o r s c h) u, n1 g0 ,2 49 6( (1 ■
996)
-6-
NS24_報 道発表用
1
冗
士
(新開発表用)
販
般
2
名
名
①注射用オノアクト5 0 , ①オノアクト点滴静注用 5 0 m g ,
②オノアクト点滴静注用 1 5 0 m g
ランジオ ロール塩酸塩
本 質 ・構 造 式
分子 式 :C25H39N308・ HCl
分子 量 :546.05
3
4
申
請
者 名
成 分 ・含 量
小野薬 品 工業株式会社
JAN:ラ
ン ジ オ ロ ー ル 塩 酸 塩 , L a n d i o l o l h y d r o c hdleo 五
■IMI:Landiolol,①
50 mg,②150mg
用 法
・用 量
ランジオ ロール塩酸塩 と して , l μ g / k g / m i n 速
の度で静脈内持続投与 を
開始する. 投 与 中は心拍数: 血 圧 を測定 し 1 ∼1 0 μg / k g / m i n の
用 量で適
宜調節す る.
6
効 能 。効 果
心機能低 下例 にお ける下 記 の 頻 脈性不整脈 : 心 房細 動, 心 房 粗 動
7
備
本剤は短時間作用型 βl 選 択 的遮断剤であ り, 今回,再 審査期 間延長 に
ついて 申請 した もので ある.
添 付 文書 を別 紙 と して 添付 .
考
**2010年 ○月改訂 (第○版)
* 2 0 1 0 年 ○月改訂
短
日本標準商品分類番 号 872123
時 間 作 用型 βl 選択 的遣 断 剤
劇薬、処方箋医薬品D
オノアクト点滴静注用50mg
オノアクト点滴静注用150mg
くONOAC丁 ・》
貯 法 :室温保存
使用期限 :外箱に表示
50mg(30、 150mg(2年 )
注 射用ラ ンジオロー ル塩酸塩
成
分
含 量
( 1 バイアル 中)
添 加 物
( 1 バイアル 中)
剤
形
浸透圧比
状
○月
2013年 11月 ※
2002年 7月
※ :注 射 用 オ ノア ク ト 50″ して
注射剤(バイア′
"
55-6.5
55^V65
体 品 1パ イアルに注射用水 休 品 1バ イアルに注射用水
5mTを 加 えて溶かした洞
15mLを カロえて溶かした浦
pH
性
150ng
D ・マ ンニ トール 1 5 0 m g
っH 調 節剤
○月
2010年
心機能低下例における頻脈性不整脈〉
く
心機能低下例 の使用 においては、ICU、 CCU及 びそれ
に準 じた全身管理が可能な施設において 、
心不全治療の
経験 が十分にある医師の もとで、心電図モ ニ ター を用
い 、心拍数の監視、血圧測定を行 うこと。また、本剤 の
投与 によ り、心不全が悪化す るおそれがあるため、経皮
的酸素飽和度 をモ ニ ターす る等 、
心不全の増悪に留意す
ること。心不全が悪化 した際には、本剤 の投 与を直ちに
中止 す るとともに、ホスホジエステ ラーゼ 阻害薬 の投与
や大動脈 バル ー ンパ ンピング、
経皮的心肺補 助装置を施
行す る等、
適切な処置を行 うこと。(「
重要 な基本的注意」
の共通の項 (1)、(2)及び心機能低下例の項 (1)参照)
ランジオロール塩酸塩
5Omg
2010年
(1)洞 性頻脈 においては、その原因検索及びその除去が重要
であ ることに十分留意す るとともに、本剤 の効果 が,い
拍
数 の減少作用であることを踏まえて、本剤 は緊急処置 と
して必要に応 じて使用す ること。 (「
重要な基本的注意」
の手術時 ・手術後 の項 (2)参照)
(2)手 術後 の使用 においては、ICU、 CCU及 びそれ に準 じ
た全 身管理が可能な施設 において、循環動態 の評 価、不
整脈診断及び呼吸 ・
循環等 の全身管理の十分 な経験を持
つ 医師の もとで、心電 図モニ ター を用い、心拍数 の監視、
血圧 測定 を原則 として 5分 間隔で、必要な らば頻回に行
うこと。 (「
重要な基本的注意Jの 共通 の項 (1)及び手術
時 。手術後の項 (1)参照)
オノアク ト
点滴静注用 150mg
マンニ トール 50mg
D‐
DH調 節剤
2014年 11月
2014年 12月
2013年 9月 ※
〈共通〉
本剤 は、予防的には使用 しない こと。
〈
手術時 ・手術後の頻脈性不整脈に対する緊急 処置〉
心機能 を抑制 し、症状が悪
うっ血性心不全のある患者 〔
化す るおそれがある。
〕
オノアク ト
点滴静測 甲50mg
薬価収載
販売開始
再審査結果
功能追加
コ際誕生
〈
効能 ・効果に関連する使用上の注意〉
〔
禁忌 (次の患者には投与 しないこと)〕
共通〉
〈
心機能を抑制 し、症状が悪化す
(1)心 原性 シ ョックの患者 〔
るおそれがある。〕
(2)糖 尿病性ケ トアシ ドー シス、代謝性 アシ ドー シスの ある
アシ ドー シスによる心筋収縮力 の抑制を増強す る
患者 〔
おそれがある。〕
(3)房 室プ ロ ック (Ⅱ度以上)、洞不全症候群など徐脈性不整
脈患者 〔
刺激伝導系に対 し抑制的 に作用 し、悪化 させ る
おそれがある。〕
(4)肺 高血圧症による右心不全のある患者 しい機能を抑制 し、
症状 が悪化す るおそれがある。〕
(5)未 治療 の褐色細胞腫 の患者 (「
用法 ・用量に関連する使用
上の注意」 の項参照)
(6)本 剤 の成分 に対 し過敏症の既往歴 の ある患者
〈
手術時 ・手術後の頻脈性不整脈 に対す る緊急処置〉
販 売 名
承認番号
オノアク ト
オ ノアク ト
点滴静注用 50mg 点滴静注用 150mp
2260い
EX00879
○○○○○○○○
1.
約 0.8
約 0.8
体 品 1バ イアルに注射用水 体 品 1パ イアルに注射用水
2mLを カロえて溶かした鴻 6mLを カロ
えて溶かした洞
白色の塊又は粉末、凍結乾燥品
〔
効能 ・効果〕
1 手 術時 の下記 の頻脈性不整脈 に対す る緊急処置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
2.手 術後 の循環動態監視下にお ける下記 の頻脈性不整脈
に対 す る緊急処置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
3.心 機能低下例における下記 の頻脈性不整脈 :
心房細動、心房粗動
2
3
〔
用法 ・用量〕
手術時の下記の頻脈性不整脈に対する緊急処置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
ランジオロール塩酸塩 として、1分 間 0 125mg/kg/minの
速度 で静脈内持続投与 した後、0.04mg/kg/minの 速度で
静脈 内持続投与する。投与中は心拍数、
血圧 を測定 し001
∼0.04mglkg/minの用量で適宜調節す る。
手術後の循環動態監視下における下記の頻脈 性不整脈
に対す る緊急処置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
ランジオロール塩酸塩 として、1分 間 0 06mg/kg/minの速
度で静脈 内持続投与 した後、0 02mg/kgノ
m inの 速度で静
脈 内持続 投与を開始す る。5∼10分 を 目安 に 目標 とす る
徐拍作用 が得 られない場合 は、1分 間 0.125mg/kg/min
の速度で静脈内持続投与 した後 、0.04mg/kg/minの 速度
で静脈内持続投与す る。投与 中は心拍数 、血圧 を測定 し
0.01∼0.04mg/kg/minの用量で適宜調節す る。
心機 能低下例における下記の頻脈性不整脈 :
心房細動、心房粗動
ランジオ ロール塩酸塩 として、 lμg/kg/minの 速度で静
脈 内持続投与を開始 す る。投与中は心拍数 、 血圧 を測定
し 1∼10μ g/kg/minの用量で適宜調節す る。
注)処 方箋医薬品 :注意‐
医師等の処方箋により使用すること
――
く
用法 ・用量に関連する使用上の注意 〉
:
:
く共通〉
(1)目 標 とする心拍数に調節 した後は、循環動態、特に血圧嬌 :
下に注意 し、本剤を心舶 数 の維持に必要な最低 の速度 で持 :
:
続投与すること。
(2)手 術後及び心機能低 下例の使用 においては、本剤投与 によ :
り血圧低下 (収縮期 血FF 9ommHgを 目安 とす る)あ るい :
分を目安 とする)が 生 :
は過度 の磁 数減少 0こ輛 数 60回 ノ
じた場合は、減量す るか投与を中止すること。
:
(3)褐 色細胞腫 の患者では、本剤投与により急激に血圧 が上昇 :
するおそれがあるので、 α遮断剤 を投与 した後に本剤 を投 :
:
与 し、常にα遮断剤 を併用すること。
・
(4)手 術時、手術後及び心機能低下例 の用法 用量がそれぞれ :
異なる ことに留意す ること。
:
(5)本 剤投 与に際 しては、下記の体重別静脈内持続投与速度表 :
を参考 にす ること。
:
く手術時 。手術後の頻脈性不整脈 に対する緊急処置〉 :
本剤 を再投与す る際 の投与間隔は 5∼ 15分 間を 目安 と :
す るこ と。なお、再投与は用法 ・用量に従 つて実施す る :
薬物動態」:
こと。 (「
臨床成績 」 の 1.手 術時 の項 (4)、「
の項参照)
:
(心機能低下例 における頻脈性不整脈〉
:
心拍数及び血圧等 に十分に注意 し、慎重 に、狭 い用量幅 :
で 用 量 を調 節 す る こ と (臨 床 試 験 で は 、 原 則 :
l μg / k g / m i n で
増減す ることとされた) 。
:
〈
体重別静脈 内持続投与速度表〉
精密持続点滴装置 (シリンジポンプ又 は輸液ポ ンプ)を 使用
す る場合 :表 内の単位 は投与速度 を表示
〈
手術時の 頻脈性不整脈 に対する緊急処置〉
5mLに 溶解 した場合
を 5mLに
①本剤
、
量
投与開始
投与開始
か ら 1分 間
1分 後以降
0.125
体重
mgttg/min
0.04
mg/kg/mln
0_01∼0.04
7 27nT,ノ
時
18- 72mL/Eキ
30 0mT,ノ時
9_6mL/時
24∼
50kg
37 57nT`ノ
時
12 0mT,ノ
時
30∼ 12.OmT,/時
60kg
45.OmL/時
1 4 . 4 7 n T′
′
時
36∼ 14.4mL/時
70kg
52 57nT,ノ
時
16 8mT.ノ
時
4.2-16 8mL/『 キ
9.6mL/時
に溶解 した場合
用法 ・用量
痒
茫
0.125
mg/kg/min
投与開始
1分 後以降
適宜調整
004
0.01-0.04
mg/kg/min
1分 後以降
0.06
0.02
投与開始
か ら 1分 間
投与開始
1分 後以降
004
0125
mg/kg/mh
mg/kg/mh
mg/kg/m●
mg/kg/min
30kg
10.8mLノ 時
36mL/時
22 5mT`ノ
時
7 2mT,ノ時
40kg
14 4mL峙
4.8mり 時
30 0mT,′時
9_6mL/時
50kg
18 0mT′ノ
時
60mL/時
37.5■」♭Fキ
12 0mL/時
60kg
21.6mLノ 時
72mL/時
45.OYnT,ノ
時
14 4mLノ 時
70kg
25.2mL/時
84mL/時
525mり 時
16.8mL/時
50mgを 20mLに 溶解
溶 解 した場合
投与
最大用量
開始用量
投与開始
か ら 1分 間
投与開始
1分 後以降
投与開始
か ら 1分 間
006
002
0125
mg/kg/min
mg/kg/min
mg/kg/min
投与開始
1分 後以降
004
mg/kg/min
30kg
43 2mT,/時
14.4mL/『ケ
90 0mT./時 28 8mL/時
40kg
57.6my時
19 2mL/時
120 0mL/魔
キ 38 4mL/時
50kg
72.OmT,ノ時
240mL/時
150 0mL/1キ 48 0mL/時
60kg
86.4mり 時
28 8mL/時
180 0mL/時
57 6mL/時
70kg
100.87nT,ノ
時
33 6mL/時
210.OmL/時
67 2mL/時
く
心機能低下例 における頻脈性不整脈〉
本剤 50mgを 50mLに 溶解 した場合
42-42_OmL/時
mttg/min
22 5mT`/時
投与開始
か ら 1分 間
投与開始
適 宜調整
40kg
を 20mL
最大用 量
開始用量
投与開始
から 1分 間
24∼ 24_OmL/時
30kg
②本剤
5m
溶解 した場合
①本剤 50mgを 5mLに
1.8∼18 0mL/時
用法 ・用量
顆
手術後の頻脈性不整脈 に対する緊急処置〉
〈
mg/kg/min
30kg
90 0mL/「寺
28 8mL/時
72∼ 28.8mL/時
40kg
120 0TnT,ノ
時
38_4mTノ 時
96∼ 38 4mL/時
50kg
150 0mT,ノ時
48.OmT./時
120∼ 48 0mL/時
60kg
180.0DL/E
57 6rnT,ノ
時
14.4∼ 57 6mL/時
70kg
L″寺
210.0コュ
67 2TnT`ノ時
16.8∼ 67.2mL/時
〔
使用 上の注意〕
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与す る こと)
く共通〉
(1)気 管支痙攣性疾患 の患者 〔本剤はβl受容体選択的遮断
剤であるが、弱い ながらもβ2受容体遮断作用も有す ることか
ら、気管支筋収縮作用 により、痙攣症状 の誘発、悪化 を起 こ
すおそれがある。〕
(2)コ ン トロール不十分な糖尿病患者 〔低血糖症状 としての頻脈
等の交感神経系反応 をマスクするおそれがある。〕
(3)低 血圧症の患者 [L機 能 を抑制 し、症状 が悪化するおそれが
ある。
〕
(4)重篤な血液、肝、腎機能障害のある患者 〔薬剤 の代謝、排泄
〕
が影響を受けるおそれがある。
ー
(5)末 梢循環障害のある患者 (壊疸、 レイ ノ 症候群、間歌性跛
行等)〔本剤 は βl受容体選択的遮断剤 であるが、弱いなが ら
もβ2受容体遮断作用 も有することか ら、末梢血管の拡張を抑
〕
制 し、症状 が悪化す るおそれがある。
(6)大 量出血や脱水症状等に より循環 血液 量が減少 してい る患
者 〔
本剤投与により血圧低下をきたしやす い。〕
手術時 ・手術後の頻脈性不整脈 に対す る緊急処置〉
く
左室収縮機能障害のある患者 [L機 能を抑制 し、症状が悪化
するおそれ がある。〕
心機能低下例 にお ける頻脈性不整脈〉
く
代償性 心不全 の患者 よ りも、心不
非代償性心不全 の患者 〔
全が増悪す るおそれがあ り、重篤な状態に陥るおそれ が さ
らにある。〕
2.■ 要な基本的注意
〈共通〉
(1)心 電図に よる監視 、血圧 の測定等、心機能 をモニ ター しな
が ら投与す ること。血圧 低下又は徐脈 を認 めた場合等は減
量あるいは投与を中止 し、必要に応 じて適切な処置を行 うこ
と。(「
過量投与」の項参照)ま た、PQ時 間が過度に延長 した
場合、投与を中止す ること。
(2)心 筋虚血 の リス クのある患者では、 心拍数減少 の有益性 が
血圧 低下 の危険性 を上回ると判断 された場合 にのみ適用 を
考慮す ること。
(3)狭 心症 の患者 で類似化合物 (プロプラノロール塩 酸塩)の
投与を急 に中止 した とき、症状 が悪 化 した り、心筋梗塞 を
起 こした症例 が報告 されている。本剤 の投与 を中止す る場
合にお いて も観察 を十分 に行 うこと。
(4)心 房細動及び心房粗動に対する使用に際 しては、本剤 の効果
い拍数 の減少であることに留意 し、頻脈性 (型)で あるこ
が′
とを確認す ること。 (「
臨床成績」の 2.手 術後 の項 (2)の試
駒成績を参照)
(5)本 剤 の心拍数 の減少効果は、投与終了後、速やかに減弱す るも
のの、 この効果 の消失には投与終了後 30∼60分 を要す ること
に留意す ること。 (「
臨床成績Jの 1 手 術時の項(3)参照)
〈手術時 ・手術後の頻脈性不整脈に対す る緊急処置〉
(1)大 侵襲手術後等 の心拍 出量が低下 している患者に本剤 を投
与す る場合 、本剤投与開始前の心機 能 を慎重に観察す る と
ともに、 心電 図に よる監視、血圧 の測定に加 え、心拍 出量
及び血液 ガス等 の心機能 をモニ ター し、患者 の全 身状態 を
十分管理 しなが ら投与す ること。
(2)洞 性頻脈 に対 して本剤 を投与す る場合は、心筋虚血や心不
全等の発生及びその悪化 のおそれ の ある患者 における頻脈
処置の必要性 を十分考慮 し、患者 の基礎疾患、合併症の内
容、手術前の状態及び手術内容等の事前の患者情報 を精査
した上で 、頻脈 の治療が必要 とされ る場合 にのみ適用 を考
慮す ること。
(3)心 不全の徴候又は症状が見 られた場合 は本剤 を直ちに中止
し、適切 な処置 を行 うこと。また、本剤投与前に適切 な緊
急措置が可能 とな るよ うに準備 してお くこと。必要 に応 じ
てア トロピン、βl刺激剤、輸液や昇圧剤等 を準備 してお く
ことが望ま しい。
(4)手 術時 の使用 にお いては、本剤は緊急治療 を要す る場合 に
短期間のみ適応す ること。患者の状態を十分観察 し、緊急治
療の必要がなくなつた場合は、漫然 と継続投与 しないこと。
また、本剤投与 5∼ 10分 を目安 として、 日標 とす る心拍数
の低下が得 られない場合は、本剤投与 を中止 し、適切 な処置
を行 うこと。
(5)手 術後の使用においては、本剤は緊急治療 を要する場合 に短期
間のみ適応す ること。患者の状態を十分観察 し、緊急治療の必要
が無 くなった場合は、漫然 と継続投与 しないこと。また、本剤投
与 5∼10分 を目安 として、日標 とす るこ輛 数の低下が得 られない
場合は、最大用量に増量するか、本剤投与を中止 し、適切な処置
を行 うこと。
く心機能低下例 における頻脈性不整脈〉
(1)本 剤の投与により心不全が悪化するおそれがあり、重篤 な状態に
陥るおそれがあるため、心不全の悪化 に常に注意すること。
(2)患者の状態を十分観察 し、治療の必要がなくなった場合は、漫然
と継続投与 しないこと。また、本剤を 10μ g/kg/minの凍庁まで
増量 しても日標 とするこ舶 数の低下が得 られない場合は、本剤投
与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
(3)本 剤 の減量 。中止時に、患者の状態 に応 じて経 口 β遮 断剤 への
切 り替えを考慮すること。
3.
併用注意 (併用に注意す る こと
薬剤名等
臨床症 状 ・措置方 法
交感神経系の過剰の抑
交感 神経 系 に
制をきたすおそれがあ
対 し抑 制 的 に
るので、減量するなど
作 用 す る他 の
慎重に投与す ること。
薬剤
レセル ピン等
嘔 降下剤
イ ンス リン等
低血糖症状 (頻脈等)
をマス クす ることがあ
るので、血糖値に注意
すること。
相互に作用が増強 され
るおそれがある。うっ血
性心不全 のお それのあ
る患者、洞房プロック、
房室プ ロ ックのある患
者では重度の低血圧、徐
脈、心不全が発現するお
それがあるので、減量す
るな ど慎重 に投与す る
こと。
ジ ギ タ リス 製 房室伝導時間が延長す
るおそれがあるので、
剤
減量す るな ど慎重 に投
与すること。
カルシウム拮航
剤
ベ ラノくミル
ジルチアゼム等
機序 ・危険因子
レセル ピン等のカテ コー
ル ア ミン枯渇剤が投与 さ
れ てい る時に β遮断剤 の
カテ コール ア ミン遮断作
用がカロわると交感神経活
性 が過度 に低下す るおそ
れがある。
血糖値が低下す るとカテ
コール ア ミンが副腎か ら
分泌 され、心拍数 を増加
させ るが、心臓の βl受容
体 が遮 断 されていると、
心拍数 の増加 が起きず、
頻脈 の よ うな低血糖症状
がマス クされ るおそれが
ある。
カルシ ウム拮抗剤 と β遮
断剤 は共 に心収縮力や刺
血圧
激伝導系の抑制作用、
低下作用 を有するため、こ
れ らの薬剤 との併用 によ
り作用が増強す るおそれ
がある。
ジギタ リス製剤 とβ遮断
剤 は共 に房 室伝導時間の
延長作用 を有するため、こ
れ らの薬剤 との併用 によ
り作用が増強す るおそれ
がある。
ク ラ ス I抗 不
整脈剤
ジソピラミ ド
プ ロ カ イ ンア
ミド
ア ジマ リン等
ク ラ ス Щ抗 不
整脈剤
ア ミオ ダ ロ ン
ニ フ ェカ ラ ン
ト等
ク ロニジン
過度の心機能抑制があ クラス I抗 不整脈剤及び
らわれ るおそれがある クラスⅢ抗不整脈剤 は刺
ので、減量す るな ど慎 激伝導系に対す る抑制 作
重に投与す ること。
用を有す るので、これ らの
薬剤 との併用で過度 の心
機能抑制作用が起 こるお
それがある。
交 感神経刺激
剤
ア ドレナ リ ン
等
血管収縮 に よ り、血圧
上昇 を き た す こ とが
あるの で 注 意 す る こ
と。
ク ロニ ジ ン 投 与 中止
後 の リバ ウ ン ド現象
(血圧 上昇)を 増強す
る可能性 が ある。手術
前数 日以 内 に ク ロニ
ジン を投 与 中 止 した
場合 には、本剤 の投与
を慎重 に行 うこと。
ク ロニ ジ ン を投 与 され
て い る患者 で ク ロニ ジ
ンを中止す ると、血 中カ
テ コー ル ア ミンが 上 昇
し、血圧上昇 をきたす 。
β遮断剤 を投与す る と、
カ テ コー ル ア ミン に よ
る α刺 激 作 用 が優 位 に
な り、血管収縮が さらに
増 強 され るお それ が あ
る。
α、 β刺激作用 を有す る
薬剤の場合 には、本剤 に
よ り交感 神 経 刺 激 剤 の
β刺激作用 が抑制 され 、
α刺 激 作 用 が優 位 とな
り、血管収縮が起 こるお
それがある。
機序 ・危険因子
臨床症状 ・措置方法
薬剤名等
ー
コ リ ン エ ス テ 本剤 の代謝 を阻害 し、 本 剤 は エ ステ ラ ゼ で
ー
作用 が増強及び作用時 代謝 され るため、 これ ら
ラ ゼ阻害剤
ス
ン
ネオ チグミ
間が延長す るおそれが の 薬 剤 との 併用 に よ り
ジスチグミン臭fヒ あるので、減量するな 本 剤 の 作 用 が 増 強及 び
ど慎 重 に投 与す る こ 作 用 時 間 が延 長 す るお
物
エ ドロホニ ウム と。
それがある。
塩化物等
フ ェ ン タ ニ ル 徐拍作用 を増強するお フェンタニル クエ ン酸塩
ー
それがあるので、減量 及びプ ロポフォ ル は徐
クエン酸塩
プ ロ ポ フ ォ ー す るな ど慎重に投与す 拍作用 を持 つ麻酔薬 であ
り、これ ら薬剤 との併用に
ること。
ル
より、徐拍御 が増強する
おそれがある。
一
プロカイン
本剤及 び他剤 の作用時 同 の酵素 によつて代謝
ニ
拮抗的な阻害
ス キサ メ ト
間 が延長す ることがあ されるため、
るので、減量す るな ど を受 けるもの と推測 され
ウム
る。 ヒ ト血漿を用いた カ
慎重 に投与すること。
ガゎ 試験結果か ら、スキ
サメ トニ ウム との併用で
本 剤 の血 中濃 度 が 最 大
20%程 度上昇す る可能性
がある。
4.副 作用
く手術時の頻脈性不整脈 に対する緊急処置〉
承認時の臨床試験において 513名 中 80名 (15.6%)に 96件 の
副作用 (臨床検査値 の異常を含む)が 認 め られた。主な副作用
は低血圧 ・血圧低下 60名 (117%)、 徐脈 3名 (06%)、 ST低
下 2名 (04%)、 シヨック 1名 (0.2%)、自血球増多 2名 (04%)、
ALT(GPT)上 昇 4名 (08%)、 AST(GOT)上
昇 3名 (06%)、
総 ビリル ビン上昇 3名 (06%)、 LDH上 昇 2名 (04%)等 で
あった。 (承認時)
・
製造販 売後 の使用成 績調 査及 び特 定使用成績調査 にお いて
650名 中 47名 (72%)に 52件 の副作用 (臨床検査値 の異常
を含む)が 認められ た。主な副作用 は低血圧 ・血圧低下 29名
上昇 4名 (0.6%)、
(4.5%)、徐脈 5名 (08%)、 AsT(GOT)の
肝機能異常 3名 (0.5%)、 ビ リル ビン上昇 2名 (0.3%)等 で
あった。 (再審査終了時)
く心機能低下例におけ る頻脈性不整脈〉
承認時 の臨床試験において 93名 中 8名 (86%)に 10件 の副作
用 (臨床検査値 の異常を含む)が 認 められた。副作用の内訳は、
低血圧 ・血圧低下 ・収縮期血圧低下 4名 (4.3%)、呼吸音異常 1
加 1名 (1.1%)、
名 (1.1%)、喘息 1名 (1.1%)、ALT(GPT)増
AST(GOT)増
加 1名 (11%)、 発熱 1名 (1.1%)、C‐反応性
蛋 白増カロ1名 (11%)で あつた。 (承認時)
血圧低下
醜
徐脈、ST低 下、肺動脈圧 上昇
呼下
喘息、低酸素血症
肝
AST(GOつ 上昇、」』(GPTl上昇、
GTP上 昇
総 ピリル ビン上昇、 γ‐
臓
白血球増多、血小板減少、アルカ
リホスファターゼ上昇、LDH上 昇
その他
、BUN上 昇、 ク レアチニン上昇、
尿酸上昇
※ :頻度不明は自発報告による。
注>発 現 した場合には、投与を中止するなど適切な処置を行 う
こと。
5.
6.
高齢者 への投与
高齢者では十分に患者の状態 を観集 しなが ら投与すること。
〔
高齢者 では生理機能が低下 しているこ とが多 く、本剤 の
作用 が強 く発現す るおそれ がある。〕
妊婦、産婦、授乳婦等への投与
妊婦又は妊娠 している可能性 のある婦人には、治療上の有益
性 が危険性 を上回ると判断 され る場合 にのみ投与す ること。
〔
妊娠 中の投与に関す る安全性 は確立 していない。〕
7.小 児等 への投与
低 出生体重児、新生児、乳児、幼児又 は小児に対す る安全性
は確 立 していない (使用経験がない)。
8.過 量投与
過度 の血圧低下又 は過度の徐脈をきた した場合 は、直ちに本剤
の投与を中止すること。更に、必要に応 じて下記等の適切な処
置を行 うこと。
血圧低下 :輸液の投与や吸入麻酔剤 の濃度 を下げる等の処置を
行 う。更に、必要に応 じて 、昇圧剤 を投与す るが、
交感神経刺激剤 を用い る場合は α刺激作用が優位に
発現することによる過度の昇圧 に注意 して投与する
こと。
徐 脈 :ア トロピンを投与 し、更に必要に応 じて βl刺激薬
(ドプタミン等)や 輸液等を投与する。
． Ｄ
９①
く手術後 の頻脈性不整脈に対す る緊急処置〉
承認時の臨床試験において 239名 中 66名 (276%)に 100件
の副作用 (臨床検査値 の異常を含む)が 認 められた。主な副作
用は低血圧 ・mF■低下 38名 (159%)、 心停止 1名 (04%)、
昇 7名 (29%)、 AST
血小板減少 2名 (0.8%)、ALT(GPT)上
ビン
ビ
ル
上昇 8名 (33%)、
リ
6名
(25%)、
総
(GOT)上 昇
GTP上 昇 7名 (29%)、 アルカ リホスファターゼ上昇 5名
γ‐
(2.1%)t■IbH上 昇 4名 (1.7%)、BIJN上 昇 3名 (13%)、 尿
酸上昇 2名 (08%)、 クレアチニ ン上昇 2名 (08%)等 であつ
た。 (承認時)
製造販売後 の特定使用成績調査 において 607名 中54名 (89%)
に 58件 の副作用 (臨床検査値 の異常を含む)が 認められた。
血圧低下 37名 (61%)、 徐脈 4名 (0.7%)、
主な副作用は低血圧 ・
上昇 2名 (03%)、 肝機能異常 2名 (03%)、
ALT(GPT)の
ビ リル ビン上昇 2名 (0.3%)、 LDH上 昇 2名 (0.3%)等 であ
つた。 (再審査終了時)
( 1 ) 重 大な副作用
1)シ ョック
シ ョック (過度 の血圧低下)が あ らわれ ることがある (005%)
ので 、異常 が認 め られた場合には投与 を中止 し、適切な処置
を行 うこと。
2)心 停止、完全房室 プロック、洞停止、高度徐脈
※
心停止 (0.1%)、完全房 室 プ ロ ック (頻度不 明 )、洞停 止
(0.05%)、
高度徐脈 (0.1%)があ らわれ ることがあるので、
異常 が認め られた場合には投与を中止 し、適切な処置を行 う
こ と。
3)心 不全
※
心不全の急激な増悪があ らわれ るおそれがある (頻度不明 )
ので、異常が認 め られた場合 には投与 を中止 し、適切 な処置
を行 うこと。
( 2 ) そ の他の副作用
1%未 満
1∼10%未 満
適用 上の注意
投 与 時:
本剤は輸液以外の薬剤 とは別経路で投与す ること。(患者 の心
拍数 ・珈王の変化に応 じて本剤 の投与速度 を適宜調節する必
要がある。)
2)精 密持続点滴装置 (シリンジポンプ又 は輸液ポ ンプ)の 誤
操作に より、過量投与の可能性 があるので、投与前に精密
持続点滴装置 の操作 を十分習得 し、流量 の設定には十分注
意す ること。
調製方法 :
本剤 は、 ランジオ ロール塩 酸塩 50mgを 5mL以 上、ラン
ジオ ロール 塩酸塩 150mgを 15mL以 上の生理食塩液等で
溶解す る。
10mg/mLを 超 える濃度 で点滴す ると、局所反応や皮膚壊
死が発現す るおそれがあるので、十分 に注意す ること。精
密持続点滴装置使用 に際 しては、バ ッグあるいはシ リンジ
内に気泡が混入 しない よ うに注意す ること。
その他の注意
β遮断剤 (プロプ ラノ ロール塩酸塩、アテ ノロール等)服
用 中の患者では、他の薬剤 によるアナ フィラキシー反応が
より重篤 になることがあ り、また、通常用量のア ドレナ リ
ンによる治療 に抵抗す るとの報告、並びにグルカ ゴン静注
が有効であつた との報告 がある。
〔
薬 物 勁 態〕
1.血 中温度
(1)60分 間静脈内持続投与 (健康成人)
健康成人 5名 に0 04mg/kg/mhで 60分 間静脈内持続投与する
と、今而中濃度は投与開始約 15分後 で定常に達し、投与 6Cl分
後 の全血 中濃度 にb血 )は 1,∞8ng/mLを 示 し、AUCは
593411g・
mh伍 Lで ある。投与終了後の血中―
lTlr21は
396分 であ り、全身クリアランス (CLω は 418 mTノ畳詢峰 、
分布容積 67d) は 242 mLlkgで ある。
AUCO_∞
C61hln
Tl″
CLt
Vd
mT,ノ
(ng/mLl
mln/mD
min/kD (mL/kD
lllg・
(minl
1008± 303
5934±
12.49
3.96± 0.46
41.8三L8.3
Cmax(0 1lminl TIIlax(011■
inl
(ng/mD
(miD
(4)
2008=L798
2
C61mln
Gg/mD
1237=L329
AUCO_.
￨口
g・mln/mD
3243± 23.52
3.47± 0.44
平均値 ±標準偏差
(3)2用 量(1分間+10分 間静脈内持続投与)漸増投与(健康成カ
健康成人 6名 に 0 06mg/kg/minで1分 間投与後、0.02mg/
kg/minで 10分 間静脈 内持続投与 し、更に用量を切 り替え
て 0 125mg/kgノ
minで 1分 間投与後、0 04mg/kg/minで10
分 間静脈 内持続投与す ると、全血中濃度は投与開始 2分 後
で速やかに定常に達 し、用量切 り替 えの 2分 後 (投与開始
13分 後)に Cmaxに達 した後、速やかに定常に達 した。2
,1闘 rngυn“Xl■ 間
(ngrFt)0:lIIW同
0.04m""南
Xlo分麟
655=L136
13± 0
Tl12
(minl
35± 0.3
C22111in
(ng/mL)
1270± 160
肝障害患者にお ける薬物動態
Pugh分 類 A:5名 、B:1名 )及
肝障害患者 6名 (Child‐
び健 康成 人 6名 に 0 06mg/kg/minで 1分 間投与後、
0.02mg/kg/minで 60分 間静脈内持続投与 した とき、全血
中濃度 の Cnax及び AUCは それぞれ 142及 び 144倍 、肝
障害患者で高 く推移 したが、Tν2は 40分 であ り、健康成
人 と差がない ことが示 された。9
AUCO_。
CIIlax
C61nlin
Tuz
(min)
(nJmD
(ng/mD
(ug・min/mLI
IT障害患者
942± 140
866」ヒ 54
52.4± 5.2
40=L04
建康成人
665± 119
641=L125
36.3± 3.6
40=L15
平均値 ±標準偏差
2.
代謝
本剤 は ヒ ト肝臓及び血漿中でカロ
水分解 され、速やかに代謝
され る。肝代謝 ク リアランス は肝血流が律速 と考 えられ、
全身 ク リアランスの約半分 を占め る。また、力 ヽ 、 の血
漿中代謝半減期 は 41分 であ り、血漿中での代謝 の寄与も
大きい。 ヒ ト肝臓 における主代謝酵素はカル ボキシエステ
ラーゼ 、 ヒ ト血漿 中における主代謝酵素は擬 コ リンエステ
ラーゼで あると推定 された。。
また、本剤及びその代謝物 (カル ボン酸体、安 .息
香酸体)
は ヒ トのチ トク ロー ム P450の 分子種 (CYPIA2、CYP2C9、
CYP2C19、 CYP2D6及 び CYP3A4)￨こ 対 してほ とん ど阻
害活性 を示 さなか つた (あ ほい 。5)
3
排泄
主排泄経路は尿 中であ り、健康成人に 0.04mg/kg/minで
60分 間投与す ると、投与 24時 間後までに約 99%が 尿 中に
排泄 され る。その うち未変化体は 87%で あ り、主要代謝物
はカル ボン酸体である。1)
4.
蛋白結合率
ヒ ト血清 に対す る蛋 白結合率は 1.5∼70%で ある(カ
ほ機 、限外ろ過法)。。
Ъ祠
＞
ｎ
鴨ｉ
ｍ
＜
Cmax
(ng/mIL)
Cllmin
(ng/mT)
1990」ヒ280
平均値 士標準偏差
242=L67
投 与 終 了 後 の血 中半滅 潮 ( T 1 2 ) は 3 4 7 分 で あ る。 D
35± 3.7
AUCO_∞
(ュ
g・ m」 mL)
278± 34
平均値 ±標準偏差
(2)1分 間+60分 間静脈内持続投与 (健康成人)
minで 1分 間 投 与 後 、
健 康 成 人 5名 に 0 25mg/kgノ
0 04mg/kg/minで 60分 間静脈内持続投与すると、全血 中
濃度は投与 2分 後で最高に達 し、その全而中濃度 (C皿
励 は
2,008ngノ
mLを 示すが、その後全血中濃度は低下 し、投与開
始 5分 後 にはぼ定常濃度 とな り、投与 61分 後 の今而中濃度
AUCは 82.43pg・
h)は 1,237ng/mLである。
m inノ
(C61■
mL、
704± 119
Cllax(12 22111in)
Tmax(r2-22nin)
(nin)
(ng/mD
血中濃度
臨 床 成 績〕
〔
1.手 術時の頻脈性不整脈に対する緊急処置
(1)プ ラセボを対照 とした二重盲検比較試験において、麻酔中
に緊急治療を要す る高 血圧 症 、虚 血性 心疾 患 、心電 図上
の 虚 血 性 変化 等 を有 す る患者 に お け る上室性頻脈性不
整脈 に対す る短期心拍数調節薬 としての有用性が確認 され
た。6,つ
(2)二 重盲検比較試験 を含む臨床試験において、本剤投与前に比
べ,い
拍数が20%以 上減少 した症例は 117名 中 102名 (872%)
である。なお、対象 とした 卜室性頻脈性不整脈の内訳は、洞
性頻脈 110名 、心房細動 7名 であった。これ らの臨床試験は、
9
11分 投与で実施 されている。6∼
(3)第 Ⅲ相 二重盲検比較試験 において 、心拍数 の減少効果は本
剤投与 2∼3分 後か らプラセポに比べ有意 とな り、この効
果は本剤投与中持続 し、
投与終了後 30∼60分 で消失 した。
6,つ
(4)本 剤 を複数 回投 与 した 10名 において、再投 与 まで の投与間
隔は平均 672分 (最短 25分 、最長 215分 )で あ り、初回
投 与 時 と再投 与 時 で 本 剤 の 有効 性 及 び安全 性 に差 異 は認
め られ ていない。9
２ α
手術後 の頻脈性不整 脈 に対す る緊急処置
プラセボ を対照 とした二重盲検比較試験において、手術後
に緊急治療 を要す る高血圧症、虚血性 心疾患、心電図上 の
虚血性変化等 を有す る心筋虚血 の高 リス ク患者 、又は心臓
血管手術 、開胸術、 上腹部手術及 び食道癌手術等 の大侵襲
手術後 の上室性頻脈 性不整脈 に対す る心拍数調節薬 として
の有用性 が確認 され た。 10
二重盲検比較試験 を含む臨床試験 において、本剤投与前 に
分本満に
比べ 心拍数が 20%以 上減少かつ 心拍数が 100回 ′
達 した症例は、200名 中 98名 (49.0%)であ り、不整脈 の種
類別 では心房細動 ・心房粗動 75名 中 37名 (49.3%)、洞性
10な お、後期
頻脈 125名 中 61名 (48.8%)で あつた。10∼
10は
10及
手術後 7日
び第 Ⅲ相 二重盲検比較試験
第 Ⅱ相試験
い
で
る。
されて
以内 実施
3.心 機能低下例 におけ る頻脈性不整脈
・
(1)心 機能低 下例 におけ る頻脈性不整脈 (心房細動 粗動)を
対象に、 ジ ゴキシン を対照 とした単盲検比較試験 を実施 し
た。主要評価項 目で ある治験薬投与開始 2時 間後 における
治験薬投与直前 の心 拍数 に対す る 20%以 上の徐拍化かつ
心拍数 110回 /分未 満 を認 めた被験者 の割合 (目標達成被
本剤群 は 日標達成率 を増加 させた。
験者 の割合)において 、
nに て静脈内持続投 与 を開始 し、
なお、本剤 は lμg/kg/m■
原則 lμ g/kg/minの増減幅 で適宜調節 し、最大投 与量 とし
を超 えない こ ととした。 10
10μ
調整解析 D
投与群
日標達成
被 験者 の割合
本剤群
48.8°
/。
(40/82名 )
480%中
ジ ゴキ シ ン群
13.3%(13/98名 )
139%
蔽
目標達成
被験者 の割合
薬投与直前の心拍数及 び治験薬投与前 の左 室駆出率 を
投与群
心拍数 (回/分 )
投与 直前
30分 後
1時 間後
2時 間後
本剤 群
138.1
+15.7
126.3
±2 0 (
117.3
+223
1102
± 192劇
ジ ゴキシン群
1380
+15C
128.3
」=19.3
125.4
+20.4
122.3
+20E
均値 ±標準偏差
* : p = 0 . 0 0 0 3 、* * : p く 0 0 0 0 1 ( 治 験薬投与直前 の心拍数及 び
治験薬投与前 の左室 駆出率 を共変量 とした共分散分析 に よ
るジ ゴキシン群 との比較)
1)膜安定化作用 MSA:membrane stabiレ hg¨ i宙け)及び内因
vltyD
喘数′
性榊
同明⊂SA:h扇 htt sppathomimetlc aぬ
ぼ
の 。 15,19
は認められない 缶 フ
ー
2)イ ソプロテ レノ ル処置 による レニン分泌及び糖代謝 の充
一
ー
進に対 して有意な変化を及ぼ さない。 方、プ ロプラノロ
ー
ル塩 酸塩はイ ソプ ロテ レノ ル処置に よる レニン分泌及び
糖代謝 の充進 を有意 に抑制す る (イヌ)。19
(6)薬 力学的薬物相互作用
ジギタリス製剤、クラス I抗 不整脈剤、クラスⅢ抗不整脈剤、
カルシウム措抗剤及 び麻酔剤 との併用によつて、ランジオロ
ール塩酸塩の心拍数減少、PR間 隔延長、平均血圧低下のいず
れかが相乗的に増強 される (イヌ)。201
〔有効成分 に関す る理化学的知見〕
de)
名 :ランジオ ロール塩酸塩 (LanとOlol Hydrochlo五
4‐
出 xolan‐
tth颯-1,3‐
[α
つ-2,2-DLЩ
yllmethyl
名 :(―)‐
2-hydroxy‐
3‐
0‐morphOhnocarbonyl‐
3‐(4‐
にの‐
詢血O ethylammolpropoxy}phenylprOpbnate
mOnohydrocbloride
構 造 式 :
般学
一化
共変量 とした線形確率モデルを用いて算出 した。
*:pく00001(ジ ゴキシン群 との比較)
上記試験 において、 副次評価項 目である各時点 の心拍数 に
おいて 、本剤群 は投与後速や かな心拍数低下作用 を示 した。
19
3)ラ ンジオロール塩酸塩の αl及び α2受容体 に対す るKl値 は、
それぞれ 81.5及 び 180.lμMで あ り、α受容体にはほ とん
ど作用 しない (力 Йい 。 19
(2)β 遠断作用の持続性
イ ンプ ロテ レノール投与による心拍数増カロに対 して、ランジ
オ ロール塩酸塩は用量に応 じた心拍数増加抑制作用 を示 し、
一
抑制作用の消失半減期は 11分 か ら 18分 である (イヌ)。
ー
方、同モデルにおいてプ ロプラノロ ル塩酸塩の抑制作用の
消失半減期は 60分 以上である。19
(3)不 整脈 に対する作用
ー
交感神経電気刺激誘発頻脈及びイ ソプ ロテ レノ ル誘発頻脈、
ハ ロセン ・ア ドレナ リン誘発 の不整脈 あるいはア コニチ ン誘
ー
発不整脈 に対 して、ランジオロ ル飾酸塩は用量に応 じて抑
10
制作用を示す (イヌ)。
(4)頻 脈時の心拍出量減 少に対す る作用
ア ドレナ リン投与に よる頻脈 と低心拍出量に対 して、ラン
ジオロール塩酸塩は心拍数 を減少 させ ることによ り、心拍
出量 の減少 を改善す る。 この作用は、拍動時間が長 くなる
ことで一回拍出量が増加 す るためである と考え られ るが、
過量投与した場合には逆 に心拍 出量を減少 させ る可能性
がある (イヌ)。 1つ
(5)そ の他の作用
_NY 0
f瓦瀞
・HCl
2.薬 理作用
(1)β l受容体選択性
1)ラ ンジオ ロール塩酸塩の βl及び β2受溶体に対する K値 は、
J力
め 。1。
それぞれ 62.1及び 1,890nWIである し,ラ
2)ラ ンジオ ロール塩酸塩 の βl(摘 出心房筋)遮 断作用及 び β2
(気管平滑筋)遮 断作用 の pA2値 は、それぞれ 631及 び
3 9 1 で ある ( カガめ 。 1 5 )
子子
分分性
〔
薬 効 薬 理〕
1.作 用機序
主 に心臓 に存在す る βl受 容体 に作用 し、交感神経終末及
び副腎髄質 よ り遊離 され るノル ア ドレナ リン及びア ドレ
作用 に拮抗す るこ とで抗不整脈
ナ リンによる心拍数 増カロ
作用 を発 現す る。
0督 tH3
式 :C25H39N308・ ⅡCl
量 :546.05
ー
状 :自色 の結晶性 の粉末 で、水、メタノ ル に極 めて溶 けや
ー
す く、エ タノ ル (99.5)￨こやや溶 けやす い 。
融 点 :約 125℃
分配係数 :023(pH6 0、
0、
56(pH70、
27(pH80、
n‐
オ クタノール/緩 衝液)
n‐
オ クタノール/緩衝液)
n‐
オ クタノール/緩 衝液)
包 装 〕
〔
オノアクト点滴静注用 501ng :5バ イアル、10バ イアル
オノアクト点滴静注用 150mg:5バ イアル
主要文献〕
〔
1)中 島光好 ほか :臨 床医薬,16:1531,2000
2)村 上 員 ほか :Drug Metab.PharmacOkinet.,20:337,
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中出 進 ほか :cYP分 子種 へ の影響 (社内資料)
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小 野薬 品工業 :(手 術後〉前期第 二相 試験成績 (社内資料)
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水 井 良三 ほか :Circ」 ., 77:908, 2013
榊 原 陵治 ほか :β 受容 体 に対す る K値 (社内資料)
代 谷 務 ほか :基 礎 と臨床 ,31:2913,1997
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代 谷 務 ほか :頻 脈 時の心拍 出量減少 改善作用 (社内資料)
村 木克彦 ほか :」Pharmacol Exp Then, 278:555, 1996
代 谷 務 ほか :基 礎 と臨床 ,31:2967,1997
代谷 務 ほか :薬 力学的薬物相互作用 (社内資料)
〔文献請求先〕
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。
小野薬 品工業株 式会 社 医 薬情報部 く す り相 談室
〒541-8564大 阪市中央区久太郎町 1丁 目 8番 2号
電言舌 0120‐
626‐
190
[製造販売]
回
□螺鷺曇曇
轟義電嚢社
**2014年 11月改訂 (第11版)
*2013年■月改訂
日本標準商品分類番号 872123
短時間作用型 βl選択 的遮断剤
劇薬、処方箋医薬品鋤
料
■Jフリピ点滴静注用50mg
《ONOAC丁 ⑤》
貯 法 :室温保存
使用期限 :外箱に表示(3年)
承認番号
22600AMXCX1879
**
薬価収載
2014年 11月
**
販売開始
2014年 12月
再審査結果
2013年9月 X
2013年 11月※
*
* 効能追加
注射用ランジオ ロール塩酸塩
国際誕生
2CX12年7月
※ :注射用オノアクト50として
禁忌(次の患者には投与 しないこと)〕
〔
く共通 〉
(1)心原性 シ ョックの患者 〔
心機能を抑制 し、症状が悪化
するおそれがある。
〕
(2)糖尿病性ケ トアシ ドーシス、代謝性アシ ドーシスのあ
る患者 〔
アシ ドーシスによる′
さ筋収縮力の抑制 を増強
するおそれがある。
〕
(3)房室 プロ ック(Ⅱ度以上)、洞不全症候群など徐脈性不
整脈患者 〔
刺激伝導系に対 し抑制的に作用 し、悪化 さ
せるおそれがある。
〕
(4)肺高血圧症による右心不全のある患者 〔い機能を抑制
し、症状が悪化するおそれがある。
〕
(5)未治療 の褐色細胞腫の患者 (「
用法 ・用量に関連す る
使用上の注意」の項参照)
(6)本剤 の成分に対 し過敏症の既往歴のある患者
く
手術時 ・手術後の頻脈性不整脈に対する緊急処置〉
心機能を抑制 し、症状が
うっ血性心不全のある患者 〔
悪化するおそれがある。
〕
‐
…………………‐
一―
*:‐
く
効能 ・効果 に関連 する使用上の注意 〉‐
￨く 共通 〉
1 本 剤 は、予防的には使用 しないこ と。
。
￨く 手術時 手術後の頻脈性不整脈 に対 する緊急処置 〉
(1)洞性頻脈 においては、 その原因検索及 びその 除去が重
要 であ ることに十分留 意するとともに、本剤 の効果 が
心拍数の減少作 用 であ ることを踏 まえて、本剤 は緊急
処置 として必要 に応 じて使用す ること。 (「
重要 な基本
的注意」の手術時 ・手術後の項 (2)参 照)
(2)手術後 の使用 において は、ICU、 CCU及 びそれに準 じ
た全 身管理が可 能 な施 設において、循環動態 の評価、
不整脈診断及 び呼吸 ・循環等の全 身管理 の 十分 な経験
を持 つ 医師の もとで、 心電図モ ニ ター を用 い、心拍数
の監 視、血圧測定 を原則 として5分 間隔 で、必要 な ら
ば頻回に行うこと。(「
重要な基本的注意」の共通の項 (1)
及び手術時 ・手術後の項 (1)参 照)
く心機能低下例における頻脈性不整脈 〉
心機 能低下例 の使用 においては、Icu、 cCU及 びそれ
に準 じた全 身管理 が可 能 な施設 において、心 不全治療
の経験が十分 にあ る医師の もとで、心電図モ ニ ター を
用 い、心拍数 の監 視、血圧測定 を行 うこと。 また、本
剤 の投与 によ り、心不全 が悪化す るおそれが あるため、
経皮 的酸素飽和度 をモ ニ ターす る等、心不全 の増悪 に
留意す ること。心不全 が悪化 した際 には、本剤 の投与
を直 ちに中止す る とともに、ホスホジエス テ ラーゼ 阻
害薬 の投与や大動脈バ ルー ンバ ンピング、経 皮的心肺
補助装置 を施行す る等、適切 な処置 を行 う こと。 (「
重
要 な基本的注意」 の共通 の項 (1)、(2)及 び心機 能低
下例 の項 (1)参 照)
組成 。性状〕
〔
販 売 名
成分 ・含量
(1バイアル中)
添 加 物
( 1 バイアル中)
剤
形
オノアク ト点滴静注用 50mg
ラ ンジオロー ル塩酸塩 50mg
D―マ ンニ トール
pH調 節剤
50mg
注射剤 (バイアル)
55∼ 65
浸透圧比
性
用法 。用量〕
〔
(本品 1バ イアル に注 射用水 5mLを
加 えて溶か した液)
pH
状
手術時の下記の頻脈性不 整脈 に対する緊急処置 :
心房細動、心房粗動 、洞性頻脈
ランジオ ロール塩酸塩 として、1分 間 0.125mg/kg/minの
速度 で静脈内持続投与 した後、0 04mg/kg/minの 速度 で
静 脈 内持 続投 与 す る。投 与 中 は′
さ拍 数、血 圧 を測 定 し
0.01∼0.例hg/kg/minの 用量で適宜調節する。
約 08
(本品 1バ イアルに注射用水 2mLを
加 えて溶か した液)
自色の塊又 は粉末、凍結乾燥品
2.
効能 ・効果〕
〔
手術時 の下 記 の頻脈性不 整脈 に対 す る緊急処置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
手術後 の循環動態監視下 にお け る下記の頻脈性不整脈 に対
する緊急処 置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
*3.
心機 能低下例 における下記 の頻脈性不整脈 :
心房細動、心房粗動
*3.
- 1 -
手術後の循環動態監視下 における下 記あ頻脈性不整脈 に対
す る緊急処置 l
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
ラ ンジ オ ロー ル塩 酸塩 と して、1分 間0 06mg/kg/minの
速度 で静脈内持続投与 した後、0.02mg/kg/minの 速度で
静脈 内持続投 与 を開始 す る。5∼10分 を目安 に 目標 とす
る徐拍作用が得 られ ない場合 は、1分 間0 125mg/kg/mh
の速 度で静脈内持続投与 した後、0.04mg/kg/Π血 の速 度
で静脈 内持続投 与 す る。 投与中は心拍 数、血圧 を測定 し
0.01∼ 0.04mg/kg/minの 用量で適宜調節す る。
心機能低下例における下記の頻脈性不整脈 :
心房細動、心房粗動
ラ ンジオロール塩酸塩 として、lμg/kg/minの 速度で静脈
内持続投与 を開始 す る。投与中は心拍数、血圧 を測定 し1
∼ 10μ
g/kg/minの 用量 で適宜調節す る。
一
一一
一
注)注 意 ―医師等の処方箋 により使用す ること
…………… ……………1
く用法 。用量 に関連 する使用上の注意 〉‐
く共通 〉
(1)目 標 とす る心拍 数 に調節 した後 は、循環動態、特 に血
圧低 下に注意 し、本剤 を心拍 数 の維持 に必要な最低 の
速度で持続投与す ること。
(2)手術後及 び心機 能低下例 の使用 においては、本剤投与
によ り血圧低 下 (収縮 期 血圧 90mmHgを 目安 とす る)
あ るいは過度の心拍数減少 (心拍数 60回 /分 を目安 と
する)が 生 じた場合は、減量す るか投与を中止すること。
0)褐 色細胞腫 の患 者 では、本剤投与 によ り急激 に血圧 が
上昇 す るおそれがあ るので、α遮断剤 を投与 した後 に
本剤 を投与 し、常 に α遮断剤 を併用 す ること。
・
14)手 術時、手術後及 0さ 機 能低 下例 の用法 用量がそれ
ぞれ異 なることに留意す るこ と。
(5)本剤投与 に際 して は、下記 の体重別静脈 内持続投与速
度表 を参考 にす ること。
く手術時 。手術後の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 〉
本剤 を再投与す る際の投与 間隔 は5-15分 間を目安 と
す ること。なお、再投与 は用 法 ・用量 に従 って実施 す
薬物動
るこ と。 (「
臨床成績」 の 1.手 術 時 の項 (4)、「
態」の項参照)
く,漱 能低下例 における頻脈性不整脈 〉
心拍数及 び血圧 等 に十分 に注意 し、慎重 に、狭 い用量
幅 で用量 を調 節 す るこ と (臨床 試験 で は、原則 lμg
/kg/minで 増減す ることとされた)。
投与開始
投与開始
投与開始
投与開始
から1分間 1分後以降 から1 分間 1分 後以降
006
mg/kg/min
５
２
¨
・
・
０
ｍ
0.04
me/ke/nn
22.5mL/時
7.2mL/時
9.6mL/時
18∼ 7 2mL/時
24∼ 96mL/時
50kg
37.5mL/時
12.OmL/111
3.0∼12 0mL/時
60kg
45 0mL/時
14 4mL/時
70kg
52 5mL/時
16.8mL/時
3.6-14 4mL/r手
4.2∼16 8mL/時
与期
投時
５
¨
２
︲
・
０
ｇ
ｍ
藝
0.04
mg/ke/mtn
30kg
9o.omL/時
28.8mL/時
“kg
120.OmL/時
38.価 L/時
50kg
15K10mL/時
48.OmL/時
60kg
180 0mL/時
57.6mL/時
70kg
210.OmL/時
50kg
18 0mL/時
6.OmL/時
12.OmL/時
60kg
21 6mL/時
7.2mL/時
45 0mL/時
70kg
25 2mL/時
8 . 4 m L / 時 52 5mL/時
14 4mL/時
16 8mL/時
0 06
mg/kg/min
30kg
“ kg
50kg
60kg
70kg
最大用量
0.125
0.02
mg/kg/min mg/kg/血
0.04
mg/ke/nin
43 2mL/時 14 4mL/時 90 0mL/時 28
57 6mL/時 19 2mL/時 120.OmL/時 38
72 0mL/時 24.OmL/時 15C10mL/時 48
86 4mL/時 28.8mL/時 180 0mL/時 57
100 8mL/時 33.6mL/時
210 0mL/時
8mL/時
4mL/時
0mL/時
6mL/時
67.2mL/時
*く=磯 能低下例 における頻脈性不整脈 〉
本剤 50mgを 5m正 に溶解 した場合
用法 ・用量
適宜調整
投与 開始時
lμg/kg/min
1∼ 10μ g/kg/血
30kg
1.8mL/時
18-18 0mL/時
40kg
2.4mL/時
24∼ Z.OmL/時
50kg
3.OmL/時
3.0-30 0mL/時
60kg
3.6mL/「キ
36∼
70kg
4 2mL/時
42∼ 42 0mL/時
36 0mL/時
使用上 の注意 〕
〔
*1.慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与すること)
く共通 〉
本剤 は βl受容体 選択的違断剤
(1)気管支痙撃性疾 患 の患 者 〔
であ るが、弱 い なが らもβ2受容 体遮断作 用 も有す ること
か ら、気管支筋収縮作用 によ り、痙攣症状 の誘発、悪化 を
起 こすおそれがある。〕
低血糖症状 としての頻
12)コ ン トロール不十分 な糖尿病患者 〔
〕
脈等 の交感神経系反応 をマス クす るおそれがあ る。
心機 能を抑制 し、症状が悪化するおそれ
(3)低血圧症 の患者 〔
がある。
〕
薬剤 の代謝、Jト
(41重篤 な血液、肝、腎機能障害 のあ る患者 〔
泄 が影響 を受けるおそれがあ る。〕
ー
(5)末梢循環障害のあ る患者 (壊疸、 レイノ 症候群、間42L
いな
であるが、弱
跛行等)〔本剤 は βl受容体選択的遮断剤
が らもβ2受容体遮 断作用 も有す ることか ら、末梢血管の
拡張 を抑制 し、症状が悪化す るおそれがあ る。〕
(6)大量出血や脱水症状等 によ り循環血液量が減少 している患
本剤投与 によ り血圧低下をきた しやす い。〕
者 〔
く手術時 ・手術後 の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 〉
用法 ・用量
投与 開始
1分 後以 降
9 6mL/時
37.5mL/1手
投与開始
投与開始
投与開始
投与開始
から1分間 ュ分後以降 から1 分間 1分後以降
②本剤 50mgを 20mLに 溶解 した場合
投与 開始
か ら1分 間
14.4mL/時
30.OmL/時
開始用量
0.01∼0.04
mg/kg/mh
30.OmL/時
7 2mL/時
22 5mL/時
20mL Iこ
溶解した場合
②本剤50111gを
適宜調整
30kg
0.04
mg/kg/Hun
4 8mL/時
茫
40kg
0.125
mg/kg/min
3 6mL/時
40kg
鋳嘲
藝
0 02
mg/kg/mm
10 8mL/時
30kg
く手術時 の頻脈性不整脈 に対す る緊急処置 〉
①本剤 50mgを 5mLに 溶解 した場合
用法 ・用量
投与開始
か ら1分 間
最大用量
開始用量
く体重別静脈内持続投 与速度表 〉
精密持続点滴 装置 (シ リンジポ ンプ又 は輸液 ポ ンプ)を 使用
す る場合 :表 内の単位 は投与速度 を表示
投与 開始
1分 後以降
く
手術後の頻脈性不整脈 に対する緊急処置〉
①本剤 50mgを 5mLに 溶解 した場合
適宜調整
0.01-0.04
mg/kg/血
72∼ 28 8mL/時
96∼ 38 4mL/時
12.0∼48 0mL/時
144´-57 6mL/「手
67.2mL/「き 168∼ 67.2mL/時
心機能 を抑制 し、症状が悪
左室収縮機能障害 のあ る患者 〔
〕
化す るおそれがある。
く心機能低下例 における頻脈性不整脈 〉
代償性心不全 の患 者 よ りも、心不
非代償性心不全の患者 〔
-2-
全が増悪するおそれがあ り、重篤 な状態 に陥るおそれがさ
らにある。
〕
*2.重 要 な基本的注意
く共通 〉
(1)心電図 による監視、血圧 の測定等、心機 能 をモニ ター しな
が ら投与すること。血圧低下又 は徐脈 を認めた場合等 は減
量あるいは投与 を中止 し、必要 に応 じて適切 な処置 を行 う
こ と。 (「
過量投与」 の項参照)ま た、PQ時 間が過度 に延
長 した場合、投与 を中止 す ること。
(2)心筋虚血 のリスクの ある患者では、心拍数減少 の有益性が
血圧低下の危険性 を上回る と判断 された場合にのみ適用 を
考慮す ること。
(3)狭`い
症 の患者 で類似化合物 (プロプラノ ロール塩酸塩)の投
を急
に中止 した とき、症状が悪化 した り、心筋梗塞 を起
与
こ した症例が報告 されている。本剤 の投与 を中止す る場合
において も観察を十分 に行 うこと。
(4)心房細動及 び心房粗動 に対す る使用 に際 しては、本剤 の効
さ拍数 の減少 で あることに留意 し、頻脈性 (型)で あ
果が′
ることを確認すること。 (「
臨床成績」の2.手 術後の項 (2)
の試験成績 を参照)
(5)本剤 の心拍数 の減少効果 は、投与終了後、速やかに減弱す
る ものの、 この効果 の消失 には投与終 了後30∼ 60分 を要
す るこ とに留意す ること。 (「
臨床 成績」 の 1.手 術 時 の項
(3)参 照)
く手術時 ・手術後の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 〉
(1)大侵襲手術後等の心拍 出量が低下 している患者に本剤 を投
与す る場合、本剤投与開始前の心機能 を慎重に観察す ると
ともに、心電図に よる監視、血圧 の測定 に加 え、心拍出量
及び血液 ガス等 の心 機能 をモニ ター し、患者の全 身状態 を
十分管理 しなが ら投与す ること。
(2)洞性頻脈 に対 して本剤 を投与す る場合 は、心筋虚血や心不
全等の発生及びその悪化 のおそれのある患者における頻脈
処置 の必要性 を十分考慮 し、患者の基礎疾患、合併症 の内
容、手術前 の状態及 び手術 内容等 の事前の患者情報 を精査
した上 で、頻脈の治療が必要 とされる場合 にのみ適用 を考
慮す ること。
③ 心不全 の徴候又 は症状が見 られた場合 は本剤 を直ちに中止
し、適切 な処置を行 うこと。 また、本剤投与前 に適切 な緊
急措置が可能 となるように準備 してお くこと。必要 に応 じ
てア トロ ピン、 βl刺激 剤、輸液や昇圧剤 等 を準備 してお
くことが望 ましυヽ
。
(4)手術時 の使用 においては、本剤 は緊急治療 を要する場合 に
短期 間のみ適応する こと。患者 の状態 を十分観察 し、緊急
治療 の必要がな くなった場合 は、漫然 と継続投与 しないこ
と。 また、本剤投 与 5∼ 10分 を 目安 として、 日標 とす る
心拍数の低下が得 られない場合 は、本剤投与 を中止 し、適
切 な処置 を行 うこと。
(5)手術後 の使用 においては、本剤 は緊急治療 を要す る場合 に
短期 間のみ適応す ること。患者 の状態 を十分観察 し、緊急
治療 の必要が無 くなった場合 は、漫然 と継続投与 しない こ
と。 また、本剤投与 5∼ 10分 を 目安 と して、 日標 とす る
心拍数の低下が得 られない場合 は、最大用量に増量するか、
本剤投 与 を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
く心機能低下例 における頻脈性不整脈 〉
(1)本剤 の投与により心不全 が悪化す るおそれがあ り、重篤な
状態 に陥 るおそれが あるため、心不全の悪化 に常に注意す
ること。
(2)患者 の状態を十分観察 し、治療の必要がな くなった場合は、
漫然 と継続投 与 しな い こ と。 また、本剤 を10μg/kg/Π血
の速 度 まで増量 して も目標 とす る心拍数 の低下が得 られな
い場合 は、本剤投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
(3)本剤 の減量 。中止時 に、患者 の状態に応 じて経口 β遮断剤
へ の切 り替 えを考慮 す ること。
-3-
3.相 互作用
併用注意 (併用に注意すること)
薬剤名等
臨床症状 ・
措置方法
機序 ・危 険因子
交感神経系に
対 し抑制的に
作用する他の
薬剤
レセルピン等
交感神経系の過剰
の抑制 をきたす お
それが あ るの で、
減量す るなど慎重
に投与すること。
レセルピン等のカテコール
アミン枯渇剤が投与されて
いる時にβ遮断剤のカテコー
ルアミン遭断作用が加わる
と交感神経活性が過度に低
下するおそれがある。
血糖降下剤
インスリン等
低血糖症状(頻脈等)
をマスクすること
があるので、血糖
値に注意すること。
血糖値が低下するとカテコ
ールアミンが副腎から分泌
され 心拍数を増加させるが、
心臓のβl受容体が遮断され
ていると、心拍数の増加が
起きず、頻脈のような低血
糖症状がマスクされるおそ
れがある。
カルシウム措
抗剤
ベ ラバミル
ジルチアゼム
等
相互 に作用が増強
されるおそれがある。
うっ血性心不全 の
おそれのある患者、
洞房プ ロック、房室
プロ ックのあ る患
者では重度つ低血圧、
徐脈、心不全が発現
するおそれがあ る
ので、減量するなど
慎重に投付 ること。
カルシウム拮抗剤 とβ遮断
剤は共に心収縮 力や刺激伝
導系の抑制作用、血圧低下
作用を有するため、これら
の薬剤 との併用 により作用
が増強するおそれがある。
ジギタリス製 房室伝導時間が延 ジギタリス製剤 とβ遮断剤
剤
長するおそれがあ は共に房室伝導時間の延長
るので、減量するな 作用を有するため、これら
ど慎重 に投与す る の薬剤 との併用により作用
こと。
が増強するおそれがある。
クラスI抗不
整脈剤
ジソピラミド
プロカインア
ミド
アジマリン等
クラスⅡ抗不
整脈剤
アミオダロン
ニフェカラン
ト等
過度の心機能抑制
があ らわれるおそ
れがあるので、減量
す るな ど慎重 に投
与すること。
クラス I抗 不整脈剤及 びク
ラスⅢ抗不整脈剤は刺激伝
導系に対する抑制作用を有
す るので、これ らの薬剤 と
の併用で過度の心機能抑制
作用が起 ころおそれがある。
クロニジン
クロニ ジン投与 中
止後の リバ ウ ン ド
現象(血圧 上昇)を
増強す る可能性 が
ある。手術前数日以
内にク ロニ ジンを
投与中止 した場合
には、本剤の投与を
慎重に行うこと。
クロニジンを投与されてい
る患者 でクロニジンを中止
す ると、血中カテコールア
ミンが上昇し、血圧上昇を
きたす。β遭断剤 を投与す
ると、カテコールアミンに
よるα刺激作用が優位になり、
血管収縮がさらに増強され
るおそれがある。
交感神経刺激
剤
ア ドレナリン
等
血管収縮により、血 α、β刺激作用を有する薬
圧上昇 をきたす こ 剤 の場合には、本剤 により
とが あるので注意 交感神経刺激剤のβ刺激作
すること。
用が抑制 され、α刺激作用
が優位 となり、血管収縮が
起 ころおそれがある。
薬剤名等
コ リンエステ
ラーゼ阻害剤
ネオスチグミン
ジスチグミン臭
勿
化ウ
ェドロホニウム
塩化物等
フェンタニル
クエン酸塩
プロポフォー
ル
(1)重 大な副作用
1)シ ヨック
シ ョック(過度の血圧低下)があ らわれることがある10.05%)
ので、異常が認め られた場合 には投与 を中止 し、適切 な処
置 を行 うこと。
2)心停止、完全房室プロック、洞停止、高度徐脈
※
心停止 01%)、 完全房室プ ロ ック(頻度不明 )、洞停止 10115
%)、 高度徐脈 (01%)が あ らわれ ることがあるので、異常
機序 ・危 険因子
ー
本剤の代謝を阻害し、 本剤 はエステラ ゼで代謝
これらの
び作
されるため、
薬剤
作用が増強及
用時間が延長す る との併用により本剤の作用
おそれがあるので、 が増強及び作用時間が延長
減量す るな ど慎重 するおそれがある。
に投与すること。
措置方法
臨床症状 ・
が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこ
と。
*3)心 不全
※
心不全 の急激な増悪があらわれるおそれがある (頻度不明 )
し、適切
な処
を中止
られた場合
には投与
ので、異常が認 め
置 を行 うこと。
(2)そ の他 の副作用
徐拍作用 を増強す フェンタニルクエン酸塩及
るおそれがあるので、 びプロポフォールは徐拍作
減量す るなど慎重 用を持つ麻酔薬 であり、 こ
れ ら薬剤 との併用により、
に投与すること。
徐拍作用が増強するおそれ
がある。
一
本剤及 び他 剤 の作 同 の酵素によって代謝さ
プロカイン
スキサメ トニ 用時間 が延長す る れるため、拮抗的な阻害を
ことがあるので、減 受けるもの と推淑1される。
ウム
量す るなど慎重 に ヒ ト血漿を用いた力 ″"
試験結果か ら、スキサメ ト
投与す ること。
ニウムとの併用で本剤の血
中濃度が最大20%程度上昇
する可能性がある。
1%未 満
1∼10%未 満
む 血圧低下
徐脈、ST低 下、肺動脈圧上昇
循環器
喘息、低酸素血症
呼吸器む
肝
臓
その他
4.副 作用
く手術時 の頻脈性不整 脈 に対 する緊急処置 〉
承 認時 の 臨床試験 にお い て513名 中80名 (156%)に 96件
の副作 用 (臨床検査 値 の異常 を含 む)が認 め られた。主な副
作 用 は低血圧 ・血圧低下 60名 (11.7%)、 徐脈 3名 (06%)、
ST低 下 2名 (04%)、 シ ヨック1名 (0.2%)、 自血球増多 2
昇 4名 (08%)、 AST(GOT)上
名 (0.4%)、 ALT(GPT)上
ン上 昇 3名 (0.6%)、 LDH上 昇
ビ
ル
ビ
リ
3名
総
昇
(0.6%)、
2名 (0.4%)等 であ った。 (承認時)
製造販売後 の使用成績調査及び特定使用成績調査 において
650名 中47名 (7.2%)に 52件 の副 作 用 (臨床検 査値 の異 常
を含 む)が認め られ た。主 な副作用 は低血圧 ・血圧低下 29
名 (45%)、 徐 脈 5名 (0.8%)、 AST(GOT)の 上昇 4名 (06
%)、 肝機能異常 3名 (05%)、 ビ リルビン上昇 2名 (03%)
等 であ つた。 (再審査終了時)
く手術後 の頻脈性不整脈 に対す る緊急処置 〉
承 認 時 の 臨床 試 験 にお い て239名 中66名 (27.6%)に 100
件 の副作用 (臨床検 査値 の異常 を含 む)が認 め られた。主
な副作用 は低血圧 ・血圧低下38名 (15,9%)、心停止1名 04
%)、 血小板減少 2名 ①.8%)、 ALT(GPT)上 昇 7名 (29%)、
AST(GOT)上 昇 6名 (25%)、 総 ビ リル ビ ン上 昇8名 (3.3
GTP上 昇 7名 (2.9%)、 ア ル カ リホ ス フ アター ゼ
%)、 ν―
上 昇 5名 (2.1%)、 LDH上 昇 4名 (17%)、 BllN上 昇3名 (1.3
%)、 尿酸上昇 2名 (08%)、 ク レアチニ ン上昇 2名 (Og%)
等 であつた。 (承認時)
*製 造販売後 の特定使用成績調査 において607名 中54名 (8.9
%)に 58件 の副作 用 (臨床検査値 の異常 を含 む)が認 め られ
た。主 な副作用 は低 血圧 ・血圧低 下 37名 (6.1%)、 徐 脈 4
名 (0_7%)、 ALT(GPT)の 上 昇 2名 (0.3%)、 肝機 能異 常 2
名 10.3%)、 ビ リル ビン上昇2名 (03%)、 LDH上 昇2名 (0.3
%)等 であった。 (再審査終了時)
*く心機 能低下例 における頻脈性不整脈 〉
承 認 時 の臨床試 験 にお いて93名 中8名 (8.6%)に 10件 の
副作用 (臨床検査値 の異常 を含 む)が認 め られた。副作用 の
内訳 は、低血圧 ・血圧低下 ・収縮 期血圧低下 4名 (43%)、
呼 吸 音 異 常 1 名 ( 1 . 1 % ) 、喘 息 1 名 ( 1 1 % ) 、 A L T ( G P T )
増 加 1 名 ( 1 . 1 % ) 、A S T ( G O T ) 増 加 1 名 ( 1 . 1 % ) 、発 熱 1
反 応性 蛋 白増 加 1 名 ( 1 1 % ) で あ った。 ( 承
名 ( 1 . 1 % ) 、C ―
認時)
-4-
馬 T(GOT)上 昇、ALT(GPT)上 昇、
―
GTP上 昇
総 ビリルビン上昇、γ
白血球増多、血小板減少、アルカリ
ホスファターゼ上昇、LDH上 昇、BUN
上昇、ク レアチエ ン上昇、尿酸上昇
※ :頻 度不明は自発報告 による。
注):発現 した場合に は、投与 を中止す るなど適切 な処置を
行 うこと。
5.高 齢者へ の投与
高齢者 では十分 に息者の状態 を観察 しなが ら投与す ること。
高齢者 では生理機能が低 下 しているこ とが多 く、本剤 の
〔
作用 が強 く発現す るおそれがあ る。〕
6.妊 婦、産婦、授早L婦等への投与
妊婦又 は妊娠 している可能性 のある婦人 には、治療上の有
益性が危険性 を上回ると判 断 される場合 にのみ投与するこ
と。 〔
妊娠中の投与 に関す る安全性 は確立 して い ない。〕
7.1ヽ 児等へ の投与
低 出生体重児、新生児、乳児、幼児又 は小児 に対す る安全
性 は確立 してい ない (使用経験 がない)。
8.過 量投与
過度 の血圧低下又 は過度の徐脈 をきた した場合 はヾ直ちに
本剤 の投与を中止す ること。更 に、必要 に応 じて下記等の
適切 な処置を行 うこと。
血圧低下 :輸 液 の投与や吸入麻酔剤 の濃度 を下 げる等 の処
置 を行 う。更 に、必要 に応 じて、昇圧剤 を投与
す るが、交感神経刺 激剤 を用 いる場合 は α刺激
作用が優位 に発現す ることによる過度 の昇圧 に
注意 して投与する こと。
徐 脈 :ア トロ ピンを投与 し、更 に必要 に応 じて βl刺
激薬 (ドプタミ ン等)や輸液等 を投与す る。
9.適 用上 の注意
( 1 ) 投与 時 :
1)本剤 は輸液以外 の薬剤 とは別経路 で投与す ること。(患者 の
心拍数 ・血圧 の変化 に応 じて本剤 の投与速度 を適宜調節す
る必要がある。)
2)精密持続点滴 装置 (シリ ンジボンプ又 は輸液ポ ンプ)の 誤
操作 によ り、過量投与 の可能性 があるので、投与前 に精密
持続点滴装置 の操作 を十分習得 し、流量の設定 には十分注
意す ること。
〔
薬 物 動 態〕
AUCo― ∞
/m正
μg・面ル
llX18±303
5934=ヒ1249
Tttz
(min)
CLtot
(耐 耐 kJ
Vd
(mL/kg)
396± 0.46
418± 83
242±67
平均値 士標準偏差
c-,-
T…
Cot-in
AUCo― ∞
(mh)
(nglml)
(nelmL) Og・
― mL)
2
211C18±
798
1237±329
L2352
82.43」
ル・
Ш
1分 間 +60分 間静脈内持続投与 (健康成人)
健康成A5名 に0幼 型ハノ 血 で1分間投 与後、0 04mg/kg/
minで60分 間静脈内持続投与す る と、全血 中濃度 は投与2
分後 で 最 高 に達 し、 その全血 中濃 度 (Cmax)は2,008ng/
mLを 示 す が、その後全血 中濃 度 は低下 し、投与 開始5分
後にはぼ定常濃度 とな り、投与61分後の全血中濃度 (C61面)
は1,237ng/mLで ある。AUCは 82 43μg・ min/mL、 投与
3.47分である。D
終了後 の血 中半減期 (T1/2)は
347± 044
平均値 ±標準偏差
2用量 (1分間 +10分 間静脈内持続投与)漸増投与(健康成人)
健康成人 6名 に0 06mg/kg/minで 1分 間投与後、0 02mg/
kg/minで 10分 間静脈内持続投与 し、更に用量 を切 り替 え
て0.125mg/kg/minで 1分 間投与後、0.04mg/kg/mhで 10
分 間静脈 内持続投与すると、全血 中濃度は投与開始 2分後
で速やか に定 常 に達 し、用量切 り替 えの2分 後 (投与 開始
13分後)に Cコ
は に達 した後、速やか に定常 に達 した。カ
3.5± 37
AUCo― ∞
面 /mL)
(μ
g・
Tmax(12-22mlnl
(mh)
1990± 28Cl
Crr-io
13± 0
(nc/mL)
655± 136
vzzffi
(nelml)
3.5± 0.3
1270± 160
平均値 士標準偏差
肝障害患者 における薬物動態
P ugh分類A:5名 、B:1名 )及 び健康
肝障害患者6名(Chil■
成 人6名 に0 06mg/kg/mhで 1分 間 投 与 後、0.02mg/kg/
minで60分間静脈内持続投与 したとき、全血 中濃 度 のCm囃
及 びAUCは それぞれ142及 び1.44倍、肝 障害 患 者 で高 く
40分 で あ り、健康成人 と差 が な い こ
推移 したが、T1/2は
とが示 された。D
c-.,
(nglml)
Cst.in
(ng,zmL)
AUG-(/c'min/mL)
ｎ
ｉ
ｍ
Ceo.i"
(ng/mL)
704± 119
278± 34
(nglrnl)
(nill)
ル
1.血 中濃度
(1)60分間静脈 内持続投与 (健康成人)
健康成人 5名 に0_04mg/kg/mhで 60分 間静脈内持続投与
す る と、全 血 中濃 度 は投 与 開始 約 15分 後で定常 に達 し、
投 与 60分 後 の全血 中濃 度(C晰血)は 1,∞8ng/mLを 示 し、
AUCは 59.34μ
g・d品 /mこである。投与終了後の血 中半減
期 (T1/2)は396分 であ り、全 身 ク リアラ ンス (CLtot)は
41 8mL/min/kg、 分布容積 (Vd)は242mL/kgで あ る。。
(ng/mL)
ｍ
ｍ
*10.そ の他 の注意
β遮断剤 (プロプラノロール塩酸塩、アテノロール等)服用
中の患 者 では、他の薬剤 によるアナフイラキシー反応が よ
り重篤 になることがあ り、 また、通常用量のア ドレナリン
による治療 に抵抗 す るとの報告、並 びにグルカゴン静注が
有効であ った との報告がある。
T E l a x 1 0 _ 1 l m u lCm"r(tz-zzmin)
)
Cmo (o-rrmin)
ル
(2)調製方法 :
本剤 は、1バ イア ル (ランジ オ ロ ー ル塩 酸塩 50mg)を 5mL
以上の生理食塩液等 で溶解する。
10mg/mLを 超 える濃度で点滴す る と、局所反応や皮膚壊
死が発現す るおそれがあるので、十分 に注意す ること。精
密持続点滴 装置使用 に際 しては、バ ッグあるいはシリンジ
内に気泡が混入 しないように注意 す ること。
肝障害患者 942± 140
866± 54
52.4± 5.2
40± 0.4
健康成人
641± 125
363± 3.6
4.0± 1.5
665士 119
平均値 ±標準偏差
2.代 謝
本剤 は ヒ ト肝臓及び血漿中で加水分解 され、速 やかに代謝
され る。肝代謝 ク リアラ ンス は肝血流が律 速 と考 え られ、
全 身ク リアランスの約半分 を占める。 また、あ ″Fraの血
漿 中代 謝半減期 は41分 であ り、血漿 中での代 謝 の寄与 も
大 きい。 ヒ ト肝臓 における主代謝酵素はカルボ キ シエステ
ラーゼ、 ヒ ト血漿中におけ る主代謝酵素 は擬 コ リ ンエステ
ラーゼで あると推定 された。。
また、本剤及びその代謝物 (カルボ ン酸体、安 息香酸体)は
ヒ トのチ トク ロー ムP450の 分子種 (CYPlA2、 CYP2C9、
CYP2C19、 CYP2D6及 びCYP3A4)に 対 して ほ とん ど阻害
活性 を示 さなかった (あ Й如 )。5)
3.排 泄
主排泄経路 は尿 中 であ り、健康成人 に0 04mg/kg/minで
60分 間投 与する と、投与24時間後 までに約 99%が 尿 中 に
排泄 され る。その うち未変化体 は87%で あ り、主要代謝
物 はカルボン酸体 で ある。D
4.蛋 白結合率
ヒ ト血清 に対す る蛋 白結合率は15∼ 70%で
Й“ 、限外ろ過法)。。
あ る (カ
臨 床 成 績〕
〔
ｏ
ｍ
ｏ
︲
血中濃 度
1.手 術時の頻脈性不整脈 に対する緊急処置
(1)プラセボ を対照 とした二重盲検比較試験 において、麻酔 中
に緊急治療 を要す る高血圧症、虚血性心疾患、心電図上の
虚血性変化等を有す る息者 における上室性頻脈 性不整脈 に
対す る短期心拍数調節薬 としての有用性が確認 された。6つ
(2)二重盲検比較試験 を含 む臨床試験 において、本剤投与前 に
比べ`さ
拍数が20%以 上減少 した症例は117名中 102名(872
%)で ある。なお、対象 とした上室性頻脈性不整脈 の内訳は、
洞性 頻脈 110名、心房細動 7名 であった。 これ らの臨床試
験 は、11分投与 で実施 されている。6-9
(3)第Ⅲ相 二重盲検比較 試験 において、心拍数の減 少効果 は本
剤投与 2∼ 3分 後か らプラセポに比べ有意 とな り、 この効
果 は本剤投与中持続 し、投与終了後30∼ 60分 で消失 した。
671
(4)本剤 を複 数回投与 した 10名において、再投 与 までの投 与
間隔 は平 均67.2分(最短25分、最 長215分)で あ り、初 回
投与時 と再投与時 で本剤 の有効性及び安全性 に差異 は認め
られてい ない。9)
2.手 術後 の頻脈性不整脈 に対する緊急処置
(1)プラセボを対照 と した二重盲検比較試験 において、手術後
に緊急 治療 を要す る高血圧症、虚血性心疾患、心電図上の
虚血性変化等 を有 す る心 筋虚血 の高 リス ク患者、又 は心臓
血管手術、開胸術 、上腹部手術及 び食道癌手術等の大侵襲
手術後 の上室性頻脈性不整脈 に対する心拍 数調節薬 として
の有用性が確認 された。10
(2)二重盲検比較試験 を含む臨床試験 において、本剤投与前 に
比 べ`さ
拍 数が 20%以 上減少 かつ心拍数が 100回 /分 未満 に
達 した症例 は、200名中98名 (490%)で あ り、不整脈 の種
類 別 で は心房細 動 ・心房粗 動 75名 中37名 (493%)、 洞性
∼1の
1°
な お、後 期
頻 脈 125名 中 61名 (488%)で あ った。
10)は手術後 7
12)及
び 第 Ⅲ相 二 重盲検比較試験
第 Ⅱ相 試験
日以内 で実施 されている。
*3.=雛
能低下例 にお ける頻脈性不整脈
・
(1)心機能低 下例 にお ける頻脈性不整脈 (心房細動 粗動)を
ゴ
を実施 し
ンを
とした
比較試験
対照
単盲検
対象 に、 ジ キシ
た。主要評価項 目である治験薬投与開始 2時 間後 にお け る
治 験薬投与 直前 の心拍数 に対 す る20%以 上 の徐拍化 かつ
心 拍数 110回/分 未満 を認 めた被験者の割合 (目標達成被
験 者の割合)に おいて、本剤群は目標達成率 を増加 させた。
なお、本剤 はlμ g/kg/mhに て静脈 内持 続投 与 を開始 し、
原 則 lμg/kg/mhの 増減 幅 で適宜調 節 し、最 大投 与量 と
13)
して 10μg/kg/minを 超 えないこととした。
調整解析 ″
目標達成
投与群
目標達成
被験者 の割合
被験者 の割合
本剤群
488%(40/82名
)
48.0%十
ジゴキ シン群
133%(13/98名
)
13 9'ろ
a)治験薬投与直前 の心拍数及び治験薬投与前 の左 室駆出率 を共
変量 とした線形確率モデルを用いて算出した。
ゴキシン群 との比較)
*:pく O CXX11(ジ
1時 間後
名 名
心拍数 (回/分 )
一化
投与群
般 学
上 記試験 にお いて 、副次評価 項 目であ る各 時 点 の心 拍数 に
お い て、 本 剤 群 は投 与 後 速 や か な心拍 数 低 下作 用 を示 し
ス=。131
3)ラ ンジオロール塩酸塩 のαl及びα2受容 体 に対 す るKi値 は、
そ れぞ れ81.5及 び 180.lμMで あ り、 α受容 体 に は ほ と
19
んど作用 しない (あ 宙なo)。
(2)β遺断作用 の持続性
イソプロテ レノ ール投与 による心拍数増加 に対 して、 ラ ン
ジオロール塩酸塩 は用量に応 じた心拍数増加抑制作用 を示
し、抑制作用 の消失半減期 は11分 か ら18分 である(イヌ)。
一方、同モ デル にお いてプロプラノロール塩酸塩 の抑 制作
15)
用の消失半減期 は60分 以上である。
に
(3)不整脈 対する作用
ー
交感神経電気刺 激誘発頻脈及 びイソプ ロテ レノ ル誘発頻
・
脈、ハ ロセ ン ア ドレナ リン誘発 の不整脈あ るいはア コニ
チ ン誘発不整脈 に対 して、 ランジオロール塩酸塩 は用量 に
1°
応 じて抑制作用 を示す (イヌ)。
(41頻脈時の心拍出量減少に対する作用
ア ドレナ リ ン投与 による頻脈 と低心拍 出量 に対 して、 ラ ン
ジオロール塩酸塩 は心拍数 を減少 させ ることにより、心拍
出量 の減少 を改 善す る。 この作用 は、拍動時間が長 くなる
ことで一 回拍出量 が増加するためであ る と考 え られ るが、
過量投与 した場 合 には逆に心拍出量 を減少 させ る可能性が
1つ
あ る (イヌ)。
(5)その他の作 用
1)膜安定化作 用 (MSA:membrane stablizing acivity)及 び
内因性交感神経刺激作用 (ISA:intrinsic sympathomime―
15,19
ic acivity)は認 め られない (力 Иきo)。
ー
2)イソプロテ レノ ル処置 によるレニ ン分泌 及 び糖代謝 の克
ー
一
進に対 して有意 な変化 を及ぼさない。 方、プロプラノロ
ル塩酸塩 はイソプロテ レノール処置 による レニ ン分泌及 び
19
糖代謝 の充進を有意 に抑制する(イヌ)。
*(6)薬 力学的薬物相互作用
ジギタリス製剤、 クラス I抗 不整脈剤 、 クラスⅢ抗不整脈
剤、 カルシウム拮抗剤及び麻酔剤 との併用 によって、 ラ ン
ジォ ロー ル塩 酸 塩 の心拍数減少、PR間 隔延長、平均 血圧
201
低下のいず れかが相乗的に増強 される(イヌ)。
2時 間後
投与直前
30分 後
本剤群
138.1
±1 5 . 7
126.3
±2 0 6
110 2
117.3
±2 2 . 3 ・ ±1 9 . 2 ・
ジゴキシ ン群
138.0
±1 5 . 0
128.3
±1 9 3
1254
±2 0 4
有効成分に関する理化学的知見〕
〔
ラ ンジオ ロ ー ル塩酸塩 (Landiolol Ⅱ
ydrochloride)
[(S)-2,2Dmethy卜 1,3-doxola■ 4yl]methyl
(―)―
3(4-[(S)-2hydrox■ 3(2‐morpholinocarbonyト
amlno)ethylalnino]propoxy}phenylprOpionate
mOnohydrochloride
構 造 式
1223
±2 0 5
平均値 士標準偏差
*:p=00003、 **:pく 00001(治 験薬投与直前の心拍数及び
治験薬投与前の左室駆出率を共変量 とした共分散分析による
ジゴキシン群 との比較)
oつ
介N∼長
Y0
ゴ OH H
ё
〔
薬 効 薬 理〕
1.作 用機序
主 に心臓 に存在す るβl受容体 に作用 し、交 感神経終末及
び副腎髄質 よ り遊離 されるノルア ドレナ リ ン及 びア ドレナ
リンによる心拍数増加作用 に拮抗す るこ とで抗不整脈作用
を発現す る。
分 子 式 C25H39N308・ HCl
分 子 量 :546.05
ー
性 状 :自 色 の結 晶性 の粉末で、水、 メタノ ルに極 めて溶
ー
エ
ル
やや溶
けやす い。
(995)に
けやす く、 タノ
融 点 :約 125℃
オクタノール/緩 衝液)
分配係数 :0.23(pH6.0、n‐
056(pH7.0、 ‐オクタノール/緩 衝液)
クタノール/緩 衝液)
27(pH8 0、 Illオ
2.薬 理作用
(1)βl受容体選択性
1)ランジオロール塩酸塩 の βl及び β2受容体 に対する0値 は、
1。
それぞれ62.1及 び 1,890nMで あ る (m ylical。
2)ランジオロール塩酸塩の βl(摘出心房筋)遮断作用及 び β2(気
包 装 〕
〔
管 平 滑 筋)遮 断作 用 の PA2値 は、それ ぞ れ 6.31及 び3.91
19
である(あ Й")。
**オ ノアクト点滴静注用50mg:5バ イアル、10バイアル
-6-
主 要 文 献〕
〔
1)中
2)村
3)高
41恒
5)中
6)吉
71吉
8)吉
9)裏
*10)妙
11)小
*12)妙
*13)永
14)榊
15)代
16)代
17)代
18)村
19)代
20)代
島光好 ほか
上 員 ほか
畑武功 ほか
川 健 ほか
出 進 ほか
矢生人 ほか
矢生人 ほか
矢生人ほか
辻悠子 ほか
中信之 ほか
野薬品工 業
中信之ほか
井良三ほか
原陵治 ほか
谷 務 ほか
谷 務 ほか
谷 務 ほか
木克彦 ほか
谷 務 ほか
谷 務 ほか
臨床医薬 , 1 6 : 1 5 3 1 , 2 0 1 1 C l
Drug ⅣIetab.PharmacOHnet,20:337,2005
Drugs R D,6:385,2005
薬物動態 ,12:31,1997
CYP分 子種へ の影響 (社内資料)
臨床医薬 ,13:4949,1997
臨床医薬 ,18:1049,2002
臨床医薬 ,16:1557,2CICltl
臨床医薬 ,13:5009,1997
Am J.Cardiovasc Drugs,13:3532013
(手術後〉前期第 Ⅱ相試験成績 (社内資料)
Ch Drug lnvesig,33:505,2013
Circ J"77:908,2013
β受容体 に対するKi値 (社内資料)
基礎 と臨床 ,31:2913,1997
基礎 と臨床 ,31:2925,1997
頻脈時 の心拍出量減少改善作用 (社内資料)
」Pharmac01 Exp Ther"278:555,1996
基礎 と臨床 ,31:2967,1997
薬力学的薬物相互作用 (社内資料)
文献請求先〕
〔
主要文献に記載の社内資料につ きましても下記にご請求下 さい。
小 野薬 品 工 業株 式 会 社 医薬 情報 部 くす り相 談 室
〒541-8564大
阪市中央区久太郎町 1丁 目8番 2号
月
呈
言
ξ 0120-626-190
製 造 販 売〕
〔
団回盆盟嚢齢延置摯式会社
-7-
OA― イK
**2013年 11月改訂 (第10版)
*2012年 4月 改訂
日本標準商品分類番号872123
短時間作用型 βl選択 的遮 断剤
劇熱 処方せん医薬品む
注 期
方
Jフ
リ
《ONOACT° 》
貯 法 :室温保存
使用期限 :外箱に表示(3年)
注射用ランジオロール塩酸塩
**
く共通 〉
(1)心原性 シ ョックの患 者 〔
心機能 を抑制 し、症状が悪化
す るおそれがある。〕
(2)糖尿病性 ケ トアシ ドー シス 、代謝性 アシ ドー シスのあ
る患者 〔アシ ドー シス に よる心 筋収縮 力の抑制 を増強
す るおそれがある。〕
(3)房室プロ ック (Ⅱ度以上)、洞不全症候群 など徐脈性不
整脈患者 〔
刺激伝導系 に対 し抑 制的 に作用 し、悪化 さ
せ るおそれがある。〕
(4)肺高血圧症 による右心不全 のある患者 〔
心機能 を抑制
し、症状が悪化するおそれがある。
〕
(5)未 治療 の褐色細胞腫 の患 者 (「
用法 ・用量 に関連す る
の
使用上の注意」 項参照)
(6)本剤 の成分 に対 し過敏症 の既往歴のある患者
く手術時 。手術後の頻脈性不整脈 に対する緊急処置〉
剤
形
注射用 オノアク ト50
ラ ンジオ ロー ル塩酸塩 50mg
D ―マ ンニ トール
p H 調 節剤
販売開始
21X12年9月
再審査結果 2 0 1 3 年9 月
効能追加
2013年 11月
国際誕 生
2 0 0 2 年7 月
‐
―一 ―― ………………
く効能 ・効果 に関連する使用上の注意 〉‐
(1)洞 性頻脈 においては、その原因検索及びその除去が重
要 であ ることに十分留意す るとともに、 本剤の効果が
心拍数の減少作用であることを踏 まえて、本剤は緊急
処置 として必 要 に応 じて使用す るこ と。 (「
重要な基本
的注意」の手術時 ・手術後の項 (2)参 照)
(2)手術後の使用 においては、Icu、 cCU及 びそれに準 じ
た全 身管理が可能 な施設 において、 循環動態の評価 、
不整脈診断及 び呼吸 ・循環等の全 身管理 の十分な経験
を持 つ 医師の もとで、心電図モニ ター を用 い、心拍数
の監視、血圧測定 を原則 として 5分 間隔 で、必要 な ら
ば頻回に行 うこと。 (「
重要な基本的注意」の共通の項 (1)
及 び手術時 ・手術後の項 (1)参 照)
く心機能低下例における頻脈性不整脈 〉
心機能低下例 の使用 においては、Icu、 cCU及 びそれ
に準 じた全身管理が可能な施設 において、心不全治療
の経験が十分 にある医師の もとで、心電 図モニ ター を
用 い、心拍数 の監視、血圧波1定を行 うこ と。 また、本
剤 の投与 によ り、心不全が悪化するおそれがあるため、
経皮 的酸素飽和度 をモニ ターす る等、心不全 の増悪 に
留意す ること。心不全が悪化 した際 には、本剤 の投与
を直 ちに中止す る とともに、 ホスホジエ ステラーゼ 阻
害薬 の投与や大動脈 バルー ンバ ンピ ング、経皮的心肺
補助装置 を施 行す る等、適切 な処置 を行 うこと。(「
重
要 な基本的注 意」の共通の項 (1)、(2)及 び′
さ機能低
下例 の項 (1)参 照)
〔
組成 ・性状〕
添 加 物
( 1 バイアル中)
2 ∞2 年 8 月
く共通 〉
本剤 は、予防的 には使用 しない こと。
く手術時 。手術後 の頻脈性不整脈 に対す る緊急処置 〉
心機能を抑制 し、症状が
うっ血性心不全 のあ る患 者 〔
悪化するおそれがある。〕
成分 ・含量
(1バイアル中)
50
214011AMZ00521
薬価収載
50mg
注射剤 (バイアル)
55∼ 6.5
〔
用法 。用量〕
(本品 1バ イア ル に注 射用水 5mLを
加 えて溶 か した液)
pH
1.手 術時の下記の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
ラ ンジオ ロール塩酸塩 として、1分 間 0 125mg/kg/minの
速度で静脈内持続投与 した後、0 04mg/kg/minの 速度で
静 脈 内持続投 与 す る。投 与 中 は心 拍 数 、血圧 を測 定 し
0.01∼ 0 04mg/kg/minの 用量で適宜調節す る。
約 08
浸透圧比
性
状
(本品 1バ イアルに注射用水 2mLを
加 えて溶か した液)
白色 の塊又 は粉末、凍結乾燥品
〔
効能 。効果〕
1.手 術時の下記の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻 脈
2.手 術後の循環動態監視下 にお ける下記 の頻脈性不整脈 に対
す る緊急処置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
**3.心
機能低下例 にお ける下記 の頻脈性不整脈 :
心房細動、心房粗 動
2.手 術後の循環動態監視下における下記の頻脈性不整脈 に対
する緊急処置 :
心房細動、心房粗動、洞性頻脈
ラ ンジオ ロール塩酸塩 として、1分 間 0 06mg/kg/minの
速度で静脈内持続投 与 した後、0 02mg/kg/minの 速度で
静脈 内持続投与 を開始する。5∼ 10分 を 目安 に日標 とす
る徐拍作用が得 られない場合 は、1分 間 0 125mg/kg/min
の速 度で静脈内持続投 与 した後、0.04mg/kg/minの 速度
で静 脈 内持続投与す る。投 与 中は′
さ拍 数、血圧 を測定 し
0.01∼ 0 04mg/kg/minの 用量で適宜調節す る。
**3.心 機能低下例における下記の頻脈性不整脈 :
心房細動、心房粗動
ラ ンジオロール塩酸塩 として、lμg/kg/minの 速度で静脈
内持続投与 を開始す る。投与 中は`い
拍数、血圧 を測定 し 1
∼ 10μ g/kg/minの用量 で適宜調節す る。
1_
注
)処方せん医薬品 :注意―医師等の処方せんにより使用すること
一
一一
︼
〔
禁忌 (次の患者には投与 しないこと)〕
販 売 名
ド
承認番号
**:― く用法 ・用量に関連 する使用上 の注意 〉
￨く共通 〉
￨(1)目 標 とする心拍 数 に調節 した後 は、循 環動態、特 に血
1 圧 低下 に注意 し、本剤 を心拍数の維持 に必要 な最低 の
1 速 度で持続投与す ること。
￨(2)手 術後及 び心機 能低 下例 の使用 にお いては、本剤投与
￨ に より血圧低下 (収縮 期血圧 90mmHgを 目安 とす る)
￨ あ るい は過度の心拍数減少 (心拍数 60回 /分 を目安 と
￨ す る)が 生 じた場合は、減量するか投与 を中止すること。
￨(3)褐 色細胞腫 の患者 では、本剤投与 に よ り急激 に血圧が
1 上 昇す るおそれが あるので、α遭断剤 を投与 した後 に
1 本 剤 を投 与 し、常 に α遮断剤 を併用 す ること。
￨(41手 術時、手術後及 び心機 能低下例 の用法 ・用量がそ れ
￨ ぞ れ異 なる ことに留意す ること。
￨(5)本 剤投与 に際 しては、下記 の体重別静脈 内持続投与速
1 度 表 を参考 にす ること。
。
￨く手術時 手術後 の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 〉
1 本 剤 を再投与す る際 の投与間隔は 5∼ 15分 間を目安 と
￨ す ること。 なお、再投与 は用法 ・用量 に従 って実施す
ること。 (「
薬物動
臨床 成績」 の 1.手 術時 の項 a)、 「
態」 の項参照)
く心機能低下例 にお ける頻脈性不整脈 〉
心拍数及 び血圧 等 に十分 に注意 し、慎 重 に、狭 い用量
幅で用量 を調節 す る こ と (臨床試験 で は、原則 lμg
/kg/minで 増減す ることとされた)。
投与開始
1分 後以降
004
0.125
mg/kg/11nln mg/kg/■ lin
7 2mL/時
1.8∼ 7 2mL/時
40kg
30.OmL/'キ
37.5mL/時
9 6mL/時
12 0mL/時
2.4∼ 9 6mL/時
50kg
60kg
4 omL/時
14 4mL/時
3.6-14 4mL/11●
70kg
52 5mL/時
16 8mL/時
4.2∼ 16 8mL/「 手
用法 ・用量
50kg
適宜調整
0.125
mg/kg/血
004
mg/kg/111un
0.01∼004
mg/kg/mh
28 8mL/時
72∼ 28.8mL/時
90.OmL/時
120 0mL/鮨手 38.4mL/時
150 0mL/『芋 48 0mL/時
57 6mL/時
40kg
14 4mL/時
50kg
18 0mL/時
6 0mL/時
60kg
21.6mL/時
7.2mL/時
70kg
25.2mL/時
8 4mL/時
②本剤50mgを 20mLに 溶解 した場合
最大用量
開始用 量
投与開始
投与開始
投与開始
投与開始
から1分間 1分後以降 か ら1分 間 1分後以降
0 02
006
mg/kg/min mg/kg/min
30kg
0125
mg/kg/mb
004
mg/kE/血
43.2mL/時 14 4mL/時 90 0mL/時 28 8mL/時
57 61nL/時 19 2mL/時 12Cl.OmL/時 384d/時
72 0mL/時 24 0mL/時 1511.OmL/時 48 0mL/時
86 4mL/時 28 8mL/時 180.OmL/時 57 6mL/時
100.8mL/時 33aゴ ノ時 210.OmL/時 67.2mL/時
**〈 心機能低下例 における頻脈性不整脈 〉
本剤 50mgを 50mLに 溶解 した場合
用法 ・用量
適宜調整
投与開始時
lμg/kg/min
1∼ 10μ g/kg/min
30kg
1 8mL/時
1.8∼ 18 0mL/時
40kg
2 4mL/「 寺
2 . 4 ∼Z . O m L / 時
50kg
60kg
3 0mL/時
3 6mL/時
30∼ 30.OmL/時
36∼ 36 0mL/時
70kg
4 2mL/口 寺
42∼ 42_OmL/時
がある。〕
薬剤 の代謝、排
④ 重篤な血液、肝、腎機能 障害のある患者 〔
泄が影響 を受けるおそれがあ る。〕
ー
(5)末梢循環 障害 のある息者 (壊疸 、 レイノ 症候群、 間歌性
跛行等)〔本剤 は βl受容体選択的遮断剤であるが、弱 い な
が らも β2受容体遮断作 用 も有す る ことか ら、末梢血管の
〕
拡張 を抑制 し、症状が悪化す るおそれがある。
(6)大 量出血や脱水症状等 に よ り循環血液量が減少 している患
〕
者 〔
本剤投与 により血圧低下 をきた しやす い。
く手術時 。手術後 の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 〉
96∼ 38.4mL/時
120∼ 48 0mL/時
144-57 6mL/「
12.OmL/声芋
45 01nL/時 14 4mL/時
52.5mL/時 16 8mL/時
37.5mL/時
**1.慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与すること)
く
共通 〉
本剤 は βl受容体選択的遮断剤
(1)気 管支痙攣性疾 患の患者 〔
であるが、弱 い なが らも β2受容体 遭断作用 も有す ること
か ら、気管支筋収縮作用 に よ り、痙攣症状の誘発、悪化 を
起 こすおそれがある。〕
低血糖症状 としての頻
② コン トロール不十分 な糖尿病患者 〔
〕
脈等の交感神経系反応 をマ スクす るおそれがある。
心機能 を抑制 し、症状が悪化す るおそれ
(3)低血圧症 の患者 〔
溶解した場合
②本剤50mgを 20mL Iこ
投与開始
1分後以降
7 2mL/時
4.8mL/11f 30 ClmL/11t 9 6mL/時
〔
使 用上の注意〕
3.0∼12.OmL/'テ
投与開始
か ら1 分 間
22 5mL/時
004
mg/kg/1mn
3_6mT/時
70kg
001-0.04
mg/kg/min
0.125
mg/kg/mh
10 8mL/時
30kg
60kg
適宜調整
22 5mL/'手
30kg
0.02
0.06
me/kg/miu:,mg/kg/min
屎
30kg
40kg
投与開始
投与開始
投与開始
投与開始
から1分間 1分後以降 か ら1分間 1分後以降
50kg
く手術時の頻脈性不整脈 に対す る緊急処置 〉
① 本剤 50mgを 5mLに 溶解 した場合
用 法 ・用量
最大用量
開始用量
40kg
く体重別静脈内持続投 与速度表 〉
精密持続点滴 装置 (シリンジポンプ又 は輸液 ポ ンプ)を 使用
す る場合 :表 内の単位 は投与速度 を表示
投 与開始
か ら 1分 間
く
手術後の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 〉
①本剤 50mgを 5mLに 溶解 した場合
寺
60kg
180.OmL/時
70kg
210.OmL/「手 67 2mL/『手 16.8∼67.2mL/時
心機能を抑制 し、症状が悪
左室収縮 機能障害のあ る患者 〔
化す るおそれがある。〕
く心機能低下例における頻脈性不整脈 〉
代償性心不全 の患者 よ りも、心不
非代償性心不全 の患 者 〔
-2-
全 が増悪 す るおそれがあ り、重篤 な状態 に陥 るおそれが さ
らにある。〕
**2.重 要な基本的注意
く共通 〉
(1)心電図による監視、血圧 の測定等、心機能 をモニ ター しな
が ら投与すること。血圧低下又 は徐脈 を認めた場合 等は減
量 あるい は投与 を中止 し、必要 に応 じて適切 な処置 を行 う
こと。 (「
過量投与」の項参照)ま た、PQ時 間が過度 に延
長 した場合、投与を中止す ること。
(2)心筋虚血 のリス クのある患者 では、心拍数減少の有益性が
血圧低下の危険性 を上回る と判 断された場合 にのみ適用 を
考慮す ること。
(3)狭心症 の患者 で類似化合物 (プロプラノロー ル塩酸塩)の投
与 を急 に中止 した とき、症状が悪化 した り、心筋梗 塞 を起
こ した症例が報告 されている。本剤 の投与 を中止す る場合
においても観察 を十分 に行 うこと。
14)心房細動及 び心房粗 動 に対 す る使用に際 しては、本剤の効
い拍数の減少であることに留意 し、頻脈性 (型)で あ
果が′
ることを確認す ること。 (「
臨床成績」の 2.手 術後の項 (2)
の試験成績を参照)
(5)本剤 の心拍数の減少効果 は、投与終了後、速やかに減弱す
るものの、 この効果 の消失 には投与終了後 30∼ 60分 を要
す るこ とに留意す ること。 (「
臨床成績」 の 1.手 術 時 の項
(3)参 照)
く手術時 。手術後の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 〉
(1)大侵襲手術後等 の心拍出量が低下 している患者 に本剤 を投
与す る場合、本剤投与開始前の心機能 を慎重 に観察する と
ともに、心電図による監視、血圧の浪1定に加 え、心拍 出量
及 び血液 ガス等 の心機能 をモニ ター し、患者の全 身状態 を
十分管理 しなが ら投与す ること。
(2)洞性頻脈 に対 して本剤 を投与す る場合 は、心筋虚血 や心不
全等の発生及びその悪化 のおそれのある患者 にお け る頻脈
処置 の必要性 を十分考慮 し、患者の基礎疾患、合併症の内
容、手術前の状態及び手術 内容等の事前 の患者情報 を精査
した上で、頻脈 の治療が必要 とされる場合 にのみ適用 を考
慮す ること。
(3)心不全 の徴候又 は症状が見 られた場合 は本剤 を直ちに中止
し、適切な処置 を行 うこと。 また、本剤投 与前 に適切 な緊
急措置が可能 となるように準備 してお くこ と。必要 に応 じ
てア トロピン、 βl刺激剤、輸液や昇圧剤 等 を準備 してお
くことが望 ましい。
(4)手術 時の使用 にお いては、 本剤 は緊急治療 を要 す る場合 に **
短期 間のみ適応す ること。患者 の状態 を十分観察 し、緊急
治療 の必要がな くなった場合 は、漫然 と継続投与 しないこ
と。 また、本剤投与 5∼ 10分 を目安 として、 日標 とす る
心拍数の低下が得 られない場合 は、本剤投与 を中止 し、適
切 な処置 を行 うこと。
(5)手 術後の使用 においては、 本剤 は緊急治療 を要する場合 に
短期 間のみ適応す ること。患者 の状態 を十分観 察 し、緊急
治療 の必要が無 くなった場合 は、漫然 と継続投与 しないこ
と。 また、本剤投与 5∼ 10分 を目安 として、 日標 とす る
心拍数の低下が得 られない場合 は、最大用量 に増量 す るか、
本剤投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
く心機能低下例 における頻脈性不整脈 〉
(1)本剤 の投与によ り心不全が悪化するおそれがあ り、重篤な
状態 に陥るおそれがあるため、心不全の悪化 に常 に注意す
ること。
② 患者 の状態 を十分観察 し、治療 の必要がな くなった場合 は、
漫然 と継続投与 しない こと。 また、本剤 を 10μ g/kg/min
の速度 まで増量 して も目標 とする心拍数の低下が得 られな
い場合 は、本剤投与 を中止 し、適切 な処置 を行 うこと。
(3)本剤 の減量 ・中止時に、患者 の状態に応 じて経 口 β遮断剤
へ の切 り替えを考慮す ること。
-3-
3.相 互作用
併用注意 (併用 に注意すること)
薬剤名等
臨床症状 ・
措置方法
機序 ・危険因子
交感神経系に
対 し抑制的に
作用する他の
薬剤
レセルピン等
交感神経系の過剰
の抑制 をきたすお
それ が あ るので、
減量す るなど慎重
に投与すること。
レセルピン等のカテコール
アミン枯渇剤が投与 されて
いる時にβ遮断剤のカテコー
ルアミン遮断作用が加 わる
と交感神経活性が過度に低
下するおそれがある。
血糖降下剤
インスリン等
低血糖症状(頻脈等)
をマス クすること
があるので、血糖
値に注意すること。
血糖値が低下するとカテ コ
ールアミンが副腎から分泌
さオ
L心 拍数を増カロさせるが、
心臓の βl受容体が遭断され
ていると、心拍数の増加が
起きず、頻脈のような低血
糖症状がマスクされるおそ
れがある。
カルシウム措
抗剤
ベラバミル
ジルチアゼム
等
相互 に作用が増強
されるおそれがある。
うっ血 性心不全の
おそれのある患者、
洞房プロック、房室
プ ロ ックのあ る患
者では重度の低血圧ミ
徐脈、心不全が発現
す るおそれがある
ので、減量するなど
慎重に投与すること。
カルシウム拮抗剤とβ遮断
剤は共に心収縮力や刺激伝
導系の抑制作用、血圧低下
作用を有するため、これら
の薬剤 との併用により作用
が増強するおそれがある。
ジギタリス製 房室伝 導時間が延
剤
長す るおそれが あ
るので、減量するな
ど慎重 に投与す る
こと。
ジギタリス製剤とβ遮断剤
は共に房室伝導時間の延長
作用を有するため、これら
の薬剤 との併用により作用
が増強するおそれがある。
クラス I抗 不
整脈剤
ジソピラミド
プロカインア
ミド
アジマリン等
クラスI抗 不
整脈剤
アミオダロン
ニ フエカラン
ト等
過度の心機能抑制
があ らわれるおそ
れがあるので、減量
す るな ど慎重に投
与すること。
クラス I抗 不整脈剤及びク
ラスⅢ抗不整脈剤は刺激伝
導系に対する抑制作用を有
するので、これらの薬剤 と
の併用で過度の心機能抑制
作用が起こるおそれがある。
クロニジン
クロニ ジン投与中
止後の リバ ウ ン ド
現象 (血圧上昇)を
増強す る可能性が
ある。手術前数日以
内にク ロニ ジンを
投与 中止 した場合
には、本剤の投与を
慎重に行うこと。
クロニジンを投与されてい
る患者でクロニジンを中止
すると、血中カテコールア
ミンが上昇し、血圧上昇 を
きたす。β遮断剤を投与す
ると、カテコールアミンに
よるα刺激作用が優位になり、
血管収縮がさらに増強され
るおそれがある。
交感神経刺激
剤
ア ドレナリン
等
血管収縮により、血 α、β刺激作用を有する薬
圧上昇 をきたす こ 剤の場合には、本剤により
とがあ るので注意 交感神経刺激剤の β刺激作
すること。
用が抑制され、α刺激作用
が優位 となり、血管収縮が
起ころおそれがある。
薬剤名等
コ リンエステ
ラーゼ阻害剤
ネオスチグミン
ジスチグミン臭
化物
エドロホニウム
塩化物等
フェンタニル
クエン酸塩
プ ロポフォー
ル
(1)重大な副作用
1)シヨック
シ ョック (過度の血圧低下)があ らわれることがあ る 005%)
ので、異常が認め られた場合には投与 を中止 し、適切 な処
機 序 ・危険因子
ー
本剤の代謝を阻害し、 本剤はエステラ ゼで代謝
これらの薬
び
されるため、
剤
作
作用が増強及
用時間が延長す る との併用により本剤の作用
おそれがあるので、 が増強及び作用時間が延長
減量す るなど慎重 するおそれがある。
に投与す ること。
措置方法
臨床症状 ・
徐拍作用 を増強す
るおそれがあるので、
減量す るなど慎重
に投与すること。
本剤及 び他剤 の作
プロカイン
スキサメ トニ 用時間が延長す る
ことがあるので、減
ウム
量す るなど慎重 に
投与すること。
置 を行 うこと。
2)心停止、完全房室プロック、洞停止、高度徐脈
※
心停止01%)、 完全房室プロック(頻度不明 )、洞停止10.∞
ことが
あるので、異常
%)、 高度徐脈(0.1%)があ らわれる
を行 うこ
た
し
、適切な処置
には投与を中止
が認め られ 場合
と。
フェンタニルクエン酸塩及
びプロポフオールは徐拍作
用を持 つ麻酔薬であ り、こ
れら薬剤 との併用により、
徐拍作用が増強するおそれ
がある。
* * 3 ) 心不全
※
心不全の急激な増悪があ らわれるおそれがある (頻度不明 )
ので、異常 が認め られた場合 には投与 を中止 し、適切 な処
置 を行 うこと。
② その他の副作用
1∼lo%未 満
同一の酵素によって代謝さ
れるため、拮抗的な阻害を
受ける もの と推測 される。
ヒ ト血漿を用いたカ ガ"
試験結果か ら、スキサメ ト
ニゥム との併用 で本剤の血
中濃度が最大 20%程 度上昇
する可能性がある。
循環器 測 血圧低下
呼吸器 注)
肝
臓
その他
4.副 作用
く手術時 の頻脈性不整脈 に対する緊急処置 〉
承 認時 の臨床試験 におい て 513名 中 80名 (15.6%)に 96件
の副作用 (臨床検査値 の異常 を含 む)が認 め られた。主な副
作用 は低血圧 ・血圧低下 60名 (11.7%)、 徐脈 3名 (06%)、
ST低 下 2名 (04%)、 シ ヨック 1名 (0.2%)、 自血球増多 2
名 (0.4%)、 ALT(GPT)上 昇 4名 (0.8%)、 AST(GOT)上
昇 3名 (06%)、 総 ビ リルビン上昇 3名 (06%)、 LDH上 昇
2名 (0.4%)等 であった。 (承認時)
*製 造販売後 の使用 成績調査及 び特定使 用成績調査 において
650名 中 47名 (72%)に 52件 の副作用 (臨床検査値 の異常
を含 む)が認 め られた。主 な副作用は低血圧 ・血圧低下 29
名 “ 5%)、 徐脈 5名 (0.8%)、 AST(GOT)の 上昇 4名 (06
%)、 肝機能異常 3名 (0.5%)、 ビリル ビン上昇 2名 (0.3%)
等 であ った。 (再審査終了時)
〈手術後 の頻脈性不整脈 に対する緊急処 置 〉
承 認時 の臨 床試験 において 239名 中 66名 (276%)に 100
件 の副作用 (臨床検査値 の異常 を含 む)が認 め られた。主
な副作用は低血圧 ・血圧低下 38名 (15.9%)、心停止 1名 (0.4
%)、 血小板減少 2名 (08%)、 ALT(GPT)上 昇 7名 (29%)、
AST(GOT)上 昇 6名 (2.5%)、 総 ビ リル ビン上昇 8名 (33
ー
%)、 γ ^GTP上 昇 7名 (2.9%)、 アル カリホス フアタ ゼ
上昇 5名 (2.1%)、LDH上 昇 4名 (17%)、 BllN上 昇 3名 (1.3
%)、 尿酸上昇 2名 (08%)、 ク レアチ ニ ン上昇 2名 (0_8%)
等 であ った。 (承認時)
**製 造販売後 の特定使用成績調査 におい て 607名 中 54名 (89
%)に 58件 の副作用 (臨床検査値 の異 常 を含 む)が認 め られ
た。主 な副作用 は低血圧 ・血圧低下 37名 (6.1%)、 徐脈 4
名 (0.7%)、 ALT(GPT)の 上昇 2名 (03%)、 肝機能異常 2
名 (0.3%)、 ビリルビン上昇 2名 103%)、 LDH上 昇 2名 ① 3
%)等 であった。 (再審査終了時)
**く心機能低下例 における頻脈性不整脈 〉
承 認時 の臨床試験 にお いて 93名 中 8名 (8.6%)￨こ 10件 の
副作用 (臨床検査値 の異常 を含 む)が認 め られた。副作用の
内訳 は、低血圧 ・血圧低下 ・収縮 期血圧低 下 4名 (43%)、
呼吸音異常 1名 (1.1%)、 喘息 1名 (1.1%)、 ALT(GPT)
加 1名 (1.1%)、 発熱 1
増加 1名 (1.1%)、 AST(GOT)増
1名
(1.1%)で あった。 (承
名 (1.1%)、 C―反応性蛋 白増加
認時)
-4-
1%未 満
徐脈 、ST低 下、肺動脈圧 上昇
喘息、低酸素血症
AST(GOT)上 昇、ALT(GPT)上 昇、
総 ビリルビン上昇、νGTP上 昇
白血球増多、血小板減少、アルカリ
ホスファターゼ上昇、LDH上 昇、BllN
上昇、クレアチニン上昇、尿酸上昇
※ :頻 度不明は自発報告 による。
注):発現 した場合 には、投与 を中止す るなど適切 な処置 を
行 うこと。
5.高 齢者 へ の投与
高齢者 では十分 に患者の状態 を観 察 しなが ら投与す ること。
高齢者 では生理機能が低下 してい ることが多 く、本剤 の
〔
〕
作用が強 く発現す るおそれがある。
6.妊 婦、産婦 、授乳婦等への投与
妊婦又 は妊娠 している可能性 のあ る婦人 には、治療 上の有
益性が危険性を上回 ると判断 され る場合 にのみ投与す るこ
〕
と。 〔
妊娠 中の投与 に関す る安全性 は確立 して い ない。
7.小 児等 へ の投与
低 出生体重児、新生児 、乳児、幼児又 は小児 に対す る安全
性 は確 立 してい ない (使用経験がない)。
8.過 量投与
過度の血圧低下又は過度の徐脈 をきた した場合 は、直ちに
本剤 の投与 を中止す ること。更 に、必要 に応 じて下記等 の
適切な処置 を行 うこと。
血圧低下 :輸液 の投与や吸入麻酔剤 の濃度を下 げ る等 の処
置 を行 う。更 に、必要 に応 じて、昇圧剤 を投与
す るが、交感神経刺激剤 を用 い る場合 は α刺激
作用が優位 に発現する こ とによる過度の昇圧 に
注意 して投与す ること。
徐 脈 :ア トロピンを投与 し、更 に必要 に応 じて βl刺
激薬 (ドプタミン等)や輸液等 を投与す る。
9.適 用上 の注意
( 1 ) 投与 時 :
1)本剤 は輸液以外 の薬剤 とは別経路 で投与す ること。(患者 の
心拍数 ・血圧の変化 に応 じて本剤 の投与速度 を適宜調節す
る必要がある。)
2)精密持続点滴装置 (シリンジポンプ又 は輸液 ポ ンプ)の 誤
操作 に よ り、過量投与の可能性があ るので、投与前 に精密
持続点滴装置 の操作 を十分習得 し、流量 の設定 には十分注
意する こと。
**10。 その他 の注 意
β遮断剤 (プ ロプラノロー ル塩酸塩、アテノ ロール 等)服用
中の患者では、他の薬剤 によるアナフイラキ シー反応が よ
り重篤 になることがあ り、 また、通常用量のア ドレナリン
による治療 に抵抗するとの報告、並びにグルカゴン静注が
有効であった との報告がある。
(nglmL)
AUCo― ∞
CLtot
Vd
乱′
遠 n/kg) (mL/kg)
T1/2
(mh)
1008±303 5934± 12.49 396± 046
418± 8.3
242± 67
平均値 士標 準偏差
1分 間 +60分 間静脈内持続投与 (健康成人)
健康成人5名 に0 25mg/毎 行血 で1分間投与後、0.04mg/kg/
mhで 60分 間静脈内持続投与すると、全血 中濃度 は投与 2
分後 で 最 高 に達 し、そ の全血 中濃度 (Cmax)は 2,008ng/
mLを 示すが、そ の後全血 中濃度 は低下 し、投与 開始5分
後 にほぼ定常濃度 とな り、投与 61分 後の全血 中濃度 (Ca品 )
は 1,237ng/mLで ある。AUCは 82.43 μg・min/mL、 投与
終了後 の血 中半減期 (T1/2)は3.47分 である。D
Tmな
(min)
C^"t
(ng,hl)
Cot-i"
(nglml)
2CX18±798
1237± 329
AUCo― ∞
min/mL)
(μ
g・
(min)
8243± 2352
3.47±044
2用 量 (1分間 +10分 間静脈内持続投与)漸増投与 (健康成人)
健康成人 6名 に0.06mg/kg/minで 1分間投与後、0.02mg/
kg/minで 10分 間静脈内持続投与 し、更 に用量 を切 り替 え
て0 125mg/kg/minで 1分 間投与後、0 04mg/kg/mmで 10
分 間静脈 内持続投与する と、全血 中濃度 は投与開始 2分 後
で速 やか に定常 に達 し、用量切 り替 えの 2分 後 (投与開始
13分後)にCm笙に達 した後、速やかに定常 に達 した。②
004m」k留hh
X10分間
Cllnun
(ng/mL)
(ns,/mL)
Tmr(rz-22mia)
(min)
1990± 280
13± 0
655± 136
C22mln
(ng/mL)
3.5± 0.3
1270± 160
平均値 士標準偏差
(4)
肝障害患者 にお け る薬物動態
Pugh分 類 A:5名 、B:l名 )及び健康
肝障害患者 6名 (Cttd―
成人6名 に0 06mg/kg/minで 1分 間投 与後、0.02mg/kg/
minで 60分 間静脈 内持続投与 した とき、全血 中濃度のCm笙
及 びAUCは それぞれ 142及 び144倍 、肝障害患者で高 く
推移 したが、T1/2は4.0分 であ り、健康成人 と差がない こ
とが示 された。9
AUCo― ∞
min/mL)
(μ
g・
Cmax
(ng/mL)
(ng/mL)
肝障害患者 942± 140
866± 54
52.4± 52
40± 0.4
健康成人
641± 125
363± 36
40± 15
665± 119
Cst*io
平均値 ±標準偏差
2.代 謝
本剤は ヒ ト肝臓及 び血漿 中で加水分解 され、速やかに代謝
される。肝代謝 ク リアラ ンス は肝血流 が律速 と考え られ、
全身クリアランス の約 半分 を占める。 また、カ ガ"の 血
漿 中代謝半減期 は41分 であ り、血漿 中での代謝の寄与 も
大 きい。 ヒ ト肝臓 における主代謝酵素 はカルボキシエステ
ラーゼ、 ヒ ト血漿 中 における主代謝酵素 は擬 コリンエステ
ラーゼであ ると推 定 された。つ
また、本剤 及びその代謝物 (カルボン酸体、安′
息香酸体)は
ヒ トのチ トクロー ムP450の 分子種 (CYPlA2、 CYP2C9、
CYP2C19、 CYP2D6及 びCYP3A4)に 対 してほ とんど阻害
活性 を示 さなかった (力 ■“ )。9
3.
排泄
主排泄経路 は尿 中 であ り、健康成人 に0 04mg/kg/minで
60分 間投与する と、投与 24時 間後 までに約 99%が 尿 中に
排泄 される。その うち未変化体 は8.7%で あ り、主要代謝
物 はカルボ ン酸体 である。1)
4.
蛋白結合率
ヒ ト血 清 に対 す る蛋 白結合率 は15∼ 70%で
Йめ 、限外ろ過法)。。
T1/2
平均値 士標準偏差
35± 3.7
Cmu,t2-22md)
２・
／
︲
ｍ
Ｔ
Cm*ir
(nc/mL) けg・
mh/mL)
704± 119
AUCO― ∞
コ
血ル/mL)
(μg・
27.8± 34
〔
薬 物 動 態〕
1.血 中濃度
(1)60分間静脈 内持続投与 (健康成人)
健康成人5名 に0.04mg/kg/minで 60分 間静脈 内持続投与
す る と、全 血 中濃度 は投 与 開始約 15分 後 で定常 に達 し、
投 与 60分 後 の全血 中濃 度 (C∞mln)は1,008ng/mLを 示 し、
AUCは 59 34μg・min/mLで ある。投与終了後の血 中半減
期 (T1/2)は396分 であ り、全 身 クリア ラ ンス (CLtot)は
41 8mLん 山げkg、分布容積 (Vd)は242mL/kgで あ る。D
Tmar(o-rrnin)
(min)
Cmu(o-11nia)
２
／ ｍ
・
Ｔ ｍ
(2)調製方法 :
本剤 は、1パ イア ル (ランジオ ロール塩 酸塩 50mg)を 5mL
以上の生理食塩液等で溶解 する。
10mg/mLを 超 える濃度で点滴 す ると、 局所反応や皮膚壊
死が発現す るおそれがあるので、十分に注意すること。精
密持続点滴 装置使用 に際 しては、バ ッグあ るいはシ リンジ
内に気泡が混入 しないよ うに注意す ること。
ある(カ
臨 床 成 績〕
〔
皿中 温 度
手術時の頻脈性不整脈 に対する緊急処置
プラセボを対照 とした二重盲検比較試験 において、麻酔中
に緊急治療 を要す る高血圧症、虚血性心疾患、心電図上の
虚血性変化等を有 す る息者 における上室性頻脈性不整脈 に
対す る短期 心拍数調節薬 としての有用性が確認 された。6.0
二重盲検比較試験 を含 む臨床試験 において、本剤投与前 に
比べ′
さ拍数が20%以 上減少 した症例 は 117名 中 102名 (872
%)で ある。なお、対象 とした上室性頻脈性不整脈の内訳は、
洞性頻脈 110名 、心房細動 7名 であ った。 これ らの臨床試
験 は、11分 投与で実施 されている。6-9)
第 Ⅲ相二重盲検比較試験 において、心拍数 の減少効果は本
剤投与 2∼ 3分 後か らプラセボに比 べ 有意 とな り、 この効
果 は本剤投与中持続 し、投与終了後 30∼ 60分 で消失 した。
6.η
本剤 を複数 回投与 した 10名 において、再投与 までの投与
間隔は平均 67.2分 (最短 25分 、最長 215分 )であ り、初 回
投与時 と再投与時 で本剤 の有効性及 び安全性 に差異は認め
られていない。9
2.手 術後 の頻脈性不整脈 に対 する緊急処置
(1)プラセポ を対照 とした二重盲検比較試験 にお いて、手術後
に緊急治療 を要す る高血圧症、虚血性心疾患、心電図上の
虚血性変化等 を有 す る心筋虚血の高 リスク患者、又 は心臓
血管手術、開胸術 、上腹部手術及び食道癌手術等 の大侵襲
手術後 の上室性頻脈性不整 脈 に対す る心拍数調節薬 として
10
の有用性が確認 された。
にお いて、本剤投与前 に
む臨床試験
を含
(2)二重盲検 比較試験
比べ心拍数が 20%以 上減少かつ心拍 数が 100回 /分 未満 に
達 した症例は、200名 中 98名 1490%)で あ り、不整脈 の種
房細動 ・心房粗動 75名 中 37名 (493%)、 洞性
類:Uで は`さ
1' な お、後期
10∼
125名
中 61名 (48.8%)で あ った。
頻脈
10)は
12)及
び第 Ⅲ相 二重盲検比較試験
手術後 7
第 Ⅱ相試験
日以内で実施 されている。
**3.心
機能低下例 にお ける頻脈性不整脈
・
(1)心機能低下例 にお ける頻脈性 不整脈 (心房細動 粗動)を
ゴ
ン
対象に、 ジ キシ を対照 とした単盲検 比較試験 を実施 し
た。主要評価項 目であ る治験 薬投与 開始 2時 間後 における
治験薬投与 直前 の心拍 数 に対す る 20%以 上 の徐拍化 か つ
心拍数 1lo回 /分 未満 を認 めた被験者 の割合 (目標達成被
験者の割合)に お いて、本剤群 は目標達成率 を増加 させた。
なお、本剤 は lμg/kg/minに て静脈 内持続投与 を開始 し、
原則 lμg/kg/minの 増減幅 で適宜調節 し、最大投与量 と
19
して 10μ g/kg/minを超 えない こととした。
調整解析 J
投与群
目標達成
被験者 の割合
本剤群
48.8%(40/82名 )
48.0%Ⅲ
ジゴキシ ン群
13.3%(13/98名 )
139%
目標達成
被験者の割合
a)治験薬投与直前 の心拍数及 び治験薬投与前 の左室駆出率 を共
変量 とした線形確率モ デルを用いて算出 した。
*:pく 0 0CDl(ジゴキシ ン群 との比較)
投与直前
30分 後
1時 間後
本剤群
138.1
±1 5 . 7
126 3
±2 C 1 6
117 3
±2 2 . 3 '
ジゴキシ ン群
1380
±1 5 . 0
1283
±19.3
125.4
±2 0 . 4
般 学
心拍数 (回/分 )
名 名
投与群
一化
上記試 験 にお い て、副 次評 価 項 目で あ る各時点 の心拍 数 に
お い て、 本 剤 群 は投 与 後 速 や か な心 拍 数低 下作 用 を示 し
た。 13)
3)ラ ンジオロール塩酸塩のαl及び α2受容体 に対す るKi値 は、
それぞれ 815及 び 180 1μMで あ り、 α受容体 にはほ と
19
んど作用 しない (力 Й麟ο)。
(2)β遮断作 用の持続性
イソプロテ レノール投与 による心拍数増加 に対 して、 ラ ン
ジオロール塩酸塩 は用量 に応 じた心拍数増加抑制作用 を示
し、抑制作用の消失半減期 は 11分 か ら18分 である (イヌ)。
一方、同モデルにおいてプロプラノ ロール塩酸塩 の抑制作
19
用 の消失半減期 は 60分 以上であ る。
(3)不整脈 に対する作用
ー
交感神経電気刺 激誘発頻脈及 びイソプロテ レノ ル誘発頻
・
脈、ハ ロセン ア ドレナリ ン誘発 の不整脈あ るいはア コニ
チ ン誘発不整脈 に対 して、 ラ ンジオロール塩酸塩 は用量 に
1°
応 じて抑制作用 を示す (イヌ)。
(41頻脈時 の心拍出量減少に対する作用
ア ドレナ リン投与による頻脈 と低心拍 出量 に対 して、 ラ ン
ジオ ロー ル塩酸塩 は心拍数 を減少 させ ることによ り、心拍
出量 の減少 を改善す る。 この作用 は、拍動時間が長 くな る
ことで一 回拍出量が増加す るためであると考 え られ るが、
過量投与 した場合 には逆 に心拍 出量 を減少 させ る可能性が
1つ
ある(イヌ)。
の
の作用
他
(5)そ
1)膜安定化作用 (MSA:membrane stab」 レing acu宙ty)及び
内因性交感神経刺激作用 (ISA:intrinsic sympathomime_
15,10
ic aci宙ty)は認 め られない (昴 ガ")。
ー
2)イソプロテ レノ ル処置 による レニ ン分泌及 び糖 代謝 の克
ー
一
進に対 して有意な変化 を及ぼさない。 方、プロプラノロ
ー
ニ
ン
び
ロ
ル
によるレ
レノ
分泌及
ル塩酸塩 はイツプ テ
処置
19
ヌ
の
を有意
に抑制する(イ
)。
克進
糖代謝
**(6)薬 力学的薬物相互作用
ジギタリス製剤、 クラス I抗 不整脈剤、 クラス Ⅲ抗不整脈
剤、 カルシウム措抗剤及 び麻酔剤 との併用 によって、 ラ ン
ジオ ロー ル塩酸塩 の心拍数減少、PR間 隔延長、平均血圧
201
低下 のいずれかが相乗的に増強 され る (イヌ)。
2時 間後
110 2
± 192・・
有効成分 に関す る理化学的知見〕
〔
ラ ンジオロー ル塩酸塩 (Landiolol Hydrochloride)
4y』 methyl
2,,Dhlethy卜 1,3-dloxola■
[(S)‐
(―)―
hydroxy-3-(2-lnorphounocarbonyl‐
3-{4-[(S)-2ヽ
alnino)ethylarnino]propoxy)phenylpropionate
mOnOhydrochlonde
構 造 式
1223
±2 0 5
平均値 ±標準偏差
*:p=00003、 **:pく 00001(治 験薬投与直前の心拍数及び
治験薬投与前の左室駆出率を共変量 とした共分散分析による
ジゴキシン群 との比較)
薬 効 薬 理〕
〔
1.作 用機序
主に心臓 に存在 す るβl受容体 に作 用 し、交感神 経終末及
び副腎髄 質 よ り遊離 されるノルア ドレナ リン及びア ドレナ
リンに よる心拍数増加作用 に拮抗す ることで抗不整脈作 用
を発現 す る。
2.薬 理作 用
(1)βl受容体選択性
1)ランジオ ロー ル塩酸塩 の βl及び β2受容体 に対す る Ki値 は、
10
それぞれ 62.1及び 1,890nMで ある(力 宙加の 。
ー
ロ
の
l(摘
ンジ
ル塩
出心房筋)遮断作用及び β2(気
21ラ
オ
酸塩 β
の
は、
それぞ れ 631及 び 3.91
用
管平滑筋)遮断作
PA2値
壼 o)。 15)
である (力 ゞ
-6-
分 子 式 C25H39N308・ HCl
分 子 量 546 05
ー
性 状
自色 の結晶性 の粉末 で、水、 メタノ ルに極 めて溶
ー
エ
やや溶けやす い。
けやす く、 タノ ル (99.5)に
融 点
約 125℃
ー
分配係数 023(pH6.0、■オクタノ ル/緩 衝液)
n―
オクタノール/緩 衝液)
0.56(pH7 0、
2.7(pH8.0、■オクタノール/緩 衝液)
包 装 〕
〔
注射用オノアク ト50(50mg):5バ イアル、10バイアル
主 要 文 献〕
〔
1)中 島光好 ほか
2)村 上 員 ほか
3)高 畑武功 ほか
4)恒 川 健 ほか
5)中 出 進 ほか
6)吉 矢生人 ほか
7)吉 矢生人 ほか
8)吉 矢生人 ほか
9)裏 辻悠子 ほか
**10)妙 中信之 ほか
11)小 野薬品工業
**12)妙 中信之ほか
**13)永 井良三ほか
14)榊 原陵治 ほか
15)代 谷 務 ほか
16)代 谷 務 ほか
17)代 谷 務 ほか
18)村 木克彦 ほか
19)代 谷 務 ほか
20)代 谷 務 ほか
臨床医薬 ,16:1531,2000
Drug Metab Pharmacokinet,20:337,2005
Drugs R D,6:385,2005
薬物動態 ,12:31,1997
CYP分 子種へ の影響 (社内資料)
臨床医薬 ,13:4949,1997
臨床医薬 ,18:1049,2002
臨床医薬 ,16:155Z2000
臨床医薬 ,13:5009,1997
Am」 CardOVasc.Drugs,13:353,2013
手術後〉前期第 Ⅱ相試験成績 (社内資料)
〈
CIュ Drug lnvesig"33:505,2013
CLc.」"77:908,2013
β受容体 に対 す るKi値 (社内資料)
基礎 と臨末 ,31:2913,1997
基礎 と臨床 ,31:2925,1997
頻脈時の心拍 出量減少改善作用 (社内資料)
」Pharmac01 Exp Ther.,278:555,1996
基礎 と臨床 ,31:2967,1997
薬力学的薬物相互作用 (社内資料)
文献請求先〕
〔
主要文献に記載の社内資料につ きましても下記にご請求下さい。
小 野 薬 品工 業 株 式 会社 医薬 情 報 部 くす り相 談 室
〒541-8564大
阪市中央区久太郎町 1丁 目8番 2号
電話 0120-626-190
製造 販 売〕
〔
団目塩票憂齢誕曇よ式会社
-7-
OA― イ」
(新開発表用)
1
う´
3
4
販 売
一 般
名
ア ジル ハ 錠 1 0 m g 、同 2 0 m g 、同 4 0 m g
名
ア ジル サ ル タン
申 請 者 名
成 分 。分 量
用 法 。用 量
6
効 能 。効 果
武 田薬 品 工業株 式会社
ア ジル バ 錠 1 0 m g : 1 錠 中
アジル サル タ ン と して 1 0 m g 含有
ア ジル バ 錠 2 0 m g : 1 錠 中
アジル サル タ ン と して 2 0 m g 含有
ア ジル バ 錠 4 0 m g l l 錠 中
アジル サ ル タ ン と して 4 0 m g 含有
通常、成人 にはアジル サ ル タ ン として 2 0 m g を 1 日 1 回 経 口投与 す る。 なお、年
齢 、症状 に よ り適宜増減す るが、 1 日 最大投与量は 4 0 m g とす る。
高 血圧 症
本剤 は、持続性 ア ンジオ テ ンシン II受容体拮抗薬で あ り、強力 かつ 持続 的な降圧
7
備
考
効果 を有す る高血圧症 治療薬 であ り、今般 、本邦 にお い て 1歳 以上 の小児高血圧
患者 に対す る適応 取得 の ための臨床試験 を開始す る予 定である。
添付文書 を別紙 として添付。
一一
一一一
一一
一一
一一
一
一一
一一一
一一一
一一
一一
一一
一一
一一
￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨￨
**2014年 6月 改 言∫(第 8版 )
*2014年 6月 改 言
丁
持続性ATlレ セ プ ター ブ ロ ッカー
処方箋 医薬 品n.
ll本標 準商品分類番 号 872149
Fざヽ■ビ
ツプ
θ昭
賢 湖 7ビη θjOg*t*
＼
貯
:ネ 温 保
法
承認番 け
Omg 22600,ヽヽlX00521
使 用 期 限 : 外 箱 に 表 4 t の使 用
期 限 内 に 使 用す る こ と。
( 使用期限内であっても開封後は
なるべ く速やかに使用すること。
)
2湖 ン ド錠40mg
「
別 紙
薬価収載
販 売開始
2014イli 5月 2014年 6月
20鴫 22400fヽヽIX00038
2012イF4月
2012年 5'1
40mg 2240()AMX00039
2012114月
2012年 5月
レ
「
ビ」
タ
タ
そ
の
モ
ДZJユVピ 乃わ
わお′
θJ7g,20mg、&40町 .
7, )vt)v t >flfr_
使用上の注意】
【
(次の′
患者には投与しないこと)
禁 忌】
【
(1)本
剤 の成分 に対 し過敏症の既往歴のあ る患イ
(2)妊
婦 又は妊娠 して い るT 可
能性 の あ る婦 人 ( 「
1 1 婦、産妬} 、
授乳婦等へ の投 与」の項参照 )
0 ア リスキ レンフマ ル酸塩 を投 ′
, 中 の糖尿病患 者( ただ し、
他の降「
t 治 療 を行 って もなお血丹1 のコ ン トロー ルが 著
しく不良の患 者 を除 く) [ 非致 死γL 脳卒 中、腎機能障t i F 、
高 カ リウム血 症 及 び低■1 圧の リス ク増 加が 報告 され て
い る。] ( 「[ 要 な基 本的注意」の項 参照)
組成 。性状】
【
の分
中成
錠 効
１有
一角
り
形
錠 剤 の色
識別 コー ド
フ ィル ム
コ ー テ ィ ン グ錠
l l l制線入
l 面 りの
フ ィルム コー テ ィング錠
微 黄赤 色
`版赤色
=,A]
I A2
o nl
0 02
黄色
O A4
(D
nQ
責 ︲〓
ド1li
レサ フ
ア ジルサ ル タン ア ジ ル サ ル タ ン ア ジフ
レタ ン
10mg
20mg
40mg
一一
形 状
L fi
ア ジルバ錠 10mg ア ジルバ 錠20mg ア ジ ル バ 錨ヒ
40mg
佃1 1 白
￨
長 1(nun)
短径 (皿)
厚 さ(mm)
糸
り31
約 33
約33
:
乳
添 加物
糖水和物、ト ウモロ コ シデ ンプ ン、 ヒ ドロキ シプ ロ ピル
セ ルロー ス、低 置換 度 ヒ ドロキ シプロ ピルセルロー ス、マ ク ロゴー
ル6 0 0 0 、ステア リン酸 マ グネシウム、 ヒプロメロー ス、酸化チ タン
( 以上全製却1 に含 有) 、結 品 セル ロー ス( 錠2 0 曜, 4 0 m g に のみ 含 イ「) 、
のみ含有) 、1 二 酸化鉄 ( 錠1 0 m g , 2 0 m g
黄色 i 二酸化鉄 ( 錠1 0 m g , 4 0 m g に
にのみ合有 )
効能 。効果】
【
高拍L圧症
用法 ・用量】
【
通 常 、成 人には ア ジルサ ル タン と して20mgを lHl卜 1経 H投
′ る。
チす
なお、 年齢 、 Jil状に よ り適 宜増 減 す るが 、1日 it大
投 与量は40mgと す るc
一――――
―<用 法 。用量 に関連 す る使 用上の注意 >― 一――― :
本剤 の 降圧効 果 を考慮 し、 本斉1 適用 の 可 否 を慎 重に判 断
す る とともに、2 0 m g よ り低 用量 か らの 開始 も考慮 す る こ
とt ( 1 臨 床成績】の項参照)
,111)処方隻医薬 品 :iL意 ―医11等の処 方箋 に よ り使用lする こ と
1 . 慎重投与 ( 次の患者 には1 ザ
重に投与す るこ と)
〔
(1)両
側性 腎動脈狭 窄 の あ る思 者 又 は 片腎 で 腎動 脈 狭 窄 の あ
る患 者 ( 「
電要 な基 本的注意」の項参照)
カ リウム血症 の患 者 ( 「
(2)高
重 要なり
基本的注意」の項 参照 )
(3)重
の あ る患 者 [ 腎機能 を悪化 させ るお それ
篤 なl f 機能障 1 年
があ るこe C F R 1 5 m L / m h / 1 7 3 m 2 未満 の患孝 での 使用経験 は
少 な いの で、 この よ うな患 者 に対 して は、 低 用 量 か ら投
与 を開始 し、増 i t す る場 合 は患 者 の状 態 を十 分 に 観 察 し
なが ら徐 々に行 うな ど慎重 に投 ` i するこ とc ]
に) 肝機 能障害 の あ る患 者 [ 外国 にお い て、 中等度 の 肝機 能 障
害患 考 で アジルサ ル タ ンの I m 中濃 度 ( A U C ) は 、 健康 成 人
と比 較 して6 4 % 上 昇す る こ とが 報告 され てい る。 高 度 な
の項参
肝機能障害患者での使り
ll経
験はない。
](I薬物動態】
員
魚)
( D 脳血L 管障 害 の あ る患 者 [ 過度 の 降圧 が脳血流 不 / F N を
引 き起
こ し、病態 を悪化 させ るおそれが あ る。]
(6)薬
斉1 過敏症の既往 歴 の あ る忠 者
′
0 高 齢者 ( 「
高齢 者へ の投 ユJ の項参照)
2 . 重要 な基本的注意
(1)両
l u 性早
f 動脈 狭 窄 の あ る患 者又 はル
i ず子でT f 動脈 狭 窄 の あ
る患 者 において は 、 腎 血流 量の減 少や 糸球 体 ろ過 ' I I の
低
下 に よ り急 速 に 腎 機 能 を悪 化 させ るお そ れが あ るの で 、
治療 上や む を得 な い と判 断 され る場 合 を除 き、使 用 は避
ける こと。
( 2 ) 高カ リウム 血l 症の患 者 にお い て は、 高 カ リウム l 血
ソ
l i を川1
悪 させ るおそれ が あ るの で、治療 上 や む を得 な い と判 断
され る場合 を除 き、使 用 は避 ける こ とc
また、T f 機能障 害 、 コ ン トロー ル不 良 の 糖 尿病 等 に よ り
l m 清カ リウム値 が 高 くな りやす い 患 者 で は、 高 カ リウム
11ソ
1 : が発現 す るお そ れ が あ るの で、 前l 清カ リウ ム l l に' i :
意す ること3
0 ア リスキ レンフマ ル 酸 塩 を併 用 す る場 合 、 腎 機 能 障 害 、
高 カ リウム血[ 症及 び 低 血圧 を起 こ す お それ が あ る た め 、
患 者 の 状 態 を観 察 しな が ら1 真
重 に投 l J する こ とc な お 、
e C F R が 6 0 m L / m h / 1 7 3 m 2 未満 の 腎機 能障 害 の あ る患 者へ の
ア リスキ レンフマ ル 酸 塩 との 併 り
‖につ い て は、 治療 上や
むを得 ない と判断 され る場合 を除 き避 けるこ とc
“) 本却l の投 与に よ り、急 激 な l m 圧の 低 ドを起 こす お そ れ が
あ るの で、 特 に次 の 患 者で は低 用 量 か ら投 与を開始 す る
な ど、 忠 者 の状 態 を ￨ ‐
分 に観 察 しなが ら慎 重 に投 r J する
こ と.
ア. 血 液透析中の患者
イ. 厳 重な減塩療 法 中 の 患者
ウ. 利 尿降圧剤投 与 中 の 患者
(5)降
圧 作 月1 に基 づ くめ ま い 、 ふ らつ きが あ らわれ る こ とが
あ るので、 高所 作 業、 自動 l F の運 転等危 険 を伴 う機械 を
操作 す る際 には注 意 させ ること。
(6)手
術 前2 4 時間は投 ′
i し な い こ とが望 ま しい ( アンジオテ ン
シ ン Ⅱ受容体拮抗 斉1 投 ′
チ中 の 患 者 は、 麻酔 及 び 手術 中 に
レニ ン_ アンジオテ ンシ ン系 の抑 I J 作用 に よる高 度 な1 1 圧
低下 を起 こす 口
∫能性 が あ る) 。
4.副作用
承 認時 まで の 国内 の 臨床試 験 で は、930例中の97例 (104%)
に臨床検査値 の異常 を含 む副作 用 が認め られた。
(1)重
大 な副作用 (いずれ も頻 度不 明)
以下 の副作用があ らわれ る こ とが あ るので注意す る こと。
1)血管 浮腫 :顔 面 、 口 唇 、 舌 、 咽 ・喉頭 等 の腫 脹 を症
状 とす る血 管 浮腫 が あ らわれ る こ とが あ るの で 観 察
を十 分 に行 い 、 異常 が 認 め られ た場合 に は投 与 を中
止 し、適切 な処置 を行 う こ と。
2)シ ョック、失神 、意 識 消 失 :シ ョック、 血圧 低 下 に
伴 う失神 、 意 識消 失 が あ らわ れ る こ とが あ るの で、
観 察 を十分 に行 い 、 冷 感 、 嘔 吐、 意識 消 失等 が あ ら
わ れ た場合 に は、直 ち に適切 な処 置 を行 う こ と。特
に血 液透析 中、厳重 な減 塩 療 法 中 あ るい は利 尿 降圧
剤投 与 中 の患 者 で は低 用 量 か ら投 与 を開始 す るな ど、
患 者 の状態 を十分 に 観 察 しなが ら慎 重 に投 与 す る こ
と。
3)急性 腎不 全 :急 性 腎 不 全 が あ らわれ る こ とが あ るの
で、 観察 を十 分 に行 い 、 異 常 が認 め られ た場 合 に は
投与 を中止 し、適切 な処 置 を行 うことの
4)高 カ リウム血 症 :重 篤 な高 カ リウ ム血症 が あ らわれ
る こ とが あ る ので、 観 察 を十 分 に行 い 、異 常 が認 め
られ た場合 には、直 ちに適切 な処置 を行 うこ と。
の他 の副作用
(2)そ
3 . 相互作用
併 用注意 ( 併用 に注意す る こ と)
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
機序 ・危険因子
ア ル ドステ ロ ン拮 抗 血 清 カ リ ウ ム 値
剤 ・カ リウム保持性利 が 上 昇 す る こ と
が あ るの で注 意
尿剤
ス ピロノラク トン、 する こと。
トリアムテ レン、
エ プレレノ ン等
カ リウム補給剤
塩化 カリウム等
本剤 の ア ル ドステ ロ
ン分泌抑 制作用 に よ
リカ リウ ム貯留作用
が増 強す ることに よ
る。
危険因子 :特 に腎機
能障害 の あ る患者
利尿 降圧剤
利 尿 降圧 剤 で治
フ ロセ ミ ド、ト リク 療 を 受 け て い る
ロルメチ アジ ド等
患 者 に 本 剤 を初
め て投 与 す る場
合、 降圧 作用 が
増 強 す るお それ
が あ るの で注 意
す る こ と。
利尿降圧剤 で治療 を
受けている患者には
レニ ン活性が充進 し
て い る患者が多 く、
本 剤 が 奏 効 しや す
い^
ア リスキ レンフマル酸 腎 機 能 障 害 、 高 併用 に よ リレニ ン_
カ リ ウ ム 血 症 及 ア ンジオテ ンシン系
塩
び 低 血 圧 を 起 こ 阻害作用が増強 され
∫能性がある。
す お そ れ が あ る る口
ため、腎機能、
血 清 カ リウム値
及 び 血 圧 を十 分
に観 察 す る こ と。
なお 、 eGFRが
60mL/min/173m2未
満の腎機 能障害
の あ る患 者 へ の
ア リス キ レ ンフ
マ ル 酸 塩 との 併
用 につ い て は、
治 療 上 や む を得
な い と判 断 さ れ
る場 合 を 除 き避
ける こ と。
01∼ 5%未 満
頻 度不 明
発珍 、 湿 珍 、掻 洋
過敏症ロ
2 循環器
めまい
3 精神 神経系 頭 痛
4)代謝異常
血 中 カ リウム上昇 、
血 中尿酸 上 昇
5)'肖化器
下痢
ALT(GPT)、
6)肝臓
A S T ( G O T ) の 上昇
BUN、 ク レアチ ニ
7)腎臓
ンの上昇
8)その他
血 中CK(CPK)上 昇
注2 ) このような場合には投与を中止すること。
アンジオテンシン変換 腎 機 能 障 害 、 高 併用 に よ リ レニ ン_
カ リ ウ ム 血 症 及 ア ンジオテ ンシン系
酵素阻害剤
び 低 血 圧 を 起 こ 阻害作用が増強 され
す お そ れ が あ る る可能性がある。
ため、腎機能、
血 清 カ リ ウ ム値
及 び 血 圧 を十 分
に観 察す るこ と。
リチウム
リチ ウ ム 中 毒 が 腎尿細管 における リ
起 こ る お そ れ が チ ウム の再吸収が促
あ る の で 、 リチ 進 され る。
ウ ム と併 用 す る
場 合 に は、 血 中
の リチ ウム濃 度
に注 意す る こと。
非 ステ ロイ ド性
消炎鎮痛剤
(NSAIDs)・COX‐2
選択的阻害剤
イ ン ドメ タシン等
降 圧 作 用 が 減 弱 非 ステ ロ イ ド性消 炎
す ることが ある。 鎮痛剤 ・C O X 2 選択
5.高齢者 へ の投与
(1)高
齢 者 で は患 者 の 状態 を観 察 しなが ら低 用量 か ら投 与 を
開始す るな ど慎重 に投 与 す る こ と。 [一般 に過度 の 降圧 は
好 ま し くない とされて い る (脳梗 塞等が起 こるお それが あ
る)。
]
(2)臨
床 試 験 では65歳以上 の 高齢 者 と65歳 未満 の 非 高齢 者 に
お い て、本剤 の効果、安 全性 に差 は認 め られ てい ない。
6.妊婦 、産婦 、授乳婦等 へ の 投与
(1)妊
婦 又 は妊娠 して い る可 能性 の あ る婦 人 に は投 与 しな い
こ と。 また、投 与 中 に妊 娠 が 判 明 した場 合 には、直 ち に
投与 を中止す るこ と。 [妊娠 中期 及 び末期 にア ン ジオテ ン
シ ン Ⅱ受 容体 拮抗 剤 や ア ン ジオ テ ンシ ン変換 酵素 阻害剤
を投 与 された高血 圧症 の患 者 で羊 水 過少症 、胎 児 。新 生
児 の 死 亡 、新 生 児 の低 血 圧 、 腎不 全 、 高 カ リウ ム血 症 、
頭 蓋 の 形 成不 全 及 び羊 水 過 少 症 に よる と推 測 され る四肢
の拘 縮 、頭蓋 顔面 の変 形 、 肺 の 低 形成 等 が あ らわれ た と
の報告 がある。]
(2)授
乳 中 の婦 人 に投 与 す る こ とを避 け、 や む を得 ず投 与 す
る場合 には授 乳 を中止 させ る こ と。 [ラ ツ トの周 産期 及 び
授乳期 に本剤 を強制経 口投 与 す る と、0 3mg/kg/日以上 の
群 で 出生児 に腎孟 拡張 が 認 め られ、 10mg/贈/日 以上 で体
重増カロの抑制が認 め られ てい る。]
7.小児等 へ の投与
低 出生 体 重児、新 生児、 予L児、幼 児 又 は小 児 に対 す る安 全
性 は確 立 してい ない (使用 経験 が ない)。
的阻害剤 は血管拡張
作用 を有す るプ ロス
タグラ ンジ ンの合 成
を 阻 害 す る こ とか
ら、降圧作用 を減弱
させ る可能性 があ る
と考 え られている。
腎機 能 障害 のあ
る患 者 で は 、 さ
らに 腎 機 能 が 悪
化 す るお それ が
ある。
非 ステロイ ド性消炎
鎮痛剤 ・COX‐2選択
的阻害剤 のプロスタ
グラ ンジン合成阻害
作用 によ り、腎血流
量が低下するため と
考えられている。
-2-
8 . 適用上 の 注意
薬剤 交付 時 : P T P 包 装 の 薬剤 はP T P シ ー トか ら取 り出 して
服用 す る よ う指導 す るこ と。 [ P T P シ ー トの誤
飲 に よ り、 硬 い 鋭 角 部 が 食 道 粘 膜 へ 刺 入 し、
更 に は穿孔 をお こ して縦 隔 洞 炎 等 の重 篤 な合
併症 を併発す るこ とが報告 されて い る。
]
薬物動態】
【
1.血中濃度
(1)単
回投与 "
健 康 成 人 に ア ジルサ ル タ ン20mg(9例 )及 び40mg(9例 )を
単 回投 与 した時 、未 変化体 の血 漿 中濃 度推 移 及 び薬 物 動
態学 的 パ ラメー タは以 下の とお りであ る。
耐鰤
―
-ア
アジルサルタン40m0
ジルサルタン20m9
投与後 の 時間 (h)
AUCOinf
h /mL)
(ng・
(nc/mL)
20mg
2,0201± 4961
401ng
4,7078± 1.0483
18■
06
24± 05
15,4758± 4.4138
338920± 81093
／①
︲
Ｔ
Ｔ ＜
c-".
投 与量
て重 度 腎機 能 障 害 者 の トラ フ 時 血 漿 中薬 物 濃 度 は3 5 1 ∼
6 1 3 % 増 加 し、重 篤 な腎機 能障害者 ( e G F R ※
が1 5 未満) の トラ
フ時血 漿 中薬物濃 度 は5 1 0 ∼9 1 9 % 増 加 した。
層×Age°287
α
※男′
Lの eGFR(mL/min/173m2)=194 X Cr・
.Lの
0'4×
女
eGFR(mL/nlin/173m2)=194×
Cr・ Age 0237×
0739
6.肝機 能障害 時の動 態 (外国人 デ ー タ)'
Pugh※ス コアが 5∼ 6の 軽
軽度 ∼ 中等 度肝機 能障害者 (Chid‐
8例
、7∼ 9の 中等 度肝 機 能 障 害 者 8例 、
度 肝機 能 障 害者
計 16Jl)及び健康成人 (16例)に アジルサル タ ン メ ドキソ ミル※※
として40mgを 5日 間反復投 与 した時 、健康 成人 と比 較 して
軽 度肝 機 能 障害 者 のCmaxは77%減 少 、AUCは 279%増 加 、
中等 度肝機 能障害 者 のCmax、AUCは それぞれ179%、 644%
増加 した (「
慎重投 与」の項参照)。
※ : ビ リルビン、アルブミン、P T 又はI N R 、肝性月
出症、腹水症の状
態からスコア化する分類
※※ : アジルサルタンのプロドラッグ体( 国内未承認)
7.加齢 の影響 (外国人 デ ー タ)"
健康 な高齢 者 (65歳以上85歳以下、24例)及 び非 高齢 者 (18歳
以 上45歳以下、24Jll)に
アジ ルサ ル タン40mgを 1日 1回 5日
間反復投 与 した時、高齢者 のCmax、AUC(8日 目)は 、非 高
齢者 と比 較 してそれぞれ156%、 90%減 少 した。
8.薬物間相互 作用 (外国人デ ー タ)n
健康成 人 (18例)に フル コナ ゾー ル (CYP2C9阻 害斉1)200mgを
1日 1回 7日 間反復投与及 びア ジルサル タ ン40mgを単 回併用
投 与 (フル コナ ゾ ー ル投 与 7日 日)し た時、 ア ジ ル サ ル タ ン
のCmax、AUCは 、単独 投 与 時 と比 較 して そ れ ぞ れ 141%、
421%増 加 した。
臨床成績】
【
132± 14
128±
13
均値±標準偏差)
(平
② 反復投 与 ´
健 康 成 人 に アジルサ ル タ ン20mg(12例 )及 び40mbo(12例 )を
1日 1回 7日 間投与 した時、血 漿 中濃度 は投 与 4日 後 まで
に定常 状態 に達 し、それぞれ蓄積性 はなか った。
(0食 事 の 影響 "
健康 成 人 (12例)に アジ ルサ ル タ ン40mgを 食後投 与 した時、
未 変 化 体 のCmax、 AUCは 絶 食 下投 与 した時 と比 較 して、
それぞ れ30%、 84%減 少 した。
2.蛋 白結合 率 “
C]ア ジルサ ル タ ンを03、 3、30 μg/mL濃 度 で ヒ ト血 漿 に添
[・
加 した時、 い ずれ も蛋 白結合率 は995%で あった (h宙 tr∂。
3.代 謝 ・
(1)アジ ル サ ル タ ン は脱 炭 酸 に よ り代 謝 物 M‐ Iに 、 また 、
CYP2C9に
よ り代 謝物 M―Ⅱに代 謝 され る。 なお 、MI及
びM_Ⅱ のATl受 容体 の 阻害作 用 は未変化 体 の約 1/1,000で
あ った (力 "″ ∂。
(2)ア ジ ル サ ル タ ン は CYPlA2、
CYP2B6、
CYP2C8、
CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP2El及
びCYP3A4を
阻害せ ず、C Y P 3 A を 誘導 しなか った ( 力" 的 ) 。
4 . 尿中排泄 "
健 康 成 人 に ア ジルサ ル タ ン2 0 m g ( 1 2 例) 及 び4 0 m b O ( 1 2 例
)を
1 日 1 回 7 日 間反復投与 した時、投与 1 6 8 時間 まで の 未変化
体 の 累積 尿 中排 泄率 はそれぞれ1 5 1 % 、 1 4 6 % で あ ったc
5 . 腎障害時 の 動態 6 い
腎障害 の程 度 が異 なる高血圧 症患 者 ( e G F R X が 1 5 ∼3 0 未満 の
重度 腎機 能障 害者 4 例 、3 0 ∼6 0 未満 の 中等 度 腎機 能障害者
1 0 例、6 0 以上 の正 常 ∼軽 度腎機 能障害者 8 例 ) に ア ジルサ ル
タ ン2 0 m g を 1 日 1 回 7 日 間反復投 与 した時 、 正常 ∼ 軽 度 腎
機 能 障害 者 と比 較 して中等 度 腎機 能障害者 のC m a x 、A U C は
それ ぞれ 1 7 3 % 、 1 6 7 % 増 加 し、重 度 腎機 能 障 害 者 のC m a x 、
A U C は それぞれ8 9 % 、 3 9 3 % 増 加 した。
また、腎障害を伴う高血圧症患者を対象とした試験(【
臨床
成績】3の項参照)において、中等度腎機能障害者 と比較し
-3-
1.本態性 高血圧症
(1)二
重盲検比較試験 (用量設定試験 )m
I度 又 は Ⅱ度本 態性 高血 圧 症 患者 を対 象 にア ジル サ ル タ
ンを 1日 1回 12週 間投 与 した プ ラセ ボ対 照 二 重 盲 検 比較
試験 の 結果 は以 下の とお りであ る。
トラフ時座 位 血圧 変化 量 Xは い ず れの投 与群 にお い て もプ
ラセボ投 与群 に比 べ有 意 な差 が認 め られた (pく
00001、対比
検定)。
トラフ時座位血圧 (mmHg)#
投与群
拡張期
収縮期
投与前値
変化量
投与前値
変化量
プラセボ
1008
±4 2 1
-41
■9 1 2 ¨
1600
±7 6 6
±1 4 6 3 “
ア ジ ルサ ル タ ン
10mg
1002
±407
±7 7 6 “
1585
±696
± 1420°
アジルサ ルタ ン
20ng
1015
±472
±9 6 0
1592
■6 7 1
±1 3 7 1
アジルサル タ ン
40mg
1004
±4 1 4
±992
1592
±7 0 4
±1683
カン
デサルタンシレ
キセチル
※
8∼12mg※
1010
±440
109
±1013け
1596
±768
±1588b.
-108
-125
-143
-82
-176
-205
-222
-183
※ :LOCF法 (Last Observadon carHed forward法)
※※ :参考 として設定 した群であ り、統計学的な比較対照群ではない。
4 週 間及び12mgを8週 間、計12週間投与)
(1日 1回 8 nlgを
#:平 均値 ±標準偏差 a)n=80、 b)■=81
② 二 重盲検比較試験 ( 検証試験 ) ・
I 度 又 は Ⅱ度本 態性 高血圧 症 患 者 を対 象 に ア ジ ル サ ル タ
ン投 与 群 に 1 日 1 回 2 0 m g ( 8 週 間) 及 び4 0 m g ( 8 週 間) の計
1 6 週間投 与 、並 びに カ ンデサ ル タン シ レキセチ ル投 与群
に 8 m g 及び1 2 m g を同一 用 法 にて投 与 した二 重 盲 検 比 較 試
験 の結果 は以下 の とお りであ る。
トラフ時座 位血 圧 変化量 ( L O C F 法 ) は、 アジ ルサ ル タ ン投
与群 ( n = 3 1 1 ) にお い て 対照 群 の カ ンデサ ル タ ン シ レキセ
チ ル投 与群 ( n = 3 0 9 ) に
比 べ 有 意 な差が認め られた。
なお、ト ラフ時座 位血圧 の 投 与 前 値 ( 拡張 期/ 1 又縮 期 : 平
均 値 ±標 準 偏 差 ) は、 ア ジル サ ル タ ン投 与 群 ( n = 3 1 3 ) は
1 0 0 3 ±4 2 6 / 1 6 0 0 ±7 7 0 、 カ ンデサ ル タン シ レキセチ ル投
与群 ( n = 3 0 9 ) は1 0 0 4 ±4 1 1 / 1 5 9 6 ±7 2 7 であった。
4.降圧作 用 n
(1)高血圧 自然発症 ラ ッ ト(SHR)に 単 回投 与 した時、 24時 間
後 まで降圧作用 は持続 した。
(2)腎性 高 血圧 (2K-lC)イヌ に単 回投与 した時、24時 間後 まで
降圧作用 は持続 した。
トラフ時座位血圧 (mmHg)
投与 群
変化量
拡張期
# 1群
間差
‖
=
変化量
収縮期
#
■
群間差 ・
投与 8週 時点
ア ジルサ ル タ ン
20mg
321「
069]
[‐
１
p=00024
‐
199
±1430
７
-90
■743
-20
３ ７
カンデサルタンシレキセチル
8mg
-110
±8 8 7
‐
26
有効成分に関する理化学的知見】
【
[-462,-060]
p=00109
化 学構 造式 :
投与16週時点 (最終評価時)
-124
■987
カンデサルタンシレキセチル
8∼ 12mg
‐
98
±8 5 0
26
[408,-122]
p=00003
218
±1 5 3 0
44
-175
[653,220]
p く0 0 0 0 1
±1269
Ｏ ｌＮ
アジルサ ル タ ン
20-40mg
# : 平 均値 ■標準偏差
# # : 投 与 前の血漿 中 レニ ン活性 区分及び投与群 を独立変数 とした二元配置分
散分 析( 各投与群の調整済み平均 fL●
の投与群間差 の点推定値 、[ ] は 両
側9 5 % 信 頼区間)
一 般名
(3)血
圧 日内変 動 ・
上 記(2)の二 重 盲検比 較 試験 (検証 試験 )に お け る 自由行動
下 血圧 測 定 (ABPM)の 結 果 、 ア ジルサ ル タ ン投 与 群 の投
与 0週 及 び 14週 時 点 の24時 間血 圧 推 移 は以 下 の とお りで
化学名
アジ ルサ ル タン( A z i l s a r t a nJ)A〔
N〕
2-Ethoxy-1-￨[2-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol―
3-yl)biphenyl-4-yl]methyJ-ll benzo[dlimidazole_
分子式
分子量
融 点
性 状
あった。
LmmHg)
200
7-carboxylic acid
C25H20N405
45645
190℃
ア ジ ルサ ル タ ンは 白色 ∼ 帯 黄 白色 の 結 晶又 は結 晶性
の粉 末 で あ る。NN― ジメチ ル アセ トア ミ ドに溶 けや
す く、 メ タ ノ ー ル に や や 溶 け に く く、 エ タ ノ ー ル
(995)に溶 けに くく、水 にほ とん ど溶 けな い。
包装】
【
10mg 100錠 (10錠 ×10)、 140錠 (14錠 ×10)、
3こ
500錠 (10錠 ×50)
錠 20mg 100錠 (10錠 ×10)、 140錠 (14錠 ×10)、
×50)
500錠(バラ、10錠 ×50)、700錠 (14`淀
×
×
10)、
10)、
140錠
100錠
(14錠
錠40mbC
(10錠
500錠 (バラ、 10錠 ×50)、 700錠 (14錠 ×50)
1 日目
2日 目
主要文献】
【
1)アジルサルタンの薬物動態試験成績①(社内資料)
2)アジルサルタンの薬物動態試験成績②(社内資料)
3)アジルサルタンの薬物動態試験成績③(社内資料)
に)長期投 与試 験 (非盲検試験 )・
I度 又 は Ⅱ度本態 性 高血圧症 患 者 (362例)を対 象 にア ジル
サ ル タ ン10∼40mg(10mgよ り開始 )を 1日 1回 52週 間単独
投 与 、 利 尿 降圧剤 又 は カル シ ウ ム拮抗斉1と併 用投 与 した
時、 い ず れ も安定 した降圧効果が得 られた。
2.Ⅲ度高血 圧症 (プ
F盲検 試験 )“
Ⅲ度高 血 圧 症 患 者 (25例)を対 象 にア ジルサ ル タ ン20∼40mg
(20mgよ り開 始 )を 1日 1回 8週 間投 与 した 時 、 安 定 した降
圧効果 が 得 られ た。
3.腎障害 を伴 う高血圧症 (非盲検試験 )n
腎障 害 を伴 う高 血圧 症患 者 (41例)を対 象 に ア ジルサ ル タ ン
10∼40mg(10mgよ り開始)を 1日 1回 10週間投 与 した時、安
定 した降圧 効 果が得 られた。
4 ) ア ジルサ ル タ ンの蛋 白結合 に関す る検討 ( 社内資料)
5 ) アジルサ ル タンの代謝 に関す る検 討 ( 社内資料)
6 ) 腎障害患者 にお ける薬物動態試験成績 ( 社内資料 )
7)アジルサルタンの臨床試験成績① (社内資料)
8)肝機能障害者における薬物動態試験成績(社内資料)
9)アジルサルタンの薬物動態試験成績④ (社内資料)
lo)フルコナゾール との薬物相互作用試験成績 (社内資料)
11)アジルサルタンの臨床試験成績② (社内資料)
12)アジルサルタンの臨床試験成績③ (社内資料)
13)アジルサルタンの臨床試験成績④ (社内資料)
14)アジルサルタンの臨床試験成績⑤ (社内資料)
15)アジルサルタンの臨床試験成績⑥ (社内資料)
16)アジルサ ルタンの降圧作用に関する検討(社内資料)
薬効薬理】
【
1.作用機序
アジル サ ル タ ンはア ンジオテ ンシ ンⅡタイプ 1(ATl)受 容体
に結合 して ア ンジ オ テ ンシ ン Ⅱ と拮 抗 し、 主 に そ の 強力 な
血 管 収 縮作 用 を抑 制 す る こ とに よっ て生 ず る 末 梢 血 管抵抗
の低 下に よ り降圧作用 を示す。
2.ATl受容 体 に対 す る阻害作 用 い
ヒ トATl受 容体 の活性 を濃度依存 的 に阻害 し (IC50値:062∼
2 6nmd/L)、ATl受 容体 か らの解 離 は極 めて緩 や か で あ った
(b"ι rο
)。
ア ンジ オテ ンシン系 に及 ぼす影響 "
3.レニ ンー
健康 成 人 (12例)に ア ジルサ ル タ ン20mgを 1日 1回 7日 間投
与 した 時 、 血 漿 レニ ン活性 、血 漿 ア ンジオ テ ンシ ン I濃 度
及 びア ンジ オテ ンシ ンⅡ濃 度 の増加 が 認 め られた。
文献請求先 ・製品情報お問い合わせ先】
【
主要文献に記載の社内資料につ きまして も下記にご請求 ください。
武 田薬 品 工業株式会社 医 薬学術 部 く す り相談 室
〒1 0 3 - 8 6 6 8 東 京都 中央 区 日本橋 二 丁 目1 2 番1 0 号
フ リー ダイヤル 0 1 2 0 5 6 6 - 5 8 7
受付 時 間 ) 0 0 ∼ 1 7 : 3 0 ( 土日祝 日 ・弊社休業 日を除 く)
製造販売元
武 田薬 品工業 株 式会社
〒540-8645大 阪市中央区道修町四丁目1番1号
000-K
-4-
様式 3
(新開発表用)
トリー メク配合錠
1
販 売名
2
一
3
申請 者 名
ヴィーブヘルスケア株式会社
4
成 分 ・含 量
1 錠 中 に ドル テ グ ラ ビル ナ トリウ ム 5 2 . 6 m g ( ド ル テ グラ ビル と して
5 0 m g ) 、 ア バ カ ビル 硫 酸塩 7 0 2 m g ( ア バ カ ビル と して 6 0 0 m g ) 及 び
ラ ミブ ジ ン 3 0 0 m g を 含 有す る。
用 法 ・用 量
通常、成人 には 1 回 1 錠 ( ドル テ グラ ビル として 5 0 m g 、アバ カ ビル
として 6 0 0 m g 及 び ラ ミブジン として 3 0 0 m g を 含 有) を食事 の有無 に
かかわ らず 1 日 1 回 経 口投与す る。
効 能 ・効 果
HIV感 染症
備考
本剤 は 、HIVイ ンテ グラー ゼ 阻害剤 である ドル テ グ ラ ビル ナ トリウ
ム並び に核酸系逆 転写酵素阻害剤 で あるアバ カ ビル 硫酸塩及び ラ ミ
ブジンを含有す る配合剤 である。
6
7
般名
ドル テ グ ラ ビル ナ トリウム/アバ カ ビル 硫 酸塩 /ラ ミブ ジ ン
添付文書 (案)を 別紙 として添付
2015年3月作成(第1版)
規 制区分 :
劇薬、
処方箋医薬 品
(注意 ―医師等 の処 方箋 に
よ り使用す る こと)
日本標準商品分類番号
87625
抗 ウイルス化 学療法剤
トリーメリl己
含錠
Triumad CombinationTablets
F)V7' ) X)rt F Ut L - 7 t\h X)ViftWH. t : 7 r>Fd$ffi.
承認番号
貯 法 :室 温保 存
使用期 限 :包 装 に表示
: ,:●
り う ￨ ■ = i t ■ 1 1 を 合 = し て い ζ= 者 で: す サ ミ ブ ジ ) ′) 技 与l i =
、■ : 犠1 1 ■: ￨ 力
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1 1 を, うυヽで、本`
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ヽ
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011t」 を'￨=:‐
1。,1 1lJ「
ft辛
1
■晨場合、重左化するおそれが, る ● ●I : 1 ●ること。
【
禁
忌
】(次の患者には投与 しないこと)
(1)本 剤 の成分に対 し過敏症の既往歴 のある患者 [特に、本剤 の
投与に際 しては、 アバカビル含有製剤 (本剤、ザイアジェン
錠又はエプジコム配合錠)の服用経験 を必ず確認 し、アバカ
ビルによる過敏症 の既往歴がある場合は、決 して本剤 を投
与 しないこと(「
重要な基本的注意」及び 「
警告」、 「
副作用」の
項参照)。
]
(2)重 度 の肝障害患者 [アバカビルの血中濃度が上昇することに
よ り、副作用 が発現す るおそれがある (「
薬物動態」の項参
照)。
]
薬価基準未収載
国際誕生
2014年 3月
年 月
【
組成 ・性 状】
1 組成
成分 ・含量
添 加
物
1 錠 中 に ドル テ グラ ビル ナ トリウム5 2 6 m 9 ( ド
ル テ グ ラビル と して5 0 m g ) 、アバ カ ビル硫 酸 塩
7 0 2 m g ( アバ カ ビル と して6 0 0 m g ) 、ラ ミブ ジ ン
3 0 0 m g を含有する。
D ―マ ンニ トール、ステアリン酸マグネシウム、結
晶セル ロー ス、ポ ビ ドン、デ ンプングリコール酸
ナ トリウム、黒酸化鉄、三二酸化鉄、マクロゴー
ル4 0 0 0 、ポ リビニ ルアルコー ル ( 部分けん化物) 、
タルク、酸化チタン
2 性 状
本剤は紫色のフィルム コー ト錠で、識別 コー ド及び形状は下記
のとお りである。
販売名
トリー メ
ク配合錠
識別コー ド
一
塁
腰
警
彊
告
()過 眩症 :
￨￨た'Iら,,た11"に イ,いて、アバ カビデ
:投 り■1脅の`t5fゥ(;
1に 致毛￨りLな イ,ことか千
多な症 こ,生tiを二
“め てお , ま で
=■ 三itてヽ》 バカピ lレ
によ う‖政■は、嫌■、ア ′1'■ダ
￨し
襲4に it tイ
)療,ラ
冶 6運 ;,1(■ 突檀1111):こ
鷲:1すろう'、
し こ´:突を 1分 :I行うこと.
そ´:■1)￨:=:た
夕:'バ ■
Jビルによる地凛すで,ユ
以下の症状が多鋳器及び全身
に発現する。
'度 疹
`発 諄
・胃腸症状 く
「
互気、嘔吐、下痢.残 療等)
・疲労感、修怠感
・呼曖器症状 (呼吸困難、ま
2頭痛.咳 等)等
こ′)よ うな■ ■が三現 した場 イ
=li、直ちに担 当医に報告 さ
て、アハカ どル による過 敏症 が疑われたときは本鋼の投与
を直ちに中圭す もこと。
3,アハカビル による遅敏症が発現 した場合 には、決 してアバ
カビル含有裂灘(本剖、
ザイアジェン錠又はエプシヨム套
:合錠)
を再役与 しなもヽこと,ネ ク1■"■ 長 ■:〔
よ i夕
象■ ￨:′
1■1:「
■[,liitな を状が,i=ヒン
、言罵な二T低 卜が で現す る ・
:
‐
冬
irt(1■ 奔 =ヵ ■ 「■セ.:な
が'■
→ 呼磯議妻 患(絲炎、気袴支炎、咽頭炎)、インフルエ ンザ様
症多群.胃 場 炎、又は午辱案剤による副作用 と考え られる
iltが た■ 1´
た■`,スる■:J詢部x線 像異常(il_浸 潤影を
三 し、醸局する場合 もある)が″め1,オた:,:′
)ft)、 アバカ
ヒルによる遅致症の可能性 を考慮 し、過敏症 が否定で きな
い場合〔
ま革割の我与を直ちに中上 し、決 して 再投与 しない
こと。
「'■ 4〔 」敏 〒た‐
,い て必 ず ltチ
ル
■ i曇教iそ :ヽ
意→ る ■
ドをI:i表 ■,う よう■示する こと ま た、種薇iを ■J'1
tた 二 ■に:よ
、アバ カビル含有敏割 (本剤、ザイアジェン錠
又はエ ブジコム配含錠)を二度 と,1用しないよう十分指導す
る こと 「禁 ま￨. こ 要なえ :■」=■ :lk l■
用 の :貢
副 1乍
参
薬価収載
販売開始
表
572 Trl ③
長径 :約22mm
短径 :約‖mm
側面
質量
l加8m9
厚さ :約フ6mm
【
効能 ・効 果】
HⅣ感染症
:効能 ・効 果 に関連す る使 用 上 の注意
￨(1)以 下のいずれかのHⅣ感染症患者に使用すること。
1 ) 抗H Ⅳ薬による治療経験 のない患者
2 ) インテグラーゼ阻害剤以外 の抗H Ⅳ薬による治療でウイルス
学的抑制が得 られていない患者
3 ) ドルテグラビル ・アバカビル ・ラミブジンの組み合わせ に
よ リウイルス学的抑制が得 られている患者
( 2 ) 抗 H Ⅳ薬による治療で既 にウイルス学的抑制が得 られて いる
患者 において、本剤 に切 り替 えた使用経験はないため、ド
ルテ グラビル ・アバカ ビル ・ラミブジンによる治療でウイ
ルス学的抑制が得 られている患者以外 において、本剤 へ の
切 り替えは推奨されない。
( 3 ) イ ンテグラーゼ阻害剤 に耐性 を有す る患者 に対 して、本剤
の使用は推奨されな い ( ドルテグラビル ・アバカビル ・ラミ
ブジンの 3 成 分で治療 された経験はな い) 。
( 4 ) 本 剤 による治療 にあたっては、患 者 の治療歴及び可能な場
合には薬剤耐性検査 ( 遺伝子 型解析あるいは表現型解析) を
参考 にすること( ヌクレオシ ド系逆転写酵素阻害剤による治
療経験がある場 合には、ヌ クレオシ ド系逆転写酵素阻害剤
に対する耐性変異を有 している可能性がある) 。
【
用法 。用 量】
通常、成人には 1 回 1 錠 ( ドルテグラビルとして5 0 m g 、ァバカビル
として6 0 0 m 9 及びラミブジンとして3 0 0 m 9 を含有) を食事の有無に
かかわらず 1 日 1 回経口投与する。
用 法 ・用 量 に関 連 す る使 用 上 の 注 意
(1)本 剤 による治療は、抗 HⅣ療法 に十分な経験 を持つ医師のも
とで開始す ること。
(2)本 剤は ドルテ グラビル、アバカビル及び ラミブジンの固定
用量 を含有す る配合剤 であるので、本剤 に加えて ドルテグ
ラビル製剤、アバ カ ビル製剤、ラミブジン製剤、又はアバ
カ ビル ・ラミブジン製剤 を併用投与 しな い こと。ただ し、
本剤 とエ トラビリン(リトナ ビルでブース トしたプロテアー
ゼ阻害剤 と併用投与 しない場合)、エフ ァビレンツ、ネ ピラ
ピン、カルバ マゼ ピン又は リファンピシンを併用す る場合
には、ド ルテグラビル として50mgを 1日 2回 投与す る必 要
があるので、ド ルテ グラビル製剤 を本剤投与 の約 12時間後
に投与す ること。
【
使 用 上 の注 意】
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与す ること)
(1)膵 炎 を発症す る可能性 のある患者 (膵炎の既往歴のある患者、
膵炎 を発症 させる ことが知 られて い る薬剤 との併用療法 を受
重
けて いる患者)[膵 炎 を再発又は発症す る可能性がある (「
重大な副作用」の項参照)。
要な基本的注意」及び 「
]
(2)軽 度又は中等度 の肝障害患者 [アバ カビルの血中濃度 が上昇
重要な基
す ることによ り、副作用が発現するおそれがある(「
本的注意」及 び 「
薬物動態」の項参照)。
]
(3)B型 又はC型 肝炎 ウイルス感染患者 [肝機能 の悪化 (トランス
アミナーゼ上昇又は増悪)のおそれがある(「
重要な基本的注
意」の項参照)。
]
(4)高 齢者 (「
高齢者へ の投与」の項参照)
(5)妊 婦又は妊娠 している可能性のある婦人 (「
妊婦、産婦、授乳
婦等 へ の投与Jの項参照)
2_重 要な基本的注意
(1)本 剤は ドルテグラビル、アバカビル及びラミブジンの固定用
量を含有する配合剤であるので、アバカビル又はラミブジン
の用量調節が必要な以下 の患者 には個別 の ドルテグラビル製
剤 (テビケイ錠)、アバカビル製剤 (ザイアジェン錠)又はラミ
エ ピビル錠)を用 いること。なお、ド ルテ グラビ
ブジン製剤 〈
ル製剤、アバカビル製剤及びラミブジン製剤の使用にあたっ
ては、それぞれの製品添付文書を熟読する こと。
1)腎 機能障害 (クレアチニンクリアランスが50mL/分未満)を有
す る患者 [ラミブジンの高 い血 中濃度が持続するおそれがあ
る (「
薬物動態Jの項参照)。
]
2)軽 度又は中等度 の肝障害患者 [アバ カビルの血中濃度が上昇
することによ り、副作用が発現す るおそれがある (「
慎重投与」
薬物動態」の項参照)。
及び 「
]
(2)本 剤 の使用 にあたっては、患者のCD4リ ンパ球数及び血漿中
HⅣ RNA量を確認す ること。
(3)本 剤 の再投与 を考慮する際は、次の ことに注意する こと。
・アバ カ ビル による過敏症 に関連する症状は、再投与 によ り
初回よ り重篤な再発が認められる。重篤な血圧低下 をきた
し死 に至 る可能性があるので、アバカ ビルによる過敏症が
疑われた患者には、決 して再投 与 しないこと。
・アバ カ ビル含有製剤 (本剤、ザイアジェン錠又はエ プジコ
ム配合錠)を中止 した理 由を再度検討 し、アバカ ビル と過
敏症 との関連性が否定できな い場合 は再投与 しないこと。
・投与中止前 に過敏症 の主な症状 (皮疹、発熱、胃腸症状等)
の 1つ のみが発現 していた患者 には、本剤の有益性が危険
性を上回ると判断される場合にのみ、必要に応じて入院 の
もとで投与 を行 うこと。
・過敏症の症状又は徴候が認められて いなかった患者 に対 し
て も、直ちに医療施設に連絡できることを確認 した上で投
与 を行 うこと。
(4)本 剤 の使用 に際 しては、患者又はそれ に代わる適切な者 に、
次の事項についてよく説明 し同意を得た後、使用す る こと。
1)本 剤 はHⅣ感 染症 の根治療法薬ではな い ことか ら、 日和見感
染症 を含むHⅣ感染症 の進展 に伴 う疾病 を発症 し続け る可能
性があるので、本剤投与開始後 の身体状況の変化については、
すべて担当医に報告すること。
2)本 剤は併用薬剤 と相互作用 を起 こす ことがあるため、 服用中
のすべ ての薬剤 を担 当医 に報告す ること(「
相互作用」の項参
照)。また、本剤 で治療 中に新たに他の薬剤 を服用す る場合
には、事前 に担当医 に報告す ること。
3)担 当医の指示な しに用量 を変更 した り、服用 を中止 した りし
ない こと(「
相互作用」の項参照)。
4)ア バカ ビルの投与後過敏症が発現 し、まれに致死的 となるこ
とが報告 されている。過敏症を注意するカー ドに記載 されて
いる徴候又は症状である発熱、皮疹、疲労感 、俗怠感、胃腸
症状 (嘔気、lE吐、下痢、腹痛等)及び呼吸器症状 (呼吸困難、
咽頭痛、咳等)等が発現 した場合は、直ちに担 当医に報告 し、
本剤 の服用を中止すべ きか否か指示を受ける こと。 また、過
敏症 を注意するカー ドは常 に携帯すること。
5)ア バカ ビル含有製剤 (本剤、ザイア ジェン錠又はエ プジコム
配合錠)の再投与 によ り重症又は致死的な過敏症が数時間以
内 に発現す る可能性がある。 したがって、本剤の服用を中断
した後 に再びアバカ ビル含 有製剤 (本剤、ザイアジ ェン錠又
はエ プジョム配合錠)を服用す る際には、必ず担当医に相談
す ること。担当医又は医療施設を変わ る場合には本剤の服用
歴がある旨を新 しい担 当医に伝える こと。
6)本 剤 を含む現在 の抗 HⅣ療法が、性的接触又 は血液汚染 を介
した他者 へ のHlV感染の危険性 を低下させ るか どうかは証明
されていない。
7)本 剤 の長期投与による影響については、現在 のところ不明で
あること。
(5)ア バカビル及びラミブジンを含むヌクレオシ ド系逆転写酵素
阻害剤 の単独投与又は これ らの併用療法によ り、重篤な乳酸
アシ ドー シス(全身俗怠、食欲不振、急な体重減少、胃腸障害、
呼吸困難、頻呼吸等)、肝毒性 (月
旨肪沈着による重度の肝腫大、
脂肪肝 を含む)が、女性 に多 く報告されて いるので、上記 の
乳酸アシ ドーシス又は肝毒性が疑われ る臨床症状や検査値異
常が認め られた場合 には、本剤の投与 を一時中止す ること。
特に、肝疾患の危険因子 を有す る患者においては注意する こ
と(「
重大な副作用」の項参照)。
(6)抗 HⅣ薬の使用により、体脂肪の再分布/蓄積があ らわれ るこ
とがあるので、異常が認め られた場合には適切な処置を行 う
こと。
(7)本 剤 を含 む抗HV薬 の多剤併用療法 を行った患者で、免疫再
構築炎症反応症候群が報告 されている。投与開始後、免疫機
能が回復 し、症候性 のみな らず無症候性 日和見感染 (マイ コ
バクテ リウムアビウム コンプレックス、サイ トメガ ロウイル
ス、ニ ューモシステス等 によるもの)等に対す る炎症反応が
発現す ることがある。 また、免疫機能の回復に伴い自己免疫
疾患 (甲状腺機能克進症、多発性筋炎、ギラン ・バ レー症候群、
ブ ドウ膜炎等)が発現 する との報告があるので、 これ らの症
状 を評価 し、必要時 には適切な治療 を考慮すること。
(8)ラ ミブジン製剤の投与 によ りまれに膵炎があ らわれ ることが
ある。膵炎を発症する可能性のある患者 (膵炎の既往歴のあ
る患者、膵炎を発症 させることが知 られている薬剤 との併用
療法を受けている患者)では、本剤の適用を考える場合 には、
他 に十分な効果の認め られ る治療法がない場合にのみ十分注
意 して行 うこと。本剤投与 中 に膵炎 を疑わせ る重度の腹痛、
悪心 ・嘔吐等又は血清 アミラーゼ、血清 リパ ーゼ、ト リグリ
セ リ ド等の上昇があ らわれた場合は、本剤の投与を直ちに中
止 し、画像診断等 による観察 を十分行 うこと(「
慎重投与」及
び「
重大な副作用」の項参照)。
(9)B型 及びC型 肝炎 ウイルス重複感染患者 では、ド ルテグ ラビ
ルの投与によリトランスアミナーゼ上昇又は増悪の発現頻度
が非重複感染患者よ り高かった ことか ら、 これ らの患者 に投
与する場合には、定期的な肝機能検査を行 う等観察 を十分に
行 うこと。
3.相 互作用
ドルテグラビルは主にUGTlAlの基質であ り、CYP3A4でもわず
かに代謝 される。 また、ド ルテグラビルは有機 カチオ ン トラン
n Extruダ
on l(MATEl)を
スポー ター2(OCT2)及びMuhdrug and Toズ
阻害す る。アバカビルは主にアルコールデヒ ドロゲナーゼ及び
UGT2Bア
で代謝される。 ラミブジンはOCT2、MATEl及びMATE2-K
の基質である(「
重要な基本的注意」及び「
薬物動態」の項参照)。
(1)併 用注意 (併用に注意する こと)
危険因子
薬剤名等
臨床症状 ・措置方法
機序 ・
ピルシカイニ ド ピル シカイニ ドの血漿 中濃 ドル テ グ ラ ビル の
度 を上昇 させ る可能性があ OCつ 及びMATElの阻
る。併用 によ り、 ビル シカ 害作用 によ り、ビル
イニ ドで重大 な副作用 とし シカイニ ドの排出が
て報告されている心室頻拍、 阻害 され る可 能 性
洞停止及 び心室細動等の発 がある。
ヒがあ らわれ る
現及び重篤イ
おそれが あるので、併用 中
は注意深 く観察すること。
栗剤名等
エ トラビリン
エ フ ァ ビ レン ツ
ネビラピン
臨床症状 ・措置方法
ドルテ グラビルの血漿 中濃
度 をCmaxで 52%、 Cτで88%
低下 させた との報告がある
ので つ、以 下 の点 に注 意す
ること。
・本剤 と併用する場合には、
アタザ ナ ビル /リ トナ ビ
ル、ダルナ ビル/リ トナビ
ル、 ロピナビル/リ トナ ビ
ルのいずれか を併用投与
すること。
・リ トナ ビルで ブー ス トし
た プロテ アー ゼ阻害剤 と
併用 投 与 しな い場合 は、
ドル テ グ ラ ビル と して
5 0 m g を1 日 2 回 に増量す
る必要が あるので、ド ル
テ グラビル製剤 を本剤投
与 の約 1 2 時間後 に投与す
ること。
機序 ・
危険因子
これ ら の 薬 剤 が
CYP3A4,kU｀ UGTlAl
を誘 導 す る こ と に
よ り、 ドル テ グ ラ
ビル の 代 謝 が 促 進
され る。
ドルテグラビルの血漿中濃度
5%低
をCmaxで 39%、 Cτでフ
下 させ た との報 告があるD。
ドルテグラビル として50m9
を 1日 2回 に増量する必要が
あるので、ドルテグラビル製
剤 を本剤 投与 の約 12時間後
に投与すること。
ドルテグラビル の血漿 中濃
度 を低下 させ る可能性があ
る。 ドルテ グラビル として
5 0 m 9 を 1 日 2 回 に増量す る
必要があるので、ド ルテ グ
ラビル製剤 を本剤投与の約
1 2 時間後 に投与すること。
ホスアンプレナ ドルテグラビル の血漿 中濃
ビル / リ トナ ビ 度 をCmaxで 24%、 Cτで49%
リ
レ
低下 させた との報告があるつ
が、HVイ ンテグラーゼ阻害
剤 の投与経験 のない患 者 に
対 しては、用量調節 の必 要
はない。
ホス ア ンプ レナ ビ
ル が CYP3A4及 U(
U G T l A l を誘導す る
こ と に よ り、ド リ
レ
テ グ ラ ビル の代 謝
が促進 され る。
カル バ マゼ ピ ン
ドルテグラビルの血漿中濃度 カル バ マゼ ピンが
をCmaxで 33%、 Cτで73%低 CYP3A4,更て
メUGTlAl
下 させた との報告があるう。 を誘 導 す る ことに
ドルテグラビル として50m9 よ り、 ドル テ グ ラ
を 1日 2回 に増量する必要が ビル の 代 謝 が促 進
あるので、ド ルテグラビル製 され る。
剤 を本剤投与 の約 12時間後
に投与すること。
フェニ トイン
ドルテ グラビルの血漿 中濃 これ らの薬 剤並 び
フ ェ ノ バ ル ビ 度 を低下 させ る可能性があ にセ ィ ヨ ウオ トギ
る。
タール
リソ ウが CrP3A4及
セイ ヨウオ トギ
びU G T l A l を誘導す
リソウ( S t o」h n ' s
る こ とに よ り、 ド
Wort,セン ト・
ル テ グ ラ ビル の 代
ジ ョー ンズ ・ワ
謝が促進 される。
ー ト) 含有食品
リフ ァン ピシ ン
力″ Ａ
ン有
オ含
チ等
ｎに蜘
ドルテ グラビル の血漿中濃 リフ ァン ピシ ンが
2% CYP3A4フ支こドUGTlAl
度 をCmaxで 43%、 Cτでフ
低下させたとの報告がある"。 を誘 導 す る ことに
ドルテグラビル として50m9 よ り、 ドル テ グ ラ
を 1日 2回 に増量する必 要 ビル の代 謝 が促 進
があるので、ドルテグラビル される。
製剤 を本剤投与 の約 12時間
後 に投与すること。
ドルテグラビルの血漿 中濃 これ らの 多 価 カチ
4% オ ン と錯 体 を形成
度 をCmaxで 72%、 C24でア
低下 させる。。本剤は多価カ す る こ と に よ り、
チオ ン含有製剤 の投与 2時 ドル テ グ ラ ビル の
間前又は 6時 間後の投与が 吸収が阻害 される。
推奨される。
鉄 剤 、 カ ル シ ウ ドルテグラビルの血漿 中濃 鉄、カ ル シ ウム と
ム 含 有 製 剤 ( サ 度 をC m a x で3 5 % 、 C 2 4 で
3 2 % 錯 体 を形成 す る こ
プ リメ ン ト等 )
低下させる°。食事 と同時に とに よ り、ド ル テ
摂取す る場合 を除 き、本剤 グ ラ ビル の 吸収 が
は 鉄剤、カル シウム含有 製 阻害される。
剤の投与 2 時 間前又は 6 時
間後の投与が推奨される。
臨床症状 ・措置方法
機序 ・
危険因子
メ トホルミン
メ トホル ミンの血漿 中濃度
レテグラビル5 0 m 9 1 日
を ドリ
1 回 投与時及 び 1 日 2 回 投
与時でC m a x でそれぞれ6 6 %
及 び 1 1 1 % 上 昇 させ る。。特
に併用 療法 の開始時及び終
了時は、注意深 く観察す る
こと。
ドル テ グ ラ ビル の
OCT2及 び MATElの
阻 害 作 用 に よ り、
メ トホ ル ミ ン の 排
出 が 阻 害 され る 可
能性 が あ る。
エタノール
ア バ カ ビル の 代 謝 は エ タ
ノ ー ル によ る影 響 を受 け る。
ア バ カ ビル のA U C が 約 4 1 %
増 加 した が 、 エ タ ノー ル の
代 謝 は 影 響 を受 け な か った
との報 告 が あ る°。
アバ カ ピル が アル
コー ル デ ヒ ドロゲ
ナ ー ゼ の 代謝 基 質
として競合 す る と
考え られている。
メサ ドン
メサ ドンのク リア ランスが 機序不明
2 2 % 増 加 した ことか ら、併
用す る際 にはメサ ドンの増
量が必 要 となる場合がある
と 考 え られ る。な お、ア
バ カビルの血中動態 は臨床
的意義 のある影響 を受 けな
か った (Cmaxが35%減 少 し、
tmaxが 1時 間延 長 したが、
AUCは 変 化 しなか った との
報告がある)。
薬剤名等
スル ファメ トキ ラ ミ ブ ジ ン の A U C が4 3 % 増 腎臓 にお け る排 泄
サゾール ・トリ 加 し、 全 身 ク リ ア ラ ン ス が ラミブ ジン と ト
メ トプリム合剤 が 3 0 % 、 腎 ク リア ラ ンス が リメ トプ リムで 競
3 5 % 減 少 した との 報 告 が あ 合す る と考 え られ
る。
ている。
エム トリシタビ 細胞 内 におけるエム トリシ エ ム トリシタ ビ ン
タ ビン三 リン酸化体 が減少 によ り選択 され る
し、 ラ ミブジン及 びエム ト H Ⅳ- 1 逆転写酵 素遺
リシタ ビンの効果 が減弱す 伝子 の耐性変 異 は
るとの報告がある。
ラ ミブジ ン と同様
に1 7 1 8 ∼
力が主で あ
り、 ラ ミ ブ ジ ン と
エム トリシタ ビ ン
の薬 剤耐 性 を含 む
ウイル ス学的 特 性
は類似 している。
副作用
海外の臨″
末試験 (INGl1446ア
、INGl13086、
INGl14915、
INGl12276)
において、抗HⅣ薬 による治療経験のない患者を対象として、ド
ルテグラビル50m9及 びアバカ ビル /ラミブジン(600/300mg)を
併用投与 した場合 の副作用は40%(679例 中274例)に認め られ、
主な副作用は悪心 (12%)、不眠症 (7%)、 頭痛 (6%)及 び浮動
性めまい (6%)で あった。
￨)重 大な副作用わ
1)過 敏症 (頻度不明):ア バカビルの投与 によ り発熱又は皮疹 を
伴 う多臓器及び全 身性 の過敏症が あ らわれ る ことが あるの
で、観察を十分 に行 い、以下 に示すような徴候又は症状があ
らわれた場合には、 直ちに投与を中止 し、適切な処置を行 う
こと(「
重要な基本的注意」の項参照)。
・
皮膚 :皮疹 (通常、斑状丘疹性皮疹又は葦麻疹)、多形紅斑
ホ
・
*、
*、回腔潰
:嘔
消化器
気 、嘔吐 、下痢
腹痛
瘍
*、
呼吸器 :呼 吸困難 攣
、咳 咽頭痛、急性呼吸促迫症候群、
呼吸不全
摯
精神神経系 :頭 痛 、感覚異常
:リ
血液
ンパ球減少
'(AST(GOT)、
肝臓 :肝 機能検査値異常
ALT〈GPT)等 の上
昇)、肝不全
・
筋骨格 :筋痛 、筋変性 (横紋筋融解、筋萎縮等)、関節痛、
CK(CPK)上 昇
泌尿器 :ク レアチ ニ ン上昇、腎不全
眼 :結膜炎
・
'、
その他 :発熱 、嗜眠″
.倦 怠感 疲労感 `、浮腫、 リンパ
節腫脹、血圧低下、粘膜障害、アナフィラキシー
*アバカビル
による過敏症発現患者 のうち10%以 上にみ ら
れた症状
2)薬 剤性過敏症症候群 (頻度不明):薬 剤性過敏症症候群があ ら
われることがある。 初期症状 として発疹、発熱がみ られ、 さ
らに肝機能障害、 リンパ節腫脹、好酸球増多等 を伴う遅延性
の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十 分
に行 い、 このよ うな症状があらわれた場合には、直ちに投与
を中止 し、適切な処置 を行 うこと。なお、投与中止後 も発疹、
多
ヽ炎
療膚
ざ皮
発熱、肝機能障害等の症状が再燃あ るいは遷延化す ることが
1%以 上
1%未 満
頻度不明
あるので注意する こと(「
重要な基本的注意Jの項参照)。
呼吸困難、 日腔 咽
咳嗽
c Epidermal NecrolyJs:TEN)及
中毒性表皮壊死融解症 (To苅
頭 痛、肺 炎、気 管
」
ohnson症
び皮膚粘膜眼症候群 (Stevens―
候群)、多形紅斑 (頻
器
支 炎、副 鼻 腔 炎、
呼 吸
度不明):中 毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形
呼吸障 害、上気 道
紅斑があらわれる ことがあるので、観察 を十分に行 い、発熱、
の炎症
眼充血、顔面の腫脹、 日唇 。日腔粘膜や陰部 のびらん、皮膚
リンパ 球 減 少症、
Im
液
や粘膜の水疱、紅斑、咽頭痛、そ う痒、全身俗怠感等の異常
リンパ節症
が認め られた場合には直ちに投与 を中止 し、適切な処置を行
′
心筋症
b
臓
重要な基本的注意」の項参照)。
うこと(「
ALT増 力日、AST 体 重 減 少、血 中 ブ
重篤な血液障害 (1%未 満):赤 芽球瘍、汎血球減少、貧血、
増 加、 血 中 ビ ドウ糖減少、総蛋白
白血球減少、好中球減少、血小板減少等があ らわれることが
リル ビ ン増 加、 増加、総蛋 白減少、
あるので、定期的に検査 を行 うな ど観察を十分に行 い、異常
血 中 ク レ ア チ 血中重炭酸塩増加、
が認め られた場合には、投与 を中止す るな ど適切な処置を行
ニ ン 増 加 、肝 血中重炭酸塩減少、
うこと。
機 能検 査 異常 、 血中 ク レアチ ンホ
査
床
検
臨
膵炎 (頻度不明):膵 炎があ らわれることがあるので、定期的
血 中 ブ ドウ 糖 スホキナ ー ゼ増加、
に検査 を行 うな ど観察 を十分 に行い、異常が認められた場合
増加
血中 トリグリセ リド
には、投与を中止す るな ど適切な処置 を行 うこと。
増加、血 中 コ レス
テ ロー ル 増 加、血
乳酸アシ ドーシス及び脂肪沈着による重度の肝腫大 (脂肪肝)
中尿 酸 増 加、平 均
(頻度不明):乳 酸アシ ドー シス及び脂肪沈着による重度の肝
赤血球容積増加
ことがあるので、
に検査を行
うな
ど
腫大があらわれる
定期的
注) 副作用 の頻度については、成人H 哺 染症患者を対象とした海外
観察を十分 に行 い、異常が認め られた場合 には、投与を中止
INGl13086、
lNGl14915、
INGl12276)￨こ
た'に
臨,こ
市t尾
海ミ(lNGl14467、
す るなど適切な処置 を行 うこと。
基づき記載 した。
横紋筋融解症 (頻度不明):横 紋筋融解症があ らわれることが
あるので、定期的に検査 を行 うなど観察 を十分に行 い、異常
5 高 齢者への投与
が認め られた場合には、投与を中止す るな ど適切な処置を行
ドルテ グラビル、アバカビル及びラミブジンの高齢者 における
うこと。
薬物動態は検討されていない。一般 に高齢者では生理機能 (肝
ニューロパチー (頻度不明)、錯乱状態 (1%未 満)、痙撃 (頻度
機能、腎機能、心機能等)が低下 してお り、合併症 を有 してい
不 明):ニ ユー ロパ チ ー、錯乱状態、痙攣が あ らわれ ること
る又は他の薬剤を併用 している場合が多 いので、患者の状態 を
があるので、定期的に検査を行 うな ど観察 を十分に行 い、異
観察 しなが ら注意 して投与すること。
常が認められた場合 には、投与 を中止するな ど適切な処置を
6_妊 婦、産婦、授乳婦等への投与
行 うこと。
(1)妊 婦又は妊娠 している可能性 のある婦人には、治療上 の有益
心不全 (1%未 満):心 不全があ らわれ ることがあるので、定
性が危険性 を上回ると判断され る場合 にのみ投与す ること。
期的 に検査を行 うな ど観察 を十分に行 い、異常が認め られた
[妊娠 中の投与 に関す る安全性は確立 していな い。 また、動
場合 には、投与 を中止す るなど適切な処置 を行 うこと。
物実験 において ドルテグラビル、アバカビル及びラミブジン
その他の副作用わ
に関 して次 のことが報告されている。
ドルテグラビル :ラ ットで胎盤移行が認められている"。
1%以 上
l%未 満
頻度不明
アバカビル :動物にお いて、アバカビル又はそ の代謝物は胎
免疫再構築炎
免 疫 系
ことが示されている。また、動物 (ラッ トのみ)
盤通過性である
症反応症候群
にお いて、アバカビル の500mg/k9/日又はそれ以上 の投与量
ー
不 眠 症、頭 痛、 錯感覚、不 安、 末梢性 ニ ュ ロパ
[臨床用量 におけるヒ ト全身曝露量 (AUC)の約28倍]で、胚又
チー、感情障害
浮動性 めまい、 嗜眠
は胎児 に対す る毒性 (胎児 の浮腫、変異及 び奇形、 吸収 胚、
精神 ・神経系 異常な夢、うつ
体重減少、死産 の増加)が認められたとの報告がある。
病、傾眠、睡眠
ラミブジン :ラ ミブジンはヒ ト胎盤 を通過する。出生児の血
障害
の母親の血清中及 び踏帯血中
清中ラミブジン濃度は、分娩時
悪心、下痢、嘔 上 腹 部 痛、腹 痔 核 、腹部硬 直
濃度 と同 じであることが報告されて いる。なお、動物実験 (ウ
吐、鼓 腸、腹 痛、胃炎
サギ)で胎児毒性 (早期 の胚死亡数 の増加)が報告 されている。
部 膨 満、消 化
消 化
器
アバ カビル/ラミブジン共通 :ヌ クレオシ ド系逆転写酵素阻
不 良、腹 部 不
快 感、胃 食 道
害剤 (NR■
)を子宮内曝露又は周産期曝露 された新生児及び乳
逆流性疾患
児において、ミ トコンドリア障害 によると考え られる軽微で
一過性 の血清乳酸値 の上昇が報告 されている。 また、非常 に
臓
肝炎
肝
まれ に発育遅延、てんかん様発作、他 の神経疾患 も報告 され
そ う痒症 、脱 毛 発疹、
湿 疹、 毛包炎
膚
皮
ている。
しかしなが ら、 これ ら事象 とNR■の子宮内曝露、周
症
汗症、
産期曝露 との関連性は確立 していない。
]
疲労、無力症
異 常 感 、 熱 感 、 発 熱、体温調整 障
(2)本 剤投与 中は授乳を中止させ ること。 [ドルテグラビル :ラ ッ
イ ン フ ル エ ン 害、疼痛、倦怠感
トにおいて ドルテグラビルが乳汁中に移行することが報告 され
ザ 様 疾 患 、酪
全 身 症 状
てお
り、ヒトにおいても乳汁中に移行することが予想されるう
。
酎 感、 易 刺 激
アバカビル :ラ ットにおいてアバカビル及びそ の代謝物が乳
性 、乳 頭 炎
汁 中に移行する ことが報告 されてお り。、 ヒ トにおいて も乳
体脂肪の再分布/ 蓄
食欲減退
汁中 に移行する ことが予想される。
部
積 ( I I I、体幹部の
ラミブジン :経 口投与されたラミブジンはヒ ト乳汁 中に排泄
脂肪増加、末梢部、
され、血清中の濃度 と同 じ(05∼82μ9/mL)である ことが報
代謝及び栄養
顔 面 の脂 肪 減 少、
野 牛 肩、血 清脂 質
告 されて いる。。また、一 般 に、HⅣの乳児へ の移行 を避 け
障害
増 加、血 糖 増 加)、
るため、 あ らゆる状況下 においてHⅣに感染 した女性は授乳
ア ミ ラ ー ゼ 増 加、
すべ きでない。]
高乳酸血症、脱水
7 小 児等 への投与
耳管炎
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児 に対す る安全性は
取 び辞
=
確立 していない(使用経験がない)。
8.過 量投与
関 節 痛、筋 肉 筋障害、骨痛
筋 骨 格
徴候 ・症状 :ドルテグラビルの過量投与によるデー タは限 られ
痛、筋痙直
ている。臨床試験 において ドルテグラビル 1回250m9まで 健康
敗血症
感 染 症
鼻炎
成人 に投与 されたが、予測できない副作用は報告 されていない。
なお、 アバカビル、ラミブジン共 に急性過量投与 による特有 の
徴候、症状は認め られていな い。
Cmax
(μ9/mL)
23ア ± 123
30(20-40)
” い
”
い
ｈω
表- 1 日 本人健康成人に ドルテグラビル製剤5 0 m g を単 回経 口投与
した時の血漿中 ドルテグラビルの薬物動態パラメータ
処置 :本剤 の過量投与 に対 して特別な治療法はな い。過量投与
の場合には、注意深 く観察 し、必要に応 じて適切な支持療法を
行 うこと。ドルテグラビルは高い蛋白結合率を有す るため、血
液透析により除去できる可能性は低い。具体的なデー タは示さ
れていないが、ラミブジンは透析可能であることか ら、必要 に
応 じ血液透析 を行 うことを考慮す ること。なお、アバカビルが
腹膜透析や血液透析 によ り除去 され るか どうかは明 らかでな
AuC●ぃ
F
h/mL)
(μ
9‐
477± 246
C24
(μ9/mL)
147± 156
0ア3± 036
T m a x : 中 央 値 ( 範囲)
平均値 士標 準偏差 ( n = l o ) 、
2_
。
1256
1401)
1381
ラミブジレ
(356)
Tmax■
”０
AUCb,t
AUCOィ
h / m L ) (μ9・
h/mL)
(Iq・
榊”
２に
︲
アバカビル
∝
本剤 の有効成分 の一 つで あるアバカビルにつ いては、マ ウ
ス及びラッ トにおける長 期がん原性試験 において、包皮腺、
陰核腺、肝臓、膀眈、 リンパ節、皮下組織等 に悪性腫 瘍 が
み られた との報告がある [ 臨床用量にお けるヒ ト全身曝露量
( A U C ) の2 1 ∼2 8 倍。ただ し包皮腺 ( ヒトにおいて該当す る器
官は存在 しない) の腫瘍 については約 5 倍 。
] ので、 ヒ トに対
する潜在的危険性 と治療上 の有益性 を十分に検討すること。
本剤 の有効成分の一 つで あるアバカビルについては、アバカ
ビルを 2 年 間投与 したマウス及びラッ トにおいて、軽度心筋
変性が認め られた [ 臨床用量 にお けるヒ ト全身曝露量 ( A U 0
の 7 ∼2 1 倍の用量] 。
(4)本 剤 の有効成分 の一 つで あるラミブジンについては、遺伝毒
性試験 において弱 い染色体異常誘発作用を示 したとの報告が
ある。また、長期のがん原性試験において発がん性を認めな
かったとの報告がある。 [ヒト末梢血 リンパ球 を用 いた染色
体異常試験では300μ9/mL以 上、マウス リンパ腫細胞 を用 い
た遺伝子突然変 異試験 で は2000μ
g/mL以 上で陽性 を示 した。
マ ウス及びラッ トを用 いた長期 のがん原性 試験 では、臨床
用量におけるヒ ト全身曝露量 (AUC)の10倍(マウス)及び58倍
(ラット)までの曝露量 において、発がん性は認められなかっ
た。
]
おいて、
(5)海 外で実施されたプ ロスペ クテ ィブ試験 (195611)に
Bネ
5701のス ク リーニ ングを
アバカ ビルの投与開始 前 にHLA―
B*5701保有
実施 しない群 と、ス ク リーニ ングを実施 しHLA―
者 を除外 した群 における臨床症状か ら疑われる過敏症の発現
頻度が、それぞれ78%(66/847)、34%(27/803)、皮膚パ ッ
チテス トによ り確認 され た過敏症の発現頻度が、それぞれ
27%(23/842)、00%(0/802)で あ り、HLA Bネ
5701のスクリー
Cmax
( pg/mL)
８
６
9 . そ の他 の注意
( 1 ) 本 剤 の有効成分 の一 つで あるアバカ ビル については、 細菌 を
用 いた試験では変異原性 を認めなか ったが、 ヒ トリンパ球 を
染
マ ウス リンフォー マ試験及 び
用 いたi n M t r O色体異常試験、
in Mvo小
核 試験 で は 陽性 を認 めた。 これ らの結果 は、i n M v o
にいて 、本剤 の高濃度 を用 いた場 合 に弱 い染色
及 びi n M t r oお
体異常誘発作用 を有す る ことを示 して いる。
アバカ ビル ・ラミブジン製剤での成績 "
アバカビル ・ラミブジン製剤 を空腹時単回投与 した ときのアバ カ
ビル、 ラミブジンの薬物動態バラメー タを表- 2 に 示す。
表- 2 ア バカビル ・ラミブジン製剤 を単回投与 した時の薬物動態
バ ラメー タ
(h)
10Э
150
(050-103) (016)
1630
(5058)
2 1Xl
(1∞-300)
n = 9 、平均値士標準偏差、* 中央値( 最小値―
最大値)
く外 国人における成績 >
1 本 剤投与時の成績 →
外 国人健康成人 (62例)に本剤 を空腹時 に単回経 日投与 した 時 の血
漿中 ドルテ グラビル、アバカ ビル 及び ラミブジンの薬物動態パ ラ
メータを表-3に 示す。
表-3 本 剤単回投与時の薬物動態パラメータ
Cmax
(μg/mL)
4ア12
ドルテグラビル
(1541)
アバカビル
AUC●t
(μg h/mL)
42フ5
(1315)
1435
1432
(354)
(353)
1313
12ア0
(322)
(324)
Tmaxネ
tr12
(h)
3 α
D
(1080)
1300
(272)
20つ
(05-30)
3
1Xl
鄭⑨
６
︲に
０ “
２
ラミブジン
AUC●nf
h/mL)
(μ9・
(1050)
n=62、
平均値±標準偏差、 *中 央値(最小値―最大値)
1.吸 収
(1)ド ルテグラビルナ トリウム単独投与で の成績。Чつ
ドルテグラビル製剤は経 口投与 によ り速やかに吸収 され、投与
後約 2∼ 3時 間で最高血漿中濃度 に達 した。ド ルテ グラビル製
剤 を経 □投与 した時の血漿 中 ドルテ グラビルの曝露量は、2∼
100mgの 範囲では投与量増加 の割合 を下回って増加 したり。が、
25∼50mgの 範囲では投与量にほぼ比例 して増加 した・。
(2)ア バカビル硫酸塩単独投与で の成績 0∼20
HⅣ感 染症 患者 (12例)を 対 象 にアバ カ ビル 製剤 100、300、600、
900、1200mgを単回経 口投与 した場 合、Cmax及 びAUChTは 投与
量に依存 して上昇 した。未変化体 の血 漿中濃度は投与約 15時 間
後に最高濃度に達 し、消失半減期は約 15時 間であった。。
一方、HⅣ感染症患者 (20例)を対象 にアバカビル
製剤 300mgを 1
日 2回 投与 した場合 の定常状態 にお けるCma×は約 3 μ
g/mL、 12
時間までのAUCは 約 6μ9・h/mLで あった1つ
。 また、生物学的利用
m)。
率は約83%で あった
また、HⅣ感染症 患者 (27例)を対象 にアバカビル製剤600m91日
1回 投与時 とアバカビル製剤 300mg l日 2回 投与時 の定常状態に
おける薬 物動態パ ラメー タを比較 した結果、細胞内カルボ ビル
三 リン酸 の曝露は、アバカビル製剤600m91日 1回 投与時 の方が
Cmax及 びCτがそれぞれ32%、 99%及 び18%増
大 き く、AUCr2.、
加 した。
(3)ラ ミブジン単独投与 での成績烈)“
成人HⅣ感染者 に 2 mg/kgを1日 2回 15日間経 口投与 した とき、
初回投与時では投与 15時 間後 に最 高血 中濃度 の1 5μ
g/mLに 達
し、 半減期は26時 間であ り、 15日間投与後では血中濃度は定常
状態に達 し、最高血中濃度は 19μ9/mLで あった。また、成人HⅣ
感染者 に025∼ 8m9/k9を 単回経 口投与 したときの生物 学的利用
率は約82%で あった。
2 分 布
J
(1)ド ルテグラビルナ トリウム単独投与での成績2)｀
ニ ングの実施 によ り過敏症 の発現頻 度が統計学的 に有意 に
低下す る(p<00001)こ とが示 された。 また、本試験結果では
HLA―
B+5701をス ク リー ニ ングしない群 において臨床症状か
ら過敏症が疑われた66例中30例、皮膚パ ッチテス トにて確 認
された過敏症症例23例全例がHLA Bネ
5701を有 していた。
日本人 にお ける過敏症 とHLA B*5701保有 の関連性 について
は不 明で あ り、HLA―B*5701の保有率 は 白人では 5∼ 8%、
日本人では01%と の報告がある。
(6)抗 HⅣ薬 の多剤併用療法 を受けている患者 を対象 に心筋梗塞
の発現頻度を調査 したプロスペクテ ィブ観察疫学研究にお い
て、アバカビルの使用開始か ら6ヵ 月以内の患者で心筋梗塞
の リスクが増加するとの報告があるが、臨床試験の統合解析
を実施 した結果、対照群 と比較 してアバカビル投与群 の過度
な心筋梗塞の リスクは認め られなかった。アバカビル と心 筋
梗塞の関連については、現在のところ結論は出ていない。予
防措置 として、アバカビル を含む抗HⅣ療法 を開始する場合
には、冠動脈性心疾患 の潜在的 リスクを考慮し、高血圧、高
脂血症、糖尿病、喫煙等の改善可能なすべての リスク因子 を
最小化 させるための措置 をとること。
ドル テグ ラビル の ヒ ト血漿蛋 白結 合 率 は約993%で あった On
Mtro)2つ
。健康成人男性に ドルテグラビル20mg(懸濁液)を単回経
口投与 した時の見かけの分布容積は 125Lであった。血液/血漿比
(平均値)は0“ 1∼0535であ り、ド ルテグラビルの血球移行性は
低かった (5%未 満)。 nvたrOにお いて、ド ルテグラビルは ヒ トP
2"。
糖蛋白質及びヒ トBttast cancer Re,stance Protanの
基質である2●
血漿中 ドルテグラビルの遊離分画は健康成人で約02∼ 11%、 中
等度の肝機能障害患者で約04∼ 05%、 重度の腎機能障害患者で
約08∼ 10%、 HⅣ感染症患者で05%で あった。
ドルテグラビルは脳脊髄液 中 にも分布す る。 ドルテグラビル製
剤50m9及 びアバカビル/ラ ミブジン(600/300m9)が併用投与され
た抗HⅣ案 による治療経験のな い成人HIV感染症患者 (11例)にお い
て、ドルテグラビルの脳脊髄液中濃度 (中央値)は 18ng/mLであ り、
血漿中濃度の011∼066%で あった。
【
薬 物 動 態】
<日 本人における成績>
1 ド ルテグラビルナ トリウム単独投与での成績い
日本人健康成人男性 (6例)及び女性 (4例)に ドルテグラビル製剤
50m9を単回経 □投与 した時の血漿中 ドルテグラビルの薬物動態バ
ラメータを表-1に 示す。ドルテグラビルは投与後約 3時 間で最高
血漿中濃度に達 し、消失半減期は約15時間であつた。また、日 本
人における薬物動態は外国人における薬物動態と同様であった。
-5-
ドルテグラビルは 女性及 び男性 の生殖器 に分布する。健康成 人
女性 に ドルテグラビル製剤5 0 m 9 / 日を 5 ∼ 7 日 間経 口投与 した時
の子宮頸腔液、子 宮頸部組織及び腟組織 にお ける ドルテ グラビ
ルのA U C は 定常状態での血漿中 ドルテグラビルのA U C の 6 ∼ 1 0 %
であった。 また、健康成人男性 に ドルテグラビル製剤5 0 r r g / 日
を
8 日 間経 口投与 した時 の精液及 び直腸組 織 にお ける ドルテグ ラ
ビルのA U C は 定常状態での血漿 中 ドルテグラビルのA U C の ア及 び
1 7 % で あった。
2●
( 2 ) ア バカビル硫酸塩単独投与での成績。2 ●
H I V 感染症患者 〈6 例 ) を対象 にアバカ ビル を1 5 0 r n g 静
脈内投与 し
た ときの見かけの分布容積は約0 8 6 L / k 9 であ り、広 く組織 に分布
0
。
。2
す ることが示唆された
アバカ ビルは1 0 μg / m L ま での添加濃度範囲で、 ヒ ト血漿 タンパ
ク結合率は4 9 % と 一定 で あった。 また、血液及び血漿 中放射能
濃度が同 じであった ことか ら、本葉は血球 に直ちに分布する こ
とが示 された。。
H Ⅳ感染症患者 にお けるアバ カビルの脳脊髄液 ( C S F ) へ
の移行 は
良好 で、血 漿 中 A U C に 対 す るC S F t t A U C の
比 は3 0 ∼“ % で あ っ
0
2
0
。
た
ァバヵ ビリ
レ6 0 0 m 9 1 日 2 回 投与時 の最高濃度の実測値は
lCЮ
M ) の 9 倍 であった。。
( 0 0 8gμ
/ m L あ るいは0 2 6 μ
( 3 ) ラ ミブジン単独投与での成績2 つ
成人 H Ⅳ感染者 に 4 ∼ 1 0 m g / k g を1 日 2 回 2 週 間以上反復経 口投
与 した とき、投与 2 時 間後 の脳脊髄液中濃度は血中濃度の約 6 %
であった2 つ
。
3 代 謝 ・排泄
“
( 1 ) ド ルテグラビルナ トリウム単独投与での成績2 0 ∼
ドルテグラビルは主に肝 臓でU G T l A l でグルクロン酸抱合される2 0 。
また、ドルテグラビルはC Y P 3 A でわずかに代謝 されか、健康成人に
腋
C ―ドルテグラビル2 0 m 9 鮨 濁液) を単回経 口投与 した時の総投与
量 の約9 7 % が 酸化的代謝物 として尿糞中に回収された。
健康成人に ドルテ グラビル2 0 m g を単回経 口投与 した時の主な 排
泄経路は糞であ り、経 □投与量 の5 3 % が 未変 化体 として 糞中 に
排泄 された。また、尿 中には経 口投与量 の3 1 % が 排泄 され、そ
の内訳は1 8 9 % が エー テル型 グル ク ロン酸抱合体、3 6 % が N ―脱
アルキル体、3 0 % が ベ ンジル 位 の酸化体で あ り、未変化体 は
1 % 未 満であった。n M t r O に
おいて、ド ルテグラビルはヒ ト有機
アニオン トランスポ ー ター 1 ( o A T l ) 、O A T 3 、O C T 2 、M A T E l 及び
M A T [ 2 - K を介 した輸送 を阻害 した O C r 。
: それぞれ2 1 2 、1 9 7 、1 9 3 、
。
6 3 4 及び2 4 8Mμ
) 3 1 )) 引
い
(2)ア バカビル硫酸塩単独投与での成績。2い
ヒ トにおける主 要代謝物 は、5■カルボン酸体及び5Lグ ルクロン
酸抱合体であった?い
。 ヒ ト肝 由来試料 を用 いた n vlro試
験か ら、
アバカビルは肝可 溶性画分 によ り酸化 的代謝 を受け5-カ ルボ ン
酸体 を生成 したが、肝 ミク ロツー ム画分 ではアバカ ビルの酸化
的代謝は起 こらなかった。アバカビルの酸化代謝にはチ トクロー
ムP-450ではな く、アル コールデ ヒ ドロゲナー ゼ/アルデ ヒ ドデ
ヒ ドログナ ーゼ系が関 与 していた。なお、 これ らの代謝物 には
抗 ウイルス活性 はなか った。 また、 ヒ トUGT発 現系 を用 いたin
Mtro試験 において、 アバヵビルはUGT2B7でのみ代謝されたつ。
さ らに、 ヒ ト肝 ミク ロ ソーム を用 いたh Иtrο
試験 にお いて、臨
床使用量での血漿 中濃度ではチ トクロームP450分 子種CYP2D6、
2C9及び3A4を 阻害 しな いことが示唆された。。
アバ カビル は細胞 内で活性代謝物であるカル ボ ビル三 リン酸 に
代謝 され る。HiV感染 症患者 (20例)に アバカビル300mg l日 2回
投与 した時の定常状態 における細胞内カルボ ビル三 リン酸の半
減期 は206時 間であった。
HⅣ感染症患者 (6例 )を 対象に`C標 識 アバカビル600m9を 単回経
口投与後、薬物体 内動態 を検討 した。総 放射能の約99%が 排泄
され、主な排泄経 路は尿 (約83%)で あ り、糞 中には約 16%排 泄
された。尿 中に排 泄 され た放射能の約 1%は 未変化体であ り、
約30%が 5-カル ボ ン酸体、約36%が 5-グル クロン酸抱合体であっ
た2°
。
均
(3)ラ ミブジン単独投与での成績3"｀
ヒトでの主代謝体 は トランスースルホキシ ド体 (1[(2R,59t●ns 2ー1,3 oxathidan 3 oxde 5プ oSne)で
hydroxymethゾ
あった。成
]cズ
人 HⅣ感染者 に 2 mg/k9を 経 口投与 した とき、投与後 12時間尿 中
ー
に トランス スルホキシ ド体が投与量の52%存 在 した。
また、血 中濃度が定常状態での未変化体排泄率は約73%で あ り、
腎排泄が ラミブジ ンの体 内か らの除去の主要 な経路 である こと
が示 された3"。
n Vlroに
おいて、 ラミブジンはOCT2、 MATEl及 びMATE2-Kの基 質
である●3つ
。
4_生 物学的同等性
健康成人62例に、本剤 1錠 、ド ルテグラビル製剤 (ドルテグラビル
50m9を 含有する製■ll)及
びアバカ ビル ・ラミブジン製剤 〈
アバ カ ビ
ル600m9及 び ラミブジン300mgを 含有す る製剤)各 1錠 を空腹時 に
単回経 口投与 し、生物学的同等性 を評価 した。
本剤投与時 と ドルテ グラ ビル製剤及びアバ カ ビル ・ラミブジン製
剤 の併用投与時の ドルテ グラビル、アバカ ビル及びラミブジンの
AUCぃ、AUCh″及びCmaxは 、生物 学的同等性 の判定基準 (平均値 の
比の90%信 頼 区間が080∼ 125の 範囲内)を満た し、生物学的同等
性が示 された。
-6-
5 食 事の影響
健康成人 12例に、高脂肪 食 (869kcak 53%が 脂肪由来)摂取後 に本
剤 を経 口投与 したとき、空腹時投与時 と比較 して、ド ルテ グラビ
ル のAU⊂ 雨
及びCmaxが それぞれ48及 び3ア%増 加 した。 また、 ラミ
ブジンのAUC∝“及 びCmax、 ァバ ヵ ビル のAUChィに変化は認め られ
なかったが、アバカビルのCmaxは 23%低 下 した。
6 小 児等への投与
小児患者における本剤の薬物動態は確立 していない。
12歳以上 18歳未満の小児患者 にお け る ドルテグラビル、アバ カビ
ル及びラミブジンの薬物動態は成人 と同様 であった。
7 腎 機能障害患者
(1)ド ルテグラビルナ トリウム単独投与での成績詢
重度の腎機能障害 (8例 、ク レアチニ ンク リアランス :30mL/mm
未満)を有す る患者に ドルテ グラビル製剤50m9を 単回経 口投与
した。その結果、重度 の腎機能障害患者 にお ける薬物動態 は健
康成人 との間 に臨床的に重要 であ る差 はみ られなかった ことか
ら、 腎機能障害患者 に対 して ドルテグラビル製剤 の用量調節 を
行 う必要はな い。なお、透析患者 での ドルテ グラビルの薬物動
態に及 ぼす影 響については検討 していない。
(2)ア バカビル硫酸塩単独投与での成績3D
腎疾患患者 (GFR:<lomL/min)に お けるアバカビルの薬物 動態
は、腎機能が正常な患者の薬物動態 と同様であった。
(3)ラ ミブジン単独投与での成績 つ
腎機能の低下 したHⅣ患者 にラミブジンを300mg単 回経 口投与 し
た とき、クレアチニンクリア ランスの低下につれてAUC及 び最高
血 中濃度が増加 し、半減期が延長 し、見かけの全身ク リア ラン
スが減少した。
8 肝 機能障害患者
(1)ド ルテグラビルナ トリウム単独投与での成績3"
ドルテグラビルは主 に肝臓で 代謝 されて排泄 され る。中等度 の
肝機能障害 (8例 、Chitt Pugh分類 :3)を 有す る患者 に ドル テグ
ラビル製剤50m9を 単回経 口投与 した。その結果、中等度の肝 機
能障害患者における薬物動態 は健康成人 と同様 であ った ことか
ら、中等度 の肝機能障害に対 して ドルテグラビル製剤 の用 量調
節の必要はな い。なお、重 度 の肝機能障害患者での ドルテ グラ
ビルの薬物動態に及ぼす影響につ いて は検討 していない。
(2)ア バ カビル硫酸塩単独投与 での成績4t l
軽度の肝障害 Ch同 一Pugh分 類 の合計点数 :5)を 有するHIV感染
症患者におけるアバカビルの薬物動態 を検討 した結果、AUC及 び
消失半減期は肝障害を有 さないHⅣ感 染症患者のそれぞれ 189倍
及び158倍であった。代謝物の体内消失速度にも変化が認め られ
たが、AUCは 肝障害による影響 を受けなかった。なお、こ れ ら患
者に対する推奨投与量は明 らかでない。
(3)ラ ミブジン単独投与での成績¨
中等度及び重度の肝 障害 を有す る患者 における成績よ り、 ラミ
ブジンの薬物動態は、肝障害 によって重大な影響 を受けな いこ
とが示 されている。
9 そ の他の要因
(1)性 別
健康成人に ドルテ グラビル250mg饉 濁液)を単回経 El投与 した
時 の血漿中 ドルテグラビルの薬物動態パラメータは、男性 (17例)
よ りも女性 (24例)の方がわずか (最大約20%)に 高 い傾向がみ ら
れた。
成人HⅣ感染症患者 を対象 とした後期第 Ⅱ相及び第 Ⅲ相試験での
母集団薬物動態解析の結果、性別は ドルテグラビルの曝露量 に
対 して臨床的な影響を及ぼさなか った。
アバカビル及びラミブジンに対 して も、性別は臨床 的な影響 を
及ぼさなかった。
(2)人 種
成人HⅣ感染症患者を対象 とした後期第 Ⅱ相及び第 Ⅲ相試験での
母集団薬物動態解析の結果、人種 は ドルテ グラビルの曝露量に
対 して臨床的な影響は認め られなかった。
アバカビル及 びラミブジンに対 して も、人種は臨床的な影響 を
及ぼさなかった。
(3)B型 肝炎及びc型 肝炎のウイルス重複感染患者
C型 肝炎ウイルス重複感染患 者 を対象 とした母集団薬物動態解析
の結果、C型 肝炎 ウイルス重 複感 染は ドルテ グラビルの曝露量
に対 して臨床的な影響 を及ぼさなかった。なお、B型肝炎 ウイル
ス重複感染患者 にお ける ドルテグラビル 製剤投与時の薬物動態
デー タは限られている。
アバカ ビル及 びラミブジンに対 して、B型肝炎及びC型 肝炎 ウイ
ルス重複感染が薬物動態 に及 ぼす影響 については検討 されてい
な い。
10 相 互作用
0)ド ルテグラビルナ トリウム単独投与での成績
ドルテ グラビル製剤 を併用 薬剤 と投 与 した 時 の薬物動態 パ ラ
メー タの変化 を、表-4及 び表 -5に 示す。
表-4 併 用薬剤 の薬物動態に及ぼす ドルテグラビルの影響
ドルテグ
併用薬剤及 び 用 量 ラビル製
剤の用量
エチニルエス トラ 50m9
ジオール 0 0 3 5 m g 1 日2 回
メサドン2∈150mg
50mg
l 日2 回
ミダゾラム 3 mg
25rng
l 日1 回
Nore 9estromin
( 国内未発売)
0 25mg
例数
ドルテ グラビル製剤 併用時/非併用時の
併用薬剤 の薬物動態パ ラメー タの幾 何
平均 比f90%信 頼区間);影 響なし=1∞
Cτ又￨ま
C24
1 02
15
AUC
Cmax
1 03
099
( 0 9 3 . 1 1 1 )( 0 9 6 , 1 1 1 )
(091.108)
099
098
100
( 0 9 1 1 0 )フ ( 0 9 1 . 1 0 6 )(094.l C16)
093
098
( 0 8 5 , 1 0 3 )(091.1 04)
089
50m9
1 日1 回
テ ノホ ビル
3 1 1 1 1 m 9 1 日1 回
50mg
l 日1 回
メ トホル ミン
500m9 1日
2回
50mg
l 日1 回
(165193)(153.181)
メ トホル ミ ン
5∞m9 1日
2回
50mg
l 日2 回
(225266)(191233)
16
121
112
併用 薬剤 及 び 用 量
ドルテグ
ラビル製
‐
flの用量
アタザ ナ ビル
41Xlm9
1日 1回
30m9
1日1回
アタザナビル/リ
トナビル
3CX1/100mg
l 日1 回
テ ノホ ビル
300m9
1日 1回
例数
Cτ又￨ま
C24
AuC
Cmax
12
280
1 91
1 50
( 2 5 2 3 1 1 ) ( 1 8 0 . 2 0 2 )( 1 4 0 , 1 5 9 )
12
221
1 62
1 33
(19724の ( 1 5 0 , 1 7 4 )( 1 2 5 . 1 4 2 )
30mg
l日 1回
(∞%信 頼区間):影 響なしヨ∞
50mg
l日1回
15
ダルナビル/リ ト
30m9
ナビル
1日,回
61X1/100mg
15
エ フ ァビ レンツ
61Xlm9
1日 1回
50mg
l日1回
12
エ トラ ビ リン
2∞mg
l日 2回
50mg
l日1回
15
092
(0821C4)
1 01
097
( 0 9 1 1 1 1 ) (087108)
16
他剤併 用時/非 併 用時 の ドルテ グ ラビ
ルの薬物動態パ ラメー タの幾何平均 比
OЭ%信 頼区間);影 響なし=1∞
Cτ又 はC24
AUC
Cmax
070
(057087)
095
116
( 0 8 2 , 1 1 0 )( 0 9 8 , 1 3 7 )
122
112
062
(056069)
078
089
(072085)(083,097)
025
043
(018034)
(035054)
012
(009016)
029
061
113
(115130) (105119) (106.121)
50m9
1日1回
9 8時 間ごと
024
041
( 0 2 1 , 0 )2 ア ( 0 3 8 , 0 “
)
15
50rng
l日1回
13
50mg
l日1回
14
1 3ア
1 25
054
(050,057)
119
(129145)(120131) (111126)
108
(091,120
107
105
( 0 9 5 , 1 2 0 )( 0 % 1 1 5 )
02ア
051
067
( 0 2 4 , 0 3 1 )( 0 4 8 , 0 5 5 )( 0 6 1 0 7 3 )
a ド ルテ グラビル50mg l日 2回 投 与 と リフ ァン ピシ ンを併 用 した ドル テ グ
ラ ビル 50m91日 2回 投与 との比較
b ド ルテ グ ラビル50m91日 1回 投 与 と リフ ァ ン ピシ ン を併 用 した ドル テ
グ ラビル50m91日 2回 投与 との比較
(2)
アバカビル硫酸塩単独投与での成績・・
アバカビルの主要代謝酵素であるアル コールデ ヒ ドロゲナーゼ/
アルデヒ ドデヒ ドロゲナーゼ系へ の阻害効果を n v t r o 試
験 におい
て検討した結果、アバカ ビル 自身、これ らの酵素を阻害 しなかっ
た。
ヒ ト肝ス ライス を用 いたi n v t r o験
試にお いて、H Ⅳプ ロテ アー
ゼ阻害剤であるアンプレナ ビルはアバ カビルの代謝 を阻害 しな
かった。
アバカビルの薬物動態 に及ぼす併用薬剤の影響 を表- 6 に 、併用
薬剤 の薬物動態に及ぼすアバカビルの影響を表- 7 に 示す。
表- 6 ア バカビルの薬物動態に及ぼす併用薬剤の影響
併 用薬剤
及 び用 量
アバ カ ビル 製 剤
の用量
例数
アバカビル 併用時 /非 併 用時 の併用
薬剤 の薬物 動態バ ラメー タの幾 何平
均比 (∞%信 頼区間):影 響な し￢ ∞
CLssノ
F
メサ ドン
アバ カ ビル
40mg
6∞m91日 2回
エタノープ
し アバ カ ビル
0ア
6 ∞m 9 単 回
g/k9
AUC
Cmax
1 22
(106-142)
l15
(1 35-148)
(103128)
(051073)
表-7 併 用薬剤 の薬物動態に及ぼすアバカビルの影響
エ トラビリン+ダ
ルナビル/リ トナ
50m9
ビリ
レ
1日1回
200m9+∞o/11Xlm9
1日 2回
9
ホスアンブレナビ
ル/ リトナビル
70Э
m9/100m9
1日 2回
12
50mg
l日 1回
ロピナビル/ リト
ナビル
30mg
4∞/100mg
l日1回
l日 2回
鴨回
。 単
５
乾燥水酸化アルミ
ニ ウムゲル/ 水酸
化マグネシウム
20mL
15
16
０ 単
５
呵回
総合 ビタ ミン剤
1錠 1日 1回
オ メ プラゾー ル
40m9 1日 1回
prednisone
( 国内未発売)
60m9 1日 1回
50mg
l日1回
(026,0341
075
048
(043.054)
088
( 0 5 2 . 0 7 6 )( 0 6 9 0 8 1 ) (0781 00)
051
065
076
( 0 4 1 , 0 6 3 )( 0 5 4 , 0 7 8 )( 0 6 3 . 0 9 2 )
097
1 00
( 0 8 5 1 0 5 ) (091 1 04) ( 0 9 4 . 1 )0 ア
026
026
028
( 0 2 1 0 3 1 ) ( 0 2 2 , 0 3 2 )(023033)
070
074
032
1058085) 1062090) (0690981
﹃回
０単
５
投与後 2 時 間
063
094
乾燥水酸 化 アル ミ
ユ ウム ゲ ル / 水 酸
50m9
化マ グネ シウム
単回
2CrnL
0“
06フ
065
(056082) (055081)(054,077)
12
12
095
097
092
( 0 7 5 , 1 2 1 )( 0 7 8 1 2 0 ) ( 0 7 5 , 1 1 1 )
11ア
106
(l C16 1 28)(103120)
(0991 14)
(漸減)
リフ ァン ピシ ンa
6 ∞m 9 1 日
1回
´
回
リフ ァンピシ
600m9 1日
50m9
1日1回
カル バマ ゼ ピン
3 ∞m 9 1 日 2 回
211
他剤 併 用時 /非 併用時 の ドル テ グ ラビ
ルの薬物動態 パラメー タの幾 何平均 比
リル ピビ リン
25mg ,日
1回
( 国内未発 売)
166
表-5 ド ルテグラビルの薬物動態に及ぼす併用薬剤の影響
9
駒
(1 04,1 35) ( 1 0 1 1 2 4 ) ( 0 9 7 , 1 2 3 )
245
50mg
l日1回
Bclceprev r
109
1 79
リフ ァプチ ン
3 ∞m g l 日
1回
テラプレビル
50mg
泊鋪η 8時 間ごと l 日 1 回
110
( 1 0 7 , 1 3 8 )1 0 9 8 . l 1 6 )( 0 9 9 . 1 2 2 )
119
15
1 06
例数
(国内 未 発 売)/リ
トナ ビル
5∞ /200mg
l日 2回
(082097)
リル ピビ リン
25m9 1日 1回
ドルテグ
ラビル 製
剤の用量
T pranav「
095
9115)
(0ア
50m9
1 日2 回
併用 薬剤 及 び用量
50mg
l日 2回 a
50mg
l 日2 回b
028
046
(023034)
(038055)
1 22
11
1 33
057
(049,065)
118
( 1 0 1 , 1 4 8 1( 1 1 5 . 1 5 3 )( 1 0 3 1 3 7 )
併 用業剤
及 び用 量
メサ ドン
40m9
アバ カ ビル 製 剤
の用 量
他剤 併 用時/非併 用 時の アバ カビル
の薬物動態 パラメー タの幾 何平均比
例数
アバ カ ビル
600m91日 2回
(∞%信 頼区間):影 響な し￢∞
CL/F
AUC
118
085
(0%143)
( 0 7 ∈l α)
Cmax
065
(053080)
ラミブジン単独投与での成績
併用薬剤 の葉物動態に及ぼす ラミブジンの影響 を表- 8 に 示す。
表- 8 併 用薬剤 の薬物動態に及ぼすラミブジンの影響
併 用 薬剤
及 び用 量
ラミブ ジン製剤
の用量
他 剤 併用時/非 併 用 時の ラミブジン
の薬物動態 パ ラメー タの幾 何平均比
例数
(ω%信 頼区間):影 響な しヨKXl
CL/F
トリメトプ リ
ム/スルファメ
ラミブジ ン
トキサゾール
3 ∞m g 単 回
loOI壕mg/日
5日 間
070
CLf
143
065
( 0 6 2 0 7 6 )( 1 3 2 1 5 5 ) ( 0 5 4 0 7 8 )
【臨 床 成 績 】
く外国人における成績 >
海外で実施 された抗HⅣ薬による治療経験のない患者、及び抗 HⅣ薬によ
る治療経験があ り、かつHⅣイ ンテグラーゼ阻害剤 の投与経験 のない患
者 を対象 とした 4つ の検証試験 の概要は以下のとお りである。
1.抗 HiV薬による治療経験のな い成人HiV感染症患者 を対象 とした二
"
重盲検上ヒ
較試験(SiNGLE::NGl14467)・
抗 H Ⅳ薬 による治療経験 のない成人 H Ⅳ感染症患者8 3 3 例を対象 とし
た二重盲検比較試験において、ドルテグラビル5 0 m 9 ( 1 日 1 回 投与)
とアバカビル/ ラミブジンの併用投与群 ( ドルテグラビル 投与群) に
4 1 4 例、エフ ァビレンツ/ テノホビル/ エム トリシタビン投与群 ( 対照
群) に4 1 9 例が無作為に割 り付 け られた。その結果、主要 評価項 目
である投与4 8 週後 のH Ⅳ- l R N A 量
が5 0 c o ●
e S / m L 未満で あった患者の
割合は、対照群の8 1 % に 対 して、ド ルテグラビル投与群で は8 8 % で
あった。ウイルス学的な治療失敗は、ドルテグラビル投与群の 5 %
及び対照群 の 6 % で 認め られた。 また、投与9 6 週後 のH I V l R N A 量
s / m L 未満であった患者の割合は、対照群の7 2 % に 対 して、
が5 0 C o p ね
ドルテグラビル投与群では8 0 % で あった。ウイルス学的な治療失敗
は、ド ルテグラビル投与群の ア% 及 び対照群の 8 % で 認め られた。
さらに、投与9 6 週後以降に非盲検下で継続投与を行つた結果、H I 卜1
R N A 量が5 0 c o Ⅲ
e S / m L 未満であった患者 の割合 は、ド ルテ グラビル
投与群では7 1 % 、 対照群では6 3 % で あった。ウイルス学的な治療失
敗は、 ドルテ グ ラビル投与群 の1 0 % 及 び対照群 の 7 % で 認 め られ
た。
なお、本試験 における試験成績 の要約を表- 9 に 示 した。
表-9 試 験成績の要約
レテグラビリ
トリ
レ5 0 m 9 1 日1 回
十
(414例)
5∝opos/mL未 満
両群間の差 ( 未調整)
( 9 5 % 信 頼 区 間)
治験実施 計画書で
定義 され た ゥイルス
学的な治療失敗 こ⊃
刹ｍ
96週
1 “週
０
３
８
％
７
注4)ウイル ス学 的効 果 が不十 分 のた め、投与48週、%週 又は1“週後 まで に試 験
薬剤 の 投 与 を中 止 した症 例、若 し くは48週、 06週 又 は 昭 週 目 にHV-l RNA
量が 50copies/mL以上 であ った症 例
抗 H i V 薬による治療経験のな い成人H i V 感染症 患者を対象 と した二
重盲検上ヒ較試験 (SPRING-2:INGl13086ン )
抗 H Ⅳ薬 による治療経験 のない成人H Ⅳ感染症患者8 2 2 例を対象 とし
た二重盲検比較試験 において、ド ルテ グラビル5 0 m g を 1 日 1 回 投
与 した群 ( ドルテグラビル投与群) と、 ラルテグラビル 4 0 0 m g を 1 日
2 回 投与 した群 ( ラルテグラビル投与群) に、それぞれ4 1 1 例の患者
が無作為 に割 り付 け られた。 このうち ドルテグラビル投与群の1 6 9
例及びラルテ グラビル群の1 6 4 例に、背景療法 として アバ カ ビル/
ラミブジ ンが 併用投与された。そ の結果、アバカビル/ ラミブジン
が併用投 与された患者 において、主 要評価項 目であ る投与4 8 週後
のH い l R N A 量が5 0 c o Ⅲ
e S / m L 未満 で あった患者 の割合 は、ド ルテグ
ラビル投与群では8 6 % 、 ラルテグラビル投与群では8 7 % で あった。
治験実施 計画書 で定 義 されたウイルス学的な治療失 敗 は、ド ルテ
グラビル 投与群 の 4 % 及 びラル テグラビル投与群の 5 % で 認め ら
e S / m L 未満 であった
れた。また、投与 9 6 週後 のH Ⅳ- l R N A 量
が5 0 c o ●
患者 の割 合は、ド ルテグラビル投与群 では7 4 % 、 ラルテ グラビル
投与群 で は7 6 % で あった。治験実施計画書で定義 されたウイルス
学的な治 療失敗は、ド ルテグラビル投与群及 びラル テグ ラビル投
与群 の各 5 % で 認め られた。
なお、本試験 にお ける試験成績 の要約 を表- 1 0 に示 した。
表-10 試 験成績 の要約
結果
H,V―i RNA量力'
5 ∝o , e s / m L 未 満
レス学 自
ウイリ
9な治療
失敗
96週
48週
96週
50co●
e S / m L 未満
145例 06%)
1 2 5 例( ″% )
142例 (87%)
)24例 (ア
6%)
両群 間の差 (未調 整)
(95%信 頼 区間)
-08%
16%
←110%,77%)
治験実施 計画 書 で
定義 され た ウイルス
学的な治 療 失敗 さD
8例 (5%)
8例 (5%)
(82%,66%)
ア例 ( 4 % )
9例 (5%)
48週
65例 (82%)
(54%.151%)
ア3%
(5`%.200%)
0例 (0%)
0例 (0%)
49%
96週
68例 (85%)
60例 (ア
5%)
2例 (3%)
3例 (4%)
ドルテ グラビルЮ岬り 日 1回
+
背 景療 法 亡。
(354例)とカ
ラルテグラビル軸 T 9 1 日 2 回
2 5 1 例( 7 1 % )
2 3 0 例( 6 4 % )
背景療法
) 注ハ
(361例
ア4%
(07%,142%)
ア1例 (20%)
i00例 (28%)
エ ヨム ●配 合錠) 併用 は 8 例 、 そ
注 1 ) アバ カ ビル6 0 0 m g / ラミ ブ ジ ン3 C l l l m 9 (プジ
の うち 1 例 はマ ラ ビ ロ ク も併 用
注 2 ) 1 実 施施 設 において 、デ ー タ整合性 のため 4 例 が有 効 性解 析か ら除外
注3 ) ベ ー ス ライ ンの層別 因子 によ り調整
【
薬 効 薬 理】
<ド ルテグラビルナトリウム >
1_作 用機序
ドルテグラビルはレ トロウイルスの複製に必要な酵素であるHiVイ
ンテグラーゼの活性部位 と結合し、DNAへの組込みの際のHl卜DNA
鎖 の トランスファー を阻害することにより、HiVインテグラーゼを
アバカビル/ ラミブジン' つ アバ カ ビル /ラ ミ ブジ ン注ゆ
0 6 9 例)
(164例)
48週
7 1 例 ( ∞% )
両群 間 の 差 さ"
( 9 5 % 信頼 区間)
十
H V l R N A 量 力:
96週
表 -12 試 験 成績 の 要 約
ドルテグラビル" ぃ9 1 日1 回 ラルテグラビルωO"1日 2回
結果
48週
アバ カ ビル/ラ ミブジン注"
(80例)
抗 H : V 薬による治療経験があ り、かつH : V インテ グラーゼ阻害剤の
投与経験のな い成人H I V 感染症患者を対象 とした無作為化二重盲検
並行群間比較試験( S A : L I N G : l N G l l 1 7 6 2 ) 。
抗 H Ⅳ薬 による治療経験があ り、かつH Ⅳイ ンテグラーゼ阻害剤の投
与経験 のない成 人H I V 感染症患者 7 1 5 例を対象 とした二重盲検比較
試験 において、背景療法 を併用 して ドルテグラビル5 0 m g を 1 日 1
回投与 した群 ( ドルテ グラビル投与群) と、背景療法 を併用 して ラ
ルテ グラビル4 0 m 9 を 1 日 2 回 投与 した群 ( ラルテ グラビル投与群)
に、それぞれ3 5 4 例及 び3 6 1 例の患者が無作為 に割 り付け られた。そ
eS/
の結果、主 要評価項 目である投与4 8 週後 のH Ⅳ l R N A 量 が5 0 c o Ⅲ
m [ 未 満であった患者 の割合は、 ラルテグラビル投与群の6 4 % に 対
して、ド ルテグラビル投与群 では7 1 % で あった。
なお、本試験におけ る試験成績 の要約を表- 1 2 に示 した。
注 1)アバカ ビル60Dmg、 ラミブジン3∞mgを エプジコム=配 合錠 として 1日 1回 投与
エ
レフマル 酸塩 3CXlr10、
注 2)エ フ ァ ビ レンツ600mg、 テ ノホ ビフレジ ソプ ロ キ シフ
ム トリ シタ ビ ン200m9を Atl口a配合錠 として 1日 1回 投与
注 3)ベ ー ス ライ ンの 層別 因子 によ り調 整
2
十
アバカ ビル/ラ ミ ブジ ンと'
9例)
(ア
ラミブジン3 0 0 m 9 をエブジヨム●配 合錠 として 1 日 1 回投 与
注 1 ) アバカビル6 1 K l m 9 、
注 2 ) 投与 2 4 週後 以降 の 検 査 に お いて 2 回 連 続 して H い l R N A 量が 2 ∞c o p e s / m L
を上 回 った症例
例 ％
３
３
例
６
(7%)
６
２
(5%)
例 ％
31例
HIV―
l R N A 量力'
83%
(20%コ46%)
％
21例
48週
例
ウイル ス学 的 な
治療 失敗 とつ
80%
23%138%)
1 “週
瑚閉
74%
(25%コ23%)
96週
Ⅷ明
両 群 間の差 = め
( 9 5 % 信 頼 区間)
刷間
H ハ/ - l R N A 量
力'
5 ∝o ●e s / m L 未満
結果
(419例
)
Ⅷ明
Ⅷ働
48週
ダル ナ ビル +リ トナ ビル
8∞mg￢ oOm9 1日 1回
ドルテグラビル50m91日 '回
エファビレンツ/テノホビ
,Vエ ム トリシタビン注カ
1日 1回
アバ カ ビル/ラ ミブジ ン注1)
結果
表 11 試 験成績の要約
2
6CXlmg、ラミブジン31Xlm9を
エ プジコムe配 合錠 と して 1日 1回 投与
注 1)アバ カビ,レ
注 2)投 与 24週 後 以 降 の検 査 にお いて 2回 連続 してHⅣ-l RNA量が5∝opos/mL以
上で あ った 症 例
抗 H i V 薬による治療経験のない成人H i V 感染症患者を対象 と した無
作為化非盲検比較試験 ( F L A M I N G O : I N G l 1 4 9 1 5 ) ` い
抗 H Ⅳ薬 による治療経験 のない成人H Ⅳ感染症患者4 8 5 例を対 象 とし
た非盲検比較試験 において、ド ルテグラビル5 0 r r g を1 日 1 回 投与
した群 ( ドルテ グラビル投与群) に 2 4 3 例、グルナ ビル + リ トナ ビル
8 0 0 m 9 + 1 0 0 m 9 を1 日 1 回 投与 した群 ( 対照群) に2 4 2 例が無作為 に割
り付け られた。 この うち4 8 4 例が有 効性 ・安全性解析対象 とな り、
ドルテグ ラビル投与群 の7 9 例及 び対照群 の8 0 例に、 背景療法 とし
てアバカ ビル/ ラ ミブジンが併用投 与 された。その結果、 アバカビ
ル/ ラミ ブジンが併用投与 された患者において、主要 評価項 目であ
る投与4 8 週後 のH Ⅳ l R N A 量が5 0 c o p た
s / m L 未満 であった患者の割合
は、対照群の8 5 % に 対 して、 ドルテグラビル投与群では9 0 % で あっ
た。治験実施計画書で定義されたウイルス学的な治 療失敗は、対
照群 の 3 % で 認 め られたが、ド ルテグラビル投与群 では認め られ
s / m L 未満 で
なか った。 また、投 与 9 6 週後 のH I 卜l R N A 量が5 0 c o p た
あった患者 の割合 は、対照群 の7 5 % に 対 して、ド ル テグラビル投
与群 では8 2 % で あった。治験実施計画書で定義 され たウイルス学
的な治療失敗は、対照群の 4 % で 認 め られたが、ド ルテ グラビル
投与群では認め られなかった。
なお、本試験 にお ける試験成績の要約 を表- 1 1 に示 した。
-8-
阻害す る。
ln vitr。
抗 ウイルス作用〈
)
Hい l BaL株
に感染 させた末梢血単核球では、 ウ
及 びHIいl NL432株
イルス増殖 に対する ドル テグラビルの抗 ウイルス活性 の50%阻 害
)は、それぞれ0 51nM、0 53nMであった。Hlいl B株 に感
濃度 (lC5。
染 させたM卜 4細胞 に ドルテグラビルを添加 して 4日 又は 5日 培養
した場合の抗 ウイル ス活性のIC5。
は、それぞれ0 71nM、2 1nMであっ
た。 また、精製したHIV-1インテグラーゼ と前処置 した基質DNAを
用 いたス トランドトランスファー 生化学ア ッセイ フォーマ ッ トで
は、抗 ウイルス活性 のC5。
は、それぞれ2アnM、 12 6nMであった。
13種の臨床的に多様なサ ブタイプB分離株か らのイ ンテグラーゼ ・
ー
コ ド領域 を用いた ウイルス ・イ ンテグラーゼ感染性分析法では、
に,は0 52nMであり、高 い抗 ウイルス活性 を示 した。また ドルテ グ
ラビルは実験株に匹敵す る抗 ウイルス作用を示 した。24種のHい 1
臨床分離株 [グルー プM(サ ブタイプA、B、C、D、E、F、G)とグル ー
プO]と 3種 のHI卜2臨床分離株か らなるパネル株 に対する末梢血単
0 20nMであ り、002∼ 2 14nMの
核球分析試験では、 HIV-1株のに,0は
は0 18nMであ り、009∼ 0 61nM
範囲で あった。一方、HⅣ-2株のにs。
の範囲で あった。
薬剤耐性
ラル テ グ ラ ビル [ F d d C h a n g e ( F C ) > 8 1 ] に
対 す る遺 伝 子 型 及 び
表 現 型 の 耐性 を有 す る3 0 種の臨 床分離 株 につ いて、M o n O g r a m
Doscた
n c e s 社のP h e n o S e n s e 分
15)に
析 を用いて ドルテ グラビル ( F C 二
H 分 で は、ド ルテ グ ラ
対す る感 受性 を調 べ た。G 1 4 0 S t t Q 1 4 8離株
ビル のF C 値は3 7 5 で あ り、G 1 4 0 S + Q 1 4 8 R 分離 株 で は1 3 3 、T 9 7 A +
Y 1 4 3 R 分離株では1 0 5 、N 1 5 5 H 分離株では , 3 7 であった。 ラルテグラ
ビルの投与経験のある患者か ら分離 した7 0 5 種のラル テグラビル耐
社 henoSense分
性株 について、M o n o g r a m D o s d e n c e sのP
析 を用いて、
ドルテグラビルに対す る感受性 を調べた。ド ルテグラビルは、7 0 5
種 の臨床分離株の9 3 9 % に 対 してF C がl o 未満であった。
抗H Ⅳ薬 による治療経験があ り、かつH Ⅳイ ンテグラーゼ阻害剤 の投
与経験のない患者 を対象 としたS A I 日
N G 試 験 ( ドルテグラビル投与群
3 5 4 例) にお いて、投与4 8 週後 にウイルス学的な治療失敗例の1 7 例
中 4 例 でH I V インテグラーゼ阻害剤 に耐性が認め られた。 これ ら4
例中 2 例 に特有 のR 2 6 3 K インテ グラーゼ変異が認め られ、F C の最大
値は1 9 3 であ った。 もう 1 例 には、多型 のV 1 5 1 V イ ンテ グラー ゼ
変異が認め られF C の最大値は0 9 2 で あ り、残 り 1 例 には試験前か ら
イ ンテグラー ゼ変異の存在が認め られてお り、既 にイ ンテ グラー
ゼ阻害剤の投与経験があるか、又はイ ンテグラーゼ耐性 ウイルス
に感染 した ものと推定された。
H Ⅳイ ンテ グ ラ ー ゼ 阻害剤 に耐 性 を有 す る患 者 を対 象 と した
Ⅵ( N G - 3 試 験 で は、投与2 4 週後 まで に1 8 3 例中3 6 例でウ イルス学
的な治療失敗が認 め られた。 このうち3 1 例については、 試験 開始
時及びウイルス学的な治療失敗時 の両時点 で解析用耐性 デー タが
あ り、3 1 例中 1 6 例( 5 2 % ) で投与 に伴 う変異が認め られ た。確認 さ
れた治療下 で の変 異又は混合変異はL 7 4 L / M ( 1 例) 、E 9 2 Q ( 2 例 ) 、
T97A(8例 )、E138VA(7例 )、G140S(2例 )、Y143H(1 例 )、S147G
(1例 )、Q148H/K/R(4例 )、N155H(1例 )及びE157E/Q(1例)であっ
た。また、治療下で変異の出現が認め られた16rl」
中 14例にお いて、
試験開始時又はそれ以前か らQ148の変異を有 していた。
<ア バカビル硫酸塩 >
49
1 作 用機序つ｀
アバカビルは細胞 内で細胞性酵素によって活性代謝物のカルボ ビ
ル三 リン酸 に変換 される。カルボ ビル三 リン酸は天然基質dGTPと
競合 し、 ウイルスDNAに 取 り込 まれることによって、HⅣ-1逆転写
酵素 (RT)の活 性 を阻害す る。取 り込 まれたヌクレオ シ ド誘導 体 に
は30H基 が存在 しないため、DNA鎖 の伸長に不可欠な5■3ホ スホ
ジエ ス テル結合 の形成が阻害 され、 ウイルスのDNA複 製が停止す
る。
2 抗 ウイルス作用 。つ'°
アバカ ビル のH「 1に対す る Cヵイ
直はHい l Bに 対 して3ア∼58μM、
臨床分離株 に対 して026±018μM(8例 )、日い 1 3aLに
対 して00ア∼
10μMで あった。 また、HIV 2に
対するIC5。
値はH■ 2(Zy)に対 して41
-2LⅣ
-2に
μM、 HⅣ
対 して75μMで あった。In Mtroで
ァ ンプ レナ ビ
ル、ネピラピン及 びジ ドブジンとの併用 によって相乗作用が認めら
れ、ジダノシン、 ラミブジン、サニルブジン及びザルシタ ビンとの
併用によって相加作用が認め られた。また、ヒ ト末梢血単核球か ら
活性化 リンパ球 を除いた場合に、よ り強 い抗 HⅣ作用 を示 した こと
か ら、アバカ ビルは静止細胞でよ り強 く抗 ウイルス作用 を示す もの
と考えられ る。
3 薬 剤耐性 。49
アバカビル に対 して低感受性 のHい 1分離株が n Mtro及
び アバ カビ
ル投与患者 か ら分離 されてお り、いずれ も逆転写酵 素 にM184V、
K65R、Lア
″ 及 びYl15Fの変異が確認された。 これ らの変異 を 2種 以
上含 む ことによ り、アバカ ビル 感受性は 1/10に低下 した。臨床分
離株ではM18″ 及びL7″の変異が頻回に観察された。
4 交 差耐性49
アバカビル による逆 転写酵素変異を 2種 以上組み込んだHIい1株の
うち数種は、h Иtroでラミブジン、 ジダノシン及びザル シタ ビンに
対 して交差耐性 を示 し、一方、 ジ ドブジン及びサニル ブジンには
感受性 を示 した。
アバカビル とHⅣプロテアーゼ阻害剤 とは標的酵素が異な ることか
ら、両者間 に交差耐性が発生す る可能性は低 く、非 ヌク レオ シ ド
系逆転写酵 素阻害剤 も逆転 写酵素 の結合部位が異なる ことか ら、
交差耐性が発生す る可能性は低いものと考えられる。
<ラ ミブジン>
1 作 用機序" 5"
ラミブジンは細胞 内で リン酸化 され、HⅣを感染させたIIE胞
内で の
半減期が約 12時間 の5-三 リン酸化体 に変換 されるm)。ラミブジン
5=三 リン酸化体はHⅣの逆転写酵素によ リウイルスDNA鎖 に取 り込
まれ、DNA鎖 の伸長 を停止する ことによ りHⅣの複製 を阻害す るい。
また、 ラミブジン5=三 リン酸化体はHⅣの逆転写酵素 を競合的 に阻
害す るい。 一 方、 in Mtroで
、 ヒ ト末梢血 リンパ球、 リンパ球系 ・単
球―マクロフ ァー ジ系の株化細胞'及 び種々のヒ ト骨髄前駆細胞 に
対するラミブジンの細胞毒性は弱かつた。
2 抗 ウイルス作用"匈
n vtroで
の ラミブジンのHい 1(RF、GB8、U455及び ‖
3)に対す るにぃ
値は670nM以 下、 Hい 2 RODに対す るC,値 は40nMで あ り5)、ジ ドブ
ジンと併用することにより相乗的な抗 ウイルス作用が認め られた"。
また、ラミブジンは単独で、ジ ドブジン耐性臨床分離株 の平均 p24
抗原量を薬物無処置群に比べ66∼80%低 下させた。
3 薬 剤耐性"∼ゆ
ラミブジンを含む抗HⅣ薬で治療を受けたHⅣ-1感染患者で発現する
ラミブジン耐性Hい 1には、ウィルス逆転写酵素の活性 部位 に近い
184番目のア ミノ酸 のメチオニ ンか らバ リンヘの変異 (M184Vlがみ
られる"。 このM18∼ 変異 の結果、ウイルスのラミブジンに対す る
のウイルスの複製能 力は低下
感受性は著明に低下 し'5い、in vtroで
するい。h Mtroで
、ジ ドブジン耐性ウイルスはジ ドブジン及 び ラミ
ブジンの投与 によ リラミブジンに対 して耐性 を獲得す る と、 ジ ド
ブジンに対 して感受性は回復する。 また、抗HⅣ薬 の治療経験 のな
い患者 にジ ドブジン及びラミブジンを併用す ることによ り、 ジ ド
ブジン耐性 ウイルスの出現が遅延する9。 さらに、抗HⅣ薬 (ラミブ
ジンを含む)の多剤併用療法はM18″ 変異ウイルスを有す る患者 と
同様、抗 HⅣ薬 の治療経験のない患者において も有効性が確認 され
“)。
ている:Ⅲ
'°
¨∼
い
4_交 差耐性5°
ジ ドブジン及びサ ニル ブジンは、ラミブジン耐性 HIい1に対 し抗 ウ
"°)。ァバヵビルはM184V変 のみが
イルス活性 を維持す る5°
認め
異
られているウイルスに対 しては、抗ウイルス活性を維持する6ハ
。ま
た、ジダノシン及びザル シタ ビンは、M184V変異ウイルスに対 して
感受性が低下するとい う報告 があるが、 これ らの感受性 の低下 と
臨床効果の関係は明 らかにされていない6)。
【
有効成分 に関する理化学的知見】
一 般 名 : ド ルテ
M 「s O d i u m )
グラビル ナ トリウ ム ( D d u t e g 隧
化 学 名
:MonOsodum(4R,12aS)9{[(2,牛
dnuorophenプ
)metり
]CabamOプ
}―
ー
4-methyl-6,8-dloxo-3,4,6,8,12,12a―
hexahydro-2′
イ
pyHdO[1,2 :4,5]
pyrazino[2,1-b][1,3]oxazln-7-o ate
H8F2N]Na05
分子 式 :C2。
分 子 量 :“ 136
構造式 :
撼
DF
O
性 状 : 白 色∼淡黄白色 の粉末。水に溶けにくく、エタノール ( 9 9 5 ) に
ほとん ど溶けない。
融 点 : 1 型 結晶は約3 5 0 ℃で溶解 と同時に分解する。
分配係数 : 2 1 6 ±0 0 1 ( 2 3 ℃)
一般名 , アバカ ビル硫酸塩
e)
( A b a c a M r S u lt ね
―( c r b p r o paゾ
化学名 : ( →―( ( l S ,)4牛
m h O ) p u n n%―
ゾ] c F b p e n t a ―
ρ[ 2 a m h o も
2-enプ
}methano hem`tl fate
分子式 :(CMHぉN60)2・H2SO.
分子量 : 6 7 0 7 4
構造式 :
/∠全ゝ
HN´
・H2S04
⊂H20H
性 状 :白 色∼微黄白色 の粉末で ある。ト リフルオ ロ酢酸に溶 けやす
く、水 にやや溶 けやす く、メタ ノール及 びエタ ノー ル (95)に
溶 けにくい。01md/L塩 酸試液及び希水酸化ナ トリウム試液 に
溶 ける。
融 点 :約 219℃(分解)
分配係数 Oo9 P):120(pH7 1∼73、 1オ クタノール/水)
一般名
化学名
分子式
分子量
構造式
:ラ ミブジン(Lamヤudine)
:()1-[(2P,5S)2 hydroxymethソ1,3o×
athbbn 5-プ
]cメOJne
:C8Hl,N30,S
:22926
:
〕
H°
CHil)'li°
に
ヽ
ヽ
H
lク
。×
性 状 : 白 色∼微黄白色 の結 晶性 の粉末である。 ジメチルスルホ キシ
ドに溶 けやす く、水 にやや溶 けやす く、メタノール又はエタ
ノール ( 9 9 5 ) にやや溶 けにくく、 ジェチルエーテルにほとん ど
溶 けな い。
融 点 :約 176℃
分配係数 : 0 9 ( 1 オ クタノール/ 水系)
【承 認 条 件 】
1 医 薬品 リスク管理計画 を策定の上、適切 に実施する こと。
2 本 剤 を使用する場合は重篤な過敏症 に留意 し、過敏症の兆候又は
症状が発現 した場合 には本剤 の使用 を中止す る等の適切な処置 を
とるよう、医師に要請す ること。
3 本 剤 の使用 に当たっては、患者 に対 して本剤 に関 して更なる有効
性 ・安全性のデー タを引き続 き収集中であること等 を十分 に説明
し、イ ンフォーム ドコンセ ン トを得るよう、医師に要請す ること。
4 海 外において現在実施 中又は計画 中の臨床試験 については、終 了
後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること。
5 日 本人を対 象 と した薬物動態試験 を実施 し、その進捗状況 を定期
的に報告す るとともに、終 了後速やか に試験成績及 び解析結果 を
提出する こと。
6 再 審査期間 が終 了す るまでの間、原則 として国内の全投与症例 を
対象 とした製造販 売後調査 を実施 し、 本剤 の使用実態 に関す る情
報 ( 患者背 景、有効性 ・安全性 ( 他剤併用時 の有効性 ・安 全性 を含
む。) 及び薬物相互作用のデー タ等) を収集 して定期的 に報告すると
ともに、調査の結果 を再審査申請時に提出すること。
スミスクライン株 式会社
グラクソ・
〒1518566 東 京都渋谷区千駄 ヶ谷4615
ヴィー プヘルスケア ・カスタマー ・サー ビス
TEL:0120066525(9:00∼ 18:00/土日祝 日及び当社休業 日を除 く)
FAX:0120-128-525(24時
間受付)
【包
装】
トリー メク配合錠 : 3 0 錠( 瓶)
■ 過敏症を注意するカー ド
(表面)
【資 料 請 求 先 】
主要文献に記載の社内資料につきまして も下記にご請求下 さい。
【主 要 文 献 】
1 ) 社 内資料 : 薬 物相互作用 に関する試験 O N G l l 1 6 0 3 )
2 ) 社 内資料 : 薬 物相互作用 に関する試験 O N G l 1 4 0 0 5 )
3 ) 社 内資料 : 薬 物相互作用 に関する試験 O N G l 1 3 0 6 8 )
4 ) 社 内資料 : 薬 物相互作用に関する試験 ( 2 0 0 9 0 1 )
5 ) 社 内資料 : 薬 物相互作用 に関する試験 ( N G l 1 3 0 9 9 )
6 ) 社 内資料 : 薬 物相互作用に関する試験 O N G l l 1 6 0 2 )
7 ) 社 内資料 : 薬 物相互作用に関する試験 ( 2 0 1 1 0 2 )
8)McDowe‖ ,」A,et aL:Antlmicrob Agents Chemother,44,1686-1690(2000)
9 ) 社 内資料 : 分 布 に関する試験 ( 2 0 1 2 N 1 3 7 3 4 8 )
1 0 ) ザ イアジェン錠 米 国添付文書
11)Mood ey,J etal :J lnfect Dis 178,1327-1333(1998)
1 2 ) 社 内資料 : 国 内第 I 相 試験 O N G l 1 5 3 8 1 )
1 3 ) 矢 野 邦 夫 ほか : 化 学療法の領域, 2 4 . 8 7 9 8 ( 2 0 0 8 )
(中面)
1 4 ) 社 内資料 : 海 外第 I 相 試験 ( I N G l 1 4 5 8 0 )
1 5 ) 社 内資料 : 海 外臨床試験 O N G l l 1 5 2 1 )
1 6 ) 社 内資料 海 外臨床試験 ( I N G l l 1 2 0 7 )
1 7 ) 社 内資料 : 海 外臨床試験 ぐN G l 1 2 2 7 6 )
18) Kumar.P N,et al :Ant microb Agents chemother,43,603-608(1999)
19) ヽ
ス
cDowe‖,J A,et al :Antimicrob Agents chemother.44,2061-2067(20〕
3)
20)Chituck,G E etal :Pharmacotherapy,19,932-942(1999)
M,et aL:J nfect D s,171,1438-1447(1995)
21)P uda.」
22) van Leeu、
ven,R,et al :AIDS,6,14ア
1-1475〈
1992)
2 3 ) 社 内資料 : 分布 に関する試験 ( 2 0 1 l N l 1 9 3 5 5 )
2 4 ) 社 内資料 : 分布 に関する試験 ( R D 2 0 0 8 / 0 0 3 6 1 )
2 5 ) 社 内資料 : 分布 に関する試験 ( 2 0 1 l N l 1 2 3 8 0 )
26)McDowe‖ ,JA,et al :Anim crob Agents Chemother,43,2855-2861(1999)
2ア
)van Leeuwen,R_,et al :りInfect D s,171,1166-1171(1995)
2 8 ) 社 内資料 : 代 謝 に関する試験 ( R D 2 0 0 8 / 0 1 3 3 9 / 0 0 )
2 9 ) 社 内資料 : 代 謝 に関する試験 ( R D 2 0 0 8 / 0 0 3 /フ0 0 )
3 0 ) 社 内資料 : 排 泄 に関する試験 ( 2 0 1 0 N 1 0 4 9 3 7 )
3 1 ) 社 内資料 : 排 泄に関する試験 ( 2 0 1 3 N 1 6 1 6 2 1 )
3 2 ) 社 内資料 : 代 謝に関する試験 ( R D 2 0 0 0 / 0 2 3 1 0 / 0 1 )
3 3 ) エ ピビル 錠 米 国添付文書
34)」un9,N,et aL:Dru9 Metab D spos,36,1616-1623(2008)
35)Mul er,F,et aL:B ochem Pharmacol,86,808-815(2013)
3 6 ) 社 内資料 : 海 外第 I 相 試験 ( I N G l 1 3 1 2 5 )
3ア
d1 2At hDヽ
S Conference,Abstract
) T h o m p s o n M , e t 」 : A b s t r a c t s o f t hV eo ‖
42278(1998)
CAり
「
」D」 」
°
°
Й アジェン 錠300mg/エブジコム 配含錠
゛
ー
トリ メク 配含錠
をIEHする患者さんヘ
※ このカー ドは必す常 に携帯 してください。
ヴィー ブヘルスケア株式会社
アバカビルを成分■t′
p
て含むザイアジェン°錠300mg、 Tフ ジ￢′
配合錠またはトリーメデ 配合錠を服用すると、週敏症 が起こる場合
があります。
過敏症が発現 した患 者さんがザイアジェン鼈趙 00mg、 エブジヨム。
配合錠またはトリー メク。配合錠の服用を続けると 生命にかかわる
重大な事態となる場合があります。
次 の ような場 合は、ただち に担当 医師 に連絡 し、日
目用 を中止 する
べ きかどうか指示 を受 けて ください。
疹が起こった場合
1,結
1
2.下
H70う ち2つ以上の
記04つ のグ′
勿 レー71こあてはまる症獣が起こつた場合
・発 熱
・吐 き気 、E吐 、下 痛 、腹痛
。ねむIナ、僣怠 感 、節 肉や関節0痛 み 、頭痛
・息切れ 、の どの 痛 み 、せき
このような過敏症のためにこのくすりの服用を中止した場合は、
その後饉対にアバカビルを自むくすり
(ザイアジェプ 錠300mg、 エブジコP配 含錠、トリーメク゛配含饉)
をEHし ないてください。
このような過敏症を経験した人がこのくすりを再び服用すると 数時
間以内により強い過敏症の症状があらわれ 生命にかかわるほどの
血圧低下が発現したり、死に至るおそれがあります。
3 8 ) Hea d,A E,et al :Ant nつicrob Agents Chemother,40,1514-1519(1996)
39) 社 内資料 : 海 外 第 I 相 試 験 ( I N G l 1 3 0 9 7 )
40) R a f rF、
,et aL:Abstracts of the 40th lnterscience Conference on Anum crObia
Agents and Chemotherapy,Abstract 1630(2000)
(裏面)
41) 」
ohnson,MA,et al :Eur」
Cln PharmacoL 54,363-366(1998)
42) W a n g , L H , e t a L : A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r , 4 3 , 1 7 0 8 - 1 7 1 5 ( 1 9 9 9 )
※ このカードは必ず常に携帯してください。
4 3 ) 社 内資料 : 海 外 臨 床試 験 ( I N G l l “
67)
44) 社 内資料 : 海 外 臨 床 試験 ( I N G l 1 3 0 8 6 )
4 5 ) 社 内資料 : 海 外 臨 床試 験 ( I N G l 1 4 9 1 5 )
病院。
医院名:
46) 社 内資料 : 海 外 臨 床試 験 ( I N G l l 1 7 6 2 )
4 7 ) Faletto,￨ヽ
4_B.et al :Ant m crob A9ents Chemother,41,1099-1107(1997)
診 療 科名:
48) D a u g e , S M . e t a L : A n l m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e 1 4 1 , 1 0 8 2 1 0 9 3 ( 1 9 9 7 )
TEL(
担当医師名:
49) Tisda e,lt4,et al :Ant m crob A9ents Chemother,41,1094-1098(1997)
5 0 ) Saavedra,」
.et al : Abstracts ofthe 37th lnterscience Conference on
担当医師名:
Antimに
robb Agents and Chemotherapy,253(1997)
51)
52)
53)
54)
55)
56)
57)
58)
59)
60)
61)
62)
63)
C a m m a c kN , e t a l : B i o c h e m
Pharmacol,43,2059-2064(1992)
H a r tG
, . J , e t a l : A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o r h e1r6, 3868,- 1 6 9 4 ( 1 9 9 2 )
Coates,
J. A.V, et al. : Antimicrob
AgentsChemother,
36,733-739(1992)
M e r r i lD
l , P . ,e t a l . : J l n f e c D
r is1
. 73.355-364(1996)
S c h u u r m aRn,,e t a l : J I n f e c t D i1s7, ' 1l ,4 1 l - 1 4 1 9 ( 1 9 9 5 )
T i s d a l eM, , e t a l : P r o c N a t l A c a d S c i U9S0A.5, 6 5 3 - 5 6 5 6 ( 1 9 9 3 )
(l 996)
Back,N. K T..et al. : EMBO
J. 15. 4040-4049
Larder,B.A.,et al. : Science.
269.696-699(1995)
M a g u i r eM, . e t a l . : A I D S1, 4 ,I 1 9 5 - 1 2 0(12 0 0 0 )
Kuritzkes,
D. R.,et al. : AIDS.10. 975-981(1996)
S c h i n a zRi ,.F , e t a l . : I n r e r n a t i o nAanlt i v i r aNl e w s8, , 6 5 - 9 1( 2 0 0 0 )
Tisdale,
M, et al : Antimicrob
AgentsChemother,
41, 1094-109S(1997)
M i l l e rV, . ,e t a l : A l D s 1
, 2 ,7 0 5 - 7 1(2l 9 9 8 )
-10-
だ
層
雀
蠍富凛淵錦蠣猶鮮曇
[徊 .
∈∋議お
命
製造販売元
ヴイーブヘルスクア株式会社
東京都渋谷区千駄ヶ谷 4-6-15
http//g:axosmithk!ine co ip/Vi市
index html
訥
肺
g。ぉ面
販売元
グラクソ ・スミスクライン株式会社
東京都渋谷区千駄ヶ谷 4-6-15
httpプ加∼
nv 91axosmthkline co jp
①登録商標
様式 3
( 新聞発表用)
3
販 売名
一
般名
申請者名
4
成分 ・含 量
5
用法 ・用 量
6
効能 。効 果
7
備考
1
2
オル ドレブ点滴静注用 150mg
コ リス チ ン メ タ ン スル ホ ン 酸 ナ トリ ウム
グ ラ ク ソ ・ス ミス ク ライ ン株 式会社
1 バ イアル 中に注射斉1 用コ リス チ ンメタンスル ホ ン酸ナ トリウム
を コ リス チ ン として 1 7 2 . 5 m g ( 力
価 ) 含 有す る。
2 . 5 m g ( 力価) / k g
通常、成 人には、 コ リスチ ン として 1 回 1 . 2 5 ∼
2
回
1
日
3
0
分
上かけて点
を
、
以
滴静 注す る。
< 適 応菌種 >
コ リスチ ンに感性 の大腸菌、 シ トロバ クター 属、 ク レブシエ ラ属、
エ ンテ ロバ クター 属、緑膿菌、 アシ ネ トバ クター 属
ただ し、他の抗菌薬 に耐性 を示 した菌株 に限 る
< 適 応症 >
各種感染症
本剤 は、 ポ リペ プチ ド系抗菌薬 であ り、 グラム陰性拝菌 に対 して
抗菌活性 を示す 。
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付
月作成 (第 1版 )
年
日本標 準商品分類番 号
876125
規制区分 :
ポ リペ プチ ド系抗生物質製剤
°
オル ドレブ 点滴静注用 150mg
ALDREB°
for iniectiOn 150mg
注射用コリステンメタンスルホン酸ナ トリウム
貯 法 :室 温保存
使用期 限 :包 装に表示
【
警
告 】
゛
本剤 の耐性菌 の発現を防 くため、 「
効能 ・効果に関i墓
す る使用
・
上′)注意」及び 「
月法 用量に関連す る使用上の注意」の項 を
熱読 ′)上 、適正使用 に努 めるこ と`
【
禁
】 (次の患者には投与 しないこと
忌
ク レアチ ニ ン ク リア ラ ンス
イ
mL/minヽ
50-79
販売名
1 バ イ アル 中の コ リスチ
ンメタンスル ホン酸ナ ト
リウム含 量
オル ドレブ点滴静注用 150mg
コ リスチ ン ( 別名 : ポ リミキシ ン
E ) と して 1 7 2 5 m g * ( 力
価)
添カロ
物
な し
性状
30-49
10-29
白色∼淡黄色 の塊 ( 凍結乾燥ケー
キ) で ある。
65∼ 85(lwん %水 溶液)
ネ:調
製 時 の 損失 を考 慮 に入れ 、 1バ イ アル か ら 150mg(力 価 )
(450万国際単位 (IU)に 相 当)を 投与可能 な量 として確保す るた
め過 量充 てん されてい る。
pH
効能 ‐効果】
【
<適 応菌種 >
コ リス チ ン に感性 の 大腸菌、 シ トロバ クター 属 、 ク レブ シエ ラ属 、
エ ンテ ロバ クター属、緑膿菌、ア シネ トバ クター属
ただ し、他 の抗菌薬 に耐性 を示 した菌株 に限 る
<適 応症 >
各種感 染症
効能 ・効果に関連する使用上の注意
l β‐ラクタム系、 フルオ ロキノ ロン系及びア ミノ配糖体系 の 3
系統 の抗菌薬に耐性 を示す感染症の場合にのみ本剤 を使用す
ること。
2原 則 として コ リスチ ン及び上記 3系 統 の抗菌薬に対す る感受
性 を確認 した上で本剤を使用す ること。
3本 剤はグラム陽性菌、ブルセ ラ属、バー クホルデ リア属、ナ
イセ リア属、プ ロテ ウス属、セ ラチア属、プロビデ ンシア属
及び嫌気性菌に対 しては抗菌活性を示 さないため、これ らの
菌種 との重複感染 が明らかである場合、これ らの菌種に抗菌
作用 を有す る抗菌薬 と併用す ること。
用法 ・用量】
【
通常、成人には、 コ リスチンとして 1 回 1 2 5 ∼2 5 m g ( 力 価) A g
を 1 日 2 回 、3 0 分以上かけて点滴静注す る。
1 本 剤 の使 用は、感 染症の治療 に十 分 な知識 と経験 を持つ 医師
又 はそ の指導 の 下で行 うこ と。
2 本 剤 の使用 にあたっては、耐性 菌 の 発現等 を防 ぐため、感染
部位 、重症度、患者 の症 状 等 を考慮 し、適 切 な時期 に、本
剤 の継 続投 与が必要 か否 か判 定 し、疾病 の治療 上必 要 な最
小限の期間の投 与に とどめ ること。
年
販売開始
年 月
月
機能に十分注意 し、患者の状態を観察 しなが ら、下表を 目安
として用法 ・用量の調節を考慮すること。 (「慎重投与」、
「
高齢者 への投与」及び 「
薬物動態」の項参照)
<参 考 :腎機能に対応する用法 ・用量の 目安 >
＞一
本剤 の成分又はポ リミキシン Bに 対 し過敏症の既往歴のある患
者
承認番号
薬価収載
用法 ・用量
1 回 1 2 5 ∼2 5 m g ( 力価) / k g
を 1日 2回 投与
1 回 1 2 5 ∼1 9 m g ( 力価) / k g
を 1日 2回 投与
1回 1 25mg(力 価)Agを 1
日2回 又 は 1回 2 5mg(力
価)/kgを 1日 1回 投与
1 回 1 5 m g ( 力 価) / k g を 3 6
時間 ご とに投 与
【
使 用 上 の注意 】
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重 に投与す る こ と)
泄 され るため高 い血 中
(1)腎 機能障害 のあ る患者 [本剤 は主に腎リト
濃度 が持 続す るお それがあ る。](「 用 法 。用量 に関連 す る使
用上 の注意」及び 「
重要な基本的注意 」 の項参照)
(2)重 症 筋無力症 の患者 [本剤 の神 経筋遮 断 作 用 によ り症状 が悪 化
す るおそれがあ る。]
高齢者
(3)高 齢者 [「用法 ・用量に関連す る使用上 の注 意」及び 「
へ の投与」 の項参照]
2.重 要 な基本的注意
ー
(1)本 剤 によるシ ョック、アナ フ ィラキ シ の発 生を確実に予知で
きる方法 がないので 、次 の措置 を とる こ と。
1)事 前 に既 往歴等 について十 分 な問診 を行 うこ と。 なお 、抗 生物
質等 によるア レル ギー歴 は必ず確認す る こ と。
2)投 与 に際 しては 、必ず シ ョック等 に対す る救急処置の とれ る準
備 を してお くこ と。
3)投 与開始 か ら投与終 了後 まで、患者 を安 静 の状態 に保 たせ 、十
分な観察 を行 うこ と。特 に、投与開始 直 後 は注意深 く観 察す る
こ と。
(2)本 薬 の投 与によ り腎機能障害が発 現 し、 腎不全 に至った との報
告 が あるので、投 与開始にあた っては 、腎機能 を評価 し、投与
期間 中は 3日 ご とを 目安 に腎機 能 のモ ニ タ リン グを行 うこと。
腎機能 に異常が認 め られた場合 には 、本 剤 を減量又は中止す る
な ど適切 な処置 を行 うこと。 (「用法 ・用 量 に関連す る使 用上
の注意」 、 「
慎重投与」及び 「
重大な副 作用」 の項参照)
3.相 互作用
併用注意 (併用に注意す ること)
臨床症状 ・措置方法
薬剤名等
筋弛緩剤
ツボ クラ リン
スキ サ メ トニ ウ
ム
ボ ツ リヌ ス毒素
製剤
筋 弛 緩 作 用 を有
す る薬剤
ア ミノグ リコシ
ド系 抗 生 物 質
( ゲン タマ イ シ
ン 、 ア ミカ シ
ン 、 ト ブ ラマ イ
シ ン等)
ポ リミキ シン B
エ ー テル
バ ン コマ イ シン
ア ミノ グ リ コ シ
ド系抗 生物 質
等
神経 系 障 害 を発 ヨ す
る リス ク が 高 ま るお
そ れ が あ るた め 、 患
者 の 状 態 を十 分 に観
察す るな ど注 意 す る
こと。
腎機 能 障 害 が あ らわ
れ る こ とが あ る の
で 、併 用 の必 要 性 に
つ い て は 十 分 に検 討
す る こ と。
危険因子
機序 ・
い ず れ の薬 剤 も神
経 筋 遮 断作 用 を有
して お り、併 用 に
よ りそ の 作 用 が 増
強 され るお そ れ が
あ る。
い ず れ の薬 剤 も腎
機 能 障 害 を悪 化 さ
せ る作 用 を有 して
お り、併 用 に よ り
そ の作 用 が増 強 す
るおそれがあ る。
眼
視覚障害
筋 骨格 系
筋力低下
精神神経系
消化器
皮膚
全 身症 状
投与部位
汗 1 )ヽ 患 者 ケ 廿
薬物動態】
【
1.血 中濃度
<日 本人 >"
健康成人に 2 5mg(力価)/kgを 05時 間かけて単回静脈内投与及
び 12時 間間隔で 5回 反復静脈内投与 した ときの血漿中 コ リスチン
1及
メタンスルホン酸及びコ リスチンの薬物動態パ ラメー タを表‐
1に示す。 また、血漿中
び 2に 、血漿中 コ リスチ ン濃度推移 を図‐
コ リスチン濃度は 5回の反復静脈内投与で定常状態に到達 した。
表-1 健 康成人に 2.5mg(力価)Agを 静脈 内投与 した ときの
血漿中コ リステンメタンスルホン酸の薬物動態パ ラメー タ
注射部位反応、注射部位刺激感
´て い な い
注 2)こ のよ うな場合 には投与を中止す ること。
5.高 齢者へ の投与
本剤 は主 として腎臓か ら排泄 されるが、高齢者 では腎機能 が低
下 してい ることが多いため、腎機能 に十分注意 し、患者の状態
を観察 しながら慎重に投与す ること。
6.妊 婦、産婦、
授乳婦等への投与
(1)妊 婦又は妊娠 している可能性のある婦人 には、治療上の有益性
が危険性 を上回る と判断 され る場合 にのみ投与すること。 [コ
リスチ ンメタンスルホン酸は ヒ ト胎盤 を通過す ることが報告 さ
れて い る つ。]
AUC。 _
( 旧h r / m L )
単回投 与
180± 37
208± 59
0_7± 03
反復投 与
172± 25
161± 46
05± 02
平均値 士標準偏差 (単回投与 14例 、反復投与 13例 )
表-2 健 康成人に 2.5mg(力価)A嘔 を静脈 内投与 したときの
血漿中コ リスチ ンの薬物動態パ ラメー タ
C嗜
悪心 、嘔 p■、下痢
そ う痒症 、全身性 そ う痒症 、奪麻疹、発疹
過敏症反応 (皮疹 、血 管浮 腫)=み 、発熱
レl ン
た 国 内 臨 床試 験 を 実細
9.適 用上の注意
´
(1)調製方法 :本剤 1バ イアル に注射用水又は生理食塩液 2mLを
加 え、泡立たないよ うに穏やかに溶解 し溶解液 とす る (溶解液
の濃度は 75mg(力 価)/mLで ある)。 この溶解液 を生理食塩
液等で希釈 し、通常 50mLの 点滴静注用液 とす る。
2)調 製後 :調製後の溶解液 は速やかに使用す る こと。 なお、やむ
を得ず保存 を必要とする場合で も、冷蔵庫 (2∼8℃)に 保存 し
24時 間以内 に使用す ること。希釈 した点滴 静 注用液は速やか
に使用 し、残液は廃棄す ること。
(3)本剤 を他の薬剤 と配合 しない こと。
(隅 /mL)
AUC¨
(μ
g hr/n31b
﹄０
耳
尿量減少
錯 乱 、 精 神 病 性 障 害 、 運 動 失 調 、不 明瞭 発
語 、錯感 覚 、頭痛 、浮 動性 めまい
回転性 めまい
腎臓
8.過 量投与
徴候 ・症状 :本剤の過量投与 によ り神経筋接合部が遮断 され、
筋力低 下、無呼吸、場合 によっては呼吸停止が引き起 こされ る
可能性 がある。また、尿量減少、血清 BIJN及 び ク レアチニ ン
濃度 の上昇 を特徴 とす る急性 腎不全 が引き起 こされ る可能性 も
あ る。
処置 :本 剤 の過量投与が疑われた場合は、投与 を中止す るな ど、
適切 な対症療法を行 うこと。本剤 を除去す る処置 (マンニ トー
ル による浸透圧利尿の誘発、腹膜透析、長時間血液透析等)の
有用性 は不明である。
姉０
1,
頻度不明注
7.小 児等への投与
低 出生体重児 、新生児、乳児 、幼児又 は小 児 に対す る安全性は
確立 していない (国内における使用経験がない)。
鴫
画
4.副 作用
多剤耐性 グラム陰性拝菌患者 を対象 とした 6つ の海外臨床試験 に
お いて 、主な有害事象 (本薬 との関連性 の有 無にかかわ らず発現
した事象)と して腎機能障害、神経系障害が認 められた。6試 験を
合算 した各事象の発現割合は腎機能障害 21%(53/248例 )、 神経
∼
系障害 2%(6/276例 )で あ つた め 0。
(1)重大 な副作用
1)腎 不全、腎機能障害 (頻度不明注。):腎 不全等 の重篤な腎機
能障害があらわれ ることがあるので、定期的に検査を行 うな ど
観 察を十分に行 い 、異常が認め られ た場合 には投与を中止 し、
適切 な処置を行 うこと。
2)呼 吸窮遺、無呼吸 (頻度不明注り):神 経系障害 として呼吸窮
迫 、無呼吸があ らわれ る ことが あるので 、観察を十分に行 い、
異 常が認 められた場合には投与 を中止 し、適切な処置を行 うこ
と。
3)偽 膜性大腸炎 (頻度不明注1)):偽 膜性大腸炎があらわれ るこ
とがあるので、観察を十分に行 い、異常 が認め られた場合には
直 ちに投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
(2)授 乳中の婦人には本剤投与 中は授手しを避 け させ ること。 [コリ
スチ ンメタンスルホン酸は ヒ ト母乳 中へ移行す ることが報告 さ
れ ている 。。]
40± 07
26± 13
176± 68
単回投 与
50± 10
44■ 16
290± 83
反復投 与
平均値 ±標 準偏差 (単回投与 14例 、反復投与 13例 )
３ Ｅ５ ３ “ 颯 ヽ卜 К ヽ・
口■ 氣 ヨ
― 単唯 与0■14)
イン 反復援与 ●■"
ホン酸ナ トリウムの約 200∼1093mg/日
を 8∼24時 間 ごとに静脈内
コ
ス
スルホン
した
ときの リ チンメタン
投与
酸 の tl″(中央値)は H
時間であ り、 コリスチンの ■2(中 央値)は 13時 間であつた。CLg
が H∼ 69mL/min/173m2の
患者 62例での コ リスチ ンメタンスルホ
ン酸 の tl″
(中央値)は 56時 間、 コ リスチ ンの tl″(中央値)は 13
つた
の患者 19例での コ リス
時間で あ
。CLcrが70mL/min/173m2超
チンメタンスルホン酸 の 12(中 央値)は 46時 間、 コ リス チ ンの
11″(中央値)は 91時 間であつた。
時間 ( r r )
図-1 健 康成人に 2.5mg(力 価)/kgを 静脈内投与 したときの
血 漿中コ リスチ ン濃度推移 (平均値+標準偏差)
<外 国人 >
多剤耐性 グラム陰性拝菌による敗血症 の外国人の成人患者 14例に
4n略 (力価)な gを 静脈内投与 した ときの定常状態における血漿中
コ リスチ ンの C… (平均値 土標準偏差)は 約 29± 12μ
げ証 、AUC
Ю)。
は 128±5 1μ
hr/mL、
tl″
74±
つた
は
17時
間であ
g・
2.代 謝及び排泄
静脈内投与後 の コ リスチ ンメタンスルホン酸の一部は生体内で コ
リスチ ンに変換 され、抗菌活性 を発揮する。 コ リスチンメタンス
ルホン酸の約 30%は コ リスチ ンに変換 される 1り。 また、 コ リスチ
ンメタンスルホン酸 の大 部分は腎排泄 されるが、 コ リスチンは再
吸収 された後に腎以外の経路で排泄 され る 121。
日本人健康 成人 に 2 5mg(力 価)/kgを 05時 間かけて単回静脈内
投与 した ときの投与 24時 間後までの尿中にコリスチンメタンスル
ホン酸が 304%、 コ リスチンが 79%回 収 された。
3.分 布
多剤耐性 アシネ トバ クター ・バ ウマニ による髄膜炎 の外国人小児
患者 1例 に コ リスチンメタンスルホン酸ナ トリウムの 5興非 ノ日を
1日 4回 静脈内投与 した ときの血清中 コ リスチ ンの C.nxは5「
g/mL、
AUCは 約 23陽 ・
hr/mL、tl″
は約 28時 間であつた。投与 1時 間後の
髄液中コ リスチン濃度は 1 25pg/mLであ り、髄液移行率 (血清中
1つ
濃度 との比 )は 25%で あつた 。 また、外国人成人 の人工呼吸器
関連肺炎患者 13例 に コ リスチ ンメタンスルホン酸 の 174mgを 8時
間 ごとに 1日 3回 静脈内投与 した ときの投与 45日 後の血漿中コ リ
スチンの C叫 (平均値 士標準偏差)は 約 22± 1 lμ
」遂 、AUC。8は
hr/mL、t12は59±26時 間であ り、投与 2時 間後の
約 H5± 62隅 ・
気管支肺胞洗浄液か らコ リスチ ンは検出されなかった “)。
4.母 集団薬物動態 151
多剤耐性 グラム陰性拝菌 による外国人重症感染症患者 105例 (透
析患者 12例 及び継続的な腎代替療法を受けてい る患者 4例 を含
む)に コ リスチンメタンスルホン酸ナ トリウムの約 200∼1093mノ
日を 8∼24時 間ごとに静脈内投与 した ときの定常状態における血
漿中のコ リスチ ンメタンスルホン酸及び コリスチン濃度はいずれ
も個人間変動 が大きかつた。定常状態 における血漿中コ リスチン
の AUCO_24はH5∼ 225隧・
hr/mLであ り、血漿中コ リスチン濃度は
236漣 遂
(中央値)で あつた。腎代替療法を受けていない患者で
のクレアチニンクリアランス (CLα
)は 3∼169mL/min/173m2と
変
動が大きか った ものの 、血漿 中の コ リスチンメタンスルホン酸及
び コリスチ ンの tl″
は CL【の低下に伴 い延長 した。
5.腎 機能障害患者における薬物動態 “)
多剤耐性 グラム陰性拝菌による外国人重症感染症患者 105例で
CL。が 10mL/min/173m2未満 の患者 20例 にコ リスチ ンメタンスル
6.そ の他
“
重症患者 におけるコ リスチンの血漿蛋 白結合率は 66%で ある )。
臨床成績】
【
海外 において実施 された、多剤耐性 グラム陰性拝菌感染症患者 を
3)。
対象 とした試験の結果は以下の とお りである (表‐
3
表‐
コ リステ ン
*
用 法 ・用 量
症例数
臨床効果
25‐5mυkg/日
1 日 2 ∼3 回 り
60例
58%
(35/60例)
51n31kg/日
2)
1日 2回
23例
2.5-5ngkglF
lE3Er)
21例
25-5mg4qノ
日
1日 3回 。
5mυllノ
日
1日 2∼ 4回 )
5mυkg/日
腎機 能 によ り調節 さ
78例
31 Fll
115例
610/。
(1423例)
570/。
( 1 2 2 1 例)
77%
(60/78例)
52%
(16/31例)
510/0
(59/115例)
て い る場 合 、 最 高 用 量 を 記 載 した ^ な お 、 本 剤 の
25mノυ回、1日 2回である。 一 :不明 (文献に記載さ
承認用量は125‐
れていない)
【
薬効薬理】
1抗 菌作用
ヽ1つ
い ずれも多剤耐性 の緑膿菌 1つ
、ァ シネ トバ クター バ ウマニ
19)、
エ ンテ ロバ クター クロアカ 20、シ トロバ クター属 2Dならび
に肺炎拝菌カルバペネマーゼ産生 ″)及びニ ューデ リー ・メタ ロー
の肺炎拝菌 に対 して抗菌力を示 した と
ラクタマーゼ 1産 生 2つ
β―
の報告がある。
2動 物感染試験
jν
ο
多剤耐性緑膿菌の大腿筋感染及び肺感染マ ウスを用いた j″ッ
PK―
PDモ デル 2つ
において fAUC/MCと 高 い相関性 のある抗菌活
性 を示 したとの報告がある。多剤耐性緑膿菌感染マ ウス肺炎 2,
2oにおいて
及 び敗血症モデル
感染防御効果を示 した との報告が
ある。
3作 用機序 2つ
コ リステンの標的は細菌外膜であ り、 グラム陰性菌の リポポ リ
サ ッカライ ド分子 との静電的相互作用 によ り細菌外膜 の安定性
を低 下させ、細菌外膜に局所的な障害を起 こす結果、細胞内物
質 を流出させ殺菌活性を発揮す る。
【有効成分 に関す る理 化学的 知見 】
一 般 名 : コ リス テ ン メ タ ン ス ル ホ ン酸 ナ ト リ ウ ム
(C01istin
Sodium Mcthancsulfonatc)
略 号 :CL(コ リスチ ン)
分子式 :コ リス チ ン Aメ タ ンスル ホ ン酸ナ トリウム :
C58H105N16028S5Na5
コ リス テ ン Bメ タ ンスル ホ ン酸ナ トリウム :
C57H10'N16028S5Nas
分子 量 :コ リスチ ン Aメ タ ンスル ホ ン酸ナ トリウム :174982
コ リスチ ン Bメ タ ンスル ホ ン酸ナ トリウム :173579
構 造式 :
R一 Dbu― Thr― Dbu― Dlu―
i
l
l
r― R= Ⅳ r_R'
Dbu―
F―
D
Leu―
l
R'
T E L : 0 1 2 0 - 5 6010‐
1 8 : 0 0 / 土日祝 日及 び 当社休業 日を除
7(9:00∼
く)
FAX:0120-561‐ 047(24時 間受付)
グラクソ ロス ミスクライン株式会社
東京都渋谷区千駄 ヶ谷 4-6-15
http:た
laxoSmlthklhc∞jp
一 ―D b u ― T h r 」
Leu― Dbu―
:
″
ヴーR : 7 V アーR '
コリステンA メタンスルホン酸ナトリウム : R = 6 - メ チルオクタン酸
D b u = L ―α. γ―ンアミノブタン酸
R'こハ
SOoNa
コリスチンBメタンスルホン酸ナトリウム :R=6-メ テルヘプタン酸
Dbu=L― α,γ―ジアミノブタン酸
R'= ハ
SO.Na
本 品 は コ リスチ ン A メ タ ン スル ホ ン酸 ナ トリウ ム 及 び コ リス チ
ン B メ タ ン スル ホ ン酸 ナ トリ ウ ム の 混合 物 で あ る。
性 状
: 白 色 ∼ ほぼ 白色 の粉 末 で あ る。
包装】
【
オル ドレブ点滴静注用 150mg:1バ イアル
【主要文献】
1)Lcvin AS,ct al i Clin lnfect Dis,28,1008‐
1011(1999)
2)Lhdcn PK,ct ali Clin lnfect Dls,37,154-16012003)
3)Garnacho‐NIontcro J,ct」:Clin lnfcct Dis,36,1111-1118(2003)
4)KallcI H,ct al:IntJ Andmicrob Agcnts,28,366-369o006)
5)HachCm RY,ct al:Antimicrob Agellts Chcmothcr,51,1905‐
1911
2007)
6)Cheng CY,et al:IntJ Antimicrob Agcnts,35,297-300(2010)
7)MacAulay卜 仏 ,ct」 :Clh Pharma∞ l Thcr,8(4),578‐
586(1967)
8)BordCrOn E,ct al:Mcd Mallnfect,5,373‐ 376(1975)
9)MiZuyachi K,ct」 i Curr Mcd Rcs Opi■ 27(12),2261‐2270(2011)
10)Mark/Ou N,ct」 :CIh Thcr,30,143-15112008)
11)COuct w,ct al:Clin Pharma∞ I Thcr,89(6),875-879(2011)
1幼 Li J,ct a:Lancct lnfect Dis,6,589‐601(2006)
13)Ji“
n e ZM―t t i a s M E , c t a l : E u r J C l h M i c r o b l o l l n f c c t D i s , 2 1 , 2 1 2 ‐
214(2002)
1 0 1 m b C r tClt、 a l l C h c s t 1 3 8 , 1 3 3 3 - 1 3 3 9 o 0 1 o
15)Garonzik SM ctal_:Andmicrob Agcnts Chcmmthc■
55(7),3284-3294
(2011)
16)MohamCd´
ご,ct altt Animicrob Agcn`Chcmoicr,56,42414249
2012)
17)金 山明子 ほか:日 本化学療法学会雑誌,58,7‐
1 3σ010)
18)村谷哲郎 ほ力、 イ
ヒ学療法 の領域,24,100-110o008)
19)Yau W,ct d:」Infcct 58,138-14412009)
2o Ratnaln I,ct al:P血
ology,39,586-58812007)
21)Chcn S,Ct alッ
hl J Infect Contnrol,39,55-609011)
22)SalnuClSCn O,et ali J Antimicrob Chcmother,63,654-65812009)
23)Kulnarasany KK ct al:Lan∝t lnfect Dis,10,597‐
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24)Dudhani RV,ct al:Antimicrob Agcnヽ Chcmothcr,54,H17-1124
(201o
2 5 ) A o k i N a, lc ,t J・ A l l t i m i c r o b C h c m o t5h4c2r(,26030,95)3 4 ‐
26)C■
ioni O,Ct al:Antimicrob Agcnts ChcmotheL 51,2005-2010
(2007)
2 7 ) F a l t t a s伍
卜 , c t d : C l i n l n f c c t D i s , 4 0 ,1 13 34 31 3( ‐
2005)
く参考資料>
コ リスチ ンの適 正使 用 に関す る指針 :コ リスチ ンの適正使用 に関
す る指針作成委員会 :日 本化学療法学会雑誌,60,446468(2012)
【
資料請求先】
ス ミスクライ ン株式会社
グラクソ・
〒151-8566東
6-15
京都渋谷区千駄 ヶ谷 4‐
カスタマー ・ケア ・センター
① :登 録商標
生 物学 的製剤基 準 の 一部 を改正す る件 に つ いて
厚生労働省医薬食品局審査管理課
1 制 度 の概要
医薬 品、医療機器等 の 品質 、有効 性及 び安全性 の確 保 等 に 関す る法律 (昭和 35
年 法 律 第 145号 )第 42条 第 1項 に お いて 、厚生労働 大 臣 は、保健衛 生上特別 の注
意 を要 す る医薬 品 につ き、薬事 し食 品衛生審議会 の意見 を聴 いて 、そ の 製法 、性状 、
品質 、貯法等 に 関 し、必 要 な基準 を設 ける こ とが で きる と されてお り、同項の規 定
に基 づ き、 ワクチ ン、血 液製剤 等 について生 物学 的製剤基 準 (平成 16年 厚生労 働
省告 示第 155号 )を 定め てい る。
2 改 正の概要
肺炎球菌 (血清型 1、4、 5、6B、7F、
① 今般、薬事 ・食品衛生審議会において、「
9 V 、14、18C、19F及び 23F)に よる侵襲性感染症及び肺炎の予防」を効能 口効
沈降 10価肺炎球菌結合型 ワクチン (無黄膜型インフル エンザ菌 プ ロ
果 とする 「
テイン D、破傷風 トキソイ ド、ジフテ リア トキソイ ド結合体)」の承認の可否 等
について審議することとな り、併せて当該 ワクチン製剤 の品質確保の観点か ら、
当該ワクチン製剤に係る基準 を生物学的製剤基準 に追加すべ く、当該基準 を一
部改正するもの。
インフル エ ンザ HAワ クチン」の条 につ
② 生物学的製剤基準の医薬品各条の部、「
いて、必要な改正 を行 うもの 。
3 改 正の内容
沈降 16価肺炎球菌結合型ワクチ ン (無爽膜型インフルエ ン
① 医薬品各条の部に 「
ザ菌プロテイン D、破傷風 トキソイ ド、ジフテ リア トキ ソイ ド結合体)」の基準
を追加する改正 を行 うもの。
② 生物学的製剤基準の医薬品各条の部、「インフル エ ンザ HAワ クチン」の条 につ
いて、その試験方法の一部 の改正 を行 うもの。
4 告 示日
① 当該ワクチ ン製剤の承認日と同日を予定。
② 平成 2 7 年3 月 中旬を予定。
別紙様 式2
( 新聞 発 表 用 )
1
販 売名
コ ン プ リー トV 、 リ バ イ タ レ ン ズ 、 ビ ジ ョ ン セ レ ク トV
2
成 分名
塩 化 ポ リ ドロ ニ ウ ム 及 び ア レ キ シ ジ ン 塩 酸 塩
3
申請 者 名
エ イ エ ム ォ ー ・ジ ャ パ ン 株 式 会 社
4
成 分 ・含 量
l g 中 に塩 化 ポ リ ド ロ ニ ウ ム 3 μg 、 ア レ キ シ ジ ン 塩 酸 塩 1 . 6
μg を 含 有
5
用 法 ・用 量
1 . ソ フ トコ ン タ ク ト レ ン ズ に 、本 剤 を数 滴 つ け て 、 レ ン ズ
の 両 面 を 各 々 、 2 0 ∼ 3 0 回 指 で 軽 く こ す り な が ら洗 い ま
す。
2 . 洗 つ た レ ン ズ の 両 面 を本 剤 で 十 分 に す す ぎ ま す 。
3 . レ ン ズ ケ ー ス に本 剤 を 満 た し 、 レン ズ を 完 全 に 浸 し 、ケ
ー ス の 蓋 を しつ か り締 め ま す そ の ま ま 4 時
。
間以上放 置
しま す 。
6
効 能 ・効 果
7
備 考
ソ フ トコ ン タ ク ト レ ン ズ ( グ ル ー プ I ∼ Ⅳ ) の 消 毒
本 剤 は ソ フ トコ ン タ ク ト レ ン ズ 用 消 毒 剤 で 、 塩 化 ポ リ ドロ
ニ ウ ム 及 び ア レ キ シ ジ ン 塩 酸 塩 を 新 規 有 効 成 分 と して 配 合
す る新 医 薬 部 外 品 で あ る 。
取 り扱 い 区分 医 薬 部 外 品 区 分 ( 1 )
COMPLETE REVITALENS
T n ゛r t ( P a g c l & 4 1
MateHal#94093Jん 卿 4JA/94095JA/94096JA/m7JA/94098」
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16JA10A
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A/■ mOJA/94100JA/94101JA/94102JA
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Approved Copy
′
り
‖ワレフ几
(販売名 :リバイタレンズ∂
ソフ トコンタク トレンズ用洗浄 。
すすぎ 。
保存液
消爾 ・
∼ すべ てのソフ トコンタク トレンズに使え ます∼
こ使用前 に必すこの添付文書をよくお読みください。また、必要なときに読め
るよう大切に保管 してください。
●本剤はソフトコンタク トレンズの消毒 を目的とするものですが、この添付文書
に記載された使用方法や注意事項 に従つて正 しく使用 しないと、洗浄 。消毒が
不完全 となり、眼障害の原因となつたり、それが進行すると視力を失う危険性
も生 じま島 この添付文書に記載された事項は必ずお守 りください。
ソフトコンタクトレンズの取扱いについては、レンズの取扱説明書をよく読み、
その使用方法等を守つてください。
ソ フ トコ ン タ ク トレン ス :ま猛材 の 申 E丞 2を 含 ん で い ま す の で 、装月 中 に涙 液
本剤を使用する際には、必ず専用レンズ…
使用してください。
①洗浄
レンズを眼か らはず し手のひ らにのせ、
本剤 を数滴つけて、 レンズの両面を
各々、20∼ 30回 指で軽 くこす りなが ら洗います。
②すすぎ
洗 つたレンズの向口を本剤で十分 にすすぎます。
‐
: こ す りt t いと I . Ⅲ
j き はぶ 1 ・
'■11ハ
1し
1口i lllrt[F含
≡そし=〔11
③消毒 ・
保存
専用 レンズケースに本剤を満たし、
その中 に レンズを完全 に浸 し、ケ ー スの フタを
しっか り締めます。そのまま 4時 間以上放 置 します。
※本剤で レンズをすすいてから装用することをおすすめしま魂
※容器を開封後、1カ月以内を目安にこ使用ください。
※レンズ装用前にも、必ず手を洗い清潔にしましょう。
※使用後の専用 レンズケース￨ま
空にして、本剤でよく洗った後、
をこ覧ください.
輌
自然乾燥 してください。
1.この添付文書に記載 してある使用方法を厳守 してください。使用方法を誤ると消毒が不完
全となり、感染症や角膜震磨な どの重い田障害の原因となることもあります。また、それを
治猥せずに放置すると失明 して しまうこともあります。
2.レ ンズを取扱う前には、必ず石けんなどで手を洗 い、よくすすぎ、乾か してください。
3.添付文書 に記載 してある使用方法に従い、必すこす り洗いを行 つてください。
4.使用後の専用 レンズケースは空にして、本剤でよく洗つた後、自然乾燥 してください。
15。小児 に使用させる場合には、保護者の指導監督 のもとに使用 させてください。
に異常を感 じなくても眼科医による定期検資 を受けるようにしましよう.
16.目
1堀
燿
魃
珈
祠
菫鶉
躙
予
13.本 剤は煮沸消毒 に使用 しないてください.また、他のソフ トコンタク トレンズ用消4AIIと併用
したり、混ぜて使用 しないてください。
、必す捨てて ください。一度使用 した薬液
4.レ ンズを取 り出 した後の専用 レンズケース内の液!ま
は、再使用 しないて ください。
5.使用期限を過ぎた製品は、使用しないでください。
(相 談することD
l.次の人は、使用前日旧剛ヨ ここ相談くださしヽ
●今までに眼のアИ レギ■症状 (例えば、眼の用楓 かゆみ、はれ^発 疹、発赤等)を 起こしたこと
がある九
●眼科医の治療を受けているん
12.綱
題 Ш 盟 しなソフ トコンタク トレンズを観 中、又は観 後に、痛み、麺 、悪 、日やに、
2.使用後は、キャップをしっかり締めて、
直射日光を避け、
室温で保管してください。
3.誤 用を澄￨す
、晶買を保持するため、
他の谷器に入れかえないてください。
4.本剤を使用する際には、
専用レンズケースを使用 してください。
5.容 器を開封後 、1カ月以内を目安にこ使用 ください。
専 用 レンズ ケー ス の取扱 い に関す る注意
1.レンズを取 り出した後の専用 レンズケースは、空にして本剤でよく洗つた後、自然乾燥 して
ください。清潔な レンズケー スを使用 しないと細菌等が繁殖 し、感染症 や角膜漬瘍な どの
重い眼障害の原因となることもあ ります。
2.専 用レンズケースは本剤以外の消毒剤では使わないでください。
3.専 用 レンズケースは熱に弱いため煮沸消毒には使わないてください。
4.専用レンズケースは長期 間使用 していると汚れ等の薔積 により綱菌等の繁
殖をまねくことがありますので、定期的(製品購入ごと)に新 しいものに交換 して ください 。
酵 素 ク リー ナ ー の 使 用 に つ い て
本剤には高いタンパク除去効果があり、レンズの浸演中に、レンズに付着 したタンパク汚れを除
去する働きがありますので、酵素クリーナーを使用する必要はありません。こ不明な場含は、眼
科医へ こ相談 ください。
ジツ 1ン 株 式 会 社
製造販売元 :エイエ ム オ ー ・
1
東京都港 区虎 ノ門 5‐13‐
お客様 フリーダイヤル :菫10120‐525‐011(土日祝 日除く9:00∼ 17:30)
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暑
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百
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誕
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必ず石けんなどで手を洗い、よくすすぎます。潤潔なタ
オル (毛羽立たない素材)な どで拭いて十分に乾かします。
ず手を洗いましょう ○
本用を使用する日には、
必●・
専用レンズケースを使用してくだ白い。
①洗浄
レンズを目か らはす じ手の ひ らにのせ、
本剤を数滴 つけて、 レンズの 画面 を書 々、
20∼ 30回 描で軽くこす りながら洗います。
②すすぎ
洗つたレンズの両国を本用で十分にすすきます。
※こす り洗 い とすすぎは
必ず正しく行ってください。
汚れや細菌等を除去します。
容器の先が レンズや指先等に触れると、細囲等のため,
薬液が汚染又は混濁することがあるのでご注意ください。
また、混濁 したものや変色 したものは使用 しないで く
ださい。
喜器の先に
触れないこと
液は毎回
交換 しましょう
③消壽 ・
保存
専用レンか
ス…
し■0輌 こレンズ
ケースのフタをしつかり"り まT.
を完全に浸し、
そのまま4時 間以上放■します。
￨●この添付文薔は保管して、いつでも読めるようにしておきドしよう・
ジャバンのコンタクドレンズケアサイト官 E STAl10N"
●IrIム オー。
でも添付文薔を見ることができます.また。襲品情報、製品のQM、
使い方のロロもこ買いただけます.htゅ…
園 鯰塑 閂 畠
鵠駈弓
鍛」
島○
レンズを取 り出 した後の専 用 レンズケー ス内の液 は
必 ず捨 て、毎 回交換 して ください。
十分な消毒効果を発揮するには、誤用を避け、品質を保
持するため、一度使用 した液につぎ足 して使用 しないで
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を
…
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1 1lEl:ヨ鵬 日 1
月
日
2事 目
耐
十分な消毒効果を発揮するには、誤用を通け、品質を保
持するため、他の容器に入れかえたり、小分けにしたり
しないでください。
特に自党症状がなくても定期的に眼科医による検査を受
けましょう。
受けましょう
lヵ月以内庵
、
…
一
。
目安にむ使用くださしヽ 口対日の記"に こ活用くださしヽ
必ず指定された 「
こすり洗し」 及び 「
すすぎ」を行つて
ください。
こすり洗い」及び 「
「
すすぎ」はレンズの汚れだけでなく、
細菌等も除去 しま■
正 しく行わないと、十分な洗浄 ・消毒効果が得られない
ことがあります。
日 1
月
日
3本 目
口封日 1
月
日
販 売名
① ② ③
(新開発表用)
虫 よけキ ンチ ョー ル B
ス キ ンベ ー プ D l
L 虫 よけ ス プ レ_ I C
９“
申請者名
イカ リジン
① ② ③
3
成分名
大 日本 除品菊株式会社
フマ キラー株式会社
ライオ ン株式会社
4
成分 ・含量
原液 100mL中 にイカ リジン 5.Ogを 含有
5
用法 ・用 量
缶 を よ く振 つ て 、肌 か ら約 1 0 c m 離 して 、 適量 を肌 の露 出面 にま
ん べ ん な くス プ レー す る。顔 、首筋 には 、 手 のひ らに一 スプ レ
度
― して か ら肌 に塗布 す る。
6
効 能 。効 果
蚊成 虫、ブ ユ (ブ ヨ)、 アブ 、マ ダニ の忌避
7
備考
本剤 は忌避 剤 で 、イカ リジ ン を新規有効成 分 として配 合す る新 医
薬部外 品で あ る。
取 り扱 い 区分 医 薬部外 品 区 分 (1)