パルススペクトロフォトメトリ パルススペクトロフォトメトリによる 循環計測

NAIST-IS-DD1261006
博士論文
パルススペクトロフォトメトリによる
パルススペクトロフォトメトリ による
循環計測の
循環計測 の 研究
小林
直樹
2013
2013 年 3 月 15 日
奈良先端科学技術大学院大学
情報科学研究科
本論文は奈良先端科学技術大学院大学情報科学研究科に
博士（工学）授与の要件として提出した博士論文である．
小林
直樹
審査委員：
湊小太郎
教授
（主指導教員）
金谷重彦
教授
（副指導教員）
杉浦忠男
准教授（副指導教員）
田村俊世
教授
（大阪電気通信大学）
パルススペクトロフォトメトリによる
パルススペクトロフォトメトリ による循環計測
による 循環計測の
循環計測 の 研究*
研究 *
小林
直樹
内容梗概
パルスオキシメータの原理であるパルススペクトロフォトメトリ
(pulse spectrophotometry, PSP)は，体表面から生体に複数の波長の光
を照射し，透過光の脈動による減光度を測定することにより，血中吸光
物質濃度を測定する技術である．パルスオキシメータは現在，血液の酸
素化のモニタとして広く医療の現場で使用されている．PSP はパルスオ
キシメトリ(pulse oximetry)の他に，血中に投与した色素の濃度を連続
測定し心拍出量(CO)を測定するパルス式色素希釈法 (PDD: Pulse dye
densitometry)にも応用されている．
本論文は，PSP を用いた新たな循環計測技術の開発を目的に行った研
究について論ずる．
第 1 章では研究のベースとなる色素希釈法(dye densitometry)につい
て解説するとともに，pulse oximetry, pulse dye densitometry が開発
されるまでの技術背景および測定原理について述べる．
第 2 章では末梢循環で計測される PSP のメカニズムについて研究し
た．健常ボランティア 6 例で手の高さを，①テーブル上：middle，②頭
上：up，③下げる：down，として減光度比と SpO 2 を測定した結果，
手を下げた状態では減光度比が増加し，SpO 2 を過小評価する誤差が発
生した．6 例の SpO 2 の mean±SD は，middle，up，down でそれぞれ
*奈良先端科学技術大学院大学情報科学研究科学位論文, NAIST-IS-DD1261006,
2013年 3月 15日.
i
98.0±1.28，98.4±0.84，96.3±1.69(%)だった．新たな末梢血管電気回路
モデルを提案しシミュレーションを行い，手を下げた状態で減光度比が
増加するメカニズムを表現することができた．
第 3 章では PDD により得られる平均循環時間 MTT を用いて CO を
推定する数式モデルを提案作成し，臨床データを用いて測定精度の評価
を行った．MTT を用いたモデルで計算した CO と熱希釈法の CO とを
比較した結果良好な相関が得られ，より簡単に心拍出量を推定できる可
能性が示された．
PSP は患者に負担をかけずに生体計測情報を得るこが可能であり，
PSP を 応 用 し た 新 た な 生 体 計 測 技 術 の 開 発 は ， 患 者 の 安 全 に 寄 与 し
QOL を向上するだけでなく，病院外での健康管理などにも広く貢献し
ていくものと考えられる．
キーワード
脈波分光法，パルスオキシメトリ，パルス式色素希釈法，
平均循環時間，心拍出量，電気モデル
ii
Study of circulation using pulse spectrophotometry*
Naoki Kobayashi
Abstract
Pulse spectrophotometry (PSP) is the technology which measures
the concentration of light absorptive material in the blood by
irradiating the living body with multiple wavelengths of light and
measuring the absorbance change of the transmitted light which is
caused by pulsation. The main application of PSP is the pulse
oximeter which is widely used in medicine to monitor blood
oxygenation. Another application of PSP is pulse dye densitometry
(PDD) which continuously measures the concentration of dye
injected into the blood in order to calculate cardiac output (CO).
This paper describes my development of a new circulation
measurement technique using PSP.
In Chapter 1, I explain dye densitometry which is the basis of my
study. I also describe the principle of measurement and the technical
background which led to the development of pulse oximetry and
pulse dye densitometry.
In Chapter 2, I describe our research into the mechanism of PSP as
.*Doctoral Dissertation, Graduate School of Information Science, Nara Institute of Science and
Technology, NAIST-IS-DD1261006, March 15, 2013.
iii
used to measure peripheral circulation. We measured absorbance
ratio and SpO 2 at three vertical hand positions, 1) on the table
(middle), 2) above the head (up), 3) lowered (down), in six healthy
volunteers. In the down position, the absorbance ratio increased and
there was an error underestimating SpO 2. The mean SD of SpO 2 in
the 6 subjects at the middle, up, and down positions were 98.0±1.28,
98.4±0.84, and 96.3±1.69 (%), respectively. We simulated pulse
oximetry using a new electrical model and we were able to express a
mechanism to increase the absorbance ratio at the down position.
In Chapter 3, I describe our study of the numerical formula model
which estimates CO using mean transit time (MTT) which is
obtained from PDD. We evaluated the measurement accuracy using
clinical data. Estimated CO using MTT correlates well with CO
measured by thermodilution method. This suggests that our new
method may be able to estimate cardiac output more easily than
current methods.
PSP can obtain biomedical information without burden on the
patient. Development of new bioinstrumentation technology using
PSP will contribute to patient safety and improve quality of life
(QOL) as well as contribute to health care outside the hospital.
Keywords:
pulse spectrophotometry, pulse oximetry , pulse dye densitometry,
mean transit time, cardiac output, electrical model
iv
目次
1. 序章
････････････････････････････････････････････････････1
1.1
色素希釈法と色素希釈曲線 ･･････････････････････････2
1.2
oximetry と densitometry の歴史 ････････････････････3
1.2.1
色素希釈法と心拍出量測定理論
････････････････3
1.2.2
Millikan の oximeter と Wood の oximeter
1.2.3
Wood 方式の densitometer
1.2.4
色素 Indocyanine green（ICG） ･･････････････10
1.2.5
pulse oximetry ･･････････････････････････････12
1.2.6
pulse dye densitometry ･･････････････････････15
････････････････････9
2. パルススペクトロフォトメトリによる末梢循環の研究
2.1
2.2
2.3
2.4
･･････5
････････19
目的
2.1.1
パルスオキシメータの原理
･･･････････････････20
2.1.2
従来の研究とその問題点または限界
2.1.3
本研究の位置づけと内容
･･･････････20
･････････････････････21
方法 ･････････････････････････････････････････････22
2.2.1
パルスオキシメータの測定
･･･････････････････22
2.2.2
電気回路シミュレーション
･･･････････････････25
結果 ･････････････････････････････････････････････32
2.3.1
パルスオキシメータの測定
･･･････････････････32
2.3.2
電気回路シミュレーション
･･･････････････････33
考察 ･････････････････････････････････････････････40
2.4.1
SpO 2 とφ ･･･････････････････････････････････40
2.4.2
DC ･････････････････････････････････････････44
1
2.5
2.4.3
AC/DC ･････････････････････････････････････45
2.4.4
医療への応用の可能性
まとめ
･･･････････････････････45
･･････････････････････････････････････････46
3. パルススペクトロフォトメトリによる中心循環計測の研究
3.1
目的
3.2
測定原理
3.3
3.4
3.5
3.6
･･47
････････････････････････････････････････････48
････････････････････････････････････････49
3.2.1
PDD の原理
3.2.2
PDD による心拍出量測定
3.2.3
循環時間
方法
････････････････････････････････49
････････････････････50
･･･････････････････････････････････51
････････････････････････････････････････････52
3.3.1
対象
3.3.2
モデリング
3.3.3
分析
結果
･･･････････････････････････････････････52
･････････････････････････････････53
･･･････････････････････････････････････55
････････････････････････････････････････････56
3.4.1
単回帰分析モデル
･･･････････････････････････56
3.4.2
重回帰分析モデル
･･･････････････････････････56
3.4.3
回帰分析と Bland-Altman 分析
考察
･･･････････････58
････････････････････････････････････････････63
3.5.1
循環モデルと MTT
3.5.2
血管抵抗の影響
3.5.3
血液量の影響
3.5.4
pulse dye densitometry の誤差
3.5.5
他方式との比較
まとめ
･･････････････････････････63
･････････････････････････････65
･･･････････････････････････････67
･･･････････････67
･････････････････････････････68
･･････････････････････････････････････････69
2
4. 結論
謝辞
･･････････････････････････････････････････････････70
･･････････････････････････････････････････････････････72
参考文献
･･････････････････････････････････････････････････74
研究業績一覧
･･････････････････････････････････････････････80
3
図目次
図 1.1
色素希釈曲線
････････････････････････････････････････2
図 1.2
Kinsman,.Hamilton らの再循環の研究
図 1.3
分画採血装置
図 1.4
Millikan の oximeter 構造 ･････････････････････････････5
図 1.5
Wood の oximeter 構造 ････････････････････････････････6
図 1.6
Wood の検量線
図 1.7
日本光電製イアピースセンサの構造 ･････････････････････9
図 1.8
Evans blue, ICG, O 2Hb, RHb の吸光スペクトル ･････････11
図 1.9
Evans Blue と ICG の比較 ･････････････････････････････11
図 1.10
生体透過光の脈動 ･･･････････････････････････････････13
図 1.11
pulse dye densitometry ･････････････････････････････16
図 1.12
麻酔導入による血圧低下と循環血液量 ･････････････････17
図 2.1
透過光の測定例 ･･････････････････････････････････････23
図 2.2
脈波測定の電気回路モデル ････････････････････････････27
図 2.3
健常者の測定値と SaO 2=92%のシミュレーション計算値 ･･･34
図 2.4
健常者の測定値と SaO 2=98%のシミュレーション計算値 ･･･35
図 2.5
被験者 6 例における⊿Ar と⊿Air の相関係数 ････････････37
図 2.6
⊿Air-⊿Ar の X-Y プロットリサージュ ･･････････････････38
図 2.7
Middle でのシミュレーション波形 ･････････････････････39
図 2.8
減光度ベクトル ･･････････････････････････････････････42
図 2.9
シミュレーションにより得られた減光度ベクトルの経時変化
･････････････････4
････････････････････････････････････････4
･･･････････････････････････････････････8
････････43
図 3.1
色素濃度図と平均循環時間 MTT ･･･････････････････････50
図 3.2
COtd と 1/MTT, height/MTT, BSA/MTT,weight/MTT の関係
･･･････57
4
図 3.3
COpdd, COmw, COmb, COmlr と COtd の関係.
図 3.4
COpdd, COmw, COmb, COmlr と COtd の Bland-Altman
プロット
図 3.5
･････････60
････････61
血管抵抗と COpdd, COmw, COmb, COmlr の誤差との関係
････････62
図 3.6
循環の模式図 ････････････････････････････････････････64
図 3.7
血管抵抗と心拍出量の関係
図 3.8
COmw と COtd の Bland-Altman plot ･････････････････66
･･･････････････････････････66
5
表目次
表 1.1
ICG による副作用頻度 ････････････････････････････････12
表 1.2
Wood oximeter と pulse oximeter の比較 ･･･････････････14
表 1.3
色素希釈法計測技術の年表 ････････････････････････････18
表 2.1
流体と電気のパラメータの対応 ････････････････････････25
表 2.2
シミュレーションに使用した Va と Vv ･･････････････････31
表 2.3
健常者 6 例の測定値（mean±SD） ･････････････････････36
表 2.4
シミュレーション結果
SaO 2=92% ････････････････････36
表 2.5
シミュレーション結果
SaO 2=98% ････････････････････36
表 2-6
細動脈の酸素分圧と酸素飽和度 ････････････････････････44
表 3.1
Patient characteristics ･･･････････････････････････････54
表 3.2
各変数の COtd との相関係数 ･･････････････････････････56
表 3.3
COtd と回帰 CO の比較 ･･･････････････････････････････58
表 3.4
各モデルの切片と係数の p 値と 95%信頼区間 ････････････59
6
第１章
序論
本章ではまず研究のベースとなる色素希釈法(dye densitometry)につ
いて解説するとともに，pulse oximetry, pulse dye densitometry が開
発されるまでの技術背景および測定原理について述べる．
1
1.1
色素希釈法と
色素希釈法 と 色素希釈曲線
色素希釈法とは，血流中に色素を注入し，色素希釈濃度の変化を色素
希釈曲線として記録し，その希釈様式を分析することによって，色素注
入部位から記録部までの間における循環動態を検査する方法である．色
素希釈法から得られる生体情報には，循環血液量，心拍出量，色素排泄
率などがある．図 1.1 に色素希釈曲線（別名色素濃度図）を示す．横軸
が時間，縦軸が血中色素濃度である．投与後に最初に出現する色素曲線
を初循環曲線（first circulation curve）と呼び，体を循環して心臓に帰
ってきた色素が再び出現する曲線を再循環曲線（recirculation curve）
と呼ぶ．心拍出量はこの初循環カーブ面積 D(sec･mg/L)と色素投与量
I(mg)により，CO = I / D×60 (L/min)として計算される．
図 1.1
色素希釈曲線
2
1.2
1.2.1
1.2.1
oximetry と densitometry の 歴史
色素希釈法と
色素希釈法 と 心拍出量測定理論
Fox によると最初に指示薬希釈法により生体の循環時間を測定した
のは 1761 年 Haller とされている[3]．色素希釈法による心拍出量測定
の原理を提唱したのは Stewart である[4]．Kinsman，Hamilton らは，
Stewart の一回注入法による心拍出量測定の欠点であった色素再循環
の影響を除去する方法を創案し，色素希釈法による心拍出量測定法を確
立した[5]． 図 1.2 は再循環の実験の図であり，実験に使用した流体回
路と測定した色素濃度図（縦軸は対数スケール）である．左が再循環無
しであり，一定速度で落下する流体回路中 I の位置に色素を投与し，B
のミキシングチャンバー下流 D の位置でサンプリングして色素濃度を
測定した．再循環が無い場合は，色素濃度が指数関数的に減衰すること
を示している．右は初循環の下降脚の指数関数減衰部を外挿することに
より初循環と再循環を分離できることを示している．さらに 1948 に
Hamilton はヒトで Evans blue により測定した心拍出量が Fick 法と完
全に一致することを報告し[6]，色素希釈法による心拍出量測定法が正確
な測定法として世の中に認められるようになった．
Hamilton の研究は，分画採血法により行われた．
図 1.3 に，分画
採血装置を示す．複数の試験管がモーターで回転する円周上に配置され，
動脈血液検体が一定速度で試験管上に滴下される．各試験管には時系列
の血液サンプルが収集されるため，各サンプルの血漿中色素濃度を分光
光度計で測定して時系列に並べれば色素濃度図を描画することができ
る．血液中の色素濃度連続測定による CO 測定の報告は 1950 年以降で
ある．
3
図 1.2
Kinsman,.Hamilton らの再循環の研究
Kinsman et al: Amer J Physiol, 1929 [5]より
図 1.3
分画採血装置
中村 隆，香取 瞭，渡辺 哲也: 指示薬希釈法の臨床応用,
中山書店 1966[1]より
4
1.2.2
1.2.2
Millikan の oximeter と Wood の oximeter
パルスオキシメータの元となったのは Millikan の oximeter と Wood
の oximeter である．この２つの oxymeter により血液の酸素飽和度の
無侵襲連続測定が始まった．
Millikan が作った ear oximeter の構造を図 1.4 に示す．ランプ光を
生体組織に照射し，耳組織を透過した光を green filter（図の I）と red
filter（図の R）でそれぞれ分光して光量を測定し，光量比から酸素飽
和度を計算する．
図 1.4
Millikan の oximeter 構造
Wood：Oximetry, Medical Physics Vol2, 1950 [7]より
Wood[7]によると 480-600nm の光を測定する意図で Millikan が使用し
た green filter は 750nm 以上の赤外光も透過するため，生体でほとん
ど光吸収されてしまう 600nm 以下の光では無く酸素飽和度変化に対し
て光吸収があまり変化しない 800nm 付近の光を測定していたようであ
5
る．一方，red filter を透過する 600nm～750nm の光は脱酸素化ヘモ
グロビン RHb と酸素化ヘモグロビン O 2Hb の光吸収の差が大きいため，
こ の 波 長 は 酸 素 飽 和 度 の 変 化 を 感 度 よ く 検 出 し た ． Millikan の
oximeter センサは耳介に装着する非常にコンパクトなものであったた
め，これを使いヘモグロビンと血液ガスの急激な変化に関する研究が行
われたが，この方式では血液酸素飽和度の絶対値測定はできなかった．
Wood は，はじめて血液酸素飽和度の絶対値測定を可能にした．構造
を図 1.5 に示す．ランプ光を耳に照射し，透過光に対し赤色および赤外
のバンドパスフィルタで分光し光量を測定する．ランプと耳組織の間に
空気室があり，図 1.5 に示されたチューブ（A）より空気を供給して空
気室を陽圧にし，ゴム膜（C）で耳組織を圧迫して血液を排除する．血
液無しの光量 Io を記憶した後に空気室を大気圧に戻すと組織に血液が
戻り透過光が減少し光量 In となる．
図 1.5
Wood の oximeter 構造
Wood et al：J Lab Clin Med. 1949[8]より
6
生体に光を照射し直接測定する場合は，光散乱があるから
Lambert-Beer の法則は成立しないが，もし成立するとすれば，減光度
A は赤色，赤外でそれぞれ以下のように記述できる．
A R = log(Io R / In R) = E R・Hb・D
(1.1)
A IR = log(Io IR / In IR) = E IR・Hb・D
(1.2)
ここで，下付文字 R は赤色，IR は赤外，E はヘモグロビンの吸光係数，
Hb はヘモグロビン濃度，D は血液の厚みをあらわす．
式(1.1)，式(1.2)の比をとると，
Ψ = A R / A IR = ER / EIR
(1.3)
となり，E は酸素飽和度と一定の関係があるため，測定した減光度比 Ψ
は血液酸素飽和度と一定の関係を持つ．Wood は 5 人の white subject
と，5 人の dark subject を使い，Ψ と動脈血酸素飽和度の間の関係を
実測し図 1.6 のようになることを確かめ[8]，血液酸素飽和度の絶対値測
定を可能にした．
7
図 1.6
Wood の検量線
減光度比 Ψ と動脈血酸素飽和度 SaO 2 の関係
Wood et al: J Lab Clin Med, 1949[8]より
8
1.2.3
Wood 方式の
方式 の densitometer
Wood は前述の oximeter を色素希釈法の研究にも使用した．その後，
この原理を使ったイアピースセンサ型の densitometer が商品化され，
日本光電も Wood 方式 densitometer を開発し発売した．開発責任者は
pulse oxmetory の発明者である青柳だった．図 1.7 に日本光電社製イア
ピースセンサの構造を示す．
図 1.7
日本光電製イアピースセンサの構造
Wood の oximeter は，O 2Hb と RHb の濃度比を測定するのに対し，
Wood 方式の densitometer では，Hb と色素の濃度比を測定する．式 1.4，
式 1.5 に Hb と色素により発生する減光度 A の式を示す．
A 1 = log(Io 1 / In 1) = Eh 1･Hb･D + Ed1･Cd･D
(1.4)
A 2 = log(Io 2 / In 2) = Eh 2･Hb･D + Ed2･Cd･D
(1.5)
ここで，Io は耳組織を圧迫し血液を排除したときの透過光量，In は圧
迫を解除し血液を戻したときの透過光量である．下付文字 1 は 805nm，
2 は 900nm を，Eh はヘモグロビンの吸光係数，Ed は色素 ICG の吸光
係数，Hb はヘモグロビン濃度，Cd は ICG 濃度，D は血液の厚みをあ
9
らわす．ICG については次項で説明するが，図 1.8 に示すように 900nnm
では ICG の光吸収を無視できるため Ed2=0 とすると式(1.5)は，
A 2 = log(Io 2 / In 2) = Eh 2･Hb･D
(1.6)
となる．式(1.4)を式(1.6)で割ると
Ψ = A 1 / A 2 = Eh1 / Eh2 + Ed1/ Eh 2×Cd / Hb
(1.7)
ここで，Ψ は計測値であり吸光係数 E は既知の値なので，Hb 濃度を別
の装置で測定して入力すれば，未知数 Cd が計算できる．
1.2.4
色素 Indocyanine green（
green（ ICG）
ICG）
色素希釈法の原理が Stewart, Hamilton によって確立される過程で
使用された色素は主に Evans blue であった．Evans blue は 625nm に
光吸収のピークがあるため，血液中色素の吸光度測定を行う際に血液酸
素飽和度の影響を受けてしまうという欠点があった．また，Evans blue
は血中消失が遅く繰り返し測定に適しておらず，さらに催奇性も報告さ
れている．この欠点を解決したのが 1956 年 Fox が紹介した ICG であ
る[9]．ICG，Evans blue，O 2Hb，RHb の吸光スペクトルを図 1.8 に示
す．ICG は 805nm に光吸収のピークがあるためこの波長を使い測定す
るが，805nm は O 2Hb と RHb の等吸光点であるから，色素濃度測定に
SO 2 変化の影響を受けない．
図 1.9 は左が Evans Blue で測定，右が ICG で測定した色素濃度図で
あり，上から 2 段目の right ventricle 血液を吸引し観血的に測定した色
素濃度図では，Evans blue は呼吸に同期した酸素飽和度変化のノイズ
が混入しているのに対し，ICG はノイズが無い安定な波形となっている
[10]．
10
図 1.8
Evans blue, ICG, O 2Hb, RHb の吸光スペクトル
図 1.9
Evans Blue と ICG の比較
Fox et al: Proc Staff Meet Mayo Clin, 1957[10]より
11
ICG の血管内投与は稀に血圧低下の副作用を発生することがある．
ICG は眼底 の angiography にも使用 さ れてお り，Obana らは ICG
angiography を実施している複数の施設において，ICG 静脈投与で発生
した副作用について調査した[11]．15 施設において 2820 例の患者で
3375 回の事前の ICG test と 3774 回の ICG 投与（25mg～75mg）を行
い，ショックに対する処置が必要な低血圧が 2 例発生したと報告してい
る（表 1.1）．ICG 投与は，ショック発生に対応できる準備をして行う
必要がある．
表 1.1
ICG による副作用頻度
Obana et al: Am J Ophthalmol, 1994[11]より
1.2.5
pulse oximetry
pulse oximetry は青柳が 1972 年に着想し，1974 年に発表した[12]．
青柳の pulse oximetry の着想は，Wood 方式の densitometer 開発の中
で生まれた．生体に光を照射して透過光を観測すると，組織内の動脈血
液量の脈動に起因する脈波が観測されるが，Wood 方式の densitometer
12
において，脈波は色素濃度図の滑らかな描画を妨げるノイズであった．
図 1.10 は densitometer で測定した波形であり，文献[1]より引用した
ものであるが，a.は色素の光吸収がある波長の組織透過光，b.は色素の
光吸収が無い波長の組織透過である．いずれも脈波が重畳している．式
(7)に示したように，色素濃度の計算において 2 波長間の減光度の除算
を行うことにより脈波が非常に少なくなり基線も安定している．青柳は
Wood 方式の densitometer 開発のなかで，除去したい脈波の中に動脈
血 液 成 分 を 計 測 で き る 情 報 が 隠 れ て い る こ と に 気 が つ き ， pulse
oximetry を発明した．
図 1.10
生体透過光の脈動
中村 隆，香取 瞭，渡辺 哲也: 指示薬希釈法の臨床応用,
中山書店 1966[1]より
13
pulse oximetry の減光度比φ計算式の形は Wood の oximetry と同じで
ある．Wood の oximetry では血液の厚み D は虚血操作により排除した
血液厚みであるのに対し，pulse oximetry では脈動する動脈血の厚み
⊿D にあたる．また測定する血液に対する入射光と透過光は，Wood の
oximetry で は 非 虚 血 時 光 量 と 虚 血 時 光 量 で あ る の に 対 し ， pulse
oximetry では脈波の systolic phase 光量 Is と diastolic phase 光量 Id
である．前述のとおり，生体においては光散乱があるから Lambert-Beer
の法則は成立しないが，もし成立するとすれば下式のようになる．
A R = log(IdR / IsR) = E R･Hb･⊿D
(1.8)
A IR = log(IdIR / IsIR) = EIR･Hb･⊿D
(1.9)
φ= A R / A IR = ER / EIR
(1.10)
式(1.10)のようにφと SaO2 とは一対一対応するはずであるから，φを
SaO 2 に変換する検量線をつくることができる．pulse oximetry は Wood
の oximetry の問題を解決し，表 1.2 に示す優れた特徴により広く普及
した．
表 1.2
Wood oximeter と pulse oximeter の比較
Wood oximeter
Pulse oximeter
校正操作
要（虚血）
不要
測定部位
耳
耳以外も可
測定対象
血液
動脈血液
×
○
長時間安定性
14
1.2.6
pulse dye densitometry
青柳は 1974 年に申請した pulse oximetry の特許の中で pulse dye
densitometry (PDD)についても記載している．PDD と pulse oximetry
の原理はいずれも pulse spectrophotometry（脈波分光法）であり，複
数の波長の光を生体に照射し得られた透過光の脈動成分から減光度変
化を計算し，波長間の減光度比より複数の物質の動脈血中濃度比を求め
るものである．Pulse oximeter は，O 2Hb と RHb の濃度比を測定する
のに対し，PDD では，Hb と色素の濃度比を測定する[13][14][15]．従
って，pulse dye densitometer も Wood 方式同様に Hb 濃度の入力が必
要である．PDD は Pulse oximeter と同じく①虚血校正操作不要，②耳
以外の組織で測定可能，③動脈血液を選択的に測定する，という優れた
特徴を持つ．Wood 方式では虚血操作の校正後時間経過とともに測定部
の血液量やセンサ装着の状態が変わるとドリフトしてしまったため，長
時間の測定はできなかった．一方 PDD は長時間安定に測定できるため，
Wood 方式ではできなかった長時間測定が可能となった．
15
図 1.11
pulse dye densitometry
図 1.11 に示すように，色素濃度図の約 1 分の early phase から心拍出
量を，約 6 分の late phase から循環血液量や肝異物排泄能を測定する
ことができる[14]－[22]. 従来，循環血液量，肝異物排泄能における血
中色素濃度測定は採血法で行われていたが，PDD により簡便な測定が
可能になった．特に，従来の循環血液量測定は，ラジオアイソトープを
指示薬とする方法だったため，放射線管理区域内で専門家が実施してい
た．PDD は，手術室，ICU，病棟などのベッドサイドで使用できるた
め，今まで測定できなかった状況での測定が可能となり，新しい知見も
16
得られている．飯島[23]らが多施設研究を行い，180 例の麻酔中患者で
循環血液量測定を行い，日本人の麻酔中の標準的な血液量を示している．
また図 1.12 は，麻酔導入後に測定した血液量と麻酔導入による血圧低
下の関係を調べ，血液量が少ない群は血圧低下が大きい事を示した．
図 1.12
麻酔導入による血圧低下と循環血液量
Iijima T et al: J Anesth, 2005[23]
17
より
色素希釈法計測技術の年表を表 1.3 に示す．
表 1.3
色素希釈法計測技術の年表
1761 Haller
動物の大静脈に色素を注入して肺の循環時間を測定．
1893- Stewart
指示薬希釈法による心拍出量測定法を創案．
1928- Hamilton
一回注入法を改良し再循環の影響を除去．
色素brilliant vitalredを使い、心肺標本によるﾓﾃﾞﾙ実験
で実際の流量との一致を報告．（分画採血法）
1933 Millikan　ear oximeterの発明．(無侵襲 相対値測定）
1948 Hamilton
ヒトでEvans blueにより測定した心拍出量がFick法と完
全に一致することを報告． （分画採血法）
1949 Wood
ear oximeterの改良．（絶対値測定可能）
1950 Knutson
ear oximeter によるﾒﾁﾚﾝﾌﾞﾙｰの持続記録
1956 Fox 色素ICGを紹介．（SO2の影響受けず測定）
1968 Bradley　ICG外挿法で循環血液量を測定．
1974 Aoyagi
pulse oximetory, pulse dye densitometryの発明
1975 Nihin Kohden
pulse oximeter　発売
Wood方式 ear densitometer　発売
1997 Nihin Kohden
pulse dye densitometer　発売
18
第２章
パルススペクトロフォトメトリによる
パルススペクトロフォトメトリ による末梢循環
による 末梢循環
の 研究
本章では末梢循環で計測される PSP のメカニズムについて研究した．
パルスオキシメトリの原理モデルでは，計測される減光度変化は動脈血
液の厚み変化により発生する．しかしながら，１．組織に動脈血液が脈
動流として流入し，２．組織の酸素代謝により酸素飽和度が低下し，３．
静脈血液として流出していく，という実際の動的メカニズムを考えると，
動脈血の厚み変化だけで組織の減光度変化を説明することはできない．
本研究では，パルスオキシメトリの新たな末梢血管電気回路モデルを作
成し，手を下げた状態で減光度比が増加するメカニズムを表現した．
19
2.1
2.1
目的
2.1.1
パルスオキシメータの
パルスオキシメータ の 原理
パルスオキシメトリは，生体組織に赤色光と赤外光を照射し生体から
透過した光量を測定し，血液脈動により生ずる減光度⊿A をそれぞれ計
算する．⊿A=AC/DC として計算できる[24]．ここで，AC は透過光の脈
動振幅，DC は透過光の直流成分である．赤色光の減光度⊿Ar と赤外光
の減光度⊿Air の比，φ=⊿Ar/⊿Air は動脈血酸素飽和度と一定の関係
があるためφから SpO 2 を計算することができる．パルスオキシメトリ
の原理モデルでは，透過光量の脈動は動脈血液の厚み変化だけに起因し
て発生するとしている[24]．
2.1.2
従来の
従来 の 研究とその
研究 とその問題点
とその 問題点または
問題点 または限界
または 限界
パルスオキシメータの誤差要因として静脈血の影響が報告されてお
り，特に額センサにおいては，ヘッドダウン時に大きな誤差がでること
が報告されている[25]．静脈血の影響を 2 重層のフローセルを用いて
Vitro で分析し動脈脈動が静脈血を逆相に脈動させることにより発生す
る誤差を指摘した研究もある[26]．また，血管の電気モデルにより血液
の挙動を解析する研究は古くから行われているが，パルスオキシメトリ
における血液の減光度変化を考慮し SpO 2 測定に与える影響を研究した
報告は無い．パルスオキシメトリは測定領域の血液量変化により発生し
た組織透過光の減光度を赤色光と赤外光で測定し減光度の比を計算す
ることにより動脈血中酸素飽和度を測定するものだが，測定領域に流れ
込んだ動脈血は代謝され酸素化ヘモグロビン O 2Hb から脱酸素化ヘモ
グロビン RHb に変化するため，測定される生体透過光には血液の厚み
20
変化の情報だけでなく代謝による色変化の情報も含まれているはずで
ある．また，測定領域から流出する血液は静脈血であり RHb を含むた
め，脈波の systolic から diastolic に移行する血液量減少フェーズにお
いては RHb の流出情報を多く含む減光度比変化が観測されるはずであ
り，実際にはパルスオキシメトリの原理的なモデルとは違うメカニズム
が働いていると考えられる．
2.1.3
本研究の
本研究 の 位置づけと
位置 づけと内容
づけと 内容
本研究では，手の水平位置を変えた際に静水圧の影響により発生する
指先の血圧，血流，血液量などの変化に伴い，赤色，赤外の脈波も変化
するであろうと考え，健常者で手を上下させたときに発生する影響を調
べた．さらに，末梢組織血管の電気回路モデルを用いて，光学的な測定
領域に対する動脈血液の流入と静脈血液の流出および組織の酸素消費
を考慮した新たなパルスオキシメトリのモデルを提案し，生体で実際に
測定した現象を電気回路モデルにより表現し，パルスオキシメトリ誤差
の新たなメカニズムを提案した．
21
2.2
方法
2.2.1
2.2.1
2.2.1.1
.1.1
パルスオキシメータの
パルスオキシメータ の 測定
被験者
喫煙しない健常成人6例（男性4例，女性2例）年齢42±9.4 (y)，身長
169±3.1 (cm)，体重57±10 (kg)を対象とした．本試験は日本光電工業倫
理委員会の承認を得て，書面による被験者の同意を得て行った．
2.2
2.2.1.2
測定装置
手の上下測定をする左手第二指に圧力をかけないように粘着テープ
付きパルスオキシメータセンサ（TL-273T：日本光電）を装着した．手
を上下しないリファレンスとして右手第二指にクリップ式パルスオキ
シメータセンサ（TL-201T）を装着した．各センサをパルスオキシメー
タ（OLV-3100：日本光電）に接続し透過光（脈波）と SpO 2 を測定し
た．センサの LED 発光波長は，赤色光 R＝660nm，赤外光 IR=940nm．
非観血血圧測定はベッドサイドモニタ（BSM-2301：日本光電）を使用
した．
2.2.1
2.2.1.3
.1.3
測定プロトコル
測定 プロトコル
被験者は座位でセンサ装着後 5 分以上安静にし，SpO 2 とパルスレー
トが安定するのを確認した後測定を開始した．左手測定センサ，右手リ
ファレンスセンサ共にテーブル上に置き(middle)30 秒間測定後，被験者
が左手を頭上に上げ(up)30 秒間測定，その後被験者が左手を下に下げ
22
(down) 力を入れない状態で 30 秒間測定した．パルスオキシメータの測
定直後に，右上腕にカフを装着し安静座位で腕を middle の位置にして
オシロメトリック法による非観血血圧を測定した．図 2.1 に左手測定セ
transmitted light
intensity (a.u.)
ンサの透過光信号の測定例を示す．
32000
28000
24000
20000
16000
12000
8000
middle
up
down
IR
R
0
10
20
30
40
50
time (s)
図 2.1 透過光の測定例
23
60
70
80
90
2.2.
2.2.1.3
2.1.3
分析
middle, up, down の各位置でそれぞれ 30 秒間測定したデータの後半
の 10 秒間について次の４つの値を求め 10 秒間の平均値を計算した．①
SpO 2 ，②減光度比φ，③R，IR それぞれ middle を 1 として規格化し
た DC 値（DCnorm），④R，IR それぞれの AC/DC．φは脈波 1 拍毎に
φ= (AC(R)/DC(R)) / (AC(IR)/DC(IR))として計算した．（）内の R，IR
はそれぞれ赤色，赤外を表す．SpO 2 は日本光電の変換表によりφから
求めた．これらの値について，6 例の平均 mean と標準偏差 SD を計算
し ， 各 位 置 の mean に 差 が あ る か 危 険 率 α =5% と し て 分 散 分 析
（ANOVA）を行った．ANOVA で有意差有りとなった変数について，
Bonferroni 検定により，どの位置間に差があるかを検定した．また，分
析した 10 秒の中で安定な１拍の脈波を選び，⊿Ar と⊿Air の X－Y プ
ロット（リサージュ波形）を描画し，⊿Ar と⊿Air の相関係数を計算し
た．
24
2.2.
2.2.2
2.2.
2.2.2.1
2.1
電気回路シミュレーション
電気回路 シミュレーション
電気モデル
電気 モデル
末梢組織の血管は細動脈－毛細血管－細静脈により構成される．血圧
および脈圧は直径が 10～100μmm の細い動脈である細動脈において
急速に減少し，毛細血管において脈圧はほぼ消失する[27]．Tsai のレビ
ューは，多くの研究が動脈径 50μm 程度の細動脈から毛細血管に向か
い血中酸素分圧は急激に下がっていくことを示している[28]．パルスオ
キシメータの原理モデルとして測定対象とされてきた脈動する動脈血
は，酸素飽和度が低下する細動脈以前と考えられる．厳密には抵抗やコ
ンプライアンスは分布定数系であり，各血管における血液酸素飽和度も
グラディエントを持つが，ここではパルスオキシメトリの測定にとって
重要な要素となる①従来パルスオキシメータの原理として扱われてき
た脈動する動脈血容積 Ca，②酸素消費を主に行う血管容積 Cc，の２つ
に代表し，一番単純な CR（容量，抵抗）のモデルとした．図 2.2 a.に
パルスオキシメータが計測する組織における血管の電気回路モデルを
示す．流体と電気のパラメータの対応は表 2.1 のとおりである．
表 2.1 流体と電気のパラメータの対応
fluid
parameter
pressure
flow rate
volume
resistance
compliance
electronics
parameter(symbol) unit
voltage(V)
V
current(I)
A
coulomb(Q)
q
resistance(R)
Ω
capacitance(C)
F
unit
mmHg
L/s
L
mmHg･s/L
L/mmHg
25
ここで，ヘモグロビンにより発生する減光度は Lambert-Bear の法則で
は A=E･Hb･D（ E：吸光係数(dL/g/cm)， Hb：ヘモグロビン濃度(g/dL)，
D ：血液の厚み(cm)）であり，血液容積（L）に比例した減光度が発生
する．パルスオキシメータは，赤色 R と赤外 IR の減光度比により計算
を行うため，Hb と Q の間の比例係数は除算により消去されるので，こ
こでは電荷量 Q (q)をそのままヘモグロビン量 Hb (g/dL)として扱う．図
2.2 a で，細動脈より血管抵抗 Ra を通し Cc に電荷が流入する．Cc で
は酸素代謝が発生する．電気回路では電荷は 1 種類だが，Hb は O 2Hb
と RHｂの 2 種類あるため，Cc 内の電荷は電気的特性が同一で光学的な
特性が違う 2 種類の電荷 Qco ， Qcr として扱った．O 2Hb は Qco ，RH
ｂは Qcr と表記する．Cc 内の総電荷 Qc は， Qc=Qco+Qcr となる．図
2.2 b に Cc の概念を示す．Cc 内では酸素代謝により O 2Hb が RHｂに
変化する．1 秒間に O 2Hb が RHｂに変化する電荷量を酸素消費速度
Icons(A)とする． Icons は定数である．Cc 内の O 2Hb と RHb は血管抵
抗 Rv を通して静脈に流出する．光学的には Ca，Cc 内の O 2Hb と RHb
の総量に対し減光度が発生する．
26
a. electrical model of peripheral circulation
Ia=Iao+Iar
b. capacitance Cc(F)
Iv = Ivo+Ivr
Icons(q/s)
Va
Va
Qao
Ca
Vc
Ra
Qar
Qco
Qa = Qao+Qar
Cc
Rv
Qcr
Qc = Qco+Qcr
Vv
O2Hb
Qco(q)
RHb
Qcr(q)
Va：細動脈血圧，Vc：酸素消費する血管の血圧，Vv：静脈血圧，Ra：
Va-Vc 間の血管抵抗，Rv：Vc-Vv 間の血管抵抗，Ca：SpO 2 測定する動
脈容積，Cc：酸素消費する血管容積，Icons：酸素消費量，Qao：Ca 内
の O 2Hb 量，Qar：Ca 内の RHb 量，Qco：Cc 内の O 2Hb 量，Qcr：Cc
内の RHｂ量
図 2.2 脈波測定の電気回路モデル
27
2.2.2.3
2.2.2.3
計算式
以下，モデルにより得られる数式について説明する．各抵抗に流れる電
流は
Ia (t ) = {Va (t ) − Vc (t )} / Ra
L ( 2.1)
Iv(t ) = {Vc (t ) − Vv (t )} / Rv
L ( 2 .2 )
ここで，Ia は O 2 Hb 流量 Iao と RHｂ流量 Iar の和であり，各流量は Ca
内の電荷量の比である SaO 2 に比例し，Iv は O 2 Hb 流量 Ivo と RHｂ流量
Ivr の和であり，各流量は Cc 内の電荷量の比に比例する．式(2.3)-(2.8)
に示す．
Ia(t ) = Iao(t ) + Iar (t )
L (2.3)
Iao(t ) = Ia(t ) ⋅ SaO
L (2.4)
2
Iar (t ) = Ia(t ) ⋅ (1 − SaO )
L (2.5)
Iv(t ) = Ivo(t ) + Ivr (t )
Qco(t )
Ivo(t ) = Iv(t )
Qco(t ) + Qcr (t )
Qcr (t )
Ivr (t ) = Iv(t )
Qco(t ) + Qcr (t )
L (2.6)
2
L ( 2 .7 )
L (2.8)
Vc は式(2.9)，各電荷量の微分は式(2.10)(2.11)となる．
Vc(t ) = Qc (t ) / Cc = {Qco(t ) + Qcr (t )} / Cc
L ( 2 .9 )
dQco(t ) / dt = Iao(t ) − Ivo(t ) − Icons
L ( 2.10)
dQcr (t ) / dt = Icons + Iar (t ) − Ivr (t )
L ( 2.11)
28
2
2
2
2
2
2
2
2
L  ( 2.14 )
2
2
29
2

Va ( n) ⋅ (1 − SaO )
 1 (1 − SaO )
(1 − SaO )
1 
Qcr ( n )Vv ( n )
Qcr ( n + 1) = 
+ Qcr ( n)  −
−
+
+ Icons δ t L ( 2.15)
 − Qco ( n)
Ra
CcRa
CcRv 
RaCc
(Qco (n) + Qcr ( n) )Rv
δ t


2
Va ( n) ⋅ SaO

 1 SaO
SaO
1 
Qco ( n)Vv ( n)
 − Qcr ( n)
+
− Icons δ t
+ Qco ( n ) −
−
Qco ( n + 1) = 
RaCc (Qco ( n ) + Qcr ( n) )Rv
Ra
 δ t CcRa CcRv 


式(2.12)(2.13)を差分方程式にする．
1
dQco (t ) Va (t ) ⋅ SaO
SaO
SaO
Qco (t )Vv (t )
} − Qcr (t )
− Qco (t ){
+
+
− Icons
L  ( 2.12)
=
dt
Ra
CcRa CcRv
RaCc (Qco (t ) + Qcr (t ) )Rv
(1 − SaO )
1
(1 − SaO )
Qc (t ) rVv (t )
dQcr (t ) Va (t ) ⋅ (1 − SaO )
=
− Qcr (t ){
+
+
+ Icons L  ( 2.13)
} − Qco (t )
(Qco(t ) + Qcr (t ) )Rv
RaCc
CcRa
CcRv
dt
Ra
式(2.1)～(2.11)より
O 2Hb 血液の総量 Qo(t)と，RHb 血液の総量 Qcr(t) はそれぞれ
Qo(t ) = Qao(t ) + Qco(t )
L (2.16)
Qr (t ) = Qar (t ) + Qcr (t )
L (2.17)
ここで電荷量を Hb 量に置き換える．
O Hb(t ) = Qo(t )
2
RHb(t ) = Qr (t )
L ( 2.18)
L ( 2.19)
血液により発生する減光度は，ヘモグロビン量に比例するため，下式で
表現できる．
A(t ) = Eo ⋅ O Hb(t ) + Er ⋅ RHb(t )
2
L (2.20)
Eo ：O 2Hb の吸光を示す係数(1/g)
Er：RHb の吸光を示す係数(1/g)
動脈圧の脈動により減光度 A(t) は脈動する．R，IR についてそれぞれ
A(t)から A(t) の平均値を減算して脈波の変動分 ⊿Ar(t)，⊿Air(t)を計算
する．
2.2.2.4
2.2.2.4
シミュレーション
2.2.2 に示した式で，入力 Va に動脈圧波形を，Vv に定常圧を与え，
Qo(t)，Qr(t)を式(2.14)(2.15)により Microsoft Excel を使いδt = 8msec
として逐次計算を行った．R，IR それぞれの減光度⊿A を式(2.20)によ
30
り 計 算 し た ．C と R の 定 数 は Ra=100Ω ，Rv=10Ω ，Ca=0.001F，
Cc=0.024F とした．全身の静脈コンプライアンスは動脈コンプライアン
スの 24 倍とされている[27]ため，Cc は Ca の 24 倍とした．動脈血酸素
飽和度 SaO 2 は 98%および 92%とした．酸素消費速度 Icons=0.0625,
0.125, 0.25(A)の３つの条件で計算した．健常者の手背静脈血酸素飽和
度 SvO 2 は 89.6％という報告があるため[29]，Cc から流出する血液の
SvO 2=Qco/(Qco+Qcr) が お お よ そ 90% と な る よ う ， SaO 2=98% ，
Icons=0.0625 を条 件の一つに設定し た ．なお 2.1 のヒトの 測定では
Icons は試験中変化しない定数と考えられる．手の水平位置によるそれ
ぞれの最高動脈圧 Va sys，最低動脈圧 Va dia と静脈圧 Vv は表 2.２の
ように設定した．手を下げたときの動脈圧，静脈圧は単純に心臓との高
低差相当の静水圧が加わるが，手が心臓より高いときの静脈圧はほぼ
0mmHg となることが示されているため[30]，up，down の Va と down
の Vv は middle に対し 45mmHg（≒60cmH2O）を加減し，up の Vv
は 0mmHg とした．O 2Hb の吸光係数 Eo と RHb の吸光係数 Er は，
Eo(R)=0.20, Er(R)=0.80, Eo(IR)=0.42, Er(IR)=0.32 とした．各吸光係
数は，実測した Hb の吸光係数（dl/g/cm）に対し，青柳の血液による散
乱項を入れて計算した[31]
表 2.2 シミュレーションに使用した Va と Vv
middle
up
down
Va sys
110
65
155
Va dia
70
25
115
31
Vv
5
0
50
2.3
結果
2.3.1
2.3.1
2.3.1.1
2.3.1.1
パルスオキシメータの
パルスオキシメータ の 測定
SpO 2, φ , DC, AC/DC
手の各水平位置における①SpO 2，②φ，③R,IR それぞれの DCnorm，
④R,IR それぞれの AC/DC を図 2.3，表 2-3 に示す．左手の測定側 SpO 2
の６例の mean±SD は，middle，up，down でそれぞれ 98.0±1.28，
98.4±0.84，96.3±1.69%，右手で測定したリファレンス SpO 2 はそれ
ぞれ 98.5±0.49，98.5±0.77，98.5±0.88%だった．ANOVA では，測
定側の SpO 2，φ，DCnorm，AC/DC のすべてにおいて差が検出された．
Bonferroni 検定により，p<0.01 となったペアを図 2.3 に示す．被験者
の血圧（mean±SD）は，systolic：109.7±12.6，diastric：70.0±16.8，
mean：83.5±12.7mmHg だった．
2.3.1.2
2.3.1.2
R -IR の 相関係数
被験者 6 例について 1 拍の安定な脈波で計算した各位置における
⊿Ar と⊿Air の相関係数を図 2.5 に示す．down の位置において，⊿Ar
と⊿Air の相関係数が低下する例があり，リサージュ波形が開口すると
いう特徴が見られた．down において相関係数が一番低下した subj.3 の
⊿Ar-⊿Air の XY プロットを図 2.6a (middle)，2.6b (down)に示す．down
でリサージュの開口が見られる．
32
2.3.2
2.3.2
2.3.2.1
2.3.2.1
電気回路シミュレーション
電気回路 シミュレーション
SpO 2, φ , DC, AC/DC
シミュレーションに使った middle での Va 波形（図 2.7a）は最高血
圧，最低血圧ともに被験者 6 例の平均値に近い値（表 2.2）に調整した．
図 2.7a に middle 位置でシミュレーションにより得られた Vc を示す．
図 2.7b に脈波の減光度変化（⊿Ar,⊿Air）を示す．シミュレーション
で得られた各位置でのφ，DCnorm，AC/DC を被験者 6 例のデータと
ともに図 2.3（SaO 2=92%），図 2.4（SaO 2=98%）に示す．数値を表 2.4
（SaO2=92%），表 2.5（SaO 2=92%）に示す．SaO 2=92%，Icons=0.25
のシミュレーションにおいて，SpO 2 は被験者 6 例の平均とおおよそ一
致した．ヒトで観察された down での SpO 2 の減少，φの増加，DCnorm
の減少は電気回路モデルのシミュレーションでも現れた．down での
SpO 2 の減少は Icons が大きいほど顕著だった．ヒトの AC/DC は up で
有意に上昇，down で有意に減少したが，シミュレーションでは変化し
なかった．
2.3.2.2
2.3.2.2
⊿ ArAr- ⊿ Air の 相関係数
図 2.6c,d にシミュレーションにより得られた⊿Ar と⊿Air を XY プロ
ットしたリサージュ波形を示す．down の位置（2.5d）では実測で得ら
れた現象と類似の開口したリサージュ波形が得られた．
33
a
b
102
φ
98
96
*
92
middle
R DCnorm (a.u.)
2.0
up
0.4
down
middle
d
*
*
1.5
1.0
0.5
0.0
up
*
2.0
down
*
1.5
1.0
0.5
middle
down
f
*
*
*
IR AC/DC (%)
R AC/DC (%)
8
6
2.5
up
0.0
middle
e
0.6
0.5
94
c
*
0.7
IR DCnorm (a.u.)
SpO2(%)
100
0.8
4
2
0
middle
up
12
10
8
6
4
2
0
down
*
*
middle
down
up
*
up
down
a: SpO 2，b：φ，c: normalized R DC，d: normalized IR DC，e: R AC/DC，
f: IR AC/DC，＊: p<0.01
○shows mean value of healthy subjects with bar of SD，
□, △, × shows simulation value for each Icons,
□:Icons=0.0625, △:Icons=0.125, ×:Icons=0.25.
図 2.3 健常者の測定値と SaO 2=92%のシミュレーション計算値
34
a
b
102
φ
98
96
*
92
middle
R DCnorm (a.u.)
2.0
up
0.4
down
middle
d
*
*
1.5
1.0
0.5
0.0
up
*
2.0
down
*
1.5
1.0
0.5
middle
down
f
*
*
*
IR AC/DC (%)
R AC/DC (%)
8
6
2.5
up
0.0
middle
e
0.6
0.5
94
c
*
0.7
IR DCnorm (a.u.)
SpO2(%)
100
0.8
4
2
0
middle
up
12
10
8
6
4
2
0
down
*
*
middle
down
up
*
up
down
a: SpO 2，b：φ，c: normalized R DC，d: normalized IR DC，e: R AC/DC，
f: IR AC/DC，＊: p<0.01
○shows mean value of healthy subjects with bar of SD，
□, △, × shows simulation value for each Icons,
□:Icons=0.0625, △:Icons=0.125, ×:Icons=0.25.
図 2.4 健常者の測定値と SaO 2=98%のシミュレーション計算値
35
表 2.3
position
SpO2(%)
SvO2(%)
φ
R
DC
IR
R
AC/DC
IR
middle
98.0±1.3
0.61±0.04
1.00±0.00
1.00±0.00
1.95±0.69
3.08±1.04
表 2.4
Icons(A)
position
SpO2(%)
SvO2(%)
φ
R
DC
IR
R
AC/DC
IR
middle
98.3
83.2
0.60
1.00
1.00
1.54
2.57
表 2.5
Icons(A)
position
SpO2(%)
SvO2(%)
φ
R
DC
IR
R
AC/DC
IR
健常者 6 例の測定値（mean±SD）
middle
101.4
89.1
0.50
1.00
1.00
1.31
2.61
up
98.4±0.8
0.60±0.03
1.14±0.14
1.37±0.22
4.11±1.38
5.94±2.25
シミュレーション結果
down
96.3±1.7
0.66±0.05
0.79±0.06
0.70±0.07
0.83±0.28
1.56±0.62
SaO 2=92%
0.0625
0.125
0.25
up down middle up down middle up down
98.4 98.1 98.2 98.4 97.4 98.0 98.4 96.4
73.6 84.0 74.3 55.2 75.7 56.6 18.4 59.2
0.59 0.60 0.60 0.59 0.63 0.61 0.59 0.66
1.17 0.46 1.00 1.19 0.40 1.00 1.23 0.31
1.27 0.35 1.00 1.27 0.36 1.00 1.26 0.37
1.53 1.56 1.57 1.55 1.63 1.60 1.55 1.73
2.57 2.57 2.61 2.61 2.60 2.61 2.61 2.59
シミュレーション結果
SaO 2=98%
0.0625
0.125
0.25
up down middle up down middle up down
101.5 101.2 101.3 101.5 100.5 101.2 101.5 99.6
79.6 89.6 80.3 61.2 81.4 62.6 24.3 64.8
0.50 0.51 0.51 0.50 0.53 0.51 0.50 0.56
1.15 0.51 1.00 1.16 0.44 1.00 1.20 0.34
1.27 0.34 1.00 1.27 0.35 1.00 1.26 0.37
1.31 1.34 1.35 1.32 1.41 1.38 1.32 1.51
2.61 2.61 2.65 2.65 2.64 2.65 2.65 2.63
36
correlation coefficient
1.000
0.999
0.998
0.997
1
2
0.996
3
4
5
6
0.995
middle
図 2.5
up
down
被験者 6 例における⊿Ar と⊿Air の相関係数
37
middle r = 1.000
a
b 0.0025
⊿Ar
⊿Aｒ
0.008
0
-0.008
-0.015
0
d
⊿Aｒ
⊿Aｒ
middle r = 0.999
0
0
0
down r = 0.994
0.01
0
-0.01
-0.02
0.02
⊿Air
0
⊿Air
a: subject3 middle，b: subject3 down
c: simulation middle (SaO 2=98%, Icons=0.0625)
d: simulation down (SaO 2=98%, Icons=0.0625)
図 2.6
0.005
⊿Air
0.01
-0.01
-0.02
0
-0.0025
-0.005
0.015
⊿Air
c
down r = 0.996
⊿Air-⊿Ar の X-Y プロットリサージュ
38
0.02
a
blood pressure
(mmHg)
150
100
Va
Vc
50
0
⊿A
b
0
1
2
3
0.03
0
⊿Ar
⊿Air
-0.03
0
1
2
time(s)
a: Blood pressure Va and Vc,
b: Absorbance ⊿Ar and ⊿Air
図 2.7
Middle でのシミュレーション波形
39
3
2.4
考察
2.4.1
2.4.1
2.4.1.1
2.4.1.1
SpO 2 と φ
手下げによる
手下 げによる SpO 2 低下
パルスオキシメータの値は手を下げたときに 2％程度低下した．右手
リファレンスで測定した SpO2 は一定なので，手下げによる SpO2 変化は
測定誤差である．誤差の原因はリサージュ波形の開口と関連があり，開
口は本来の動脈血酸素飽和度の変化により発生するベクトルとは別の
ベクトルが存在していることを示している．δt (8msec)の単位時間に発
生する減光度ベクトル A（Ar, Air）は①動脈血流入ベクトル Aa，②酸素
消費ベクトル Ac，③静脈血流出ベクトル Av，の和で生成される．
A = Aa + Ac + Av
･･･ (2.21)
A は観測される脈波減光度⊿A の単位時間 δt における変化分であり脈波
の時相により長さと方向が変化する．図 2.8 に，図 2.6d の条件である
SaO 2=98%, Icons=0.0625, down のシミュレーションで得られた減光度ベ
クトルを示す．図 7a は脈波 1 拍の⊿Air-⊿Ar リサージュ波形であり，
波形上のドットが δt のサンプルを示す．図 2.8a の systolic phase と
diastolic phases それぞれで 1 箇所 A を選び，δt 時間の減光度変化を取り
出して，図 2.8b，図 2.8c に Aa，Ac，Av，を図示した．Aa は動脈血流入
成分なので，R,IR ともに減光度が増加する方向（第 1 象限）に向かい，
SaO2 が一定であれば傾きは変わらす流入量により長さが変化する．Av
は静脈血の流出成分なので，R,IR ともに減光度が現象する方向（第 3
象限）に向かい ， SvO2 の変化により傾きが変化し，流出量により長さ
が変化する．Ac は δt 時間に発生する酸素消費により生ずる減光度変化
40
であり，酸素消費量が変化しなければ傾きも長さも一定である．systolic
phase では動脈血流出量＞静脈血流出量で血液量が増加する．このとき
Aa，Av，それぞれの減光度変化は図 2.8b に示すように|Aa|＞|Av|となり，
A は，第 1 象限に向かう．ここで，|A|は|Aa|に比べると|Av|が減算された
分，小さくなっていることが分かる．一方，diastolic phases では，|Aa|
＜|Av|となり，A は第 3 象限に向かう．このシミュレーション条件にお
いては，|A ｃ |は小さく，影響が小さいことがわかる．
図 2.9 に，図 2.6d の条件 SaO 2=98%, Icons=0.0625 における１拍の
減光度ベクトル A ，Aa ，Av ，の経時変化を示す．middle が左列，down
が右列である．⊿A（図 2.9a と b），|A |（図 2.9c と d）は middle と
down で類似しているが，slope（図 2.9e と f）を比べると，down のほ
うが A の変動が大きい．これが，down のリサージュの開口および誤差
の大きさに関与している． Av の slope は，f に比べ e の変動が大きい．
e において，diastolic phase の早期に slope が Aa に近づくことが， A
の変動を軽減している．e に比べ f で Av の slope 変動が小さい理由は血
液量が多いためである．down では図 2.4c,d に示す DC の減少でわかる
ように Cc の血液量が増加するため， SvO 2 の変動が少なくなる．
41
a 0.008
⊿Ar
systolic
phase
each
means
absorbance at δt
A
A : total absorbance
0
-0.008
-0.016
vector
A
Aa : arterial blood inflow
diastolic
phase
Ac : oxygen consumption
0
Av : venous blood outflow
0.016
⊿Air
systolic phase
b 0.004
diastolic phase
c 0.004
SaO2=98%
0
A
Aa
Ac
Av
SvO2=89%
-0.004
-0.008
⊿Ar
⊿Ar
SaO2=98%
0
0
SvO2=89%
-0.004
-0.008
0.008
A
Aa
Ac
Av
0
⊿Air
⊿Air
a：lissajous of IR-R XY plot for one beat at simulation
b: absorbance vector in δt
at systolic phase
c: absorbance vector in δt at diastolic phase
図 2.8
減光度ベクトル
42
0.008
middle
0.02
⊿Ar
⊿Air
|A |
0
-0.01
-0.02
-0.02
d
A
Aa
Av
0.004
0.002
0
0.006
A
Aa
Av
0.004
0.002
0
f
1
0.5
slope of A
slope of A
e
⊿Ar
⊿Air
0
-0.01
0.006
down
0.02
0.01
⊿A
⊿A
0.01
c
b
|A |
a
A
Aa
Av
0
0
0.5
A
Aa
Av
0
0.5
time (s)
a,b：plethysmogram ,
e,f：slope of vectors,
1
0
1
0.5
c,d：Euclidean norm of vectors,
left：Icons=0.0625 and middle,
Icons=0.0625 and down
図 2.9
1
time (s)
シミュレーションにより得られた
減光度ベクトルの経時変化
43
right：
2.4.1.2
2.4.1.2
人 と シミュレーションの
シミュレーション の SpO 2 値 の 比較
middle に お け る 被 験 者 6 例 の SpO 2 平 均 値 は 98.0% で あ り ，
SaO 2=92%でシミュレーションを行ったときの 98.3%とほぼ一致した．
Tsai のレビューでは，多くの研究が動脈径 50μm 程度の細動脈から毛
細血管に向かい血中酸素分圧は急激に下がっていくことを示している
[28]．Lash and Bohlen は安静ラットにおいて細動脈径と血液酸素分圧
について表 2.6 のように報告している[29]．本研究のシミュレーション
では血管抵抗の前の容積 Ca が細動脈容積に相当するが， SpO 2=92%，
のシミュレーションにおいて人と類似の SpO 2 値が得たれたことは，脈
動する細動脈の SaO 2 が大血管に比べて低下していることを示す妥当な
結果かもしれない．
表 2-6
細動脈の酸素分圧と酸素飽和度
order of
diameter
PO 2
estimated saturation
arteriol
µm
mmHg
%
A1
41
50±12
72±17
A2
28
46±3
61±4
A3 to A4
11 to 7
31±3
40±4
2.4.2
2. 4.2
DC
実際の測定もシミュレーションも up で DCnorm は増加し down で減
少した．静水圧により up ではコンプライアンス（コンデンサ）への血
液（電荷）のチャージ量が減少し down で増加したためと考えられ，い
ずれも妥当な結果と考えられる．
44
2.4.3
2. 4.3
AC/DC
実際の測定では up で AC/DC は増加し down で減少したが，シミュ
レーションでは変化しなかった．違いの原因は血管コンプライアンスの
扱いと考えられる．生体では手の高さを変えると静水圧による血圧変化
に起因して，血管の tone が変化し，コンプライアンスは変化する．実
測において down では指の血圧上昇に伴いコンプライアンスが減少し
middle と同じ脈圧であっても脈動する血液量が減少し，AC/DC が減少
したものと考えられる．一方，本研究のシミュレーションでは動作点に
よりコンプライアンスを変化させなかったため，位置による AC/DC に
差が出なかった．
2.4.
2. 4.4
4. 4
医療への
医療 への応用
への 応用の
応用 の 可能性
糖尿病や敗血症など末梢循環に障害が発生する疾患がある．糖尿病に
おいて，高血糖状態では，循環血液中や組織で終末糖化産物（advanced
glycation end prodcuts，AGEs）が促進的に形成，蓄積される．AGEs
は，細胞表面受容体である receptor for AGEs （RAGE）によって認識
され，酸化ストレスや炎症反応を惹起させて血管障害に関わるとされて
いる[30]．糖尿病ではマクロ血管障害の徴候が見られない場合でも末梢
組織の tcpO 2 低下が確認されており，その理由の一つが皮膚毛細血管の
虚血である可能性が示唆されている[31]．敗血症性ショックでは血管内
皮細胞からの一酸化窒素（NO）放出により血管が拡張するが，同時に
体循環動静脈シャントも拡張する．また，炎症の局所では細胞レベルで
の酸素利用障害があり，酸素が利用されずに低酸素のままで，血液は高
い酸素含量のまま静脈系に素通りするため，静脈血の酸素飽和度は上昇
する[ 32]．本研究のシミュレーションでは，測定指の down による静脈
血液量の増加と組織酸素消費量の増加は，SpO 2 低下と⊿Air-⊿Ar リサ
ージュ波形の開口に関与することが示唆されているが，糖尿病や敗血症
のように組織の酸素消費に障害が生じた場合は，down の状態で SpO 2
45
低下と⊿Air-⊿Ar リサージュ波形の開口は発生しにくいかもしれない．
腕にカフを巻き圧迫して静脈プールを増やしたり，測定指と逆側の手の
ひらを冷水につけて交感神経を緊張させて血管抵抗を変えるなどの負
荷試験を行った際の SpO 2 の変化や脈波波形の変化は，糖尿病や敗血症
で固有のパターンを示す可能性もある．手の上下や上記負荷試験に対す
る SpO 2 と Air-⊿Ar リサージュの変化の観察は，糖尿病のスクリーニン
グや敗血症の病態把握などに応用できる可能性がある．
2.5
2.5 まとめ
パルスオキシメータのモデルとして測定領域への血液の流入，組織酸
素消費，血液の流出を考慮したパルスオキシメトリの新たな末梢血管電
気回路モデルを作成した．健常者 6 例で手の水平位置を変えたときに発
生する脈波の変化と SpO 2 誤差を測定し，作成した電気回路モデルを使
ったシミュレーションを行い，脈波変化と誤差のメカニズムを表現する
ことができた．誤差のメカニズムの解明は測定精度を向上するための第
一歩となる．さらに，末梢の循環および酸素消費に障害が発生する糖尿
病や敗血症の診断や病態把握に応用できる可能性がある．
46
第３章
パルススペクトロフォトメトリによる
パルススペクトロフォトメトリ による中心循環
による 中心循環
計測の
計測の 研究
本章では PDD により得られる平均循環時間 MTT を用いて心拍出量
を推定する数式モデルを提案作成し，臨床データを用いて測定精度の評
価を行った．
47
3.1
3.1.1
目的
色素薬希釈法
色素希釈法は，指示薬希釈法（indicator dilution method）の一手法
であり，インジケータとして色素を用いる．Fox によると最初に指示薬
希釈法により生体の循環時間を測定したのは 1761 年 Haller とされてい
る[3]. その後，Stewart が血液中における指示薬濃度の連続測定を可能
にし，心拍出量（CO: cardiac output）測定法を開拓した[4]. Stewart
の一回注入法による心拍出量測定の欠点を修正し完成させたのが
Hamilton である. 色素 ICG(Indocyanine Green)は 1956 年 Fox により
紹介され[9]，速やかに血漿タンパクと結合し光学的に血液酸素飽和度の
変化の影響を受けにくいという長所から，色素希釈法に用いるインジケ
ータの主流になった．ICG 濃度を測定するキュベットデンシトメータや
イヤピースデンシトメータは臨床で使用されたが，スワンガンツカテー
テルを用いて簡単に再現性良く心拍出量を測定できる熱希釈法の出現
により，色素希釈法は使用されなくなった．
青柳は 1974 年にパルスオキシメータの原理と同時にパルス式色素希
釈法(PDD:pulse dye densitometry)の原理を着想した[12]．PDD はイヤ
ピースデンシトメータの欠点である，校正操作の煩雑さと長時間の安定
性の悪さを解決し，色素希釈法を再び臨床の場に登場させた．PDD は
血液中に投与した ICG の濃度をパルスオキシメータの原理である pulse
spectro photometry により経皮的に無侵襲測定するものである．PDD
をはじめとする色素希釈法は心拍出量の測定に用いることができるの
みならず，プローブの装着部位までの到達時間も指標とすることができ
る．本研究では PDD で得られた到達時間を用いて CO を推定する数式
モデルを作り，熱希釈法の CO と比較した結果良好な相関が得られた．
48
3.2
3.2.1
測定原理
PDD の 原理
組織に光を照射して透過光を観測するとき，組織内の血液量が⊿D だ
け 増 加 す る と 組 織 透 過 光 は I か ら I － ⊿I に 減 少 す る ． こ れ を
Lambert-Beer の式で表すと
減光度変化⊿A は式(3.1)となる
⊿A = log｛I／(I－⊿I)｝=EC⊿D
(3.1)
ここで，E は光吸収物質の吸光係数，C は濃度である．
2 波長 PDD の場合は，血液中の光吸収物質を O 2Hb と ICG の 2 つとし
て，⊿A は以下の式で示される．
(3.2)
⊿A = E HbCHb⊿D + EICG C ICG ⊿D
これを 2 波長で測定して比を計算したものが減光度比φと定義され
る．
φ = ⊿A1／⊿A2
(3.3)
波長 1 は ICG の光吸収のピークがある 805nm，波長 2 は ICG の光吸
収が無視できる 940nm を使用する．
⊿A1 = E1 HbCHb⊿D + E1 ICG C ICG ⊿D
(3.4)
⊿A2 = E2 HbCHb⊿D + E2 ICG C ICG ⊿D
(3.5)
φ = ⊿A1/⊿A2
= (E1HbCHb+E1 ICG C ICG )/(E2HbC Hb+E2 ICG C ICG )
C ICG/C Hb = (φE2 Hb－E1Hb) / (E1 ICG －φE2 ICG )
(3.6)
(3.7)
このように，2 波長 PDD では ICG と Hb の比を得ることができるため，
血球計算機等の別の測定器を使用して採血で測った Hb 値を代入し，
ICG 濃度を計算する．
49
3.2.2
PDD による心拍出量測定
による 心拍出量測定
PDD は鼻翼にクリップ状のプローブを取り付け，色素 ICG を静脈か
ら ボ ー ラ ス 投 与 す る こ と で ， 簡 単 に CO を 測 定 で き る [14,16] ．
CO(L/min) は ， 色 素 投 与 量 ID(mg) を 色 素 希 釈 曲 線 (DDG: dye
図 3.1 の初循環カーブ面積 A(mg・s/L)で除した値とし
densitogram)
て計算される．
CO = ID / A×60
(3.8)
色素の初循環カーブには再循環がオーバーラップするため，色素希釈法
では Stewart-Hamilton 法[5]により初循環カーブを再循環と分離する．
初循環カーブの下降脚は指数減衰するため，指数減衰部を外挿したカー
ブを初循環としている．
PDD は，ICG を用いたキュベット法や熱希釈法の心拍出量と比較し良
好な相関が報告されているが[14,16]， 測定誤差が発生する次のような
要因が存在する．①低脈波振幅で S/N が悪い場合など，初循環カーブに
はノイズが混入し初循環面積計算誤差が出る，②低 SaO 2 で色素濃度測
定誤差が増える，③装置に入力する ICG 投与量，Hb 値が不正確，など
である[17][36][37]．
図 3.1
色素濃度図と平均循環時間 MTT
50
3.2.3
循環時間
PDD は平均循環時間（MTT: mean transit time）も算出できる．MTT
は初循環面積を二等分する時間である．MTT は投与した色素が血流に
乗ってプローブを取り付けた部位に到達するまでの時間であり，心拍出
量と負の相関を持つ[38]．
51
3.3
方法
3.3.1
対象
弘前大学病院 ICU において 2000 年 10 月～2001 年 11 月の期間に熱
希釈法 CO(COtd)と PDD 法 CO(COpdd)を同時に実施した 96 例 175 回
測定のデータについて分析した．PDD 法の測定は，DDG アナライザ
（DDG-2001 日本光電)を用い，センサを鼻翼に装着し，25mg の ICG
を中心静脈にボーラス投与して測定した．熱希釈法の心拍出量は，
Vigilance(Baxter)を使用し,PDD を測定したときの CCO（continuous
cardiac output）の値を読み取った．同時に生体情報モニタで測定した
最高動脈圧（SAP），最低動脈圧（DAP），平均動脈圧（MAP），心拍数
（HR），動脈血酸素飽和度（SpO 2 ）を記録した．測定後に動脈採血し
た血液よりヘマトクリット値（Hct)を測定した．色素希釈法の初循環波
形が単調増加，単調減少せずに歪んでいるデータは分析から除外した．
心臓に短絡，逆流のある患者と心房細動の患者は除外した．
本研究は弘前大学倫理委員会の承認を得た後，被験者から書面にて同
意を得て実施した．
52
3.3.2
3.3.2.1
モデリング
単回帰分析
新谷は CO と MTT は負の相関を持つことを示している[38]．断面積
S,長さ L の管に流量 Q で液体が流れたときの循環時間 T は，T=(S×L)/Q
であるから，CO と 1/MTT は高い相関を持つ可能性があると考えた．
また，同じ CO 値であっても血管の長さと断面積が大きければ MTT は
延長するので，MTT は体格の影響を受けると考えられる． height(cm)
は 血 管 の 長 さ と ,weight(kg) は 血 管 容 積 と 相 関 す る と 考 え ら れ る ．
BSA(m 2)は，心拍出量や基礎代謝について体格の違いを標準化する際に
除 算 の 分 母 に 使 わ れ る も の で あ る ． 1/MTT よ り height/MTT,
weight/MTT, BSA/MTT のほうが良い相関を示すことが予想されたた
め，この 4 つの変数について COtd との相関を調べた．それぞれの変数
について CO 計算の単回帰分析モデルを作った．単回帰モデルを使い計
算した CO を以下のように定義する．
COm：
1/MTT を変数としたモデル
COmh：
height/MTT を変数としたモデル
COmb：
BSA/MTT を変数としたモデル
COmw：
weight/MTT を変数としたモデル
3.3.2.2
重回帰分析
重回帰分析は，原理的な数式モデルが不明な場合に相関のある変数を
見出し，統計的な線形回帰モデルを作成する手法である．本研究では重
回帰分析によるモデルについても検討した． Dr.SPSSⅡ（SPSS Inc.）
を使い，重回帰分析を行った．性別(m=1,f=-1)，年齢(age)，height，
weight，BSA，Hct，SpO 2，MTT，1/MTT，MAP，PP（SAP－MAP），
53
Patient characteristics
96
175
70
m
max
min
mean
190
66
116
SAP
(mmHg)
96
29
56
DAP
(mmHg)
c. hemodynamic parameters
subj ect
number
N
data
number
n
sex
a. number of patients and data
128
32
77
172
54
95
MAP
HR
(mmHg) (beat/min)
26
f
54
70.0
4.9
17.6
(mmHg･
min/L)
SVR
max
min
mean
13.0
1.4
5.0
COtd
(l/min)
age
(y)
84
26
63
b. patients statistics
11.9
1.4
4.8
COpdd
(l/min)
height
(cm)
179
140
160
37.7
8.1
18.8
MTT
(s)
weight
(kg)
110
35
63
51
19
30
Hct
(%)
BSA
(m2)
2.0
1.1
1.6
100
88
97
SpO 2
(%)
BSA body surface area, SAP:systolic arterial pressure, DAP: diastolic arterial pressure, MAP: mean
arterial pressure, HR:heart rate, SVR: systemic vascular resistance(=MAP/CO), Hct: hematocrit
表 3.1
HR について，COtd との Pearson の相関を調べた．height，weight，
BSA は共相関するため，COtd との相関係数が一番大きい weight を独
立変数として採用し，height，BSA は除外した．1/MTT は MTT より
相関係数が高かったため 1/MTT を採用した．残った変数について，相
関係数が大きい順に 2 変数，3 変数，4 変数と独立変数を選び，COtd
を従属変数とした重回帰モデルを作成し，各モデルについて赤池の情報
量基準 AIC を計算し，AIC が最小となるものを最適なモデルとして採
用した．
  Se  
AIC = n ln 2π  + 1 + 2( p + 1)
n 
 
(3.9)
n は標本数，Se は残差平方和，p は独立変数の数である．重回帰モデル
で計算した CO を COmlr と定義する．
3.3.3
分析
COpdd と各回帰モデルで計算した CO について，COtd との相関分析
および，COtd との差について Bland-Altman 分析を行い，mean, SD，%
誤差(=100×1.96×SD/mean)[39]を評価した．
COtd との相関係数が高く，差も小さかった COmw，COmb，COmlr
および COpdd について血管抵抗と測定誤差(CO/COtd－1) との関係を
調べた．
55
3.4 結果
3.4.1
単回帰分析モデル
単回帰分析 モデル
COtd と 1/MTT，height/MTT, BSA/MTT, weight/MTT の相関プロッ
トを図 3.2 に示す．直線回帰の相関係数を図中に示す．作成した単回帰
モデルの CO 計算を式(3.10)-(3.13)に示す．
COm = 73.8 / MTT + 0.749
(3.10)
COmh = 0.469 × height / MTT－0.660
(3.11)
COmb = 44.0 × BSA / MTT + 0.846
(3.12)
COmw = 0.930 × weight / MTT + 1.55
(3.13)
3.4.2
重回帰分析モデル
重回帰分析 モデル
各変数の COtd との Pearson の相関係数を表 3.2 に示す．独立変数と
して 1/MTT，weight，age，HR を選び，2 変数，3 変数，4 変数で重回
帰分析を行い AIC が最小だった 2 変数モデルを重回帰モデルとして採
用した．重回帰モデル式を(3.14)に示す．
COmlr = 60.7 / MTT + 0.061×weight – 2.36
表 3.2
(3.14)
各変数の COtd との相関係数
sex
0.09
age
-0.46
height
0.40
ＢＳＡ
0.47
weight
0.56
Hct
-0.06
SpO2
MTT
1/MTT
MAP
PP
HR
0.00
-0.57
0.64
0.06
-0.07
0.30
56
25
height/MTT (cm/s)
0.14
1/MTT (1/s)
0.12
0.1
0.08
0.06
0.04
r = 0.64
0.02
0
20
15
10
5
r = 0.69
0
0
5
10
0
15
COtd(L/min)
15
12
weight/MTT (kg/s)
BSA/MTT (m2/s)
10
COtd(L/min)
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
r = 0.73
10
8
6
4
r = 0.77
2
0
0
0
5
10
0
15
5
10
15
COtd(L/min)
COtd(L/min)
図 3.2
5
COtd と 1/MTT, height/MTT, BSA/MTT,weight/MTT の関係.
n=175
57
3.4.3
回帰分析と
回帰分析 と BlandBland-Altman 分析
COpdd と各モデルの CO について，COtd との差(mean)，標準偏差(Ｓ
Ｄ)，%誤差および，COtd との間の直線回帰の相関係数と回帰式の傾き
a，切片 b を表 3.3 に示す．回帰モデルの CO の COtd との差(mean)は，
モ デ ル を 作 成 し た デ ー タ で あ る た め に 全 て 0 と な っ て い る ． SD は
COmw ， COmlr ， COpdd の 順 に 小 さ く ， そ れ ぞ れ 1.13 ， 1.15 ，
1.19(L/min)，%誤差は COmw，COmlr，COmb の順に小さく，それぞ
れ 44.8，45.6，47.5%だった．相関係数は，COmw が 0.77 と最大で，
COpdd，COmlr が次いで 0.76 だった．各モデルの切片と係数の p 値お
よび 95%信頼区間を表 3.4 に示す．COmb，COmw，COmlr は切片，
係数ともに p 値は 5%以下であり信頼できるモデルと考えられる．COm，
COmh は切片の p 値が 5%の優位水準を超えており，これらのモデルの
信頼性は低い．
表 3.3
model
COpdd
COm
COmh
COmb
COmw
COmlr
COtd と回帰 CO の比較
mean
SD %error
(L/min)
-0.14 (L/min)
1.19
47.7
0.00
1.36
53.7
0.00
1.28
50.5
0.00
1.20
47.5
0.00
1.13
44.8
0.00
1.15
45.6
58
r
0.76
0.64
0.69
0.73
0.77
0.76
a
0.73
0.41
0.48
0.53
0.59
0.57
b
1.18
2.94
2.60
2.31
2.05
2.13
表 3.4
model
COm
COmh
COmw
COmb
COmlr
各モデルの切片と係数の p 値と 95%信頼区間
変数
切片
1/MTT
切片
height/MTT
切片
weight/MTT
切片
BSA/MTT
切片
1/MTT
weight
係数
0.749
73.8
0.660
0.469
1.55
0.93
0.85
44.0
-2.36
60.7
0.061
p値
下限 95% 上限 95%
0.063
-0.04
1.54
< 0.001
60.4
87.2
0.066
-0.04
1.36
< 0.001 0.395
0.543
< 0.001
1.09
2.02
< 0.001
0.81
1.05
< 0.01
0.24
1.45
< 0.001
37.8
50.1
< 0.001 -3.38
-1.35
< 0.001
48.8
72.5
< 0.001 0.046
0.076
COpdd および 各回 帰モデ ルの CO と COtd の関 係を図 3.3 に，
Bland-Altman プロットを図 3.4 に示す． Bland-Altman プロットは図
中に COtd との差 mean，95%信頼限界である mean±2SD のラインを図
中に示した．COpdd，COmw，COmb，COmlr について SVR と測定誤
差(COm/COtd－1) との関係を図 3.5 に示す．COpdd の誤差は SVR と
の相関は見られず，COmw，COmb，COmlr は高い相関を示し高 SVR
で過大評価する傾向が見られた．
59
14
12
12
COmw (L/min)
COpdd (L/min)
14
10
8
6
4
r = 0.76
2
10
8
6
4
r = 0.77
2
0
0
0
2
4
6
8
10 12 14
0
2
14
14
12
12
10
8
6
4
r = 0.73
2
6
8
10 12 14
COtd (L/min)
COmlr (L/min)
COmb (L/min)
COtd (L/min)
4
10
8
6
4
r = 0.76
2
0
0
0
2
4
6
8
10 12 14
0
COtd (L/min)
図 3.3
2
4
6
8
10 12 14
COtd (L/min)
COpdd, COmw, COmb, COmlr と COtd の関係.
60
n=175
8
COmw - COtd (L/min)
COpdd - COtd (L/min)
8
6
4
mean +2SD
2
mean
0
-2
-4
mean -2SD
mean = -0.14 (l/min)
SD = 1.19 (l/min)
-6
-8
0
2
4
6
8
6
4
2
0
mean
-2
-4
mean -2SD
mean = 0.00 (l/min)
SD = 1.13 (l/min)
-6
-8
10 12 14
0
(COpdd + COtd) / 2 (L/min)
2
4
6
8
10 12 14
(COmw + COtd) / 2 (L/min)
8
COmlr - COtd (L/min)
8
COmb - COtd (L/min)
mean +2SD
6
mean +2SD
4
2
mean
0
mean -2SD
-2
-4
mean = 0.00 (l/min)
SD = 1.20 (l/min)
-6
-8
0
2
4
6
8
4
mean +2SD
2
mean
0
mean -2SD
-2
-4
mean = 0.00 (l/min)
SD = 1.15 (l/min)
-6
-8
10 12 14
0
(COmb + COtd) / 2 (L/min)
図 3.4
6
2
4
6
8
10 12 14
(COmlr + COtd) / 2 (L/min)
COpdd, COmw, COmb, COmlr と COtd の
Bland-Altman プロット.
61
n=175
2.0
1.5
1.5
COmw/COtd - 1
COpdd/COtd - 1
2.0
1.0
0.5
0.0
-0.5
r = 0.15
-1.0
1.0
0.5
0.0
-0.5
r = 0.81
-1.0
0
50
100
0
2.0
2.0
1.5
1.5
1.0
0.5
0.0
-0.5
r = 0.81
-1.0
1.0
0.5
0.0
-0.5
r = 0.75
-1.0
0
50
100
0
SVR (mmHg・min/L)
図 3.5
100
SVR (mmHg・min/L)
COmlr/COtd - 1
COmb/COtd - 1
SVR (mmHg・min/L)
50
50
100
SVR (mmHg・min/L)
血管抵抗と COpdd, COmw, COmb, COmlr の誤差との関係
n=175
62
3.5
3.5.1
考察
循環モデル
循環 モデルと
モデル と MTT
図 3.6 は循環の模式図である．ICG は中心静脈に投与された後，血流
に乗って右心，肺を通り，左心より上行大動脈に拍出され，血液の一部
が大動脈弓部で腕頭動脈から右総頚動脈，および左総頚動脈に分岐し，
鼻翼を含む頭部の組織に運ばれる．ICG 投与から大動脈弓までの間は心
臓のシャントなどが無ければ 1 本の管とみなすことが可能であり，右心，
肺，左心の血液量を合わせて中心血液量 CBV（L）とすると，この間の
循環時間 T0=CBV/Q0 である．ここで Q0(L/s)は 1 秒あたりの心拍出量
であるから，T0=CBV/(CO/60)である．
次に血管抵抗について考える．R1 を頭部の血管抵抗，R2 を頭部以外
の血管抵抗とすると，R1 に流れる血流量は Q1=(CO/60)×SVR/R1 であ
る．ここで SVR は総血管抵抗 R1×R2/(R1+R2)である．大動脈弓部から
センサまでの血管を 1 本の管と仮定して，その容積を BV1 とすると，
T1=BV1/Q1=BV1×R1/(CO/60×SVR)である．MTT は，MTT=T0+T1 な
ので,
MTT=CBV/(CO/60)+(BV1×R1/SVR )/(CO/60)
= (CBV+BV1×R1/SVR) ×60 / CO
(15)
原理的にも MTT と CO は反比例の関係となる．
63
図 3.6
循環の模式図
64
3.5.2
血管抵抗の
血管抵抗 の 影響
図 3.5 に示すよう，MTT を用いた COmw，COmb，COmlr の誤差は
いずれも SVR と高い相関を持ち，高 SVR においては CO を過大評価す
ることがわかる．式(3.15)で，SVR が右辺第二項の分母に入っており，
高 SVR は MTT を短縮するため，MTT を使用する CO 推定モデルが高
SVR で CO を過大評価したのは原理的な特徴であり弱点であることが
わかる．一方，COpdd は原理上 SVR との関係はなく，図 3.5 のデータ
もそれを示している．図 3.7a に全データの SVR と COtd の関係を示す．
SVR は COtd と逆相関を示したが，SVR=MAP/CO として計算されるた
め原理的にも妥当である．回帰モデルの中で最も COtd との一致が良か
った COmw の Blant-Altman plot について SVR≧30 のデータを closed
circle とし，SVR<30 を cross としたものを図 3.7b に示す．高 SVR の
患者は低 CO に多く，MTT を使ったモデルは低 CO を過大評価する傾
向がある．
65
14
COtd (L/m)
12
10
8
6
4
2
0
0
50
100
SVR (mmHg・min/L)
COmw - COtd (L/min)
図 3.7
血管抵抗と心拍出量の関係. n=175
4
3
2
mean +2SD
1
0
mean
-1
mean -2SD
-2
-3
-4
0
2
4
6
8
10 12 14
(COmw + COtd) / 2 (L/min)
closed circle: SVR≧30，cross: SVR<30
図 3.8
COmw と COtd の Bland-Altman plot. n=175
66
3.5.3
血液量の
血液量 の 影響
CBV，BV1 は式(3.15)右辺で MTT と正相関する．weight/MTT を使
っ た モ デ ル の COtd と の 相 関 係 数 や 差 が 1/MTT, height/MTT ，
BSA/MTT に比べて良好だった原因として，weight（kg）は容積(cm 3)
を反映し，容積の個体差を補正した可能性が考えられる．CBV, BV1 が
特殊な値となるような病態においては，MTT を使うモデル
で計算した CO は COtd と乖離する可能性が考えられる．また，今回我々
は ICG を中心静脈に投与したが，末梢静脈から投与する場合は右心に
流入するまでの容積の影響で最適な係数が変わる可能性がある．
3.5.4
3.5.4.1
pulse dye densitometry の 誤差
脈波振幅
今回の検討は，色素濃度図の初循環波形が単調増加，単調減少を示す，
ノ イ ズ が 混 入 し な い 良 好 な デ ー タ だ け を 使 い 検 討 し た ． pulse dye
densitometry は原理的に脈波から血中物質濃度を計測するため，脈波
が小さい，すなわち信号が小さい場合は，初循環波形にノイズが混入し
て良好な測定ができなくなるケースが増えるため，初循環波形が歪んだ
ときに，COpdd および MTT を用いた推定モデルが受ける影響について
はさらに検討する必要がある．
3.5.4.2
ICG 投与量誤差の
投与量誤差 の 影響
PDD 法による CO は式(3.8)のとおり ICG 投与量を初循環面積で除算
するため，PDD 装置に入力する ICG 投与量は正確である必要があるが，
67
MTT は投与量により変化しないため，MTT を用いたモデルでは ICG
投与量の入力は不要である．
Hb 入力値誤差の影響
3.5.4.3
式(3.7)に示すように，PDD は Hb と ICG の比を計算するため，COpdd
測定では，正確に測定した Hb 値の入力が必要であるが， MTT を用い
たモデルは Hb 値の入力は不要である．
3.5.5
他方式との
他方式 との比較
との 比較
Peyton らが臨床で使用されている低侵襲心拍出量計測装置の手術室，
ICU における測定精度について 2000 年以降に publish された研究 47
件を分析してメタアナリシスを行っている[40]． pulse contour 法，
esophageal Doppler 法 ， partial carbon dioxide rebreathing 法 ，
transthoracic bioimpedance 法の熱希釈法との差(mean±SD)はそれぞ
れ，-0.00±1.22，-0.77±1.07，-0.05±1.12，-0.10±1.14 (L/min)，%誤差
はそれぞれ 41.3，42.1，44.5，42.9%，相関係数はそれぞれ 0.75，0.69，
0.57，0.79 と報告されている．この数字は，今回我々が作成した COmw
のモデルの値と大きな差はみられなかったが，本論文の分析はモデルを
作成したデータについてのみ行っているため，他方式と精度を比較する
ためには別に評価用データによる分析を行う必要がある．また，MTT
を用いるモデルは高 SVR において CO を過大評価する傾向がみられた．
心不全や敗血症などの重症循環不全を治療する際，CO 値が治療により
どのように変化していくかを追っていくことが重要であり，一人の患者
においても複数回 CO 値を計測することが要求される．本論文では治療
の過程での経時的な測定の精度については検討しておらず，今後の課題
である．
68
3.6
まとめ
MTT を用いた CO 推定モデルは COtd と良好な相関が得られた．
COpdd は ICG 投与量と入力 Hb 値の誤差の影響を受けるが,MTT を使
用した CO 計算モデルは原理的にこの影響を受けない．MTT から CO
を推定する方法は，患者の Hb 値が不明の場合に ICG 投与量の精度を
気にせず測定可能であり,臨床での循環の把握を簡単に行うことができ
る可能性がある．
MTT を用いた CO 推定モデルは血管抵抗，血液量の影響を受けるため，
補正方法の考案が望まれる．また，治療の過程での経時的な測定におい
て精度が許容できるかについては，さらに検討する必要がある．
69
第４章
結論
本論文は，PSP を用いた新たな循環計測技術の開発を目的に行った研
究について論じた．第 1 章では PSP の応用技術である pulse oximetry,
pulse dye densitometry の技術背景および測定原理について述べた．
第 2 章では末梢循環で計測される PSP のメカニズムの研究について
述べた．パルスオキシメータのモデルとして１．測定領域への血液の流
入，２．組織酸素代謝，３．血液の流出，を考慮したパルスオキシメト
リの新たな末梢血管電気回路モデルを作成した．健常者 6 例で手の水平
位置を変えたときに発生する脈波の変化と SpO 2 誤差を測定し，作成し
た電気回路モデルを使ったシミュレーションを行い，脈波変化と誤差の
メカニズムを表現することができた．誤差のメカニズムの解明は測定精
度を向上するための第一歩となる．
第 3 章では PDD により得られる平均循環時間 MTT を用いて心拍出
量を推定する数式モデルを提案作成し，臨床データを用いて測定精度の
評価を行った．MTT を用いて推定した心拍出量は熱希釈法と良好な相
関が得られた． MTT から CO を推定する方法は，患者の Hb 値が不明
の場合に ICG 投与量の精度を気にせず測定可能であり,臨床での循環の
把握を簡単に行うことができる可能性がある．
第 2 章で述べた末梢循環の研究は，末梢の血管抵抗，血液量，灌流圧，
酸素消費などを示す新たな循環指標開発のベースとなるものであり，末
梢の循環および酸素消費に障害が発生する糖尿病や敗血症の診断や病
態把握に応用できる可能性がある．血圧が低下した際に重要臓器である
脳，心臓はオートレギュレーションにより血流が維持されるが，消化管，
骨格筋，皮膚等の血流は減少する．末梢循環の悪化は消化官等の臓器血
70
流の悪化を示唆するものであり，末梢循環計測技術の開発は救急や ICU
などでの患者管理向上にも寄与することが期待できる．第３章で述べた
循環時間計測はインジケータに ICG を使用し静脈投与を行っているが，
酸素を吸入した際に発生する動脈血酸素飽和度変化を計測すれば，さら
に簡単な循環計測が可能と考えられる．PSP は指などの生体組織にプロ
ーブを貼り付けるだけで①簡単，②無侵襲，③連続に測定ができるとい
う多くの長所を持っており，患者に負担をかけずに生体計測情報を得る
こが可能である．PSP を応用した新たな生体計測技術の開発は，患者の
安全に寄与し QOL を向上するだけでなく，病院外での健康管理などに
も広く貢献していくものと考えられ，今後さらなる PSP による新たな
技術開発が期待される．本研究は PSP を応用した新たな生体計測技術
開発のベースの一つとなるものである．
71
謝辞
本論文は，奈良先端科学技術大学院大学在学中および千葉大学在学中
に行った研究をまとめたものである．
奈良先端科学技術大学院大学の湊小太郎教授には，論文執筆の機会を
与えていただき，また執筆にあたり数々のご教示と激励をいただきまし
たことに心から感謝し，厚く御礼申し上げます．
学位論文審査において，貴重なご指導とご助言を頂いた奈良先端科学
技術大学院大学の金谷重彦教授，杉浦忠男准教授，大阪電気通信大学の
田村俊世教授に心より感謝申しあげます．
大阪電気通信大学の田村俊世教授には，千葉大学在学中から現在に至
るまでご指導を賜り，研究の進め方，考え方，まとめ方など懇切丁寧に
ご教授いただきました．深く感謝申し上げます．
私の研究をお許しいただき支援くださった日本光電工業株式会社の
荻野和郎会長，鈴木文雄社長，中川辰哉取締役，荻野記念研究所所長山
森伸二博士に感謝申し上げます．
学位取得の動機を与えてくださり，ずっと励まし指導くださった鎗田
勝博士と，私の社会人人生において問題解決の方法，工学や物作りの知
識など多くのことをご教示くださった武田朴博士に感謝いたします．
私がパルスダイデンシトメータの開発を担当した 20 年前から現在に
いたるまで，血液減光やパルスフォトメトリについて原理，実験方法，
考え方などあらゆることを教えてくださり，研究に向かう姿勢を示して
下さった青柳卓雄博士に深く感謝いたします．
共にパルスダイデンシトメータの開発に携わった布施政好さん，金本
理夫さん，謝承泰さん，平原英昭さんに深く感謝いたします．また，パ
ルスフォトメトリについて多くのことを教えてくださり，議論をさせて
いただいた鵜川貞二博士，伊藤和正さん，臼田孝史さん，高村義明さん，
72
荻野記念研究所の皆様，バイタルセンサ部の皆様に感謝いたします．
パルスダイデンシトメータの開発を共に行い,メディカルの立場から
数々のご指導，ご教示を下さった，石原弘規先生，飯島毅彦先生，公文
啓二先生，春名優樹先生，渡辺泰彦先生，上山博史先生，谷上博信先生，
小竹良文先生，野入英世先生，故今井孝祐先生に深く感謝いたします．
最後になりましたが，著者の大学院進学と研究活動に対して暖かく見
守り，心の支えとなってくれた妻子と両親に，心から感謝いたします．
本研究の一部は平成２４年度地域イノベーション戦略支援プログラ
ム「無意識生体計測・検査法によるヘルスケアシステムの開発」の助成
を受けたものである.ここに記して感謝の意を表します．
73
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学術論文
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ンドシアニングリーン(ICG)の平均循環時間による心拍出量の推定，生
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共著
青柳卓雄，布施政好，金本理夫，謝
承泰，小林直樹，町田和子，宮坂
勝之：パルスオキシ メトリの理論的実験 的検討，生体医工 学 50(3)，
299-307，2012
木本奈津子，小林直樹，鎗田
勝，田村俊世，湊
小太郎：センサの横
ずれが SpO 2 値へ与える影響，生体医工学 50(6)，651-657，2012
国際会議発表
Naoki Kobayashi, Natsuko Kimoto, Masaru Yarita, Toshiyo Tamura,
Kotaro Minato: The effects of venous pulse on plethysmogram and
SpO 2 value when measured at the head, World Congress 2012
Medical Physics and Biomedical Engineering. Beijing, China.
80
国内発表
小林直樹，田村俊世，湊
小太郎：動脈血液の流入，組織酸素消費，静
脈血液の流出を考慮した新たな電気回路モデルによるパルスオキシメ
トリ誤差の検討： 生体医工学シンポジウム 2012, 大阪
81