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早産予防に対するプロゲステロン腟坐薬の有効性に関する多施設 共同
暫定版 早産予防に対するプロゲステロン腟坐薬の有効性に関する多施設 共同、プラセボ対照、二重盲検、ランダム化並行群間比較試験 py co TRial Of Progesterone vaginal tab In prevention of preterm delivery evaluated by CervicAl Length TROPICAL Study 臨床研究計画書 研究代表者：中井 章人 日本医科大学多摩永山病院 女性診療科・産科 〒206-8512 東京都多摩市永山 1-7-1 電話：042－371－2111（代表） E-mail：[email protected] 研究事務局：株式会社リライフ 住所 〒170-0013 東京都豊島区東池袋 1-47-1 庚申ビル 5 階 電話 03-5928-2501、FAX：03-5928-2502 E-mail [email protected] 臨床研究計画書番号：JOPP-5 研究実施期間：2014 年 2 月～2017 年 9 月 作成日：2013 年 11 月 27 日 版番号：Ver. 1.0 目次 研究の目的 ............................................................... 6 2. 研究の背景及び研究実施の意義・必要性 ..................................... 6 2.1. 本邦における周産期医療と早産 ............................................. 6 2.2. 子宮頸管と早産の関係 ..................................................... 6 2.3. プロゲステロンの早産予防効果 ............................................. 6 2.4. プロゲステロンの早産予防機序 ............................................. 7 2.5. 本試験の意義 ............................................................. 7 3. 対象 ..................................................................... 8 3.1. 選択基準 ................................................................. 8 3.2. 除外基準 ................................................................. 8 4. 試験計画 ................................................................ 10 4.1. 研究デザイン ............................................................ 10 4.1.1. 研究の種類 .............................................................. 10 4.1.2. 被験者の研究参加期間 .................................................... 10 4.1.3. 目標被験者数と研究実施期間 .............................................. 10 4.2. 4.3. 4.4. 4.4.1. 4.4.2. co 1. 説明と同意 .............................................................. 11 適格性確認 .............................................................. 11 登録 .................................................................... 11 登録について ............................................................ 11 登録の方法 .............................................................. 11 py 4.4.3. 被験者登録番号の設定 .................................................... 11 4.4.4. ランダム割付 ............................................................ 11 4.4.5. 盲検性の確保と維持 ...................................................... 11 4.5. 試験薬割付表の開鍵手続き ................................................ 12 4.5.1. 試験期間中の緊急開鍵用試験薬割付表の開鍵 ................................ 12 4.5.2. データベースの固定後の開鍵 .............................................. 12 4.5.2.1. データベースの固定 ...................................................... 12 4.5.2.2. 開鍵 .................................................................... 13 4.6. 試験薬 .................................................................. 13 4.6.1. 試験薬の含有量・剤形 .................................................... 13 4.6.2. 試験薬の投与方法 ........................................................ 13 4.6.3. 試験薬の投与期間 ........................................................ 13 4.6.4. 試験薬の管理 ............................................................ 13 4.7. 試験期間中の併用療法 .................................................... 13 4.7.1. 併用治療 ................................................................ 13 4.7.2. 併用禁止治療 ............................................................ 13 4.8. 投薬の中止 .............................................................. 14 4.9. 投薬の終了 .............................................................. 14 2 4.10. 試験の終了 .............................................................. 14 4.11.試験の中止 .................................................................... 14 観察、検査、評価 ........................................................ 14 5.1. 観察、検査、評価のスケジュール .......................................... 14 5.2. 子宮頸管長測定方法 ...................................................... 15 5.2.1. 経腟超音波断層検査 ...................................................... 15 5.2.2. 子宮頸管長測定（経腟超音波断層検査）における注意事項 .................... 16 6. 有害事象 ................................................................ 17 6.1. 有害事象の定義 .......................................................... 17 6.2. 有害事象の調査期間及び調査項目 .......................................... 17 6.2.1. 重症度 .................................................................. 17 6.2.2. 重篤な有害事象 .......................................................... 17 6.2.3. 転帰 .................................................................... 18 6.2.4. 試験薬との因果関係 ...................................................... 18 6.3. 有害事象の報告 .......................................................... 18 7. 評価項目 ................................................................ 18 7.1. 7.2. 8. 8.1. 8.2. co 5. 主要評価項目 ............................................................ 18 副次評価項目 ............................................................ 18 統計解析 ................................................................ 19 解析の目的 .............................................................. 19 解析対象集団 ............................................................ 19 py 8.2.1. 最大の解析対象集団（FAS：full analysis set） ............................ 19 8.2.2. 臨床研究計画書に適合した解析対象集団（PPS：per protocol set） ........... 19 8.2.3. 安全性解析対象集団 ...................................................... 19 8.3. 統計解析計画 ............................................................ 19 8.3.1. 有効性の解析対象集団における評価対象者数の分布 .......................... 19 8.3.2. 人口統計学的及び他の基準値の特性 ........................................ 19 8.3.3. 有効性の解析 ............................................................ 19 8.3.4. 安全性の解析 ............................................................ 20 8.3.5. 欠落、不採用及び異常データの取扱いの手順 ................................ 20 8.3.6. 中間解析 ................................................................ 20 9. 症例報告書等の作成、修正及び保管 ........................................ 20 9.1. 症例報告書作成の対象 .................................................... 20 9.2. 症例報告書の構成 ........................................................ 20 9.3. 症例報告書の作成 ........................................................ 20 9.4. 症例報告書の修正 ........................................................ 20 9.5. 症例報告書の提出、保管 .................................................. 20 10. 倫理 .................................................................... 20 10.1. 被験者の保護 ............................................................ 20 3 説明と同意 .............................................................. 21 10.2.1. 研究への参加に影響する可能性のある情報が得られた場合 .................... 21 10.3. 被験者の秘密保護 ........................................................ 21 10.3.1. プライバシー及び個人情報の保護 .......................................... 21 10.3.2. データ授受の方法と被験者の識別 .......................................... 21 10.4. 被験者の利益及び不利益 .................................................. 22 10.5. 倫理審査委員会の承認 .................................................... 22 11. 品質管理及び記録の保存 .................................................. 22 11.1. データの品質管理 ........................................................ 22 11.2. 記録の保存 .............................................................. 22 12. 被験者の費用と健康被害の対応 ............................................ 22 12.1. 被験者の費用 ............................................................ 22 12.2. 健康被害の対応 .......................................................... 23 13. 利益相反 ................................................................ 23 13.1. 利益相反 ................................................................ 23 13.2. 研究資金源 .............................................................. 23 14. 14.1. 14.2. 14.3. 15. co 10.2. 研究成果の発表、権利の帰属 .............................................. 23 臨床試験登録 ............................................................ 23 研究成果の発表 .......................................................... 23 データへのアクセス権 .................................................... 23 臨床研究計画の遵守、変更 ................................................ 24 py 15.1. 研究の終了、中止、中断 .................................................. 24 15.1.1. 研究の終了 .............................................................. 24 15.1.2. 研究の中止、中断 ........................................................ 24 15.2. 臨床研究計画書の遵守 .................................................... 25 15.3. 臨床研究計画書からの逸脱 ................................................ 25 15.4. 臨床研究計画書の変更 .................................................... 25 15.4.1. 臨床研究計画書の変更の区分 .............................................. 25 15.4.2. 臨床研究計画書の改正/改訂時の研究実施施設の倫理審査委員会の承認 ......... 25 16. 研究組織 ................................................................ 26 16.1. TROPICAL STUDY 研究組織 ................................................. 26 16.1.1. 研究代表者 .............................................................. 26 16.1.2. 運営・実行委員会 ........................................................ 26 16.1.3. 独立データモニタリング委員会 ............................................ 26 16.1.4. 統計解析責任者 .......................................................... 26 16.1.5. 割付責任者 .............................................................. 27 16.1.6. 試験薬の入手 ................ エ ラ ー ! ブ ッ ク マ ー ク が 定 義 さ れ て い ま せ ん 。 16.1.7. 中央測定機関 ............................................................ 27 16.1.8. TROPICAL Study 事務局 ................................................... 27 4 16.1.9. データセンター .......................................................... 27 16.1.10. 登録センター ............................................................ 27 16.1.11. 臨床研究保険 ............................................................ 27 17. 研究実施医療機関 ........................................................ 28 18. 参考文献 ................................................................ 29 py co 5 1. 研究の目的 早産予防に対するプロゲステロン腟坐薬の有効性及び安全性を検討する。 有効性については、プロゲステロン腟坐薬群における頸管長の短縮予防効果を検討する。 安全性については、プロゲステロン腟坐薬群及びプラセボ群における有害事象の発現率の比較 検討を行う。 2. 研究の背景及び研究実施の意義・必要性 2.1. 本邦における周産期医療と早産 近年、我が国の周産期医療は著しく進歩し、周産期死亡率は世界一低い水準に達している。 しかし、早産児、特に早期早産児の死亡率は未だ高く、先天奇形を除く周産期死亡の約 75%は 早産児が占めている。また早産児の長期予後不良因子には、脳室周囲白質軟化症、未熟児網膜 症あるいは気管支肺異形成等の様々な疾患の関与が指摘されている。1000g 未満の超低出生体 重児では、その 20%以上が精神発達に問題を残しているとの報告 1） もあり、これらの児の予後 を改善するためには、新生児医療の進歩に期待するのみではなく、早産そのものを減少させる co 妊娠管理が重要である。 2.2. 子宮頸管と早産の関係 近年経腟超音波断層法による子宮頸管長短縮は、最も有用性の高い早産の予知マーカーの一 つとして認知されている 2） 。妊娠中期の子宮頸管長測定は、早産の予知やハイリスク群の抽出 py のため、本邦でも広く普及している検査である。 1996 年 Iams ら 3）は経腟超音波検査により妊娠 24 週頃の頸管長を測定し、頸管長が短縮して いる患者で早産率が高いこと、また頸管短縮の程度が強いほど早産率が上昇することを報告し た。その後も妊娠中期の頸管長と早産率に関する研究結果が多数報告され 4）-9） 、頸管長短縮は 特に早期早産の予知に対する感受性の高いことが明らかとなってきた。子宮頸管には腟内感染 の子宮内への上行性波及を防御する機構が存在する。頸管が短縮すると、腟・頸管の感染ある いは炎症の子宮内への上行性波及が物理的に容易となり、これが早産の誘因の 1 つと考えられ ている。また、子宮頸管に炎症が波及すると、頸管の熟化を促進し、胎児を子宮内に保持する 物理的な力は低下し、内子宮口は開大によりさらに頸管が短縮すると考えられている。しかし、 臨床的には炎症や不顕性感染が証明されない頸管長短縮例が認められ、そのような症例におい ても、早産予防のための対応策が望まれている。 2.3. プロゲステロンの早産予防効果 プ ロ ゲ ス テ ロ ン の 早 産 予 防 効 果 に 関 し て 、 2003 年 に 2 つ の エ ビ デ ン ス レ ベ ル の 高 い randomized clinical trial（RCT）が報告された。da Fonseca ら 10） は、早産既往、予防的頸 管縫縮術施行例、子宮奇形のいずれかを有する単胎の妊婦 142 例に、妊娠 24 週～34 週までプ ロゲステロン腟坐薬 100mg またはプラセボのいずれかを連日投与した。この結果、プロゲステ ロン投与群で妊娠 37 週未満、34 週未満の早産が有意に減少し、子宮収縮の頻度も減少したと 6 報告した。同年、Meis らも 11）早産既往のある妊娠 20 週～26 週の単胎妊婦 463 例に対し 1 週間 に 1 回 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate（17P）250mg またはプラセボの筋注を妊娠 36 週まで行った。この結果、プロゲステロン投与群で妊娠 37 週未満、32 週未満の早産が有意に 減少したと報告している。 その後いくつかの早産ハイリスク群に対するプロゲステロン投与に関する RCT が行われた 12） 。これらの結果をふまえ、2012 年に Romero ら 17）は、子宮頸管長短縮例に対するプロゲステ -16） ロンの経腟投与の有効性に関しての Meta-analysis を発表した。この研究は、妊娠中期で子宮 頸管が 25mm 以下となった単胎妊婦 775 例を対象とした 5 つの研究 12）-16）について解析したもの である。この結果、妊娠 35 週、33 週、28 週未満の早産は有意に減少し、1500g 未満の低出生 体重児の出生率、新生児の罹患率・死亡率も有意に減少した事を報告した。この報告のなかで、 腟坐薬投与による有害事象は認められなかった。以上より、単胎妊婦で妊娠中期の頸管長短縮 例に対し、経腟的にプロゲステロンを投与することは早産予防に有効であるという報告がなさ れた。2012 年に Society of Maternal-Fetal medicine Publication Committee 18）では、早産 ハイリスク群に対するプロゲステロンの予防投与に関する指針を発表している。この中で、妊 娠中期（妊娠 16 週〜23 週 6 日まで）に頸管長が 25mm 未満に短縮した例にはプロゲステロン経 co 腟 投 与 （ 腟 坐 薬 200mg ま た は ジ ェ ル 90mg 連 日 投 与 ） を 推 奨 し て い る 。 The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada （ SOGC) は 、 2008 年 に Clinical Practice Guidelines にて、早産のリスクの高い妊婦に対するプロゲステロンの早産予防効果に関する研 究への参加勧告と、妊娠 22 週から 26 週に頸管長が 15 ㎜未満に短縮した妊婦へのプロゲステロ ンによる治療の提示を推奨した 19) 。 The American College of Obstetricians and Gynecologists(ACOG)では、Committee opinion として、早産の既往のある妊婦に対するプロゲ py ステロンの有効性を明示しており 20）、妊娠中期の頸管長短縮例に対する経腟的プロゲステロン 投与は現在早産を予防する 1 つの方法として世界的に普及しつつある。 2.4. プロゲステロンの早産予防機序 プロゲステロンには、子宮収縮抑制作用・頸管熟化抑制作用・抗炎症作用がある。しかし、 母体循環血液中のプロゲステロン値は、陣痛発来時とその 1 週間前で大きな変動がない。この ため陣痛の発来にはプロゲステロンの血中濃度の変化が関与しているのではなく、子宮筋や頸 管のプロゲステロン感受性の変化が関係すると考えられている 21)。プロゲステロンは子宮筋層 の connexin-43 など子宮収縮と関連のある遺伝子の発現を調節する。この調節により oxytocin receptor の数が減少し、子宮収縮の頻度が減少する。さらに頸管の熟化に関わる progesterone receptor（PR）遺伝子 PR-A・PR-B の発現を調節し、頸管の熟化を抑え頸管長を保つ。また、 卵膜の炎症によって放出されたサイトカインは、卵膜の apoptosis を促し破水を引き起こすが、 プロゲステロンはこのサイトカインに対する反応を抑制し、上行性感染のバリア機能を強化し ている。このようにプロゲステロンは、早産の予防に大きく貢献していると考えられている。 2.5. 本試験の意義 妊娠中期の頸管長短縮例に対する経腟的プロゲステロン投与に関しては、その有効性が多く の研究で報告 10）-16） されており、今後自然早産を予防していく上で世界的に重要な治療戦略を 7 なっていくと考えられる。 現在プロゲステロン製剤には、経口投与、経腟投与、筋肉注射の 3 つの投与ルートがある。 早産予防投与に用いられているのは、17p の筋注と、natural progesterone の経腟投与である。 17p は油性の徐放剤である。妊娠中の投与では翌日に最高血中濃度となり、半減期は長く投与 後 7 日目までほぼ一定の血中濃度を保つ 22)。Natural progesterone は腟坐薬またはジェルとし て腟内に投与され、頸管から直接子宮内に吸収される。経腟投与では子宮内膜のプロゲステロ ン濃度が 17p 投与と比較して明らかに高くなるが、血中濃度は 17p とくらべてほとんど上昇し ない 23)。このため経腟的に投与されたプロゲステロンは、子宮頸管に局所的に作用していると 考えられる。 本邦で認められているプロゲステロン製剤は、17p の筋肉注射のみであり、腟坐薬として厚 生労働省から認可された製剤は未だない。本邦では、17p に関して「黄体機能不全に伴う切迫 流早産」にかぎり 1 週間に 125mg までの投与が保険適応となっている。しかし、早産予防で推 奨される使用量は一般的に 250mg 以上であり、保険適応を超える使用量である。更に Maher 24) らは、早産既往例を対象とした研究で、17p 筋肉注射よりプロゲステロン経腟投与の方が妊娠 34 週、32 週、28 週の早産率が有意に減少し、筋肉注射部位の疼痛・硬結などの有害事象が少 co なかったという RCT を発表している。 現在、プロゲステロン腟坐薬で切迫早産に対する適応が認められているのはインドネシアのみ であるが、筋肉注射に伴う有害事象の発生頻度が高い事や頸管長短縮例に経腟投与が推奨され ている事を鑑みると、本試験によって本邦でも有害事象の少ないプロゲステロン腟坐薬の早産 予防効果が明らかになれば、早産の中でも未だ死亡率が高いと言われている早期早産の予防に 貢献し、新生児死亡率を低下させる可能性があると思われる。また、早産予防のための妊婦管 py 理ガイドラインの作成への貢献も可能となると考えられる。 3. 対象 3.1. 選択基準 以下の条件を全て満たす者を本研究の対象として選択する。 （1） 同意取得時の妊娠週数が 16 週 0 日から 23 週 6 日までの外来通院中の妊婦 （2） 同意取得時の子宮頸管長が 25mm 以上 30mm 未満の妊婦 （3） 被験者本人から本研究の参加に対して文書による同意が得られた妊婦 [設定根拠] （1）及び（2）は早期早産の治療を導入する前の段階で本研究の介入をすることで、早産リ スクを回避できる可能性が高いと考え設定した。 （3）は倫理的な配慮のため設定した。 3.2. 除外基準 選択基準を満たしていても、同意取得時に以下の条件のいずれかに該当する被験者は本研究 の対象としない。 （1） 同意取得時に満 20 歳に満たない妊婦 8 （2） 多胎妊娠の妊婦 （3） pPROM（前期破水）の妊婦 （4） 性器出血のある妊婦 （5） 胎児およびその付属物の異常（胎児形態異常、胎児機能不全、胎児発育不全、前置胎 盤、常位胎盤早期剥離、単一臍帯動脈、羊水過多・羊水過少など）を認める妊婦 （6） 今回の妊娠において既に頸管縫縮術が施行されている妊婦 （7） 子宮収縮抑制剤など、他の切迫早産治療を開始されている妊婦 （8） 重篤な肝機能・腎機能障害、心疾患などを有する妊婦 （9） 子宮頸部円錐切除術を受けた妊婦 （10） 体外受精・胚移植により妊娠が成立した妊婦 （11） 今回の妊娠においてプロゲステロン製剤を使用した妊婦 （12） 腟坐薬の自己挿入ができない妊婦 （13） プロゲステロン製剤にアレルギーのある妊婦 （14） 本研究に対する理解が得られない妊婦 （15） その他、担当医師が本研究への参加が不適切であると判断した妊婦 co [設定根拠］ (1)は同意取得が可能な年齢を考慮して設定した。 ほかは、試験治療の評価に影響する可能性および被験者の安全性を考慮して設定した。 [用語の定義］ （1） 切迫早産（ただし妊娠 22 週未満の場合は切迫流産） 以下の 1）から 5）のいずれかを認める場合，切迫早産（切迫流産）と診断する。 py 1） 1 時間に 6 回以上の規則的な子宮収縮 2） 子宮口の開大 3） 腟鏡診で胎胞が確認可能 4） pPROM 5） 臨床的絨毛膜羊膜炎 （2） pPROM 妊娠 37 週未満で、以下の 1）または 2）のいずれかを認める場合，pPROM と診断する。 1） 明らかな羊水流出 2） 以下の 3 項目全てを満たす場合 ・Pooling（後腟円蓋部への羊水貯留） ・チェック PROM○ 陽性（腟分泌液中インスリン様成長因子結合蛋白 1 型陽性） R ・腟分泌物のアルカリ化(エムニケーター○ 陽性) R （3） 臨床的絨毛膜羊膜炎 以下の 1）または 2）のいずれかを認める場合，臨床的絨毛膜羊膜炎と診断する。 1） 他の感染がなく，38 度以上の発熱がある場合は，以下の 4 項目のうち 1 つ以上 が認められる。 2） 他の感染がなく，38 度以上の発熱がない場合は，以下の 4 項目の全てが認めら れる。 9 ・母体頻脈 100/分以上 ・子宮の圧痛 ・白血球増多（15,000/mm3 以上） ・腟分泌物，水様性帯下いずれか 1 つ以上が悪臭（アミン臭）を有する場合 4. 試験計画 4.1. 研究デザイン 4.1.1. 研究の種類 多施設共同プラセボ対照二重盲検ランダム化並行群間比較試験 4.1.2. 被験者の研究参加期間 同意取得から後観察期終了時（出産時）までとする。 週数 内容 投薬期 16 週 0 日～33 週 6 日 試験終了または中止時の週数を確認 後観察期 出産日まで 出産週数を確認 co 4.1.3. 目標被験者数と研究実施期間 （1） 目標被験者数：400 例（プロゲステロン腟坐薬群 200 例、プラセボ群 200 例） （2） 登録予定期間：2014 年 2 月～2017 年 3 月 py （3） 研究実施予定期間：2014 年 2 月～2017 年 9 月 ［設定根拠］ 1998 年 Sekiya らの報告によると、切迫早産リスクの低い単胎妊婦 260 例において、妊 娠 16～23 週時に子宮頸管長 30mm 未満の症例を 7 例（2.7%）認めた。この 7 例中、妊娠 34 週までに子宮頸管長が 20mm 未満になった症例は 2 例（28.6%）であった。このデータに基 づき、有意水準 5%、検出力 80%として出現率の検定（χ2 乗検定）を適用して必要症例数 を推定した。プラセボ群において妊娠 34 週までに子宮頸管長が 20mm 未満になる割合を 28.6％、それに対してプロゲステロン腟坐薬群で 20mm 未満になる割合を過去の報告から 10,11) 半分の 14.3%とすると、研究対象必要症例数は各群 129 例、2 群合計 258 例、試験に必 要な母集団の症例数は 9556 例となった。試験開始後に試験が中止される症例が約 35%発生 すると予測し、目標症例数を 400 例と設定した。 ［参考文献］ T. Sekiya, K.Ishihara, K. Yoshimatsu, T. Fukami, S. Kikuchi, T. Araki: Detection rate of the cervical gland area during pregnancy by transvaginal sonography in the assessment of cervical maturation. Ultrasound ObstetGynecol 1998; 12(5): 328-33. 10 4.2. 説明と同意 研究責任（分担）医師は、 「説明文書」を用いて本研究の対象候補者に対して本研究の説明を 行い、「同意書」を用いて本研究参加に対する自由意志による同意を本人から取得する。 4.3. 適格性確認 研究責任（分担）医師は、本研究参加に対する同意を得られた被験者に対して適格性（3.1、 3.2）を確認する。適格性確認には、同意取得時のデータを使用する。 被験者が不適格と判定された場合は、研究より除外する。 4.4. 登録 4.4.1. 登録について 研究責任（分担）医師は、適格性確認の結果に基づき Web 上にて必要事項を全て入力する。 （UMIN 登録システムを使用） 4.4.2. 登録の方法 co 登録は、本研究のために設定する被験者登録番号を用いて行う。 （1） 登録内容の入力が不十分な場合は、登録は完了されない。 （2） データの研究利用の拒否を含む同意撤回があった場合を除き、一度登録された被験者 は、登録取り消し（データベースから抹消）されない。重複登録の場合は、いかなる 場合も初回の登録情報（被験者登録番号）を採用する。 （3） 誤登録・重複登録が判明した場合は、速やかに事務局に連絡する。 py 4.4.3. 被験者登録番号の設定 事務局は、被験者登録番号（XX-YY）を以下の規則に基づいて設定する。 XX:研究実施施設番号 YY：本研究に登録した被験者の通し番号 4.4.4. ランダム割付 試験薬割付責任者は、別途作成する「試験薬割付手順書」に従い、試験薬をランダムに割付 ける。 4.4.5. 盲検性の確保と維持 （1） 試験薬の盲検化に先立ち、割付責任者は割付に使用する製剤を用いて、被験薬とプラ セボの識別不能性を確認する。 （2） 試験薬割付責任者は、割付終了後、以下の割付表の正本及びその写しをそれぞれ別々 に封印する。試験薬割付責任者は正本を、研究代表者はその写しを、研究終了後の開 鍵時まで保管する。 1） 試験薬割付表 2） 緊急開鍵用試験薬割付表 11 （3） 開鍵する場合は、「4.5 試験薬割付表の開鍵手続き」に従う。 （4） 事務局が開鍵前に試験薬の回収を行う場合は、試験薬管理者が試験薬の残薬の数量を 確認し、外箱に封印を行う。なお、外箱の封印が未開封の場合には、そのまま回収す る。 4.5. 試験薬割付表の開鍵手続き 4.5.1. 試験期間中の緊急開鍵用試験薬割付表の開鍵 （1） 研究責任（分担） 医師は、投与された試験薬がいずれの投与群に該当するかを知る 必要があると判断した場合（例えば、重篤な有害事象が発現した際の処置のために必 須であると判断した場合など）は、速やかに緊急開鍵を要請する。 （2） （1）に該当しない場合でも、投与された試験薬がいずれの投与群に該当するかを知 る必要があると研究責任（分担）医師が判断した場合は、研究代表者と協議の上、緊 急開鍵を決定する。 （3） （1）又は（2）により緊急開鍵を実施する場合、以下の手順に従う。 co 1） 研究責任（分担）医師は、緊急開鍵の条件を満たすと判断した場合、その理由及び 薬剤番号を「試験薬緊急開鍵依頼書」に記載し、データセンターに FAX 送信する。 2） 研究責任（分担）医師は、当該被験者について試験中止時の調査を行い、速やかに 当該被験者の症例報告書に必要事項を記載し、データセンターに FAX 送信する。FAX 送信後、研究責任（分担）医師は、症例報告書をデータセンターに送付する。 3） データセンターは、開鍵の依頼を受けた場合、当該被験者の有効性と安全性評価に py 関するデータを確認して固定後、速やかに運営・実行委員会に連絡する。 4） 運営・実行委員会は、緊急開鍵が妥当と判断した場合は、当該被験者の緊急開鍵を データセンターに要請する。 5） データセンターは、試験薬割付責任者の許可を得て、未開封の緊急開鍵用試験薬割 付表を当該研究実施施設の研究責任（分担）医師に速やかに送付する。 6） データセンターは、開鍵を行った場合、開鍵に至った経緯及び緊急開鍵用試験薬割 付表送付先を記録に残す。 7） 研究責任（分担）医師は、緊急開鍵用試験薬割付表を開封し薬剤群を確認の上、当 該被験者に適切な診療を実施する。 8） 研究責任（分担）医師は、緊急開鍵用試験薬割付表の開鍵に至った経緯及び開鍵結 果を診療録に記録する。 9） 研究責任医師は、緊急開鍵用試験薬割付表を保管する。 4.5.2. データベースの固定後の開鍵 4.5.2.1. データベースの固定 全症例の後観察終了後に、本研究実施計画書の規定（「8.2 解析対象集団」参照）に従い、 全症例のデータの解析上の取扱いを決定し、データベースを固定する。なお、この決定に際 し、必要に応じて効果安全性評価委員会の助言を得る。 12 4.5.2.2. 開鍵 開鍵は、別途作成する「試験薬割付手順書」に従う。 4.6. 試験薬 4.6.1. 試験薬の含有量・剤形 （1） 被験薬（プロゲステロン：販売名 Cyclogest） プロゲステロン 200mg を含有する腟坐薬 一般名：プロゲステロン 化学名：pregn-4-ene-3,20-dione （2） 対照薬（プラセボ） 外観上被験薬と識別不能なプラセボ腟坐薬 4.6.2. 試験薬の投与方法 co 1 日 1 回 1 錠を就寝前に腟内に自己挿入する。 4.6.3. 試験薬の投与期間 妊娠 16 週 0 日から妊娠 33 週 6 日までとする。 4.6.4. 試験薬の管理 py 試験薬の交付、保管、管理、回収などの手順は、「試験薬の管理に関する手順書」に定める。 研究責任医師は、当該手順書に従って試験薬を管理する。 4.7. 試験期間中の併用療法 4.7.1. 併用治療 以下の場合、試験薬投与とともに他の治療を併用することができる。 （1） 細菌性腟症、カンジダ腟外陰炎等の場合 症状に応じて、抗菌薬や抗真菌薬の腟坐薬の挿入を行う。この際も試験薬の投与は継 続して行う。 （2） 貧血、便秘、除外基準に該当しない場合 一般的治療を併用する。（鉄剤、緩下剤、漢方薬等） 4.7.2. 併用禁止治療 以下の併用治療は禁止する。 （1） 切迫流早産の治療薬（プロゲステロン、塩酸リトドリン、イソクスプリン塩酸塩、硫 酸マグネシウム、カルシウム拮抗薬、インドメタシン、ウリナスタチン等） （2） 子宮頸管縫縮術 13 4.8. 投薬の中止 研究責任（分担）医師は、登録以降に以下のいずれかの事項に該当した場合は、当該被験者 の投薬を中止する。 （1） 研究開始後、除外基準の項目に該当する事項が発生した場合 （2） その他、研究責任（分担）医師が投薬を中止すべきと判断した場合 4.9. 投薬の終了 研究責任（分担）医師は、登録以降に以下のいずれかの事項に該当した時点で、当該被験者 の投薬を終了する。 投薬終了日に観察、検査、評価を行う。 （1） 最大で妊娠 33 週 6 日となった時点 （2） 頸管長が 20mm 未満となった時点 4.10. 試験の終了 研究責任（分担）医師は、当該被験者が分娩に至った時点で、当該被験者の試験を終了する。 co 4.11.試験の中止 研究責任（分担）医師は、登録以降に以下のいずれかの事項に該当した時点で、当該被験者 の試験を中止する。 試験中止日に観察、検査、評価を行う。 (1) 有害事象の発現により、試験の継続が困難と試験担当医師が判断した場合 (2) 被験者の都合により、試験の継続が困難になった場合 py (3) その他、研究責任（分担）医師が試験を中止すべきと判断した場合 5. 観察、検査、評価 5.1. 観察、検査、評価のスケジュール 同意取得、選択・除外基準、被験者背景、合併症・既往歴、頸管長測定、血圧・脈拍、血液 学的検査、血液生化学的検査、尿検査、併用療法の実施状況、有害事象、試験薬の処方、被 験者日誌（胸のはり、倦怠感、坐薬挿入部の痛み、おりものの色、坐薬使用感、脱去時間、 坐薬使用状況） 14 登録 試験期間 対象週 終了 試験期間（週） 開始 2 週 4 週 6 週 8 週 10 週 12 週 14 週 16 週 後観察 中止※1 16w～ 16w～ 18w～ 20w～ 22w～ 24w～ 26w～ 28w～ 30w～ 32w～ 34w 分娩時 23w6d 23w6d 25w6d 27w6d 29w6d 31w6d 33w6d 終了 終了 終了 中止 ※8 ● 選択基準・除外基準 ● 被験者背景 ● 合併症・既往歴 ● 頸管長測定 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● 血圧・脈拍 ※3 ● ● 血液学的検査 ※4 ● ● ● ● ● ● ● 妊娠週 被験者選択・ 同意取得 ※2 有害事象 ※5 ● 試験薬の処方 ※6 被験者日誌 ※7 co 生化学的検査 ※4 ● ● ● ● ● ● ※1 【終了】最大で 33 週 6 日、頸管長 20mm 未満となった段階で投薬終了。 py 【中止】「4.8. 投薬の中止」の事項に該当した場合。 ※2 同意取得後、Web 上で登録。同日に薬剤処方可能。 ※3 バイタルサイン：座位血圧（収縮期・拡張期）、脈拍 ※4 【血液学的検査】白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数 【生化学的検査】AST、ALT、ALP、γ-GTP、総ビリルビン、総蛋白、アルブミン、尿素窒素、 クレアチニン、総コレステロール、トリグリセライド、HDL-コレステロール、LDL-コレス テロール、血糖、HbA1c、ナトリウム、カリウム、クロール ※5 有害事象の確認は、各来院時に行う。（緊急時は都度） ※6 薬剤処方は、各来院毎に行い、その際必ず事象を確認する。 ※7 被験者は、毎日決められた項目を記載し、来院毎に持参する。 ※8 後観察期は、母体については分娩時の週数、児については出生時体重、性別、Apgar スコア （1 分、5 分）、臍帯動脈血 pH、NICU 入院の有無を確認する。 5.2. 子宮頸管長測定方法 5.2.1. 経腟超音波断層検査 以下の手順に従って測定する。 (1) 排尿後に測定する。 ................................................... 注 1 (2) プローブを前腟円蓋に挿入し、左右に動かし、頸部の中央を描出する。 ..... 注 2 15 (3) 内子宮口を同定する。 ................................................. 注 3,4 (4) 頸管部の描写が可能な箇所までプローブを手前に引き戻す。 ............... 注 5 (5) Pressure test を施行する。 ............................................ 注 6 (6) Pressure test を通じて最も短く描出された頸管長を計測する。 ............ 注 7 (7) 計測部位は以下とする。 ............................................... 注 8,9 1) 組織学的内子宮口が閉鎖している場合：組織学的内子宮口から外子宮口までの距離 （子宮下部は含めない） 2) 組織学的内子宮口が開大している場合：羊水腔の下端（functional internal os） から外子宮口までの距離 3) (8) 計測は曲線のトレース、または 2 直線の合計とする。 Funneling の状態は参考所見とする。 ···································· 注 10 5.2.2. 子宮頸管長測定（経腟超音波断層検査）における注意事項 注 1：子宮下部と頸部は周辺組織の圧迫により容易に形状が変化するため、膀胱が充満して いると、上方からの圧迫により子宮下部の前後壁が密着しやすく、また本来開大して co いる組織学的内子宮口が閉鎖して描写される可能性がある。 注 2：プローブはできるだけ前腟円蓋に挿入するよう努めるが、頸部の向き等により不能な ときはこのかぎりではない。頸部中央の縦断像が描出できなければ、頸管腺組織およ び頸管の同定ができず、頸管短縮を見落とす可能性がある。頸管の全長を正しく描出 することが重要である。 注 3：頸管腺組織は、頸部中央の縦断像で周囲の組織と比較して hypoechoic（まれに py hyperechoic）に描写される細長い紡錘形または帯状の部分として同定する。その組 織の中央の線上の無エコー部分が頸管である。頸管腺組織の子宮体部側の端の中央を 組織学的内子宮口とする。頸管短縮例では頸管腺組織が不明瞭なこともあるが、 funneling の形状から見当をつけることができる。 注 4：外子宮口は頸管の最下端部（尾側）とする。通常そのさらに下方（尾側）には腟後壁 が hyperechoic な曲線として描出される。 注 5：プローブを腟内に深く挿入し頸部を押すと、プローブ自体の圧迫により注 1 の状態が 生じるので，プローブを引き戻す操作が必要となる。 注 6：検者が用手的に子宮底を下方（尾側）に圧迫する（transfundal pressure）か、また は恥骨上部を後方（背側）に圧迫する（suprapubic pressure）手技で圧力をかけ、 頸管の動的変化（dynamic change）を人工的に作製する。圧迫は 20～30 秒行う｡ 注 7：Dynamic change で短くなった頸管を計測することで早産に対する予知精度が向上す ると報告されている。Pressure test でも同様である｡ 注 8：閉じている頸管部分の長さが重要との考えに基づく。 注 9：頸管は曲線状の患者が多く、一直線に計測すると誤差が大きくなる。頸管が著しく短 縮している場合は一直線に計測してもよい。 注 10：Funneling を考慮しても、頸管長単独より早産長予知精度は向上しない。内子宮口 開大例では、頸管の開大部と子宮下部との違いが不明瞭で funneling の幅や深さの 16 計測は不正確である。 [頸管長測定に関する参考文献] Guzman ER, Walters C, Ananth CV, O'Reilly-Green C, Benito CW, Palermo A,Vintzileos AM: A comparison of sonographic cervical parameters in predictingspontaneous preterm birth in high-risk singleton gestations. Ultrasound ObstetGynecol 2001;18(3):204-10. 6. 有害事象 6.1. 有害事象の定義 有害事象とは、試験薬が投与された際に起こる、あらゆる好ましくない、あるいは意図し ない徴候（臨床検査を含む）、症状又は病気とし、試験薬との因果関係の有無は問わない。試 験薬との因果関係が「否定できない」とされた有害事象は副作用とする。 6.2. 有害事象の調査期間及び調査項目 研究責任（分担）医師は、有害事象の発現を確認した場合、以下の項目を調査する。 co （1） 有害事象名（可能な場合、診断名で記入） （2） 発現日 （3） 重症度（軽度、中等度、重度） （4） 重篤性（重篤、非重篤） （5） 試験薬に対する措置（なし、中止（再投与なし）、中断（一時休薬）、該当しない（試 験薬投与終了後の発現など）） py （6） 処置（なし、あり（ありの場合は内容）） （7） 回復日又は転帰確認日 （8） 転帰（回復、軽快、未回復、回復したが後遺症あり、死亡、不明） （9） 試験薬との因果関係（否定できる（判定根拠）、否定できない） 6.2.1. 重症度 重症度は、当該有害事象が認められた間の最も重い状態に対して、以下の 3 段階で判定する。 （1） 軽度：徴候又は症状が認められるが、日常的活動が妨げられず処置を要さないもの （2） 中等度：不快感のため日常的活動が妨げられる、又は臨床状態に影響が認められるも ので、処置を要するもの （3） 高度：日常的活動が不能となる、又は臨床上重大な影響が認められるもの 6.2.2. 重篤な有害事象 試験薬との因果関係の有無を問わず、以下のいずれかに該当する場合は重篤な有害事象とす る。 （1） 死亡に至った事象 （2） 死亡につながるおそれのある事象 （3） 治療のための入院又は入院期間の延長が必要とされる事象 17 （ただし、早期早産での入院はこの限りではない） （4） 障害に至った事象 （5） 障害につながるおそれのある事象 （6） （1）から（5）までに掲げる事象に準じて重篤である事象 （7） 新生児における先天性の疾病又は異常 6.2.3. 転帰 転帰は、 「回復、軽快、未回復、回復したが後遺症あり、死亡、不明」の 6 段階で判定する。 転帰確認日は、回復、軽快又は死亡の場合は実際にその転帰が認められた日とする。転帰が 未回復又は不明で追跡を終了する場合は、試験担当医師が最後に転帰を確認した日を転帰確 認日とし、追跡を終了した理由をコメント欄に記載する。 6.2.4. 試験薬との因果関係 試験薬との因果関係は、以下の 2 段階で判定する。 「因果関係が否定できる」と判定した場 合は、その理由をコメント欄に記載する。 co （1） 因果関係が否定できる：有害事象発現と試験薬投与の時間的関連に無理がある場合、 あるいは事象発現の原因が試験薬以外に医学的な妥当性をもって説明できる場合 （2） 因果関係が否定できない：上記に該当しない場合 6.3. 有害事象の報告 試験治療との因果関係が否定できない重篤な有害事象（ICH E2A で定めるところの重篤） py が認められた場合は、医薬品・医療機器等安全性情報報告制度による報告（薬事法第 77 条 の 4 の 2 第 2 項）、および製造販売業者の自発報告（薬事法第 77 条の 4 の 2 第 1 項） への協力を目的とする当該製造販売業者への連絡は、各研究実施施設の規定に沿って適切に 行う。 7. 評価項目 7.1. 主要評価項目 （1） 妊娠 34 週時点で子宮頸管長 20mm 以上であった妊婦の割合 7.2. 副次評価項目 （1） プロゲステロン腟坐薬投与期間 （2） プロゲステロン腟坐薬投与中の頸管長短縮率 （3） 産科合併症の発現 （4） 有害事象の発現 （5） 分娩週数 （6） 新生児への安全性 18 8. 統計解析 8.1. 解析の目的 本試験の目的は、早産予防に対するプロゲステロン腟坐薬の有効性及び安全性を検討する ことである。 有効性は、頸管長と出産週の比較及び頸管長の短縮遅延について 34 週未満の早産率につい て、プロゲステロン腟坐薬群のプラセボ群に対する優越性を検討する。 安全性は、有害事象の発現率について、プロゲステロン腟坐薬群及びプラセボ群の比較検討 を行う。 8.2. 解析対象集団 解析対象集団について以下のように定義する。症例の取扱いの詳細は、データ固定前に作 成する統計解析計画書に規定する。有効性評価項目の解析対象は最大の解析対象集団とし、 臨床研究計画書に適合した対象集団を対象とした解析結果も参考として行う。安全性評価項 目の解析対象は、安全性解析対象集団とする。 co 8.2.1. 最大の解析対象集団（FAS：full analysis set） 試験薬の投与を少なくとも 1 回以上受け、投与後の主要効果に必要なデータが測定されてい る被験者集団 8.2.2. 臨床研究計画書に適合した解析対象集団（PPS：per p rotocol s et） FAS のうち、臨床研究計画書違反がなく、プロトコール遵守例として判定された被験者集団 py 8.2.3. 安全性解析対象集団 試験薬の投与を少なくとも 1 回以上受けた被験者集団 8.3. 統計解析計画 統計解析計画の詳細は、データ固定前に作成する統計解析計画書に記載する。 8.3.1. 有効性の解析対象集団における評価対象者数の分布 FAS と PPS の各解析対象集団の採用例と不採用例の被験者数を群ごとに求め、群間での評価 対象者数のバランスの崩れを点検する。 8.3.2. 人口統計学的及び他の基準値の特性 被験者背景について、群ごとに各カテゴリーの頻度を集計する。また、定量値で観測される 項目については要約統計量を算出する。また、比較可能性を確認する。 8.3.3. 有効性の解析 FAS 及び PPS のそれぞれを対象に解析を行う。検定の有意水準は特に断りがない限り、両側 0.05 とする。解析方法の詳細は統計解析計画書に記載する。 19 8.3.4. 安全性の解析 安全性解析対象集団を対象に解析を行う。有害事象は群ごとに有害事象の発現頻度を集計 する。バイタルサイン、臨床検査は群ごとに要約統計量、頻度を集計する。解析方法の詳細 は解析計画書に記載する。 8.3.5. 欠落、不採用及び異常データの取扱いの手順 詳細な取扱いは別途「症例取扱い規準」に規定する。 8.3.6. 中間解析 中間解析は必要に応じて研究代表者の指示のもと実施することができる。 9. 症例報告書等の作成、修正及び保管 9.1. 症例報告書作成の対象 研究責任（分担）医師は、本研究に登録された全被験者について症例報告書を作成する。 co 9.2. 症例報告書の構成 本研究の症例報告書は、分冊型（visit type）を用いる。 9.3. 症例報告書の作成 研究責任（分担）医師は、「症例報告書作成、修正の手引き」に従い症例報告書を作成する。 py 研究責任医師は、研究分担医師が作成した症例報告書について、その内容を点検し、問題が ないことを確認する。 9.4. 症例報告書の修正 研究責任（分担）医師は、症例報告書の内容の修正が必要であると判断した場合、修正を行 い、その理由、修正内容、修正者及び修正日を記載する。 研究責任医師は、研究分担医師が修正した症例報告書について、その内容を点検し、問題が ないことを確認する。 9.5. 症例報告書の提出、保管 研究責任医師は、各分冊の調査終了から 1 ヶ月以内に原本を事務局に提出し、その写しを保 管する。 10. 倫理 10.1. 被験者の保護 本研究に係る全ての研究者は、「ヘルシンキ宣言」及び「臨床研究に関する倫理指針」（厚生 労働省）を遵守して本研究を実施する。 20 10.2. 説明と同意 研究責任（分担）医師は、被験者が研究に参加する前に、被験者に対し臨床研究機関の倫 理審査委員会で承認の得られた説明文書を渡し、口頭で十分に説明する。研究の説明を行っ た後、被験者が研究の内容をよく理解したことを確認した上で研究への参加を依頼し、同意 書を用いて本人の自由意志による同意を文書で取得する。 研究参加に同意した場合、被験者は同意書に同意日を記入の上、署名する。また、説明を 行った研究責任（分担）医師は、説明日を記入の上記名押印又は署名する。同意書は複写を 2 部作成し、1 部は被験者本人に説明文書とともに手渡しし、他の 1 部は臨床研究機関で保管 する。原本は診療録に保管する。 10.2.1. 研究への参加に影響する可能性のある情報が得られた場合 （1） 研究責任（分担）医師は、被験者が研究に参加している間に、本研究への継続参加に ついて被験者の意思に影響を与える可能性のある情報を入手した場合には、直ちに当 該情報を記載した説明資料を提供し、これに基づき、当該情報、及び研究への継続参 加は自由であることについて被験者に説明する。 co （2） 説明文書・同意書には、説明を行った研究責任（分担）医師が、その日付を記入の上、 署名し、被験者は情報受領日を記入の上、署名する。当該資料の写しは被験者に提供 する。研究責任（分担）医師は、本研究に継続して参加するか否かについての意思を 被験者に確認し、別途用意する説明文書・同意書の原本に意思確認日及びその確認結 果を記入の上、署名する。同意書は複写を 2 部作成し、1 部は被験者本人に説明文書 とともに手渡しし、他の 1 部は臨床研究機関で保管する。原本は診療録に保管する。 py （3） 研究責任（分担）医師は、説明文書・同意文書を改訂し、倫理審査委員会の承認を得 た後、被験者に改訂された説明文書・同意文書を用いて改めて説明し、本研究への参 加の継続について被験者から自由意志による同意を文書により得る。その際、研究責 任（分担）医師は、当該同意書に説明日を記入の上、署名し、被験者も同意日を記入 の上、署名する。同意書は複写を 2 部作成し、1 部は被験者本人に説明文書とともに 手渡しし、他の 1 部は臨床研究機関で保管する。原本は診療録に保管する 10.3. 被験者の秘密保護 10.3.1. プライバシー及び個人情報の保護 本研究に係る全ての研究者は、被験者のプライバシー及び個人情報の保護に十分配慮する。 臨床研究機関の長は、研究の実施にあたり個人情報保護に必要な安全管理措置・体制を整備 する。本研究では臨床研究機関以外ではすべて被験者登録番号を使用する。 研究で得られた被験者のデータは、本研究の目的以外には使用しない。研究で得られた被 験者のデータを本研究の目的以外で使用する場合は、必要に応じ別途被験者から同意を取得 する。なお、研究の結果を公表する際も被験者を特定できる情報は使用しない。 10.3.2. データ授受の方法と被験者の識別 臨床研究機関外に提出する症例報告書等には氏名、受診の ID 番号など被験者個人を特定で 21 きる情報は記載しない。これらの資料は、被験者を被験者登録番号により特定する。 事務局では、登録時に用いた被験者登録番号のみで被験者を識別し、被験者個人を特定で きる情報はデータベースに入力しない。以後のデータは全て被験者登録番号で管理する。 10.4. 被験者の利益及び不利益 本研究の試験薬であるプロゲステロン腟坐薬の同型薬剤は世界中で使用されているが、日本 国内では未承認の薬剤である。一部の国では本研究の対象である早期早産に対し承認されて おり、今回の研究では日本国内で使用した際の早期早産予防効果が期待できると考えている。 不利益としては、本研究はプロゲステロン腟坐薬及びプラセボのランダム化二重盲検比較 試験であり、プロゲステロン腟坐薬群の被験者には、プロゲステロンの副作用が発現する可 能性がある。 Actavis 社が作成した海外の定期的安全性最新報告によれば、2008 年 1 月 1 日から 2010 年 12 月 31 日までの間に約 10 万人に使用され、この期間中に医療専門家から報告された主な有 害事象は 34 件であった。有害事象の一覧を表 1 に示す。 10.5. co 倫理審査委員会の承認 研究責任医師は、各臨床研究機関の手順に従って必要な書類を提出し、臨床研究機関倫理審 査委員会の承認を得なければならない。 py 11. 品質管理及び記録の保存 11.1. データの品質管理 データセンターに収集された症例報告書の記載内容を対象とし、電子化されたデータの処理 結果を参考として、データセンターが品質管理を行う。データセンターは、品質管理の結果 に基づき品質管理レポートを作成し、研究代表者および独立データモニタリング委員会に提 出する。なお、必要に応じて研究実施施設へ症例報告書の内容確認を実施する。 11.2. 記録の保存 被験者の同意に関する記録、被験者リストアップ用紙等の関連文書、症例報告書作成のため の基礎データ（検査データ等）、倫理審査委員会の承認書、医療機関において作成された記録 文書については、研究責任（分担）医師が保管する。 保管期間は、研究全体の中止又は終了後 5 年を経過した日までとする。 12. 被験者の費用と健康被害の対応 12.1. 被験者の費用 本研究では、試験薬は研究会の委託を受け事務局が、アクタビス株式会社から一括購入する。 22 試験薬以外の診療は通常診療と同様に実施され、被験者が加入する健康保険及び自己負担に より支払われる。本研究では、血液の中央測定を規定しており、この費用は各実施医療機関 の負担ではなく、研究会が負担する。 本研究会では、被験者に対する研究参加への謝礼として、試験開始時及び試験終了時（試験 中止時）に参加協力費を渡す。 12.2. 健康被害の対応 本研究に起因して健康被害が生じた場合の治療は、通常の診療と同様に被験者の健康保険 を用いて行う。 本研究については、被験者に生じた健康被害の補償に備えて、研究責任医師等本研究に携 わる全ての者を被保険者として臨床研究保険に加入する。この保険は、臨床研究に起因して 被験者に健康被害が生じた場合に、被保険者が補償責任又は法律上の賠償責任を負担するこ とによって被る損害に対し保険金を支払うものである。 co 13. 利益相反 13.1. 利益相反 本研究の計画、実施、発表に関する意思決定は、本研究の研究代表者が行う。 各研究者の利益相反については、研究成果の発表を予定する学会や医学雑誌の求めに応じて 適切に開示することとする。 研究資金源 py 13.2. 本研究の原資は、研究会の自己資金より調達する。 14. 研究成果の発表、権利の帰属 14.1. 臨床試験登録 本研究は UMIN-CTR に登録し、情報を公開する。登録は最初の被験者の登録までに行うことと し、登録作業は事務局が行う。 14.2. 研究成果の発表 本研究から得られた成果の論文・学会発表は、研究代表者が運営・実行委員会と適切に協議 の上、決定する。研究成果を発表する者は、発表前に研究代表者、運営・実行委員会の審査・ 承認を得る。 14.3. データへのアクセス権 本研究により収集されたデータは研究代表者に帰属する。研究代表者の指定した者は、本研 究を行う目的で、収集されたデータにアクセスすることができる。 23 15. 臨床研究計画の遵守、変更 15.1. 研究の終了、中止、中断 15.1.1. 研究の終了 各臨床研究機関での研究の終了時には、研究責任医師は速やかに研究終了報告書を臨床研究 機関の長並びに研究代表者に提出する。 15.1.2. 研究の中止、中断 （1） 独立データモニタリング委員会は、必要に応じ研究継続の妥当性を検討する。同委員 会は、研究の継続が適切でないと判断した場合には、研究代表者に研究の中止あるい は中断を勧告する。研究代表者が勧告に従い研究の中止を決定した場合には、可及的 速やかに中止とその理由、研究参加者の被験者に対する対応方法を研究責任医師に伝 達する。研究責任医師は、経緯を臨床研究機関の長に文書で報告すると同時に、当該 co 施設の倫理審査委員会に報告し、研究代表者と当該施設の倫理審査委員会の指示に従 い、研究参加中の被験者に対して適切な対応をとる。 （2） 中央又は施設の倫理審査委員会により中止の勧告又は指示があった場合、研究代表者 及び研究責任医師は以下に従い適切な対応をとる。 1） 中央倫理審査委員会から研究代表者に対して研究中止の勧告又は指示があった 場合、研究代表者は研究の中止について検討し、中止を決定した場合には、可 py 及的速やかに中止とその理由、研究参加中の被験者に対する対応方法を研究責 任医師に伝達する。研究責任医師は経緯を臨床研究機関の長に文書で報告する と同時に、当該施設の倫理審査委員会に報告し、研究代表者と当該施設の倫理 審査委員会の指示に従い、研究参加中の被験者に対して適切な対応をとる。 2） 施設の倫理審査委員会から研究責任医師 に対して研究中止の勧告又は指示が あった場合、研究責任医師は速やかに研究代表者に報告する。報告をうけた研 究代表者は運営委員会に報告し、研究継続の妥当性を検討する。研究責任医師 は、当該施設の倫理審査委員会からの勧告又は指示に基づき研究の中止又は中 断を決定した時は速やかに臨床研究機関の長にその理由とともに文書で報告す る。 （3） 研究代表者は、以下の事項に該当する場合は研究継続の可否を検討する。 1） 試験薬の品質、安全性、有効性に関する重大な情報が得られたとき 2） 被験者の募集が困難で予定する被験者数の登録達成が到底困難であると判断し たとき 3） 予定する被験者数又は研究期間に達する前に研究の目的が達成されたとき 4） 独立データモニタリング委員会、あるいは中央又は当該施設の倫理審査委員会 により実施計画等の変更の指示があり、これを受け入れることが困難と判断し たとき 24 15.2. 臨床研究計画書の遵守 本研究に参加する研究者は、被験者の安全と人権を損なわない限り本臨床研究計画書を順守 する。 15.3. 臨床研究計画書からの逸脱 研究責任（分担）医師は、研究代表者の事前の合意及び当該施設の倫理審査委員会の事前の 審査に基づく臨床研究機関の長の承認を得る前に、臨床研究計画書からの逸脱あるいは変更 を行なってはならない。 研究責任（分担）医師は、緊急回避等のやむを得ない理由があると判断した場合は、研究代 表者との事前の合意及び当該施設の倫理審査委員会の事前の承認を得る前に、臨床研究計画 書からの逸脱あるいは変更を行うことができる。その際には、研究責任（分担）医師は、逸 脱又は変更の内容及び理由ならびに臨床研究計画書等の改訂が必要であればその案を速やか co に、研究代表者及び当該施設の倫理審査委員会に提出し、研究代表者、当該施設の倫理審査 委員会及び臨床研究機関の長の承認を得るものとする。 研究責任（分担）医師は、臨床研究計画書からの逸脱があった場合は逸脱事項をその理由と ともに全て記録する。なお、試験の中止（4.8）の項目に該当する場合を除き試験は継続する。 py 15.4. 臨床研究計画書の変更 15.4.1. 臨床研究計画書の変更の区分 中央倫理審査委員会の承認後の臨床研究計画書の変更を改正・改訂の 2 種類に分けて取扱う。 定義と取扱いは以下の通りとする （1） 改正：研究参加者の危険を増大させる可能性のある、もしくは研究の主要評価項目に 関連する臨床研究計画書の部分的変更 運営委員会、中央及び施設の倫理審査委員会の審査承認を要する変更。表紙に運営委 員の承認日を記載する。 （2） 改訂：研究参加者の危険を増大させる可能性がなく、かつ研究の主要評価項目にも関 連しない臨床研究計画書の変更 運営委員会及び中央倫理審査委員会の審査は不要だが、研究代表者の承認と運営委員 会への報告を要する。研究実施施設の倫理審査委員会の審査・承認については各施設 の取り決めに従う。表紙に研究代表者の承認日を記載する。 15.4.2. 臨 床 研 究 計 画 書 の 改 正 / 改 訂 時 の 研 究 実 施 施 設 の 倫 理 審 査 委 員 会 の 承認 研究中に運営委員会の承認を得て臨床研究計画書もしくは被験者への説明文書の改正がなさ れた場合は、改正された臨床研究計画書及び説明文書が研究実施施設の倫理審査委員会で承 認されなければならない。内容変更が改正ではなく改訂の場合は、研究実施施設の倫理審査 25 委員会の審査承認を要するか否かは各施設の取り決めに従う。 改正に対する研究実施施設の倫理審査委員会の承認が得られた場合、各施設の研究責任医師 は、研究実施施設の倫理審査委員会の承認文書のコピーを事務局へ送付する。研究実施施設 の倫理審査委員会の承認文書原本は研究責任医師が保管し、コピーは事務局が保管する。 16. 研究組織 本研究は、株式会社リライフが事務局として支援し、研究代表者、運営委員会、実行委員会 が実施する臨床試験である。本研究の計画、実施、発表に関する意思決定は本研究の研究代 表者、運営委員会、実行委員会が行う。 16.1. TROPICAL STUDY 研究組織 16.1.1. 研究代表者 中井 章人 日本医科大学多摩永山病院 女性診療科・産科 16.1.2. 運営・実行委員会 臨床研究計画書の作成、臨床研究計画書の解釈上の疑義の調整、内容細目に関する施設間調 co 整等及び研究全般の実施と運営、研究進捗状況の定期的確認と推進策の検討、研究実施上の 問題点の把握と解決策の協議、公表（文献、学会）に関する調整等を実施する。 東京医科歯科大学医学部附属病院 周産・女性診療科 川端伊久乃 日本医科大学武蔵小杉病院 女性診療科・産科 青木宏明 東京慈恵会医科大学附属病院 産婦人科 大場智洋 昭和大学病院 産婦人科 宮越敬 慶應義塾大学病院 産婦人科 大口昭英 自治医科大学附属病院 産婦人科 板倉敦夫 順天堂大学医学部附属順天堂医院 産婦人科 大槻 克文 昭和大学横浜市北部病院 産婦人科 久保隆彦 国立成育医療研究センター 産科 松田義雄 国際医療福祉大学病院 産婦人科 周産期センター 中井章人 日本医科大学多摩永山病院 女性診療科・産科 py 大井理恵 16.1.3. 独立データモニタリング委員会 研究の進行、安全性データ及び重要な有効性エンドポイントを適当な間隔で評価し、研究代 表者に研究の継続、変更、及び中止又は中断等を勧告する。 篠塚 憲男 胎児医学研究所 住本 和博 川崎市立看護短期大学 前田 津紀夫 前田産婦人科医院 院長 16.1.4. 統計解析責任者 統計専門家として研究の統計学的側面に責任を持ち、データの解析を実施する。 26 杉本 典夫 杉本解析サービス 代表 16.1.5. 割付責任者 割付表作成仕様書に基づき割付コードを作成し、データ固定まで封印して保管する。また、 コンピューターを用いた割付プログラムの作成、割付コードの入力を行う。 吉川 研 多摩センターレディースクリニック 理事長 16.1.6. 試験薬の入手 試験薬は事務局が研究会の委託を受け、アクタビス株式会社（アイルランド）より一括購入 する。 アクタビス株式会社試験薬、及び試験薬の適正使用のための情報提供を行う。 16.1.7. 中央測定機関 co 中央測定の検体の集荷、測定の実施、及び結果報告書の作成を行う。 株式会社エスアールエル・メディサーチ 住所： 〒160-0023 東京都新宿区西新宿 1-17-1 日本生命新宿西口ビル 9 階 電話： 03-5324-2601（代表） 16.1.8. TROPICAL Study 事務局 て必要な業務を行う。 py 各委員会が円滑に機能を果たせるための事務局業務、各委員会間の調整、その他事務局とし 株式会社リライフ 住所： 〒170-0013 東京都豊島区東池袋 1-47-1 庚申ビル 5 階 電話： 03-5928-2501、FAX：03-5928-2502 E-mail： [email protected] 16.1.9. データセンター データセンターは、データ集積を行ない、集積したデータを整理し、統計解析責任者による 統計解析を支援する。データセンターは TROPICAL Study 事務局が行なう。 16.1.10. 登録センター 登録センターは、被験者の適格性の確認、被験者のデータベースへの登録を行う。 16.1.11. 臨床研究保険 臨床研究に関する賠償・補償責任の保険を担う。 株式会社損害保険ジャパン 取扱代理店：株式会社カイトー 27 住所： 〒160-0023 東京都新宿区西新宿 7-2-6 西新宿 K-1 ビル 電話： 03-3369-8811 17. 研究実施医療機関 別紙参照 py co 28 18. 参考文献 1） 母子の主なる統計（財団法人母子衛生研究会 編）, 母子保健事業団, 2003 2） Berghella V, Bega G, Tolosa JE, Berghella M. Ultrasound assessment of the cervix. Clin Obstet Gynecol. 2003 Dec;46（4）:947-62. 3） Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ, Mercer BM, Moawad A, Das A, Thom E, McNellis D, Copper RL, Johnson F, Roberts JM. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery. National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. 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