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食用動物中の動物用医薬品の代謝及び残留動態の評価のための試験
VICH GL 48 (MRK) – MARKER RESIDUE DEPLETION STUDIES July 2009 For adoption at Step 1 – Final 食用動物中の動物用医薬品の代謝及び残留動態の評価のための試験 ：休薬期間確立のための指標残留減衰試験 （仮訳） EWG メンバーによる VICH ステップ 1 で採択 1 目次 目次 1. 緒言 .................................................................................................................................... 3 1.1. ガイドラインの目的 ..................................................................................................... 3 2. ガイドライン ..................................................................................................................... 3 2.1. 目的及び適用範囲 ......................................................................................................... 3 2.2. 指標残留消失試験 ...................................................................................................... 3 2.2.1. 検体 ......................................................................................................................... 3 2.2.2. 動物及び動物飼育 ................................................................................................. 4 2.2.3. 供試動物数 .............................................................................................................. 5 2.2.4. 投与経路 .................................................................................................................. 6 2.2.5. と殺 ......................................................................................................................... 7 2.2.6. 採材 ......................................................................................................................... 7 2.2.7. ゼロ休薬期間を提案する製剤のための推奨 ....................... （1 時点試験）11 2.3. 指標残留物の定量のための分析方法 ..................................................................... 11 2 1. 緒言 1.1. ガイドラインの目標 食料生産動物の動物用医薬品のための承認課程の一部として、規制当局は、肉、 乳、卵及びハチミツの適切な休薬期間を決定するために、指標残留減衰試験を 要求する。この指針の目標は、この要求を満たす、得られた残留消失データの 広範な受け入れを促進する試験設計の推奨を提供することである。 1.2. 背景 この指針は、食料生産動物に使用される動物用医薬品の残留化学データの相互 受け入れを促進するために開発されたシリーズの一つである。この指針は、Ｅ Ｕ、日本、米国、オーストラリア、ニュージーランド及びカナダで動物用医薬 品残留を評価する現在の要求を考慮の上で準備された。 2. ガイドライン 2.1. 目的及び適用範囲 対象動物種での新動物用医薬品の規制のための指標残留減衰試験は、 薬剤投与中止時での指標残留の規制の安全レベル（例えば、残留基準値又は トレーランス）までの減衰の確認 消費者の安全性の懸念に対処した適切な休薬期間/出荷停止期間の設定にふ さわしいデータの作成 が推奨される。 世界のどこの地域で行われた（動物種毎に）一つの残留減衰試験でも、食料生 産動物の特定の産物の適切な休薬期間の確立のためのデータ要求を満たすもの であることを意図している。ガイドラインは、最も一般的な動物種、すなわち 牛、豚、羊、鶏およびミツバチ（蜂蜜の生産家畜として）を含むが、本ガイド ラインの原則は、主要動物種として言及されていない関連動物種（例：牛に対 するすべての反芻動物、鶏に対するすべての家禽）に適用する柔軟性を持つ。 魚では、適切な規制当局に、指標残留試験の実施に適当な種の選択のアドバイ スのための協議を行うべきである。 試験は、GLPおよび品質のコンプライアンスに関する適切な原則を遵守して実 施する。 2.2. 指標残留消失試験 3 2.2.1. 製剤 試験で用いられる製剤は、市販剤型を代表するものでなければならない。GMP を使用して製造された最終の材料（パイロットスケール又は市販スケール）は、 検体のもととして好ましいが、GLPガイドラインに関して特徴づけられたラボ スケールの製剤も受け入れられる。 2.2.2. 動物及び動物飼育 通常、一つの指標残留減衰試験が、ぶた、羊及び家禽で行われる。牛では、反 芻している肉用牛での一つの試験は、乳用牛（又はその逆）へ適用できるだろ う。しかし、反芻と反芻前の生理的な違いにより、対象動物種に成牛と子牛（成 羊と子羊）が含まれるときは、別の試験が推奨される。搾乳動物の乳又は採卵 鶏の卵の残留減衰プロファイルを証明するために、別の試験が行われなければ ならない。 動物は、健康であるべきで、試験前に薬剤の投与を受けていないことが望まし い。しかし、生物学的な予防接種や例えば駆虫剤を試験前に受けることは認め られる。後者の場合、実際の試験の登録前に適切な消失時間を置かなければな らない。供試動物は、商業的な品種を代表し、治療を受ける対象動物集団を代 表するものでなければならない。動物の供給源、体重、健康状態、年齢及び性 別は提供されなければならない。 動物の順化に十分な時間をとり、可能な範囲で通常の管理基準がとられなけれ ばならない。動物に与えられる飼料および飲水には、他の薬剤および/または汚 染物質が含まれていてはならず、動物の福祉を確保するよう十分な環境条件の 維持を保証しなければならない。 2.2.2.1. 乳房内試験 乳房注入剤での試験では、すべての動物は、慢性乳腺炎の影響がない肉眼的に 健康な乳房を持っていなければならない。分娩前の試験では、出産分娩予定日 がわかる妊娠動物は、試験登録前に施設に導入されなければならない。 2.2.2.2. 水産養殖（魚における試験）固有の考慮事項 水産養殖の慣行は、地域間で大きな差があると認められる。従って、適切な試 験設計を確実にするために、規制当局からさらに指導を受けることが適切であ る。追加の指導は、検体の既知の又は予測される化学的性質（例えば代謝及び 残留動態）と同様に、水産養殖又は特定の魚種のための地域における慣行に関 する情報を含むだろう。指標残留減衰試験は、しばしば、複数の水温で実施さ れる。 4 2.2.2.3. 他のパラメーター 指標残留減衰試験は、試験の計画及び実施における畜産物中の残留濃度の変動 に寄与するだろうすべての因子を考慮しなければならない。2.2.3.で推奨される 動物数の増加の必要性なしに指標残留減衰試験に含まれる動物のプールの中で、 これらの「他の因子」（例えば、動物の種類、身体的成熟など）が考慮される ことを意図している。例えば、乳の残留消失試験が20頭を推奨しており、すべ ての「他の因子」は、（個々の「他の因子」を代表する追加の20頭の動物では なく）最初に選択された20頭の動物で代表されなければならない。 2.2.3. 供試動物数 供試動物数は、データを十分評価するのに十分な規模とする。統計学な点から、 4時点の適切に配置された時間間隔でと殺された4頭、少なくとも16頭での残留 データが推奨される。生体の変動が相当であることが推定され、数の増加がよ りよい休薬期間設定に結びつくのであれば、動物数の増加が考慮される。対照 （無処置）動物は、実際の指標残留減衰試験の一部として必ずしも要求されな いが、十分な量の対照検体が、関連する分析法試験に提供できなければならな い。以下の項は、試験設計に含まれる動物数の一般指針を与える。 2.2.3.1. 組織残留試験での牛、豚、及び羊 各屠殺時点で4頭以上（雄雌同数）。提案された体重は、豚で∼40∼80kg、羊で ∼40∼60kg及び肉用牛で∼250∼400kgである。2.2.2と整合して、搾乳牛がこれ らの組織残留試験に用いられることもある。 2.2.3.2. 乳残留試験での搾乳動物 乳用動物では、すべての泌乳段階が認められる群からランダムに選択された20 頭以上が、推奨される。泌乳初期の高泌乳動物および泌乳末期の低泌乳動物が、 動物群に含まれるべきであるが、個々の特定の数は要求されない。 分娩前（例えば乾乳牛）試験では、少なくとも20頭が要求される。試験は、商 業酪農慣行を代表するランダムに選択された牛が含まれるべきである。［注： このトピックに関するさらなる情報は、EUがこのトピックに介して作成したガ イドライン（EMEA/CVMP/473/98, section 2.1.10参照）で見つけることができるであ ろう。］ 2.2.3.3. 家禽 5 組織残留試験では、各屠殺時点で6つ以上の検体を得るのに十分な数の鳥が用い られるべきである。 卵の残留試験では、各時点で(10)個以上の卵を採取するのに十分な数の鳥が用い られるべきである。 2.2.3.4. 魚 適切な規制当局は、採材すべき検体の数及び性質を助言するための相談を受け なければならない。一般的な推奨は、指標残留試験で用いられる各検体採取時 点に10以上の混合検体を得るのに十分な数の魚（15∼20匹）が用いられること である。 2.2.3.5. ハチミツ 5巣からの5以上の試料の採取が推奨される。採材時点は、処理期間と標準ハチ ミツ生産慣行に矛盾しないよう決定すべきである。蜂蜜検体は、分析のために 余剰蜜からのみ採材すべきである。 2.2.4. 投与経路 2.2.4.1. 一般指針 動物への投与は、意図される製剤の表示、注射剤では部位及び注射方法を含む、 と整合性がなければならない。複数回の投与では、注射は動物の左右で交互に 行わなければならない。 用量は、意図された最高濃度で、最大投与期間でなければならない。長期の薬 剤投与が意図されている場合、全投与期間の代わりに、標的組織内の残留物濃 度が定常状態に達するのに十分な投与期間を用いることができる。［注：定常 状態までの時間は、しばしば、総残留試験の一部として得られる、「残留物の 定性及び定量のための代謝試験」の実施のためのVICHガイドライン参照。］ 乳房注入剤では、個々の牛の４分房すべてに投与すべきである。 出産前(すなわち乾乳期)の試験では、検体は、最後の搾乳(乾乳)後に投与され、 望まれる出産前の間隔に整合していなければならない。 ガイドラインは、1倍量を推奨し、1倍量で標識残留減衰試験を実施しているス ポンサーは、完全な試験の受入及び一般に認められた統計原理を用いた休薬期 間の設定を確信することができる。 2.2.4.2. 複数の投与経路を意図する製剤の考慮事項 6 製剤が2つ以上の非経口投与経路（筋肉内、皮下又は静脈内）で投与される場合、 各投与経路で別の指標残留減衰試験が提供されなければならない。［注：休薬 期間が明らかにIM又はSC投与による注射部位からの残留の消失で決定される 場合、（SC又はIMのためと）同じ休薬期間が静脈内投与に適用できるのであれ ば、(同じ用量での)別の静脈内残留試験は要求されない。］ 異なる皮膚経路（例えば、ディッピング（浸漬）、スプレー、プアオン（滴下）） で適用されるのであれば、一つの指標残留減衰試験が、同じ有効成分を含有す る製剤のために実施されるだろう。受け入れられるためには、しかし、試験で 用いられる方法は、最高用量と考えられる経路を示し、これを適切に正当化し なければならない。この方法の結果は、承認されたすべての皮膚投与経路に同 じ休薬期間が適用されることである。これらの投与経路間での区別が必要な場 合、別の残留試験が推奨される。 2.2.4.3. 動物に複数の注射部位を使用するための考慮事項 休薬期間が、明確に注射部位での残留減衰によって決定される場合、スポンサ ーは、1頭毎に2つの注射部位からデータを収集する（及び休薬期間の統計解析 において両部位からのデータを用いる）オプションが与えられる。この慣行は、 動物数を減らすことにより動物福祉の観点から試験設計にプラスの影響を与え る。この方法が適用される例は、後述される。 単回注射を利用する製剤では、0日目に首の右側、そしてその後4日目に左側 に投与を行うことができる。最終投与後7日目でと殺された動物は、休薬7 日目（左側の注射部位）及び11日目（右側の注射部位）でのデータが得られ る。この場合、しかし、他の臓器の採取及び分析は、製剤が表示に反して投 与され（2回注射と単回注射）、残留が極端に上昇するかもしれないので、 正当化されない。そのような投与は、特に注射部位の残留減衰の検出のため に設計される。 これが残留試験デザインの新しい概念を示すので、さらなる経験が積み重なる とき、この命題は、将来生じるだろうガイドラインの修正に関連して見直され るだろう。 2.2.5. 動物のと殺 動物は、適切な放血時間を観察できることが確かとなる商業的に適用できる方 7 法でなければならない。化学的と殺は、避けなければならない。 2.2.6. 検体採取 2.2.6.1. 一般指針 と殺後、十分な量の組織検体が採材され、無関係な組織が除かれ、重量が測定 され、適量に分割されなければならない。分析が直ちに実施できない場合、検 体は、分析まで冷凍保存されなければならない。検体を採材後保存する場合、 スポンサーは、分析までの残留物の安定性を証明することに対する責任を負う。 表1は、と殺時に推奨される採取のための検体を示す。 表1. 指標残留減衰試験で動物から採取される検体（全地域） 可食組織 の種類 筋肉 注射部位 肝臓 腎臓 動物種／検体の説明 牛 豚／羊 家禽 腰部 腰部 胸 筋組織の中心部 ~0.5 kg IM：直径 10 cm x 厚さ 6 cm SC：直径 15 cm x 厚さ 2.5 cm 各肝葉を横断した検体 各腎を合わせた検体 脂肪 皮膚 大網 --- 乳 卵 全乳 --- * ** 筋組織の中心部 ~0.5 kg IM：直径 10 cm x 厚さ 6 cm SC：直径 15 cm x 厚さ 2.5 cm 各肝葉を横断した検体 各腎を合わせた検体 大網(羊のみ) 自然な割合で脂肪を含 む皮膚（豚のみ） 全乳(羊のみ) --- --- 全体 各腎を合わせた 検体 自然な割合で脂 肪を含む皮膚 --卵殻の洗浄 卵殻を割る 卵黄と卵白を合 わせる 魚* 自然な割合で皮膚 を含む筋肉** --- ------------- 2.2.6.4 の項を参照 特定の地域では、特定の魚種の目又は科のために筋肉と皮膚は別々に分析されなければならない。 スポンサーは、規制当局の助言を求めることが推奨される。 表1に示す組織は、すべての地域で規制のために分析されるべきである。しかし、 「残留物の定性及び定量のための代謝試験」の実施のためのVICHガイドライン 8 は、総残留の定量のために特定の地域の懸念のある追加の組織の採取を推奨し ている。採取が支持される追加の組織は、表2に示される。 表2. 指標残留減衰試験で動物から採取される追加の検体 可食組織 の種類 筋胃 心臓 小腸 他の内蔵 動物種／検体の説明 牛 豚／羊 家禽 魚 --横断 混合物：内容物を洗い落 とす 合わせた検体 --横断 混合物：内容物を洗い落 とす(豚のみ) 合わせた検体 全体 全体 --- ------- 合わせた検体 個別の又は合わせ た検体 この指針の目的のために、特定の地域の懸念がある指標残留の分析のために（動 物種毎に）追加の組織の一つが選択されるべきである。選択された追加の組織 は、総残留試験の結果に基づき、概して最も高濃度又は最も減衰の遅い追加の 組織である。追加の組織の一つだけが採取されることが推奨されることを強調 することが重要である。例えば、総残留試験が、牛の心臓がもっとも減衰率が 遅いことを示す場合、その追加の組織が、指標残留減衰試験の分析のために選 択されるが、牛の小腸の残留データを作成する必要はない。同様に、家禽の筋 胃が最も高い残留を示す場合、家禽の心臓は推奨されない。（注：総残留のデ ータが利用できない場合、表2に示したすべての組織を指標残留のために分析す べきである。） スポンサーは、魚の「他の臓器」がサンプルとして必要な場合、規制当局の助 言を求めることが推奨される。 2.2.6.2. 注射部位 非経口投与（筋肉内投与または皮下投与）では、注射部位の残留減衰のデータ が含まれなければならない。検体は、最終注射部位から採材されなければなら ない。複数回の注射が必要な製剤では、試験設計は、最後の注射部位がもっと も注射回数が多い動物の側となるようにすべきである。（大動物からの）注射 部位の筋肉組織の採材は、注射部位を中心として、表1に示した推奨に整合して いなければならない。 採材のコツは、注射痕、医薬品の放出部分、何らかの組織反応のある部分が可 能な限り含まれるよう、注意を払うことである。 組織残留消失試験の実施において注射部位の環状又は周辺の追加の検体の採材 9 がEUでは要求されるが、通常、他の地域では要求されない。 2.2.6.3. 他の考慮事項 プアオン剤のような局所残留がある剤形では、（表1で指定されるものに加 えて）関連する組織（例えば、投与部位の筋肉、皮下脂肪、または皮膚/脂 肪）を分析のために採材すべきである。 明確にするために、自然な割合の皮膚と脂肪（豚及び家禽）または自然な割 合の皮膚と筋肉（魚）のように、2つ以上の組織が、合わされて定量される 場合、皮膚及び脂肪又は皮膚及び筋肉の別々の検体を定量する必要はない。 筋肉検体は、自然な割合で筋肉内脂肪を含む骨格（横紋）筋から得ることが できる。 単一の脂肪検体の型（大網）だけの採材は牛及び羊で要求され、豚及び家禽 では脂肪付の皮膚が推奨される。 2.2.6.4. 魚の採材の固有の考慮事項 魚では、可食組織検体は一般に自然な割合の筋肉および皮膚で代表する。推奨 される標準的な方法は、分析のために均質試料の一部を使用するために、（皮 膚の付着した）魚の一方の全体の切り身を均質にすることである。この方法は、 検体の分散を減少させ、分析された検体中の薬物濃度が、白身と赤身を含むす べての可食組織を代表することを保証する。 大きな魚では、対応可能な範囲に保つために、体の異なる部分から採材し、分 析のために混合するべきである。個々の検体を得るに小さすぎる魚種では、必 要な均質試料が生成されるよう2匹以上の魚を合わせたものから自然な比率で 筋肉/皮膚を採取することが推奨される。スポンサーは、追加の組織が分析のた めに採材すべきである場合、適切な規制当局と相談することが助言される。国/ 地域におけるメジャー種またはマイナー種の構成における違いがデータ収集の 推奨に影響することもある。 2.2.6.5. 乳の採材 乳汁検体は、最終投与後、等間隔（約12時間）の乳汁採取時点ですべての動物 から得る。４分房からの混合乳は、各時点で、個々の牛から採材されるべきで ある。搾乳動物に用いられる多回投与製剤では、最終投与後採材されるべきで ある。ゼロ休薬期間を提案する製剤では、投与期間中も採材しなければならな 10 い。標準的な採材回数はない。乳の採材は、製剤の化学的性質によって検出さ れるたびに、残留が適切な対照点（例えば、MRL、トレーランス、LOQなど） 以下に低下するまで続けるべきである。 ガイドラインの範囲を超えるが、これらの動物（例えば子牛）が人の消費を意 図したものである場合、スポンサーは、投与された成体（すなわち母体）から の（初乳を含む）乳を餌とした子の残留を評価することを求められる。 2.2.6.6. 卵の採材 卵検体は、投与期間中および最終投与後、毎回の産卵時点に10羽以上の産卵雌 から採取した卵から得る。卵検体は、卵黄の発達を完了するのに必要な期間、 通常最高12日間である、まで採取する。卵白と卵黄は、分析のために合わせて もよい。 2.2.7. ゼロ休薬期間を提案する製剤のための推奨（1時点試験） 単回又は複数回（すなわち毎日3∼5日間）として投与される製剤、又は残留が 定常状態に達する持続使用の製剤では、医薬品の総残留消失特性が、VICHガイ ドラインの「残留物の定性及び定量のための代謝試験」で示されるように適切 に記載されているのであれば、1時点試験は、ゼロ休薬期間を与えるのに十分で ある。そのようなデータができる場合、指定された最小の動物数で実施された1 時点試験は、ゼロ休薬を許容できることを確認できると推奨される。 ・家禽： ・大動物： ・乳： 12羽 6頭 10頭 この試験で選択されると殺時間は、総残留消失試験で観察された最大濃度、最 少の輸送時間（例えば、少なくとも3時間）及びゼロ休薬とみなせる最大時間（例 えば12時間）と整合性がなければならない。 2.2.3.1項での推奨より増加した数は、1時点試験のために正当化される。しかし、 搾乳動物では、10頭以上の使用が、1時点(ゼロ日)での乳濃度を定めるのに十分 であるとして推奨される。適切な対照点(例えば、MRL、トレーランス)以下に残 っている医薬品の濃度は、ゼロ休薬期間が指定を考慮される。 乳のゼロ休薬の指定が、採材計画の1時点（例えば、12時間）に基づくことが可 11 能な場合、付加的な検体(例えば1∼4搾乳以上)が残留性質の完全評価のために採 取することが強く推奨される。乳の試験は、採材のために最後のと殺が不要で あるので、この推奨の遵守は容易である。 魚では、通常、投薬終了からと場に到達するまでの標準的な輸送時間はない。 従って、検体は、魚に投与中に採取されなければならない。示唆される間隔は、 最終投与後0∼6時間を含む。適切な規制当局は、採材時間に関する追加の助言 をするための相談を受けなければならない。 2.3. 指標残留物の定量のための分析方法 スポンサーは、可食臓器及び該当する場合には乳、卵及びハチミツ中の、残留 減衰試験から得られた検体中の指標残留物の検出のための適切な分析方法を提 出する役割を果たす。方法は、対応する組織又は産物の適切な対照点(すなわち MRL/トレーランス)を含む指標残留物の濃度の検出が確実にできなければなら ない。 分析バリデーションに含まれるパラメーターは、VICH文書「残留減衰試験に用 いられる分析法のバリデーションのガイドライン」で完全に議論されている。 12