薬事・食品衛生審議会 薬事分科会 [報道発表用資料 ]

審科
生
衛分
口
ｍ
食
事
・
事
薬薬
議 会
食 品衛 生審 議会 薬事 分科会
薬事 ・
[ 報 道発表 用 資料 ]
1∼ 28 担 当 :審 査管理課 審査調整 官 藤井 (内線 2740)
29、 30 担 当 :医 療機器 ・再生 医療等製品担 当参事 官室
課長補佐 柳沼 (内線 2901)
医薬品 ムル プ レタ錠 3mgの 生物 由来製品及 び特 定生物 由来製品 の指定 の
の指
要否、製造販 売承認 の可 否、再審 査期 間 の指 定並 びに毒薬 又はbll薬
定 の要否 に つい て
医薬 品 ベ ンテ イ ビス吸入液 10μgの 生物 由来製 品及び特定生物 由来製 品
の指定 の要否、製造販売承認 の可否、再審査期 間 の指定並 びに毒薬又は
劇薬 の指定 の 要否 について
医薬品 イ フェクサ ー SRカ プセル37 5mg及び 同 SRカ プセル75mgの 生物
由来製 品及 び特 定生物 由来製 品 の 指定 の 要否、製造販売承認 の可否、再
審査期間 の指 定並 びに毒薬又 は劇薬の指定の要否 に ついて
医薬品 コパ キ ソン皮下注 20mgシ リンジの生物 由来製 品及 び特定生物 由
来製 品 の指定 の 要否、製造 販売承認 の可否、再審査期間 の指定並 びに毒
の 指定 の要否 につ いて
薬又 はbll薬
医薬品 ピー トル チュ ア プル 錠 250mg及 び同 チ ュアプル錠 500mgの 生物
由来製品及 び特 定生物 由来製 品 の指定 の要否、製造販売承認 の可否、再
の指定 の 要否 について
審査期間 の 指定並 びに毒薬又 はEll薬
医薬品 マ リゼ ブ錠 25mg及 び同錠 12 5mgの生物 由来製 品及 び特 定生物 由
来製 品 の指定 の要否、製造販売承認 の可否、再審査期間 の指定並 びに毒
薬又 は劇薬 の 指定 の要否 に つい て
医薬 品 ゼ ビア ックス ロー シ ョン2%の 生物 由来製品及び特定生物 由来製
品 の指定 の要 否、製造販売承認 の 可否、再審査期間 の指定並 びに毒 薬 又
は劇薬 の指定 の要 否 について
医薬品 ス ピオル トレス ピマ ッ ト28吸入及 び同 レス ピマ ッ ト60吸 入の生
物 由来製 品及 び特 定生物 由来製 品 の指定 の要否、製造販売承認 の可否、
の指定 の 要否 につ いて
再審査期間 の 指定並 びに毒 薬又 はbll薬
医薬 品 カ プ レル サ錠 100mgの 生物 由来製品及 び特定生物 由来製品 の指
定 の要否、製造販売承認 の 可否、再審査期間 の 指定並 びに毒薬又 は劇薬
の指定 の要否 につ いて
10
医薬品 ヨンデ リス点滴静 注用 0 25mg及び同点滴静注用 lmgの 生物 由来
製 品及 び特定 生物 由来製 品 の指定 の要否、製造販売承認 の可否、再審査
期間の指 定並 びに毒薬 又は 劇薬 の指定 の要 否 について
医薬品 ロコ アテ ー プの生 物 由来製品及 び特定生物由来製品 の指 定 の要
の指定
否、製造販売 承認 の可 否、 再審査期間 の 指定並 び に毒薬又はEll薬
の要否 について
12
13
医薬品 ミテ ィキ ュアダニ 舌下 錠 3,300」AU及 び同 ダニ舌下錠 10,000 JAU
の生 物 由来製 品及 び特定生物 由来製品 の指 定の要否、製造販売承認 の可
否、再審査期 間 の指定並 び に毒薬 又は劇薬 の指 定の要否 につ いて
医薬品 ヴィキラ ックス配 合錠 の生 物 由来製 品及び特定生物 由来製品 の
指定 の要否、 製造販売承認 の可否、再審査期間 の指定並 びに毒 薬又 は劇
薬 の指定 の 要否 につ いて
14
15
16
17
18
19
20
医薬 品 オ ク トレオ ス キ ャ ン静 注 用 セ ッ トの生 物 由来製 品及 び特 定生 物
由来製 品 の 指 定 の 要否 、 製造 販売 承認 の 可 否 、再審 査期 間 の 指定 並 び に
の 指定 の 要 否 につ いて
毒 薬又 は a l l 薬
希 少疾 病 用 医薬 品 の 指 定 につ いて
カル フ ィル ゾ ミブ、 ベ ダキ リンフ マル 酸 塩 、
ベ バ シズ マ プ ( 遺伝 子組 換 え) 、 ポナ チ ニ ブ塩 酸 塩
医薬 品トラクリア錠 6 2 5 m g の製造 販 売承認 事 項 一 部変更 承 認 の可 否及 び再
審 査期 間 の指 定 について
医 薬 品アイノフロー 吸入 用 8 0 0 p p m の 外 国製 造 医薬 品製 造 販 売承 認事項 一 部
変更承認 の可 否 及び再 審 査 期 間 の指 定 について
医薬 品イグザ レルト錠 1 0 m g 及 び同錠 1 5 m g の 製 造 販売承 認事項 一 部 変更 承
認 の 可否 及び再審 査期 間 の 指 定 について
医薬品トラクリア小 児用 分 散 錠 3 2 m g の 生 物 由来製 品及び特 定生物 由来製 品
の指 定の要 否、製造販 売 承 認 の 可否、再審 査期 間 の指定並 びに毒 薬又 は劇 薬
の指 定 の要 否 について
医薬 品ラミクター ル 錠 小 児用 2 m g 、同錠 小 児用 5 m g 、同錠 2 5 m g 及 び同錠
1 0 0 m g の 製造 販売承認 事 項 一部 変更承認 の可 否 及び再 審 査期 間 の指定 につ
い￢
〔
21
医薬品ザガーロカプセル01mg及 び同カプセル0.5mgの生物 由来製品及び特
定生物由来製品の指定 の要否、製造販売承 認の可否、再審 査期間の指定並び
に毒薬又は劇薬の指定の要否について
22
医薬品エクメット配合錠LD及 び同配合錠 HDの 生物由来製 品及び特定生物 由
来製 品の指定 の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並びに毒薬又
は濠1薬の指 定の要否について
23
医薬品ブイフェンド錠 50 mg、同錠 200 mg、同 200 mg静 注用及び同ドライシ
ロップ2800 mgの 製造販売承認事項 一部 変更承認 の可否及び再審査期間の指
定について
24
25
26
27
医薬品レミケード点滴静注用 100の製造販売承認事項一部 変更承認 の可否
及び再審査期 間の指定について
医薬品リュープリンPRO注 射用キット22.5mgの生 物由来製 品及び特定生物 由
来製品の指 定の要否、製造販売承認の可否、再審査期間の指定並 びに毒薬又
の指定 の要否について
はall薬
医薬品シプロキサン注200mgの 製造販売承認事項 一部変更承認 の可否及び
再審査期間の指定について
医薬品アレルゲンスクラッチエキス陽性対照液 「
ドノ
イ」ヒスタミンニ 塩酸塩の生
物 由来製品及び特定生物 由来製 品の指定の要否、製造販売承認 の可否、再
審査期間の指 定並びに毒薬 又は劇薬の指定の要否について
８ ９
２ ２
放射性医薬品基準の一部 改正について
テムセルHS注 」 の製造販売承認の可否、条件及 び期
再生医療等製品 「
限 の要否並 びに再審査期間 の指定 の要否 に ついて
再生医療等製品 「ハー トシー ト」 の製造販売承認の可否、条件及 び期
限 の要否並 びに再審査期間 の指定 の要否 に ついて
別紙様式 3
(新開発表用 )
1
販 売名
ムル プ レタ錠 3mg
2
一 般名
ルス トロンボパ グ
3
申請者名
塩野義製薬株 式会社
4
成分 ・含量
1錠 中,ル ス トロ ンボ パ グ3mg含 有
5
用 法 ・用 量
通常,成 人 にはル ス トロンボパ グ として3mgを 1日1回 ,7日 間経 口投与す る.
6
効 能 ・効果
待機 的 な観血 的手技 を予定 してい る慢性肝疾 患患者 にお け る血小板減少症 の
改善
7
備考
は, トロンボポエ チ ン受容体作動薬 であ り,今 回,待 機的な観 血的手技
本斉」
を予定 してい る慢性肝疾患患者 における血小板減少症の改 善 につい て申請 し
た ものである.
・添付文書
(案)は 別紙 として添付
。原体及 び製斉」
は毒薬又 は劇 薬 に該当 しない
[承認条件 ]
医薬品 リス ク管理計画 を策定 の上,適 切 に実施す る こと.
● ●年● 月作成 ( 第 1 版 )
日本標 準商 品分類番号
873399
貯 法 : 気 密容器 ・室温保存
使 用期限 : 外 箱等 に表示
承認 番 号
経 口血 小板 産 生促 進 剤 / ト ロンボ ポ エ チ ン受容 体 作 動 薬
処方箋医薬品注1 )
ム
跨
薬価収載
販売開始
国 際誕 生
3mg
ルス トロンボパグ錠
($ >zrt+ryis
禁忌 ( 次の患者には投与 しないこと) 】
【
1 本 剤の成分 に対 し過敏症の既往歴 の ある患者
2 重 度の肝機能障害 ( C h i l dP―
u g h 分類 C ) の ある患者 [ 血中
1 安
:3 本
￨
:
い
い
に開始す ること。
剤 を再投 与 した場合 の 有効性 及 び安全性 は検討 され て
な い。特 に,血 小板数 が本剤投与開始前 の値 に復帰 して
な い患者 では他 の治療法 を選択す る こと。
使用上の注意】
【
濃度が上昇す るおそれが ある。また, 臨 床試験での使用経
験 はない。]
1 慎 重投与 ( 次の患者には慎重 に投与す る こと)
( 1 ) 血 栓症 , 血 栓塞栓症 を有す る患者 又はそれ らの既往歴 を有す
組成 ・性状】
【
1
る患者 [ 血栓症 又は血栓 塞栓症 の発現 リス クが高 くなるおそ
組成
ムル プ レタ錠 3mg
販 売名
成分 ・含量
( 1 錠中)
添加物
れ が ある。 また, 臨 床試験 での使 用経験 はない。]
( 2 ) 門 脈 血流 が遠肝性 の患者 [ 血栓症又は血栓塞栓症 の発現 リス
ル ス トロンボパ グ 3mg
クが高 くな るおそれ がある。 また , 臨 床試験 での使用経験 は
D マ ン ニ トー ル , 結 晶 セ ル ロー ス , 酸 化 マ グネシ ウム , ラ ウ
リル 硫 酸 ナ トリウム , ヒ ドロ キ シプ ロピルセル ロー ス, カ ル
メ ロー ス カ ル シ ウム , ステ ア リン酸 マ グネ シ ウム , ヒプ ロ メ
ロー ス, クエ ン酸 トリエ チ ル , 酸 化チ タン, 三 二酸 化鉄 , タ
ルク
性状
販 売名
性 状
剤形
ムル プ レタ錠 3mg
微 赤 色 ∼ 淡 赤 色の円形 の フ ィル ム コー テ ィン グ錠 であ る。
表面
裏
面
側
の増加 が得 られ な い場合 が あ るた め, 必 要 に応 じて血小板 輸
血 の 準備 をす るな ど, 適 切 な措置 を講 じるこ と。[ 「
臨床成績J
の項 参照]
( 2 ) 血 小板 数 が正 常範 囲以 下 で あ つて も血栓 症 が 報 告 され て い
( 3 ) 観 血 的手 技後 に血栓症 を発 現 した症 例 が 報 告 され てい るた
面
め , 本 剤投与開始後 は観察 を十分 に行 うこ と。
( 4 ) 本 剤 の 投 与終 了 又は 中止 後 に血 小板 数 が 本 剤 投 与開始 前 の
値 に復帰す るため, 易 出血性 となる可能性 を考慮 して観 察 を
約 019g
重量
識 別 コー ト
( 1 ) 本 剤 を投 与 して も, 観 血的 手技 の 実施 に際 し十分 な血小板数
発現 に注 意す るこ と。
直径 約 7 0nun
厚 さ 約 4 0mn
大きさ
2 重 要 な基本的注意
るた め, 観 察を十分 に行 い , 血 小板数 にかかわ らず血栓症 の
③ O□
外形
な い。]
十分 に行 い , 必 要 に応 じて適切 な処置 を行 うこと。 [ 「
臨床成
0551 :3
績 J の 項参照]
効能 ・効果】
【
3 副
作用
待機 的 な観血 的 手技 を予定 して い る慢 性肝疾 患患者 に お け る血
承認 時 にお ける安全性評価対象例 1 5 7 例 X 中 , 臨 床検査値 の
小板減 少症の改善
:
<効
:
能 ・効果に関連 す る使 用上の注意 >
1 血 小板数等 の臨床検査値及 び臨床症状, 観 血的手技 の種類 :
か らみ て 出血 リス クが 高 い と考 え られ る場合 に使 用す る :
こと。 [ 臨床試験 では血小板 数 5 万 / μL 未 満 の患者 を対象 :
異 常変動 を含む副作用 は 2 1 例
とした。 ( 「
臨床成績」 の項 参照) ]
:
2 開 腹 , 開 胸 , 開 心, 開 頭又 は臓器 切除を伴 う観血的手技 の :
場合 は, 本 斉1 の投与 を避 け る こ と。 [ 有効性及 び安 全性 は :
確 立 していない。]
:
用法 ・用量】
【
通常 , 成 人にはルス トロンボパ グ と して 3 n g を 1 日 1 回 , 7 日 間
経 口投与す る。
< 用 法 ・用量 に関連 す る使用上の注意 >
1 本 剤投与 中は血小板数 に留 意 し, 少 な くとも, 本 剤 の投与
開始 か ら 5 日 後 を 目安 に 1 回 は血小板数 を測定 し, そ れ以
降 も測定 した血小板数 を考慮 し, 必 要に応 じて血小板数 を
測定す る こと。 血小板数 が 5 万 / μL 以 上 とな り, か つ本
剤投与開始前 か ら 2 万 / μL 以 上増加 した場合 は, 本 剤 の
投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこと。
2 本
剤 の投与 は,観 血的手技 の施 行予定 日の 8∼ 13日 前 を 目
注 1)注 意 一医師等 の処 方箋 に よ り使用す ること
な副作用 は, 発 熱 3 例
( 1 3 4 % ) に 認 め られた。 主
(19%),発 疹 3例
(19%)で
あつ
た。
※ : 国 内で実施 された第 I 相 ( 1 試 験) , 第 Ⅱ相 ( 3 試 験) ,
第 Ⅲ相 ( 1 試験) の 計 5 試 験 を合算 した。
なお , 第 Ⅱ相 は 0 2 5 ∼ 4 n g / 日の範 囲で検討 され た。 承認
用量は 3 m g / 日である。
( 1 ) 重 大 な副作用
血栓症 ( 2 % 未 満) : 門 脈血栓症 , 腸 間膜 静脈 血栓症 等が あ ら
われ るこ とがあるの で , 観 察 を十分 に行 い , 異 常が認 め られ
た場合 には適切 な処置 を行 うこ と。
( 2 ) そ の他の副作用
次 の症 状 があ らわれ るこ とが あるので, 観 察 を十分 に行 い ,
この よ うな症状 が あ らわれ た場 合 に は適 切 な処 置 を行 うこ
と。
2%未 満
種類＼頻度
皮膚
発疹
血液
白血球数減少, 血 中フ ィブ リノゲン減少, フ ィ
ブ リンD ダ イマー増加, F D P 増加
肝臓
AST(00T)上 昇,ALT(GPT)上
昇 , ビ リル ビン
上昇
消化器
悪心
精神神経系
頭痛
と。
TmaxX
(hr)
6
44 9
(29 1)
40
(35-40)
1340
(215)
23 2
(178)
(214)
2
6
897
(158)
38
(3 5-4 0)
2210
(160)
20 4
(79)
0 905
(159)
4
6
213
(57)
38
(3 5-4 0)
20 5
(90)
0 757
(81)
※ 1:幾 イ
可平均値 (%変 動係数)
※2:中 央値 (最小値―
最大値)
2)反 復投与
健康成人男性各 6例 に,025,05,2mg(す べ て承認外用量)
を 1日 1回 朝食後 14日 間反復経 口投与 (承認外用法)し た
ときの薬物動態パ ラメー タを表 2に ,初 回投与直前∼初回投
(1)妊 婦又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦人 には,治 療 上の有益
性 が危 険性 を上回 る と判 断 され る場合 にのみ投与す るこ と。
与後 168時 間 (8日 目投与直前)ま での血漿 中濃度推移 を図
1に 示す。
血漿 中濃度 は本剤 の投与開始 5日 日以降に初回投与時の約 2
倍で定常状態に達 した "。
[妊娠 中の投与 に関す る安全性 は確 立 していない。妊娠 ラ ッ
トに,80mg/kg/日 (AUC比較 で 臨床 曝露量 の約 143倍 )を 投
与 した場合 に,胎 児 の発 育抑制 ,40mg/kg/日 (約 131倍 )を
投 与 した場合 に,胎 児 の頚部短 小過剰 肋骨 (変異)の 発現増
加 ,母 動物 の妊娠 期間 の延長,出 生児 の生 存性低下及び発育
に着床 前死 亡率の増加傾 向,4mg/kg/日 以 上 (約 13倍 )を 投
表 2 薬 物動態 パ ラメー タ
投与 量
(mg)
I
0 25
6
れ てい る。]
(2)授 乳 中の婦人 には本剤 投与 中は授 乳 を避 け させ る こ と。 [ラ
ッ トで予L汁中に移行 す る こ とが報 告 され てい る。]
6 小 児 等 へ の 投与
05
5
徴候 ,症 状 :血 小板数 が過 剰 に 増加 し,血 栓症 ,血 栓 塞栓症
17)
6 5(4 0-10 0)
317(13 0)
8 0(5 0-10 0)
71)
8 0(5 0-10 0)
657(12 8)
37)
6 0(4 0- 6.0)
703(10 4)
40(40-100)
1280(123)
4 0(4 0-10 0)
2670(12 6)
4 0(4 0- 4 0)
2630(81)
7
角部 が食 道粘膜 へ 刺入 し,更 には穿子Lを起 こ して縦 隔洞炎等
の 重篤 な合併症 を併発す ることが報告 され てい る。)
9 そ
167)
血
150
+
-+-
z4a
+-
0.'J5Es
0. inc
neant S. D.
漿
:)
濃 100
度
の 他の注意
薬理活性 に付 随す る影響 は評価 されて いない。
薬物動態】
【
1 血 漿中濃度
(1)健 康成人
1)空 腹時単回投与
健康成人男性各 6例 に,1,2,4mg(す べて承認外用量)を
パ ラメー タを表 1に
空腹時単回経 口投与 した ときの薬物3J3態
示す。
Cmax,AUCは いずれ も投与量に比例 して増大 し,終 末相消失
半減期 (T′
2,z),みかけの全身 ク リア ランス (CL/F)は投与
。。
しなかった
量に依存
32 0(10 2)
301(117)
〓 ０
に対 して 薬理活性 を示 さない。 このた め毒性試験 にお いて ,
〓０
体 に対 し親和性 を持 たず ,ヒ ト及 びチ ンパ ンジー 以外 の動物
〓 ０
め られ た との報告 がある。
(2)ト ロンボ ポエ チ ン受容体作動薬 は,既 存 の骨髄異形成症候群
等 の血 液悪性腫瘍 を進行 させ る可能性 が ある。
(3)本 斉」は ヒ ト及 びチ ンパ ンジ ー 以 外 の トロン ボ ポエ チ ン受 容
50
き０
(1)海 外 臨末試験 にお い て,慢 性特発 性 血小板減少性紫斑病 (承
認 外)に 対 し長期使 用 した際に ,骨 髄 レチ ク リン線維症 が認
27.8(6 5)
ｌ皿 Ａ ｒ 轟
察す るこ と。本剤 は血漿蛋 白結合 率が高 い た め,血 液透析 は
薬 剤交付時 :PTP包 装 の薬斉Jは PTPシ ー トか ら取 り出 して服
用す るよ う指 導す るこ と。(PTPシ ー トの誤 飲 に よ り,硬 い鋭
349
T1/2,z
(hr)
※1:幾 何平均値 (%変 動係数)
※2:中 央値 (最小値―最大値)
※3:14日 目のみ 5例
有効 でない と考 え られ る。
用上の注意
333(11 9)
96)
156( 57)
処置 :血 小板数 の検査 を頻回 に行 い ,患 者 の状態 を十分 に観
8 適
135( 81)
8 0(4 0-10 0)
1
7
2
8 0(5 0-10 0)
血畑
を起 こすおそれが あ る。
68)
8 48
AUCO_,Xl
(ng hr/mL)
14
は確 立 してい ない 。 [使用経験が ない。]
量投与
Tmax※2
(hr)
7
1
低 出生体重児 ,新 生児 ,手L児 ,幼 児又 は小児 に対す る安全性
7 過
Cmax※l
(ng/mL)
投与
日
与 した場合 に,胎 児 の胸腰 部短 小過剰肋骨 (変異)の 発 現増
加 が報告 され てい る。また,ラ ッ トで胎児 へ の移行 が報告 さ
0 748
1
婦,産 婦,授 亭L婦等 へ の投与
抑制 ,次 世代 の受胎能 ,黄 体数 及び着床数 の低下傾 向,並 び
T 1 / 2 , z × CL/Fスl
(L/hr)
(hr)
AUCo_i"fx1
(ng hrlml)
０ Ｄ
発熱,倦 怠感,回 転性 めまい,疼 痛,血 圧上昇,
血 中カ リウム増カロ,関 節痛
4 高 齢者 へ の 投与
一 般 に高齢 者 では生理機 能 が低 下 してい るので 注意す る こ
5 妊
投与 量
(ng)
Cmax※1
(ng/mL)
９
２
仁
５
その他
表 1 薬 物動態 パ ラメー タ
2%未 満
種類＼頻度
0
1
2
3
4
5
6
7 (投
時 間
図 1 反 復投 与時 の 血 漿 中濃 度推移 ( 健康 成 人)
与 日)
(2)慢性肝疾患による血小板減少患者
1)消 失半減期
慢性肝疾患による血小板減少患者 16例 に 3mgを 1日 1回 7
日間反復経 口投与 した ときの,投 与 5日 日以降の T1/2,2の
幾
め
あった
。
何平均値 (%変動係数)は ,383時 間 (187%)で
2)そ の他の薬物動態パ ラメー タ
慢性肝疾患による血小板減少患者 7例 に 3ngを 1日 1回 7日
間反復経 口投与 した ときの薬物動態パ ラメー タを表 3に ,投
与 5日 日の投与直前 と投与後 2,4,6,8,24時
間 の血漿中
濃度推移 を図 2に 示す 。。
表 3 薬 物動態 パ ラメー タ
(ng)
※
3
250(320)
7
6 排
Tmax×2
(hr)
CmaxXi
(ng/mL)
投与量
AUCo. xt
(ne hrlmL)
60(20-80)
4799(329)
※
幾何平均値 ( % 変 動係数)
中央値 ( 最小値―最大値)
泄
健康成人 7例 に 14c標識ル ス トロンボパ グ 2mg(承認外用量)
を単回経 口投与 した とき,投与 され た放射 能 の うち約 84%が
投与後 336時 間までに回収 され,約 83%が 糞 中に,約 1%が
尿 中に排泄 された め。 (外国人に よるデ ー タ)
０
Ｗ５
０
7 薬
庇
7ゴ
″ο試験 において,ル ス トロンボパ グは P糖 蛋 白及び
BCRP(breast cancer resistance protein)の
基質 で ある
ことが示 された 1い
。
(2)健 康成 人 15例 に 1日 ロミダ ゾラム 5mgを 単独投与,2日 目
﹁
- ,100
ml
ル ス トロンボパ グ 1 5mg(承 認外用 量)を 単独投与 し,3∼
8日 目にル ス トロンボパ グ 0 75mg(承 認 外用 量)を 投与,8
h Bo()
+
iF
200
日目に ミダ ゾラム 5mg単 回投与 を併用 した とき,ル ス トロ
ンボパ グの反復投与 は ミダゾラムの薬 物 動態 に影響 を与 え
lD。
ず ,CYP3A活性 に対す る阻害及 び誘導作用 を示 さなか った
ー
(外国人 に よるデ タ)
rg 100
0
0
6
:2
18
24(hr,
8 そ の他
ヒ ト血漿蛋 白結合率 は 999%以 上 で あ っ た 2)。
時 間
図 2 反 復投与 511日のrll漿
中濃度推移
(慢性肝疾患による血小板減少患者)
【
臨床成績】
食事 の影響
日本 人健康成人男性 15例 に 4mg(承 認外用量 )を 空腹 時又 は
食後 (高脂肪食)に 単回経 口投 与 した とき,Cmax及 び AUCに
食事 の影響 はみ られ なか っ た 。。
高齢 者
母集 団薬物動態解析 で 高齢 患者 (65∼84歳 )60例
と非高齢
患者 (49∼64歳 )41例
を比較 した結果,年 齢 は本剤 の薬物
動態 に影 響 を及 ぼ さなか った 。。
肝機 能 障害者
健康 成 人,軽 度 (Child Pugh分類 A)及 び 中等度 (Child Pugh
分類 B)肝 機能障害者各 8例 に 0 75mg(承 認 外用量)を 単回
経 口投 与 した とき,軽 度肝機能 障害者 の Cmax及 び AUC,中 等
度肝機能 障害者 の Cmaxは 健康成人 と同程度 で あ り,中 等度
肝機 能 障害者 の AUCは 健康成人 よ り約 20%高 か った つ。 (外
国人 に よるデ ー タ)
CmaxXl
(ng/mL)
投 与群
鏑前
表 4 肝 機 能障害者 と健 康成 人 との薬物 動態 の比 較
2
健康成人に対する比×
AUCo i"fxr
(ne hrlml)
AUCo inf
(ng hr/mL)
8
149
309)
〈
328 4
(206)
軽度
8
154
(298)
344 1
(256)
(0 80,1 33) (0 85,1 30)
中等度
8
149
(298)
395 6
(287)
1 00
1 20
(077,129) (097,149)
健康 成 人
肝機能
障害者
物相互作用
(1)ん
1 03
1 05
※ ※ ５
幾何平均値 (%変動係数)
幾何最小二乗平均の比 (90%信頼区間)
“
代謝
健 康成人 7例 に MC標 識 ル ス トロンボパ グ 2mg(承認外用量)
待機的な観血的手技を予定 している慢性肝疾患患者 (試験登録時
の血小板数 が 5万 /μL未 満)に ,本 剤 3mgを 1日 1回 7日 間反復
経 口投与 したときの有効性について,プ ラセボを対照に二重盲検
下で比較 した。観in的手技は,投 与開始か ら9∼14日 目の間に実
L未 満 の場合に
施 し,観血的手技の実施直前の血小板数が 5万 /`ι
は血小板輸血 を実施 した。
全体集団における投与開始前の血小板数 の平均値 (最小―最大)
は,404万 /μL(2355)で
主要評価項 目である観血的手技前の血小板輸血回避率 (初回の観
血的手技実施前 に血小板輸血 を しなか った患者 の解析対象集団
に占める割合)は ,本 剤投与群 792%(48例 中 38例 ),プ ラセ
ボ投与群 125%(48例 中 6例 ※)で あつた。副次評価項 目である
本剤投与群 の血小板輸血回避患者 における血小板数 5万/μL以上
の維持 日数 の中央値 (最小―最大)は ,投 与開始か ら 221日 間
(57-33.5)で あつた。
同 じく副次評価項 目である,本斉」
投与群 の血小板輸血回避患者 38
例及びプラセボ投与群 の血小板輸血実施患者 41例※の血小板数の
推移 を図 3に示 す。なお,プ ラセボ投与群での 1回 あた りの血小
板輸血量 の平均値は 123単 位 であった 1'。
※ :プラセボ投与群 の うち 1例は観血的手技前の血小板輸血実施
可否 を判断す る前 に試験を中止 し血小板輸血 を しなかつた
が,輸 血回避率の集計では回避 されなか つた症例 として扱つ
た。
( x l0 7,rrl,)
,*Up,
を単 回経 口投与 した ときの血漿 中代謝物 を検索 した結果 ,血
― ‐ 一 本剤 投 与 群 の
血 小板 輸 血回避 患 者 3 8 例
9
プ ラセ ポ投 ′
チ群 の
l n 小板 輸 血実 施患 者 1 1 例
―
8
血 小 板 数
漿 中放射能 の大部分 は未変化 体で あ り,代 謝物 と して,β 酸
化 カル ボ ン酸 ,β 酸化 カル ボ ン酸 タウ リン抱合体 ,脱 ヘ キシ
ル 体及び グル ク ロン酸抱合体 が微 量検 出 された。一 方,糞 中
において ,未 変化体 の割合 は低 く,β 酸化 関連代謝物 が投 与
され た放射能 の約 35%検 出 された 。(外国人 に よるデ ー タ)。
あ り,実 施 された観血的手技は,
経皮的肝癌焼灼術,内 視鏡的静脈瘤結紫術,内 視鏡的硬化療法,
肝動脈化学塞栓療法,ア ル ゴンプラズマ凝固療法,肝 生検及び経
皮的エ タノール注入療法 であった。
7
これ らの結果か ら,ル ス トロンボパ グの主要 な代謝経路 は ,
ヘ キ シル 側鎖 にお け る ω 酸化 及びそれ に続 く β酸化で ある
血小板数中央航
( パー は 2 5 ∼ 7 5 バーセンタイルを示す)
と推 定 された。
力 ′
ゴ″ο試験 の結果 ,ル ス トロンボパ グの ω 酸化 (β酸化
の 初発反応)に 関与す る主 な代謝酵素は CYP4Allを含む CYP4
系酵 素で あ ることが示 され ,CYP3A4も一 部 関与す る可能性 が
示 唆 され た 9。
12
16
2()
観測 時 点
図 3 血 小板数 の推移
2:
薬効薬理】
【
1 作 用機序
ル ス トロン ボパ グ は ヒ ト トロン ボポ エ チ ン受容 体 に選 択 的
に作用 し, トロンボポ エ チ ンの一 部 のシグナル 伝達経路 を活
性化 す る こ とに よ リ ヒ ト骨髄 前駆細胞 か ら巨核 球 系 へ の 細
胞 の増殖 な らび に分化 誘 導 を促進 し,血 小板数 を増加 させ る
8)社 内資料 (健康成人 にお けるマスバ ランス試験)〔201500892〕
9)社 内資料 (責任代謝酵素同定試験)〔201500878〕
10)社 内資料 (ヒトトランスポー ター基質評価)〔201500881〕
11)社 内資料 (健康成人 での ミダゾラム との薬物相互作用試験)
201500893〕
〔
12)社 内資料 (ヒト蛋 白結合率)〔201500884〕
13)社 内資料 (慢性肝疾患 による血小板減少患者 を対象 とした
第 3相 臨床試験)〔201500897〕
14)。
2 血 小板造血作用
(1)ヒ ト骨髄 由来CD34陽性細胞に対 して巨核球 コロニー形成能
を示 した 10。
(2)マ ウス トロンボポエ チ ン受容体 の一部を ヒ ト型に改変 した
遺伝子改変 マ ウス にル ス トロンボパ グを反復経 日投与す る
ことによ り,用 量依存的に血小板数が増加 した。投与 4週
以降,血 小板数 は一 定 の値 で推移 し,病 理組織学的検査 で
19。
骨髄及び牌臓 で巨核球数 の産生克進像が認 め られた
3 血 小板機能に及ばす影響
慢性肝疾患による血小板減少患者 8例 に 3mgを 1日 1回 7日
間反復経 口投与 した とき,ア デ ノシンニ リン酸又は コラー ゲ
ン誘発 の血小板凝集 能や アデ ノシ ンニ リン酸誘発 に よる血
小板放出能 (Pセ レクチ ンの発現)に 対 して影響は認 められ
なかった “)。
14)社 内資料 (fr2ガ″0に おける作用)〔201500860〕
οにお ける作用)〔201500861〕
15)社 内資料 (ル 12′
16)社 内資料 (慢性肝疾患による血小板減少患者 を対象 とした
血小板機能試験)〔201500898〕
文献請求先】
【
主要文 献 に記 載 の社 内資料 に つ きま して も下記 に ご請 求 くだ さ
い。
塩 野義製薬株 式会社 医薬 情報 セ ンター
〒5410045大 阪市 中央 区道修 町 3丁 目 1番 8号
電話 0120956734
FAX 06-6202-1541
http://vvww shionogi co jp/med/
【
有効成分に関する理化学的知見】
一般 的名称 : ルス トロンボパ グ ( T A N )
Lusutrornbopag
製造販売元
化 学名 :(2D-3-{2,6-Dichloro-4-[(4-{3-[(19-1-(hexy10xy)
塩野義製薬株 式会社
ethyll-2-methoxyphenyl}-1,3-thiazol-2-yl)
carbamoyl]phenyl)-2-methylprop-2-enoic acid
分子式 :C29H32C12N205S
分子量 :59155
化 学構造式 :
浴N
′CH]
性状 : 白色 ∼微 黄 白色 の 結 晶性 の粉末 である。
北 ル ジメチルホル ムア ミ ドに溶 けやす く, メ タノー ル 又 は
エ タノー ル ( 9 9 5 ) に 溶 けに くく, ア セ トニ トリル に極 め
て溶 けに くく, 水 にほ とん ど溶 けない。
融点 :1858℃
分 配係 数 : 有 機 層 に分 配 され , 水 層 へ の分配 は認 め られ なか っ
た。
【
承認条件】
医薬品 リス ク管理計画を策定 の上 , 適 切に実施す ること。
包装】
【
ムル プ レタ錠 3 m g : P T P 7 錠 ( 7 錠 ×1 )
主要文献】
【
2)社
3)社
〔
文献請求番号〕
内資料 (健康成人 にお ける単回投与試験)〔201500886〕
内資料 (健康成人 にお ける反復投与試験)〔201500887〕
内資料 (慢性肝疾患 による血小板減少患者 を対象 とした
後期第 2相 臨床試験)〔201500896〕
4)社 内資料 (慢性肝疾患 による血小板減少患者 を対象 とした
前期第 2相 臨床試験)〔201500895〕
5)社 内資料 (食事 の影響検討試験)〔201500889〕
6)社
7)社
大阪市 中央 区道修 町 3丁 目 1番 8号
MUL l
S
1)社
〒 541-0045
内資料 (母集団薬物動態解析)〔201500890〕
内資料 (肝機能障害者で の薬物動態試験)〔201500891〕
①登録 商標
(新開発表用)
1
販
売
名
ベ ンテイ ビス吸入液 10μ g
2
一
般
名
4v/uzl.
申
請
4
成 分
者
名
・ 含 量
バ イエル薬品株式会社
ベ ンテイ ビス吸入液 10μg
[1ア ンプル (lmL)中
、イ ロプロス ト0.010mg含有]
通常、成人にはイ ロプ ロス トとして初回は 1回 2.5μgを ネブライザを用
5
用
法
・ 用
量
いて吸入 し、忍容性を確認 した上で 2回 日以降は 1回 5.Oμgに増量 して 1
日6∼9回 吸入する。1回 5.Oμgに 忍容性がない場合には、1回 2.5μgに
減量する。
6
効 能
備
・ 効 果
考
脚
砕割市高血圧症
添付文書 (案):男IWiとして添付
本剤は、プロスタグランジン 12誘導体製剤 である。
2 0 1 0 年 0 月 作成 ( 第 l 版 )
貯
法
:
使 用期限 :
室 温保存
外 箱に表示
プロスタグランジ ン 1 2 誘導体製剤
劇 薬
処方箋医薬品脚
ベ ンテイ ビス吸入液 1 0 μ g
( ィロプロス ト吸入液)
案
薬価収載
販売開始
2003年 9月
Dl
れ が あ るので ,1回 2 5μgを 通常 よ りも長 い 吸入
間隔 ( 最大 1 日 6 回 ) で 投 与 し始 め, 患 者 の状態
を観 察 しな が ら吸入 間 隔 を調 節 す る こ と 1 回
5 . O μg に 増量す る際 に も通 常 よ りも長 い 吸人 間隔
( 最大 1 日 6 回 ) で 投 与 し, 患 者 の状 態 を観 察 し
なが ら吸入 間隔 を調節 す る こ と [ 「 慎 重 投 与」
及び 「
薬物動態 」 の項 参 照]
( 5 ) 透 析 を受 けて い る腎不全 患者 又 は腎 障害 の あ る患
者 ( ク レア チ ニ ン ・ク リア ラ ン ス 3 0 m L / m i n 以
下 ) で は , 排 泄 が 遅 延 す るお それ が あ るの で , 1
回 2 5 μg を 通 常 よ りも長 い 吸入 間隔 ( 最大 1 日 6
回) で 投与 し始 め , 患 者 の状 態 を観 察 しなが ら吸
入 間隔 を調節す るこ と 1 回 5 0 μg に 増 量す る際
に も通 常 よ りも長 い 吸人 間隔 ( 最大 1 日 6 回 ) で
投 与 し, 患 者 の状態 を観 察 しなが ら吸人 間隔 を調
節 す る こ と [ 「 慎 重投 与 」及 び 「
薬 物動態 」 の
:
項
参照]
■ 使 用 上 の 注意
■ 組成 ・性状
販売名
ベ ンテ イ ビス吸入液 10μ g
成分 ・含量
lア ンプル (lmL)中
,イ ロプ ロス ト
0 010mg含
有
トロメタモー ル ,エ タノール,
添加 物
承認 番 号
国際誕 生
Venta宙 s inhala10n sdulon lo
g μ
■ 禁 忌 ( 次の患者 には投 与 しな い こ と)
( 1 ) 本 剤 の成 分 に対 し過敏症 の既 往 歴 のあ る患者
( 2 ) 出 血 して い る又 は出血 リス クが高 い患者 ( 活動性
消化 管潰瘍 , 外 傷 , 頭 蓋 内 出 血 等) [ 本 剤 の血 小
板 凝集 抑 制 作 用 に よ り, 出 血 を助 長す るお それ が
ある ]
( 3 ) 肺 静 脈 閉塞 性 疾 患 を有す る肺 高 血圧症 の患者 [ 本
剤 の血 管 拡 張 作 用 に よ り, 肺 水 腫 を誘 発す るお そ
れ があ る ]
( 4 ) 重 度 の 冠 動 脈 疾 患又 は不安 定狭 心症 の 患者 , 6 ヵ
月 以 内 に′
さ筋梗 塞 を発 症 した患 者 , 医 師の管理 下
にない非 代償 性 心不全 の あ る患者 , 重 度 の 不整 脈
の あ る患者 , 3 ヵ 月以 内 に脳 血 管 障害 ( 一過 性 脳
虚 血発 作 , 脳 卒 中等 ) を 発 症 した患者 , 肺 高 血圧
症 に関連 しない 心機 能 障 害 を伴 う先天性又 は後 天
さ臓 弁疾 患 の あ る患者 [ これ らの患 者 にお け る
性′
安全性 は確 立 してい な い ]
日本標準商品分類番号 87219
塩化ナ トリウム,pH調 整剤
色 ・性状
無色 ∼微 黄色澄 明 の液
77∼ 85
■ 効 能 ・効 果
肺動脈性肺高血圧症
効能 ・効果に関連する使用上の注意
(1)Ⅲ O機 能分類 ク ラス Iに お け る有効性及 び安全性 は
確 立 してい な い
(2)本 剤 の使 用 にあた っては ,最 新 の肺動 脈性肺 高血
圧症 に対す る治療 ガイ ドライ ン を参考 に投与 の要
否 を検討す ること
￨
■ 用 法 ・用 量
通常,成 人にはイ ロプ ロス トとして初回は 1回 2 5μgを
ネブ ライザ を用 いて吸入 し,忍 容性 を確認 した上で 2回
日以降は 1回 5 0μgに 増量 して 1日 6∼9回 吸入す る 1
回 5 0μgに 忍容性 がない場合 には,1回 2 5μgに 減量
する
蔦iI薩 デる百角IあIぎ
￨ 補慧『
1
剤 を吸入 以外 の経路 で投 与 しない こ と
:(1)本
( 2 ) 吸 入 間隔 は少 な くとも 2 時 間以 上 あけ るこ と
ブ ライザ を使 用す る
( 3 ) 本 剤 の 吸入 には I n e b A A D ネ
の
上
の
と
注意
[
「適用
項
参 照]
」
￨
こ
あ る患者 で は , 血
障害の
中濃度
._T=■ が上 昇す るお そ
: (¨4ft¨
) 肝 =L==■
:¨
=ご 二 Jご ==■ ご=■ ■
rr¨
二==`'_■ =■ T¨ ヽ 」
1 慎 重 投与 ( 次の患者 には慎 重 に投与す る こ と)
( 1 ) 気 道 疾患 ( 急性 気管支 炎 , 急 性 肺感 染症 , 慢 性 閉
塞性 肺疾 患又 は重度 の気管支喘 息等 ) を 合併 して
い る患者 [ 気管 支 痙 攣 が 誘 発 され るお それ が あ
る ]
( 2 ) 低 血圧 の患者 [ 本剤 の血 管拡 張作用 に よ り, 低 血
圧 を さらに悪化 させ るお それ が あ る ]
肝 障害 の ある患者 [ 「用 法 。用 量 に関連 す る使用
上 の 注意 」 の項参照]
透析 を受 けてい る腎不全 患者 又 は腎障害 の ある患
者 ( ク レアチ ニ ン ・ク リア ラ ンス 3 0 m L / m i n 以下)
[ 「用法 ・用 量 に関連す る使用 上 の 注意 」 の項参
照]
重要な基本的注意
(1)本 剤 の吸入 によ り気管支痙攣が誘発 され る可能性
があ るので,異 常が認 め られ た場 合 には,投 与 を
中止 し,適 切 な処置 を行 うこ と.
肺 水腫 の 兆候 がみ られ た場 合 には ,肺 静脈 閉塞性
疾 患 との 関連性 を疑 い ,投 与 を中止 す る こ と
本剤 の 吸入 に よ り失 神 が発 現す る こ とが あ るので
観 察 を十分 に行 うこ と.失 神 の 頻度 が 増 加 した際
には ,本 剤 の 効 果 不 足又 は疾 患 の 悪 化 も疑 い ,治
療 法 を再検討 す る こ と 特 に失神 の既 往 歴 の あ る
患者 で は ,大 きい 負 荷 とな る労作等 を避 け る こ と
めま い等 が あ らわれ る こ とがあ るの で ,高 所作業 ,
自動 車 の運転等危 険 を伴 う機械 を操 作す る際 には
注意 させ るこ と 特 に投与 初期 には注 意す る こ と
注)注 意 ―医師等 の処 方 箋 に よ り使 用す るこ と
合には投与を中止 す るな ど,適 切 な処置 を行 う
こと
6)頻 脈 (13%):頻
脈 があ らわれ ることがある
ので,異 常が認 め られた場合 には投与を中止す
るな ど,適 切 な処置 を行 うこ と.
相互 作用
併用注意 (併用 に注意す るこ と)
薬剤名等
本 剤 の血 小 板
凝集抑制作用
に よ り, 出 血
傾 向 が増 強 さ
1ノ
オ
る
循 環 器
潮紅
消 化 器
呼 吸 器
皮
嘔吐
めまし
咳嗽
II●
喉禾J激感,
胸痛,鼻 閉,
日腔咽頭不快
感,日 腔咽頭
痛
咽頭llT
害,気 管
障害 ,呼
吸困難,
喘鳴
発疹
皮 下 出血
膚
そ の 他
ほて り,低 血
圧 ,動 悸
悪心,下 痢,
腹部不快感,
日 ・舌刺激
(日 ・舌痛 を
含む),味 覚
異常
1%未 満
頭痛
副作用
国 内第 Ⅲ相試 験 におい て , 本 剤 が 吸入投 与 され た 2 7
例 中, 2 1 例 ( 7 7 8 % ) に 副作用 ( 臨床検査値異常を含
む )が 認 め られ た 主 な 扇1作 用 は 頭 痛 11例
血 圧 4例
(407%),咳
嗽 5例 (18.5%),低
(14.8%),浮 動性 めまい 3例 (111%),潮 紅 3例
(111%),ほ て り 3例 (11.1%),腹 部不快感 3例
(111%)等 であつた。
海 外第 Ⅲ相試験 において ,本 剤 が吸入投 与 された 132
例 中,96例 (727%)に 副作用 (臨床検査値異常を含
む ) が 認 め られ た 主 な n l l 作用 は 咳 嗽 4 4 例
(333%),頭
痛 36例 (27.3%),潮 紅 25例
て り 10例
(18.9%),顎 痛 19例 (144%),ほ
(76%),悪
心 9例
(6.8%)等 で あ つた .
(承認時)
副作用 の発現頻度は国内及び海外 第 Ⅲ相試験 に基づ く.
それ以外 で報告 されてい る副作用 は頻度不明 とした
1∼10%未 満
顎痛/ 開 末梢性 浮腫
口障害
度 明
頻 不
(2)そ の他の副作用
以下 のよ うな副作用 があ らわれた場合 には,必 要
に応 じて投与 を中止す るな ど適切 な処置 を行 うこ
と.
％ 上
０
１以
4
機序 ・
危険因子
本剤 の血 管 拡
張 作用 に よ
り, 降 圧 作 用
が増 強す る こ
とが考 え られ
る.
神系
経
精神
降圧剤 ・血管拡張剤
カル シ ウム拮抗剤
アンジオテンシン変
換酵素阻害剤
利尿剤
プ ロスタグランジン
El,E2,12誘 導体製
剤等
抗凝固剤
ヘ パ リン製剤,
ワル フ ァリンカ リウ
ム等
血小板凝集抑制作用 を
有す る薬剤
ク ロピ ドグ レル硫酸
塩,
チクロピジン塩酸塩
アス ピリン,
非 ステ ロイ ド性解熱
鎮痛消炎剤等
臨床症状 ・
措置方法
血圧 低 下作 用
を増 強 す るお
それ が あ る の
で , 観 察 を十
分 に行 い , 必
要 に応 じて 用
量調節 す る こ
と
出血 の 危 険 性
が 増 大 す るお
それ が あ る の
で ,観 察 を十
分 に行 い ,注
意す ること
背部 痛
過敏症
高 齢者 へ の投与
高齢 者 では生理 機能 が低 下 してい るので ,用 量及 び
投 与 間隔 を調節す るな ど した上で,患 者 の状態 を観
察 しなが ら慎重 に投 与す る こ と
妊 婦 ,産 婦,授 乳婦等 へ の 投 与
(1)妊 娠 中の投与 に関 す る安全性 は確 立 してい な いの
で ,妊 婦 又 は妊娠 して い る可能性 の あ る女性 には,
治 療 上の 有益性 が危 険性 を上回 る と判 断 され る場
合 に のみ投与す るこ と.[使 用経 験 が少 ない 。 ま
た ,動 物 実験 (ラ ッ ト)1'"で ,反 復 持 続 静 脈 内
投 与 時に胎児及び新 生児 に前肢異 常 (短指)が 報
告 されて い る 一 方 ,交 配 14日 前 か ら分娩 後最
う
長 21日 目まで反復 経 口投 与 した ラ ッ ト にお け
る曝 露量 は,ヒ トの 1日 最 大曝露 量 (最高 臨床 用
量 5.Oμg l日 9回 投 与時)の 273倍 (Cmax)及
び 237倍 (川C)で あ つたが ,胎 児 又 は 出生 児 の
前 肢 異常 は認 め られ なか った ]
(2)授 乳 中の 女性 に投 与す る場合 には授 予Lを 中止 させ
る こ と,[動 物 実験 (ラッ ト)の で 単回静 脈 内投
与 時 に乳汁 中 に少 量 (投与量 の 1%未 満 )移 行す
る こ とが報告 され てい る ]
(l)重 大な副作用
1)出 血 (頻度不明):脳 出血 (頻度不明),頭 蓋
内出血 (頻度不明)等 の 出血 があ らわれ,致 死
的な場合 もあるので,異 常 が認 め られた場合 に
は投与を中止す るな ど,適 切 な処置 を行 うこと
また,抗 凝固剤 を併用 して い る患者 では,鼻 出
血 (1.9%)及 び喀 血 (1.3%)等 があ らわれや
す いので,注 意す ること
2)気 管支痙攣 (頻度不明):気 管支痙攣 があ らわ
れ,致 死的な場合 もあるので ,異 常 が認 め られ
た場合 には投与 を中止す るな ど,適 切 な処置 を
行 うこと,
3)過 度 の血圧低下 (頻度不明):過 度 の血圧低下
があらわれ ,致 死的な場合 もあるので,異 常が
認 められた場合 には投与 を中止す るな ど,適 切
な処置 を行 うこと.
4)失 神 (3.1%):失 神 があ らわれ ることがある
ので,観 察を十分に行 い,低 血圧等が認 め られ
た場合 には投与 を中止す るな ど,適 切 な処置 を
行 うこと
5)血 小板減少症 (頻度不明):血 小板減少症 があ
らわれ ることがあるので,異 常 が認 め られた場
7
小 児 等 へ の投与
小児 等 に対 す る安全性 は確 立 してい ない [使 用経 験
が少 な い ]
過量投与
徴 候 と症 状 :本 剤 を過 量 吸入 した場合 ,過 度 の血 圧 低
下 ,頭 痛 ,潮 紅 ,悪 心 ・嘔 吐 ,下 痢 等 が生 じるお それ
が あ る ま た,血 圧 上 昇 ,徐 脈 ,頻 脈 ,下 肢 痛 ,背 部
痛 が発 現 す るお それ が あ る.
-2-
2吸 収 。分布 ・排泄 (外国人での成績)
処 置 :特 異的な解毒剤 は知 られてい ない 患 者 の状
態 を観察 し,休 薬や症状 に応 じた適切 な処置 を行 うこ
と
健康被験者 に 1及 び 3ng/kg/minで45分 間単回静脈 内
投 与 した ときの定 常状 態 にお け る分 布 容積 は 07∼
0.8L/kgであった.ま た,血 漿 中イ ロプ ロス トの消失 は
2相 性であ り, α相及 び β相 の消失 半減期 はそれぞれ約
3∼4分 及び約 20∼26分 であつた.ク リアラ ンス は約
20mL/min/kgで
あつた 0
3H_標
に
健康被験者
識体を 2ng/kg/minで 4時 間静脈 内
投与 した とき,投 与後 7日 間 に回収 された総放射能 は
投与量の 81%で あ り,そ の内訳 として 68%が 尿 中に,
12%が 糞 中に排泄 され た 。
9 適 用上の注意
(1)投与方法
ネ ブライザは機種 によ り性能,噴 霧特性 が異 なるた
め,本 剤 の吸入 には I―
nebん① ネブライザを使用す
ること 使 用 にあた つて は,ネ ブ ライザ の取扱説明
書 を用 いて,使 用方法 を患者 に十分に指 導す ること.
(2)吸入時
吸入 時には,下 記 の点に注意す ること.
3.代謝
1)吸 入 ご とに新 しい ア ンプル 全量 を使用 直前 に
ネ ブライザに移 し,4∼ 10分 かけて吸入 し,吸
入後ネ ブライザ内に残 つた液は捨てること.
2)本 剤 の希釈又は他剤 との混合 は避 けること.
3)本 剤 が皮膚 に付 着 した り,眼 に入 らな い よ う
に気 をつ ける こ と また ,本 剤 を吸入す る際に
は,十 分に換気す るこ と
外 国人健 康被 験者 に静脈 内投与 した とき,イ ロプ ロス
トはそのカル ボン酸側鎖 が主 に β酸化 を受 け,未 変化
体 としては排泄 され なかった 主 要代謝物は,薬 理活性
の な いテ トラノル 体 及 び そ の グル ク ロン酸抱合 体 で
あった。
動 西″οでの試験 結果か ら,イ ロプ ロス トの代謝にお
い て CYP酵 素の役割 が非 常に小 さい こ とが示 され た め
4蛋 自結合率
■ 薬物動態
イ ロプ ロス トは 0.03∼30ng/血 の範 囲 で ヒ ト血漿蛋 白
に対 して約 60%の 結合率 を示 し,蛋 自結合率 に濃 度依
存性 はみ られ なか つた 結 合蛋 自の約 75%は アル ブ ミ
ンで あった ".
1血 漿中濃度
日本人肺動脈性肺高血圧症患者 に本剤 25及 び 5.Oμg
を 1日 6∼9回 で 12週 間吸入投与 した とき,本 剤 は速
やかに吸収 され ,血 漿 中イ ロプ ロス ト濃度 は,ほ とん
どの患者 にお いて 吸入投 与 終 了時 に ピー クに達 し,
Cmax及 び AUCは 用量に比例 して増加 した 消 失半減期
は約 8∼9分 であつた つ.
5肝 機能障害 (外国人での成績)
6腎 機能障害 (外国人での成績)
中等度 の 腎機能障害患者 (ク レアチ ニ ン ・ク リア ラン
ス 30mL/min以上 60mL/min未満 ),重 度 の腎機能障害
患者 (クレアチエ ン ・ク リアランス 30mL/min未満 )及
び透析患者 に lng/kg/minで60分 間単回静脈内投与 し
た ときの全 身 ク リア ラ ンス はそ れ ぞ れ 20,16及 び
5mL/min/kgで,中 等度 の腎機能障害患者 は健康被 験者
(約20血/min/kg)と類似 してい たが ,重 度 の腎機能障
害患者 ではやや 低 下 し,透 析 患者 で は顕著 に低下 した
Ｔ ＩＩ ，︱ ︱ ● １︲︱︱︲１ ，■
酬
︸︱〓杵＝︱
︱
＝■ ︲
︱︲
︱■
一 ■ ■・
ヽ ︲︲ ︲一
︱・
・
血 案 中 ィ ロ ず ０ ， 卜凛 度
姉 コ ｍ 田 咄 ， ■ ■ い ョ 翅
肝機能障害患者に lng/kg/minで 60分 間単回静脈 内投
与 した とき,全 身 ク リア ラ ンスは健 康成人 と比較 して
約 1/2の 10mL/min/kgに
減少 した Ю)
11)
唾■,1与,屋
時IBn(nl●
)
7.薬物相互作 用試験 (外国人 での成 績 )
(1)アセチル サ リチル酸
健康 被 験者 におい てアセ チル サ リチル酸 10∼300mg
の反 復経 口投 与 は ,イ ロプ ロス ト 0.5∼2ng/kg/min
で 1時 間静脈 内投与後 の薬 物 動態 に影響 を及 ぼ さな
か つ た 1カ
日本人肺動脈性肺高血圧症患者 に本剤 2.5及 び 5 0μg
を 1日 6∼9回 で 12週 間吸入投与 した際の血漿中イ ロ
プロス ト濃度推移 (幾何平均値/幾何標準偏差)
日本人肺動脈性肺高血圧症患者 に本剤 2.5及 び 5.Oμg
を 1日 6∼9回 で 12週 間吸入投与 した際のイロプロス
トの薬物動態学 的パ ラメー タ (幾何平均値/幾何CV%)
投与量
( 例数)
2 5μ
g
6=4)
5 0 μg
(n=19)
CInax
(Dg/mL)
56 7/74 8
101/68 5
talaxパ
(ulin)
55
(3-14)
90
(6-13)
AUC
(ptt h/mL)
250/49 1注 1'
459/305注
2)
(2)ジゴキ シン
末梢動 脈 閉塞性 疾 患患者 にお い てイ ロプ ロス ト 0.5
∼ 2ng/kg/minで 1日 6時 間 の 反復 静脈 内投 与 は ,ジ
ゴキシ ン 0 25mgを 反復 経 口投 与 した ときの薬 物動
態 に影 響 を及 ぼ さなか つ た B).
tl,2
(min)
9 12/958注 1)
816/373注
(3)ニフェジ ピン
健 康被 験者 にお い て ニ フェ ジ ピン 20mgの 併 用投 与
は,イ ロプ ロス ト 1∼2ng/kg/minで 2時 間静脈 内投
与 した ときの血行 力学 (血圧 ,心 拍数 ,起 立 反応 及
び末 梢 血流 )に 影響 を及 ぼ さなか った H)ま た ,肺
高 血圧症 患者 において ニ フ ェジ ピン 20∼240mgの 併
用投 与 は,イ ロ プ ロス ト 05∼ 10ng/kg/minの 最 大
耐量 で 15分 間静 脈 内投 与 した ときの薬 力学 に影 響
を及 ぼ さなか っ た 19
21
注 1)
注 2)
Ｆ Ｆ
※ :吸入 開始後の時間,中
-3-
2.外 国デー タ
(4)硫酸 メ ピン ドロー ル
健康被 験者 にお い て硫 酸 メ ピン ドロー ル 5mgの 併 用
投 与 は,イ ロプ ロス ト 1∼2ng/kg/minで 2時 間静脈
内投 与 した ときの血 行 力 学 (血圧 ,心 拍数 ,起 立 反
1。
応 及 び末梢血 流 )に 影 響 を及 ぼ さなか つた .
原発性肺高血圧症又は二次性肺高血圧症患者 203例 を
対象 としたプラセボ対照 二 重盲検比較試験 (海外第Ⅲ
5μgを 吸入 し,忍 容
相試験)に お いて,初 回用量 2、
Oμgに 増量 した。1
性 に問題がなか つた場合 ,1回 5、
回 5.Oμgで 忍容性 に問題 が認 め られた場合 には,1回
2 5μgに 減量 し,1回 2.5μgで 忍容性 に問題が認 め
られた場合には,吸 入投 与 を中止 した こ の よ うに決
定 された 1回 用量で 1日 6又 は 9回 を 12週 間吸入投
1)に
与 した。主要評価項 目で ある複合 エ ン ドポイ ン ト注
ー
基 づ い た レス ポ ン ダ の 割 合 は プ ラ セ ボ 投 与 群
( 4 9 % ) と 比 べ 本剤 投 与 群 ( 1 6 8 % ) に お い て 高
かった ( p = 0 0 0 7 , 肺 高 血圧症 の分類及び N l l l A 機能
a e n s z e l 検定) 主 な副次的
分類 を層 とした M a n t e lH―
評価項 目 ( 第 1 2 週の P V R , 6 分 間歩行距離, N Y H A 機 能
′
分類) は , 下 表 の とお りであ つた ) .
(5)ペン トキ シフ ィ リン
健 康被 験者 にお いて ペ ン トキシ フ ィ リン 400mgの 併
用投 与 は,イ ロプ ロス ト 1∼2ng/kg/minで 2時 間静
脈 内投 与 した ときの血行 力学 (血圧 ,心 拍数 ,起 立
141
反応 及び末梢 血 流)に 影響 を及 ぼ さなか つた
(6)カプ トプ リル
健 康被 験者 にお い て カ プ トプ リル 12.5mgの 併用 投
与 は ,イ ロプ ロス ト 05∼ 2ng/kg/minで 25時 間静
脈 内投 与 した とき の血 行 力 学 (心拍数 ,血 圧 及 び末
。
梢 血流)に 影響 を及 ぼ さなか つた .
有効性評価項 目のベー ス ラインか ら 1 2 週後の変化
(7)ジルチ アゼ ム
肺 高 血圧 症 患者 にお い て ジル チアゼ ム 60∼720mgの
併 用投 与 は ,イ ロプ ロス ト 05∼ 10ng/kg/minの 最
大耐 量で 15分 間静 脈 内投 与 した ときの薬力 学 に影
19
響 を及 ぼ さなか つた
評価項 目
( 単位 )
主要評価項 目
複合エ ン ドポイ ン
17(168%)
ト注D に基づ くレス
ポンダー の割合
[101]
症例数 ( % )
投 与群間の比較 :p=0
主な副次的評価項 目
■ 臨 床 成績
1 国 内 デー タ
第 Ш相試験
PVR
sec/ca15)
(dyn・
平均値 ±標 準偏差
肺 動脈性肺 高 血圧 症 患者 27例 を対象 とした非対照試
験 にお いて ,初 回用 量 2.5μ gで 忍容性 に問題 がな
か つた場合 ,初 回 吸入 2時 間後 に 1回 5 0μgに 増 量
した 1回 5 0μgで 忍容性 に問題 が認 め られ た場合 1
回 2 5μgに 減 量 し,1回 2 5μ gで 忍容性 に問題 が認
め られ た場合 には,吸 入 投与 を中止 した.こ の よ うに
決 定 され た 1回 用 量 で 1日 6∼9回 を 12週 間吸入投与
した 有 効性解 析 対象 の 21例 にお い て,主 要評価項
目で あ る第 12週 で の 吸入 投 与後 の肺 血 管抵抗 (PVR)
のベ ー ス ライ ンか らの変化 量 は-124 3dyn・
sec/cm5で
あった 主 な副次 的評価 項 目 [第 12週 の肺 血管抵抗
係 数 (PVRI),6分 間歩行 距離 ,New York Heart
Association(Ⅳ HA)/WHO機 能分類 ]は ,下 表 の とお
りで あ つ た
6分 間歩行距離
(D
平均値 ±標準偏差
WHA機 能分類 [
症例数 (%)
改善
不変
悪化
本剤投 与群 E症例数=21]
-238 7`L278 6注 3)
9 6 2 = L 3 2 2 6 注4 ,
[701
[77]
L71 4
22 2二
3 3=±
74 2
[85]
[95]
25(260%)
65(677%)
6(63%)
(14_8%)
(761%)
(91%)
■ 薬効薬理
プ ロス タグランジ ン 12と同様 に,イ ロプ ロス トは血管
平滑筋及 び血小板 のプロス タグランジン 12受容体 を介
して ,ア デ ニ レー トシ ク ラー ゼ を活性 化 し,細 胞 内
cAMP産 生 を促進 させ るこ とに よ り,血 管拡張作用及 び
血小板凝集 抑制作用 を示す .
-124 3± 115 3
( 9 5 % 信頼 区間 :
-1768∼-718)
主 な副次的評価項 目
PVRI「 1'(dyn・sec/c n15.In2)
平均値 ±標準偏差
6分間歩行距離 (m)
平均値 ±標準偏差
ⅣHA/1110機
能分類 注"
症例数 (%)
改善
不変
悪化
1
5[鳥
' 0 7 注2 )
第 12週 の 6分 間歩行距離 がベ ー ス ライ ン と比較 して 10%以 上改善
第 12週 の Wm機 能分類 がベ ー ス ライ ン と比較 して 1ク ラス以 上改善
第 12週 までの間に肺高血圧症 の臨床的悪化 又は死亡が認 め られ ない
定
注2)肺高血圧症 の分類及び Wm機 能分類 を層 とした Ifantel llaenszel検
注3)吸入直後 の値
注4)プ ラセボ投 与群において も,第 12週 のカテ ー テル検査時 に本剤 を投
与 した ことか ら, トラフ値 を記載 した
改善」,変 化
注5)n徹 機能分類 のクラスが 1段 階以上改善 した場合 を 「
しなかった場合を 「
悪化」 と分
不変」,1段 階以上悪化 した場合 を 「
類 した
有効性 評価 項 目の ベ ー ス ライ ンか ら 12週 後 の変化
PVR注。(dyn・
sec/cm5)
平均値 ±標準偏差
%)
易
注 1)複
長 期継 続 投 与期 に移 行 した 22例 にお け る最終 来院時
での 6分 間歩行 距離 のベ ー ス ライ ンか らの 変化 量 の平
均値 は 386nで あ つた ゛
評価項 目 (単位)
主要評価項 目
プラセボ投与群
[ 症例数]
本剤投与群
[症例数]
-194 7=L179 4
■ 有効 成 分 に関 す る理 化 学 的 知 見
構造式 :
36 0=L46 4
へ́
「 C02H
fミ
1鮮#´
13(619%)
8(381%)
0
12週 後 の み
改
注 2 ) Ⅳ M I H O 機 能分類 の クラスが 1 段 階以上改善 した場合 を 「
不変」, 1 段 階以上悪化 した場合
善」, 変 化 しなかつた場合 を 「
を 「
悪化」 と分類 した
′
-4-
/CH。
及び C * 位エ ピマ ー
■ 文献請 求先
主要文献 に記載 の社 内資料 につ きま しても下記 に ご請求下 さ
い.
一 般 名 : イ ロプ ロス ト(J州
)
5え6a9-5-Hydroxy-4化 学名 : (5D-5-{(3a,4え
[(1435429-3-hydroxy-4-lllethy10ct-1-en―
6-yn-1-yl]hexahydropentalen-2(lD―
バイエル薬 品株 式会社 ・メデ ィカルイ ンフォメー シ ョン
〒5300001大 阪市北区梅 田二丁 目4番 9号
ylidene}pentanOic acid
分子式 : c22H3204
分子量 : 36049
性 状 : 本 品は油状 の物質 で あ る.
本 品はア セ トニ トリル, I ル ジメチル ホル ム
ア ミ ド, エ タノー ル ( 9 9 5 ) 及 び ジ ク ロロメ
タ ン に溶 けやす く, 水 に極 めて溶 けに くい.
■ 包
吸入液
装
ア
■ バ イ エ ル 医 療 用 医薬 品 の お問 い 合 わ せ 先
バイエル薬 品株式会社 ・くす り相談 函 0120106398
ンプル 1血 ×42
■ 主要 文献
1)Poggel,m et al.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [ラ ッ ト
胚 ・胎児発 生 に関す る試験 ](1987)
2)Schuh,W et al:バ
イ エル 薬 品社 内 資 料 [ラ ッ ト出
生 前及 び 出生後 の発 生及び母 体 の機 能 に関す る試
験 ](1987)
レ薬 品社 内資料
3)Wakefield,AE.et al iバ
イ エァ
[ラ ッ ト受胎 能 ・胎児発 生並び に 出生前 後 の発 育併
合 試験 ](1998)
4)Hildebrand,M:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [ラ ッ トに
お ける薬 物動 態 に関 す る試験](1995)
5)Nikkho,S.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [肺動脈性 肺高
血圧症 患者 にお け る国内第 Ⅲ相試 験](2014)
6)Krause,W et al:バ
イ エル 薬 品社 内資料 [健康被
験 者 にお け る第 I相 試験 ](1984)
7)Krause,W et al.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資 料 [健康被
験者 にお け るマスバ ラ ンス試 験](1986)
8)Schultze Mosgau,M et al.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資
力 薬 物動態 (代謝 )試 験](2002)
料 [Jr2万 ι
9)Krause,W et al.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [//7
ガ ″ο血 漿蛋 白結合試験 ](1980)
10)Hildebrand,M.et al iバ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [肝
にお
ける単回静 脈 内投 与試験](1989)
機 能障害患者
11)Hildebrand,M et al:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [腎
機 能 障害患者 にお け る単 回静脈 内投 与試験](1988)
12)Kraus,Ch.et al:バ
イ エル 薬 品社 内 資料 [健康被
験者 にお け るアセ チル サ リチ ル 酸 との薬物相互作 用
試 験](1994)
13)Rohban,Th et al:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [末梢
動脈 閉塞性 疾 患患者 にお け るジ ゴ キシ ン との薬物相
互作用試 験 ](1993)
14)Gruschinske,P et al:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料
[健康 被験者 にお け るニ フェ ジ ピン,硫 酸 メ ピン ド
ロール 及 び ペ ン トキシ フ ィ リン との薬 物相 互作用試
験](1989)
15)Williams,J et al:バ
イ エ ル 薬 品社 内資料 [肺高
血圧 症患者 にお け るカル シ ウム拮 抗薬 との薬力 学 的
相 互 作用試 験](1992)
16)Zurdel― Dillinger,S.et al:バ
イ エ ル 薬 品社 内資
料 [健康被 験者 にお けるカ プ トプ リル との薬 物相 互
作用試 験](1988)
17)Nikkho,S.:バ
イ エ ル 薬 品社 内資 料 [肺高 血圧症 患
者 にお け る海外第 Ⅲ相試験 ](2001)
製造販売元 バイエル 薬 品 株 式 会社
大 阪 市 北 区 梅 田 = 丁 目4 番 9 号
-5-
(新開発表用)
販 売名
2
一般名
3
申請者名
① ②
1
イ フェ クサ ー S R カ プセル 3 7 5 m g
イ フェクサ ー S R カ プセル 7 5 m g
ベ ン ラ フ ァキ シン塩酸塩
フ ァイザ ー株式会社
成 分 。含 量
① lカ プセル 中にベ ンラフ ァキシン塩酸塩 42.43mg(ベンラファキシン として
375mg)を 含有
② lカ プセル 中にベ ン ラファキシン塩 酸塩 84 85mg(ベンラファキシン として
75mg)を 含有
5
用 法 ・用 量
通常、成人 にはベ ン ラ フ ァキ シン として 1 日 3 7 5 m g を初期用量 とし、1 週 後
よ り 1 日 7 5 m g を 1 日 1 回 食後 に経 口投与す る。 なお、年齢 、症状 に応 じ 1 日
2 2 5 m g を 超 えない範 囲 で適宜増減す るが、増量は 1 週 間以 上の 間隔 をあけて 1
日用量 として 7 5 m g ず つ行 うこ と。
6
効 能 。効果
うつ病 ・うつ状態
4
7
備 考
添付文書 ( 案) を 別紙 として添付
本剤 は、 セ ロ トニ ン ・ノル ア ドレナ リン再取 り込み阻害剤 である。
添付文書 (案)
セ ロ トニ ン ロノル ア ドレナ リン再取 り込み阻書剤
2015年 8月 作成
処方 箋 医薬 品注)
SRカプセリ
イフェクサー°
レ37.5 mg
SRカプセル75 mg
イフェクサー°
EFFEXOR・ SR CAPSULE
ベンラフアキシン塩酸燿像放性カプセル
貯 法 : 室 温保 存
有効期 限 : 最 終年月 を外箱 等 に記 載
871179
承認 番 号
薬価収載
販 売 開始
国 際誕 生
注) 注 意― 医師等 の 処方箋 に よ り使 用す るこ と
用法 ・用量】
【
兼忌 (次の■者には投与しないこと)】
【
( 1 ) 本 剤 の成分 に対 し過 敏症 の既往歴 の ある患者
( 2 ) モ ノア ミン酸化 酵 素 " h O ) 阻
害剤 を投 与 中あ るい は投
与 中止 後 2 週 間以内 の患者 [ 「
相互作用」 の項参照]
( 3 ) 重 度 の肝機能障 害 ( C h n d _ P u g h 分類 C ) の あ る患者 [ 使用
経験 がない。本剤 の ク リア ラ ンスが低下 し、血 中濃度が上
昇す るおそれ が あ る。]
( 4 ) 重 度 の腎機 能障 害 ( 糸球体 ろ過量 1 5 m L / m l n 未
満) の あ る
患者又 は透析 中 の患者 [ 使用経験 が少ない。本剤 の ク リア
ラ ンスが低 下 し、血 中濃度 が上 昇す るおそれがあ る。また、
本剤 は透析 では ほ とん ど除去 されない。]
通常、成人 にはベ ンラフ ァキ シ ン として 1 日 3 7 5 m g を 初期 用量
と し、1 週 後 よ り 1 日 7 5 m g を 1 日 1 回 食後 に経 口投与す る。 な
お、年齢、症 状 に応 じ 1 日 2 2 5 m g を 超 えない範囲 で適 宜増 減す
るが、増量 は 1 週 間以上 の 間隔 をあ けて 1 日 用量 として 7 5 m g ず
つ 行 うこ と。
組威 口性状】
【
2
用量に関連する使用上の注意]
[用法 ・
1
1.組成
1 カ プセ ル 中 :
誤
有効成分
添 カロ物
イ フェ クサ ー s R カ プセル
375 mg
ベ ン ラ フ ァ キ シ ン塩 酸 塩
42 43 mg
( ベン ラ フ ァキ シ ン と し
て37 5 mg)
結晶セ ル ロー ス 、ヒプ ロメ
ロー ス 、エ テル セル ロー ス
( カプセ ル 本 体)
ゼ ラチ ン、酸 化 チ タン、三
二 酸化 鉄 、黄 色 三二酸化
鉄 、黒 酸化 鉄
販売名
外形
(mm)
イフェクサ ー
S R カ プセル
375 mg
W
375
５
Ｗ ７
イフェ クサ ー
S R カ プセル
75 mg
結晶セル ロー ス 、ヒプ ロ メ
ロー ス 、エ チル セル ロー ス
(カプ セル 本体 )
ゼ ラチ ン、酸化 チ タ ン、三
二酸 化 鉄 、黄色 三二酸 化 鉄
酬 一
コ
2.性状
イフ ェ クサ ーSRカ プセ ル
75 mg
ベ ン ラ フ ァキ シ ン塩 酸 塩
84 85 mg
( ベン ラ フ ァ キ シ ン と し
て75 mg)
使用上の注意】
【
色調 等
キ ヤ ップ : 淡 灰 色
ボデ ィ :淡 紅 色
3号 硬 カ プセル
キ ャ ップ : 淡 紅 色
ボデ ィ :淡 紅 色
1 号 硬 カ プセ ル
効能 ・効果】
【
うつ病 ・うつ状態
・
￨[効 籠 効果に関連す る使用上の注意]
11
2
抗
3
本 剤 の投与量 は、必要最 小限 とな るよ う、患者 ご とに慎重
に観 察 しなが ら調節す る こ と。[増量 によ り不眠症状 、血圧
上 昇 等 の ノル ア ドレナ リン作 用 が あ らわれ るお それ が あ
る。 「
そ の他 の注意」の項参 照]
中 等度 の肝機能 障害 (Child‐
Pugh分 類 B)の ある患者 では 、
血 中濃度 が上 昇 し、特 に投与 初期 に副作用が発 現 しや す く
なるおそれ があるため、本剤 375 mgを 2日 に 1回 投 与か
ら開始 し、1週 間後 に本剤 375 mgを 1日 1回 投与 に増 量す
るこ と。 なお、患者 の症 状 に応 じて、1週 間以上 の 間隔 を
あけて、本剤 375mノ 日ず つ 、 1日 1125 mgを超 えない範
囲で増 量す るこ ととし、 増量 に際 しては患者 の状態 を十分
に観 察す る こと。 [「
慎重投与」 「
副作用」 「
薬物動態」 の項
参照]
軽 度 の肝機 能障害 (Child‐
Pugh分 類 A)の あ る患者 で は 、
血 中濃度 が上昇 し、特 に投与 初期 に昌1作用 が発 現 しや す く
な るおそれ があ るため、必要 に応 じて減量又 は投与 間隔 の
延長 を考慮 し、増量 に際 しては患者 の状態 を十分 に観 察す
ること。 [「
慎重投与J「副作用」 「
薬物動態」 の項参照]
うつ剤 の投与 によ り、24歳 以下 の患者 で 、自殺念慮、 自
殺企図の リスクが増カロ
す るとの報告がある。また、本剤 の
投与により、特に 1 8 歳未満 の大 うつ病性障害患者では、プ
ラセボ と比較 して自殺念慮、自殺企図の リスクが高 くなる
可能性 が示唆 されて い るため、本剤の投与にあたっては、
リス クとベ ネ フ ィッ トを考慮すること。[ 「
小児等へ の投与」
「
その他 の注意」 の項参照]
海 外で実施 され た 7 ∼1 7 歳 の大 うつ病性障害患者 を対象
としたプラセボ対照臨床試験において有効性が確認できな
かった との報告 がある。本剤 を 1 8 歳 未満 の大 うつ病性障
害患者に投与す る際には適応 を慎重に検討す ること。[ 「
小
1.慎 重投与 (次の自者には慎重に投与すること)
(1)軽 度か ら中等度の肝機能障害のある患者 [本剤 のク リアラ
ンスが低下 し、血中濃度 が上昇す るおそれがある。 (「
薬物
動態」 の項参照)]
(2)軽 度か ら中等度の腎機能障害 のある患者 [本剤 のク リアラ
ンスが低下 し、血中濃度 が上昇す るおそれがある。 (「
薬物
動態」 の項参照)]
双極性 障害患者 [躁転、自殺企図があ らわれ ることが あ る。]
自殺念慮又 は 自殺企図 の既往 のあ る患者 、 自殺念慮 の ある
患者 [自殺念慮 、 自殺企 図があ らわれ るこ とがあ る。]
脳 の器 質的障害又 は統合 失調症 の素因 の ある患者 [精神症
状 が増悪す ることがあ る。]
衝動性 が高い併 存障害 を有す る患者 [精神症状 が増悪 す る
ことがある。]
てんか ん等 の 痙 攣性 疾 患 又 は これ らの既 往 歴 の あ る患者
[痙攣発作 を起 こす こ とが ある。]
緑 内障又は眼内圧克進 の ある患者 [症状 が増悪す る こ とが
ある。]
い疾 患 のあ る患者 [心拍数増加 、血圧 上昇 、高
高血圧又 は′
血圧 ク リー ゼ があ らわれ 、症 状 を悪化 させ るおそれ が ある。
(「
重要 な基本 的注意Jの 項参照)]
QT延 長又はそ の既往歴 の ある患者 、QT延 長 を起 こす こ とが
知 られ てい る薬剤 を投与 中 の患者 、著明な徐脈や低 カ リウ
ム 血 症 等 が あ る患者 [QT延 長 、 心室 頻拍 (torsades de
pOintesを含 む)を 起 こす可能性 がある。]
出血 の危険性 を高 める薬剤 を併用 してい る患者 、出血傾 向
又は出血性素因 のある患者 [皮膚や粘膜の出血、消化管出
血等が報告 されてお り、出血傾向が増強することがある。]
(12)前 立腺肥大等排尿困難 のある患者 [ノルア ドレナ リン再取
り込み阻害作用によ り症状が悪化することがある。]
/1ヽ
(13)小 児 [「
児等へ の投与」の項参照]
(14)高 齢者 [「
高齢者 へ の投与」の項参照]
2.重 要な薔本 的注意
(1)う つ症状を呈す る患者 は希死念慮があ り、自殺企図のおそ
れがあるので、 このよ うな患者は投与開始早期並びに投与
量を変更す る際には患者 の状態及 び病態の変化を注意深 く
観察す ること。
(2)不 安、焦燥、興奮、パニ ック発作、不眠、易刺激性、敵意、
攻撃性、衝動性、アカシジア/精 神運動不穏、軽躁、躁病
等があらわれ ることが報告 されてい る。また、因果関係 は
明 らかではないが、 これ らの症状 ・行動を来 した症例にお
いて、基礎疾患 の悪化又は自殺念慮、 自殺企図、他害行為
が報告 されてい る。患者 の状態及 び病態の変化 を注意深 く
観察する とともに、これ らの症状 の増悪 が観察 された場合
には、服薬量を増量せず、徐 々に減量 し、中止す るな ど適
切な処置を行 うこと。
(3)自 殺 目的での過量服用を防 ぐため、 自殺傾向が認め られ る
患者 に処方す る場合には、1回 分 の処方 日数 を最小限に と
どめること。
(4)家 族等に自殺念慮や 自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等
の行動 の変化及び基礎疾患 の悪化があ らわれ るリス ク等に
ついて十分説明を行 い 、医師 と緊密 に連絡を取 り合 うよ う
に指導す ること。
(5)心 拍数増加、血圧上昇、高血圧 ク リーゼがあらわれ ること
があるので、本剤投与中は、適宜血圧 ・脈拍数等を測定 し、
異常が認 められた場合には、減量、休薬又は中止す るな ど
い疾患のある患
適切な処置を行 うこと。特 に、高血圧又は′
者に投与す る場合は、本剤投与前に適切にコン トロール し、
定期的に測定す ること。
(6)眠 気、めまい等が起 こることがあるので、本剤投与中の患
者 には、自動車の運転等危険を伴 う機械 の操作に従事 させ
ない よう注意す ること。
(7)投 与中止 (突然 の 中止)に より、軽躁 、不安、激越、神経
過敏 、錯乱、睡眠障害、疲労、傾眠、錯感覚、めまい、痙
攣、頭痛、感 冒様症状、耳鳴、協調運動障害、振戦、発汗、
い、嘔吐等があらわれる こ
国内乾燥、食欲減退、下痢、悪 ′
とが報告 されてい る。投与を中止す る場合には、突然 の中
止 を避け、患者 の状態を観察 しなが ら徐 々に減量す ること。
(8)血 清 コレステ ロールの上昇が報告 されているので、本剤 を
長期に投与す る場合は コレステ ロール値 の測定を考慮 し、
異常が認められた場合には、適切な処置を行 うこと。
メチ ル チ オ ニ ニ ウ ム
塩化物 水和物 ( メ チ
レンブル ー )
セ ロ トニ ン症 候 群 が あ
らわ れ る お そ れ が あ
る。
左記 薬剤 の N I A O 阻
害 作用 に よ リセ ロ ト
ニ ン作用 が 増 強 され
ると考えられ る。
セ ロ トニ ン作用薬
炭 酸 リチ ウム 、セ ロ
トニ ン ・ノル ア ドレ
ナ リ ン 再 取 り込 み
阻害剤 (SNRI)及 び
選 択 的 セ ロ トニ ン
再 取 り込 み 阻 害 剤
(SSRI)、ト ラ マ ド
ール 塩 酸塩 、 トリプ
タン系薬剤 、L‐トリ
プ トフ ァ ン 含 有 製
剤 、 リネ ゾ リ ド等
相互にセ ロ トニ ン作用
を増 強 す る こ とに よ
り、セ ロ トニン症候群
等があ らわれ るおそれ
があるので、本剤及び
これ らの薬剤 の用量を
減量す るな ど注意 して
投与す ること。
本 剤 は セ ロ トニ ン 再
取 り込 み 阻 害 作 用 を
有す るた め、併用 に よ
り、相 互 にセ ロ トニ ン
作 用 が増 強 す る こ と
が あ る。[ 「
重 大 な副作
用」 の項参照]
セイ ヨ ウオ トギ リソ
ウ ( セン ト・ジ ョー ン
ズ ・フー ト) 含 有食品
等
相互 にセ ロ トニ ン作用
を増 強 す る こ と に よ
り、セ ロ トニ ン症候群
等 があ らわれ るおそれ
が ある の で、本 剤及 び
これ らの 薬 剤 の 用量 を
減 量す るな ど注 意 して
投与す る こ とぃ
本 剤 は セ ロ トニ ン 再
取 り込 み 阻 害 作 用 を
有す るた め、併用 に よ
り、相 互 にセ ロ トニ ン
作 用 が増 強 す る こ と
が あ る。[ 「
重 大 な副作
用」 の項参 照]
ア ドレナ リン、ノル ア
ドレナ リン
出 血 傾 向 が増 強 す る
薬剤
ア ス ピ リン等 の 非
ス
テ ロ イ ド系
抗炎症剤 、ワル フ ァ
リン等 の抗凝 固剤
ヽロベ リ ドー ル
臨 床 症 状 ・措 置 方 法
機 序 ・危 険 因 子
本 剤 又 は他 の 抗 うつ
剤 で 、 併 用 に よ り発
汗 、不穏 、全身痙攣 、
異 常高熱 、昏 睡等 の症
状 が あ らわ れ る こ と
が あ る。 なお 、 N I I A 0
阻 害 剤 の 投 与 を受 け
た 患 者 に 本 剤 を投 与
す る場合 は 1 4 日 間以
上 、本剤投与後 に
l v I A O 阻 害剤 を投 与す
る場合 は 7 日 間以上 の
主に ヽ仏 0 阻 害剤 に よ
る神 経 外 ア ミン総 量
の 増 加 及 び 抗 うつ 剤
に よ る モ ノア ミン 作
動性 神 経 終 末 に お け
るア ミン再 取 り込 み
阻 害 に よ る と考 え ら
れ る。
イ ミプ ラ ミンの活性 代
謝 物 の血 中濃度 が上 昇
す るお そ れ が あ る の
で、注 意 して投 与す る
こと。
機 序 不明
シメチ ジ ン
本剤 の血中濃度が上昇
す るお それ が あ る の
で、注意 して投与する
こと。
シメチ ジンの薬物 代
謝 酵 素 (CYP3A4、
C Y P 2 D 6 ) 阻 害作用に
より、本剤 の代謝が阻
害 され、血中濃度が上
昇すると考えられる。
C Y P 3 A 4 阻 害剤
ケ トコナ ゾー ル 、エ
リス ロマ イ シ ン、リ
トナ ビル 等
本 剤 及 び ひ 脱 メチル
体 の血 中濃 度が 上 昇す
るおそれ が あ る ので 注
意 して投 与す る こ と。
メ ト /ロ ロー ル
メ トプ ロロー ル の血 中
濃 度が上昇 す るお それ
が ある の で注意 して投
与 す る こ と。
CYP3A4阻 害剤 で あ る
ケ トコナ ゾー ル (経口
剤)の 併 用 に よる本斉J
の副 代 謝 経 路 の 阻 害
が報告 され て い る。
機序不明
メ トプロロール の降圧
作用が減弱す るおそれ
があるので注意 して投
与すること。
間隔 をお くこ と。
イ ンジナ ビル
こと
薬剤名 等
ア ル コー ル
( 飲酒 )
ハ ロペ リドール の血 中
濃度が上昇するおそれ
があるので、注意 して
投与す ること。
臨 床 席 状 ・措 置 方 法
機序 ・危険因子
本 剤 投与 中は、飲酒 を
避 け る こ とが 望 ま し
本 剤 との 相 互 作 用 は
認 め られ てい な い が、
他 の 抗 うつ 剤 で 作 用
の 増 強 が 報 告 され て
い る。
併 用 に よ り出 血 傾 向
が 増 強 す る こ とが あ
る。
機序 不明
イ ミプ ラ ミン
3.相 互作用
本剤は、主 として肝代謝酵素 CYP2D6及 び一部 CYP3A4で 代謝
され る。
1)併 用=思 (併用 しないこと
薬斉J名等
モ ノ ア ミ ン酸 化 酵 素
l l A O ) 阻害剤
(■
セ レ ギ リン塩 酸 塩
( エフ ピー )
セ イ ヨ ウ オ トギ リ ソ
脱 メチル
本剤及び 0 ‐
ウが 本 剤 の 代 謝 酵 素
体 の血 中濃度が低下す
るおそれがあるので注
( C Y P 3 A 4 ) を 誘 導す
る と考 え られ る.
意 して投与す ること。
これ らの栗剤 ( 特に注
本 剤 は ノル ア ド レナ
射剤) との併用により、 リン再 取 り込 み 阻 害
心血管作用 ( 血圧上昇
作用 を有す るた め、併
用 に よ り、ア ドレナ リ
等) が 増強す ることが
ン作 用 が 増 強 す る こ
あるので、本剤 及び こ
れ らの薬剤 の用量を減
とが あ る。
量するな ど注意 して投
与すること。
S b J R I の投与 に よ り血
出血傾向が増強す るお
小板凝集能 が阻害 さ
それがあるので 、注意
して投与す ること。
れ 、これ らの 薬剤 との
リス´ミリ ドン
イ ンジナ ビル の血 中濃
度 が低 下す るお それ が
あ るの で注 意 して投 与
す るこ と。
リスペ リ ドンの血 中濃
度 が上昇す るお それ が
あ るので注 意 して投与
す るこ と。
本 剤 の ノル ア ド レナ
リン 再 取 り込 み 阻 害
作 用 に よ る と考 え ら
れ る。
機序 不 明
本剤 の 薬物代謝酵素
( C Y P 2 D 6 ) の 阻害作
用により、リスペ リド
ンの代謝が阻害 され、
血 中濃度 が上昇す る
と考えられる。
4.■ 作用
した
国内臨床試験において、本剤が投与 された総症例 1255例中 1028
例 (819%)に 副作用が発現 した。主な副作用は、悪心 (335%)、
o そ の他の口作用
腹部不快感 (腹痛、膨満、便秘等)(272%)、 傾眠 (269%)、浮
次 のよ うな副作用が認め られた場合には、必要に応 じ、減量、投
動性 めまい (244%)、 日内乾燥 (243%)、頭痛 (193%)で あっ
与中止等 の適切 な処置 を行 うこ と。
た (承認時)。
l
5%以 上
1∼5%
1%未 満
頻度不明7・
(1)三 大な‖作用
過敏症
発疹、そ う痒
血管浮腫、光
奪麻疹
1) セ ロ トニ ン症候群 (02%):不 安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、
症
線過 敏性反
下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、 ミオク ローヌス、 自律
応
傾 眠、不眠
精神神
易刺激性、異
躁病、激越、 錯乱状態、神
神経失調等があ らわれ ることがあるので、異常が認 め られ
症 、頭 痛 、浮
経系
常感覚 (錯感
落 ち着 き の
経 過 敏 、鎮
た場 合には、投与を中止 し、体冷却、水分補給等 の全身管
動 性 めまい
覚、感覚鈍麻
なさ、幻覚、 静、離人症、
理 とともに適切な処置を行 うこと。
せん妄、異常
等)、筋緊張
錐 体 外 路障
2) 悪 性症候群 (頻度不明注)):無動織黙、強度の筋強剛、喩下
克進 (筋骨格
な夢 (悪 夢
害 ( ジス トニ
困難、頻脈 、血圧 の変動、発汗等が発現 し、それに引き続
硬直、筋痙縮
等) 、無感情、 ー を含む) 、
き発熱がみ られ る場合がある。抗精神病剤 との併用時 にあ
等)、振戦
失神、味覚異
協調 運動障
らわれることが多いため、特に注意す るこ と。異常が認め
常、リビ ドー
害、平衡障害
減退、アカシ
られ た場合には、抗精神病剤及び本剤 の投与を中止 し、体
ジア、ジスキ
冷却、水分補給等 の全身管理 とともに適切 な処置 を行 うこ
ネ ジー、ミオ
と。本症発現時には、自血球 の増加や血清 CK(CPK)の 上
クローヌス
昇 がみ られ ることが多 く、また、 ミオグロビン尿を伴 う腎
,肖1ヒ
邑
ヨ
悪 心、嘔 吐、 食欲減退
膵 炎 、歯 ぎ し
機能 の低 下がみ られ ることがある。
国内 乾燥 、腹
り
3) 抗 利尿ホルモン不適合分泌症候群 (SIADH)(頻 度不明注)):
部 不 快 感
低ナ トリウム血症、低浸透圧 血症 、尿 中ナ トリウム排泄量
(腹痛 、膨満 、
の増カロ
便 秘 等 )、 下
、高張尿、痙攣、意識障害等を伴 う抗利尿 ホルモ ン
痢
不適合分泌症侯群 (SLOH)が あらわれ ることがあるので、
感覚器
調節障害
耳鳴 、視 覚障
散 瞳 、閉塞隅
これ らの症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止 し、
害
角緑 内障
水分摂取 の制限等適切な処置を行 うこと。
血圧上昇、頻
循環器
動悸
血圧低 下、起
4) QT延
adcs dc pointcsを
長 (05%)、心室頻拍 (to“
含む)、心
立性低血圧
aFK
室細動 (頻度不明注)):QT延 長、心室頻拍 (torsadcs de pointcs 血 液
異常出血 ( 斑 出 血 時 間 延
状出血、粘膜
長
を含む)、心室細動があ らわれ ることがあるので、観察を十
出血、胃腸出
分 に行い、異常 が認 められた場合 には投与 を中止 し、適切
血笠)
な処置を行 うこと。
肝臓
肝機 能 検査
肝炎
値異常
5) 痙 攣 (02%):痙 攣があらわれることがあるので、異常が認
(ALT(CPT)
め られた場合には、投与を中止 し、
適切な処置を行 うこと。
, AST(00T)
ー
注
)):ァ
6) ア ナフィラキシ (頻度不明
ナフィラキシー (呼吸
Johnson症候群)、多形紅斑 (頻
皮膚粘膜眼症候群 (Stcvens‐
度不明注)):中毒性表皮壊死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多
形紅斑があらわれることがあるので、異常が認め られた場
合には投与を中止 し、副腎皮質 ホルモ ン剤 の投与等 の適切
な処置を行 うこと。
3) 横 紋筋融解症 (頻度不明注)):横紋筋融解症があ らわれ るこ
とがあるので、観察を十分に行い、筋肉痛、脱力感、CK(CPK)
上昇、血中及び尿中 ミオグロビン上昇等 があらわれた場合
には、投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。また、横紋
筋融解症による急性腎不全 の発症に注意す ること。
9) 無 顆粒球症、再生不良性貧血、汎血球減少症 (頻度不明注))、
好中球数減少、血小板数減少 (02%):無 顆粒球症、再生不
良性貧血、汎血球減少症、好中球数減少、血小板数減少 が
あ らわれ ることがあるので、観察を十分 に行い、必要に応
じて血液検査 を行 うこと。異常 が認 め られた場合 には投与
を中止 し、適切 な処置を行 うこと。
10)間 質性肺疾患 (頻度不明注)):間質性肺疾患があらわれ るこ
とがあるので、観察を十分に行 い、異常が認め られた場合
には投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
11)高 血圧ク リーゼ (頻度不明注)):高血圧 ク リーゼが あらわれ
ることがあるので、血圧の推移等に十分注意 しなが ら投与
す ること。異常が認 め られた場合には投与を中止 し、適切
な処置を行 うこと。
12)尿 閉 (02%):尿 閉があらわれ ることがあるので、症状があ
らわれた場合 には投与を中止 し、導尿 を実施す るな ど適切
な処置 を行 うこと。
注 :海外の臨床試験又は自発報告で認 められた事象は頻度不明 と
尿生
・器
泌器殖
困難、喘鳴、血管浮腫等)力 ｀
あ らわれ ることがあるので、
異常が認 め られた場合 には、直ちに投与 を中止 し、適切 な
処置を行 うこと。
7) 中 毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidennd Nccroけ
SiS:TEN)、
代謝 ・
内分 泌
その他
7 GTP・
LDHヽAl―
P・
血 中 ビ リル
ビンの 上昇
等)
排尿困難
頻尿
月経障 害、射
精 障害、勃起
不全
血 中 コ レス
テ ロー ル 増
カロ
低 ナ トリ ウ
ム血症
ほて り、体重
体重減少、発
汗 ( 寝汗等) 、 増カロ
無 力 症 (疲
労 、倦怠感
等)
あ く び 、悪
寒 、呼吸困
難 、脱 毛症 、
骨折
尿失禁、オル
ガズム障害、
無 オル ガ ズ
ム症
血 中プ ロラ
クチ ン増加
頻度は国内臨床試験に基づ く
注 :海外 の臨床試験又は自発報告で認 められた事象は頻度不明 と
した
5.高 齢者 へ の投与
一般的に高齢者では生理機能が低下 していることが いので
多
、肝
機能、腎機能 の低下を考慮 し、用量等に注意 して投与す ること。
また、高齢者 において低ナ トリウム血症及び抗利尿ホルモン不適
合分泌症候群 (SIADH)の 危険性が高 くなることがあるので注意
す ること。
6.妊 婦、産爆、授乳婦尊へ の投与
(1)妊 婦又 は妊娠 している可能性 のある婦人には、治療上の有
益性が危険性を上回 ると判断 された場合にのみ投与す るこ
と。
[妊娠 中の投与に関す る安全性は確立 していない。]
1) 妊 娠末期に本剤 あるいは他の SSRI、
SNIRIが投与 され
た婦人が出産 した新生児 において、入院期間の延長、
呼吸補助、経管栄養 を必要 とす る、離脱症状 と同様
の症状が出産直後にあらわれた との報告がある。
2) 妊 娠ラッ トにベ ンラファキシン 30 mg/kg/日(AUCに
基づ く曝露量比較で臨床曝露量 の約 04倍 )を 経 口投
【
薬物勁態】
1 血 中濃度
10
(1)単回投与
健康成人男性 に本剤 を空腹時単回経 口投与 した とき、ベ ン ラ
ファキシン未 変化体の血漿中濃度 は投与 6時 間後 に最高値 に
脱メチル
達 した。本剤 の主代謝物であ り薬理活性 を有す る 0‐
ベ ンラファキシン (ODV)の 血漿中濃度は投与 8∼10時 間後
に最高値 に達 した。未変化体の最高血漿中濃度 (Cm)及 び血
。)は 用量比例性 を示 さなか
漿中濃度‐
時間曲線下面積 (AUC。
った。
投与量
rmめ
測定物質
投 与量
rmg、
測定物 質
﹄ｍ
与 した とき、胎児の生存率低下及 び体重抑制が認 め
られた 。
。
3) 妊 娠 ラッ トに活性代謝物である0脱 メチルベ ンラフ
ァキシン 100 mg/kg/日(AUCに 基 づ く曝露量比較で
臨床曝露量の約 17倍 )を 経 口投与 した とき、受胎能
の低下が認め られた 1)。
4) 妊 娠 ウサギにベ ンラフ ァキ シンを経 口投与 した実験
で、胎児へ の移行 が認 められた 2、
(2)授 乳中の婦人には投与を避 けることが望 ま しいが、やむを
得ず投与す る場合には授乳を避けさせること。[ラッ ト及び
ヒ トで乳汁中に移行す ることが報告 されてい る 3,ぅ
薬物
。(「
動態」 の項参照)]
C…
(Ilg7mL)
12■7
AUCO_
(■
g・
h mLl
7.小 児等へ の投与
93■33
206■178
未変化 体
(1)低 出生体重児、新生児、平L児、幼児又は小児 に対す る有効
L311
54■6
118■32
1316・
ODV*
性及び安全性は確立 していない。
505■257
79■23
未変化 体
(2)海 外で実施 した 7∼17歳 の大 うつ病性障害 (DSM‐IV*にお
2462■391
ODV沐
98■19
123■21
1830■1753
ける分類)患 者 を対象 としたプラセボ対照臨床試験におい
89■65
97■25
未変 化 体
4598■995
176■
42
1 1 l■
27
ODV*
て本剤 の有効性が確認できなかつた との報告がある S)。
中DSM‐IV:American Psychiatric Associatlon(米
1471■238
101■20
76■16
未変化 体
国精神医学
8254■
547
ODV率
322■
22
117■11
Diagnostic
and
Statisical
Manual
of
Mcntal
Disordcrs,4
会)の
*ベ ン
ラファキシ ン
th edition(DSM‐
Ⅳ 精神疾患 の診断 ・統計 マニュアル)
平均値標 準偏差、例数 :各用量 6例
(3)18歳 未満 の精神疾患 を対象 としたプ ラセ ボ対照試験にお
ける、 プラセボに対す る本剤 の 自殺行動 ・自殺念慮 の リス
・)
(2)反復投与
ク比 と95%信 頼区間は 497[109,2272]で あ り、本剤投与
に本剤 を 1日 1回 7日 間反復経 口投与 した とき、
健康成人男性
時 に自殺行動 ・自殺念慮 の リスクが増カロした との報告があ
未変化体及び ODVの いずれ も反復投与開始 3日 目には定常状
`)。
る
態に到達 した。
3.過 量投与
海外 の市販後 において、本剤 の過量投与、又は他剤や アル コール
を併用 した本剤 の過量投与が報告 されてい る。過 量投与による主
な症状は、頻脈、意識 レベ ルの変化、散瞳、発作、嘔吐であ り、
心電図の変化 (QT延 長、脚ブ ロック、QRSの 延長)、心室性頻
脈、徐脈 、低血圧、横紋筋融解症、回転性めまい 、肝臓壊 死、セ
ロ トニ ン症候群及び死亡 も報告 されてい る。
処置 :特異的な解毒剤 は知 られてい ない。必要に応 じて気道確保、
酸素吸入等 を行 い、胃洗浄、活性炭投与等 の適切 な処置 を行 うこ
と。催吐は薦 め られない。一般的な対症療法 とともに心 ・呼吸機
能 のモニ ター を行 うことが望ま しい。本剤は分布容積 が大きいの
で、強制利尿、透析、血液灌流及び交換輸血はあま り効果的でな
い。
9.適 用上 の注意
薬剤交付時 :PTP包 装 の薬剤 は PTPシ ー トか ら取 り出 して服用す
るよ う指導す ること。[PTPシ ー トの誤飲により、硬 い鋭角部が
食道粘膜 へ刺入 し、更には穿孔をお こして縦隔洞炎等 の重篤な合
併症を併発す ることが報告 されている。
]
服用時 :本剤 は徐放性製剤であるた め、カプセル の内容物 を砕い
た り、す りつぶ した りせず、そのまま噛 まずに服用す るよ う指導
す ること。 [砕いた り、す りつぶ した りして服用す ると、本剤の
徐放性が失われ、血 中濃度が上昇す るおそれがあ る。]
10,その他の注意
(1)海 外 で実施 した大 うつ病性障害等 の精神疾患を有す る患者
を対象 とした、本剤 を含む複数 の抗 うつ剤 の短期 プラセボ
対照臨床試験 の検討結果 において、24歳 以下 の患者では、
自殺念慮や 自殺企図の発現の リスクが抗 うつ剤投与群でプ
ラセ ボ群 と比較 して高かつた。
なお、25歳 以上 の患者における自殺念慮や 自殺企図の発現
の リス クの上昇 は認 められず、65歳 以上においてはその リ
ス クが減少 した。
(2)主 に 50歳 以上を対象に実施 した海外の疫学調査 において、
選択 的セ ロ トニン再取 り込み阻害剤及び三環系抗 うつ剤 を
含む抗 うつ剤 を投与 した患者で、骨折の リス クが上昇 した
との報告 がある。
(3)健 康成人及び大 うつ病性障害患者 に、本剤 225 mg以上を投
与 した とき、チラミン昇圧反応 の抑制が報告 されてお り、
血圧上昇等 の ノルア ドレナ リン作用 があらわれ る可能性が
0。また、国内第 3相 試験 (二重盲検比較試験)で は、
ある ■
本剤 75 mgよ り高用量を投与 した とき、軽微 な不眠傾向が
認 め られた り。
未変化 体
ODV*
未変化 体
ODV*
mL)
CIl ax(nプ
104■20
108■58
196■64
46■24
149■26
143■90
276■87
*ベ ンラファキシン換算
平均値■
標準偏差、例数 :各用量6例
A∝ 024hlng・
L/mL)
1日 目
7日 目
485■321
1732■272
1521■1021
630■403
2697■430
2186■1680
5237■1728
3316■1056
2 吸 収 (食事の影響)°)
健康成人男性 6例 に本剤 75 mgを 空腹時及び食後に単回経 口投与
び
し、食事 の影響を検討 した結果、未変化体及び ODVの Clllax及
AUCに 空腹時投与時 と食後投与時の差 は認 められなかつた。
3 分 布 (蛋白結合)1"
ヒ ト血漿又は血清 を用 いて平衡透析法 によ り測定 したベ ンラフ
ァキシン及び ODVの 蛋 白結合率は、いずれ も約 30%で あつた。
4 相 互作用 (外国人デー タ)
ー “)
(1)ハ ロペ リド ル
健康成人 25例 にベ ンラファキシン (非徐放化製剤)75 mgの 1
日2回 反復経 口投与下において、ハ ロペ リ ドール 2 mgを 併用単
回投 与 し薬物動態 を検討 した。併用 によ リハ ロペ リ ドール の
AUCは 約 70%増 加 した。
リ
(2)アル プラゾラム
健康成人 16例 にベ ンラファキシン (非徐放化製剤)75 mgの 1
日2回 反復経 口投与下において、アルプラゾラム 2 mgを 併用
単回経 口投与 し薬物動態を検討 した。併用によリベ ンラファキ
シンの薬物動態 にほ とん ど影響はみ られなか ったが、アルプラ
ゾラムの AUCは 約 30%減 少 した。
つ
(3)イ ミプラミン
ス
ロ
デキ ト メ トル ファン (主消失経路は CYP2D6に よる代謝)
及びメフェニ トイ ン (主消失経路は CttT2Cに よる代謝)の 代謝
能が高い健康成人男性 27例 を 2投 与群に無作為 に割 り付 け、ベ
ンラファキシン (非徐放化製剤)反 復経 口投与下において、イ
ミプラミンを併用反復経 口投与 し薬物動態 を検討 した。併用 に
よ リイ ミプラミンの薬物動態に影響はみ られなか ったが、イ ミ
プ ラ ミンの活性代謝物 であるデシプラミンの AUCは 35%増 カロ
した。
ー
(oケ トコナ ゾ ル (経口剤は国内未発売)1つ
健康成人 (CYP2D6高 代謝能群IEⅦ 14例 、CYP2D6低 代謝能群
ー
Im幻 7例 )に ケ トコナ ゾ ル 100 mgを 12時 間毎 に 4回 経 口投
与 し、その 3回 目にベ ンラファキシン (非徐放化製剤)を EM
には 50 mg、PMに は 25 mgを 併用単回投与 し薬物動態を検討 し
た。併用 により、EMで はベ ンラファキシン及び ODVの AUC
が平均 でそれぞれ 21%、 23%増 カロした。PMで は併用によるベ ン
未変化 体
ODV
CDT率
7L/kgl
t■
blmL)
(ng・
494■483
2044■880
458■244
2821■886
844■839
未変化 体
ODV
5
¨
鴫
軽度腎障害
21■14
036■015
21■18
73■37
96■36
36■12
65■26
026■007
13■l16
046■025
2047■1045
46■17
は CLIF亀
平均値■標準偏差
2"
(2)肝機能障害患者
Child‐
PughA又 は Bの 肝機能障害患者にベ ンラフ ァキシン (非徐
放化製剤)を 単回経 口投与 した とき、肝機能がより低い集団で未
変化体 の AUC。では高い値 を示 したが、ODVの A∝ 。
_に は一定の
傾向はみ られなかつた。
対象
投与量
rma
例数
AUCO_
測 定物質
ODV
Chlld―
Pugh A
未 変化体
ODV
375
8
未変化体
Chlld‐
Pugh B
CL/F・
化/bka
VmL)
(ng・
769■763
2861■1039
1823■1265‐
4231■2289
・
2407■1874・
・
2651■977‐
未 変化 体
健康成人
ODV
225■175
046■053
090却 83
028■009
062■Ю55
094■21
・
ODVで は CL/F亀
・
・
投与量 を75 mgとした場合 の換算値 として表記
平均値上標準偏差
C■T2D6
表現型
測定物質
例数
Eヽ1
7
Pヽ4
6
臨蹴
3o
(3)CYP2D6遺伝子多型別の薬物動態
CYP2D6の 遺伝子型 より高代謝型 (EM)と 低代謝型 (PM)に 分
類 された健康成人にそれぞれ本剤 75 mgを 空腹時単回経 口投与
した とき、未変化体 とODVの 血漿中濃度は CYP2D6表 現型 の影
響 を受 けることが示唆 され た。
lllヽ
40■14
104■
27
未変化体
ODV
09地 4
36±32
27■18
44■36
未変化 体
ODV
AUCO_
rnσh/mIハ
591■246
3078■838
2548■451
844■329
均値土標 準偏 差
●
(4)乳汁中移行
ベ ンラフ ァキシン (非徐放化製剤)を 月
反薬 中 (平均投与量 244 mg7
日)の 授予L婦 6例 の定常状態 におけるベ ンラフ ァキシンと ODV
の乳汁中濃度は血漿中濃度のそれぞれ 25倍 と27倍 であつた。
臨床成績】
【
承認時における臨床試験成績 の概要は以下の とお りであった。
9)
(1)二重盲検比較試験
・
つ
つ
う 病 う 状態の患者を対象 として、本剤 (75 mg又は 75∼225
mg)又 はプラセボを 8週 間投与 した結果 、主要評価項 目である
ハ ミル トンうつ病評価尺度 (IIAM‐
D 17)合計点 の最終評価時にお
けるベー スラインか らの平均変化量は下表の とお りであ り、本剤
(75 mg)のプラセボに対す る優越性が示 された。
H A ‖―D 1 7 合計 点 の 要 約 と プ ラ セ ボ 群 と の 比 較 結 果
投与群
例数
I I I A MD‐
1 7 合計 点 の 平均値
( 標準偏 差)
ベース
ライ ン
か らの
群 間差
[95%信 頼
区間]
p値
２
８
の
︲
一に
１ ２
０
２
２
２
226
(405)
プ ラセ ボ群 との対比
較→
変化 量
132
(673)
岬
９
ヽ
１
“
９
６
０
“
プ ラセ
ボ群
75 nlg/
日君
羊
75225 mg7
日群
２
２
2め
(1)腎機能障害患者
腎機能障害患者 にベ ンラファキシン (非徐放化製剤)50 mgを 単
回経 口投与 した とき、未変化体及び ODVの AUCO。は腎機能 の低
下に伴 い増大す る傾向がみ られた。
未変化 体
ODV
ス ン
一イ
ベ ラ
5 代 謝、排泄 (外国人デー タ)2つ
健康成人男性 9例 に 14c標識ベ ンラファキシン 50 mg(非 徐放化
製剤)を単回経 口投与 したとき、投与後 48時 間で総放射能 の 87%
が尿中に排泄 され、そ の内訳は未変化体 (47%)、ODV(294%)、
ODVの グル クロン酸抱合体 (264%)、その他 の代謝物 (265%)
であった。
健康 成 人
中等度
腎障害
*ODVで
AUCO_
測 定物 質
例数
対象
雖諭時
ラファキシンの AUC及 び Cl12xの
変化率 の範囲は単独投与時 と
比較 して、それぞれ‐
19%∼ +206%、 ‐
48%∼ +119%で あ り影響が
一貫 していなかった
。
B)
(5)シメチジン
健康成人 18例 にベ ンラファキシン (非徐放化製剤)50 mgを 1
日3回 、シメチジン 800 mgを 1日 1回 併用反復経 口投与 し薬物
動態を検討 した。併用 により、ベ ンラファキシンの AUCは 約
62%増 加 したが、ODVに は影響を与えず、ベ ンラファキシンと
ODVの AUCの 合算値 としては約 13%の 増加 であつた。
ー 19)
(6)メ トプロロ ル
健康成人 18例 にベ ンラファキシン (非徐放化製剤)50 mgを 1
日3回 及びメ トプ ロロール 100 mgを 1日 1回 併用反復経 口投与
し薬物動態 を検討 した。併用により、ベ ンラファキシンの薬物
動態 にほ とん ど影 響 はみ られ なか ったが、メ トプ ロロー ル の
AUCは それぞれ 39%と 33%増 加 した。
CI12xと
20
(7)リスペ リ ドン
健康成人 30例 にベ ンラファキシン (非徐放化製剤)75 mgの 1
日2回 反復経 口投与下において、リスペ リドン l mgを 併用単回
経 口投与 し薬物動態 を検討 した。ベ ンラフ ァキシンの薬物動態
にほとん ど影響 はみ られなかった。併用によリリスペ リ ドンの
CIllakは
29%増 加 し、Au〕 は 32%増 加 したが、リスペ ソ ドンの主
活性代謝物 (9-ヒ ドロキシ リスペ リ ドン)及 び総活性体 (リス
ペ リドン と9ヒ ドロキシ リスペ リドンの合計)と しての影響 は
わずかであった。
21,22)
(8)イ ンジナ ビル
ベ
健 康成 人 9例 に ン ラ フ ァ キ シ ン (非徐 放 化製剤)50 mg
の 1日 3回 反復経 口投与下において、イ ンジナ ビル 800 mgを併
用単回経 口投与 し薬物動態を検討 した。併用によリベ ンラフ ァ
キシンの薬物動態 にほ とん ど影響 はみ られ なかったが、イ ンジ
ナ ビルの C叫 は 36%減 少 し、AUCは 28%減 少 した。しか し、健
康成人 12例 に本剤 75 mgを 1日 1回 反復経 口投与下において、
イ ンジナ ビル 800 mgを 併用単回経 口投与 したときの薬物動態
に関す る報告 では、ベ ンラファキシン及びイ ンジナ ビルの薬物
動態にほとん ど影 響 はみ られなかった。
2)
(9)リチウム
健康成人 12例 にベ ンラファキシン (非徐放化製剤)50 mgを 1
日3回 7日 間経 口投与後、リチクム 600 mgを併用単回経 口投与
し薬物動態を検討 した。併用により、リチウムの薬物動態 には、
ほ とん ど影響 はみ られなかった。
2つ
(10)カルバマゼ ピン
健康成人 16例 にカルバマゼ ピン 200 mgを 1日 2回 単独反復経
口投与あるいはベ ンラファキシン (非徐放化製剤)50 mgを 1
日 3回 併用反復経 口投与 し薬物動態 を検討 した。ベ ンラファキ
シンとカルバマゼ ピンの薬物動態 にほ とん ど影響 はみ られなか
った。
2,
(11)ジアゼパム
健康成人男性 18例 にベ ンラファキシン (非徐放化製剤)50 mg
を 1日 3回 反復経 口投与後 、ジアゼパム lo mgを 併用単回経 口
投与 し薬物動態 を検討 した。併用 により、ベ ンラファキ シン と
ジアゼパ ムの薬物動態にほとん ど影響はみ られなか った。
2o
(12)トルプタ ミ ド
健康成人 12例 にベ ンラファキシ ン (非徐放化製剤)375 mg又
は 75 mgを 1日 2回 反復経 口投与後、トルブタミド500 mgを併
用単回経 口投与 し薬物動態 を検討 した。併用により、ベ ンラフ
ァキシン及び トル ブタ ミ ドの薬物動態 にほとん ど影響はみ られ
なかった。
‐
103
(655)
1
[014,287]
112
024,248]
[‐
a l 治療群 を因子、ベースライ ンの 出O ι 町7 合計点を共変量 とした共分散
分析 モデル
3)
(2)長期投与試験
・
つ
つ
の
う 病 う 状態 患者 を対象 として、本剤 (75∼225 mglを最
大 52週 間投与 した結果、治療 を継続 できた患者 では長期間 にわ
た り抗 うつ効果 が維持 された。
合計点の要約
評価時期
例数
ベ ー ス ライ ン
平均値 (標準偏差
HAM‐ Dlフ
合 計点
158`830)
85(574)
67`546)
54(541
8週
24泡6週
44/52週
ベースラインか
らの変化量
‐
74(757)
94(836)
110(804)
a)B2411264試 験 は 24週 、 818-JA試 験 は 26
b)B2411264試 験は 44週 、818-JA試 験 は 52週
薬効薬理】
【
(1)抗うつ作用
1)マ ウス尾懸垂試験において無動時間を短縮 した 3a。
2)マ ウス強制水泳試験において無動時間を短縮 した 33ξ
3)ラ ッ ト学習性無カモデルにおいて回避学習改善効果 を示 し
た 3つ
。
4)ラ ッ ト居住者 ・侵入者モデル において抗 うつ薬様作用を示
した 'つ
。
用機序
(2)作
1)本 薬及び活性代謝物 である 0-脱メチルベ ンラファキシン
プ
″οにおいてラ ッ ト脳 シナプ トソー ム分画
(ODV)は ″ ッ
ニ
にお けるセ ロ ト ン及び ノルア ドレナ リンの取 り込み阻
害作用を示 し、 ドパ ミンの取 り込みに対 し弱い阻害作用 を
36)。
″ッ
プ
ν
Oに おいて もセ ロ トニン及びノルア ドレナ
示 した
3つ
ンの
リ
取 り込み阻害作用 を示 した 。
2)ラ ッ ト前頭葉皮質における細胞外セ ロ トニ ン及び ノルア ド
レナ リンの濃度を共に増加 させ たが、セ ロ トニ ンの増加は
一過性かつ軽度であった 3つ
。
有効成分に関する理化学的知見】
【
一般 的名称 :ベン ラ フ ァキ シン塩 酸 塩 (恥niafaxhc Hydrochloridc)
化 学名 :
1‐
methO'りphcnll)cth3 1]CyC10hCXanol
[(lR勁2‐DimcthylalnhO‐1‐
“‐
monohydrocmoridc
分子式 :C17馬7N02 HCl
分子 量 :31386
化学構 造式 :
H3C′
°
・HCI 及
主要文献】
【
1)
2)
3)
4)
5)
社 内資料 :毒性試験
社
内資料 :胎 児移行性 (ウサギ)tGTR‐ 17290)
社 内資料 :乳汁中排泄 (ラッ ト)(GTR‐ 17952)
Ilett K■et al:Br l cllll Phttmaco1 53(1)i17,2002
Emslic G■ et al i J Am Acad Chlld Adolcsc Psychla57 46:479,
2007
6 ) H 麺 ¨l a d T A , e t a l : A r c h C e n P s6y3c(h3l)a:b3聯
32,2006
7) Harvり
札 et a:Arch Gぃ Psychlaけ 571503,2000
8) DebOllllel Q ct al:Int J Ncuropwchopharalacol 10:51,2007
9) 社 内資料 :国 内第 3相 試験 (B2411263試 験)
10)社 内資料 :健 康成人における単回投与時 の薬物動態 (156‐
JA
試験)
11)社 内資料 :健 康成人における反復投与時 の薬物動態 (153‐
JA
試験)
12) 社 内資料 :薬物動態における食事の影響 (156‐
JA試 験)
13) 社 内資料 :タ ンパク結合率 ￨″,rra)
14) 社 内資料 :ハロペ リドール との薬物相互作用 (95‐
059 MA試 験)
15) Amchh J,et al :Psychophannacol Bul1 34(2):211,1998
16) Albers Ll et al :PSychla●
y Rcsearch 96(3):235,2000
1 7 ) L l l l d h J D , e t a l : E u r J C l i n 6P)h:a4r0l1n,a2c0o013 5 9 ( 5 ‐
18) Troy SM,et al:J Cilo PhatIIlaco1 38(5):467,1998
1 9 ) 社 内資料 : メ トプロロール との薬物相互作用 ( 1 3 2S‐
W 試 験)
20) Amchln J,et al:J Clh Phanllaco1 39(3):297,1999
7 m OLν c t a l : P S V c h o p h a I I l l a c o l B l l l 1 3 5 ( 2 ) : 6 2 , 2 0 0 1
21) Le■
22) Jatul W,ct al:EurJ Cl血 PharIIlaco1 68(5):715,2012
23) Troy SM,et al i J Clln Phanllaco1 36(2):175,1996
24) 社 内資料 :カルバマゼ ビンとの薬物相 互作用 (133‐
lJK試 験)
25) Troy SM,ct al i J CIIn Phanllaco1 3514):410,1995
26) 社 内資料 :ト ルブタミ ドとの薬物相互作用 (H8‐US試 験)
27) HOweI SR,et al :Xcnobio● ca 23“
):349,1993
28) 社 内資料 :腎 機能障害患者 における薬物動態
29) 社 内資料 :肝 機能障害患者における薬物動態
30) Preskom s,ctal i JCll■Psychophanllaco1 29(1):39,2009
31) 社 内資料 :長期投与試験 (B24H264試 験、818-JA試 験)
32) 社 内資料 :尾 懸垂試験における無動時間短縮作用 (マウス)
43898)
lRPT‐
3 3 ) 社 内資料 : 強制水泳試験における無動時間短縮作用 ( マウス)
(GR-21946)
3 4 ) 社 内資料 : 学習性無カモデルにおける回避学習改善効果 ( ラ
ット)(GTR,1948)
35) 社 内資料 :居住者 ・
侵入者 モデルにおける攻撃行動に対する作
用 (ラット)
36) 社 内資料 :ラ ッ ト脳 シナプ トソー ムにおけるモ ノア ミン取 り込
み阻害作用
37) 社 内資料 :ラ ッ ト大脳前頭皮質における細胞外 5‐
HTお よび
NA濃 度増加作用 lRPT 43824)
文献請求先】
【
び鏡像異性体
性状 :ベンラファキシン塩酸塩は 白色 の粉末 である。水又はメタ
ノール に溶 けやす く、エ タノール (995)￨こやや溶 けやす い。
「
主要文献」に記載 の社内資料につ きまして も下記 にご請求下 さい。
ファイザー株式会社 製 品情報センター
22-7
〒1 5 1 - 8 5 8 9 東
京都渋谷区代 々木 3 ‐
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学術情報ダイヤル 0 1 2 0 ‐
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FAX
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包 装】
【
イ フェ クサ ー S R カ プセル 3 7 5 m g : 1 0 0 、5 0 0 カプセル l P T P ) 、
1 0 0 カプセル ( 瓶)
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1 0 0 カ プセル ( 瓶)
製造販売】
【
ファイザー株式会社
東京都 渋谷 区代 々木 3 - 2 2 7
(新開発 表用 )
士
冗
1
販
般
2
名
コパ キ ソン皮 下注 20mgシ リンジ
名
グ ラチ ラマ ー 酢 酸塩
名
武 田薬 品 工 業株 式会社
3
申
4
成 分
・含 量
5
用
法
・ 用
量
能
。効
果
6
効
請
者
1シ リンジ(lmL)中 にグラチ ラマ ー 酢酸塩 20mgを 含有す る注射斉J
通常、成人 にはグラチ ラマ ー 酢酸塩 と して 2 0 m g を 1 日 1 回 皮 下に
投与す る。
多発性 硬 化 症 の 再発 予防
取扱 い 区分 : 医 療用医薬 品 ( 1 ) 新有効成分含有医薬 品
。 添付文書 ( 案) は 別紙 と して添付
。本 剤 は、4 種類 のア ミノ酸 ( L ―
ア ラニ ン、L ¨
グル タ ミン酸、L ¨
7
備
考
チ ロシン及びL ―リシ ン) か ら構成 され るポ リペ プチ ドの混合物
であ り、免疫応答 プ ロセ ス を調節す ることによって 多発 性硬化
症 にお ける神経症状 の再発 を抑制す る。
別 紙
笏 版 イ
田 鋪
法 : 遮光保 存。凍結 を避 け、
2 ∼8 ℃で保 存。
使 用期 限 : 外 箱 に表 示 の 使 用期
限内 に使 用す るこ と。
( 使用期限内であっても開封後は
こと。)
なるべ く凍や力ヽこ
容量
の既往歴のある患者
1 シリンス l m L )
グラチラマー酢酸塩 20111g
注射剤 (プレフィル ドシリンガ
55∼ 66
pH
汚
]に
EEELヒ
約D(生
哩食塩液に対する比)
添加物 :本剤1シリンジ中に}マ ンニ トール 40nlgを含有
効能・
効果】
【
多発阿
症の再発刊坊
<効
能・
効果に関連す る使用上の注意 >十 一――――
1進行型多発腋 化症に対する本剤の有効性及び安全性は確立 していな
しゝ
「
用法・
用量】
【
通常、成人にはグラチラマ￢酉柏
酸塩として2晩 を1日1回皮下に投与
する。
1
剰 副又載
販売開始
COPAXONE°
S.C.珂 ectiOn 20mg Syringc
グラチラマー酢酸塩注射液
無色から微黄色力て澄明からわず力ヽこ1躙 した液で、不
溶性異物を認めなし、
獣
承認番号
「
タアハ
繊 ・
獣 】
【
有効成分
斉1影
日本標準商品分類番号 873999
コパ キ ソン①皮下注20mgシ リンジ
【
禁 忌】(次の患者には投与しないこと)
本剤の成分に対 し'跡
J
処方箋医薬品注1)
貯
一一―
― <用 法 ・
―
用量 に関連す る使用上の注意 > ― 一―
￢
本斉1の投与開始にあたつては、医療施設において、必ず医師の直 ￨
接 の監督の下で投与を行 うこと。また、医師により適用 が妥当と￨
重要な基本的 ￨
判断 された患者について自己投与が可能である。(「
注意」の項参照)
￨
醐
,コ司芯 (壊死、紅斑、疼痛等)力湘浩 されているので、投 ￨
与毎￨コ鬱鮮ヨ
重大な副作用」及び 睫州 上￨
7立を変更すること。 (「
の注意Jの 項参照)
￨
本斉1股与期間中に症状の増悪が認められた場合には、本斉1のリス ￨
クとベネ フィットを考慮 して、投与廠
必要性について慎重に
判断すること。[国内臨床試験において、投与期間中に症状が悪イ
ビ
し投与中止に至った症例が認められている。
]
￨
【
使用上の注意】
1慎 重投 与 (次の 患者 には慎 重 に投与す る こと)
心機 能障害 の あ る患者 [本剤 投 与に よる注射 直 後反応 と し
て、胸痛 等 の胸部症状 が あ らわれ ることが ある。](「重要な
一
」の項参照)
2重 要 な基本的注意
(1)本剤投与に関連 した過敏嚇
(呼
吸困難、気管支痙攣、発疹、
奪麻疹又は失神)が あらわれることがある。また、本却股与後 の
数分以内に注射直後田芯 (血管拡張 胸痛、呼吸困難、動悸又は
馴 Dが あらわれることがあるが、注射直御反応はほとんどが一
が疑われる症状
過性で自然に消失するとされている。過敏断
が認 められた場合には、注射直後厠芯と臨 llを
慎重に行 うこと。
が発現 した場合は、直ちに医師に連絡す
また、重篤な過敏断
るように患者及びその家族又 は介護者に指導するとともに、本剤
の投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。
注 1)処 方箋 医薬品 :注 意 ―医師等 の処 方箋に よ り使用す ること
(2本済股 与により血管拡張、胸痛、動悸又は旧脈があらわれ ること
があるので、心機能障害を有する患者に対 して本抑￨を投与する際
には十分に注意 し、患者の状態を定期的に観察すること。 (町
:重
投与」及び 唾吠 な副′
制明」の項参Ю
13)本剤の自己投与の開女
創こあたっては、患者に適切な投与方法につ
いて指導をイ
テうこと。 (「
IM上 の注意」の項参Ю
l)自己投与の適用については、
医師がその妥当性を慎重に検討 し、
投与方法及び注入補助器の使用方法について説明及び十分な
教育訂1練を実施 した後、本剤の副昨翔 とその対処法について患
者が十分に理角旱し、患者自らが確実に投与できることを確認 し
た上で、医師の管理指導の下で実施すること。
2)本剤の投与開女
創こあたつては、医師の管理指導の下で本剤を投
与することとし、投与後少なくとも30/1FHQは
暮者の状態につい
て十分に観察すること。また、自己投与の適用後、本剤による
副作用が疑われる場合や 自己投与の継続が困難な状況 となる
可能性がある場合には、直ちに投与を中止させ、因師の管理下
で慎重に観察するなど適切な処置を行 うこと。
3)使用済みのプ レフィル ドシリンジを再使用 しないよ うに患者に
注意を促 し、安全淘売棄方法について指導を徹底すること。
3相 互作用
併 用注意 (併用 に注意す ること)
名等
薬斉」
訓腎反買ホルモ ン
塩床症状 。措置方濯 機序 ・危険 因子
本剤 との併用時におし 劉字は不明である。
て本剤投与による潮
細コ卿芯の発現が増力
したとの報告がある。
4副 作用
<国 内臨床試験>
国内で実施 したf[陽
鶴誠牲1多発性硬化症患者を対象とした臨床試験
において、安全Vif肺 象 17例すべてに臨末検査値異常を含む属イ
乍
用が認められてい る。最 も発現頻度び)高かった副作用￨ま
注射 剖γJ文
ヤ観 15例
応 16例 (%1%)799件 であり、その主な内容￨ま
注射部イ
リ
(882%)221件 、注射吉‖立
コ南15例 (882%)87件 、(キ
螂 位硬結
13例 065%)118件 、1臨 位 そ う用 ま12例 (706%)107件 、注
射部側 朝長H例 (647%)125件 等であった=ま た、注射直`打力さli
5例 Q94%)18件 に認ダ)られ、その内容は、動降3例 (17の6)15
件、嘲 困難 2例 (H8%)2件 及び印南 l例 (5"る)1件 であった
そのイ
也の主な副イ
発熱3例 (176%)7件 、
41用として、
俗怠感2例 (118%)
4件 、始酸球数増加、不規則月経及び革麻疹が各 2例 (H8%)2件
に言
Cい る。
忍めらオl‐
<列嘔覗影馬苺験>
外国で実施 した:与
発寛解型多強性硬化症患 者を片象とした臨床試験
(3試験)に おいて、本斉1が投与された安全1雪平
価対象 269例 中 259
'3が
ている,
例 1963%)に 臨床検査値異常を含む有害 事象
認めら才し
かった有害事象は注射部位脚志 "2例
最 も発現頻度のI高
025%)
17,755件であり、その主な内容は、注射部位紅斑 161例 (59"6)6,689
付、(主
婦 1胸却市 1弔例 632%)3,751件 、ヤ
鶴惜￨イ
Jコ 曹96例 657%)
2,■5件 、注劇日7立そ う痒感 95例 053%)1,979件 、動
判重
ナ でぁっ また、
81例 (301%)1,382イ
注射直後厠 さは Hl例 に13%)
時
た
420件 1輔忍められ、その内容は、血管拡張 64例 038%)H7件
、呼
吸困難 50例 (1860/0)90件、胸痛 48口￨(178%)143件 、動悸32例
(119%)51件 及び周派 15例 (56%)191卜 であった。その他の主な
劉話81例 001%)l“ 件、思 い58例 016%)89
有害事象として、り
件、発疹 48例 (178%)138件 、不安 42例 (156%)ω 件、多 千症
28例 (104%)44件 等が認められている。
注2)本剤との因果関係の有無口問わない事象
(11重大な副作 用
1)注射直後反応 “13%)が ):オ嘴1投与後の数分以内に注射直後反
応 価L奪
劃拡張ま胸痛、呼吸困難、動悸又出卿nが あらわれるこ
とがある。 これ らの症状 のほとんどは二過陛であるが、投与のた
びに発現 し、重症化することもあるので、患者の状態を十分に観
察するとともに、異常が認められた場合には適切な処置を行 うこ
と。 (「
重要な基本的注意」の項錮照)
2)注 射部位壊死 頓 度不明)J:7ヨ 券闊微 死が報告 されてお り、
重度の場合、壊死組織の切除及び皮膚移植などが必要になる場合
がある。患者に複数晰 変があらわれたときには、治癒がみ られ
るまで投与を中止するなど、適切な処置を行 うこと。
3)過敏性反応 (頻度不明)い :アナフィラキシー等の重篤な事象を
含め、呼吸困難ミ気管支痙攣、発疹、尋麻疹又は失神等の過敏l■
反応があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認
められた場合には投与を中止 し、適切な処置を行 うこと。 (「
重要
な卸 勺厳 」の岬
)
注3)外 国臨床試験に基づ く発現頻度
注4)外 国における自発報告等
② その他 の副作用
次 の よ うな副 作用 が あ らわれ る こ とが あ る ので 、この よ う
な場合 に は適 切 な処 置 を行 うこ と。
5%以 上 0
略
肖イ
曙
薇
5%未 満わ
対 申、ネ申たS[1改 三攣
、 構
蹴
謙は 嘔吐
血管拡張、動 悸、日脈
酬
嘲
灘
室カンジダ症
節 レッ レペス
支 膚
鬱 、多 椛
鑢 良卜
動
限の障害
そσX也
里粘勁団卿芯 u 軍瓜 ′ 奏縮
南、融 、そ う痔感 I
匡 炎広 駒 田 、「
祠マ応
リンノ
駈
伽音
【
薬物動態】②
力 錢"試 験及ON飽詢力 入
dこおける限られた臨床試験データから、本薬
を皮下投与すると、その大部分が皮下組織及び筋肉組織において速やか
に分解することが示されている。
1蛋 白結合
[1旬グラチラマー酢酸塩を 1011gntの濃度でヒト血液に添加 したと
きの蛋白結合率はヒ ト血清アルブミンで 89%を 超え、 ヒト血清で約
97%で ある し 磁0。
2‖ 縞射
グラチラマー酢酸塩は皮下組織及び筋肉組織で加水分解される。
臨床成績】
【
1国 内臨床試験 )
再発寛解型多発陸硬化症患者 (17例)を 対象にグラチラマー酢酸塩
したとき、濱 7面 項目
として 1日 1回 20 mgを 36週 間皮出
である Tlガ ドリニ ウム 0増
強病巣数の総数の投与前後での変
ビれま6566%(両 側 95%信 頼因間 :3319,8235)で あり、変化率
イ
の 95%信 頼区間の下限値 03190/0)が事前に設定 した有効性評価基
到 直 05%)を 掴 つた
躙
眼
馴
頻 度不明詢
9そ の他の注意
ラ ッ ト%週 間反復投与毒嚇
及ヽ )い2週間反復投与毒性試験に
おいて、腎糸球体に補体第3成分を伴 うグラチラマー酢酸塩の沈着が
認められている。し かしながら、ラットを用いたがん原店試験 0年
間投与)で は腎糸球体での免疫複合体の沈着は認められていなし、
繭
、国魚
到重
な
日 コ¨
繋
夕
、
二
巨
J増
款
肇
1干
西多■暮 卜写肇
判重
注5)外 国臨床試験に基づ く発現頻度
注6)外 国における自発報告等
5高 齢者 へ の投与
一般 に高齢者 で は腎
干機能な どの生理機能が低 下 してい
機能、月
るので、副作用 の発現 に留意 し、患者 の状態 を観察 しなが ら慎
重に投与す る こ と。
7小 児等 へ の 投与
低 出生体重児 、新 生児 、平L児、幼児又 は小児に対す る安全性
は確 立 して いない (使用経験 がない)。
8適 用上の注意
(1)投与経路 :
皮 下 にのみ投与す ること。
(21投与部位 :
1)投 与部位 は腹 部 、上腕部 、大腿 部 又 は腰 部 の それ ぞれ
左右 を選び 、同一 部位 へ の反復投与 は避 ける こ と。
2)原 則 と して 同 一部位 へ の投与は7日 間 あける こ と。
3)皮 膚 が敏感 な部位 、皮膚 に異常 の あ る部位 傷 、発疹、
読 、硬結等)に l出 しないこと。
(3投 与 の 際 に は 専用 のプ レフ ィル ドシ リンジ用 注入 補 助器
を使用す る こ と。 また、使用 にあた つては添付 の使用説明
書 を必ず読 む こ と。また、本剤 (プレフィル ドシ リンカ は1
回使用 の製剤 で あ り、再使用 は しない こと。
評価例数
TlGd増強
病巣総数 り
566(131)
8.4,0コ
●Fl l←
l■
投斬 麦 08,32,36D
1.財(13り
寃膵
∽ 0
諫頁図間]
195%准
6566
3319,82351
「
訴予わないこととしていたため、投与後の評価は28、32、
36週のデータがなしS例 を除外して評価されている。
b)評 価時期 鰐与 前//1禦箋髪)、 年齢及び罹病期間を共変量とし、各評価
時期での利用可能なスキャン回数を予定されたスキャン回数0除 した値
の対数をオフセ ット変数とした負の二項回帰モデルによる点推定値 (標
申
Ll}× lKXl
o変 化率 麟)=〔 1‐鰯与後の推定債投与前の推司●
なお、投与前 と投与後の評価例数を揃 えて実施 した追加解析では、
変化率 の 95%信 頼区間の下限値はいずれ も事前に設定 した有効 性
評価甚鉾幸二12恥 を下回つた
TlGd増 ヲ
剣商巣総数の変化率に係るコ 出晰結果
調腋
6妊 婦 、産婦 、授 乳婦等 へ の投与
ほ)妊婦又は妊娠 してい る可能 性の ある婦 人には、治療上 の有益
性 が危険性 を上回 る と判断 され る場合 にのみ投与す ること。
[妊 娠 中 の 投 与 に 関 す る安 全 性 は 確 立 して い な い 。 ]
121授乳 中 の 婦 人 に投与す るこ とを避 け る こ と。 や む を得ず
投与す る際 には授予Lを 中止 させ る こ と。 [ヒ ト母 乳 中へ の
移行 につ いて は不 明 で ある。]
TlQ増 強病巣総数の変化率 CSう
Tlcu噌 り
側丙輌
投与前
18,4,0
」 醐旱
膨
笙靡 ∽ 0
副頂因司]
1959イ
//
08,32,36週
週)
中止巾
464(129
174(lЮ )
り
7プ
6250
p4∞,8149]
17
口 的子
夕
7]
654(133)
669o η
‐
231
P1518,6679]
の28週より前に中止し7-3例を除外した解析
ー
D28週 より前に中止しな 例のデ タ及び全集団の静師内ステロイ ド腱与
スキ
Lス
■個
ャンデータも含めた全投与症例による
後30日以内に測定さオ
角
斤
ち
旱
間を共変量とし、各評価
o評 価時期 般与前/1響ゴリ 、年齢及剛
tたスキャン回数司除した値
時期での利FE可能なスキャン回数を予定さオ
の対数をオフセ ット変数とした負の二項回帰モデルによる点推走値 (標
中
Ll}× l∞
の 変化率 協)= 11-鰯 肯後昧 定僣投与前の推日●
2掴
朧
厳
試験① り
(1)第IIl相
再発寛解型多発腋 イ
断L竃
諄争復り例)を 対象にグラチラマー酢酸塩
として 1日 1回 20111g又
はプラセボを36週間皮下投与した二重盲検
地較試験の結果、主要評価項目であるTlGd増強病巣数 ぐ
俗蜘 の差
の点推定値￨■1084個 (両側%―
:-1797,-371)であり有意
な蔽ンを認めた o■ lX132、ANCOW7Al。
。 ⊂■ LOCFl
Tl“ 増蜘 商級
評価
二重盲検期に
例数
おけるTlQ増
甜間差
D5嚇
0
p桁直
因間]
【
承認条件】
殉 商謳
プラセボ群
3680294)
材 肝
2596o03)
4)溶 液中に不溶陛微粒子がある場合ヤ
ゴ劃羽しないこと。
5)本 剤は単回仇 明のため、再滅菌 ・再使用せず、使用済みのプレフィ
ル ドシリンジは適切に廃棄すること。
-1084
00032
[-179z371]
ー
団噌掏"髪 輿 ベース
→ 投与群及び医療間関を因子、ベ スライン護 飛、
の
ライ冽事研DSSス コア、治験開女
舗砲年間 再発回数 罹病期間、年齢
及び鵬 Jを共変量とした中
Ⅲ デルtOま づく。
り 調整済み平剛直 0栗街島ヨ
c)p≦0“526で あつた場合に統計学的に有意であると半咽斤
〕
鵬樋
o第 Ⅲ本
再発寛解型多発性硬イ
腕 患者 051例)を 対象にグラチラマー酢酸塩
として1日駆取OnE又 はプラセボを最長35ヵ月間皮下投与 した二重盲
検比較試験の結果、主要評価項 目である再発回数の差の点推定 直は
l10回 (両イ
員
024)で あ り有意な差を認 めた
195%イ
言頼区間 :-103,‐
1医 薬 品 リス ク管理計画 を策定 の上 、適切 に実施す る こと。
2国 内で の治験症例 が極 めて限 られて い ることか ら、製造販 売
一
後 、 定 の症例に係 るデ ー タが集積 され るまで の間は、全症
例 を対象 と した使 用成績 調査 を実施す ることによ り、本剤使
用患者 の背景情報 を把握 す る とともに、本剤 の安全性及 び有
の適正使 用 に必要
効性 に関す るデー タを早期 に収集 し、本斉」
な措置 を講 じるこ と。
32の 製造販売後調 査 につ いて 、承認 の あ った 日後4年(以下、「
中
間報告期間Jと い う。 )まで のデ ー タを1の 医薬品 リス ク管理
計画 に基づ いて取 りま とめ、その結果 を中間報告期 間 を経過
した 日か ら起算 して3月 以内 に規制 当局 に提 出す る こと。
包 装】
【
1 シリンジ×7
NCNぬ 。
←Ю IX119、
言
Ⅷ
投与期間中の再発回数 り ⊂T)
再開コ数 。
群間差
E9蜘
例数
プラセボ群
1981K114
枯 畔
1341015)
主要文献】
【
直
pイ
因司]
Ю6
1 ) K肛 “ζD ctal:JNetlrolmmmoL 220:125,2010
Cα五etal NIllt Stl∝
,19:1074,2013
a
5)
グラチラマー酢酸塩の臨床試験成債 (社内資料)
l
C面 G et al:AmNetrol,49:290,2CЮ
50:701,1998
Jo魅 onKP etal:Netlroloゎ
ら
6)
Lall■
cPHdJ:CNS Drus,25 4ol,2011
3)
O CЮ
19
‐
103,Ю
241
り 投与群く医療機関及び投与群と医療間関の交互作用を因承 性別、翻 商
期間 (0、 治験開始前 年間の再発率及びベースラインのⅡ)SSス コア
を共変量とした共分散分析モデノ
ИOyづ く。
b)調 整済み平均値 (標準蓑∋
【
薬効薬理】0
グラチラマー酢酸塩 鱈ハ 1城 下投与後、末梢 の リンパ節内の抗原提
示細胞 伽К)表 面に存在する主要組織適合遺伝子複合体 cIHC)分
子に結合する。その結果、GAIゴ 細胞受容体における抗原 ―主要組織適
合遺伝子複合体との競合によって多発腋 化症に関する抗原特異的なT
細咆の活性化を阻害する。
また、月℃表面のⅣⅢC分 子にGAが 結合すると、G憫 き性恥琳nl包
が誘
導 される。Gり 研能打陀細胞は血洞悩関門を通過 して中枢神経系に集積
し、ミエ リン塩基際 白自己抗原により刺激 され抗炎症サイ トカイ ンや
神経栄養因子を分泌す る。
さらに、Cへ投与は、抗原非特異的な開亨によつても劇℃機能を1多
飾す
るとともに、L10及 仰 GF―βの増加、並び国際 12及U油 ヾの産生減少
を特徴 とする抗炎症性のⅡ型単球の形成を促進す る。
有効成分に関する理化学的知見】
【
: グ ラチラマー酢酸塩 鱈嚇
Acetalelさ
拙
雨
化学的順 :グラチラマ￢賄蜘釧ま、しグルタミン酸、しアラニ ン、L―
チ ロシン、し リシンから構成 される平均分子量 5,000^20CXl
のポ リペプチ ド混合物である。しグルタミン吹 L―
アラニン、
しチロシン、し リシンの各アミノ酸残基のモル比率は、0129
引m53、03∽ ―k1462、
0086-0 11Xl及び03∞ ―l1374である。
:(GllL地 りヽ町収 ・メ 島C(XH
は
C諄 1が20°C9HIN嘔 ゝ・だ 2LQ
ICttNO・ Cr‐NO・・
5,L■
:
ポ
リ
C.llll・
ピ
試
発
鷺 L-5ぴ咄 しご ヽx・メ LC00H
ト
x:ポ リマ報
y:ア ミノ酸 1∞残基あたりの習電我汗数で、15∼%で ある。
上付き文字 :グラチラマー酢酸塩中の種々のポ リペプチ ドを
―セン トの範囲を表 し、これ
レヾ
欄成するアミノ酸残基のモノ
らのア ミノ酸残基の酉ぴ」
は異なる。
分子量 : グ ラチラマ却 乍
酸塩欄物 の平均分子量は 5,lXXl-9,CXXlで
、
少なくとも68%の 分子は分子量が 25∞ ∼20,lalでぁる。
性 状 :グラチラマー酢酸塩は白色∼微帯黄 白色の凍結乾燥品である。
取扱い上の注意】
【
1)凍結を避け、外箱に入れて 2∼8℃で保存すること。
助 開封後 も光を遮 り保存すること。
3)使 用時にはブ リスターに入れたまま室温に戻 して使用すること。
41
文献請求先 ・製品情報お問 い合わせ先】
【
主要文献に記載の社 内資料につ きま しても下記にご請求 くだ さい。
武 田薬 品工業株 式会社 く す り相談室
〒103-8668 東 京都 中央 区 日本橋 二 丁 目12番10号
フ リー ダイ ヤ ル 0120566587
受付時間 9:00∼17:30(土 日祝 日 ・弊社休業 日を除 く)
製造 販売元
武 田薬品 工 業株 式会社
〒540-8645大 阪市中央区道修町四丁目]番1号
鵬
TOoPmellticallndllstries Ltd.
男l」
紙様式 3
1
販 売名
2
一
3
申請者名
般名
一 一
ピ ピ
(新開発表用)
トルチ ュアブル 錠 2 5 0 m g
トルチ ュアブル錠 5 0 0 m g
ス ク ロオ キ シ水酸化 鉄
キ ッセ イ薬 品 工業株式会社
ピー トルチ ュアブル錠 2 5 0 m g ( 1 錠 中にス ク ロオキシ水酸化鉄 を鉄 とし
4
成分 ・分 量
て 2 5 0 m g 含有)
ピー トル チ ュアブル錠 5 0 0 m g ( 1 錠中にス ク ロオキシ水酸化鉄 を鉄 とし
て 5 0 0 m g 含 有)
通常, 成 人 には, 鉄 として 1 回 2 5 0 m g を開始用量 とし, 1 日 3 回 食直
5
用 法 ・用 量
前に経 口投与す る。以後 , 症 状, 血 清 リン濃度 の程度 によ り適 宜増減す
るが , 最 高用量は 1 日 3 0 0 0 m g とす る。
6
7
効能 。効果
備考
透析 中 の慢性腎臓病患者 にお ける高 リン血症 の 改善
取扱 い 区分 : 1 ‐( 1 ) 新 有効成分含有医薬品
・添付文書 ( 案) は 別紙 として 添付
。本薬 は , 酸 化水酸化鉄 ( I I I ) / ス ク ロー ス/ デ ンプンか ら成 るカル シ
ウム非含有 ・非 ポ リマー性 の リン吸着薬である。消化管内 で , 食 物 山来
の リン酸イ オ ン と本薬 中 の酸化水酸化鉄 ( I I I ) が
結合 し, 消 化管 か らの
リンの吸収 を抑制す る。
別紙
2015年9月 作成 (第1版)
貯 法 :気 密容器,室 温保存
使用期限 :外 装容器に表示
注 意 :自 動分包機 には適 さない [通常 の錠剤 に比べてやわ らかい]
日本標準商品 分類 番号
87219
ピー トルチュアブル錠250mg ピートルチュアプル錠500■
高 リン血症治療剤
承認番号
薬価 収載
薬価基準未収載
販売開始
国際誕 生
2 0 1 3 年H 月
P口
TOピchewableTab.250mg
P・
TOFchewableTab.500mg
スクロオキシ水酸化鉄チュアブル錠〕
〔
注 ) 注 意 ― 医 師 等 の 処 方 箋 に よ り使 用 す る こ と。
【
禁 忌 ( 次の患者 には投与 しな いこと) 】
本剤の成分に対 し過敏症の既往歴のある患者
【
組 成 ・性状 】
1.組 成
成分＼販売名
ピー トルチュアプル錠
250mg
ピー トルチュアブル錠
500mg
有効成分
( 1 錠 中含量)
鉄 として250mgの
スクロオキシ水酸イ
ヒ鉄
鉄として5 0 0 n g の
ス クロオキシ水酸化鉄
添加物
2.
軽質無水ケイ酸, タ ルク, ス テア リン酸 マ グネシウム,
香料. ア ラビアガム
性状
販売名
ピー トルチュアプル錠
250mg
表面
外形
裏面
① ◎
側面
I!￨￨
ピー トルチュアブル錠
500ng
表面
①
裏面
側面
○
l , : ￨
外径
1 6 5alnl
内径
5 5nlm
20 5mm
6 0mm
厚 さ
約 5 2mnl
糸
,6 4nm
質量
糸
1124011g
糸,24801ag
識別
コー ド
色 ・剤形
KISSEl
KiSSEl
PA250
PA500
茶色 ・チュアブル錠
茶色 ・チュアブル錠
( 4 ) 他 の鉄含有 製剤投与 中の患 者 [ 鉄過剰症 を引き起 こすおそれ
がある。]
( 5 ) 発作性夜間血色素尿症の患者 [ 溶血を誘発 し病態 を悪化 させ
るおそれがある。]
2 重 要な基本的注意
( 1 ) 本剤は, 血 中 リンの排泄を促進する薬剤ではな いので, 食 事
療法等 によ るリン摂取制限を考慮す ること。
( 2 ) 本剤は, 定 期的 に血清 リン, 血 清 カル シウム及 び血清P T H 濃
度を測定 しなが ら投与すること。血清 リン, 血 清 カル シウム
及び血 清P T H 濃度 の管理 目標値及び測定頻度は, 学 会 のガイ
ドライ ン等, 最 新 の情報を参考 にすること。低 カルシウム血
症 の発現 あるいは悪化がみ られた場合には, 活 性型 ビタミン
D 製剤や カル シウム製剤の投与 を考慮 し, カ ル シウム 受容体
作動薬が使用されて いる場合には, カ ルシウム 受容体作動薬
の減量等 も考慮す ること。 また, 二 次性副甲状腺機能克進症
の発現 ある いは悪化がみ られた場合には, 活 性型 ビタミンD
製剤, カル シウム製剤, カ ルシウム受容体作動薬 の投与ある
いは他 の適切な治療法を考慮する こと。
( 3 ) 本剤は消化管内で作用する薬剤であるが, 本 剤 の成分 である
鉄が一部吸収されるため, 血 清 フェリチン等 を定期的 に測定
し, 鉄 過剰 に注意す ること。 また, ヘ モグロビン等 を定期的
に測定 し, 特 に赤血球造血刺激因子製剤 と併用す る場合 に
は, 過 剰造 血に注意すること。
3 相 互作用
併用注意 ( 併用 に注意すること)
臨床症状 ・措置方法
機序 ・危険因子
これ
これ
らの薬剤
の
テ トラサイク リン系
らの 薬 剤 と結 合
作用 を洞
抗生物質
弱 させ るおそれがあるの し, 吸 収 を減少 させ る
ドキシサ イクリン で , 併 用す る場 合 には , おそれがある。
これ らの薬剤 の作用 を活
塩酸塩水和物等
甲状腺ホルモ ン製剤 察すること。
レポチ ロキ シンナ
トリウム水和物等
薬剤名等
【
効 能 ・効 果 】
透析中の慢性腎臓病患者 における高 リン血症の改善
【
用 法 ・用 量 】
通常,成 人には,鉄 として 1回 250mgを開始用量 とし, 1日 3回
食直前 に経 口投与す る。 以後,症 状,血 清 リン濃度の程度 によ り適
宜増減するが,最 高用量は 1日3000mgと
する。
悪化させるおそれがある。]
( 2 ) 鉄 過剰症又は鉄過剰状態である患者 [ 病態 を悪化 させ るおそ
れがある。1
( 3 ) C 型慢性肝炎等 の肝炎患者 [ 病態 を悪化させ るおそれがある。l
- 1 -
ン
【
使 用上 の注意】
1 . 慎 重投与 ( 次の患者には慎重 に投与すること)
( 1 ) 消 化性潰瘍, 炎 症性腸疾患等 の胃腸疾患のある患 者 [ 病態 を
九パーキンソ ン剤
ベンセ ラジ ド塩酸
塩 ・レポ ドバ等
印
︶
・
ル ラ
エ オ
<用 法 ・用 量 に関連 す る使 用 上 の 注 意 >
￨
1 本 剤投与開始時 又は用量変更時 には, 1∼ 2週 間後に血清 ￨
リン濃度 の確認 を行 うことが望ま しい。
￨
2 増 量 を行 う場合は,増 量幅 を鉄 と して 1日 あた りの用量で 1
750mgまで とし, 1週 間以上の間隔をあけて行 うこと。 ￨
3.本 剤 は口中で噛み砕 いて服用す ること。
￨
セフ ジニル
これ らの薬剤 では, リ
剤 との結 合によ り, ワ
収が減少す るおそれ カ
あるとの報告がある。
ボパ グ
4.副 作用
本剤 の国内臨床試験 において,494例 中159例(322%)に 副作
用が認め らオlた。 主な副作用は,下 痢 (227%)で あった (承認
時)。
その他の副作用
下記の副作用があ らわれることがあるので,異 常が認め ら
れた場 合 には必要 に応 じ減量又は投与を中止す るな ど適切な
処置 を行 うこと。
2%以
＼
上
2%未 満
そ の他
発疹,癌 痒症
下痢 (227%).便
秘
観察期 1
与期
投
含更ｏＥ︶
拠興ヽヽ興日
臨床検査
嘔吐, 悪 心, 腹 痛, 腹 部不快
感, 腹 部膨満, 胃 F I B 炎
,排 便
回数増加
血 清 フ ェ リチ ン増 加 , A S T
( G O T ) 上昇 , A L T ( G P T ) 上 昇,
CK(CPК
) 上 昇 , 血 中鉄増加,
ヘモ グロビン増カロ
胃腸障害
週
投与終了時
５
高齢者へ の投与
一 般 に高齢者では生理機能が低下 しているので,患 者 の状態
を十分に観察 しなが ら慎重 に投与す ること。
妊婦,産 婦,授 乳婦等 への投与
妊婦又は妊娠 している可能性 のある女性,産 婦及 び授乳婦 に
は,治 療上 の有益性が危険性 を上回ると判断 され る場合 にのみ
投与す る こと。[これ らの患者への投与 に関す る安全性は確立 し
ていない。]
7 小 児等 への投与
小児等 に対す る安全性は確立 していない(使用経験がな い)。
8 適 用上の注意
薬剤交付時 :PTP包装 の薬剤 はPTPシー トか ら取 り出 して服用
す るよ う指導す ること。[PTPシー トの誤飲 によ り,硬 い鋭角
部が食道粘膜 に刺入 し,更 には穿孔 をお こして縦隔洞炎等 の
重篤な合併症 を併発する ことが報告 されている。]
9 そ の他の注意
(1)本 剤 の投与 によ り便が黒色 を呈することが ある。
一
(2)本 剤 の投与 によ り国内が 時的に着色 (茶褐色)することがあ
( 2 ) 長 期投与試験
高 リン血症 を有する血液透析 中の慢性腎不全患者 1 6 1 例を対 象
に, 本 剤 を 1 日 7 5 0 m g から投与開始 し, 1 日 3 0 0 0 m g までの範囲で
適宜増減 して5 2 週間投与 した。その結果, 血 清 リン濃度は, 投 与
あ
開始時5 4 6 ± 1 0 6 m g / d L に
対 して投与終了時5 0 0 ± 1 1 7 m g / d L で
り, 低 下が維持 された。本剤 の平均 1 日 用量 はH 4 1 n g で あった。
また, 血 清 フェリチン濃度は投与開始時7 1 0 7 ± 8 3 2 9 n g / m L , 投
与5 2 週時1 7 9 3 0 ±1 2 9 0 7 n g / n L
与2 8 週時 1 5 2 6 8 ±1 0 2 2 3 n g / m L , 投
でったつ。
及び投与終了時1 7 2 8 9 ±1 4 5 . 9 9 n g / m L あ
( 3 ) 炭酸 カルシウム併用試験
高 リン血症 を有 す る血液透析 中の慢性腎不全患者3 5 例を対 象
に, 本 剤 を 1 日 7 5 0 m g から投与開始 し, 1 日 3 0 0 0 m g までの範囲 で
適宜増減 して, 炭 酸カルシウム製剤 と1 2 週間併用投与 した。そ の
え3 。
( 3 ) マ ウス が ん原 性 試 験 にお いて , 5 0 0 m g / k g / 日 群 の 雄 で 結腸腺
癌 が , 1 0 0 0 m g / k g / 日群 の 雄 で 結腸腺 腫 が , そ れ ぞ れ 各 1 例
( 各群 6 0 例) に認 め られ た。
( 4 ) ラ ッ トが ん原性 試験 にお いて , 対 照群で も認 め られ た 甲状腺
C 細胞 腺腫 の発 生頻度 が5 0 0 m g / k g / 日群 の雄 で 増加 した。
対 して投
結果, 血 清 リン濃度は, 投 与開始時5 0 1 ± 0 6 3 m g / d L に
あり, 炭 酸 カルシウム製剤 との併用
与終了時 4 8 9 ± 1 1 4 m g / d L で
投与 において も低下が維持 された。本剤の平均 1 日 用量 は7 8 0 m g
であ った。 また, 血 清 フェ リチ ン濃度 は投与開始時 1 0 4 6 8 士
でったい。
1 0 2 1 4 n g /L■
及び投与終了時1 2 0 1 7 ±1 2 7 4 5 n g / m L あ
【薬 物 動 態 】
1 吸 収〈
外国人デ ータ)
健康成人,保 存期慢性腎臓病患者及び血液透析患者 24例(各8例 )
を対 象 と して,5'Feで標識 した本剤 を投与 し,鉄 吸収 を検討 した。
健康成人では 1日 目に標識体 を 1日 2000mg投与 した後 , 2∼ 7日 目
に非標識体 を 1日 2000皿
g投与 し,患 者では 1∼ 6日 目に非標識体 を
1日 2000ng投与 した後, 7日 目に標識体 を 1日 2000■
g投与 した。そ
の結果,21日 目における血 中への標識体 の鉄 の取 り込 み (中央値)
は,健 康成人では043%,保 存期慢性腎臓病患者 では006%,血 液
い
透析患者 では002%で あった 。
ー
2 薬 物相互作用試験 (外国人デ タ)
健康成人を対象 として薬物相互作用試験 5試 験 (1試 験 につ き36
∼42例)を 実施 し, ロサルタ ンカ リウム, フロセ ミ ド, ジゴキシン,
オメプラゾール又はワル ファリンナ トリウムを本剤 1回 1000ngと経
口投与 した。本剤 と同時併用又は本剤投与 2時 間後 に試験薬剤 を併
量 に明 らかな影響 を及ぼさ
用 した結果,本 剤は試験薬剤 の全身IIP露
なか った力。
2 腹 膜透析患者
高 リン血症 を有す る腹膜透析中の慢性腎不全患者 4 4 例を対象 に,
g か ら投与開始 し, 1 日 3 0 0 0 m g までの範 囲で適宜増
本剤を 1 日 7 5 0 ■
減 して1 2 週間投与 した。その結果, 血 清 リン濃度は投与開始時 7 . 3 8
±0 9 0 m g / d L か
ら投与終了時5 3 4 ± 0 8 9 m g / d L に
低下が認め られ た。
投与1 2 週までの本剤 の平均 1 日 用量はH 6 9 ■g であった。 このうち2 3
例を対象に2 8 週まで継続投与 した結果, 投 与終了時 の血清 リン濃度
は4 9 2 ± 0 9 肺 g / d L であ り, 低 下が維持 された。 また, 血 清 フェ リ
チ ン濃度は投与開始 時9 9 3 6 ± 8 2 6 7 n g / m L , 投与2 8 週時2 6 9 0 4 土
い
1 1 3 3 0 n g / m Lび
及投与終了時2 7 3 9 1 ±H 3 1 3 n g / m L で あった 。
【薬 効 薬 理 】
1 薬 理作用
( 1 ) 力 7 〃′οにおける リン吸着能
標準 リン酸溶液 を用いた リン吸着能 の確認試験 において, ス ク
ロオキシ水酸化鉄 はp H 3 0 , 5 5 及 び8 0 の いずれのp H において も
リン吸着能 を示した。
( 2 ) 血 清 リン濃度及びカル シウム ・リン積低下作用
アデニン誘発進行性腎不全 ラッ トにお いて, ス クロオキシ水酸
化鉄は1 5 及 び 5 % の 混餌投与 によ り血清 リン濃度及びカル シウ
ム ・リン積 を有意 に低下 させた。
【臨 床 成 績 】
1 . 血 液透析患者
〈1 ) 比 較試験
高 リン血症 を有す る血液透析 中の慢性腎不全患者 1 9 2 例( 本剤
1 0 0 例, セ ベ ラマ ー塩酸塩9 2 例) を対象 とした比較試験 において,
本剤 を 1 日 7 5 0 m g から投与開始 し, 1 日 3 0 0 0 m g まで の範囲で適宜
増減 して1 2 週間投 与 した。その結果, 血 清 リン濃度 ( 平均値 士標
準 偏差) は投与 開始時 7 7 8 ± 1 3 8 m g / d L から投 与終 了時 5 0 1 土
1 01ng/dLに
低 下が認め られた。本剤の平均 1 日 用量は1 2 0 5 n g で
あった。 また, 血 清フェリチ ン濃度 ( 平均値 ±標準偏差) は, 投 与
L
び投与終 了時 1 3 5 4 8 ± 1 4 4 2 3 n g ん
開始時9 2 4 0 ± 1 2 4 _ 2 5 n g / m L 及
で あっため。
( 3 ) 血管石灰化抑寺1 作用
アデニ ン誘発進行性腎不全 ラッ トにおいて, ス クロオキシ水酸
化鉄の 5 % の 混餌投与によ り大動脈石灰化の病理組織学的ス コア
が改善 し, 石 灰化 の程度 の軽減及び頻度 の低下が認め られた。
( 4 ) 二次性副甲状腺機能克進症改善作用
アデニ ン誘発進行性腎不全 ラッ トにお いて, ス クロオキシ水酸
化鉄は 5 % の 混餌投与によ り血清P T H 濃度 を有意 に低下 させた。
( 5 ) 骨 代謝異常抑制作用
アデニ ン誘発進行性腎不全 ラットにおいて, ス クロオキシ水酸
化鉄 の 5 % の 混餌投与 によ り大腿骨 の類骨量, 線 維量及び空隙面
積率が有意 に低下 し, 骨 組織 の類骨形成, 線 維化及び多孔 の抑制
が認められた。
-2-
2 作 用機序
スクロオキシ水酸化鉄 は, 消 化管内で リン酸 と結合 し, 消 化管か
らのリン吸収を抑制す る ことによ り, 血 清 リン濃度低下作用 を示す。
【有 効 成 分 に 関 す る 理 化 学 的 知 見 】
一 般 名 : ス ク ロオ キシ水酸化鉄 ( S u c r o f e r r i c o x y h y d r o x i d e )
化 学 名 : 酸化水酸化鉄 ( I H ) / スク ロース/ デンプン混合物
性 状 : 褐 色 の粉末である。酸化水酸化鉄 ( I H ) とデンプンか らな る
部分は水 にほとん ど溶けない。
【取 扱 い 上 の 注 意 】
1 ア ルミピロー 開封後は湿気を避 けて, P T P シ ー トの状態で保存す る
こと。
2 _ 本 剤は噛み砕きやす さを考慮 しているため, 割 れやすい錠剤 である。
3 . 本 斉J は錠剤表面 に白い斑点がみ られることがあるが, 使 用添力日剤 に
よるものである。
【
承 認 条件 】
医薬品リスク管理計画を策定の上,適 切に実施すること。
包 装】
【
ピー トルチュアブル錠2501ng:84錠
( PTP),420錠
(PTP)
ピー トルチュアブル錠500ng:84錠(PTP),420錠
(PTP)
【主 要文 献】
1)Geisser P, et al i Clin Nephro1 74, 4, 2010
2)Chong E, et al i J Nephro1 27, 659, 2014
3)国 内第HI相 比較臨床試験 (PA1301)(社
内資料)
4)国 内長期投与試験 (PA1302)(社
内資料)
5)国 内炭酸カルシウム併用試験(PA1304)(社
内資料)
6)国 内腹膜透析患者対象試験 (PA1303)(社
内資料)
【文 献 請 求 先 ・製 品情 報 お 問 い合 わ せ 先 】
主要文献にpE載の社内資料につきましても下記にご請求 ください。
キッセイ薬品工業株式会社 く すり相談センター
〒103-0022 東
京都中央区日本橋室町 1丁 目 8番 9号
ーダイヤル 0120007-622
TEL 03 3279 2304 リ
フ
-3-
① 登録商標
雖販軌 ① キ bリセ イ 薬 品 工 業 株 式 会 社
松
本
市
芳
野
19番
48号
01-HT
-4-
(新聞発表用)
一
冗
1
販
般
2
3
申
請
者
名
マ リゼ ブ 錠 1 2 . 5 m g 、
マ リゼ ブ 錠 2 5 m g
名
オ マ リグ リプチ ン
名
MSD株 式会社
マ リゼ ブ錠 1 2 . 5 m g ( 1 錠
中にオ マ リグ リプチ ン として 1 2 5 m g 含有)
4
成
分
・ 含
量
マ リゼ ブ錠 2 5 m g ( 1 錠 中にオ マ リグ リプチ ン として 2 5 m g 含有)
5
用
法
。 用
量
通常、成人 にはオ マ リグ リプチ ン として 2 5 m g を 1 週 間 に 1 回 経 口
投与す る。
6
効
能
。 効
果
2型 糖尿病
7
備
考
添付文 書 (案)を 別紙 と して 添付
添付 文 書 ( 案)
XXXXttXX月
作成 ( 第l 版)
日本 標 準 商 品分類 番
873969
持続性選択的D P P - 4 阻害剤
◎経 口糖尿病用剤◎
処方箋医薬 品 : 注意 ―医師等 の
処 方箋 によ り使
用す ること
( 1 ) 本剤 の成 分 に対 し過 敏症 の 既往 歴 の あ る患者
ー
( 2 ) 重症 ケ ト シス 、糖 尿病性 昏 睡 又は前昏 睡、 l 型 糖 尿病 の 患
者 〔
輸 液 及 び イ ン ス リンに よる速や か な高血糖 の 是正 が必 須
とな る の で本 剤 を投 与す べ きでな い。 〕
( 3 ) イン ス リン注射 に よる血糖 管理 が望 まれ る重症 感 染症 、 手術
前後 、 重 篤 な外 傷 のあ る患 者 〔
イ ンス リン注射 に よる血糖 管
理 が 望 まれ る ので 本剤 の 投 与 は適 さな い。〕
組成 ・性状】
【
円形 ・フ ィ ル ム コ ー テ ィ
色訪
判形 ・
ング錠 ・黄色
添加物
マ リゼ ブ ' 錠2 5 m g
ア ー モ ン ド形 ・フ ィル ム
コー テ ィ ン グ錠 ・白色
1 25 m g
D ‐マ ン ニ トー ル 、結 晶 セ
ル ロー ス 、 ク ロ ス カル メ
ロー ス ナ トリウム 、 ス テ
ア リン酸 マ グネ シ ウム 、
カル ナ ウバ ロ ウ、 ヒプ ロ
メ ロー ス 、 ヒ ドロ キ シブ
ロ ピル セ ル ロー ス 、酸 化
チ タ ン 、 タル ク、 黄 色 三
二 酸 化鉄
25mg
D ―マ ン ニ トー ル 、 結 晶 セ
ル ロー ス 、 ク ロ ス カ ル メ
ロ ー ス ナ トリ ウ ム 、 ス テ
ア リン酸 マ グ ネ シ ウ ム 、
カ ル ナ ウ バ ロ ウ、 ヒプ ロ
メ ロ ー ス 、 ヒ ドロ キ シ ブ
ロ ピル セ ル ロ ー ス 、 酸 化
チ タン
表面
直径 :56mm
小形
壽面
長径 : 9 4 m m
短径 : 5 4 m m
⑪
隕J面
厚 さ :31mm
重量
哉男Jコ ー
約 85mg
Szsr
$ mso
I ( 1 ) 本剤 は 主 に腎臓 で排 泄 され るた め 、重度 腎機 能 障 害 の あ る患
析 又 は腹 膜透 析 を要す る末期 腎不 全患者 で は 、 下
1
者 、血 l l t 透
1
表 を 目安 に用 量調 節す る こ と。なお 、こ こで示 して い る用 法 ・
用量 は シ ミュ レー シ ョン結 果 に基 づ き設 定 され た も ので あ る
こ とか ら、患 者 の 状態 を1 真
重 に観 察す る こ と。 〔「
1真
重投 与 」
及び 「
薬物動 態 」 の 項 参照〕
腎機 能障 害
重度 、末期
腎不 全
率勺166mg
Qtsz
【効能 ・効 果 】
2 型糖尿 病
【用法 ・用量 】
通常 、成 人 に はオ マ リグ リプチ ン と して2 5 m g を 1 週間 に1
回経 口 投 与 す る。
cGFR (mL/min/173m」
)
血 清 ク レア チ ニ ン値 ( m g / d L )
cGFRく 30
男性 :Cr>19
女性 :Cr>14
投 与量
1 2 5 m g 週1 回
* c G F R に相 当す る換算 値 ( 年齢6 0 歳)
( 2 ) 末期腎不 全患 者 につ い ては 、 血液 透析 との時 間関係 は間 わ な
い
オマ リグ リプチ ン
含 量
国 際誕 生
ぞ ‐
「 涌菖 「
南皇iビ蘭蓮する使百正あIぎ ゝ
禁 忌 ( 次の患者には投与しないこと) 】
【
有効成 分
の 名称
販売開始
MARIZEV° Tab:ets 12.5mg,25mg
オ マ リグ リプチ ン錠
マ リゼ ブ D 錠1 2 5 m g
25ms
薬価収載
マリゼブ①錠 12.5mg
マリゼブ①錠25mg
貯法 :室 温保存
使 用期 間 : 2 9 箇 月
使用期限 : 外 箱 に表示
販売名
12 5mg
承認番 号
。
( 3 ) 次の 点 を患者 に指 導す る こ と。
1 ) 本斉J は週 1 回服 用 す る薬剤 であ り、同 一 曜 日に服 用 す る こ と。
2 ) 本 剤 の 服用 を忘れ た場合 は、気 づ い た時点 で 1 回分 を服 用 し、
そ の 後 はあ らか じめ定 め られ た曜 日に服 用す る こ とった だ し、
同 日中 に2回 分 を月
R用 しな い こ と 。
【
使用上の注意】
1 慎 重投与 ( 次の 患 者 には慎 重に投与す る こと)
( 1 ) 重度 腎機能 障 害 の あ る患者 、血液透 析 又 は腹 膜透 析 を要 す る
血 中濃度 が上 昇す るお それ が あ る。 ( 「用
末期 腎 不全 患 者 〔
法 ・用 量 に関連 す る使 用 上 の 注意 J 及 び 「
薬 物動 態 」 の 項 参
照) 〕
( 2 ) 他 の糖 尿病 用 薬 ( 特に、 イ ンス リン製剤 又 は スル ホ ニ ル ウ レ
ア 剤) を 投 与 中 の 患 者 〔併用 に よ り低 血糖 を起 こす こ とが あ
る。 ( 「重 要 な基 本的 注意」 、 「
相 互 作用 J 、 「
重 大 な冨1 作
用 」及 び 「臨床 成 績 J の 項 参照) 〕
( 3 ) 次 に掲 げ る低 血糖 を起 こすおそれ の あ る患者 又は状 態
1 ) 脳 下垂体機 能 不 全又は副l 腎機 能 不全
2 ) 栄 養 不良状 態 、飢餓 状態 、不規則 な 食事摂取 、食事摂 取 量 の
不足又 は衰 弱 状 態
3 ) 激 しい筋 肉運 動
4 ) 過 度 の ア ル コー ル 摂 取者
5 ) 高 齢者
2 重 要 な基本 的 注意
( 1 ) 本剤 の使用 に あ た っては 、患者 に対 し低 血 糖 症状 及 びそ の 対
処方 法 につ い て十 分 説明す る こ と。 特 に 、イ ン ス リン製 剤 又
は スル ホ ニル ウ レア 剤 と併用す る場 合 、低 血糖 の リス クが 増
加 す るお それ が あ る。 イ ンス リン製 剤 又 は スル ホ ニ ル ウ レア
剤 に よる低 血 糖 の リス クを軽減す るた め 、 これ らの 薬剤 と併
用 す る場合 に は 、 イ ンス リン製剤 又 は スル ホ ニル ウ レア 剤 の
減 量 を検討 す る こ と。 〔 「
慎 重投 与 」 、 「
相 互作 用 J 、 「
重
大 な副作用 」 及 び 「臨床成績 」 の 項 参 照〕
( 2 ) 糖尿病 の診 断 が 確 立 した患者 に対 してのみ 適 用 を考慮 す る こ
と。 糖 尿病 以 外 に も耐糖 能異 常 ・尿 糖 陽性 等 、糖 尿病 類 似 の
症 状 ( 腎性 糖 尿 、 甲状腺機 能 異常等 ) を 有す る疾 患 が あ る こ
とに留意す る こ と。
( 3 ) 本剤 の 適 用 は あ らか じめ糖尿病 治療 の 基本 で あ る食 事療 法 、
運 動療 法 を十 分 に行 った うえで効果 が 不十分 な場 合 に限 り考
慮す るこ と。
添付 文 書 ( 案)
( 4 ) 本 剤 投 与 中は、 血糖 を定期 的 に検 査す る とと もに、経過 を十
分 に観 察 し、常 に投 与継 続 の必 要性 に つ いて 注意 を払 うこ と。
本剤 を3 ヵ月 投 与 して も効 果 が不 十分 な場合 、よ り適 切 と考 え
られ る治療 へ の変 更 を考慮 す るこ と。
要 が な くな る場 合 が あ り、また 、
( 5 ) 投 与 の 継 続 中 に、投 与 の必、
患者 の 不養 生 、感 染 症 の合 併等 に よ り効 果 が な くな った り、
不十 分 とな る場合 が あ るの で、食 事摂 取量 、 血糖 値 、感 染症
の 有 無等 に留意 の上 、常 に投与継 続 の 可否 、 薬 剤 の 選択 等 に
注意 す る こ と。
( 6 ) D P P - 4 阻害 剤 投 与 に よ り急性 膵 炎 が あ らわれ る こ とが あ るの
で、持 続 的 な激 しい腹痛 、嘔 n ■
等 の初期 症状 が あ らわれ た場
合 に は、速 や か に 医師 の 診 察 を受 け るよ う患 者 に指 導す る こ
と。 〔 「
重 大 な副 作用 ( 類薬 ) 」 の 項参 照〕
( 7 ) 本 剤 とイ ン ス リン製斉1 との併 用投 与 の 有効性 及 び 安 全性 は検
討 され て い な い 。
( 8 ) 低 血 糖 症 状 を起 こす こ とが あ るの で、高所作 業 、 自動 車 の運
転 等 に従 事 して い る患者 に投 与す る ときには 注意す る こ と。
( 9 ) 本 剤 とG L P - 1 受容 体 作 動 薬 は い ず れ もG L P - 1 受容 体 を介 した
血糖 降 下 作 用 を有 してい る。 両剤 を併用 した 際 の 臨床試 験成
績 は な く、有 効性 及 び安 全性 は確 認 され てい な い。
( 1 0 ) 本剤 は 1 週間 に1 回経 口投 与す る薬剤 で あ り、投 与 中止 後 も作
用 が持続 す るの で 、血糖 値や 副 作用 の発 現 につ い て 十分 留意
薬 効薬 理」の 項 参 照〕 また、
す る こ と。 〔「
薬 物 動態」及 び 「
本剤 投 与 中止 後 に他 の糖尿 病用薬 を使 用す る ときは 、 血 糖 管
理 状 況 等 を踏 ま え、その投与 開始 時期及 び用 量 を検 討 す る こ
と。
3 相 互作用
本斉1 は主 に腎臓 か ら未変化 体 として排泄 され 、排 泄 には糸球 体
濾 過及 び 再 吸収 が 関与す る。 〔 「
薬 物 動 態」 の 項 参 照 〕
〔併 用注 意 〕 ( 併用 に注意 す る こと)
危 険 因子
臨床症 状 ・措 置方 法
機序 ・
薬斉J 名等
糖 尿 病 用 薬 との 併 用 時 に 糖 尿 病 用 薬 ( 特
糖尿病用薬 :
イ ンス リ ン 製 剤
は、低血糖 の発 現 に注意す に 、イ ン ス リン製
ス ル ホ ニ ル ウ レア る こ と。 特 に、 イ ンス リン 斉J 又 は ス ル ホ ニ
剤
)と の
製剤 又 は スル ホ ニル ウ レア ル ウ レア斉」
チ ア ゾ リジ ン 系 薬
寺には、本 斉J
剤 と併用す る場合 、低 血 糖 併 用 日
斉」
コ ン トロ
ビ グ ア ナ イ ド系 薬 の リス クが 増 加す るおそれ の 血 糖
ー ル 改 善 に よ り、
の
これ
が
に
よ
あ
る。
ら
薬剤
剤
α_ グ ル コ シ ダ ー ゼ る低 血糖 の リス クを軽減 す 低 血 糖 の リ ス ク
阻 害剤
るた め、イ ンス リン製剤 又 が 増 加 す る お そ
速 効 型 イ ン ス リ ン は スル ホ ニ ル ウ レア 斉」
の 減 れ が あ る。
分 泌促 進 薬
量 を検討す る こ と。 低 血糖
G L P ‐1 受容 体 作 動
症 状 が 認 め られ た 場 合 に
薬
は、糖 質 を含 む食 品 を摂 取
S G L T 2 阻 害剤 等
す るな ど適 切 な処 置 を行 う
こ と。α―
グル コシ ダ ー ゼ 阻
害剤 との併用 に よ り低血糖
症 状 が 認 め られ た 場 合 に
は、 ブ ドウ糖 を投与す る こ
と。 〔 「
重
慎 重投 与」 、 「
重大
要 な基本 的注意 」 、 「
な副 作用J 及 び 「臨床 成績 J
の項 参照〕
血 糖 降 下 作 用 を 左 記 薬斉」と本斉」を併 用す る 左 記 薬 剤 と の 併
増 強 す る薬 剤 :
場 合 には、血糖 降 下作用 の 用 に よ り血 糖 降
遮断薬
β―
増 強 に よ りさ らに血糖 が低 下 作 用 が 増 強 さ
サ リチル酸剤
下す る可能性 が あ るた め、 れ る お そ れ が あ
モ ノア ミン酸 化
併用 す る場 合 には、血糖値 る。
酵素阻害剤等
そ の 他患者 の 状態 を十分観
察 しなが ら投 与す る こ と。
血 糖 降 下 作 用 を 左 記薬剤 と本邦l を併 用す る 左 記 薬 剤 と の 併
減 弱 す る薬 剤 :
場合 には、血糖 降 下作用 の 用 に よ り血 糖 降
ア ドレナ リン
減 弱 に よ り血糖 が上 昇す る 下 作 用 が 減 弱 さ
副腎皮質 ホルモ ン 可能性 が あ るた め、併 用す れ る お そ れ が あ
甲状 腺 ホ ル モ ン る場合 には、血糖 値 そ の他 る。
等
患者 の状 態 を十分観 察 しな
が ら投 与す る こ と。
4 副 作用
臨 床試験 ( 治験 )
2 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 に 実施 した 臨床 試 験 にお い て 、 日本 人
1,084例
中7 3 例 ( 6 7 % ) に 副 作用 が認 め られ た 。 主 な も の は低
血糖 症 1 6 例 ( 1 5 0 / 0 ) 、
便秘 8 例 ( 0 7 % ) で あつた。
( 1 ) 重大 な副 作 用
低血 糖 : 経 口糖 尿病 用薬 との 併用 で低 血糖 * ( ス ル ホ ニ ル ウ
レア剤 併用 時4 8 % 、 ビグアナ イ ド系薬 剤 併 用 時2 0 % 、 チ ア
ゾ リジ ン系薬 剤 併 用 時2 0 % 、 速 効型 イ ンス リン分 泌 促 進剤
併 用 時 1 0 % ) が あ らわれ る こ とが あ る。 ま た、他 の 糖 尿病
用 薬 と併用 しな い 場合 も低 血糖 * ( 0 4 % ) が 報 告 され て い る。
D P P 4 阻害剤 で 、スル ホ ニ ル ウ レア剤 又 はイ ンス リン製剤 と
の 併 用 で重 篤 な 低 血 糖症 状 が あ らわれ 、意 識 消失 を来 す 例
も報 告 され てい る こ とか ら、 スル ホ ニ ル ウ レア剤 又 は イ ン
ス リン製斉J と併 用 す る場 合 には、 これ らの薬斉」の 減 量 を検
討 す る こ と。低 血糖 症 状 が認 め られ た 場合 に は、糖 質 を含
む食 品 を摂 取す るな ど適 切 な処 置 を行 うこ と。 た だ し、 α‐
グル コ シ ダ ー ゼ 阻 害剤 との併 用 に よ り低 血 糖 症 状 が認 め ら
慎重投与J 、
れ た場合 に はブ ドウ糖 を投 与す る こ と。 〔 「
「
相 互作 用 J 及 び 「臨床 成 績 」 の
重 要 な基本 的 注意 」 、 「
項 参 照〕
* 低血糖症 と して 報 告 され た発 現頻 度 で あ る。
( 2 ) 重大 な副 作用 ( 類薬 )
1 ) 急 性膵 炎 : D P P - 4 阻害剤 投与 に よ り急性 膵炎 が あ らわれ るこ
とが あ る の で 、観 察 を十 分 に行 い 、持 続 的 な激 しい 腹 痛 、
嘔 吐等 の 異 常 が 認 め られ た場合 に は投 与 を 中止 し、適 切 な
処 置 を行 うこ と。 〔 「
重 要 な基本 的 注意」 の 項参 照 〕
2 ) 腸 閉塞 : D P P - 4 阻害剤 投 与 に よ り腸 開塞 があ らわれ る こ とが
あ るの で、観 察 を十 分 に行 い 、高度 の 便秘 、腹 部 膨 満 、持
続 す る腹 痛 、嘔 吐等 の 異 常 が 認 め られ た場 合 には投 与 を 中
止 し、適切 な処 置 を行 うこ と。
( 3 ) そ の他 の日1 作用
次 の よ うな症 状又 は異 常 が あ らわれ た場 合 には 、投 与 を 中止 す
るな ど適切 な処置 を行 うこ と。
02∼ 1%未 満
種 類/頻 度
便秘 、下痢
胃腸 障害
皮 膚及 び皮 下組織 障害 湿 疹
臨床 検 査
A L T ( G P T ) 増 加 、 グ リ コヘ モ グ ロ ビ ン 増
加 、 血 中 ブ ドウ糖 増 加
5 高 齢 者 へ の投与
高齢 者 では腎機 能 が低 下 して い る こ とが多 い。高齢 者 で は腎機
能 に注 意 し、特 に重 度 腎機 能 障害 の あ る患者 、血 液透 析 又 は腹
膜 透 析 を要す る末 期 腎 不全 患者 に は適 切 な用 量調節 を行 うこ
と。 〔 「
用 量 に関連 す る使 用 上 の 注意 」 、 「
慎 重 投 与J
用法 ・
及び 「
薬物動 態J の 項 参 照〕
6 妊 婦 、産婦 、授 乳 婦等 へ の投与
( 1 ) 妊婦 又 は妊娠 して い る可能性 の あ る婦人 には治療 上 の 有 益性
が危 険性 を上 回 る と判 断 され る場合 にのみ投 与 を考 慮 す る こ
と。 〔
妊娠 中 の 投 与 に関す る安全性 は確 立 して い な い 。 動 物
実験 ( ラッ ト) に お い て 、 1 0 0 m g / k g / 日( 臨床 投与 量2 5 m g / 週
の約 6 4 5 倍の曝露 量 に相 当す る) の 経 口投 与 に よ り、胎 児 体 重
の減 少 、過剰 肋骨 発現 胎児 数 の軽度 増加 及 び 骨化仙 尾 椎 数 の
減少 が認 め られ た との報告 があ る。 〕
動
( 2 ) 授乳 中 の 婦 人 には本剤 投 与 中は授 平L を避 け させ る こ と。 〔
物 実験 ( ラッ ト) で 孝L 汁中 へ の移行 が 報 告 され てい る。 〕
7 小 児等 へ の投与
小 児 等 に対 す る本 斉J の安 全 性 及 び 有 効性 は確 立 して い な い 。
〔
使 用経験 が ない。 〕
8 適 用上の注意
ー
薬 剤 交 付時 : P T P 包 装 の 薬 剤 はP T P シ トか ら取 り出 して 服 用
ー
P T P シ トの 誤飲 に よ り、硬 い 鋭 角
す る よ う指 導す る こ と。 〔
部 が食 道粘 膜 へ 刺 入 し、更 には穿孔 を起 こ して縦 隔洞 炎 等 の 重
篤 な合 併症 を併発 す る こ とが報告 され て い る。 〕
添 付 文 書 ( 案)
【
薬物動態】
1 血 漿 中濃度
( 1 ) 単回投与
健 康成 人 ( 6 例) に 、オ マ リグ リプ チ ン2 5 m g を空腹 時単回経 口
投 与 した際 の血 漿 中濃度 推移及 び薬 物動 態 パ ラメー タ を図 1 及
び 表 1 に示 した 。 なお 、血 漿 中濃 度 一 時 間 曲線 下面積 ( A U C )
) の 用量 の範 囲 で
及 び最 高血 漿 中濃 度 ( C m a x ) は
、1 0 ∼1 0 0 m g 注
用 量 に比例 して増加 した 。5 m g 未満 の 用 量 で はA U C は 用量 比 を
下 回 つて増加 し、c m a x は
用量比 を上 回 つて増加 した。
1200
1200
1000 、
帥 鰤 枷
︵
Ｅξ 盤 槃 ヽ卜ヽいヽ ひレ■ 書寒 日
0
48
96
144
192
20
)
投与後時間 (h「
図 1 健 康成人 に 単 回経 口投与 した際 の 平均 血漿 中濃度 の 推移
の大)
( 平均値 ±標 準偏 差 、n = 6 ) ( 挿 入 図 は0 - 4 8 h r拡
表 1 健 康成 人 に単 回経 口投与 した際 の薬物 動態 パ ラメー タ
幾何 平均
AUCO∞ (μM hr)
)5%信 頼 区間
(229,276)
Cmax(nM)
(637,883)
C168hi(nM)
200
(153,261)
389
[050,40q
(25.8)s
T."- I (hr)
ti′
2‖
(hrl
' 最 高血漿 中濃度到 達 時 間 、 中央
中央値
‖最 終濃度 測 定可能 時 点 : 2 4 0 時間
§変 動係 数(
%)
ヽ
値 ,最 大値
( 2 ) 反 復投与
健 康成 人 ( 6 例) に 、オ マ リグ リプチ ン2 5 m g を週 1 回3 週 間反復
経 口投 与 した 際 、 血漿 中濃度 は投 与 第 2 週まで に定常 状態 に達
し、累 積係 数 ( 第3 週/ 第 1 週) は A U C O . 6 8 h rびC
及 maxで
それ ぞれ
1 0 5 及び0 8 7 倍 で あ った 。反復投 与後 の 薬物動態 パ ラメー タ を
表2 に示 した。
表2 健 康成 人 に反 復 経 口投与 した際 の薬 物動態 パ ラメー タ
投 与第 1週
幾何 平均
AUC6-1631,(pM hr)
212
Cmax(nM)
(187,241)
223
(654,985)
C168hr(nM)
T-,.1(hr)
投与第3週
) 5 % 信 頼 区 間 幾何 平均 9 5 % 信 頼 区 間
(571,860)
(11 2, 194)
050
(125,215)
p33,217]
[050,200]
t l2′
1(hr)
高 血 漿 中 濃 時 至‖津 時 間 、 中 i 値
825
、
「
最 /1値
[最
(196,253)
/(? 1\$
最 大 値]
‖最 終濃度測 定可能 時 点 : 3 3 6 時間
なお 、最 終濃度 測 定 可能 時点 が単 回投 与時 ( 2 4 0 時
間) よ り長
か ったた め 、終末 相 の影 響 に よ り単 回投 与 時 と比較 してt l ″
が長
か った。
§変動係 数
(%)
( 3 ) 食事 の影 響 ( 外国 人デ ー タ)
健康成 人 ( 1 4 例) に オ マ リグ リプ チ ン2 5 m g を食後 に 単 回経 口
投 与 した際 、空腹 時 と比較 して最 高 血漿 中濃度到達 時 間 ( T m a x )
は 1 5 時 間 か ら3 0 時 間 に延 長 し、A U C ο∝及 びC m a x の
幾何 平均値
の 比 ( 食後/ 空 腹時) 及 び9 0 % 信 頼 区間 はそれ ぞれ 1 0 1 ( 0 9 5 ,
1 0 7 ) 及 び0 9 5 ( 0 9 1 , 1 0 0 ) で あ った。
2吸 収
健 康成 人 ( 6 例) に オ マ リグ リプチ ン5 0 m g 注) を 週 1 回3 週 間反復
経 口投 与 した 際、投 与 1 6 8 時間後 まで に累積 して約 7 4 % が 未 変
化 体 として尿 中に排泄 され た こ とか ら、オ マ リグ リプチ ンの 経
ロバ イ オアベ イ ラ ビ リテ ィは少 な くとも7 4 % と 見積 も られ た 。
3 蛋 白結 合率
οデ ー タ) オ マ リグ リプチ ンのJ ″
ν″″
0 血漿 蛋 白結合 率 は
( ルν″″
濃 度 依 存 的 に減 少 し、 l n M で 7 5 % 、 1 0 0 0 n M で2 4 % で あ っ た。
5 0 n M 以 上 では蛋 白結 合 率 は ほぼ 一 定 であつ た。
4代 謝
〕
4 c _ ォマ
ー
リグ リプチ ン2 5 m g
( 1 ) ( 外国人デ タ) 健 康成 人 ( 6 例) に
を単 回経 口投与 した 際 、投 与 1 6 8 時間後 まで の 累積 尿 中放射能
の うち、未 変化 体が約 8 9 % で あ り、4 種 類 の わず か な量 の 代謝
物 ( 約0 8 ∼ 2 6 % ) が 認 め られ た 。 血 漿 中で の代謝 物 は認 め ら
れ なか った。
″
′
οデ ー タ) オ マ リグ リプ チ ンはプ
′
″νj ″
οで ヒ ト肝細胞及 び
( 2 ) ( ルνブ
ロ
ミク ソー ム に よる代 謝 を受 けなか った。また、オマ リグ リプ
チ ンはCYPlA2、 2B6、2C8、 2C9、 2C19、 2D6、 3A4、 UGTlAl
及 び S U L T l E l を阻害せ ず 、 C Y P l A 2 、 2 B 6 及び3 A 4 を誘 導 しな
か った。
5排 泄
マ リグ リプチ ンは主 に尿 中排 泄 に よ り消失 し、排 泄 には糸球
(1)オ
体濾 過 及び再吸収が 関与す る。
康成 人 ( 6 例) に オ マ リグ リプ チ ン5 0 m g 注) を 週 1 回3 週 間反 復
(2)健
経 口投 与 した 際 、投 与 1 6 8 時間後 まで に累 積 して約7 4 % が 尿 中
に未 変化体 として排 泄 され 、 腎 ク リア ラ ンス は3 8 m L / m i n で
あ
った。
14c_ォ
ー
マ リグ リプチ ン2 5 m g
( 3 ) ( 外国人デ タ) 健 康成 人 ( 6 例) に
を単 回経 口投与 した 際 、総 投 与放 射 能 に対す る投 与最長2 0 日後
まで の 累積 尿 中放射能排 泄 率 は約7 4 % 、累積 糞 中放射能排 泄 率
は約3 % で あった。
οデ ー タ) オ マ リグ リプ チ ンは 腎臓 に発 現 してい るP 糖
( 4 ) ( ルν″″
蛋 白質 、有機 ア ニオ ン トラ ンス ポ ー ター ( h o A T l 及びh O A T 3 )
及 び有 機 カチオ ン トラ ンス ポ ー ター ( h o c T l 及びh O C T 2 ) の 基
質 ではなか つ た。また、P _ 糖蛋 白質、手L 癌耐性 蛋 白 ( B C R P ) 、
有機 ア ニ オ ン輸 送 ポ リペ プ チ ドl B l 及び l B 3 ( O A T P I B l 及 び
OATPlB3)、 hOATl、 hOAT3、 hOCTl、 hOCT2壺 2びにMultldrug
a n d T o x i n E x t r u s i o n t r a n s p o r t c r ( M阻害
A T Eしなか
l ) を った。
6 腎 機 能障害者 ( 外国 人デ ー タ)
∼く8 0 m L / m i n / 1 7 3 m 2 6、例) 、 中等度 ( c G F R :
軽度 ( c G F R : 6 0 ≦
∼ く6 0 m L / m i n / 1 7 3 m 62 例)
30≦
、 、
30mL/min/173m2、
重度 ( c G F R : く
6 例) 腎 機 能障害者及 び血 液透 析 中 の 末期 腎不全 患者 ( 6 例) に
オ マ リグ リプチ ン3 m g 注) を 単 回 投 与 した 際 のA U C O ∝の 幾何 平
均値 の 比 ( 腎機 能障害者 / 健 康 成 人) 及 び9 0 % 信 頼 区間 は、そ
れ ぞれ0 9 4 ( 0 8 0 , l H ) 、 1 3 4 ( 1 1 2 , 1 6 1 ) 、 1 5 6 ( 1 3 2 , 1 8 5 )
及 び 1 9 7 ( 1 4 6 , 2 6 6 ) で あ り、 腎機 能 の程 度 に応 じて増加 した
( 表3 ) 。 血 液透析 中 の 末 期 腎 不全 患者 で は、投 与直前 に血液
透 析 が 完 了 し、約 7 2 時間後 に次 の血 液 透析 を開始 した場合 、投
与量 ( 3 m g ) の 5 % が 除 去 され 、投 与2 時 間後 に血 f F t 透
析 を開始
した場合 、 1 5 % が除 去 され た。
添付文書 (案)
表3 腎 機 能障害者 に単回投 与 した 際 の 薬 物 動 態 パ ラメー タ
A U C O ∞ T ( μM h r )
c*"^1 (nM)
腎機 能 障害 の程度
軽 度 腎機 能 障害者
(n=6)
1健 康成 人 との比 1
中等 度 腎機 能 障 害者
(n=6)
1 健 康成 人 との比百
重 度 腎機 能 障害者
(n=6)
1
1 健 康成 人 との比
末期 腎不全 患者
(n=6)
470
(408,542)
094(080,1 11)
579
(495,676)
134(1 12,161)
647
(558,750)
1 56(1 32,185)
604
(518,703
094(079,1.12)
614
(506,745)
113(091,1.41)
487
(373,635)
090(066,123)
759
41 0
585,983)
323,520)
073(056,095)
197(146,266)
1 健 康成 人 との比 !
T 幾 何 平均 ( 9 5 % 信頼 区間)
1 年 齢 、性 別 、人種 及びB M I で マ ッチ ン グ した健 康 成人 との比較 、
幾何 平均値 の比 ( 9 0 % 信頼 区間)
本
試 験 ( 1 6 試験 ) で 得 られ た 1 , 1 3 6 例
、
国 内外 の 第 I 、H 及 びI I I目
9 , 1 7 3 ポイ ン トの血 漿 中オ マ リグ リプ チ ン濃 度 デ ー タ を用 い て
構 築 した母 集 団薬物動 態 モデル に 基 づ き 、腎機 能 障害 に よる血
漿 中 オ マ リグ リプチ ン濃度 へ の 影 響 を シ ミ ュ レー シ ョンに よ
り推 定 した。 そ の結 果 、軽度 、 中等 度 、重度 腎機 能障 害患者 、
血 液 透 析 又 は腹膜 透 析 を要す る末 期 腎 不 全 患者 にオ マ リグ リ
プチ ン2 5 m g を週 1 回2 4 週間投 与 した 際 の 定 常状 態 時 のA U C O J 6 8 h
は 、 腎機 能 正 常者 と比較 して それ ぞれ l H 倍 、 1 3 2 倍 、 1 7 6 倍
及 び2 5 8 倍 、C m a x はそれ ぞれ 1 0 3 倍 、 1 1 3 倍 、 1 2 2 倍及 び 1 3 7 倍
と推 定 され た。
7 肝 機 能障害者 ( 外国 人デー タ)
u g h ス コア7 ∼9 、8 例 ) に オマ リグ
中等 度 肝機 能 障害者 ( C h i l dP ―
リプ チ ン2 5 m g を 単 回経 口投 与 した 際 、 中等 度 肝 機 能 障 害者 の
A U C 。∞及 びC m a x の幾何 平均値 の 比 ( 肝機 能 障 害 者 / 健 康成 人 )
び103(093,
及 び9 0 % 信 頼 区間 は、それ ぞれ0 9 4 ( 0 7 9 , l H ) 及
1 1 5 ) で あ つた。
8 高 齢 者 ( 外国人 デー タ)
オ マ リグ リプチ ン1 0 m g 注) を 単 回経 口投 与 した際 、健康 高齢者
( 6 5 ∼7 5 歳、男女各 6 例) の A U C O ∞及 びC m a x の幾何 平均値 の比
( 高齢 者/ 若 年成人 、2 1 ∼4 5 歳) 及 び9 0 % 信 頼 区間は、男性 で
105(085,130)及 び103(087,123)、 女性 で126(102,156)
及 び 1 0 3 ( 0 8 7 , 1 2 2 ) で あ つた。
9 薬 物 相 互作 用 ( 外国 人デー タ)
( 1 ) メ トホル ミン との相互作 用
健 康 成 人 ( 1 4 例) に オ マ リグ リプ チ ン2 5 m g と メ トホ ル ミン
1 , 0 0 0 m g を単 回併 用 投 与 した 際 、 メ トホ ル ミ ンのA U C O ∞及 び
C m a x の幾何 平均値 の比 ( 併用/ 単 独 ) 及 び9 0 % 信 頼 区間は、そ
れ ぞ れ 1 1 2 ( 1 0 3 , 1 2 1 ) 及 び0 9 6 ( 0 8 9 , 1 0 3 ) で あ つた 。また、
健 康 成 人 ( 1 2 例) に オ マ リグ リプ チ ン2 5 m g 単 回投与 とメ トホ
ル ミン1 , 0 0 0 m g l 2日回 を反復併 用 投 与 した際 、オ マ リグ リプチ
ンのA U C O . 6 8 h r 及
びC m a x の幾何 平 均 値 の 比 ( 併用 / 単 独 ) 及 び
9 0 % 信 頼 区間は、それ ぞれ0 9 9 ( 0 9 3 , 1 0 6 ) 及 び0 9 3 ( 0 8 9 , 0 9 7 ) 、
びC m a x では、そ れ ぞれ 1 3 2 ( 1 0 5 , 1 6 6 )
メ トホル ミンのA U C O . 2 h i 及
及 び 1 1 0 ( 0 8 8 , 1 3 7 ) で あ つた。
( 2 ) グ リ メ ピ リ ドとの相互作用
健 康 成 人 ( 1 3 例) に オマ リグ リプチ ン2 5 m g と グ リメ ピ リ ドl m g
を単 回併 用投与 した際 、グ リメ ピ リ ドのA U C O _ ∞
及びC m a x の幾何
平 均値 の 比 ( 併用/ 単 独 ) 及 び9 0 % 信 頼 区間 は、それ ぞれ 1 0 2
( 0 9 6 , 1 0 9 ) 及 び0 9 2 ( 0 6 9 , 1 2 4 ) で あ つた。
( 3 ) ア トル バ ス タチ ン との相互作 用
健 康 成 人 ( 1 2 例) に オ マ リグ リプ チ ン2 5 m g と ア トル バ ス タチ
ン2 0 m g を 単回併用投 与 した 際 、ア トル バ ス タチ ンのA U C O ∞及
びC m a x の幾 何 平 均値 の比 ( 併用 / 単 独 ) 及 び9 0 % 信 頼 区間 は 、
び0 9 7 ( 0 7 6 , 1 2 4 ) で あ つた 。
それ ぞれ 1 0 4 ( 0 9 6 , l H ) 及
( 4 ) 経 口避 妊薬 との相互 作用
健 康 成 人 ( 3 2 例) に オ マ リグ リプ チ ン2 5 m g 週 1 回3 週間 と経 口
避 妊 薬 ( エチ ニル エ ス トラジオ ー ル 0 0 3 m g 及び レボ ノル グ ス ト
レル 0 1 5 m g ) を単回 併用投 与 した 際 、エ チ ニ ル エ ス トラジオ ー
ル 及 び レボ ノル ゲ ス トレル のA U C 。 ∞の 幾 何 平均 値 の比 ( 併用
/ 単 独 ) 及 び9 0 % 信頼 区間 はそれ ぞれ 1 0 7 ( 1 0 4 , l H ) 及 び 1 1 4
Cmaxで
はそれ ぞれ 1 0 2 ( 0 9 8 , 1 0 6 ) 及び 1 1 0 ( 1 0 3 ,
(108,121)、
1 1 8 ) で あ つた。
注) 本 剤 の承 認 され た用法 ・用量 は、通 常 、成 人 にはオ マ リグ リ
プチ ン2 5 m g を1 週間 に1 回経 口投 与 であ る。
【臨 床 成 績 】
1 単 剤療法
プラセ ボ 及 び実薬対照 二 重盲 検 比較試 験
食 事 / 運 動 療法 で十 分 な血糖 コ ン トロー ル が 得 られ な い 日本人
2 型糖 尿 病 患者 ( 4 1 4 例) を 対象 に、 オ マ リグ リプチ ン2 5 m g t t l
回 、 シ タ グ リプチ ン5 0 m g l 日1 回又 はプ ラセ ボ を2 4 週間経 口投与
した 。投 与2 4 週時の結果 を表4 に示 す。オ マ リグ リプチ ンはプ ラ
セ ボ と比較 してH b A l c 値を有意 に改 善 し、H b A l c イ
直変化量 にお い
て オ マ リグ リプチ ンの シ タ グ リプチ ン に対す る非 劣性 が検 証 さ
れ た 。そ の 後 、す べ て の 患者 でオマ リグ リプチ ン2 5 m g 週1 回を投
与 した 。オ マ リグ リブチ ン2 5 m g 週1 回を5 2 週間 経 口投与 した 際 の
H b A l c 値変化 量 [ 最小 二 乗 平均 ( 9 5 % 信頼 区間) ] は - 0 4 % ( 0 5 ,
- 0 3 ) で あ り、5 2 週にわた って 良好 な血糖 コ ン トロー ル が得 られ
た。5 2 週まで の低血糖症 の 副作用発 現率 は、0 0 % ( 0 例 / 4 0 7 例 )
で あ った。
オ マ リグ リプチ ン投与 に よる体重 の 変化 はわず か であった。
表 4 プ ラセ ボ及 び実 薬 対照 二 重 盲検 比較試 験 (24週 時)の 結果
プ ラセ ボ
オマ リグリプチ ン シ タ グ リプチ ン
HbAlcイ直 (%
投与 前 か らの
変化 量
01100,03]
プラセ ボ との差
ンタ グ リブ チ
ン との 差
dL)
食後 2時 間 血糖値 (mgノ
投与 前 か らの
‐
5[15,4]
変化 量
プラセ ボ との差
シタ グ リプ チ
ン との 差
空腹 時血糖 値 (mg/dL)
投 与 前 か らの
変化量
プラセ ボ との瑳
シタ グ リプ チ
ン との差
‐
07108,-06]
-06卜07,-05]
-1 0, -061 - 0 . 8 'I - 0 . 9-, 0 . 6 1
-08‐「
-00卜02,01]
-42[-50,-35]
-45卜
52,-3団
- 4 0 ' 1 - 5 1- 2
, 8''
3[-7,12]
- 1 9 卜2 2 , - 1 5 ]
-21卜
24,-lη
-12‐「
-18,-71
- r s ' t - 2 0-,9 . l
2[-2,7]
*pく0001
最 小二乗 平均 [ 9 5 % 信頼 区間]
2 併 用療法
経 口糖 尿病 用薬 へ の追加 投与試験
食 事/ 運 動 療 法 に加 え経 口糖 尿病用薬 ( スル ホ ニル ウ レア剤 、
、 ビグアナイ ド系薬剤 、チ ア ゾ リ
速 効型 イ ンス リン分泌促進斉り
ジ ン系薬 剤 又 はαグル コ シダ ー ゼ 阻害剤 ) 単 剤 治療 で十分 な血
)を
糖 コ ン トロー ル が得 られ な い 日本人2 型糖 尿 病 患者 ( 5 8 5 例
対 象 に 、 オ マ リグ リプチ ン2 5 m g 週1 回又 は プ ラ セ ボ を2 4 週F H D 、
これ らの基礎 治療 に加 えて経 口投与 した 。 投 与2 4 週時 の結果 を
表 5 に示 す。い ずれ の基礎 治療 にお い て もオ マ リグ リプチ ンの 追
加 投 与 は プ ラセボ と比較 してH b A l c 値を有 意 に改善 した。 そ の
後 、す べ て の 患者 でオ マ リグ リプチ ン2 5 m g 週 1 回を併用投与 し
た 。 オ マ リグ リプ チ ン2 5 m g 週 1 回を5 2 週間 経 口投 与 した 際 の
H b A l c 値変化 量 を表6 に示 す。いずれ の基礎 治 療 にお いて も、5 2
週 にわ た つて 良好 な血糖 コ ン トロー ルが 得 られ た。 5 2 週までの
併 用 時4 8 % ( 9
低 血 糖 症 の 副作用発 現率 は、スル ホ ニル ウ レア斉」
例 / 1 8 8 例 ) 、 速効型イ ンス リン分泌促進 剤 併 用 時 1 0 % ( 1 例 /
9 7 例) 、 ビ グアナイ ド系薬剤 併用 時2 0 % ( 2 例 / 9 9 例 ) 、 チ ア
ゾ リジ ン系薬斉」
併用時2 0 % ( 2 例 / 9 9 例 ) 、 αグル コ シダ ーゼ 阻
害 剤 併 用 時0 0 % ( 0 例 / 9 7 例 ) で あ つた。
オ マ リグ リプチ ン投与 に よる体重 の変化 は わず かで あ つた。
添 付 文 書 ( 案)
表5 経 口糖尿病用薬への追カロ
投与試験 ( 2 4 週
時) の 結果
空腹時血糖値
(mノdL)
投与前か ら プ ラセボ と 腱与前か ら プ ラセ ボ と
の変化量
の差
の変化量
の差
HbAlcイ直 (%)
スル ホ ニル ウ レア 剤併 用
プラセボ
オ マ リグ リプチン
01
-0 1.021
「
-08
-09 ‐071
「
-09
11_-071
-7
‐
1 3 , 1‐
-24
-29,-201
-18‐
-24,-11
「
速効型イ ンス リン分泌促進剤併用
プ ラセボ
03
-00 06]
「
オ マ リグ リプチ ン
-0 7
-09,‐05
「
2
-12,161
-10‐
14,-061
-19
-28.-11
「
有効成分に関する理化学的知見】
【
一 般 名 : オ マ リグ リプ チ ン
( o m a 」g l i p i n )
uorophenyl)5[2-(methylsulお
nyl)―
化 学 名 :(2R,3S,5R)-2-(2,5-Di■
―
2,6-dihydropyrrolo[3,4-`]pyraz01-5(41の
yl]tetrahydro―
2〃―
pyran-3-amillc
H20F2N403S
分子 式 :Clク
分 子 量 :39843
性 状 : 本 品 は 白色 の 粉 末 で 、吸 湿 性 は な い 。本 品 は アセ トニ
リル にや や溶 けや す く、 メ タ ノ ー ル に や や 溶 け に く く
酢 酸 イ ソプ ロ ピル 又 は水 に溶 け に く い 。
構造式 :
‐
-21‐
-37.-61
ビグアナイ ド系薬斉」
併用
-00
-04,03
「
プ ラセ ボ
-09
オ マ リグ リプチン
11,-081
-09‐
1 3.-061
-14
-27.-1
「
-29
-36.-221
「
28.-1
チアゾ リジン系薬剤併用
03
00,051
「
プ ラセ ボ
-09
オ マ リグ リプチ ン
10,-07]
-12・
15.-091
承認条件】
【
-5
‐
145
‐
28
lS _,,1
-24
-35 -13]
-8
-17_01
-20
-27,-141
‐
-12‐
-22_-21
「
α―
グル コシダーゼ阻害剤併用
プ ラセ ボ
01
-02.03
「
オマ リグ リプチ ン
-0、
7
-09.-061
「
-08
1 1 ‐
0 51
*pく0001 **pく 005
最 小 二 乗 平 均 [ 9 5 % 信頼 区 間]
表 6 経 口糖 尿 病 用 薬 へ の 追 加 投 与 試 験 ( 5 2 週時) の 結 果
スル ホ ニル ウ レア剤 併用
速効型 イ ンス リン分泌促進剤併用
ビグアナイ ド系薬剤併 用
チ ア ゾ リジ ン系薬剤併 用
α―グル コ シ ダー ゼ 阻害剤 併用
HbAlc値 (%)
投与前か らの変化量
-04 「
-06,-031
-06「-08,-03
-06「-08,-04
-06「-08,-04
-06「-08,-04
医薬 品 リス ク管理 計画 を策 定 の上 、適 切 に実施 す る こと。
【包 装 】
マ リゼ ブ°錠 1 2 5 m g : 患者 さん用 パ ッケ ー ジ付 きP T P 1 0 錠( 2 錠シ
ー ト×5 )
マ リゼ ブ°錠2 5 m g : 患 者 さん用 パ ッケ ー ジ付 きP T P 2 0 錠( 2 錠シー
ト×1 0 )
【主 要 文 献 】
1)DcacOll,C F ctal i Expcrt Opin Pharmacothcr,14:2047,2013
2 ) オ マ リグ リプチ ン のメ
″ν′
′
rο
及 び J ″ッルο薬 理 試 験 ( 社内資 料 )
3 ) オ マ リグ リプ チ ンの 第 Ⅱ相 臨床 試 験 ( 社内 資 料 )
【文 献 請 求 先 ・製 品 情 報 お 問 い 合 わ せ 先 】
主要文献 に記載の社内資料 につ きま して も下記 にご請求下 さい。
M S D 株 式 会 社 M S D カ ス タ マ ー サ ポ ー トセ ン タ ー
東 京 都 千 代 田区 九段 北 1 1 3 - 1 2
医療 関係 者 の 方 : フ リー ダ イ ヤ ル 0 1 2 0 - 0 2 4 - 9 6 1
最 小 二 乗 平均 [95%信 頼 区間
薬効薬理】
【
1 作 用機 序
イ ンク レチ ンで あ るグル カ ゴ ン様 ペ プチ ド1 ( G L P - 1 ) 及び グル
コー ス 依存性 イ ンス リン分泌 刺激 ポ リペ プチ ド ( G I P ) は 、 グ
ル コー ス恒 常性 の維 持 にかかわ るホル モ ンで あ る。ジペ プチ ジ
ル ペ プチ ダ ー ゼ4 ( D P P - 4 ) 阻 害剤 は、イ ンク レチ ンホル モ ンの
不活化 を遅延 させ 、活性型 イ ンク レチ ン濃度 を上昇 させ る こ と
に よ り、血糖 依存 的 にイ ンス リン分 泌促 進 作用及び グル カ ゴ ン
濃 度 低 下作用 を増 強 し血 糖 コ ン トロー ル を改善す る。 り
2 薬 理 作用
( 1 ) D P P - 4 阻害 作 用及 び活性 型G L P ‐1 濃度 上 昇作用
1 ) オ マ リグ リプチ ン は ヒ トD P P - 4 ( 組 換 え体 、血清 由来) の 活
性 を選択 的 に阻害 し、組換 え体D P P - 4 でのI C 5 0 値
は1 6 n M 、
血
清 由来D P P - 4 でのI C 5 0 値
は2 1 n M ( 2 % 血 清 ) 及 び6 7 n M ( 5 0 %
血 清) で あ った ( プ
″ッ
′
″の 。 つ
2 ) 正 常 マ ウス を用 いた糖負荷試 験 で 、オ マ リグ リプ チ ンの 単 回
経 口投 与 に よ り血 漿 中D P P - 4 の阻 害及 び血 漿 中活 性 型G L P - 1
濃度 の上 昇 が認 め られ た。 η
3 ) 2 型 糖 尿 病 患者 にオ マ リグ リプチ ン2 5 m g を週 1 回1 2 週間 経 口
投与 した際 、最終投与7 日後 のD P P - 4 活性 阻害 率 は8 2 6 % で あ
った 。 3 )
( 2 ) 耐 糖能 及 び糖代謝 改善作 用
1 ) 2 型糖 尿病 患者 にオ マ リグ リプ チ ン2 5 m g を週 1 回1 2 週間経 口
投 与 した 際 、空 腹 時血糖 値 の 低 下 、 食後 過 血糖 の 抑 制 及 び
H b A l c の低 下が認 め られ た。
2 ) 正 常 マ ウス を用 い た糖負荷試 験 で 、オ マ リグ リプ チ ンは 単 回
経 口投 与 に よ り血糖値 の上 昇 を抑 制 した。 η
製 造販 売元
M S D 株 式会 社
東 京都 千代 田 区九 段 北 1 - 1 3 - 1 2
(新開発表用)
1
販 売名
ゼ ビア ックス ロー シ ョン 2%
つん
一 般名
オゼ ノキサシ ン
3
申請者名
マル ホ株 式会社
4
成 分 ・含 量
lg中 にオゼ ノキサシ ン 20mgを 含有す る ロー シ ョン剤
5
用法 ・用量
本剤 の適量を 1日 1回 、患部 に塗布す る。 なお、 ざ清 に対 しては洗顔
後、患部 に塗布 す る。
<適 応菌種 >
6
効能 。効果
オゼ ノキサシンに感性 のブ ドウ球菌属、アクネ菌
<適 応症 >
表在性皮膚感染症、ざ療 (化膿性炎症 を伴 うもの)
。添付文書 (案)を 別紙 として添付
7
備考
本剤 は、キ ノロン系抗菌薬 であるオゼ ノキサ シンを有効成分 とした、
外用抗菌剤 (ロー シ ョン剤)で ある。
2015年 9月 作 成 (第 1版 )
日本標 準商品分類番号
キノロン系外用抗菌剤
tun*E*F.d,
U ts V y t 7' g'-!=y2,
貯 法 :室温保存
使用期限 :包装箱、直接の容器に表示。
禁忌(次の患者には使用しないこと)〕
〔
Zebiax=Lo■on
オゼ ノキサ シ ン ロー シ ョン
￨
本剤 の 成分 に対 し過敏症の既往 歴 の あ る患 者
￨
組成 ・性状〕
〔
成分 ・含量
(19中 )
添 加
zυln9
ヒ ドロキシエ チルセル ロース、1,3ブチ レング リ
コー ル、エ タノー ル、 エ デ ト酸 ナ トリウム水和
物、チオ硫酸ナ トリウム水和物、pH調 節剤
無色 ∼黄色澄明 の ロー シ ョン剤
物
性
状
効能 。効果〕
〔
<適 応菌種 >
オゼノキサシ ンに感性 のブ ドウ球菌属、アクネ菌
<適 応症>
表在性皮膚感染症、 ざ麿 (化膿性炎症 を伴 うもの)
(効能 ・効果に関連する使用上 の注意)
結節及 び嚢腫 には、他 の適切 な治療 を行 うこと。
用法 ・用量〕
〔
本剤 の適量 を 1日 1回 、患 部 に塗 布 す る。 なお、 ざ療 に
対 しては洗顔 後 、患部 に塗 布 す るc
(用法 。用量 に関連する使用上 の注意〉
￨
(1)表在性皮膚感染症 の治療 にあたっては、1週 間 で効 ￨
果が認め られない場合 は使用 を中止すること。 ￨
(2)ざ塘 の治療 にあたっては、 4週 間で効果が認 め られ ￨
ない場合 は使用 を中止す る こと。 また、炎症性皮疹 ￨
が消失 した場合 には継続使用 しない こと。
￨
(3)本剤 の使用 にあたっては、耐 性菌 の発現等 を防 ぐた ￨
め、疾病 の治療上必要 な最小 限 の期 間の使用 に とど ￨
めること。
￨
872639
承 認番号
薬価 収載
薬価基準未収載
販売開始
注)注 意 ―医師等 の処方 箋 に よ り使用す ること
2.妊 婦、産婦、授乳婦等 への投与
(1)妊婦又 は妊娠 してい る可 能性 の ある婦人 には使用 しな
い ことが望 ま しい。 〔
妊娠 中の使用 に関す る安全性 は確
立 してい ない。
〕
(2)授乳婦 には使用 しない ことが望 ま しい が、やむを得ず
使用する場合 には授乳 を避 けさせ ること。 〔ラッ トにオ
ゼ ノキサ シ ンを皮下投与 した時、乳汁 中 に移行す るこ
とが認 め られてい る。〕
3.Jヽ児等への投与
低 出生体重児、新生児 、乳児、幼児又 は13歳未満 の小児
に対す る安全性 は確立 してい ない (使用経験 がない)。
4.適 用 上の注意
投与部位 :眼 には使用 しない こと。眼 に入 った場合 は速
やかに水 で よ く洗 い流す こと。
5。 その他 の注意
キ ノロ ン系合成抗菌薬 の経 口剤 で 光線過敏症が報告 され
ているl。
〔
薬物動態〕
吸収 ・代謝 ・排泄
1 . 健 康成人 ( 8 例 ) の背部皮膚に本剤1 0 , を 単回塗布 した際、オゼ ノキ
サシ ンの最高血漿 中濃 度 は平均8 9 6 p g / m L で
あ り、オゼ ノキサシ ン
及 びその代謝物 の尿中排泄率は0 0 1 3 5 % で あ った2 。 健康成人 ( 8
例) の背部皮膚 に本剤 5 9 を 1 日 2 回 7 日 間 ( 計1 3 回) 反復塗布 した
際、オゼ ノキサシ ンの最高血漿 中濃度 は平均2 8 6 p g / m L で
あ り、オ
ゼノキサシン及 びその代謝物 の尿中ツト
泄率 は、0 0 0 2 1 7 % で あ った3 。
2 尋 常性 ざ着患者の全顔に本剤 を 1 日 1 回 4 週 間反復塗布 した際、全
投与期間を通 じた膿疱 中薬物濃度は0 5 7 7 8 - 3 4 3 8 μ 9 / 9 であ った。
また、その際検出 された血漿中オゼノキサ シン濃度 は3 1 9 0 ∼ 2 1 8 9
。
p g / m L であ った 。
3 . J ″ υ″″
ο試験 において、オゼノキサシ ンは主 にC Y P 3 A 4 に よ り代謝
された5 。
4 オ ゼ ノキサシ ンをラツ トに皮下投与及びイヌに静脈投与 した後の体
循環移行後の排泄 は主 として糞中であ つた。。
注) 本 剤 の承認された用法 用 量は、「
本剤 の適量 を 1 日 1 回 、患部 に
塗布する。
」である。
臨床成績〕
〔
使用上の注意〕
〔
1.副 作用
承 認時 まで の 臨床試験 にお い て、757例中35例 (46%)に
副作用 が認 め られ たc主 な副 作 用 は、 適用 部位 そ う痒 感
8例 (11%)、 適 用部位 乾燥 8例 (11%)、 適用 部 位刺 激
感 7例 (09%)等 で あ った 。 (承認時)
1%未 満
・
そ う痒、 刺激感、鱗層 落層、紅斑、違和感、
膚
乾燥
乾皮症、 ほて り
1%以 上
皮
そ の
他
血中 ビ リルビン増加、A S T ( G O T ) 増
カロ、ALT(GPT)増 カロ、γ―GTP増 カロ、
好酸球増加
:.臨 床効果
(1)表在性皮膚感染lJ
13歳 以上の表在性皮膚感染症 (毛包炎 、毛塘)息 者 を対象 に、本剤
(1日 1回 夜 )を 7日 間塗布 した時の有効性及 び安全性 を検 討 す
ることを目的 として実施 した非盲検非対照試験 における有効率 は
700%(28/40例 )であった●。
(2)ざ着 (化膿性炎症 を伴 うもの)
13歳 以上の尋常性 ざ着患者 を対象 に、本剤 (1日 1回 夜)、 プラセ
ボ (1日 2回 朝夜)及 びナジフ ロキサ シ ンロー シ ョン (1日 2回 朝
夜)を洗顔後、顔面に12週 間塗布 した時の有効性及び安全性 を検討
す ることを目的 として実施 した無作為化単盲検並行群間比較試験
の結果は、下表 の とお りであつた8。
最終評価時の炎症性皮疹数の減少率 (%)(FAS)
プラセボ群
ナジフロキサシン群
178±66
167± 54
176±65
最終評価時
88± 70
120±97
90± 77
減少率(%)
4915±38Z
29 08±51 89
本剤群
例数
"4
ベースライン
プラセボ群との群間差
[95%信
頼区間]静
bl
p■
包 装 〕
〔
109 × 10
主要文献〕
〔
4905±
3884
1585
[667,2500]
p=00007
ナジフロキサシン群との
0∞
群間差
[714,635]
[95%信頼区間]“
平均値 ±標準偏差
Lttmarm推定 (中央値の差)
a)Hodges―
b)Wicoxonの順位和検定
2.皮 膚刺激性
本邦パ ツチテス ト研究班の基準 に基 づ き、健康成人の上背傍脊椎
部無傷皮膚表面に本剤及 びプラセボを用いた48時間密封パ ッチテ
ス ト、光パ ッチテス トを実施 した結果、皮膚刺激性 の低 いこと、
また光過敏反応を示さないことが確認されたい。
薬効薬理〕
〔
1)上
2)藤
3)藤
4)川
5)社
6)社
7)川
8)川
9)川
10)社
11)社
12)社
13)社
14)社
出良一 :皮膚科の臨床,34(9)(特 32),1369(1992)
村昭夫ら :臨床医薬,31(3),261(2015)
村昭夫ら :臨床医薬,31(3),269(2015)
島 員 ら :臨床医薬,31(2),135(2015)
グ
r/ο
″υ
内資料 :薬物動態試験 (グ
)
グ
υ
ο
″υ
内資料 :薬物動態試験 (ノ
)
島 具 ら :臨床医薬,31(3),279(2015)
島 員 ら 1臨床医薬,31(2),155(2015)
島 員 ら i臨床医薬,31(3),253(2015)
")
内資料 :各菌種に対する抗菌作用(滋υグ
ftrο
)
内資料 :各 菌種に対する殺菌作用(Jπυ
ο)
′
υ
内資料 :マ ウス皮膚感染症モデルにおける治療効果(物υ
グ
施)
内資料 :抗 菌作用機序(滋υ
ο
内資料 i耐性獲得試験 (J″υJ″
)
文献請求先 ・製品情報に関するお問い合わせ先〕
〔
主要文献に記載の社内資料 につ きまして も下記 にご請求下 さい。
マ ル ホ 株 式 会 社 製 品情報 センター
〒5310071大 阪市北区中津 1111
TEL 1 0120-12-2834
1.抗 菌作用
(1)オゼ ノキサ シ ンは、メチシ リン耐性黄色 ブ ドウ球菌 (MRSA)を 含
む黄 色 ブ ドウ球 菌 、表皮 ブ ドウ球菌 、 アク ネ菌等 の好気性 グラ
ム 陽性菌、陰性 菌及 び嫌気性 菌 に対 して、殺 菌的な抗 菌作用 (グ
η
υj″ο)を示 したЮ)1'。
(2)オゼ ノキサ シンは、黄色 ブ ドウ球菌、表皮 ブ ドウ球菌及 びアクネ
菌 を用 い た実験 的 マ ウス皮膚感染症 モデルにおいて、治療効果 を
不 した2)。
2.作 用機序
オゼ ノキサ シンは細 菌のDNAジ ャイ レース 及 び トポイソメラーゼ
IVに 作用 してDNAの 複製 を阻害す ることによ り抗菌作用 を示す13。
3.耐 性獲得 (″ υ″ο)
(1)黄色 ブ ドウ球菌 及 びアクネ菌の耐性獲 得試験 にお い て、オゼ ノキ
サ シ ン存在下 で28回継代培養後 のMIC上 昇 は 2倍 であ り、オ ゼ ノ
キサシンに対する耐性 は獲得 され に くかった・)。
(2)オゼ ノキサ シンに対す る黄色 ブ ドウ球菌及 びアクネ菌の 自然耐性
菌出現頻度は108未満 と低率であった●)。
有効成分に関する理化学的知見〕
〔
一般名 :オ ゼノキサシ ン(Ozenoxach)(JAN)
略 号 :OZNX
laln珈
6-(meth■
7-[5-mctll17卜
→
化学名 :l CyCloprOpy1 8-methy卜
pyridh-3-yl]-4-oxo-1,4-d■ ydroqtunohne-3-carboxylc acid
分子式 : C 2 1 H 2 1 N 3 0 3
分子量 : 3 6 3 4 1
構 造式 :
H
H3C″
N
H3C
性 状 :白 色 ∼淡黄色 の結晶性 の粉末で あ る。
ジメテルスルホキシ ド又は,ヽ
lAたジメチルホルムアミ ドに溶 け
に くく、 アセ トニ トリル、メ タノー ル又 はテ トラ ヒ ドロ フラ
ンに極 めて溶 けに くく、エ タノー ル (995)に ほ とん ど溶 けな
い。0 1mo1/L水酸化 ナ トリウム溶液 に溶 けに くく、0 1mo1/L
塩酸試液 に極 めて溶けに くい。
承認条件〕
〔
医薬品 リスク管理計画 を策定の上、適切 に実施すること。
製造販売 1■aruhOマ
①登録商標
式会社
ル/1t株
大阪 市北 区中津 1 - 5 - 2 2
A01
XXXXX
(報道発表用)
ス ピオル ト レス ピマ ッ ト2 8 吸 入
l
販 売名
つ４
一
4
般名
チオ トロピ ウム臭化物水和物十オ ロ ダテ ロール 塩酸塩
申請者名
日本 ベ ー リン ガ ー イ ン グル ハ イ ム株 式会社
成分 ・含量
1噴 霧 中チオ トロ ピ ウム 2.5 μ
g(チ オ トロピ ウム臭化物水和物 と し
ー
ロ
ロ
ル 2.511g(オログテ ロール 塩酸塩 と
て 3.124 1tg)及
び オ ダテ
して 2.736肥)を 含有
用 法 ・用量
6
ス ピオル ト レス ピマ ッ ト6 0 吸 入
効能 。効果
通 常, 成 人 には 1 回 2 吸 入 ( チオ トロ ピ ウム と して 5 μ
g 及 びオ ロ ダ
ー
テ ロ ル と して 5 1 1 g ) を 1 日 1 回 吸入 投 与す る。
慢性 閉塞性肺疾患 (慢性気管支炎 ,肺 気腫) の気道 閉塞性 障害 に基
づ く諸症状 の緩解 (長時間作用性 吸入抗 コ リン剤及 び長時間作用性
吸入 β
2刺激剤 の併用 が必 要 な場合 )
添付 文書 (案)を 別紙 として添付 す る。
7
備考
本剤 は,長時間作用性吸入 抗 コ リン剤及 び長時間作用性吸入 β2刺激
剤 の配合剤 であ り,今 回慢性 閉塞性月
市疾患に関す る効能 。効果 につ
いて 申請 した。
規制 区分 :処 方箋 医薬 品
2015/08/04
日本標準商品分類番号
添 付 文 書 (案)
872259
承認番 号
新規作成
貯
薬価収載
販売開始
国際誕 生
冷凍 しないこと。
取扱い上の注意】の項参照)
(【
法
使 用期 限
2015年 5月
外箱 ,容 器 に使 用期 限 を表示
C O P D 治 療配合剤
処方箋医薬 品注)
ス ピオ ル ト①レス ピマ ッ ト①2 8 吸 入
Spiolto∝
Respimat① 28 puffs
チ オ トロ ピ ウム臭 化物 水 和物 / オ ロ ダテ ロー ル 塩 酸塩 製斉J
注 ) 注 意 ―医師等 の処 方箋 に よ り使 用 す る こ と
禁忌 (次の患者には投与 しないこと)】
【
塞 隅角 緑 内障 の 患者
[ 眼内圧 を高 め , 症状 を悪化 させ るお それ が
あ る。]
2 . 前 立 腺 肥 大等 に よる排 尿 障害 の あ る患者
[ 更 に尿 を出に くくす る こ とが あ る。]
3.ア
トロ ピン及 び そ の 類 縁 物質 あ る い は本 剤
の 成 分 に 対 して 過敏 症 の 既往 歴 の あ る患者
1 閉
組成 ・性状】
【
販売 名
成分 ・
含
量
添加 物
内容 物
③=登 録 商標
用法 ・用 量 】
【
通常, 成 人 には 1 回 2 吸 入 ( チオ トロピ ウム と し
ー
て5 μ
g 及 びオ ロダテ ロ ル として 5 μ
g)を 1日 1回
吸入投与す る。
< 用 法 ・用 量 に 関連す る使用上 の 注意 >
￨
本剤 は 1 日 1 回 , で きるだけ同 じ時 間帯 に吸入 ￨
す る こ と。患者 に対 し, 本 剤 の過度 の使用 に よ り ￨
不整脈 , 心停 止 等 の重篤 な副作用 が発現す る危険 ￨
性 があることを理解 させ , 1 日 1 回 を超 えて投与 ￨
しない よ う注意 を与 えること。 ( 「重要 な基本 的 ￨
注意」, 「 過 量投与」 の項参照)
￨
ス ピオル ト レス ピマ ッ ト2 8 吸 入
1 噴 霧 中チオ トロ ピ ウム 2 5 μ
g ( チ オ トロピ
ウム臭化物水和物 として 3 1 2 4 gμ
) 及 びオ ロ
ー ル塩 酸塩 と
ロ
ロ
ダテ ロール 2 5 gμ
ダテ
(オ
して 2 7 3 6 gμ
)
ベ ンザル コニ ウム塩化物 , エ デ ト酸ナ トリウ
ム水和物 , 精 製水 , 塩 酸
カ ー トリッジの 内容 物 は無 色 澄 明 の 液 で あ
る。
【
効能 0効果】
慢 性 閉塞性肺疾患 (慢性気管支炎,肺 気腫)の 気
道 閉塞性 障害 に基 づ く諸症状 の緩解 (長時間作用性
吸入 抗 コ リン剤及び長時間作用性吸入 β
2刺 激剤 の併
用が必、
要 な場合)
・
￨
￨ <効 能 効果 に関連す る使用上の注 意 >
1 本 剤 は慢性 閉塞性 月
市疾 患 (coPD:慢 性気管支 ￨
1炎 ,肺 気腫)の 維持療法 に用い る こ と。本剤 は急 ￨
1性 症 状 の軽減 を 目的 とした薬剤 ではない。 ￨
使用上 の 注意 】
【
1。 慎重投与 (次の患者 には慎重 に投与す る こ と)
(1)心 不全,心 房細動,期 外収縮 の患者,又 はそれ
らの既往歴 のある患者
[ 心不全 , 心 房細動, 期 外収縮 が発 現す るこ と
がある。 「
重大 な副作用 」 の項参照]
血
( 冠不全, 不 整脈 , 肥 大型 閉塞性 心
管障害
(2)心
あ
筋症) の
る患者
[ 交感神 経刺激作用に よ り症状 を悪化 させ るお
それがあ る。また , Q T 延 長 があ らわれ るおそれ
がある。]
( 3 ) 高 血圧 の 患者
[ 血圧 を上昇 させ るおそれ がある。]
( 4 ) 腎 機 能 が 高度 あ るいは 中等度低 下 してい る患者
( クレアチ エ ン ク リアランス値 が 5 0 m L / m i n 以
下 の患者 )
[ チオ トロピ ウム は腎排泄型 であ り, 腎 機 能低
2015/08/04
５ ６
薬物動
下患者 では血 中濃度 の上昇 がみ られ る。「
態」 の項参照]
痙攣性疾患 のある患 者
[痙攣 の症状 を悪化 させ るお それ がある。]
糖尿病 の患者
[高用量 の β
2刺激薬 を投与す る と,血 糖値 が上
昇す るおそれがある。]
(7) 甲状腺機能克進症 の 患者
[甲状腺機能克進 症 の症状 を悪 化 させ るおそれ
が ある。]
前 立腺肥大 のあ る患者
[排尿 障害 が発 現す るおそれ があ る。]
2。 重 要 な基本 的 注意
(1)本 剤 は COPDの 急性増悪 の治療 を 目的 として い
な い 。 COPDに 基 づ く症状 を安定 させ るために
は ,本 剤 を継続 して投与す る必 要 がある。 ただ
し,用 法 。用量 どお り正 しく使用 して も効果 が
認 め られ ない場合 には ,本 剤 が適 当ではない と
考 え られ るので ,漫 然 と投与 を継 続 せず 中止 す
る こ と。
(2)本 剤 は気管支喘息治療 を 目的 と した薬剤 ではな
いた め ,気 管支喘 息治療 の 目的 には使用 しない
こ と。 なお ,気 管支喘虐、
を合 併 した慢性 閉塞性
肺 疾 患患者 に投 与す る場合 に は ,気 管支喘息 の
治療 が適 切 に行 われ るよ う注意す ること。
(3)本 剤 を他 の 長時間作用性抗 コ リン薬 ,長 時間作
用性 β2刺激薬又 は これ らを含 む配合剤 と同時に
使 用 しない こと。本剤 の投与 中に短 時間作用性
吸入 β2刺激薬 を使 用す る場合 は ,急 性 の気管支
痙攣等 ,急 性呼吸器 症状 の緩 和 の み に使用す る
よ う患者 に注意 を与 えるこ と。
そ の他 の注意」 の項参照]
[「
(4)本 斉Jの吸入後,即 時型過敏症 (血管浮腫 を含む)
が発 現す るこ とがあ るので ,異 常 が認 め られ た
場合 には ,投 与 を中止 し,適 切 な処置 を行 うこ
と。
( 5 ) 吸 入 薬 の場合 , 薬 剤 の吸入 に よ り気 管支痙攣 が
誘 発 され る可能性 が あ るので , 異 常が認 め られ
た場合 には , 投 与 を中止 し, 適 切 な処置 を行 う
こ と。
( 6 ) 本 剤 の投与時 に, 本 剤 が眼 に入 らな い よ うに患
者 に注 意 を与 えるこ と。 また , 結 膜 の充 血及 び
角膜浮腫 に伴 う赤色 眼 とともに眼痛 , 眼 の不快
感 , 霧 視 , 視 覚量輪 あ るい は虹 輪 が発現 した場
合 , 急 性 閉塞隅角緑 内障 の徴候 の可能性 が ある。
これ らの症状 が発現 した場 合 には , 可 及 的速や
か に医療機 関を受診 す るよ うに患者 に注意 を与
え ること。
( 7 ) 腎 機 能 が低 下 してい る高齢者 に対 して本剤 を投
与す る場合 には , 治 療 上の 有益性 と危険性 を勘
案 して慎重 に投与 し,有 害事象 の発現 に注 意す
j慎重投与」,「高齢 者 へ の投 与 」,「薬
る こ と。 [「
物動態」 の項参照]
(8)過 度 に使 用 を続 けた場合 ,不 整 脈 ,場 合 に よ り
心停 止 を起 こすおそれ があ るので ,使 用 が過 度
にな らない よ う注意す るこ と。
3。 相 互 作 用
オ ログテ ロー ル は主にグル ク ロン酸抱合及 び 0-脱
メチル 化 によ り代謝 され る。
[併用 注 意 ](併
薬斉1 名等
QT間 隔延長
を起 こす こ
とが知 られ
てい る薬 斉」
MAO阻 害
斉J
三環 系抗
うつ斉J等
交感神経 刺
激剤
キサ ンチ ン
誘 導体
ステ ロイ ド
斉」
非 カ リウム
保持性利 尿
斉J
β遮断斉」
用 に注意 す る こ と)
臨床症状 ・措置 機 序 ・危 険 因子
方法
QT間 隔 が延長 いずれ も Q T 間 隔 を
され心室性 不
延長 させ る可能性 が
ある。
整脈等 の リス
クが増 大す る
おそれが あ る。
オ ロダテ ロー
交感神経刺激剤 との
ルの 交感神 経
併用 によ り,ア ドレ
ナ リン作動性神 経刺
が
711激
作用 増
強 され, 心拍数 激 が増 大す る可能性
増加 , 血 圧 上昇 が ある。
等 がみ られ る
おそれがあ る。
キサ ンチ ン誘導 体 は
低 カ リウム血
ア ドレナ リン作動性
症 に よる心血
神経刺激 を増 大 させ
管事象 を起 こ
るた め,血 清 カ リウ
すおそれ があ
るた め, 血 清 カ ム値 の低 下 が増 強す
る可能性 が あ る。
リウム値 に注
ステ ロイ ド斉」
及びこ
意す る こと。
の
れ ら 利 尿斉Jは尿細
管 でのカ リウム排泄
促進作用 が あるた
め,血 清 カ リウム値
の低 下 が増 強す る可
性があ る。
能′
ー
オ ロダテ ロ
Jとの併用 に
遮断斉
β
ルの作用 が減
より,オ ロダテ ロー
ルの作用 が拮抗 され
弱す るおそれ
が あ る。やむ を る可能性がある。
得ず併用す る
場合 には,心 選
択性 β遮断斉」
が望 ま しいが ,
注意す るこ と。
4 . 副 作用
C O P D 患 者 を対象 として , 本 剤 を 5 2 週 間投与 した
第 ⅡI 相 国際共 同試験及 び 国 内長期投 与試 験 にて ,
2015/08/04
1070例 (日本人 120例 を含む)中 76例 (7.1%)に副
作用 が認 め られ ,主 な副作用 は 口渇 14例 (1.3%)で
あ つた。 (承認 申請 時)
(1) 重 大 な副 作用
1)心 不全 ,心 房 細 動 ,期 外 収縮 :心 不全 (頻度不
明 注)),心 房細動 (1%未 満),期 外収縮 (1%未 満 )
が発現す る こ とが あ るので,異 常が認 め られ た場
合 には投与を中止 し,適 切 な処置 を行 うこ と。[「
慎
重投与」 の項参照]
2 ) イ レウス ( 頻度不明注) ) : ィレウスが発現するこ
とが あ るので , 異 常 が 認 め られ た 場合 には 投 与 を
中止 し, 適 切 な処 置 を行 うこ と。
3 ) 閉 塞 隅角緑 内障 ( 頻度不明注) ) : 閉 塞隅角緑 内障
を誘発す る こ とが あ るので , 視 力低 下, 眼 痛 , 頭
痛 , 眼 の 充血 等 が あ らわれ た場合 には投与 を中止
し, 適 切 な処置 を行 うこと。
4 ) ア ナ フ ィ ラキ シ ー ( 頻度不明注) ) : ア ナ フ ィラ キ
シー ( 蒙麻疹 , 血 管浮腫, 呼 吸 困難等) 力 ｀
発 現す
る こ とがあ るので , 観 察 を十分 に行 い , 異 常 が認
め られ た場合 には 投 与 を中止 し, 適 切 な処 置 を行
うこと。
注 ) チ オ トロピ ウム , オ ロダテ ロール 単剤 でのみ認
め られた事象 は頻度不 明 とした。
( 2 ) そ の他 の 副 作 用
以下 の よ うな副作用 が 現れた場合 には , 症 状 に応
じて適切 な処置 を行 うこ と。
1)
1%以 上 注
目
艮
霧視
中枢神経
系
浮 動性 めま
い,不 眠
感 覚器
味 覚倒錯
口渇
(13%)
便秘
代謝
高尿 酸血症
循 環器
動 悸 ,頻 脈 ,
上 室性 頻 脈 ,
高 血圧
血液
呼 吸器
眼圧 上 昇
発疹 , 皮 膚感
層 痒 ,専 麻疹 ,
染, 皮 膚潰
脱毛
瘍, 皮 膚 乾燥
皮膚
γ
肖イ
ヒ瑠曇
副作用 の頻度
1%未 満 注1)
頻度不 明注勾
嗅覚錯誤
ツ
肖化 不良, 口
内炎 , 舌 炎,
廉下障害, 胃
食道 逆流性疾
患, 歯 肉炎
激感 , 呼 吸 困
難
泌尿 器
リト
尿 障害, 尿
閉
血尿 ,夜 間頻
尿,ク レアチ
ニ ン上昇 ,腎
機能異常,尿
路感 染
筋骨格系
関節痛, 背 部
痛
関節腫脹
一般 的全
過敏症 ( 血管
身障害
浮腫 を含 む)
注 1 ) 第 ⅡI 相 国際共同試験及び 国内長期投与試 験 にお いて
外 国又 は国内で認 め られ た事 象
注 2 ) チ オ トロピウム又 はオ ログテ ロール 単剤 でのみ認 め
られ た事象 は頻度 不明 とした 。
5。 高齢者 へ の投与
一 般 に高齢者 では 腎 ク リア ラ ンス等 の生理
機能が
低 下 してお り,血 中濃度 が上 昇 す るおそれ が あ るの
で ,副 作用 の発現に注意す るこ と。 [「重要な基本
的注意」,「 薬物動態」 の項参 照]
6。 妊 婦 ,産 婦 ,授 乳婦等 へ の 投 与
(1)妊 婦又 は妊娠 してい る可 能性 の ある婦人 には ,
治療 上 の 有益性 が危険性 を上 回 ると判断 され る場
合 にのみ投与す ること。[妊娠 中の投与に関す る安
全性 は確 立 して い な い 。 高 用 量 オ ロ ダテ ロー ル
(2489 g/マ
μ /日)の妊娠 ウサギヘ の吸入投与に よ り,
その胎児 に骨格,眼 及 び心血 管 の発生異 常が報告
され てい る。チオ トロピ ウム 及び オ ロダテ ロー ル
いずれ も,動 物実験 (ラッ ト)で 胎児 に移行 す る
こ とが認 め られて い る。]
(2)授 乳 中 の婦人 に投与す る ことを避 け,や む を
得ず投 与す る場合 には ,授 乳 を中止 させ る こ と。
[チオ トロピ ウム及びオ ロダテ ロー ル い ずれ も,
動物実験 (ラッ ト)で 乳汁 中 に移行す るこ とが認
め られ てい る。]
7。 小児 等 へ の投 与
低 出生体重児,新 生 児 ,乳 児 ,幼 児又 は小児 に対
す る安全性 は確 立 していない。 [使用経験 がない]
脱水
好酸球増 多,
自血球減少
発 声障害,咳
嗽 ,鼻 出血 ,
喘鳴 , 副廣期空
咽頭炎,鼻 咽
炎, 気 管支痙
頭 炎,喉 頭炎 ,
攣
中咽頭 カ ンジ
ダ症 ,咽 喉刺
8。 過量投 与
徴候及 び症 状 : 本 斉J を高用量投与 した場合 , 抗 コ
リン作動薬 の徴候及 び症状 ( 口渇, 動 悸 , 排 尿 困難
等) 並 び に β2 刺激薬 の徴候及 び症状 ( 心筋虚 血 , 高
血圧 , 低 血圧 , 頻 脈 , 不 整脈 , 頭 痛, 振 戦, 日渇,
筋痙攣, 悪 心 , 疲 労 , 俗 怠 , 低 カ リウム血 症, 高 血
糖 , 代 謝性 ア シ ドー シス等 ) が 発現す る可能性 があ
る。
2015/08/04
10。そ の 他 の 注意
本剤 と短時間作用型抗 コ リン性気管支拡 張剤 (イ
プ ラ トロ ピ ウム臭化物 水和物 ,オ キシ トロピ ウム臭
化物等)と の併用 に関 しては ,臨 床試験成績 はな く,
併用 による有効性及 び 安 全性 は確 立 してい な い こ と
か ら,併 用 は推奨できな い。
【
薬物動態】
1.チ オ トロピウム及びオ ロダテ ロール併用投与
―
T5/05配 合剤 (N=13)
時 間 (hr)
オ ロダテロール
３Ｅヽじ “ 黎 ミｒ ロトヽ 口ヽ■察 日
9。 適 用 上 の 注意
本斉1を患者 に交付す る際 には ,正 しい使用方 法 を
必ず交付前 に説 明す るこ と。
３Ｅヽｃ ｕ 榛 く ０ つ ロ エヽ卜 ■察 娼
健康成人 ( 海外) にチ オ トロピ ウム 1 0 , 2 0 及び 4 0 μ
g
を 1 日 1 回 , 1 4 日 間吸入投 与 した とき, 用 量依存的
に 国内, 咽 喉及 び鼻粘膜 の 乾燥 が み られ , 4 0 μ
g群 で
7 日 日以降に唾液分泌 の顕著 な減少がみ られ た。
健康成人 ( 海外) に オ ロダテ ロール ( 1 0 , 2 0 , 3 0 ,
50 μ
g 以 上で用量依
g ) を 単回吸入投与 した とき, 2 0 μ
存的 に Q T 間 隔延長 がみ られた。 [ 「薬物動態」の項
参照]
健康成人 ( 海外) に チオ トロ ピ ウム+ オ ロダテ ロー
)を
ル5 μ
バ10 μ
にて
g/2 μ
g, 5 μ
g/10 μ
g, ガ
g/4011g注 Fl 日 1
回,14日 間吸入投与 した とき,検 討 した最高投 与量
(10 g/40
μ
g)で
μ は,β2刺激薬又 は抗 コ リン薬 の薬理
学 的作用 に よる症 状 と考 え られ る有害事象 (頭痛 ,
落 ち着 き の な さ,国 内乾燥)が 認 め られた。
用量は,1回 2吸 入 (チ
注)本 剤 の承認 された用法 ・
ロダテ ロール として
オ トロピ ウム として 5 μ
びオ
g及
5 μ
g)を 1日 1回 投与で ある。
処置 :本 剤 の投与 を中止 し,支 持療法,対 症療法
を行 うこ と。 また,症 状 が重 篤 な場合 には入院 させ
ること。 心選 択性 β遮 断斉Jを使用す る際 は,気 管支
痙攣 を誘 発す る可能性 が あ るた め ,使 用 にあた つて
は十分に注意す ること。
一
T5/05配 合剤 (N=13)
ー
T 5 / 0 5 配合剤 : チオ トロ ピウム 5 μ
g + オ ロダテ ロ ル 5 gμ
配合斉J
< 薬 物 動 態 パ ラ メー タ >
反 復投与
(21日 目)
チォ トロピウム
オ ロダテ ロール
gMean (gCV%)
gMean (gCV%)
例数
ノくラメー タ
「
単位 1
165(920)
Cmax,ss
「
oメm11
0100(0100--0333)
tmay
433(537)
0183(0100-0333)
AUCO_4h,ss
「
ng h/ml lbl
233(448)
994(299)
%1
れ -4ミ
ミ「
672(119)
150(100)
a ) 中 央 値 ( 範囲)
b)n=12
くチオ トロピ ウム とオ ロダテ ロー ル の相 互 作用 >
COPD患 者 (海外)に ,チ オ トロピ ウム 5 μ
g及 び
日本人 C O P D 患 者 を対象 に本 剤 を 3 週 間反復 吸入
ー
オ ロダテ ロ ル 10 μ
gを 1日 1回 3週 間反復吸入投 与
投 与 した ときのチオ トロ ピ ウム及 びオ ロダテ ロール
1 ) 。 した とき,チ オ トロピ ウム及び オ ロ ダテ ロール とも,
の血 漿中濃度 は約 5 分 , 約 1 0 分で最高値 に達 した
単独 投 与時 と比較 して顕著な薬物相 互 作用 は認 め ら
血 漿中濃度推移 ( 算術 平均土標準偏差) 及 び薬物動
れ なか った の。
態 パ ラメー タは以下 の とお りであった。
2.チ オ トロピ ウム 及 び オ ロ ダテ ロー ル の 単独 投
時の薬物動態
< 血 漿 中濃 度推移 >
チオ トロピ ウム
与 時 の 薬物 動態
(1)吸 収
チオ トロピ ウム (吸入液剤)を 健 康成 人 (海外)
に吸入 投与 した とき,投 与量 の 33%が 全身循環血 中
3,0。
に吸収 され ることが尿 中lMF泄
デ ー タか ら示 され た
2015/08/04
オ ロダテ ロール を健康成人 (海外)に 吸入 投与 し
た ときの絶対 的バ イオアベ イ ラ ビ リテ ィは,約 30%
と推 定 された 5,の。
(2)分 布
チオ トロピ ウムの血 漿蛋 白との結合率
験)は 72%で の ,分 布容積 は 32L/kgで
外)4)。
オ ロダテ ロール の血 漿蛋 自 との結合率
8),分
験)は 約 60%で
布容積 は H10Lで
外 )の 。
健康成 人 (海外)に オ ロダテ ロール 10 μ
g(吸 入投
与)と ケ トコナ ゾール 400 mg(経 口投与)を 1日 1
回 14日 間併用 した とき,オ ロダテ ロー ル の Cmaxが
66%,AUCが
68%上 昇 した。
″θ試
い ソ
あ つた (海
(6) 高 齢 者 にお け る薬 物動態
高齢者 (海外)に チオ トロピ ウム (粉末 吸入剤)
を吸入 投 与 した とき ,チ オ トロピ ウムの 腎 ク リア ラ
ンス は低 下 した (腎 ク リア ラ ンス は 58歳 以 下 の
“ッ
プ
″
Ю試
(″
った
あ
(海 COPD患 者 で 326 mL/min,69歳 以上 の COPD患 者 で
163 mL/min)が ,こ れ は加 齢 に伴 う腎機 能 の低 下 に
よるもの と考 え られ た lη。
謝
(3)代
一方
,チ オ トロピ ウム (粉末吸入剤)を 1日 1回
健康成人 (海外)に チオ トロピ ウム を静脈 内投 与
した とき,チ オ トロピ ウムの代謝 はわず かであった 。。 反復吸入投 与後 の AUCO_4h(幾何平均値 [範囲])は ,
非高齢者 (海外)で は 18.2(10.0∼617)pgo ν mL,
エ ス テ ル 化合物 で あるチオ トロピ ウム臭化物 は ,非
26.1(105∼ 56.0)pgo h/mLで ,
酵 素的にエ ステル 結合 が加水 分解 され ,N‐ メチル ス 高齢者 (海外)で は
で
高齢者 非 高齢者 に比較 して高 か っ たが ,個 体間変
コ ピン及び ジチ ニー ル グ リコー ル 酸 の生 成 がみ られ
中濃度 に加 齢 に よる大 きな差 は
た り。 また , ヒ ト肝 ミク ロ ソー ム及び ヒ ト肝細胞 を 動 を考慮 す る と,血1⊃
い
な
と考
え
た
られ
。
ー
用 い た試 験 でチ トク ロ ム P_450に よつて酸化 され
た 代謝物及び そ のグル タチオ ン抱合体 がわず か にみ (7) 腎 機 能低 下患者 にお ける薬物 動 態
10'11),こ の
られ
代謝は CYP2D6及 び 3A4の 阻害薬
軽 度 の 腎機 能低 下患者 (ク レアチ ニ ンク リア ラ ン
10。
に よ り抑制 され た
ス が 50∼80 mVminの 患者 ,海 外)で は,チ オ トロ
ル ッ
ノ
″ 試験 において,オ ログテ ロール の 主な代謝
ピ ウム 4.8 gを
μ 静脈 内投与後の AUCO_4hは 健康成人
経 路 は直接 的 なグル ク ロン酸抱合 化及 び メ トキシ部
比較
して 39%高 い値 を示 した 1助。 また ,
(海外)に
1幼
分 の O―脱 メチル 化 であつた
。 オ ロダテ ロール の 高度 あ るい は中等度 の 腎機能低 下患者 (ク レアチ ニ
O―脱 メチル 化 には ,CYP2C8及
び CYP2C9が 関与 し ン ク リア ラ ンスが 50 mVmin未 満 の患者 (海外)で
てお り 13),ォ ロダテ ロール の グル ク ロン酸抱合体生
は血 漿 中未 変 化 体 濃 度 は約 2倍 高 い 値 を示 した
ル ク ロ ン 酸 転 移 酵 素 UGTlAl,
成 に は ,UDPグ
(AUCO_4hは82%高 かつた)。
UGTlA7,UGTlA9及
び UGT2B7が 関与 していた 10。
高度 の 腎機 能障害患者 (ク レアチ ンク リア ラ ンス
が 3 0 m L / m i n 未 満 , 海 外 ) で は , オ ロ グ テ ロー ル を
ま
敵麒 的"
ロ
ピ
ム
チ
オト
麟敵に
を
ウ
枷内
'認鞣
t警
議
嘉
3鯛
属 亀 l網
鞣装
花
藻
鼻
(4)
排 泄
全 身 ク リア ラ ンス は 880 mL/minで ,尿 中未
泄 率 は 74%で あつた 。 。
(8)肝
健康成 人 (海外)に オ ロ ダテ ロー ル を静脈 内持続
投 与 した とき,全 身 ク リアランス は 872 mVminで あ
つ た の。
健康成人 (海外)に [14c]標識 オ ロダテ ロール を
静脈 内投与 した とき,投 与 した放射能の 38%が 尿 中
に ,53%が 糞 中に排泄 された。静脈 内投与時 の尿 中未
変化体lJF泄
率 は 19%で あ り,6日 以 内に投与 した放射
能 の 90%以 上が排泄 された の。
(5)薬 物 相 互 作 用
オ ログテ ロール とフル コナ ゾール 1つ
健康成人 (海外)に オ ロダテ ロール 10 μ
g(吸 入投
与)と フル コナ ゾール 400 mg(経 口投与)を 1日 1
回 14日 間併用 した とき,オ ロダテ ロール の Cmx及 び
AUCの 併用時/非併用時 の比 (90%信頼 区間)は ,そ
れ ぞれ 109%(102%∼ H7%)及 び H3%(106%∼ 121%)
で あ つた。
オ ロダテ ロール とケ トコナ ゾール 1°
)
機能低下患者 における薬物動態
オ ロ ダテ ロールの Cma及 び AUC(投 与量補正値)
の肝機 能 障害患者/健 康成人 の比 (90%信 頼 区間)は,
軽度 で H2%(84%∼ 151%)及 び 97%(75%∼ 125%),
中等度 で 99%(73%∼ 135%)及 び 105%(79%∼ 140%)
であつた (海外)2の 。
(9) 心 電 図 へ の影 響
健康成 人 (海外)に オ ロダテ ロール を単回吸入投与
した とき の ,QTcI間 隔 (個体 ご と補正 した QT間 隔)
のベ ー ス ライ ンか らの変化量 のプ ラセ ボ との差 の最
大値 (調整 済み平均値 [両側 90%信 頼 区間])は ,オ
ログテ ロー ル 10,20,30及 び50 μ
g投 与 でそれぞれ
2.l ms[‐
1.4,5.5],6.3 ms[2.3,10.2],7.7 ms[3.7,11.8],
8.6 ms[4.7,12.6]で あ つた 21)。日本 人 COPD患 者 に本
剤 を3週 間投 与 した ときの ベ ー ス ライ ンか らのQTcF
7.6(投 与 15分 前)∼ -2.3 ms
間 隔 の 変 化 量 の平均値 は ‐
1)。
(投与 後 1時 間)で あ つ た
臨床成績】
【
2015/08/04
・
｀
ロヒ オロタ テロ
オト
チ
ー
ム
ル
ウ
本剤
ヘ ースフイン
土
岬
口
い
︲
変化 量
1159土
0519
(526)
1298土
0527
(525)
1314■
0575
(489)
ヽリ
[0094,
01401
0く00001
(455)
(460)
(452)
0139土
0210
(452)
0:103
0132
p100,
0146]
く00001
っ
[0078,
0127]
pく00001
[0108,
0157]
oく00001
1307土
0458
1194土
0440
(42)
0315土
0169
(38)
(48)
変化 量
0125土
0134
0158土
0273
(42)
(38)
(48)
1290土
0545
(34)
1414土
0530
1361土
0550
Ｏ ｐ ａ
(30)
(36)
0279土
0203
0201土
0145
0138土
0209
(36)
0078
(49)
0143
[0006,
0150]
[0076,
0211]
，
７
８
冽
ｂ０
Ｏ ｍ
ⅣＱ
投与
2 4 週後
Ｗ比獅
1070土
0432
(38)
(30)
平均値 ±標準偏差 (例数)
a)投 与群 ,投与 日,投与群 と投与 日の交互作用,ベ ース ライ ン値,
ベース ライ ン値 と投与 日の交互作用を固定効果,被験者 を変量
分散構造 を仮定 した反復
効果 とし,被験者内で spatial power共
測定混合モデル (MMRM)
2
の トラ
投 与 24 週 後 の
TONADO l
EVI
本剤
ロセ
チオト
ウム
゛
オロタ テロ
ール
1110土
0462
1148土
0491
1159土
0519
(L)
TONAD0 2
本剤
ロヒ
チオト
ウム
゛
オロタ テロ
ール
l146土
0499
1173土
0490
全体集 団
゛
へ ―スフイン
0035■
0180
0123土
0213
(455)
本剤 との
群 間差
[95%信 頼
区間]0,
。
p値
日本人部分集 団
―スライン
へ゛
(452)
0033土
0196
(452)
(489)
(476)
0071
0082
0050
0088
[0047,
0094]
D<00001
[0059,
0106]
00001
Dく
[0024,
0075]
=00001
Э
[0063,
0113]
く00001
Э
1094土
0486
1 125土
0434
(53)
1214■
0524
(42)
(38)
(48)
0207土
0147
0055土
0143
投与
2 4 週後
1 199土
0438
変化量
(42)
(38)
0152
0134
[0085,
02181
[0072,
01961
本剤 との
群間差
[ 9 5 % 信頼
区間] り
(455)
1219土
0505
1185土
0588
(34)
13H土
0507
1 146土
0507
(37)
(54)
1286土
0390
(30)
0176士
0161
(30)
1207土
0418
0129土
0145
(36ヽ
0059
[-0014,
01311
(49)
0055土
0203
(49)
0124
[0056,
01921
平均値 ±標準偏差 (例数)
ー
の 投与群,投与 日,投与群 と投与 日の交互作用,ベ ス ライ ン値,
ベ ース ライ ン値 と投与 日の交互作用を固定効果,被 験者 を変
共分散構造を仮定 した
量効果 とし,被 験者内で spatial pow∝
モ
反復測定混合 デル (MMRM)
活 の質 (QOL)に 関す る成績 (併合デ
(3) 生
ー タ [TONAD0 1+2])
ー
投与 24週 での SGRQ総 ス コアは,本 斉Jはベ ス ラ
イ ンか ら 6.8改善 (減少)し ,本 剤 とオ ログテ ロール
5 μ
gの 差 は-1.693(p=00022),本 斉Jとチ オ トロ ピウ
ム5 μ
,本 剤 は各 単斉Jと
gの 差 は-1.233(p=0.0252)で
比較 して統計学的に有意 に優れてい た。本剤 の レス
ポ ン ダ ー 割合 注)は 57.5%で,オ ロダテ ロー ル 5 μ
g
(44.8%,オ ッズ 比 1.`703,[p<0.0001])及 び チオ
トロピ ウム 5 μ
g(48.7%,オッズ比 1.4261[p=0.0001])
と比 較 して統計学的 に有意 に優れ ていた。
注 )投 与 24週 の SGRQ総 ス コアがベ ー ス ライ ン と
比較 して臨床的に意味 の ある最小 の差であ る 4以 上
の改善 が あ つた患者 の割合
４
９
ル
０
的緋
嘲
３
０
７
０
“
０
５
０
叫
０
嘔
l185士
0588
0989土
0394
(45)
本剤 との
群 間差
[ 9 5 % 信頼
区間1 0
0166土
0222
0123
日本人部分集 団
゛
へ ―スライン
1173土
0490
r507)
1325土
0527
(475)
(489)
0117
本剤 との
群間差
言頼
[95%イ
区間] 。
,
p値 。
(500)
(475)
0 1 3 8 土 0271土
0207
0240
0140土
0188
1146土
0499
５
“
ｍ
５
０
９
６
僻
的
５
０
1363土
0517
(498)
投与
24週 後
1 148生
0491
但６カ
５︲
︲い御
“
唯
②
全体集団
ロヒ
チオト
ウム
本剤
゛
オロタ テロ
ール
(489)
0052土
0176
1213土
0526
(460ヽ
５
加
的
５
０
TONAD0 2
TONADO
(498)
囲
⑬
¨
あ投と
週後
与 24週
後 の FEVlAUCO_3h(L( L )
(502)
1265土
0530
２
３
ｍ
０
４
０
1)
(525)
1212土
0541
(476)
の
¨
画
St.George's Respiratow Questionnaire(SGRQ)による
生活 の質 ( Q O L ) は 単剤 ( チオ トロピ ウム 5 μ
g及 び
して
に有意
な
オ ロダテ ロー ル 5 μ
対
計学的
,統
g)に
の
で
が
差 が示 され た 。 また , 日本人集 団 も同様 結 果
得 られた。
変化 量
(526)
1210土
0500
⑩
呻
¨
及び TONAD0 2)で ,本 剤 を COPD患 者 1024名 (日
本 人 7 8 名 を含 む) に 1 日 1 回 5 2 週 間吸入投 与 した 。
本剤 は投 与 5 分 で肺 機 能 ( F E V l ) の 改善 が み られ ,
投 与 2 4 週 後 の F E V l A U C 0 3 h 及び トラフ F E V l 並 び に
投与
2 4 週後
(522)
1223土
0491
３
８
ｍ
¨
︲
０
2と23,2つ
1。 国 際 共 同第 HI相 試験成績
COPD患 者 5162名 (日本人 413名 を含む)を 対象
と した ,実 薬 対 照,ラ ンダ ム化 二 重盲検並行群 間比
較試験 (同 じデザイ ンで実施 した 2試 験 :TONAD0 1
1 154■
0516
2。 国
内及 び 国際 共 同第 HI相 臨床試 験成 績 (長
期 投 与成績 )22,23,2"
国 内 で 実 施 した 臨 床 試 験 及 び 国 際 共 同 試 験
( T O N A D 0 1 + 2 ) 試 験 に参加 した 日本人患者 ( 本剤
ー
投与 1 2 0 名) で , 投 与 5 2 週 時 のベ ス ライ ンか らの
0・
247L, ト ラ フ FEVlで
変化量は,FEVIAUC03hで
0 . 1 4 8 L であ り, 日本 人患者集 団にお ける 5 2 週 までの
効果 の継続 が確認 され た。
【
薬効薬理】
2015/08/04
1 . チ オ トロ ピ ウム
チオ トロ ピ ウ ム は長時間持続型 の選択 的 ムス カ リ
ン受容体拮抗薬 であ り, ム ス カ リン受容体 の サ ブタ
イ プであ る M l ∼ M 5 受 容体 にほぼ同程度 の親 和性 を
2の
示す
。気道 においては, 気 道平滑筋 の M 3 受 容体
に対す るア セ チル コ リンの結合 を阻 害 して気 管支収
縮 抑制作用 を発 現す る。 非臨床試験 ( 摘出標本 及 び
生 体位 ) に おい て示 され た気 管支収縮抑制 作用 は用
量依存的 であ り, この作用 は 2 4 時 間以上持続 す る 2 7 ,
28)。
摘 出標本 を用 い た検討 に よ り, 気 管支収縮 に対
す る抑制作用 ( M 3 受容体拮抗作用) は アセ チル コ リ
ン遊離増 強作用 ( M 2 受容体拮抗作用) に 比 べ 持続す
ることが明 らか とな ってい る。
2.オ ロダテ ロール 29
オロダテ ロールは長時間持続型 ヒ トβ
2受容体刺激
κソ
′
″θ試験において,オ ロダテ ロールは
薬であり,ノ
h βl ¨
A R 及 び h β3 A R と 比 較 す る と h β
2 A R に 対 して
2 4 1 倍 及 び 2 2 9 9 倍 の 刺激 作用 を示 した 。 吸 入 に よる
局所投与後, オ ログテ ロール は h β
2 A R を 活性化す る
こ とで細胞 内の アデ ニル 酸 シク ラー ゼ を活性化 し,
環状 アデ ノシ ンー リン酸 ( c A h 4 P ) の生成 を促 し, 気
管支 平滑筋 を弛緩 させ る。 モルモ ッ ト及 び イヌ のア
セチル コ リン誘 発性気管支収縮 モ デ ル にお いて , オ
ロ ダテ ロー ル は用量 に依存 した気管支 収縮 抑制 作用
を示 し, そ の作用 は 2 4 時 間持続 した。
【
有効成分 に関する理化学的知見】
一般名 : チ オ ト ロ ピ ウ ム
口物
臭化物水不
ethyl)- 2H- 1,4-beruoxazin-3(411)-one
monohydrochloride
/C H3
。
HCl
分 子式 : c 2 1 H 2 6 N 2 0 5 ・
分子量 : 4 2 2 . 9 0
性 状 : 白 色 の粉末 で ある。メタノール 及び 瓦V
ジメチル ホル ム ア ミ ドに溶 けやす く, 水
にやや溶 けやす く, エ タノー ル ( 9 9 . 5 )
にやや溶 けに くく, ア セ トニ トリル には
とん ど溶 けな い。
取扱い上の注意】
【
Q及
( 1 ) 患 者 には専用 の 吸入用器 具 レス ピマ ッ ト
び使用説明書 を渡 し, 使 用方法 を指導す る こ
と。
( 2 ) 本 剤 は冷 凍 しない こと。
( 3 ) 地 方 自治体 に よ り定 め られ た廃棄処理方法 に
従 うこと。
包装】
【
ス ピオル トのレス ピマ ッ ト゛2 8 吸 入 :
①
吸入用器具 レス ピマ ッ ト l 個 及びカー トリッ
ジ 1 本 ( 0 5 m L : 2 8 噴 霧 [ 1 4 回投与分] )
(TiotrOpium Bromide Hydrate)
-7-[(HydrOxydi-2-thienylac
, 5α
化学名 :(lα,η,4β
, 7の
主要文献】
【
認:
鯖
分子量
性 状
一
般名
化 学名
C
内資料 : 日本 人 C O P D 患 者 を対象 とし
た 3 週 間投与薬物動 態試験 , 滝 沢綾子 ほ
か
2)社
内資料 :COPD患 者 を対象 とした 3週
間投与 DDI試 験
3)社
内資料 :健 康 成 人 での反復投 与薬物動
態試験
Br ・ 師
4)社
内資料 :健 康 成 人 でのバ イオ アベ イ ラ
ビ リテ ィ試験
5 ) 社 内資料 : 健康被 験者 を対象 と した用 量
漸増単回吸入投 与試 験
6)
社 内資料 : 健 康 被 験 者 を対象 と した静脈
内及び経 口投与 に よる ヒ トA D M E 試 験
C19H22BrN04S2・
H20
社 内資料 : チオ トロ ピ ウムの薬 物動態試
490.43
験 ( 分布 : 血漿 蛋 白結合)
白色 ∼帯黄 自色 の粉末である。水 にやや
社 内資料 : オ ロ ダテ ロール の薬物動態試
溶 けにくく, ユタノール (99.5)に 溶 け
験 ( 分布 : 血 漿 蛋 白結合)
に くい。
9)
社 内資料 : チ オ トロ ピ ウムの薬物動態試
オ ロ ダ テ ロー ル 塩 酸 塩 (01odater01
験 ( 代謝 : 血 漿 中加 水分解 )
10) 社 内資料 : チ オ トロ ピ ウムの薬物動態試
Hydrochlo五 de)
験 ( 代謝 : 肝 ミク ロ ソー ム)
6-Hydroxy-8‐ ((lR)-1-1lydrOxy-2‐{[2-(4¨
met
11)社 内資料 :チ オ トロ ピ ウムの薬物動態試
hoxyphenyl)-1,1-dimethylethyl]aminO)
構
L
、
[卓 「 に
/c・
分子式
蔦棚 辮
1)社
[123724]
[12373]
[205112]
[205105]
[12221]
[1222.9]
[B1279]
[8222052]
[B1013]
[B1014]
[Bl153]
2015/08/04
t 訪寸: 月
干細 月
包)
験 (イ
1 2 ) 社 内資料 : オ ロダテ ロール の薬 物 動態試 [ B 3 6 9 7 ]
験 (代謝 :ヒ トにお ける代謝 )
日
13)社 内資 料 :オ ロ ダテ ロール の 薬物動態試 [B2647]
験 (代謝 :チ トク ロー ム P450及 び肝細胞)
14)社 内資料 :オ ロダテ ロー ル の 薬 物 動態試 [B3951]
酵 素)
験 (代謝 :れ ,ゎ phasc Ⅱ
15)社 内資料 :フ ル コナ ゾール との薬 物相互 [1222.48]
作用試験
16)社 内資料 :ケ トコナ ゾール との薬 物相 互 [122247]
作 用試 験
17)社 内資料 :高齢者 にお ける薬 物動態試 験 [205.133]
18)TucrCk D,ct al:J Clin Phamaco1 44(2),163,2004
19)社 内資料 :腎 機 能 障害患者 を対象 とした [122235]
試験
20)社 内資料 :肝 機 能 障害患者 を対象 とした [1222.20]
試験
21)社 内資料 :オ ロダテ ロールの TQT試 験 [1222、8]
内資料 :COPD患 者 を対象 と した 52週
間投与第 III相国際共 同試験 (TONAD0 1)
23)社 内資料 :COPD患 者 を対象 と した 52週
間投与第 III相国際共 同試験 (TONAD0 2)
24)社 内資料 i COPD患 者 を対象 とした 52週
間投与第 IIl相国際共同試験 の併合解析
25)社 内資料 :日 本人 COPD患 者 を対象 と し
た 52週 間投与第 III相試験,滝 沢綾 子 ほ
か
22)社
[12375]
[1237.6]
[12379991]
[123722]
26)Dissc B,ct al:Lifc Sci 64(6/7),457,1999
27)Dissc B,ct al:Lifc Sci 52(5/6),537,1993
28)大 村 岡1史ほか : 医 学 と薬 学 51(5),711,2004
29) BOuySSOu T ct al.:J Pharlnacol Exp Thcr 334(1),53,2010
文献請求先 】
【
主要文献 に記載の社内資料 につ きま して も下記に
ご請求下 さい。
日本ベ ー リンガーイ ングルハ イ ム株式会社
D I セ ン ター
〒 1 4 1 - 6 0 1 7 東 京 都 品 川 区大 崎 2 丁 目 1 番 1 号
Th士よPark Tower
フ リー ダイヤル : 0 1 2 0 - 1 8 9 - 7 7 9
( 受付時間) 9 : 0 0 ∼ 1 8 : 0 0
( 土 。日 ・祝 日 ・弊社休 業 日を除 く)
【
投薬期 間制 限医薬 品に関す る情報 】
本剤 は新医薬品であるため,厚 生労働省告示第 107
号 (平成 18年 3月 6日 付)に 基 づ き,薬 価基準へ の
収載 の 日の属す る月の翌月 の初 日か ら起算 して 1年
を経過す るまで 1回 14日分を超 える投薬は認め られ
ていません。
製造販売元 (輸入発売元)
ー
本 ベ ー リン ガ イ ン ゲ ル ハ イ ム 株 式 会 社
東 京 都 品 川 区 大 崎 2丁 目 1番 1号
2015/08/04
日本標準商品分類番号
添 付 文 書 (案)
872259
新規作成
貯
取扱い上の注意】の項参照)
(【
使 用期 限
60吸 入
2 0 1 5 年5 月
2 0 1 5 年5 月
薬価収載
販売 開始
冷凍 しない こ と。
法
28吸 入
承認番号
国際 誕 生
外箱 ,容 器 に使 用期 限 を表示
C O P D 治 療配合剤
処方箋医薬品注)
ス ピオ ル ト①レス ピマ ッ ト①2 8 吸 入
ス ピオ ル ト①レス ピマ ッ ト①6 0 吸 入
Spiolto①Respimat°28 puffs/SpioltoωRespimat① 60 puffs
チオ トロ ピ ウム 臭化 物 水 和物/ オ ログテ ロー ル 塩 酸 塩 製剤
注) 注 意 ―医師等 の 処 方箋 に よ り使 用す る こ と
【
禁忌 (次の患者には投与しないこと)】
1 閉
塞 隅角緑 内障 の 患者
[ 眼内圧 を高 め , 症 状 を悪化 させ るお それ が
あ る。]
2 . 前 立 腺 肥 大等 に よ る排 尿 障害 の あ る患者
[ 更 に尿 を出 に く くす る こ とがあ る。]
3.ア
トロ ピン及 び そ の 類 縁 物 質 ある い は本 剤
の 成 分 に対 して過 敏 症 の 既往歴 の あ る患者
組成 0性状】
【
ス ピオル ト レ ス ピ
マ ッ ト6 0 吸入
販 売名
ス ピオル ト レス ピ
マ ッ ト2 8 吸 入
成 分 ・含
量
1 噴霧 中チオ トロピウム 2 5 μ
g ( チ オ トロピ
ウム臭化物水和物 として 3 . 1 2 4g )μ及 びオ ロ
ー
ダテ ロール 2 . 5 gμ
( オ ロダテ ロ ル塩酸塩 と
して 2 7 3 6 u g )
添加 物
ベ ンザル コニ ウム塩化物 , エ デ ト酸ナ トリウ
ム水和物, 精 製水 , 塩 酸
内容物
カ ー トリッジ の 内 容 物 は無 色澄 明 の 液 で あ
る。
【
効能 ・効果 】
慢性 閉塞性肺疾患 (慢性気管支炎,肺 気腫)の 気
道閉塞性障害に基づ く諸症状 の緩解 (長時間作用性
吸入抗 コ リン剤及び長時間作用性吸入 β
2刺激剤 の併
用が必要な場合)
￨
￨ <効 能 。効果 に関連す る使用上 の注意 >
￨__杢
型婆撮1叩空岬ⅢⅢ__い毀 11髪
墜氣管蒸_l
①=登 録 商標
1 炎 , 肺 気腫 ) の 維 持 療 法 に用 い る こ と。本剤 は急 ￨
1 性 症 状 の 軽減 を 目的 と した 薬剤 で は な い。
￨
用法 ・用量】
【
通常, 成 人には 1 回 2 吸 入 ( チオ トロピウム とし
ー
て5 μ
g 及 びオ ロダテ ロ ル と して 5 gμ) を 1 日 1 回
吸入 投 与す る
< 用 法 。用量 に関連す る使用上 の注意 >
本剤 は 1 日 1 回 , で きるだけ同 じ時 間帯に吸入
す ること。患者 に対 し, 本 剤 の過度 の使用 によ り
不整脈 , 心停 止 等 の 重篤 な副作用 が発現す る危険
性 があ ることを理解 させ , 1 日 1 回 を超 えて投与
しない よ う注意 を与 えること。 ( 「重要な基本的
注意」, 「 過量投与」 の項参照)
使用上 の注意】
【
1.慎 重投与 (次の患者 には慎重に投与すること)
(1)心 不全,心 房細動,期 外収縮の患者,又 はそれ
らの既往 歴 の あ る患者
[ 心不全 , 心 房 細 動 , 期 外 収 縮 が 発 現す る こ と
が あ る。 「
重大 な冨1 作用 」 の 項参 照]
血
管
障
害
( 冠不 全 , 不 整 脈 , 肥 大型 閉塞性 心
(2)心
筋 症) の あ る患 者
[ 交感神 経 刺 激 作 用 に よ り症 状 を悪 化 させ るお
それ があ る。ま た , Q T 延 長 が あ らわれ るおそ れ
が あ る。]
( 3 ) 高 血圧 の 患者
[ 血圧 を上昇 させ るお それ が あ る。]
2015/08/04
(4)
５ ６
(7)
2.重
腎機 能 が 高度 あ る い は 中等度 低 下 して い る患者
( ク レアチ エ ン ク リア ラ ンス値 が 5 0 m L / m m 以
下 の 患者 )
[ チ オ トロピ ウ ム は 腎排 泄型 で あ り, 腎 機 能 低
下患者 で は血 中濃 度 の上 昇 がみ られ る。「
薬 物動
態 」 の 項 参照]
痙攣性 疾 患 の あ る患者
[ 痙攣 の 症状 を悪 化 させ るおそれ が あ る。]
糖尿病 の 患者
[ 高用量 の β
2 刺激薬 を投与す る と, 血 糖値 が上
昇す るおそれ が あ る。]
甲状腺機 能克進症 の患者
[ 甲状腺機能克 進症 の症 状 を悪化 させ るおそれ
がある。]
前 立腺肥大 の あ る患者
[ 排尿障害 が発現す るおそれ がある。]
要 な基 本 的 注 意
(1)本 剤 は COPDの 急性増悪 の治療 を 目的 として い
ない 。 COPDに 基 づ く症状 を安定 させ るために
は ,本 剤 を継続 して投 与す る必要が ある。 ただ
し,用 法 ・用 量 どお り正 しく使用 して も効果 が
認 め られ ない場合 には ,本 剤 が適 当 ではない と
考 え られ るので ,漫 然 と投与 を継続せず 中止 す
る こ と。
(2)本 剤 は気管支 喘 息治療 を 目的 とした薬剤 ではな
いた め,気 管支喘 息治療 の 目的 には使用 しない
こ と。 なお,気 管支喘 息 を合併 した慢性 閉塞性
肺疾患患者 に投 与す る場合 には ,気 管支喘息 の
治療 が適切 に行 われ るよ う注意す る こと。
(3)本 剤 を他 の長時 間作用性抗 コ リン薬 ,長 時間作
用性 β
2刺激薬又 は これ らを含 む配合剤 と同時に
使用 しな い こ と。本剤 の投与 中に短 時間作用性
吸入 β2刺激薬 を使 用す る場合 は,急 性 の気管支
痙攣等,急 性 呼吸器 症状 の緩和 のみ に使 用す る
よ う患者 に注意 を与 えるこ との
そ の他 の注意 」 の項参照]
[「
(4)本 剤 の 吸入後,即 時型過敏症 (血管浮 腫 を含む)
が発 現す るこ とが ある ので ,異 常が認 め られ た
場合 には ,投 与 を中止 し,適 切 な処置 を行 うこ
と。
(5)吸 入薬 の場合,薬 剤 の 吸入 に よ り気管支痙攣 が
誘 発 され る可能 性 が あ るので ,異 常 が認 め られ
た場 合 には,投 与 を中止 し,適 切 な処置 を行 う
こと。
(6)本 剤 の投与時 に ,本 剤 が眼 に入 らな い よ うに患
者 に注意 を与 え る こ と。 また,結 膜 の充 血及 び
角膜浮腫 に伴 う赤色眼 とともに眼痛 ,眼 の不快
感 ,霧 視 ,視 覚量輪 あ るい は虹輪が発現 した場
合,急 性閉塞隅角緑 内障 の徴候 の可能性 がある。
これ らの症状 が発 現 した 場合 には,可 及的速や
かに 医療機 関 を受診す るよ うに患者 に注意 を与
えること。
( 7 ) 腎 機 能 が低 下 してい る高齢者 に対 して本剤 を投
与す る場合 には, 治 療 上 の有益性 と危険性 を勘
案 して慎重 に投与 し, 有 害事象 の発現 に注意す
るこ と。 [ 「
慎重投与」, 「高齢者 へ の投与」, 「薬
物動態」 の項参照]
( 8 ) 過 度 に使用 を続 けた場合 , 不 整脈 , 場 合 に よ り
心停 止 を起 こす おそれ が あ るので , 使 用 が過 度
にな らない よ う注意す るこ と。
3 . 相 互 作用
オ ロダテ ロール は主にグル ク ロン酸抱合及 び 0 ¨脱
Ъる。
メチル 化 によ り代謝 さオ
[併用注意](併
薬斉」
名等
Q T 間 隔延長
を起 こす こ
とが知 られ
て い る薬斉J
MAO阻 害
斉J
三 環系抗
うつ斉1等
交感神経刺
激斉」
キサ ンチ ン
誘導体
ステ ロイ ド
斉」
非カ リウム
保持性利尿
斉」
β遮 断斉」
用 に注意 す る こ と)
臨床症状 ・措置
方法
QT間 隔 が延 長
され心室性 不
整脈等 の リス
クが増大す る
おそれ があ る。
機序 。危険因子
オ ロダテ ロー
ル の交感神 経
刺激作用 が増
強 され ,心拍 数
増 カロ,血 圧 上 昇
等 がみ られ る
おそれ があ る。
低 カ リウム血
症 に よる心血
管事象 を起 こ
すおそれ が あ
るた め, 血 清 カ
リウム値 に注
意す る こと。
交感神 経刺激剤 との
併用 に よ り, ア ドレ
ナ リン作動性神経刺
激 が増 大す る可能性
が ある。
オ ロダテ ロー
ル の作用 が減
弱す るおそれ
があ る。やむ を
得ず併用す る
場合 には,心 選
択性 β遮 断斉」
が望 ま しい が ,
注意す る こ と。
い ずれ も Q T 間 隔 を
延長 させ る可能性 が
あ る。
キサ ンチ ン誘導体 は
ア ドレナ リン作動性
神 経刺激 を増 大 させ
るた め,血 清 カ リウ
ム値 の低 下が増強す
る可能性 がある。
ステ ロイ ド斉」
及び こ
れ らの利 尿斉Jは尿細
管 でのカ リウム排泄
促進 作用 があるた
め,血 清 カ リウム値
の低 下 が増 強す る可
能性 がある。
β遮 断剤 との併用 に
よ り,オ ロダテ ロー
ル の作用 が拮抗 され
る可能性 があ る。
2015/08/04
4.副 作用
COPD患 者 を対象 として,本 剤 を 52週 間投与 した
第 ⅡI相 国際共 同試験及 び 国内長期 投 与試験 にて ,
1070例 (日本人 120例 を含む)中 76例 (7.1%)に冨1
作用 が認 め られ,主 な副作用 は 口渇 14例 (1.3%)で
あ つ た。 (承認 申請時)
(1) 重 大 な副作 用
1)心 不 全 ,心 房 細 動 ′期外 収 縮 :心 不全 (頻度不
明 注)),心 房細動 (1%未満),期 外収縮 (1%未満)
が 発 現す る こ とが あ るので ,異 常 が認 め られ た場
合 には投与 を中止 し,適 切な処置 を行 うこ と。[「
慎
重投与」 の項参照]
2)イ レ ウス (頻度 不 明 注)):ィ レ ウスが発現す る こ
とが あるので ,異 常 が認 め られ た場合 には投与 を
中止 し,適 切 な処 置 を行 うこ と。
3)閉 塞 隅角緑 内障 (頻度不明 注)):閉 塞隅角緑 内障
を誘 発す る こ とが あ るの で ,視 力低 下,眼 痛,頭
痛 ,眼 の充 血等 があ らわれた場合 には投与を 中止
し,適 切 な処置 を行 うこ と。
4)ア ナ フ ィ ラキ シ ー (頻度不 明注)):ァ ナ フ ィラ キ
シ ー (蒙麻疹 ,血 管浮腫 ,呼 吸 困難 等)が 発現す
る こ とがあ るので ,観 察 を十分 に行 い ,異 常 が認
め られ た場合 には投与 を中止 し,適 切 な処 置 を行
うこ と。
注)チ オ トロピ ウム,オ ロダテ ロー ル 単剤 でのみ認
め られた事象 は頻度不明 とした。
(2) そ の他 の 副 作 用
以 下 の よ うな副作用 が現れ た場合 には ,症 状 に応
じて適切 な処置 を行 うこと。
副作用 の頻度
1)
1%以 上 注
目
艮
霧視
中枢 神 経
系
浮動 性 めま
い,不 眠
感 覚器
代謝
循 環器
血液
頻度不明注η
眼圧 上昇
発 疹 , 皮 膚感
癌痒, 蒙 麻疹,
染, 皮 膚潰
脱毛
瘍 , 皮 膚乾燥
皮膚
7肖化 暑曇
1)
1%未 満 注
口渇
(1.3%)
味覚倒錯
嗅覚錯誤
便秘
消化 不良,口
内炎 ,舌 炎 ,
嘩 下障害 ,胃
食道 逆流性疾
患 ,歯 肉炎
高尿酸血症
脱水
動悸,頻 脈 ,
上室性 頻脈 ,
高血圧
好酸 球増多,
自血球減少
呼 吸器
泌尿 器
筋骨 格 系
発 声 障害,咳
嗽 ,鼻 出血 ,
咽頭炎 ,鼻 咽
喘鳴,副 鼻腔
頭炎 ,喉 頭炎,
炎 ,気 管 支痙
中咽頭 カ ンジ
攣
ダ症 ,咽 喉刺
激感 ,呼 吸 困
難
血 尿, 夜 間頻
尿 , ク レア チ
排尿 障害, 尿
ニ ン上昇 , 腎
閉
機能異常 , 尿
路感染
関節痛 , 背 部
痛
関節腫脹
一般 的全
過敏 症 ( 血管
身障害
浮腫 を含 む)
注 1 ) 第 ΠI 相 国際共同試験及 び国内長 期投与試験 にお いて
外 国又 は国 内で認 め られ た事 象
注 2 ) チ オ トロピ ウム又 はオ ロダテ ロール 単剤 で の み認 め
られ た事 象 は頻度不明 と した。
5.高 齢 者 へ の 投 与
一 般 に高齢者 では腎 ク リア ラ ンス等 の生理
機 能が
低下 してお り,血 中濃度 が上 昇す るおそれ が あ るの
で,副 作用 の発 現に注意す る こ と。 [「重 要 な基本
的注意」,「 薬物動態」 の項参照]
6。 妊 婦 ,産 婦 ,授 乳 婦 等 へ の 投 与
(1)妊 婦 又 は妊娠 してい る可能性 の あ る婦人 には ,
治療 上 の 有益性 が危険性 を上回 る と判断 され る場
合 にのみ投与 す ること。[妊娠 中 の投与 に関す る安
全性 は確 立 して い な い 。 高用 量 オ ロ ダ テ ロ ー ル
(2489μ
り峰/日)の妊娠 ウサ ギヘ の吸入投 与 に よ り,
その胎児 に骨格 ,眼 及 び心血 管 の発 生異 常 が 報告
され て い る。 チオ トロ ピ ウム及 びオ ログテ ロー ル
いずれ も,動 物実験 (ラッ ト)で 胎児 に移行 す る
こ とが認 め られて い る。]
(2)授 乳 中 の婦人に投 与す る こ とを避 け,や む を
得ず 投 与 す る場 合 には ,授 乳 を中止 させ る こ と。
[チオ トロ ピ ウム及 び オ ロダテ ロー ル い ずれ も,
動物 実験 (ラッ ト)で 乳汁 中に移行す る こ とが認
め られ てい る。]
7 。 小児 等 へ の投 与
低 出 生体 重児 , 新 生児 , 乳 児 , 幼 児又 は小児 に対
す る安全性 は確 立 してい な い。 [ 使用経験 がない]
8。 過 量投 与
徴候及 び症 状 :本 剤 を高用量投与 した 場合 ,抗 コ
リン作動薬 の 徴候及 び症状 (口渇 ,動 悸 ,排 尿 困難
等)並 び に β
2刺 激薬 の徴候及 び症 状 (心筋虚 血 ,高
2015/08/04
1 0 。そ の 他 の 注意
本剤 と短 時 間作用型抗 コ リン性気管支拡 張剤 ( イ
プ ラ トロ ピ ウム臭化物水和物 , オ キシ トロ ピ ウム臭
化物等) と の併用 に関 しては , 臨 床試験成績 はな く,
併用 に よる有効性及 び 安 全性 は確 立 してい な い こ と
か ら, 併 用 は推奨で きない。
【
薬物動態 】
1.チ オ トロピウム及びオ ロダテ ロール 併用投与
時 の薬物動態
―
T5/05配 合剤 (N=13)
時間 ( h r )
オ ロダテ ロール
つ■ヽじ 賀 興 ミー ロトヽ 口ヽ〓繋 目
9 。 適 用 上 の 注意
本剤 を患者 に交付す る際 には , 正 しい使 用方法 を
必ず交付 前 に説 明す る こと。
３Ｅゝじ 口 颯 く ０﹁口 ■ い
卜■緊ヨ
血圧 , 低 血 圧 , 頻 脈 , 不 整脈 , 頭 痛, 振 戦 , 日 渇,
筋痙攣 , 悪 心 , 疲 労, 俗 怠, 低 カ リウム血 症, 高 血
糖 , 代 謝性 ア シ ドー シス等) が 発現す る可能性 があ
る。
健康成 人 ( 海外) にチオ トロ ピ ウム 1 0 , 2 0 及び 4 0 μ
g
を 1 日 1 回 , 1 4 日 間吸入投 与 した とき, 用 量依存的
に 国内 , 咽 喉及 び 鼻粘膜 の乾燥 がみ られ , 4 0 μ
g群 で
7 日 日以 降 に唾液分泌 の顕著 な減少 がみ られ た。
健康成 人 ( 海外) に オ ロダテ ロール ( 1 0 , 2 0 , 3 0 ,
50 μ
g 以 上 で用量依
g ) を 単回吸 入投与 した とき, 2 0 μ
存的 に Q T 間 隔延長 が み られ た。 [ 「薬 物動態」の項
参照]
健康成 人 ( 海外) に チオ トロ ピ ウム+ オ ロダテ ロー
)を 1日 1
ル5 μ
g/40 μ
g注
g/2 μ
g,5 μy10 μg,;又び 10 μ
回, 1 4 日 間吸入投与 した とき, 検 討 した最 高投与量
( 1 0 gμ
/ 4 0 gμ
) で は, β2 刺激薬又は抗 コ リン薬 の薬理
学的作用 に よる症状 と考 え られ る有害事象 ( 頭痛,
落 ち着 き の な さ, 国内乾燥) が 認 め られ た。
注) 本 剤 の承認 され た用法 。用量は, 1 回 2 吸 入 ( チ
ー
オ トロピ ウム として 5 μ
g 及 びオ ロダテ ロ ル として
5 μ
g ) を 1 日 1 回 投 与である。
処 置 : 本 剤 の投与 を中止 し, 支 持療 法 , 対 症療法
を行 うこ と。 また, 症 状 が重 篤 な場合 には入院 させ
るこ と。 心選 択性 β遮断剤 を使用す る際は , 気 管支
痙攣 を誘 発 す る可能性 があ るた め, 使 用 にあた つて
は十 分 に注 意す るこ と。
e T5/05配
時間 (hr)
オ ロダテ ロール 5 gμ
T 5 / 0 5 配合剤 : チオ トロピウム 5 gμ■
配合斉1
< 薬 物 動 態 パ ラ メー タ >
反復投 与
( 2 1 日目)
チオ トロピウム
例数
パ ラメー タ
:t11.yf v*)V
l
gMean (gCV%)
gMean (gCV%)
[単位 1
CШ x,ss
「
oυmLl
t,,,.、
「
hl
AUCO_4h,ss
「
n,h/m1lbl
165(920)
0100(0100-0333)
233(448)
fel1 4%1ss「
672(119)
433(537)
0183(0100-0333
994(299)
150(100)
→ 中央値 (範囲)
b)n=12
くチオ トロピ ウム とオ ロダテ ロールの相互作用 >
COPD患 者 (海外)に ,チ オ トロピウム 5 μ
g及 び
ー
ロ
μ 1日 1回 3週 間反復吸入投 与
オ ダテ ロ ル 10 gを
した とき,チ オ トロピウム及びオ ロダテ ロール とも,
単独投与時 と比較 して顕 著な薬物相 互 作用 は認 め ら
れ なか った の。
2.チ オ トロピ ウム及 びオ ロダテ ロール の単独投
日本人 C O P D 患 者 を対象 に本斉1 を 3 週 間反復吸入
投与 した ときのチオ トロピ ウム及び オ ログテ ロー ル
1)。
の血 漿 中濃度 は約 5 分 , 約 1 0 分で最高値 に達 した
与時 の薬物 動態
血 漿 中濃度推移 ( 算術平均土標準偏差) 及 び薬物動
(1)吸 収
態 パ ラメ ー タは以下の とお りであつた。
< 血 漿 中濃 度 推移 >
チオ トロ ピ ウム
合剤 (N=13)
チオ トロピウム (吸入液剤)を 健康成人 (海外)
に吸入投与 した とき,投 与量 の 33%が 全身循環 血中
3,0。
に吸収 され ることが尿 中排泄デー タか ら示 された
2015/08/04
オ ロダテ ロー ル を健康成 人 (海外)に 吸入投与 し
た ときの絶対的 バ イオアベ イ ラ ビ リテ ィは,約 30%
と推定 され た 5,の。
分 布
チオ トロ ピ ウムの血 漿蛋 白との結合率 (J′ッJ"試
験)は 72%で の ,分 布容積 は 32L7/kgで あ つた (海
外)O。
オ ロダテ ロー ル の血 漿蛋 白との結合率 (ブ
″ッJ″
κ試
8),分
験)は 約 60%で
布容積 は H10Lで あ つた (海
外)の 。
②
健康成人 (海外)に オ ロダテ ロール 10 μ
g(吸 入投
与)と ケ トコナ ゾール 400 mg(経 口投与)を 1日 1
回 14日 間併用 した とき,オ ロダテ ロー ル の Cmaが
66%,AUCが
68%上 昇 した。
(6)高 齢 者 にお け る薬 物 動態
高齢者 (海外 )に チオ トロピ ウム (粉末 吸入 剤)
を吸入投与 した とき,チ オ トロピ ウムの 腎 ク リア ラ
ンス は低 下 した (腎 ク リア ラ ンス は 58歳 以 下 の
COPD患 者 で 326 mL/min,69歳 以 上の COPD患 者 で
163 mL/mOが , これ は加 齢 に伴 う腎機 能 の低 下に
よる もの と考 え られ た lη。
(3)代 謝
一 方,チ オ トロ ピ ム
ウ
(粉末吸入剤)を 1日 1回
健康成 人 (海外 )に チオ トロピ ウム を静脈 内投 与
した とき,チ オ トロ ピ ウムの代謝 はわず かであった 。。 反復吸入投与後 の AUCO_4h(幾何平均値 [範囲])は ,
非高齢者 (海外)で は 18.2(10.0∼61.7)pgo h/mL,
エ ステル 化合物 で あるチオ トロピ ウム 臭化 物 は ,非
は 26.1(10.5∼56.0)pgoh/mLで ,
酵素的 にエ ス テル結 合 がカロ
水分 解 され ,Vメ チル ス 高齢者 (海外)で
で非
高齢者
高齢者 に比較 して高か つたが ,個 体 間変
コ ピン及 び ジチ ニ ー ル グ リコール 酸 の 生成 が み られ
中濃度 に加 齢 に よる大 きな差 は
た 力。 また , ヒ ト肝 ミク ロ ソー ム及び ヒ ト肝細胞 を 動 を考慮す る と,血lη
い
え
た
な
と考
られ
。
ー
用 いた試験 でチ トク ロ ム P_450に よって酸 化 され
た代 謝物及 びそ の グル タチオ ン抱合体 がわず か にみ (7)腎 機 能低 下患者 にお け る薬 物 動 態
10'11),こ の
られ
代謝 は CYP2D6及 び 3A4の 阻害薬
軽 度 の 腎機能低 下患者 (ク レアチ エ ンク リア ラ ン
10。
ス が 50∼80 mL/minの 患者 ,海 外)で は ,チ オ トロ
に よ り抑制 され た
ル ッ
ο試 験 にお いて ,オ ロダテ ロー ル の主 な代 謝
ピ ウム 4.8 gを
プ
ッ
μ 静脈 内投与後の AUC04hは 健康成人
1助
経 路 は直接 的 な グル ク ロン酸抱合化及 び メ トキシ部
比
(海外)に
較 して 39%高 い値 を示 した
。 また ,
1幼
分 の O―脱 メチル 化 であ つた
。 オ ロダテ ロール の 高度 あ るい は 中等度 の 腎機 能低 下患者 (ク レアチ ニ
O―脱 メチル 化 には , CYP2C8及 び CYP2C9が 関与 し ン ク リア ラ ンスが 50 mL/min未 満 の患者 (海外)で
てお り 1 3 ) , ォロダテ ロール のグル ク ロン酸抱合 体 生
は血 漿 中未 変 化 体 濃 度 は 約 2倍 高 い 値 を示 した
ル ク ロ ン酸 転 移 酵 素 U G T l A l ,
成 には,UDPグ
(AUC。_4hは82%高 か つ た )。
U G T l A 7 , U G T l A 9 及 び U G T 2 B 7 が 関与 して いた 1 0 。
高度 の 腎機能 障害患者 (ク レアチ ン ク リアラ ンス
が 30 mL/nlin未
満 ,海 外)で は,オ ロダテ ロー ル を
④ 排 泄
健康成人 (海外)
健康成 人 にチ オ トロピ ウム を静脈 内投
' こ
ξ
全警
‰観
昆
島3が
嚢
属
:4hは
亀
全身 ク リア ラ ンス は 880 mL/minで,尿 中未
彙 基花藻轟
→
泄率は 74%で あ った 。
機 能低 下患者 にお け る薬 物 動 態
(8)肝
健康成 人 (海外 )に オ ロダテ ロール を静脈 内持続
オ ログテ ロール の Cnlax及び AUC(投 与量補正値 )
投 与 した とき,全 身 ク リア ラ ンス は 872 mL/mmで あ
った 0。
健康成 人 (海外)に [14c]標識 オ ロダテ ロー ル を
静脈内投与 した とき,投 与 した放射能 の 38%が 尿 中
に,53%が 糞 中にリト
泄 され た。静脈 内投与時 の尿 中未
190/。
で あ り,6日 以内 に投与 した放射
変化体排泄 率 は
能 の 90%以 上がりF泄された の。
(5)薬 物 相 互 作 用
オ ロダテ ロー ル とフル コナ ゾー ル 1の
健康成人 (海外)に オ ロダテ ロール 10 μ
g(吸 入投
与)と フル コナ ゾール 400 mg(経 日投 与)を 1日 1
回 14日 間併用 した とき,オ ロダテ ロー ル の Cma及 び
AUCの 併用 日
寺/非併用時 の比 (90%信頼 区間)は ,そ
れ ぞれ 109%(102%∼ 117%)及び H3%(106%∼ 121%)
で あった。
オ ロダテ ロー ル とケ トコナ ゾー ル 1°
の肝機能障害患者/健 康成 人 の比 (90%信 頼 区間)は,
軽度 で H2%(84%∼ 151%)及 び 97%(75%∼ 125%),
中等度で 99%(73%∼ 135%)及 び 105%(79%∼ 140%)
であった (海外)2o。
電 図 へ の影 響
(9)心
健康成人 (海外)に オ ロダテ ロー ル を単回吸入投 与
した ときの ,QTcI間 隔 (個体 ご と補 正 したQT間 隔)
のベ ー ス ライ ンか らの 変化 量 のプ ラセ ボ との差 の最
大値 (調整 済み平均値 [両側 90%信 頼 区間])は ,オ
ロダテ ロー ル 10,20,30及 び50 μ
g投 与でそれぞれ
2.l ms[-1.4,5.5],6.3 ms[2.3,10.2],7.7 ms[3.7,H.8],
8.6 ms[4.7,12.6]であつた21)。日本 人COPD患 者 に本
剤 を3週間投与 した ときのベ ー ス ライ ンか らのQTcF
7.6(投 与 15分前)∼ -23 ms
間隔 の変化量 の平均値 は中
1)。
(投与後 1時間)で あ つ た
【臨床 成 績 】
2015/08/04
(522)
３
２
２
(526)
1298土
0527
(525)
1314土
0575
±
(498)
︲
変化 量
＞
(502)
(500)
(45)
投与
24週後
(489)
(475)
0140土
0188
0138土
0207
0271土
0240
0166士
0222
(489)
0117
(475)
0123
(455)
(460)
[0094,
[0100,
0146]
01401
)く00001 pく00001
日本 人部 分集団
(45)
1070土
0432
(38ヽ
投与
24週後
1307土
0458
1 194土
0440
(42)
0315主
0169
(42ヽ
(38)
0125土
0134
変化 量
1185土
0588
(53)
(34)
1414土
0530
0103
0132
p108,
0157]
)く
00001
(36)
0158土
0273
0279主
0203
0201土
0145
(48)
(30)
(36)
０
p l 1 2 , [0087,
0256]
0222]
平均値 土標準偏差 (例数)
a)投 与群,投与 日,投 与群 と投与 日の交互作用,ベ ース ライ ン値,
ベ ー ス ライン値 と投与 日の交互作用を固定効果,被験者を変量
分散構造 を仮定 した反復
効果 とし,被験者内で spatial powcl共
測定混合モデル (MMRM)
投与
4
週後 の トラ フ F E V l
(L)
TONAD0 1
本剤
・
゛
ロヒ オロタ テロ
チオト
ー
ム
ル
ウ
TONAD0 2
本剤
・
゛
ロヒ オロタ テロ
チオト
ー
ル
ム
ウ
全体集 団
゛
へ ―スライン
1110土
0462
1 148土
0491
1159土
0519
1154土
0516
(53)
1214土
0524
[0063,
0113]
Dく00001
1286土
0390
]311土
0507
(38)
(48)
0055土
0143
0083土
0240
0176土
0161
(30)
0129土
0145
(49)
(42)
(38)
0152
(48)
0134
(30)
(36)
0059
[0085,
0218]
[0072,
0196]
0124
[ - 0 0 1 4 , [0056,
0192]
01311
量効果 とし,被 験者 内で spatial powq共
分散構 造 を仮 定 した
活 の質 ( Q O L ) に 関す る成績 ( 併合デ
(3) 生
ー タ [TONAD0 1+2])
投 与 2 4 週 で の S G R Q 総 ス コアは, 本 剤 はベ ー ス ラ
イ ンか ら 6 . 8 改善 ( 減少) し , 本 剤 とオ ログテ ロール
5 μ
g の 差 は- 1 . 6 9 3 ( p = 0 . 0 0 2 2 ) , 本剤 とチオ トロピウ
ム5 μ
1.233(p=0.0252)で
, 本 斉1 は各単斉J と
g の 差 は…
比 較 して統計学的に有意 に優 れ ていた。 本斉1 の レス
ポ ン ダ ー 割合 注) は 5 7 . 5 % で, オ ロダテ ロー ル 5 μ
g
( 4 4 . 8 % , オ ッズ 比 1 . 6 7 0 3 , [ p < 0 . 0 0 0 1 ] ) 及 びチオ
トロ ピ ウ ム 5 μ
g ( 4 8 . 7 % , オッズ比 1 . 4 2 6 1 [ p = 0 . 0 0 0 1 ] )
と比較 して統計学的 に有意 に優れて いた。
注 ) 投 与 2 4 週 の S G R Q 総 ス コアがベ ー ス ライ ン と
比較 して臨床 的に意味 の あ る最小 の差 である 4 以 上
の改善 が あ った患者 の割合
，
ｐ
0155
(38)
1 125土
0434
[0024,
0075]
)=00001
反 復測 定混合 モデル (MMRM)
1361■
0550
(30)
1094土
0486
(452)
0088
平均値 土標 準偏差 (例数)
a)投 与群 ,投与 日,投与群 と投与 日の交互作用 ,ベ ー ス ライ ン値,
ベ ー ス ライ ン値 と投 与 日の交互作用 を固定効果 ,被 験者 を変
(452)
p078,
0127]
)く
00001
Ｏ
(38)
0184
本剤 との
群 間差
[95%信 頼
区間] 0
1094土
0486
(452)
0139土
0210
Ｏ ｐ Ｑ
0989・L
0394
纂
﹄
∩
ヘ ースライン
(507)
1070■
0432
(460)
0050
0207土
0147
本剤 との
群 間差
[95%信 頼
区間]●
1173■
0490
1325土
0527
[0059,
0106]
o<00001
0033土
0196
６
４
３７
９
纂
０
印
０４
嘲
図鰈
¨
︲０劉
３
０
７
０
側地則
腱
０
５
０
本剤 との
群 間差
[95%信 頼
区間]0,
pイ直 。
1146土
0499
[0047,
0094]
)く00001
0073生
0199
の
¨
則
(522)
1363土
0517
1 154土
0516
(455)
0082
1219土
0505
(452ヽ
纂
０
嘲
1159土
0519
(476)
0071
0989土
0394
変化 量
５
５
鰈
ｍ
５
０
９
６
碑
的
５
０
l148土
0491
岬
口
い
投与
24週 後
1110土
0462
(489)
a)
ヾ
へ ―スフイン
全体集団
ヘ ースフイン
(498)
日本人部分集団
・
ロヒ
チオト
ム
ウ
本剤
(455)
0123■
0213
８
３
”
０
４
０
ロヒ
チオト
ム
ウ
本剤
(476)
0035土
0180
(500)
７
０
雄
的
０郷
嚇
５
０
諄
∽
嘲
っ値
TONAD0 2
゛
オロタ テロ
ール
(489)
0052土
0176
岬
｀
ONADO
O H8土
0183
本剤 との
群 間差
[95%信頼
区間 ]0,
与 24週
週 後 の FEVlAUCO_3h(L ( L )
1) 投
1265土
0530
０
変化 量
及 び T O N A D 0 2 ) で , 本 斉1 を C O P D 患 者 1 0 2 4 名 ( 日
本 人 7 8 名 を含 む) に 1 日 1 回 5 2 週 間吸 入投 与 した 。
本 剤 は投 与 5 分 で肺 機 能 ( F E V l ) の 改 善 がみ られ ,
投 与 2 4 週 後 の F E V l A U C 0 3 h 及 び トラフ F E V l 並 び に
よる
St.George's Respiratow Questionnaire(SGRQ)に
生 活 の 質 (QOL)は 単斉1(チ オ トロ ピ ウム 5 μ
g及 び
オ ロ ダテ ロー ル 5 μ
g)に 対 して ,統 計 学的 に有意 な
差 が示 され た 。 ま た , 日本 人 集 団 で も同様 の 結 果 が
得 られ た 。
1212土
0541
９
４
投与
24週 後
(502)
(526)
1210士
0500
ル
﹄
ｍ
22,23,2つ
1。 国 際共同第 ⅡI相 試験成績
COPD患 者 5162名 (日本人 413名 を含む)を 対象
とした,実 薬対照,ラ ンダム化 二重盲検並行群間比
較試験 (同じデザインで実施 した 2試 験 :TONAD0 1
1146土
0499
1173土
0490
2。 国
内及び国際 共同第 III相臨床試 験成績 (長
期 投与成績)22,23,2つ
国 内 で 実 施 した 臨 床 試 験 及 び 国 際 共 同 試 験
(TONAD0 1+2)試 験 に参加 した 日本人患者 (本剤
投与 120名)で ,投 与 52週 時のベー ス ライ ンか らの
0・
247L, ト ラ フ FEVlで
変化 量 は , FEVlAUCO_3hで
0.148Lで あ り,日本 人 患者集 団 にお け る 52週 まで の
効果 の継 続 が確認 され た 。
【
薬効薬理】
2015/08/04
ethyl)- 2H-1,4-beruoxazin-3(411)-one
1.チ オ トロピ ウム
monohydrochloride
チオ トロピ ウムは長時間持 続型 の選択的 ムスカ リ
ン受容体拮抗薬であ り,ム ス カ リン受容体 のサブタ
イプである Ml∼M5受 容体にほぼ同程度の親和性を
示す 2o。 気道 においては,気 道平滑筋 の M3受 容体
に対す るアセ チル コ リンの結合 を阻害 して気管支収
縮抑制作用 を発現す る。非臨床試 験 (摘出標本及び
生体位)に お いて示 された気 管支収縮抑制作用は用 分子式 i c 2 1 H 2 6 N 2 0H5C・
l
量依存的 であ り,この作用は 24時 間以上持続す る 27, 分子量 : 4 2 2 . 9 0
28。
摘出標本 を用 いた検討 に より,気 管支収縮に対 性 状 : 白色 の粉末 である。メタノー ル 及び 瓦V
す る抑制作用 (M3受容体拮抗作用)は アセチル コ リ
ジ メチル ホル ム ア ミ ドに溶 けやす く, 水
ン遊離増強作用 (M2受容体拮抗作用)に 比べ持続す
にやや溶 けやす く, エ タ ノー ル ( 9 9 . 5 )
ることが明 らか となってい る。
にやや溶 けに くく, ア セ トニ トリル には
2"
ー
とん ど溶 けない。
2。 オ ログテ ロ ル
オ ロダテ ロールは長時間持続型 ヒ ト β
2受容体刺激
4ν′
″θ試験 におい て,オ ロダテ ロール は
薬 であ り,″
取扱 い上 の注意 】
【
h βl ―
A R 及 び h β3 A R と 比 較 す る と h β
2 A R に 対 して
Q及
者 には専用 の吸入用器 具 レス ピマ ッ ト
(1)患
2 4 1 倍 及 び 2 2 9 9 倍 の 刺激 作 用 を示 した 。 吸入 に よる
び使用説明書を渡 し,使 用方法 を指導す るこ
局所投与後, オ ロダテ ロー ル は h β
活性化す る
2 ARを
こ とで細胞 内 のアデ ニ ル 酸 シ クラー ゼ を活性 化 し,
環状 アデ ノシ ンー リン酸 ( c A M P ) の 生成 を促 し, 気
管支平滑筋 を弛緩 させ る。 モルモ ッ ト及びイヌ のア
セ チル コ リン誘発性 気管支収 縮 モ デル にお いて, オ
ロダテ ロー ル は用量 に依 存 した気 管支収縮抑制作用
を示 し, そ の作用は 2 4 時 間持 続 した 。
と。
( 2 ) 本 剤 は冷 凍 しない こ と。
( 3 ) 地 方 自治体 に よ り定 め られ た廃 棄 処 理方 法 に
従 うこ と。
包装】
【
ス ピオル トQ レ ス ピマ ッ ト⑩2 8 吸 入 :
①
吸入 用器 具 レス ピマ ッ ト l 個 及 び カ ー トリッ
ジ 1 本 ( 0 . 5 m L : 2 8 噴霧 [ 1 4 回 投 与分] )
ス ピオル トQ レ ス ピマ ッ ト①6 0 吸 入 :
①
吸入 用器 具 レス ピマ ッ ト l 個 及 び カ ー トリッ
ジ 1 本 ( l m L : 6 0 噴 霧 [ 3 0 回 投 与 分] )
【
有効成分に関する理化学的知見】
一般名 : チ オ ト ロ ピ ウ ム
臭化物水和物
(TlotrOphm Bromide Hydrate)
-7-[(HydrOxy7di_2‐
thicnylac
, 5α
, 7の
化学名 :(lα,η,4β
∬北棚腑
躍:喘 棚蝋お
化 学 構
造式 :
嘘
C
ヽ /CHE
C19H22BrN04S2・ H20
分子量
490.43
性 状
白色 ∼ 帯黄 白色 の 粉 末 で あ る。水 にやや
溶 けに く く, エ タ ノー ル ( 9 9 5 ) に 溶 け
に くい。
オ ロ ダ テ ロ ー ル 塩 酸 塩 (01odtterd
HydrOch10ridc)
一 般名
化 学名
6-Hydroxy-8-((lR)-1-hメ
bXy-2‐
{[2-(4-met
hoxyphenyl)-1,1-dimethylethyl]aminO)
内資料 : 日 本 人 C O P D 患 者 を対象 とし
た 3 週 間投与薬物動態試 験 , 滝 沢綾 子 ほ
か
2)社
内資料 :COPD患 者 を対象 と した 3週
間投与 DDI試 験
3)社
内資料 :健 康成 人 での反 復 投 与薬 物動
態試験
4)
社 内資料 :健 康成 人 でのバ イ オ ア ベ イ ラ
ビ リテ ィ試 験
社 内資料 :健 康被 験者 を対象 と した用量
漸増単回吸入投与試 験
社 内資料 :健 康被 験者 を対象 と した 静脈
内及 び経 口投与 に よる ヒ トADME試 験
社 内資料 :チ オ トロピ ウムの薬 物 動 態試
験 (分布 :血 漿蛋 白結合)
社 内資料 :オ ロ ダテ ロー ル の 薬 物 動 態試
験 (分布 :血 漿蛋 白結合)
７ ８ ９
分子式
主要文献】
【
1)社
[123724]
[12373]
[205.H2]
[205105]
[12221]
[12229]
[B1279]
[8222052]
社内資料 : チオ トロピウムの薬物動態試 [ B 1 0 1 3 ]
験 ( 代謝 : 血漿中加水分解)
2015/08/04
内資料 :チ オ トロ ピ ウムの薬物動態 試 [B1014]
験 (代謝 :肝 ミク ロ ソー ム)
11)社 内資料 :チ オ トロ ピ ウムの薬物動 態試 [Bl153]
包)
干糸
田月
験 (代謝 :月
12)社 内資料 :オ ロ グテ ロー ル の薬物動 態試 [B3697]
験 (代謝 :ヒ トにお ける代謝)
13)社 内資料 :オ ロ ダテ ロール の薬物動 態試 [B2647]
干細胞)
験 (代謝 :チ トク ロー ム P450及 び月
14)社 内資料 :オ ロ ダテ ロール の薬物 動態試 [B3951]
″ッ
プ
′
Ю phasc Ⅱ酵素)
験 (代謝 :プ
15)社 内資料 :フ ル コナ ゾール との薬物相 互 [1222.48]
作用試験
16)社 内資料 :ケ トコナ ゾール との薬物相 互 [122247]
作用試 験
17)社 内資料 :高 齢者 にお ける薬物動態試 験 [205133]
18)TucrCk D,ct al:J Clin Pharlnaco1 44(2),163,2004
19)社 内資料 :腎 機 能 障害患者 を対象 と した [1222.35]
試験
20)社 内資料 :肝 機 能 障害患者 を対象 と した [122220]
試験
21)社 内資料 :オ ロ ダテ ロー ルの TQT試 験 [12228]
22)社 内資料 :COPD患 者 を対象 とした 52週 [1237.5]
間投与第 III相国際 共 同試 験 (TONAD0 1)
23)社 内資料 :COPD患 者 を対象 とした 52週 [12376]
間投与第 Ш 相 国際共 同試験 (TONAD0 2)
24)社 内資料 :COPD患 者 を対象 とした 52週 [12379991]
間投与第 III相国際共 同試験 の併合解析
25)社 内資料 :日 本 人 COPD患 者 を対象 とし [123722]
た 52週 間投与 第 ⅡI相 試験,滝 沢綾子 ほ
か
26) Dissc B,ct al:Lifc Sci 64(6/7),457,1999
27)Dissc B,ct al.:Lifc Sci 52(5/6),537,1993
2 8 ) 大 村剛史 ほか : 医 学 と薬 学 5 1 ( 5 ) , 7 1 1 , 2 0 0 4
29)BOuySSOu T ct al.:J Phamacol Exp Thcr 334(1),53,2010
10)社
文献請求先】
【
主要文献に記載 の社内資料につきま しても下記に
ご請 求下 さい 。
日本 ベ ー リンガ ー イ ングル ハ イ ム株 式会社
D I セ ン ター
〒1 4 1 - 6 0 1 7 東京 都 品川 区大崎 2 丁 目 1 番 1 号
ThirttPark Tower
フ リー ダイヤル :0120-189‐
779
(受付時間)9:00∼18:00
(土 。日 ・祝 日・弊社休業 日を除 く)
製造販売元 (輸入発 売元)
日本 ベ ー リンガ ー イ ングル ハ イ ム株 式会社
東京都 品川 区大崎 2丁 目 1番 1号
別紙様式 3
(新開発表用)
1
販 売
名
一
2
般
名
申 請 者 名
4
成 分 ・含 量
用 法 。用 量
6
7
カプ レルサ 錠 10o mg
バンデタニブ
アス トラゼ ネカ株式会社
カプレルサ錠 1 0 0 m g :
1 錠 中にバンデタニブ l o o m g を
含有
通常、成人にはバンデタニ ブとして 1 回 3 0 0 m g を 1 日 1 回 、経 日投与す る。
なお、患者の状態 によ り適宜減量する。
効 能 。効 果 根治切除不能な 甲状腺髄様癌
「
添付 文書 ( 案) 」 は別紙 として添 付。
備
考
本剤はチ ロシ ンキナ ー ゼ 阻害剤で あ り、今回、根治切除不能 な甲状腺髄 様
癌 に対す る新有効成分含有 医薬品 として 申請 した もので ある。
CAP‐10
2 0 1 5 年9 月作成 ( 第1 版)
抗悪性腫瘍剤/知
劇薬、処方箋医薬品
減 一昨
卿 旗 により使用すること
=コ
貯 法 :室温保存
使用期限 :外箱に表示の使用期限内に使用
すること
:り
し
川
シンキ‐ ゼ阻害剤
Dり
日
874291
‰ loomg
承認番 号
t\>ft=J
Caprelsa@
Tablets100mg
薬価 収載
国際誕生
【
警告】
1 本 剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法
に十 分な矢
日識 ・
経験を持 つ医師のもとで、本剤t/7投
与が適切と判断
さオlる症例についてのみ投与すること。また、
治療 開始に先立ち、患者
又はその家族に本剤の有効性及び危険性を十 分説明し、同意を得
てから投与すること。
2 間 質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、
1、呼吸困難、咳嗽、疲労等 )の確認、胸部画像検
初期症状 (息切オ
査の実施等、観察を十分に行うこと。異常が認められた場 Slは 本剤
重
の投 与を中止し、
適切な処置を行うこと。(「
慎重投与J、 要な基本
「
の
)
的注意」及び 重大な副作用」 項参照
3 (p「 間隔延長があらわれることがあるので、定期的な心電図検査及び
電解質検査の実施等、患者の状態を十分11観察することてまた、
りT
間隔延長を起こすことが知られている薬剤と併 用する場 合￨こ
は、治療
上の有益性が危 険性を上回ると判断さオlる場 合にのみ使用するこ
‐
と。(「
禁忌J、「
用法 .用量￨[関連する使 用上の注意J、 慎重投与J、
・
「
「
重要な基本的注意」、相互作用J及び 重大な副作 用1の項参照)
カプレルサ錠 1001ng
バンデタニブ100mg
添加物
リン酸水素カルシウム水和 物、結晶セル ロース、
クロスポビドン、ポビドン、
ステアリン酸 マグネシウム、
マクロゴール300、
ヒプロメロース、
酸化チタン
性状
販売名
カプレルサ錠 100mg
剤形
自色のフィルムコーティング錠
外形表 面
外形裏面
外形側面
⑬
○
0
直径
約 85mm
り
写さ
6'JJ YMD
重量
*40zag
識別 コード
【
効能 ・
効 果】
根治切除不能な甲状腺髄様癌
【
用法 ・
用量】
通常、成人にはバンデタニブとして1回300mgを1日1回、経 口投与する。
な
お、
患者の状態により適宜減量する。
休薬 ・
減量基準
投与量調節
500msecを 超 え QTcB力｀
480msec以下に軽快するまで本剤を休
るQTcB
薬し、再開する場合には休薬前の投与量から減
量すること。
本剤を休薬し、6週間以 内に480msec以下に軽
快しない場合には、本剤 の投与を中止すること。
その他の副作用 グレード3以上 回復 又はグレード1に軽快するまで本剤を休藁
し、再開する場合には休薬前の投与量から減量
すること。
QT間 隔延長
t/lz-FllComnon
Temmology Criteria for Adverse Events(CTCAE) ver 4 Olli
1準じる。
￨
12 本 剤を減量する場合には、1日1回200mgに 減量し、その後必要であ￨
減量すること。
￨ れ ばloomglこ
￨
13 腎 機能障害患者では、本剤の血 中濃度が上昇することが報告されて￨
￨ い るため、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観 ￨
1 察 し、有 害事 象の発現に十分注意すること。(「
慎重投与」、「
薬物動￨
1 態 」及び 「
臨床成績」の項参照)
￨
本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確
一
販売名
成分 ・
含量 (1錠中)
・
i
￨<用 法 用量に関連する使用上の注意>
l 副 作用により本剤を減量、休薬又は中止する場合には、副作用の症 ￨
重要な基 :
1 状 、重症度に応じて以下の基準を考慮すること。(「
警告」、「
重大な副作用」の項参照)
￨
1 本 的注意」及び 「
【
組成 ・
性状】
組成
2 0 1 1 年4 月
４
【
禁 忌】(次の患 者 には投 与 しな いこと)
1 本 剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
2 先 天性QT延 長症候群のある患者 [QT間 隔延 長が増悪するおそれ
がある。
](「
慎重投与」、「
重要な基本的注意」、「
相互作用」及び 「
重
大な副作用」の項参照)
3 妊 婦又は妊娠している可能性のある婦人 (「
妊婦、産婦、授乳婦等ヘ
の投与」の項参照)
薬価基準未収載
販売 開始
立していない。
【
使 用 上 の注 意 】
慎重投与 (次の患者には慎重に投与すること)
(1)間 質性肺疾患 のある患者又はその既往歴のある患者 [間質性肺
疾患が増悪又は発現するおそれがある。](「
重要な基本的注意」
及び 「
重大な副作用」の項参照)
(2)QT間 隔延長のおそれ又はその既往歴のある患 者 [QT間 隔延長
が起こるおそれがある。
](「重要な基本的注意」、「
相互作用」及
び「
重大な副作用」の項参照)
(3)心 不全症状のある患者又はその既往歴のある患者 [症状が増悪
するおそれがある。
重要な基本的注意」及び 「
](「
重大な副作用」
の項参 照)
(4)高 血圧症の患 者 [高血圧が増悪するおそれがある。](「
重要な基
重大な副作用」の項参照)
本的注意」及び 「
(5)腎 機能障害のある患者 [本剤の血 中濃度が上昇するおそれがあ
る。](「用法 ・
用量に関連する使用上の注意」及び 「
薬物動態」の
項参照)
重要な基本 的注意
(1)間 質性肺疾患があらわれることがあるので、初期症状 (息切れ、呼
吸 困難、咳嗽 、発熱等)の確認、定期的な胸部画像検査の実施
等、患者の状態を十分に観察すること。また、必要に応じて動脈血
酸 素分圧 (Pao2)ヽ
動脈血酸素飽和度 (Sp02)ヽ
肺胞気動脈血酸
aD02)ヽ
素分圧較差 (A‐
肺拡散能力 (DLco)等の検査を行うこと。
の項参照)
(「
重大な副作用」
QT間 隔延長があらわれることがあるので、投与 開始前及び投与
中は定期的に心電図検査及び電解質検査 (カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム等)を行い、患者の状態を十分に観察すること。ま
た、必要に応じて電解 質を補正するとともに、QT間 隔延長、不整
脈等があらわれた場合には、本剤 の休 薬、減量 又は中止等の適
切な処置を行うこと。(「
相互作用」及び 「
重大な副作用」の項参
照)
不整脈、心不全等の重篤な′
い障害があらわれることがあるので、
投与開始前及び投与中はこれらの症状の発現状況 ・
重篤度等に
応じて適宜心機能検査 (心エコー等)を行い、患者の状態を十分
に観察すること。異常が認められた場合には、本剤の休薬、減量又
重大な副作用」の項参照)
は中止等の適切な処置を行うこと。(「
(4)血 圧の上昇があらわれることがあるので、投与開始前及び投与中
は定期的に血圧測定を行 い、患者の状態を十分に観察すること。
また、必要に応じて降圧剤の投与等を行うとともに、重症、持続性
又は通常の降圧治療でコントロールできない高血圧があらわれた
重大な副作用」の項参照)
場合には本剤の休薬を行うこと。(「
レビン等の上昇を伴う肝障害があ
(5)AST(GOT)、 ALT(GPT)、 ビリフ
らわれることがあるので、投与 中は定期 的に肝機 能検査を行い、
患者の状態を十分に観察すること。異常が認められた場 合 には、
重大な
本剤の休薬、減量又は中止等の適切な処置を行うこと。(「
副作用」の項参照)
(6)手 足 症 候 群 、中毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidcrmal
Necrolytts:TEN)、皮膚粘 膜 眼症候群 (Stevens_Johnson症
候
群)、多形紅斑等の皮膚障害 があらわれることがあるので、患者 の
状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を
行うこと。また、必要に応じて皮 膚科 を受診するよう、患者に指導
すること。(「
重大な副作用」の項参照)
(7)創 傷治癒を遅 らせる可能性があるので、外科 的処置が予定され
ている場合には、外科的処 置 の前に本剤 の投与を中断すること。
外科的処置後の投与再開は、患者の状態に応じて判断すること。
(3)霧 視等 の重 篤な眼障害があらわれることがあるので、投与中は定
期的に眼の異常の有無を確 認すること。異常が認められた場合に
その
は、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。(「
他の副作用」の項参照)
霧視等があらわれることがあるので、自動車の運転等、危険
(9)疲 労 、
を伴う機械 の操 作に従事する際には注意するよう患者 に十分に
その他の副作用」の項参照)
説明すること。(「
(10)本剤を投与する際は、定期的 に血 清カルシウム濃度を測定するこ
と。(「
重大な■ll作
用」の項参照)
を投与する際は、
定期的に甲状腺刺激ホルモン濃度を測定
(11)本剤
すること。(「
その他の副作用」の項参照)
相互作用
本剤はCYP3A4の 基質となる。また、本剤は有機カチオントランスポー
ター2(OCT2)及 びP―
糖蛋 白を阻害することが示されている。
併用注意 (併用に注意するこυ
薬剤名等
臨床症状 ・
措置方法
危険因子
機序 ・
QT間 隔 延長 を起 こす 又 本剤 及びこれらの薬剤
は悪化 させるおそれがあ はいず れもQT間 隔を
るので、QT間 隔延長を起 延長させ るおそれがあ
プロカインアミド、
こすことが知られている薬 るむ 、併用 により作用
ジソピラミド等
,T間 隔延 長 を起 こすおそ 剤と併 用 する場 合 には、が増強するおそれがあ
れがある他 の薬剤
治療 上の有 益 性 が危 険 る。
オンダンセトロン、
性を上 回 ると判 断される
クラリスロマイシン、
場合にのみ使 用すること。
ハロペリドール等
(「
薬物 動態」の項参 照)
冗不 整 脈 剤
キニジン、
C Y P 3 A 誘 導 剤 との併 用 本 剤 の代 謝 には 主 に
DYP3A誘 導剤
により、本 剤 の血 漿 中濃 CYP3A4が 関与してい
フェニMン 、
カルバマゼピン、
度が低下するおそれがあ るため、左記薬剤 のよう
る。(「
リファンピシン、
薬 物 動 態 」の項 参 なCYP3A誘 導 剤 との
ー
バルビツ ル酸系薬物、 照)
併用で、本剤 の代謝が
セイヨウオトギ リソウ(St
充進 し血 漿 中濃 度 が
JOhn's WOrt、 セ ント・
低 下 する可 能 性 が あ
ー
ー
る。
ジョ ンズ ・
ワ ト)含有食
品等
D C T 2 の基質となる薬剤
メトホルミン等
糖蛋自の基質となる薬剤
ジゴキシン、
アリスキレン、
フェキソフェナジン、
サキサグリブチン、
シタグリプテン等
OCT2基 質との併 用 によ 本剤はOCT2の 阻害剤
OCT2基 質
り、OCT2基 質 の血 漿 中 であるため、
濃度 が 上 昇 す るおそれ との併用によりOCT2基
がある。(「
薬 物 動 態 」の 質 の血 漿 中濃度 が増
項参照)
加する可能性がある。
P‐
糖蛋 自の阻
糖蛋 白基質との併用に 本剤はP‐
より、P ‐
本
糖 蛋 白基 質 の血 害剤であることから、
糖蛋白基質との
漿 中濃 度 が 上 昇 するお 剤とP‐
それ が ある。( 「薬 物 動 併用によりP‐
糖蛋白基
質の血漿中濃度が増
態」の項 参 照)
加する可能性がある。
副作用
根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした国内第141相試験に
おいて、本剤が投与された14例全例 (100%)に副作用が認められた。
主な副作用は、皮膚症状 (発疹、ざ療、皮膚乾燥、皮膚炎、そう痒症
下痢10例(714%)、高血圧9例(643%)、
角膜混濁
等)10例(714%)、
6例 (4290/oD、
疲労6例(429%)等であつた。(承認時)
相試験に
根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象とした海外第IⅡ
おいて、本剤が投与された231例中222例(961%)に副作用が認めら
ざ清、皮膚乾燥、皮膚炎、
そう
れた。主な副作用は、皮膚症状 (発疹、
-2-
痒症等)191例 (827%)、下痢 108例(468%)、高 血圧61例 (264%)、
悪心54例 034%)、 疲労43例 (186%)等 であった。(承認時)
用の頻度については、根治切除不能な甲状腺髄様癌患者を対象
■ll作
II相試験及び海外第III相試験 の本剤群の集計に基づ
とした国 内第1ノ
き記載した。また、当該試験で認められていない副作用については頻度
不明とした。
(1)重 大な副作用
1)間 質性肺疾患 (1%未 満):間質性肺疾患 (間質性肺炎、肺
臓炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群等)があらわれること
があるので、患者の状態を十分に観察 し、異常が認められた
重
適 切な処 置を行うこと。(「
場合には本剤の投与を中止し、
要な基本的注意」の項参照)
2)QT間
隔延 長 (10%以 上)、心 室 性 不 整脈 (Torsadc de
含む)(頻度不明):QT間 隔延長、心室性不整脈
pointcsを
(Torsade de pollltesを
含む)があらわれることがあるので、患
者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤
の休薬、
重要な
減量又は中止等の適切な処置を行うこと。(「
基本的注意」の項参照)
3)心 障害 (1∼10%未 満):頻 脈性 不 整脈 (心房細 動、頻脈
等)、心不全等の心障害があらわれることがあるので、患者の
状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤の休
重要な基
薬 、減量又 は中止等 の適切な処 置を行 うこと。(「
本的注意」の項参照)
4)重 度の下痢 (1∼10%未 満):重度 の下痢があらわれることが
あるので、患者の状 態を十分 に観察 し、脱水、電解質異常等
の異常が認められた場合には、本剤 の休 薬、減量又は中止
等の適切な処置を行うこと。
5)中 毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidcrmal Nccrolysis:
Johnson症
TIN)(頻 度不明)、皮膚粘膜眼症候群 (Stevens―
候群)(頻度不明)、多形紅斑 (頻度不 明):中 毒性表皮壊
死融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑があらわれることが
あるので、患者の状態を十 分に観察 し、異常が認 められた場
重要な基本
合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。(「
の項参照)
的注意」
6)重 度の皮膚 障害 (10%以 上):光線過敏 反応、発疹 、皮膚潰
瘍等 の重度 の皮膚障害があらわれることがあるので、患者の
状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤 の体
重要な基
薬、減量又は中止等の適切な処置 を行 うこと。(「
本的注意」の項参照)
7)高 血圧 :高血圧 (10%以 上)、血圧 上 昇 (1∼10%未 満)、高
血圧クリーゼ (1∼10%未 満)等があらわれることがあるので、
患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適
なお、コントロールできない高血圧があら
切な処置を行うこと。
われた場合には本剤の体薬を行うこと。また、高血圧クリーゼ
があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(「
重要な基本的注意」の項参照)
8)可 逆性後 白質脳症症候群 (頻度 不 明):可 逆性後 白質脳
症症候群があらわれることがあるので、痙攣 、頭 痛、視覚障
害、錯乱、皮質盲等が認められた場合には投与を中止し、血
圧のコントロール等の適切な処置を行うこと。
9)腎 障害 :腎不全 (1%未 満)、蛋 白尿 (1∼10%未 満)等があら
われることがあるので、患者 の状態を十 分 に観察 し、異常が
認められた場合には、本剤 の休薬 、減量 又は中止等の適切
な処置を行うこと。
10)低 カルシウム血症 (1∼10%未 満):低 カルシウム血症があら
われることがあるので、患者 の状態を十 分 に観察 し、異常が
認められた場合には、カルシウム剤 やビタミンD製 剤 の投与
また、必要に応じて本剤の休薬 、
等の適切な処置を行うこと。
重要な基本的注意」の項
減量又は中止を考慮すること。(「
参照)
11)肝 障害 :ALT増 加 (1∼10%未 満)、AST増 加 (1∼10%未
満)、血中ビリルビン増加 (頻度不明)等があらわれることがあ
るので、息者 の状態を十分に観察し、異常が認められた場合
には、本剤の休薬、減量又は中止等 の適切な処置を行うこ
と。(「
重要な基本的注意」の項参照)
12)出 血 :鼻出血 (1∼10%未 満)、血尿 (1%未 満)、くも膜下出
血 (頻度不明)等があらわれることがあるので、患者 の状態を
十分に観察し、異常が認められた場合には、本剤 の休薬、減
量又は中止等の適切な処置を行うこと。
10%以 上
消化器
咳嗽、呼吸困難、発声 鼻乾燥
障害
呼吸器
甲状腺機能低下症
頭痛、睡眠障害 (不眠 日の感 党鈍麻、知覚過
症、嗜眠等)、うつ病、敏、感覚鈍麻
味覚異常、聴力低下、
ニューtlバチー、めま
い、
錯感覚、
振戦、
神経
iIB敏
、注意力障害、
不
安、
性欲減退
精神神経系
角膜混濁
眼
疲労
借膜 炎 、眼乾 燥、視 カ 眼の障害、眼 瞼浮腫 、
障害、霧視
緑 内 障 、羞 明 、光 視
症、マイボー ム腺 機能
不全
体重減 少、脱 水、体 重
増加 、疼痛、ほてり、潮
紅、全 身 健 康 状 態 低
下、低カリウム血症、低
マグネシウム血症 、尿
意切迫、
発熱、浮腫
症例数
t m a x〉
む
(h)
AUCO∞
(μ
g・VttL)
3
420
103■
101■353
6
916
186■
168■ 694
101■141
6
392■198
294■118
902■137
3
447■240
321■ 466
114■
447
つｔ ，し 褐 集ヽ ＝ ヽ小 ヽ く 書憲日 ∬詳
血液
内分泌
用量 注D
(mg/日)
5
115■
460
注1)本 剤の承認用量は300mg/日である。
無力症、関節炎、筋骨 騎力低下
格系胸痛、
筋痙縮
ヘモグロビン増加、
リン 貧 血
パ球減少症
筋・
骨格系
その他
1%未 満
“ω
皮膚
1∼ 10%未 満
皮膚症 状 (発 手掌 ・足 底 発 赤 知 覚 長睫毛症、擦過傷、メ
疹、ざ糖、皮膚 不全症 候群 、脱毛症、ラノサイト性母斑、毛髪
乾燥、皮膚炎、爪の障害
成長異常、毛質異常、
そう痒症等)
多汗症、
寝汗
下 痢、悪心、食 消化 不 良、嘔 吐、腹 膵炎、腹部膨 満、唾液
欲減退
庸、便秘、哺下障害、欠乏、放屁、胃腸 音異
国内炎、国内乾燥
常
その後、血漿中濃度は2相性の消失を示した。
後に認められ、
Cmax
及びAUCO_∞は100∼400mgの用量範囲で、ほぼ用量に比例して
した。
増カロ
200,300及 び400mgの 用量
表 日 本人固形癌患者に本剤をloO、
で単回経 口投与したときの薬物動態パラメータ(平均値士標準偏差)
喘嶼
13)消 化管穿子
L:小腸穿孔 (1%未満)等があらわれることがある
ので、
患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合に
は、
本剤の休薬、
減量又は中止等の適切な処置を行うこと。
12)そ の他の副作用
1-:::---::___:1-:::-
――●―‐
400mg(n‐ 3)
―‐督 ‐‐300mg(n=6)
-200m8(n6)
-100mg(n=3)
虚 血 性 脳 血 管 障害 、
狭心症 、治癒 不 良、粘
膜の炎症、低ナトリウム
血 症 、意 識 消 失 、頻
尿、末梢冷感
【
薬物 動態 】
1 血 漿中濃度
(1)単 回及び反復投与D
2 00、
日本人固形癌患者において本剤をloo、
300及び4001ngの
用
量で単回経 口投与したとき、最高血漿中濃度は投与4∼6時間
-3-
24
48
72
96
120
144
投与後時間 lhl
図 バ ンデタニプを100∼400m9の 用量で単 回経 口投与後の
血漿中濃度推移 (平均住 標準偏差)
日本人固形癌患者において本剤を100、
200、
300及び400mgの用
量 で1日1回28日 間反復経 口投与したとき、血漿バンデタニブ濃
度は投与開始後28日以降に定常状態に到達すると考えられた。
表 日 本人固形癌患者に本剤を100、200、300及 び400mgの
用 量で 1日1回28日 間反復経 口投 与したときの薬物 動態 パラ
メータ(平均値土標準偏差)
用量 注D
症例数
(mg/日)
詢詢詢 ②
高齢者 への投与
一般に高齢者 では生理機能が低下していることが多いので、患者の状
態を観察しながら慎重に投与すること。
妊婦、産婦、
授乳婦等への投 与
(1)妊 婦 又は妊娠 している可能性 のある婦人には投与しないこと。ま
た、妊娠可能な女性に対しては、適切な避妊を行うよう指導する
こと。[動物実験 (ラット)で胎児死亡、胎児発育遅延、心血管系の
奇形等が報告されている。
]
(2)授 乳 中の婦人に投与することは避け、やむを得ず投与する場合に
は授乳を中止させること。[動物実験 (ラット)で乳汁 中へ移行する
ことが報告されている。
]
小児等 への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立
していない。(使用経験が少ない)
過量投与
海外臨床試験において、300mgを超える用量を反復投与した際に、発
疹、下痢、高血圧等の副作用の頻度及び重篤 度が高くなったとの報告
がある。
過量投 与が疑われた場合には、特 にQT間 隔延長及びTorsade dc
起こるおそれがあるため、本剤 の投与を中止するとともに速や
pointcsが
力ヽこ心電図検査を行うなど観察を十分に行い、症状に応じ適切な処置
を行うこと。
適用上の注意
薬剤交付時 :
PTP包 装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。
lPTPシートの誤飲により、硬 い鋭 角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿
孔を起 こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されて
いる。]
その他の注意
ラット反復 投与毒性試験において、ヒトにおける曝露量よりも低い曝露
エリンの
量で、肺、肝臓、腎臓、陣臓等にリン脂質症に関連する所見 (ミ
渦状形成による細胞質の空胞化)が認められた。
0
Cm,x
6g/五L)
(h)
AUCO,4
lL)
(μ
g・hl■
累積係 数 注)
3
1200■583
4
205■ 500
142■ 18
4
922■259
6
183■571
62■19
3
1580■302
6
299■460
5
1
2050
2
1)本 剤の承認用量は300mg/日
300mg/ である。
中央値
累積係数=28日目のAUC024/1日目のAUC024
食事の影響 (外国人における成績)の
健康被験者 (n=16)を対象に、本剤を300mgの 用量で食後に投与
したとき、
本剤 のAUCに は食事による影響は認められなかった。本
剤 のCmaに は、空腹時投与に比べ、食後 投与で僅かな(11%)減
少が認められた。
分布
ル ッ
プ
″ο試験において、本薬はヒト血清アルブミン及びヒトα「酸性糖蛋
白に結合し、蛋白結合率は約90%で あるめ。
代謝 (加 ,″ο
試験及び外国人における成績)
健康男性被験者に14c標識バンデタニブを単 日経 日投与 したとき、血
漿、尿 及び糞中に、バンデタニプのル オキシド体 及びM脱 メチル体が
検 出された。尿及び糞 中には少量 のグルクロン酸 抱合体も認められ
J″ο試験において、V脱 メチル体は主にCYP3A4に より生成
ル ν
たの。
しり、7v_ォキシド体 はフラビン含有 モノオキシゲナーゼ (FM01及 び
FM03)に より生成した5、
排泄 (外国人における成績)の
口C標 識 バンデタニプを単 回経 口
健康男性被験者￨こ
投与したとき、投
与後 21日 までの総 放射能排泄率は約69%で あった。糞及び尿中には
それぞれ投与した放射能の約44%及 び25%が 排泄 された。
特殊集団における薬物動態
(1)腎 機能障害者における薬物動態 (外国人における成績)。
クレアチニンクリアランス(CrCL)に基づく軽度 (CrcL:50mL/min
以上80mL/min以 下)、中等度 (CrcL:30mL/mm以 上50mL/min
ル ν,"試 験 にお いて、CYPIA2及
7
び 2C9に 対 す るバンデ タニ プ の
誘導作用を評価した結果、バンデタニプはCYPlA2及 び2C9を誘
導することが示された。
lD
(7)乳 癌耐性タンパクlBCRP)に対するバンデタニプの阻害作用
ル ッ
プ
″ο試験において、バンデタニブはBCRPを 若干 阻害する
:11 9μ
(IC50値
g/mL)ことが示された。
QTc間 隔に及ぼす影響 (外国人における成績)')
))を単独投与したと
バンデタニブ (700mg注
健康被験者24例を対象に、
バンデタニブと5HT3
また、
きQTc間 隔の延長 (11 4ms)が認められた。
バンデタニ
拮抗薬であるオンダンセトロン(32mg)を併用投与したとき、
ることが示され
ブ単独投与に比べてさらにQTc間 隔が延長 (10 8ms)す
た。
注)本剤の承認用量は300mg/日である。
【
臨床 成績 】
国内第Иl相試験 1つ
根治切除不能な甲状腺髄様癌患者 (14例)を対象として、本剤300mg
/日※の安全性及 び忍容性を検討する非盲検第1/11相
試験を実施し
た。有効性解析対象集団 (13例)における客観的奏効率は385%(5/
13例)であった。
※中等度腎機能障害患者では200mg/日
試験19
海外第!ll相
根治切除不能な甲状腺髄様癌患者 (本剤群231例、プラセボ群100
FII)を
対象として、
本剤300mg/日の有効性及び安全性をプラセポと比
較する二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験を実施した。主要評価項
目である画像中央判定に基づく無増悪生存期間の最終解析結果 (中
95%信 頼区間〕
プラセボ
央値 〔
)は、本剤群でNEX〔249∼ NE〕力月、
群で193〔151∼NE〕力月であり、
本剤はプラセボに対し統計学的に有
意な延長を示した(ハザード比046、95%信 頼区間031∼ 069、P=
00001〔ログランク検定〕
2009年7月31日データカットオフ)。
、
※NE:Not Eslmablc(推定不可)
無増葱生存奉 ＯＣ
満)の腎機能障害者、並び
未満)及び重度 (CrcL:30mL/min未
に健康被験者 (CrcL:80mLttin超)を対象に、本剤800mg注)を
単回経 口投与した。軽度、中等度及び重度腎機能障害者では、
バンデタニプのAUCは それ
腎機能が正常な健康被験者に比べ、
58%(中等度)及び74%(重度)高値を示した。
ぞれ43%(軽 度)、
一方、バンデタニブのCmハは軽度、中等度及び重度腎機能障害
者では、腎機能が正常な健康被験者に比べ、それぞれ7%(軽
9%(中 等度)及び11%(重度)高値を示したが、明らかな差異
度)、
は認められなかった。
2)肝 機能障害者における薬物動態 (外国人における成績)η
d―
Pugh分類A)、中等度 (ChJd‐
P ugh分類B)及び重度
軽度 (Ch■
類C)の肝機能障害者、並びに健康被験者を対象
(chnd_Pugh分
バンデタニブの
に、本剤を800mg注)の用量で単回経 口投与した。
AUCに は、健康被験者といずれの肝機能障害者との間で差は認
められなかった。一方、バンデタニブのCmaxに
は、健康被験者と軽
度あるいは中等度肝機能障害者の間に差は認められなかったもの
の、健康被験者に比べ、重度肝機能障害者ではCma、
は29%低
かつた。
薬物相互作用
(1)リファンピシン(CYP3A誘 導剤)との併用による影響 (外国人にお
ける成績)。
健康被験者 16例を対象に、バンデタニブ300mg及びリファンピシ
バンデタニプ単独投与に比べ、
ン600mg/日を併用投与したとき、
バンデタニプのCmJこは、リ
バンデタニプのAUCは 40%減 少した。
ファンピシン併用による影響は認められなかった。
(2)メ トホルミン(OCT2基 質)との併用による影響 (外国人における成
績)"
健康被験者 14例を対象に メトホルミン1000mg及びバンデタニブ
800mg注)を併用投与したとき、
メトホルミン単独投与に比べ、メト
メトホ
ホルミンのAUC及 びCmaxはそれぞれ74%及 び50%増 加し、
ルミンの腎クリアランスは52%減 少した。
糖蛋白基質)との併用による影響 (外国人における
(3)ジ ゴキシン(P―
成績)"
ジゴキシン0 25mg及びバンデタニブ
健康被験者 14例を対象に、
ジゴキシン単独投与に比べ、
ジゴキシ
300mgを併用投与したとき、
ンのAUC及 びC… はそれぞれ23%及 び29%増 加した。
c4)イ トラコナゾール (CYP3A阻 害剤)との併用lよる影響 (外国人に
おける成績)め
バンデタニブ300mg及 びイトラコナ
健康被験者15例を対象に、
バンデタニブ単独投与時
ゾール200mg/日を併用投与したとき、
/。
バンデタニブのCma、
に比べ、
バンデタニプのAUClま9°
増加した。
には、
イトラヨナゾール併用による影響は認められなかった。
(5)ミダゾラム(CYP3A基 質)との併用による影響 (外国人における成
績)"
バンデタニブ800mg注)及びミダゾラム
健康被験者 17例を対象に、
バンデタニブはミダゾラムの曝露量に
75mgを 併用投与したとき、
影響を及ぼさなかった。
Ю
(6)cYPlA2及 び2C9に対するバンデタニブの誘導作用 )
期 間 ( 月)
(n)
カプレルサ 231
プラセボ 100
196
71
169
57
140
45
40
13
1
0
0
0
Mder曲線 (最大解析対象集団)
図 無 増悪生存期間のKattan‐
【
薬効薬理】
1 抗 腫瘍効果
プ
″ο
(1)ル ツ
バンデタニブは、
朋 r遺 伝子変異を有するヒト甲状腺髄様癌 由来
TT及 びMる CRC-1細 胞株 (それぞれc634W及 びM918T変 異)
の増殖を抑制した15)。
′
ν
ο
(2)ル ν
バンデタニブは、TT細 胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて
腫瘍増殖を抑制したいヽ
2 作
用機序
・
バンデタニブは、ヒト甲状腺髄様癌 由来細胞株のVEGFR-2、EGFR、
RET等 のチロシンキナーゼのリン酸化を阻害することにより、細胞増殖
を抑制した15、
・
バンデタニブは、ヒト屑帯血管 内皮細胞 (HUVEC)の VEGF■ 2及び
EGFRの チロシンキナーゼのリン酸化を阻害し、VEGF又 はEGF刺 激
′ヽ
によるIIIJVECの増殖を抑制した“〉
・
ヒト肺癌 由来CJu_6又 はA549細 胞株を皮下移植したヌードマウスに
おいて、バンデタニブによる血管内皮細胞数減少、
腫瘍血管数減少
。
等が認められた1つ
一般名
化学名
【
有効成分に関する理化学的知見】
:バンデタニブ(Valndctanib)(JAN)
: N-(4-bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-[(I -methylpiperidin4-yl.lmethoxyJquinazolin-4-amine
構造式
H3C
分子式 :C2州 24BrFN402
分子量 :47535
性状 :本 品は自色の粉末である。
【
承認 条件】
1 医 薬品リスク管理計画を策定の上、
適切に実施すること。
2 国 内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定
数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用
成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握する
とともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、
本剤の適正使用に必要な措置を講じること。
包装】
【
カプレルサ錠 100m9:[PT]50錠(10錠x5)
主要文 献】
【
1) Tamurち T,et al:J Thorac Oncol, 1(9), 1002,2006
2) Martin, P, et al:Clin Ther, 34(1),221,2012
3)社 内資 料 (血漿蛋 白結合 率、2000)
4)社 内資 料 (チトクロームP450による代謝、2004)
5)社 内資 料 (フラビン含 有モノオキシゲナーゼによる代謝 、2004)
6)社 内資 料 (腎機 能障害者における薬物動態試 験、2009)
7)社 内資 料 (肝機能 障害者 における薬物動態試 験、2009)
3)Martin,P,et al:Drugs R D,11(1),37,2011
9) JohanssOn,S,et al:Clin Pharmacokinet,53,837,2014
10)社 内資 料 (チトクロームP450に及 ぼす 本薬 の酵 素誘導 作用 、
2007)
11)社 内資料 (各種トランスポーターに及 ぼす 本薬 の阻害 作用 、2008)
12)社 内資 料 (本薬及びオンダンセトロンによる心 筋 の再 分 極 に対する業
力学 的作用 、2004)
13)社 内資 料 (甲状腺髄 様癌患者を対 象とした国 内第フⅡ相 臨床試験)
14)WellS,SA,et al:J Clin Oncol,30(2),134,2012
15)Vitagliano,D,et al:Endocrine_Relatcd Cancer,18,1,2011
16)Brave,SR,ct al:Int J Oncol,39,271,20H
17)Wcdge,SR,ct al iCanccr Rcs,62,4645,2002
文 献請 求先 ・
【
製 品情 報 お問 い合 わせ 先 】
主要文献に「
E載 の社内資料につきましても下記にご請求ください。
アストラゼネカ株式会社 メ ディカルインフォメーションセンター
〒530-0011大 阪市北区大深町3番I号
団
0120‐
1 89-115
FAX 06-6453-7376
【
投 薬期 間制 限医薬 品に関する情 報 】
本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第97号 (平成20年3月19日
付)に基づき、薬価基準収載から1年を経過する月の末 日まで、投薬 (あるい
は投与)は1回14日分を限度とされています。
ープの登録商標で■
スト
ラゼネカ切レ
③:ア
製造販売元
アヌ門 ゼネカ株式会社
大阪市北区大深田
]3番 1号
uneC'
様式 3
(報道発表用)
1
販売名
ヨンデリス点滴静注用 0.25mg,ヨ ンデリス点滴静注用 lmg
2
一般名
トラベ クテジン
申請者名
大鵬薬品 工業株式会社
成分 ・含 量
ヨンデ リス点滴静注用 0 . 2 5 m g
( 1 バイアル中 ト ラベ クテジン 0 . 2 5 m g 含有)
ヨンデ リス点滴静注用 l m g
( 1 バイアル中 ト ラベ クテジン l m g 含 有)
用 法 ・用 量
通常, 成 人には トラベ クテジ ンとして 1 回 1 2 m g / m 2 ( 体 表面積) を 2 4
時間 か けて点滴静注 し, 少 な くとも 2 0 日 間休薬す る. こ れ を 1 サ イ ク
ル として , 投 与 を繰 り返 す 。なお , 患 者 の状態 によ り適宜減量す る.
6
効能 。効 果
悪性 軟部 腫瘍
7
備考
4
添付文書 (案)を 別紙 として添付
本剤 は ,DNAの
副溝部分 に結合 し,ヌ ク レオチ ド除去修復機構
を阻害す る こと等 によ り細胞死及 び細胞 周期停止 を誘導 し,腫 瘍
の増殖 を抑 制す る と考 え られて いる抗悪性腫瘍剤で ある。
希少疾病用医薬品
2015年 9月 作成 (第 1版 )
毒薬,処方箋医薬品 (注意― 医師等の処方箋によ り使用すること)
ヨル=り ①
繭 動開025mg
2 0 0 7 年9 月
ヨ,デ 」鷹=。痛硼筋"mg
Yonde″
o,0.25mg・fmg
%′.yゎ"s′
点滴静注用 トラベクテジン
【
警
告
】
<投 与開始基準>
υ化
本剤は 緊 急 ‖
キ￨ 二1 分 対応 できる医療 施設 において、がノ
・
‐
′
・経験 を1 寺
ノ1 矢
二￨ タル 1 1 1 1 識
ノ↓
′と■ 4 く
去十
‖" ブ
.‐
療′
却 の投 ′
J 力i
l i :に
例つ いてυノみ投 与する こと ヽ た 治
適 リリと判l 断さオ るイ
療 開始 に 先 l r ら、患 者 又はモυソ家族￨ [ 有効性 及び危険性 を 1
いらr 芝与す る [ と
分説明 し 「1 意を得【 ′
禁忌 (次の患者には投与 しないこと)】
【
1 本 剤の成 分 に対 し重篤な 過敏 症 の既 往歴のある患 者
2 妊 婦又は妊娠 している可 能性 のある婦ノ
、( 「
妊婦、産婦, 授
乳婦等 への 投与」の項参照)
組
成
性
l バイ アル中
トラベ クテジ ン0 2 5
製 白糖 1 0 0 m g , リン
ニ 水素 カ リウム6 8
状
l バイアル中
トラベ クテジン1
精製 白糖400 mg,リ ン
二水素 カ リウム272
白色 の塊 又は粉末 (凍結 乾燥注射剤)
項 目
好 中球 数
ヘ モ グロ ビン
90ノ dL 以 上
血 小板 数
アル フミン
10× 104/mm`以 上
総 ビ リル ビ ン
AST(GOT)
ALT (GPT)
ALP*
15mノdL以 下
【 効 能 ・効 果 】
施設基準 値上限 の 2 5 倍 以
下
CK(CPK)
< 減 量基準>
項 目
減 量基 準
好 中球数
5 0 0 / n l n t `満が
未 6 日 間以 上 持続 す る 又
未
は 5 0 0 / 1 F l m 3満で発熱
、感染 を伴 う
血 小板 数
約 1 ( 生 埋 食 塩 液 に対す る比 )
25ノ dL 以 上
30 mL/min以
クレアチニンクリアランスギ
上
メ: 原疾患 に起因す る場合 を除 く
2:計
■
G a u h 式を用 いて算 出 実 測 した場合
算値は C o c k c r O_■
は, 実 測 値 にて本基準 を満たす こと
減量基準」 に該 当す る副作用が発現 した場 合は, 1 段
(2)「
階 ごとに減量す る こと た だ し, 最 低投与量 は 0 8 m g / m 2
とす る
25× 10・/mm'未
総 ビリル ビン
注 1 ) ト ラベ クテジ ン 0 2 5 m g 相当量/ 5 m L 生埋食塩液 又は ト
ラベ クテ ジ ン l m g 相当量/ 2 0 m L 生
埋食塩液
基準値
1500/mm`以 上
満
15mげ dLを 超 え る
投与後 2 1 日 日以降 に施設 基準値上限の
2 5 倍 を超 える
AST(GOT)
ALT (GPT)
ALP
施 設 基 準 値 上 限 の 2 5 倍 を超 え る
グレー ド3 * ' 以上
非 血液毒性
*'':CTCAE(CommonTerminologyCriteria for Adverse Events)
v c r J o n 4 0準にじる
悪性軟部 腫瘍
I爾 罷 丁砺 栗正面 蓮丁 石面 雨 あ 要薇 5
1
「
11 本 剤 の化学療法未治療例 にお ける有効性及び安 全性は確 ￨
1 立 していな い
￨
2 臨 床試験 に組み入れ られた病 理組織型以外 の患 者 におけ
る本剤の有効性及び安全性は確立 していな い
3 「 臨床成績」 の項 の 内容 を熟 知 し, 本 剤 の有効性及び安
全性 を十分理解 した上で , 本 剤以外 の治療 の実施 について
も慎重 に検 討 し, 適 応患 者 の選択 を行 うこと ( 「 臨床成
績」 の項参照)
【 用 法 ・用 量 】
通常,成 人には トラベ クテジンとして 1回 12 mym2(体
表面
< 減 量の 目安>
減量段階
通常投与量
l段 階減量
2段 階減量
投与量
12mノ m2
10mノ m2
08 mJm`
【使 用 上 の注 意 】
1 . 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること)
髄抑制 のある患者 [骨髄抑制が増強す るおそれがある ]
(1)骨
染症 を合併 している患者 [骨髄抑制 によ り,感 染症が悪化
(2)感
す るおそれがある ]
機能障害のある患者 [安全性は確立 していない ]
(3)肝
ノ
l=き
￨"与
[1こiY・
ピι
斗ヵリ
TЪ 軍』ど I=塁￨ド
慧薯 l「篭
F受査蛍注1
(1)AST(GOT),ALT(GPT)等
積 )を 24時 間かけて点滴 静注 し,少 な くとも 20日 間休 薬す
の状態 によ り適宜 減量す る
I斎藤丁
百憂正面蓮丁石面 正あ百憲5
「
の 上 昇 を伴 う肝 機 能 障害 が あ
らわ 才] る r ル が あ るの で , 定 期 的 に肝 機 能 検 査 を行 うな ど,
―
￢ 患 者の状態を十分̀に観察 す る こと 異 常 が認 め られた場合
1本 剤 と他 の 抗悪性 腫瘍剤 との併 用 について ,有 効性及び
には減量 , 休 薬 又は中止等の適切な処置 を行 うこと
安 全性は確立 していな い
髄機能が抑制され, 敗 血症性 シ ョック等 の好 中球減少 に
(2)骨
2薬 液 が漏 出 した場 合,重 度 の組織障害を起 こすおそれが
伴 う感染等があ らわれ る ことがあ るので , 本 剤 投与 開始 前
あるので,中 心静脈か ら投与す る こと
及 び投与 中は定 期的 に血液検 査 を行 うな ど, 患 者 の状 態 を
3本 剤 の投与時 には生理食塩液 (点滴静注用 0 25mgi5 mL,
十 分 に観察す る こと 異 常が認め られ た 場合 には減量 , 休
点滴静注用 lmg:20五 0に よ り溶解 して トラベ クテジ ン
薬 又は中止等の適切な処置 を行 うこと
005 mg/mLの 濃度 に した後 ,必要量を注射筒で抜き取 り,
紋筋 融解症 が あ らわれ る ことが あ るので , 筋 肉痛, 脱 カ
(3)横
500 mL以 上の生 理食塩液 で希 釈すること
等 の症状 を観察す る とともに,本 剤投与 開始 前及び投与
1 感
中は定 期的に CK(CPK)の
検 査を行 うな ど、思者の状態 を
14本 剤 の投与 にあた っては,以 下 の 基準を参考 に必 要 に応 ￨
分 に観察 す る こと 異 常が認め られ た場 合 には投与 を中
￨ じ て, 休 薬又は減量す ること
￨
十
投与開始基準」の基 準値 1
￨ ( 1 ) 本剤投与 開始前 の臨 床検査 値が 「
上 し, 適 切な処置 を行 うこと
￨ を 満た さな い場合は , 本 剤 を投与 しない又は基準値 に回 ￨ ( 4 ) 生 殖可能な年齢 の患者 に投与す る場合 には, 性 腺 に対す る
1 復 するまで投与を延期すること
その他の注意」の項参照)
… …_ _ _ _ _―
‐
…
_ ―――
―
」 影 響を考慮すること ( 「
3 . 相互作用
本剤は, 主 にチ トクローム P 4 5 0 ( C Y P ) 3 A 4 により代謝される
併 用 注 意 ( 併用 に注 意 す る こ
臨床症状 ・措置方法
薬剤名等
機序 ・危険因子
これ らの薬剤のC
C Y P 3 A 阻害剤
本剤の血漿中濃度が 上昇
( ケトヨナゾール し,副 作用の頻度及び重症 YP3A阻 害作用に
注η
, ク ラリスロマ 度が増加するおそれがある よ り,本 剤の代謝
イシン, ア プレビ ので,CYP3A阻 害作用 のな が阻害 され ると
い又は弱 い薬剤への代替を 考えられる
タント等)
考慮すること 併 用が避け
られな い場合 には,患 者の
状態 を慎重に観察 し,副 作
用発現に十分注意す るこ
と (「 薬物動態」 の項参
照)
これ らの薬剤等
3YP3A誘 導剤
本剤の血漿中濃度が低下
し,本 剤の有効性が減弱す のCYP3A誘 導作
(リファンピシ
ン,フ ェノノウレビ るおそれがあるので,CYP3 用 によ り,本 剤の
タール,セ イ ヨウ A誘 導作用のない又は弱 い 代謝が促進 され
オ トギ リソウ (St 薬剤へ の代替を考慮するこ ると考え られる
John's Wo■ 1セ と (「 薬物動態」の項参
ン ト ・ジョー ン 照)
ズ ・ワー ト)含 有
食品等)
注 2)ケ トヨナ ゾー ルの注射剤及 び経 口剤 は国内未承認である
4.副作用
<国 内臨床 試験 成績 >
国 内臨床 試験 にお ける副作用発現率 は 986%(72/73例 )であっ
た 主 な 副作用 は,悪 心 904%(66例 ),好 中球減少 877%(64
例 ),A『 (GPT)上 昇 712%(52例 ),自 血球減 少 644%(47
昇 589%(43
例 ),食 欲 減退 630%(46例 ),AST(GOT)上
例),倦 怠 感 548%(40例 ),便 秘 479%(35例 ),嘔 吐 397%
GTP上 昇 384%(28
(29例 ),血 小板減少 384%(28例 ),γ―
例 ),貧 血 329%(24例 )で あ つた (承 認時)
注"
(1)重大 な 副作用
1)肝不全 ,肝機能障害 :肝不全 (頻度不明注0)及 び AST(GOT)
の上昇 を伴 う肝機能 障
(589%),ALT(GPT)(712%)等
害が あ らわれ る ことがあるので ,観 察 を十分 に行 い,異 常
が認 め られた場合 には減量 ,休 薬又 は中止等 の適 切な処 置
を行 うこ と
2)骨髄 抑制 :好 中球 減少 (877%),自 血 球減少 (644%),血
小板減少 (384%),貧 血 (329%),リ ンバ球減少 (274%),
発熱 性好 中球 減少症 (151%)が あ らわれ る ことが あ るの
で,観 察 を十 分 に行 い,異 常が認 め られた場合 には減量 ,
休 薬 又は 中止等 の適切な処置 を行 うこと
3)横紋筋 融解症 :横紋 筋融解 症 (14%)が あ らわれ る ことが
あ るので ,観 察 を十分 に行 い,筋 肉痛 ,脱 力感 ,CK(CPK)
上昇 ,血 中及び尿 中ミオ グ ロビン上 昇等 が認 め られた場合
には投与 を中止 し,適 切な処 置 を行 うこと
4)重篤 な過 敏症 :過 敏症 (頻度不 明注0)に よ り死 亡に至 っ
た例 も報 告 されて いるので ,観 察 を十分 に行 い,異 常が認
め られ た場合 には投与を直ちに中止 し,適切な処置 を行 うこ
と
5 ) 感染症 : 肺 炎 ( 1 4 % ) , 敗 血症性 ショ ック ( 頻度不 明注0 )
等 が あ らわれ る ことが あるので , 観 察 を十分 に行 い, 異 常
が認 め られた場合 には減量 , 休 薬又 は中止等 の適 切な処 置
を行 うこ と
注 3)副 作用 の頻度 は,国 内臨床試験 の成績 に基づき記載 した
注 4)海 外で報告された ものについては頻度不明 とした
注⊃
(2)その他 の副作 用
次 のよ うな副作 用が あ らわれた場合 には ,症 状 に応 じて減量
休 薬等 の 適 切な処置 を行 うこと
200/0以上
卍
5∼20°
/。
未満
50/0未満
頻度不明`'
＝
孫
経
精 神
悪心,食勧 口内炎,下痢, 消化不良,腹 痛 膵炎
消 化 審 不振,便 味覚異常
秘,嘔 吐
ALP上 昇,ビ
GTP上
Y―
肝 鵬
リル ビン上昇
昇
頭痛
浮動性めまい, 錯感覚
末梢感覚性神経
障害,不 眠症
呼 吸 器
筋肉痛, C K
rCPK)上昇
筋骨格弄
咳嗽,呼 吸困難
関節痛,背 部痛
低血圧
循 環 器
潮紅
皮膚 ・J
脱毛,注 射部位 注射部位壊死,
反応
注射部位紅斑,
l 司ヽ
7J12・
1ユメ￨プ
ロ,
卜租 職 労
皮下溢血
発熱,疲 労, クレアチエ ン上 静脈炎
昇,低 カリウム
浮腫
血症,脱 水,ア
そ の 刊
ルブミン減少,
体重減少
注 3)副 作用 の頻度は,国 内臨床試験 の成績 に基づき記載 した
注 4)海 外で報告された ものについては頻度不明 とした
倦怠感
5.高齢者 へ の投与
一 般 に高齢者では生理機能が低下 してい ることが多い ので ,
患者 の状 態 を十分に観 察 し,慎 重 に投与す ること
6.妊婦 ,産 婦 ,授 乳婦等 へ の投与
(1)妊婦 又 は妊娠 して い る可 能性 のある婦 人 には投与 しな い
こ と ま た ,妊 娠す る可 能性 の ある婦 人及び パ ー トナ ー が
妊娠 す る可能性のあ る男 性 には ,適 切な避妊 を行 うよ う指
導 す る こと [ラ ッ トで本 剤 の胎盤及び 胎児へ の移 行 が確認
されてお り,胎 児 へ の影 響又 は催奇 形性 を示 す可能性が あ
る ま た,動 物試験 で は精 巣 へ の影 響及び遺伝毒性 が認 め
られて い る ]
(2)授乳 中 の婦 人 には本 剤 の投 与 期 間 中は授乳 を避 け させ る
こと [ヒ トで乳汁 移行 に関す るデ ー タはな い ]
7.小児 等 へ の投与
低 出 生体 重児 ,新 生児 ,乳 児 ,幼 児 又は小児 に対す る安全性
は確立 して いな い [国 内 にお ける使用経験がな い ]
8過 量投与
本剤 の過量投与 に対す る解 毒 剤は知 られて いな い
過量 投与が行われた場合 には,観 察 を十 分 に行 い ,異 常が認
め られた 場合 には,対 症療 法等 の適切な処 置 を行 うこと
9.適用上の注意
(1)調製時
1)本剤 の調製 にあた って は,溶 解 時及び希釈時 は生理食塩
液 を使用す ること ま た ,本 剤は他 の 薬剤 とは混注 しな
い こと
2)本剤 は細胞毒性 を有す るため ,調 製時 には手袋 を着用す
る ことが望 ましい 皮 膚 に本剤,溶 解液及 び希釈液が付
着 した場合は,直 ちに多量 の流水及び石 けんで よ く洗い
流す こと
3)溶解 液 及び希釈液 は調 製後速 やか に使 用す る こと 溶 解
か ら 30時 間以内 に投与 を終 了す ること
(2}投与経路 :必ず中心静脈か らの点滴投与 と し,末 梢静脈 ,
皮下,筋 肉内には投与 しな い こと
(鋤投 与時
1)静脈内投与 に際 し,薬 液が血管外 に漏 れ ると,注 射部位 に
硬 結 ・壊死 を起 こす ことがあるので,薬 液が血管外 に漏れ
ないように投与す ること
2)他の薬剤等 との配 合 又は 同 じ静注 ライ ンでの 同時注入は
避 ける こと
<調 製方法>
1)無菌的環境下の安全キ ャ ビネ ッ ト内で,025 mgバ イアル
には 5 mL,l mgバ イアルには 20 mLの 生理食塩液 をシリ
ンジで注入 し溶解 す る 溶解液 の使用 は,1回 のみ とす る
2)完全に溶解するまでバイアル を振 とうす る 溶 解液は無色
澄 明である ことを確認す る
3)必要 な量 の溶解 液 をバ イ アルか ら抜 き取 り,500 mL∼
1000 mLの 生理食塩液 の入 つた点滴バ ッグに注入す る
10.その 他 の注意
(1)遺伝毒性 に関 して ,細 菌 を用 いた復帰突然変 異試験 ,哺 乳
類培養細 胞 を用 いた染 色 体 異常試験及び マ ウス の骨髄細胞
を用 いた小核試験 にお いて ,陽 性 の結果が報告 されて いる
(2)ラッ トに トラベ クテジ ン 50肥 μゴ日以 上 (AUCに 基 づ く
用量比較 で臨床曝露量未満)を 3週 間 ごとに反 復投与 した
と ころ,精 巣 の精上皮変 性 ,精 子 巨細胞 の 出現 ,精 巣 上体
の細胞残 屑及び雌 にお いて性 周期 の若千 の 遅延 が認 め られ
て いる ま た,サ ル に トラベ クテジ ン 70肥 火ノ日 (AUCに
基 づ く用量 比較で臨床 曝露量未満)を 3週 間 ごとに反復投
与 した と ころ,未 熟精巣 の発 生頻度 増加が認 め られて い る
(3)サル に トラベ クテ ジ ン 25肥 量g/日以 上 (AUCに 基 づ く用
量 比較で 臨床曝 露量未満)を 3週 間 ごとに反復投与 した と
ころ,網 膜浮腫 が認 め られて いる
(4)海外で,本 剤投与後 に白血病 ,骨 髄異形成症候群等 の 悪性
腫瘍が発 生 した との報告が ある
【薬 物 動 態 】
1.血漿 中濃度 1)つ
(1)日本人の悪性軟部 腫瘍患者 に本 剤 12 mg/″を 24時 間かけ
て点滴静注 した ときの血漿 中 トラベ クテジ ン濃度 は多相 性
の消 失 を示 し,平 均 の最終相 消失半減期 は 107時 間で あ っ
た
(pゴn,L,
1000
ｍ漿 中 濃 度
0
24
43
72
96
120
144
168
点 滴 開 始 か , ) の時 間 ( h )
本剤を 1 2 m g / m 2 で2 4 時 間点滴静注 したときの
血漿中 トラベクテジン濃度推移
平均値+ 標準偏差 ( 貯3 7 )
デキサメタゾンリン酸エステルナ トリウム : 本剤投与開始約 3 0
分前 に 2 0 m g を静脈内投与
660
(247)
343
颯ｍ
1660
(1720)
Ｌ
ＣＭ
243
147, 272
７
０ｍ
︲
Cttx
AUC証
rDυ.nT、 ` n g h / m T ヽ
” い
嘘ｍ
2 4 時 間点滴静注 したときの
本剤を 1 . 2 m g / m 2 で
トラベクテジンの薬物動態パラメータ
3040
(104)
(1170)
C m ょは n = 7,
中央 値 ( 範囲) 」, t じ及び Cma
その他 は n=33
デキサメタ ゾン リン酸 エス テルナ トリウム :本 剤投与開始約 30
分前 に 20 mgを静脈内投与
(2)外国人患者 (固形癌 ,肉 腫)に 本剤 を 24時 間か けて点滴
静注注つした場 合,005∼ 18 mym2の 用 量範囲で Cmax及び
AUC48hに用量 比例性がみ られた
(3)外国人 の固形癌患者 に本剤 15 mg/rを 24時 間か けて 21
日を 1サ イ クル として反復 点滴静注注,し た とき の CmⅨ,
AUCinf及び CLに つ いて,サ イ クル 1と 2と の 間 に明確な差
異 は認め られなか った
本剤 を 21日 サ イクルで反復投与 した ときのサイ クル 1及 び
2に おける トラベ クテ ジンの薬物 動態パ ラメ ータ (1.5 mg/m2,
２
ｄ
Ｖ ０
r,ノmr、
(ns h/ml\
568
４η
２
2
241
(20, 265
235
20, 256｀
Ｌ恥
Ｃ
1
嘔ｍ
サイク
ル
2 4 時 間点 潤 静 注 圧り , 海 外 デ ー タ )
Cmx
AUCN
識 トラベ クテジ ン 1l mgを ヒ トに投与 した ときの総
(2)14c標
放 射能 の AUChfに 対す る未変 化体 の AUCげ 比 につ いて,3
時 間かけて点滴 静注 した際 の 6例 の平均値 は 0082,24時 間
か けて点滴静注 した際 の個 別値 (峙2)は それぞれ o077及
び 0086で あ り,血 漿 中にお いて ,未 変 化体 と比較 して代謝
物 の 占め る割 合 が大き い ことが 示唆 された (外国人デ ー タ)
注 5)
4.J卜
泄 (外国人デ ー タ)η
14c標
固形癌患者 (貯8)に 1l mgの 用量で
識 トラベ クテジ ン
を 24時 間又 は 3時 間か けて点滴 静注注,し た とき,17日 間 ま
で に投与 された放射能 の 576%が 糞 中に排泄 され ,lo日 間 ま
で に尿 中 には 58%が 俳泄 され た 未 変化体 は排泄 された放射
能 の 1%未 満で あった
5.相互作用 (外国人デ ー タ)8)∼Ю)
3時 間
(1)固 形癌患者 (H例 )に 本 剤 02又 は 0 58 mg/1n2を
か けて点滴静注 ♂.注"す る とともに,ケ トコナ ゾール *5200
mgを 本剤 の 投与 12時 間前 か ら 12時 間 ごとにそれぞれ計 6
又 は 15回反 復経 口投与 した 際に,ケ トヨ ナ ゾール非 併用時
(本剤 13mノm2,用 量補 正 )と 比較 して ,本 剤 058mノぽ
それぞれ 21及 び 66%増
投与時 (8例)の Cma及 び AUClastは
加 した
(2)固 形癌患者 (8例)に リフ ァンピシン 600 mg(第 1∼6
日目)を 1日 1回 反復経 口投与す る とともに ,本 剤 13mノm2
,(第 6日 目)し た際 に
を 3時 間かけて点滴静注 *4,注
,リ ファ
ンピシン非併用 時 と比較 して ,本 剤 の CmⅨ及 び AUC耐 はそ
れぞれ 22及 び 38%低 下 した
(3)悪 性軟部腫瘍患者 (38例 )に 本剤 13,15又 は 165口um2
を 3時 間 かけて点滴静注 注'す るとともに,デ キサメタ ゾ
ン 4 mgを 1日 2回 ,本 剤 の 投与前 日か ら 4日 間反復経 口投
与 した際 に,デ キサ メタゾ ン非 併用 時 と比較 して ,本 剤 の
ク リア ランス (17例)は 28%増 加 した
■ 本剤投与 30分 以 上前 にデ キサ メタゾ ン リン酸 エス テルナ
トリウム 20 mgを静脈 内投与す る こととされた
*S:経口剤 は国内未承認
注 5)本 剤 の承 認用法 ・用量 :1回 12 mym2(体 表面積)を
24時 間かけて点滴 静注 1サ イ クル を 21日 間 と して ,
投与 を繰 り返す
【臨 床 成 績 】
10
悪性軟部腫瘍 第 ‖相臨床 試験
ア ン トラサイ ク リン系 な どの使用 可能 な 抗 悪性腫瘍 剤 によ
る治 療後 に病勢進行が 認 め られた進行 又 は再発 悪性 軟 部腫
瘍患者 を対象 に, 無 増悪 生 存期 間 ( P F S ) を 主要評価 項 目と
し, 本 剤 のベス トサポ ー テ ィ ブケア ( B s c ) に 対す る優越性
の検 討 を 目的 と した第 H 相 比較試験 を実施 した 本試験 に登
録 された患者の組織型 は粘液 型/ 円形細胞 型脂肪肉腫, 滑 膜 肉
腫 , 胞 巣型横紋筋 肉腫 , 骨 外 性 E w i n g 肉腫/ 未熟神経外胚葉性
腫瘍 , 隆 起性皮膚線維 肉腫 , 胞 巣状軟部 肉腫 , 明 細胞 肉腫 ,
類 血管腫線維性組織球 腫 , 線 維 形成性小細胞腫瘍 , 骨 外性粘
液 型軟骨 肉腫及び間葉 型軟骨 肉腫で あった そ の結 果, 有 効
性解析対象例 7 3 例 ( 本剤 3 7 例 , B S C 3 6 例 ) で の P F S に お
いて , 本 剤 の B S C に 対 す る優越性が確認 された
無 増悪生存期間 の結果
治療群
本剤
(249)
58 1
1032
547
7509
( 4 1 8 ) ( 2 3 5 ) (3412)
774
710
5655
(490)
(573)
( 5 1 2 ) (3142)
鰤己ロロ)」, n=24
tma及び Cmaxは 時23),n=20(サ イ クル 2)
2.分布 り'"
クル 1,
ル ッj"試 験 にお いて ,未 変化体 の血 漿蛋 白結合率 は 10∼loo
ng/mLの 濃度 範囲で 9728∼ 9777%で あ り,検 討 された濃度範
囲 にお いて ,概 ね 一定 であ った
ν′
"試 験 にお いて ,トラベ クテジンは P糖 蛋 白 (P―
また,J″
gp)
の基 質で ある ことが示 された
3.代謝 0'つ
(1)ルツj"試 験 にお いて , トラベ クテジ ンは主 に CYP3A4で
代謝 され る ことが示 された
BSC
症 例数
P F S 中央値 ( 月)
( 9 0 0信頼区間)
/。
56
(42,75)
09
(o9,10)
p値
注6,
く00001
ハザー ド比E わ
( 9 0 % 信頼区間)
007
(003,014)
注 6 ) 割 付調整因子 ( 組織型) を 層 とした層別 ログランク検定
の p 値 として算出 した 有 意水準 は片側 0 0 5 で あった
注 7 ) 割付調整因子 ( 組織型) に て調整 した C o x 比例ハザー ド
モデルに基づき算出 した
に必要 な措置 を講 じる こと
( °つ)
100
90
【
80
包
装
】
肛 増恵 生 作 ■
ヨンデリス点滴静注用0 25mg:1バイアル
ヨンデリス点滴静注用 lmg:1バ イアル
70
00
50
【 主 要文献及び文献請求先 】
40
30
1 . 主要 文 献
1 ) 山谷 英 利 : 「
染色体 転座 を伴 う悪 性 軟部腫 瘍 患 者 を対 象 と し
7 4 3 の 第 I I 相臨床 試 験 J に お け る薬 物動 態 の 検 討 , 社
た ET‐
20
10
0
0
3
8
群
リスク集 合 ( 症例 数 )
本剤 3 7
16
9
BSC
36
-
9
12
15
生イ
「り1 間 ( 月)
Bs(
本 ■l
6
1
―
―
―
e i e r 曲線 ( 独立判定)
無増悪生存期間の K a p l a nM‐
【薬 効 薬 理 】
pl lη
1.抗腫 瘍効果
本剤 は ,ヒ ト滑膜 肉腫 出来SYO‐1細 胞株 ,ヒ トEwing肉腫 由来
SK―
ES-1細胞株 , ヒ ト胞巣型横 紋 筋 肉腫 由来 SJCRH30細胞株 ,
ヒ ト骨 肉腫 由来KHOⅧ 琳田胞株,ヒ ト横 紋筋 肉腫 由来 RD細 胞
LMS-1細 胞 株 を皮下移植 した
株 及 び ヒ ト平滑 筋 肉腫 由来 SK―
ヌ ー ドマ ウスにおいて ,腫 瘍 の増殖 を抑 制 した
18卜
2.作用機序 2 η
は
本 剤 ,DNAの 副溝部分 に結 合 し,ヌ ク レオチ ド除去修復機
構 を阻害す ること等 によ り細胞死及 び細 胞 周期停止 を誘導 し,
腫瘍 の増 殖 を抑 制す る と考 え られて いる
また ,本 剤 は,ヒ ト粘 液型脂肪 肉腫 及 び ヒ トEwing肉腫 にお い
て染 色体 転座 によ り発 現す るそれぞ れFUS―CHOPタ ンパ ク及
びEWS―FL11タンパ クの転写 因子 と して の機能 を阻害 し,が ん
関連遺伝子 の発現 を制御す ることが 報告 されている
【
有効成分に関する理化学的知見】
構造式
内資 料 , 研 究 報 告書 N o 5 2 5 ( 2 0 1 5 )
2)MissCt J L:Phamlacokinctics in the study titlcd“ Phase I
Pharmacokinctic Study to Dcterminc thc Safeけ
of
Ectcinascidln‐
7431ET■ 43)Adminlstcred as a Continuous
lntravenous lnfュ
sion Over 24 Hours Eveり 21 Days ln Paticllts
W l t h S o l i d T u m o r s "内資
, 社 料 , 研 究 報告 書 N o 5 5 2 ( 2 0 1 5 )
3)Komuro M:Statistical analysis to assess dosc proportionality of
the PK paramcters of YONDELIS内
,社
資料 , 研 究 報 告書
No 511(2015)
4)VermCir M:Thc plasma protcin binding and blood distribution
ls and man,社
o f R 2 7 9 7 4 1 ( E ■7 4 3 ) l l l maa」
内資 料 , 研 究報 告
書 No 515(2015)
5)BcumCrJ_H,et al:Invcst New Drugs,25,1(2006)
r7●説udy On thc mctabolism of R279741
6)V∝ mcir M :An j″ ップ
(E■743)in liVCr subccllular iactions of malc Cynomolgus
′
′mcnlbrancs containing
monkcy and man, and in E cο
hetcrologously expresscd human CYPs,and on thc idcntiication
ofthc cプochrOme P‐450 isocnzymes involvcd in its metabolism
社 内資 料 , 研 究報 告 書 N o 5 2 6 ( 2 0 1 5 )
of ET-743 administcrcd as a
7)HoogCndam I:Mass balance smけ
3- or 24-Hour intravcnous inision to paticnts with advanccd
c a n c c r , 社内 資 料 , 研 究 報 告 書 N o 5 1 7 ( 2 0 1 5 )
8 ) D i 五x L : A n O p c n ― L a b c l , M u l t i c c n t c r S ttuOψ A s s e s s t h c
Potcntial Effects of Kctoconazolc on thc Phannacokinetics of
T r a b c c t c d i n i n S u t t c c t S W i t h A d v a n c c d M a l i内資
g n a料
n d,e s , 社
研究報告 書 No 519(2015)
Labcl,Multiccntcr Study to Assess thc
9)Sharma s:An Opcn―
Potcntial EfFects of Rifampin on thc Pharmacokinetics of
T r a b c c t c d i n i n c Sc ut bs 」w i h A d v a n c c d M d i g n a n d e s内資
, 社料 ,
研 究報告 書 No 520(2015)
10)CubCdO R:Pharmacokinctics in Phasc II Clinical THal of
ET-743 as 2nd or 3rd Linc Trcatmentin Paticnts With Advanccd
S t a g c a n d / o r M e t a s t a tTiics sSuoe■S a r c o m a ,内資
社 料,研 究報
告書 No 553(2015)
1 1 ) 染色体 転 座 を伴 う悪 性 軟部 腫 瘍 患 者 を対 象 と した E ■7 4 3
°｀
CH3
一 般名
化学名
トラベ クテ ジ ン( T r a b e C t C d i →
8,14‐
(1'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R)-6ヽ
oxo―
TH"drOXy-71,9-dimcthoxy-4,10,23-tHmctllyl-19‐
416a,7,12,13,14,16-octahydro-2'′
3ち
み6ム「spiro[6,16-
分子式
分子量
融 点
性 状
(epithiOpropanOoxymcthano)-7,13-cpiminobcnzo[4,5]
azocino[1,2ί][1,3]diox010[4,5-み
]isOquinolin-20,1'―
isoquinolin]-5-yl acctatc
C39H43N301l S
76184
1 5 5 ∼1 6 2 °
C(分 解)
自色 の粉 末で あ る こ V ジ メチ ル ホル ムア ミ ド, メ タ
ノー ル , 工 タ ノー ル ( 9 9 5 ) 又 は酢酸 ( 1 0 0 ) ￨ こ溶 け
や す く, ア セ トンにやや 溶 けや す く, ジ ク ロロメ タ ン
又 はアセ トニ トリル に溶 け に く く, 水 には ほ とん ど溶
けな い
【 承 認 条 件】
1医 薬品 リスク管理計画 を策定の上,適 切に実施す ること
2国 内での治験症例が極めて限 られて いることから,製造販売
後,一 定数の症例 に係 るデー タが集積 され るまでの間は,
全症例を対象に使用成績調査を実施す ることによ り,本 剤
使用患者 の背景情報を把握す るとともに,本 剤の安全性及
び有効性に関するデー タを早期に収集 し,本 剤の適正使用
の 第 H 相 臨 床 試験 , 社 内資 料 , 研 究 報 告 書 N o 5 0 9 ( 2 0 1 5 )
E S ‐1
1 2 ) 小森 敏 治 他 : ヒ トユ ー イ ン グ 肉腫 由来 細 胞 株 S K ―
の ヌ ー ドマ ウス皮下移 植腫 瘍 に対 す る T r a b c c t e d i n ( E 7■4 3 )
の 抗腫 瘍 効 果 , 社 内資 料 , 研 究 報 告 書 N o 5 0 1 ( 2 0 1 5 )
1 3 ) 小森 敏 治 他 : ヒ ト胞 巣 型横 紋 筋 肉腫 由来細 胞 株 S J C R H 3 0
の ヌ ー ドマ ウス皮下移 植腫瘍 に対 す る T r a b e c t e d i n ( E 7■4 3 )
の 抗腫 瘍 効 果 , 社 内資 料 , 研 究 報 告 書 N o 5 0 2 ( 2 0 1 5 )
ヌー ド
1 4 ) 小森 敏 治 他 : ヒ ト骨 肉腫 由来 細 胞株 K H O S N P の
マ ウス 皮 下 移 植 腫 瘍 に対す る T r a b c c t c d i n ( E7■
4 3 ) の 抗腫 瘍
効 果 , 社 内 資 料 , 研 究 報告 書 N o 5 0 3 1 2 0 1 5 )
1 5 ) 小森 敏 治 他 : ヒ ト横 紋 筋 肉腫 由来 細胞 株 R D の ヌ ー ドマ
C d i n ( E T - 7 4 3 ) の抗 腫瘍 効
ウ ス皮下 移 植 腫瘍 に対 す る T F a b C ∝
果 , 社 内 資 料 , 研 究 報 告書 N o 5 0 4 ( 2 0 1 5 )
1 6 ) 小森 敏 治 他 : ヒ ト平 滑 筋 肉腫 由来 細 胞 株 S K ―L M S - 1 の
43)の
ヌ ー ドマ ウス 皮下移 植 腫瘍 に対 す る T r a b e c t c d i n ( E7■
抗 腫瘍 効 果 , 社 内_ i a 料
, 研 究 報 告書 N o 5 0 5 1 2 0 1 5 )
1 7 ) 小森 敏 治 他 : ヒ ト滑膜 肉腫 由来 細 胞 株 S Y O - 1 の ヌ ー ド
4 3 ) の 抗腫 瘍
マ ウス 皮 下移 植腫瘍 に 対す る T r a b e c t c d i n ( E7■
効 果 及 び そ の用 量 反 応 性 ,社 内 資 料 ,研 究 報 告 書
No 506(2015)
5,13303(1996)
1 8 ) P o m 血C r y c t a l : B i o c h cr m" i3 ま
19)ZCWail_Foote M,et al :J Med Chcm,42,2493(1999)
20)TakCbayashi y et al:Nat Med,7,961(2001)
21)TavCCChlo M,et al:Eur J Cancer9 44,609(2008)
22)MinuZZO M,et al:Proc Nau Acad Sci USA,97,6780(2000)
23)FHcdman D,et al i Canccr Res,62,3377(2002)
24)Allavcna R et al i Canccr Rcs,65,2964(2005)
25)Gcrmano G,et al:Canccr Ccll,23,249(2013)
26)Fornl C,ct al :Mol Canccr Thcr,8,449(2009)
27)Grohar PJ,et al :Ncoplasia,13,145(20H)
2 . 文献 請 求 先
主 要 文 献 に 記 載 の 社 内 資 料 につ き ま して も下 記 に ご請 求 くだ
さい
大鵬 薬品 工 業株 式 会 社 医 薬 品情 報 課
〒 1 0 1 - 8 4 4 4 東 京 都 千代 田 区神 田錦 町 1 - 2 7
TEL 0120_20-4527 FAX 03-3293-2451
③ P h a r l n a M a t S Aベ(イン)
ス 登 録商標
嚇①蝙馘稔多 鵬先腕,`″
難
′
夕
ρharma
スペイン
crupo Zeltia
YM15101
様式 3
(新開発 表用 )
1
2
3
4
6
販 売名
ロ コアテ ー プ
一
-77
般名
)V)v€/
v 7 t2,
t' y )l'4fr
申請者名
大正製 薬株 式会社
成分 ・含量
ロ コアテー プ
( 1 枚中エ スフルル ビプ ロフェン 4 0 m g / 日局 ハ ッカ油 3 6 . 2 m g 含
有)
用 法 ・用 量
1日 1回 、 患部 に貼付 す る。 同時 に 2枚 を超 えて 貼 付 しない こ と。
効能 ・効果
変形性 関節症 にお ける鎮痛 。消炎
取扱 い 区分 :1-(1)新有効成分含 有 医薬 品、1-(2)新医療用配合剤
7
備考
。本剤 は、NSAIDsと ハ ッカ 油 の配合貼付剤 で ある
。
・添付文書 (案)を 別紙 として添 付 す る。
SFPP
181添
付文書 (案)
ロコアテー プ
CttD第 1部
1.8日
1 添 付文書 (案)
大正 製薬株式会社
Page I
2015年 o月 作成 (第 1腕
日本標準商品分類番 号
872649
貯法 :気 密容器、室温 ・遮光保存
使用期限 :外 箱及び内袋 に表示
承認番 号
経皮吸収型鎮痛消炎剤
腫 EEJ77■
ゴ
● 0
薬価収載
.+. E
販売開始
.''F.A
国際誕生
c€oF
■ooonifape
エス フルル ビブロフ ェン ハ ッカ油製 剤
(次の患者には投与しないこと)
7肖
ヒ性潰瘍 のある患者 (ただ し、 「
イ
瞑重投与」 の項参照)
R害作用による胃粘膜防御能
[プロス タグランジン合成β
の低下により、消イ
ヒ性キ
場 を悪化 させるおそれがある。]
重篤な血液の異常のある患者 [血液障害があ らわれ、血
液 の異常を更に悪化 させるおそれがある。
]
重篤な肝障害のある患者 団聯節ヒ
異常があらわれ、肝障
害を更に悪化 させるおそれがある。]
重篤な腎障害のある患者 [プロスタグランジン合成FIl害
作用による腎 血流量の低下等により、腎障害を更に悪化
させ るおそれがある。]
こ機 能不全のある患者 [プロス タグランジン合成
重篤な′
FFL害
作用による水 ・ナ トリウム貯留が起 こり、心機能不
全が更に悪化するおそれがある。]
重篤な高耐王症 のある患者 [プロスタグランジン合成阻
害作用による水 ・ナ トリウム貯留が起 こり、血圧を更に
上昇 させ るおそれがある。
]
本剤 の成分又はフルル ビプロフェンに対 し過敏症の既往
歴のある患者
アスピリン喘息 (非ステ ロイ M41消炎鎮痛斉J等による喘
′
自、
発作の誘発)又 はその既往歴 のある患者 [喘′
宝、
発作を
誘発するおそれがある。]
エ ノキサシン水和物、 ロメフロキサシン、ノル フロキサ
シン、プル リフロキサシンを投与中の患者 (昧目互作用」
の項参照)
妊娠後期 の女 性 (「
妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項
参照)
1
4
販 売 名
ロコアテー プ
成分 ・含量
1枚 10 cm×14 cln(膏
体 173g/140cぽ)中
エス フルル ビプ ロフェ ン40 mg、
日局 ハ ッカ油 362 mg
流動パ ラフ ィン、スチ レン ・イ ソプ レン ・
スチ レンブ ロ ック共重合体 、ポ リイ ソブチ
添 加 物
性
状
識別 コー ド
レン、エ ステル ガム HG、 ジカプ リル酸プ
ロピレン グ リコール 、 ジブチル ヒ ドロキシ
トル エ ン、その他 1成 分
無色∼淡黄色透明膏体のl.「
付剤で、特異な
芳香を有 し、膏体は支持体に展延 され、膏
体面をライナーで被覆 してある。
TAISH0 630(内 袋に記載)
効能・
効果】
【
変形 l■
関節症における鎮痛 ・消炎
用法・
用量】
【
1日 1回 、患部に貼付す る。同時に 2枚 を超えて貼付 しないこ
と。
￨く用法 ・用量に関連する使用上の注意〉
￨
1木 剤 2枚 貼付時の全身曝露量がフルル ビプロフェン経 口斉Jの通 ￨
1常 用量投与時 と同程度 に達す ることから、1日 貼付枚数は 2枚 を ￨
1超 えないこと。本剤投与時は他 の全身作用を期待す る消炎鎮痛
1斉Jとの併用は可能な限 り避 けることとし、やむを得ず併用す る
1場 合には、必要最小限の使用にとどめ、患者の状態 に 1分注意
￨ す ること。
￨
使用上の注意】
【
1.慎 重投与(次の患者には慎重 に投与すること)
貴瘍
(1)非 ステ ロイ ド性消炎鎮痛剤 の長期投与による消fb性キ
のある患者で、本剤の長期投与が必要であ り、かつ ミソ
プ ロス トール等による治療が行われてい る忠者 [ミ ソプ
ロス トール等による治療 に抵抗 性を示す消化性潰瘍 もあ
るので、本斉Jを継続投与す る場合 には、￨‐分経過 を観察
し、慎重に投与す ること。]
ヒ性潰瘍 の既往歴 のある患者 [消化性潰瘍 を再発 させ
(2)消 イ
るおそれがある。]
(3)血 液 の異常又はそ の既往歴 のある患者 [血液 の異常を悪
化又は再発 させ るおそれがある。]
(4)出 血傾向のある患者 [血小板機能低下が起 こり、出血傾
向を助長す るおそれがある。]
T障害を悪化又は再
(5)肝 障害又はそ の既往歴 のある患者 [月
発 させ るおそれがある。]
(6)腎 障害又はそ の既往歴のある患者あるいは腎血流量が低
下 している患者 [腎障害を悪化又は再発 あるいは誘;こさ
せるおそれがある。]
(7)心 機能異常の ある患者 [こ機 能異常を悪化 させ るおそれ
がある。]
高血圧症 のある患者 [in圧を上昇させ るおそれがある。]
過敏症 の既往歴の ある患者
気管支喘息の ある患者 [気管支喘′
宝、
患者の中にはアス ピ
リン喘′
宝、
患者 も含 まれてお り、それ らの患者 では喘′
宝Jこ
作を誘発するおそれがある。]
高齢者 (「
重要な基本的注意」及び 「
高齢者への投与」の
項参照)
潰瘍性大R族 の患者 [他の非 ステ ロイ ド性消炎鎮痛剤で
症状が悪化 したとの報告がある。]
クロー ン病の患者 [他の非 ステ ロイ ドl■
消炎鎮痛剤で症
状が悪化 した との報告がある。]
(2)併 用注意 (併用に注意すること)
ロメフロキサシン
[ロメバ ク ト]
アキセチルで併用に
剤のGttA Fll害作用が
より痙攣があらわれ
併用により増強 され る
たとの報告がある。
ためと考えられる。
併用 により増強 され る
ためと考えられる。
クマ リン系抗凝inal
エスフルル ビプロフェ
(ワルファリン)の
ンが ワルファリンの血
作用を増強するおそ
漿蛋山結合 と競合 し、
れがあるので、川量
遊離型 ワルファリンが
メ トトレキサー トの
Lる。
オ
エス フルルビプロフェ
作用が増強 され、中
ンのプロスタグランジ
すること。
毒症状 (貧血、血小
ン合成β
R害作用によ り
板減少等)が あらわ
腎血流が減少 し、メ ト
トレキサー トの腎ツト
泄
れるおそれがあるの
で、用量を調節す る
など注 ますること。
が抑制 されることによ
り、メ トトレキサー ト
のli中濃度が上 昇す る
と考えられる。
リチ ウム製剤
炭酸 リチウム
チアジ ド系利尿薬
ヒ ドロクロロチア
ジ ド等
ループ利尿薬
フロセ ミド等
リチウムの血中濃度
エスフルル ビプ ロフェ
が上昇 し、 リチウム
ンのフロスタグランジ
中毒を_「 るおそれ
ン合 成 阻害作 用 に よ
があるので、併用す
り、腎でのナ トリウム
る場合には リチ ウム
排泄が減少 して リチ ウ
の in中 濃度 をモ ニ
ターするなど観察を
ムク リアランスを低下
十′
行 い、慎重に
Jtlこ
濃度が上昇すると考 え
させ、 リチ ウムの血 中
投与すること。
らねン
る。
これ ら利尿薬の作用
エスフルル ビプロフェ
を減弱するおそれが
ンのプロスタグランジ
ある。
ン合 成 β
■害 作 用 に よ
り、水 ・塩類 の体内貯
留が生 じるためと考 え
t る。
らオ
し
そ ン剤
副腎皮質ホノ
メチルブ レ ドニ ゾ
ロン等
[バレオン]
ノルフロキサシン
[バクシダール]
プル リフロキサシン
[ スオー ド]
る。
メ トトレキサー ト
併用禁忌 (併用uよ いこと)
機序 ・危険囚子
ニュー キノロン系抗菌
剤 のGABA阻 害作用が
を調節するなど注.意 増加するためと考えら
代謝される。
臨床症状 ・措置方法
・
フルル ビフ ロフェン
らわれるおそれがあ
クマ リン系=艤 血剤
ワルファリン
3.相互作用
エスフルル ビプロフェンは、主として肝代謝酵素 CYP2C9で
薬却賂 等
bri・ 危険囚 子
ニュー キノロン系抗菌
ル リフロキサシンは
併用禁 忌)
オフロキサシン等
分 な間診を行 うこと。
(1)過 敏症状 を予測するため ￨‐
(2)消 炎鎮痛剤による治療は原因療法ではな く対症療法であ
ることに留意すること。
(3)長 期投与する場合には次 の事項を考慮すること。
1)定 期的に臨床検査 (尿検査、血液検査及び肝機能検査等)
を行 うこと。また、異常 が認 められた場合 には休薬等の
適切な措置を講ずること。
2)薬 物療法以外の療法 も考慮す ること。
す ること。
(4)患 者の状態を 1分観察 し、副l作用の発現にrina意
過度 の体温下降、虚脱、四肢冷却等があ らわれ るおそれ
があるので、特に高熱を伴 う高齢者又は消耗 性疾患の忠
者においては、投与後 の患者 の状態に ￨―
分注意すること。
(5)フ ルル ビプロフェン ア キセチルで、エ ノキサシン水和
物、 ロメフロキサシン、 ノルフロキサシンとの併用によ
り、まれに痙攣があ らわれ るとの報告があるので、これ
らニュー キノロン系抗菌剤 との併用 は避けること。また、
他 のニューキノロン系抗菌剤 との併用は避けることが望
ましい。
(6)本 剤 の貼付により皮膚症状が発現 した場合には、本斉Jを
休薬又は本剤 の使用 を中止す るな ど、症状に応 じて適切
な処置を行 うこと。
(7)高 齢者 には副作用の発現 に特に注意 し、必要最小限の使
用にとどめるなど慎重に投与すること。
エ ノキサシン水和物
臨床症状 ・措置方法
併用により痙攣があ
キサシン水和物、ロ
メフロキサシン、ノ
ルフロキサシン、プ
2.重 要な基本的注意
(
薬剤名等
ニュー キノロン系抗
菌剤 (ただ し、エ ノ
月77にシ
本
肖化温恙フ
スσ)冨1
両薬剤 の消化器系の副
ヒl■
作用 (消イ
潰瘍、
作用が併用により増強
消化管出血等)が 増
されると考えられる。
強 されるおそれがあ
る。
CYP2C9阻 害作用を
有する薬剤
フル コナゾール等
併用により痙攣があ
らわれ るおそれがあ
る。
エ ス フル ル ビプ ロ
フェンの 血中淘 質が
イ
場 11争
ヨ
R(CYP2C9)σ )
競合によリエスフルル
上昇す るおそれが あ
ビプロフェンの代謝 が
る。
阻害 され ると考えられ
る。
4.副 作用
臨床試験において、総症例 1,391例中、副作用が認められ た
のは 269例 (193%)415件 で、主なものは、適用部位皮膚炎
lH例 (80%)、 適用部位紅斑 “ 例 02%)、 適用部位湿疹 32
例 (23%)で あった。
(1)重 大な副作用
1)シ ョック、アナフィラキシー :フルル ビプロフェンにおいて、
2
シ ョック、アナフィラキシー (いずれ も頻度不明)が あ
らわれることがあるので、観察 を十分に行い、胸 内苦悶、
悪寒、冷汗、呼吸困難、四肢 しびれ感、血 王低下、血管
浮腫、華麻疹等があ らわれた場合には投与を中止 し、適
切な処置を行 うこと。
6.妊
2)急 性腎不全、ネフロー ゼ症候群 :フルル ビプロフェンにお
いて、急 性腎不全、ネ フローゼ症候群 (いずれ も頻度不
明)等 の重篤 な腎障害があ らわれ ることがあるので、定
期的に検査 を行 うな ど観察を十分に行 い、乏尿 、血尿 、
尿蛋自、BIIN・血中ク レアチニン上昇、高カ リウム血症、
低 アルブ ミン血症等が認められた場合には投与 を中止す
るなど適切な処置を行 うこと。
性
L/ルビプ ロフェンにおいて胃腸出血 (頻度不
3)胃 腸出血 :フノ
明)が あ らわれることがあるので、観察を十分 に行 い、
異常が認 め られた場合 には投与を中止 し、適切 な処置を
行 うこと。
る
4)再 生不良性貧血 :フノ
"レ ビプロフェン経 口斉熙こおいて、再
生不良性貧血 (頻度不明)力 ｀
あらわれるとの報告がある
ので、観察を十分に行 い、異常が認 められた場合 には投
与を中止す るなど適切な処置 を行 うこと。
る
"レ ビプロフェンに
5)喘 息発作の誘発 (アスピリン喘戯 :フノ
おいて、喘′
恩発作 (頻度不明)を 誘発することがあるの
で、乾性ラ音、喘鳴、呼吸困難感等 の初期症状 が発現 し
のレビプロフェ
た場合は投与 を中止す ること。 なお、フノ
ン貼付剤 による喘息36作の誘発 は、貼付後数時間で発現
している。
は
6)中 ヨ寵曰護目書死瀾暉閣訳Tc面c Epidennal N∝
ЮwsiS:■
EN)、
齢者へ の投与
齢者では副′
高
旬咽があ らわれやすいので、患者 の状態を観察
し なが ら慎重に投与すること。
5.高
(1)妊
に
合
物
認
(2)妊
合
確
(3)授
で
し
す
④
婦、産婦、授乳婦等へ の投与
娠後期の女 性には投与 しないこと。瞬
期のラ ッ ト
い
ヒ
投与 した実験にお て、 トに本斉J2枚 を貼付 した場
に得 られる血漿 中曝露量 lAUC)の 等倍未満で、母動
の死亡、分娩遅延 、出生率 の低下、死産児数の増加 が
められている。
]
婦 (妊娠後期以外)又 は妊娠 している可能性のある女
には治療上 の有益 性が危険性を上回ると判断 され る場
にのみ投与すること。関振 中の投与に関す る安全 l■
は
立していない。
]
乳中の女性に投与す ることを避 け、やむを得ず投与す
場合 には授乳を中止 させ ること。 [動物実験 (ラッ ト)
乳汁中へ移行す ること、及び、 ヒ トに本剤 2枚 を貼付
た場合 に得 られ る血漿中曝露量 lAUC)の 約 3倍 を示
母動物において 出生児 の体重増加抑制 が認 められてい
。]
他 の非 ステ ロイ ド性消炎鎮痛剤 の外皮用剤 を妊娠後期の
女
性に使用 し、胎児動脈管収縮が起きた との報告がある。
等へ の投与
出生体重児、新生児、浮L児、幼児又は小児に対する安全 性
確立 していない。 [使用経験がない。]
7.=阻
低
皮膚粘膜眼症候群 (StewnMIohnson症 候群)、剥脱性皮膚 8.適 用上の注意
″レビプ ロフェンにおいて、中毒性表皮壊死融解症、 (1)貼
炎 :フノ
付部位 :
皮膚粘膜眼症候群、剥脱 性皮膚炎 (いずれ も頻度不明)
1)損
傷皮膚及び粘膜に使用 しないこと。
があ らわれ ることがあるので、観察 を十分に行 い、異常 2)湿
疹又は発疹の部位に使用 しないこと。
が認 められた場合 には投与を中止 し、適切な処置を行 う 3)貼
付部 の皮膚の状態に注意 しなが ら慎重に使用すること。
こと。
付時 :本斉Jを剥離す る際は皮膚の損傷 を避 けるため、
(2)貼
7)意 識障害、意識喪失を伴〕」Lフ ノ
"レ ビプロフェン ア
っ くりと慎重に景1離す ること。
ゆ
キセチルにおいて、意識障害、意識喪失を伴 う痙攣 10■
%
未ツ
わ があ らわれ るとの報告があるので、観察 を ￨分́に 9.そ の他の注意
ステ ロイ ド性消炎鎮痛剤 を長期間投与 されている女′
行 い、異常が認 められた場合 には投与を中止 し、適tJJな 非
性に
こと
いて
処置を行 う
。
お
、一時的な不妊が認め られた との報告がある。
② そ の他のEl14用
下記のような副作用があらわれた場合には、症状に応 じて適
切な処置を行 うこと。
5%以 上
適用音M立障害
皮膚炎
1∼5%柿
02∼1%未 商
繊 、そ う痒感 、
口 参、形
ネ
申κL系際
めまし
浮動 l■
胃腸抑章
害
腹部不民感、胃炎
臨床検査
血中尿素増加
血中クレアチニン
増加、ASTIGOTl
増加、ALT(G鴫 増
加、尿中血陽性、
血中ビリル ビン増
加、血中乳酸脱水
素酵素増カロ
、尿中
ブ ドウ糖陽陛、尿
中蛋白陽性
‐3-
【
薬物動態】
1.血 中濃度
D
(1)単 回投与
″レビプロフェン40 1ngを 解 時間単回貼
健康成人にエスフノ
付 した時の薬物動態パ ラメー タ及 び血漿中濃度推移は以下のと
鴫
rng lnIハ
40 mg
r 7 輌h
751■ 3ω
姉ｍ
投与量
(例獅
幅ｍ
お りであった。 また、製斉」
中の薬物残存量か ら求めた経皮吸収
率は 4834%で あった。
177■ 594
AUC。 ∞
rllgill mln
8 6Cl■
0615
191XXl■9390
平均値 ±標準偏差
ヒ ドロキシ体、3Lヒ ドロキシ4Lメ トキシ体のグル クロン酸抱合
体が認められた。
り
臨床成績】
【
を動
０
０
０
第 I相 用量設定試験
40 1ng群
ベースライン
560■125
(1271
570■
124
(130
5841135
(12o
勁御 寺
261■175
(121)
245■176
(12つ
215任167
(1341
284■189
(126)
317■171
(121)
-19
-315■161
(12η
つ5
165,15]
日 112
35,L171
(134)
301■188
(12o
０
０
６
m mg群
L123
578・
(121)
。
０
４
０
０
２
０
刻 彊
12
24
36
48
60
72
l諫区町 )
p50。
時間 ( h )
103■151
667■207
ちｍ
13ω■551
7日 目
2710■669
士標準偏差、一 :デー タな し
1日 日
幅ｍ
鴫繭
投■テロ
813■0503
[(0,2劉
n借 "
υ
(2)反 復投与
L/7レ
ビプロフェン 801ngを 1日 1回 23時
健康成人 にエスフノ
間、7日 間反復貼付 した時の薬物動態パ ラメー タは以下の とお
りであった。
平蠅
10鴨群
話
0
投与量
(憫胸
80 mg
(6例)
した
。
。
８
３εゝ じ 赳 興 ハＨヽ日ヽ﹁ミ ミ ヽКＨ■熙 日
生膝関節症患者 を対象にプラセボ対照無作為化 二 重盲
変形↑
L/7レ
ビプロ
検益行群間比較試験 (第Ⅱ相用量設定試験)及 びフノ
フェン貼付剤 を対照 とした非盲検※無作為化並行群間比較試験
"レ ビプロフェン 40 mg、
(第Ⅲ相試験)を 実施 した。エスフノ
"レ ビプロフェン貼付剤 を 2週 間貼付 した時、VAS
基剤又はフノ
(椅子から立ち上がる時の膝の痛み)の ベースライ ンからの変
化量は、下表 のとお りであった。
X被 験者及び治験担当医師に対して、投与群に関する'情を適 こ 理し
報 ,■管 、議
一スライン
ハ｀
2.肺
最終評価時
⊃
(1)組 織移行性
人工膝関節置換術を予定 している変形 性膝関節症患者に、エ
1/ルビプ ロフェン20 mgを 12時 間単回貼付 した時の溜漠、
スフノ
"レ ビプ ロフェン濃度 は、いずれ もフ
関節液及び血漿中エスフノ
ノ
"レ ビプ ロフェン水性貼付剤 40 mgと比較 して、
それぞれ 148、
32.7及び 34.5倍高かつた。
4. 鋼
閣世2 7 1
″レビプロフェン 80 mgを 解 時間単回貼
健康成人にエスフノ
付 した時、
貼付開始後 72時 間までの未変化体の尿中排泄率は投
与量の 0253%で あ り、尿中にはほとんど排泄 されなかった。
尿中の主代謝物は 4‐ヒ ドロキシ体のグルクロン酸又は硫酸
抱合体であり、そのほ力ヽこ未変化体のグルクロン酸抱合体、4-
‐
6 1
[101,-21]
,=n ool
第 Ⅲ相試験
47∝Ю■101∞
o
3.代 謝 5〉
エスフノ
″レビプロフェンは主 としてcYP2C9で 酸化代謝 され
る。代訪‖こおける CYP2C9遺 伝子多型の影響 をヒ ト肝 ミクロ
ソームを用いて検討 した結果、代訪指 性の低い PM(遺 伝子型 :
｀
CIP2C9'も′
3)の 4'‐
水酸化活性 (α塩)は代謝活性が正常な EM
(遺伝子型 :C"り
月 )の 1/69であつた。
鮮
平剛 直(nlln)±
標均扁差 (例知
⇒ ベ ースライン値及び投与群を説明変数とした共分散分析モデル
(有意水準片側 o o25)
bl 本 剤40、20、10 1ng群
と基剤群との対比較について、固定1曰
￢去により、
検定の多重性を考慮
AUC(躙
rlng・
l17nlI昴
235∞ ■8530
う
12)蛋 白結合率
777'"試 験において、エスフノ
"レ ビプ ロフェンの ヒ ト血漿蛋
白結合率は 99.95%であ り、
結合蛋白は主にアルブ ミンと考えら
れた。
勘
刻 握
F ■ 司デ三
ワ
p5%諏 図問P
Oイ
直●
40 mg群
プロフェン
ロ
‖十着1経
595■127
(315)
593■125
(317)
1 8 ■1 5 3
o15)
41∈ 155
015)
288±
181
01つ
-305■159
617)
‐
104
[-127,801
nく0001
平均値(nlnll±
標準偏差 (例 抑
の ベ ースライン値及び投与群を説明変数とした共分散分析モデル
(有意水準片側 ∝5)
【
薬効薬理】
1.饉痛作用 101
疼痛モデルであるイヌの尿酸塩膝関節炎疼痛、ラッ トのカ ラ
ゲニ ン炎症隧 痛、硝酸銀関節炎疼痛及びアジュバ ン ト関節炎
疼痛のいずれにおいて も、鎮痛作用 を示 した。
2.抗 炎症作用 1つ
急 性炎症モデルであるラッ トのカラゲニン足跡炎症、打撲浮
腫及びアジュバン ト関節炎のいずれ においても、抗炎症作用 を
示 した。
3.作 用機序 1の
エ スフルル ビプ ロフェンは、ラセ ミ体 であるフルル ビプ ロ
フェンの光学異性体 (Sf■
lで ある。
エスフノ
L/ルビプロフェンは、レッ
ふ
施 試験において、シクロオ
キシゲナーゼ活 性を阻害することが明 ら力ヽこされてお り、主と
してこの作用によ り消炎 ・鎮痛効果 を示す ものと考えられ る。
4‐
【
有効成分に関する理化学的知見】
一
般 猜 : エ ス フノL / ルビプ ロフ ェ ン l E s h め l p r o f c n ) l J A N )
csnurblprofclloN
大三 製薬幡式 会社
Fluorob●
1le叩4り 》rOpanOic acid
化学名 :2)2つ ‐
構造式 :
東 京 都 豊 霧 区 高 田 3-24-1
H
発売
大正富山医華品織式自社
東 京 都 警 鶏 区 岡 田 3 …2 5 ¨1
〔〕
欄嘲
′汗 デい CIJ13FQ
分子量 :″ 26
性 状 :白 色 の粉末である。メタノール、エ タノール (995)、
2-フェノキシエ タノール又はアセ トンに溶けやす く、
水にほとんど溶けない。
融 ′点 :lo9∼ H3℃
ハ ッカ油 lMen■a Cp11)(目
局)
無色∼微黄色澄明の液で、特異でそ う快な芳香があ
り、味は初め舌をや くようで、後 に清涼 となる。エ タ
ノール 05)、エ タノール 1995)、温エ タノール 195)
又はジエチルエーテル と混和する。水にほとん ど溶け
ない。
承認条件】
【
医薬品 リスク管理計画を策定の上、適切に実施す ること。
包装】
【
7 0 枚 ( 7 枚×1 0 袋)
主要文献】
【
1)社 内資料 (健康成人を対象 とした薬物動態調
a 社
3)社
内資料 (畑表成人を対象 とした高用量安全性調
内資料 (変形卿
テ性試験)
節症害者 を対象 とした組織移イ
41 社 内資料 (血漿蛋 白結合に関する検討 :加協a
5)T“ り 買 ,Ct al Bi∝
旋m Pha― co1 52,1305(19961
61 社 内資料 鯛干ミクロソームイ
場身
‖こ関する検討 :″流υ
内資料
(健
た単回貼付調
康成人を
対象とし
つ社
8)社 内資料 (変形断 関節症患者を対象 とした第Ⅱ相用量設定試験)
9 社 内資料 (変形性膝関節症患者を対象 とした第Ⅲ相試験)
lo社 内資料 修罪酢翔 に関する櫛 →
11)社 内資料 航 炎症作用に関する櫛 →
12)社 内資料 鮮翔併 に関する檎諦
文献請求先】
【
主要文献に記載の社内資料につ きま しても下記にご請求 くだ
さい。
大正富山医薬品株式会社 お 客様相談室
1
〒17ι8635 東 京都豊島区高田 3‐
25‐
591‐
818
臨 舌 0120‐
本剤 は新医薬品であるため、厚生労働省告示第 97号 (平
成 20年 3月 19日 付)に 基づ き、薬価収載後 1年 を経過する
月の末 日までは投薬 は 1回 14日 分を限度 とされていま九
-5‐
様式 3
( 新聞発表用)
①
②
ミテ ィ キ ュアダニ 舌下錠 3 , 3 0 0 J A U
販売名
2
一般名
な し
3
申請 者 名
1
鳥居薬品株式会社
①
4
成分 ・含 量
ミテ ィ キュ アダニ 舌下錠 1 0 , 0 0 0 m u
1 錠 中 コナ ヒョ ウ ヒダ ニ抽 出エ キ ス 1 , 6 5 0 J A U( l D U ) 及 び ヤ
ケ ヒョウ ヒダニ抽 出 エ キス 1 , 6 5 0 J A U ( l D U )
②
1 錠 中 コナ ヒ ョウ ヒダ ニ抽 出エ キ ス 5 , 0 0 0 J A U( 3 D U ) 及 び ヤ
ケ ヒョウ ヒダ ニ抽 出 エ キス 5 , 0 0 0 J A U ( 3 D U )
用 法 ・用 量
6
効能 。効 果
7
備考
通常、成人及 び 1 2 歳 以上 の小児 には、投与開始後 1 週 間 は 、 ミ
テ ィキ ュアダニ舌下錠 3 , 3 0 0 J A U を 1 日 1 回 1 錠 、投 与 2 週 日以
降は、 ミテ ィキ ュア ダ ニ 舌下錠 1 0 , 0 0 0 J A U を1 日 1 回 1 錠 、舌下
にて 1 分 間保持 した 後 、飲 み込む。そ の後 5 分 間は、 うがいや飲
食 を控 える。
ダニ抗原 によるア レル ギー性 鼻炎 に対す る減感作療法
注意
( 1 ) 添 付文書 ( 案) を 別紙 で添付 して下 さい。
OO月 作成 (第 1版 )
O000年
日本標準商品分類番号
貯 法 :気 密容器 、室温保存
使用期限 :外 箱に表示 (2年)
注 意 :自 動分包機には適 さな い (通常の錠剤に比べて柔 らかい)
3 300JAU
ダニアレルギーの減感作療法 (アレルゲン免疲療法)薬
ミティキュ70ダ ニ舌下錠 3,300JAU
ミティキュ70ダ ニ舌下錠 10,000JAU
10,000JAU
承認 番号
薬価収載
〇〇〇〇年〇〇月
販 売開始
○○○〇年○○月
国際誕 生
○○○〇年○○ 月
(案)
注)注 意 ―医師等 の 処方箋 によ り使 用す る こと
効能又は効果】
【
【
警告】
本剤は、緊急時に十分に対応で きる医療機関に所属 し、本剤 に関する
ダニ抗原によるア レルギー性鼻炎に対す る減感作療法
十分な知識 と減感作療法に関す る十分な知識 ・経験 を持ち、本剤の リ
スク等について十分に管理 ・説 明できる医師のもとで処方 ・使用する
く効能又は効果に関連する使用上の注意 >
こと。薬剤師においては、調剤前に当該医師を確認 した上で調剤 を行
1 本 剤の投与開始に際 し、皮膚反応テス ト〔スクラッチテス ト (プ
リックテス ト)、皮内テス ト〕又は特異的 IgE抗体検査 を行 い、
うこと。
ダニア レルギー性鼻炎の確定診断 を行 うこと。
2 本 剤の使用開始にあた っては、患者の症状等を踏まえ、他の治
の患者には投与しないこと)
禁忌】( 次
【
療法も勘案 した上で、本剤の適用の可 否 を判断す ること。
1 本 剤の投与によ リシ ョックを起 こ した ことのある患者
2 重 症の気管支喘息患者
〔
本剤の投与 によ り喘息発作 を誘発するおそれがある。〕
組成 ・性状】
【
販 売 名
成分 ・含量
( 1 錠中)
添 加 物
色 ・剤 形
外
3 ダ ニ抗原以外のア レルゲ ンに対 しても反応性が高い (特異的 igE
抗体価が高 い)ダ ニ抗原によるア レルギー性鼻炎患者に対す る
本剤の有効性及び安全性は確立 していない。〔
使用経験がな い〕
用法及び用量】
【
ミテ ィキ ュア
ダニ舌下錠
3300」
AU
ミテ ィキ ュア
ダニ舌 下 錠
コナ ヒョウヒダニ抽出エ
キス l D U ( 1 , 6 5 A0 U」) 及 び
ヤケ ヒョウヒダニ抽 出エ
コナヒョウヒダニ抽出エ
5 , 0 0 0A」
U)及 び
キス 3 D U 〈
ヤケヒョウヒダニ抽出エ
キス l D U ( 1 6 5 0 A」U )
キス 3 D U ( 5 , 0 0 A0 U」)
10000」
AU
D―マンニ トー ル、ゼラチ ン (魚由来)、pH調 整剤
白色 ∼微褐色、円形の凍結乾燥錠剤
キ ュアダニ舌下錠3 , 3 0 0A」U を1 日1 回1 錠、投与2 週目以降は、ミティ
U を1 日1 回1 錠、舌下にて1 分間保持 した
キュアダニ舌下錠1 0 , 0 0 0A」
後、飲み込む。その後5 分間は、うが いや飲食 を控える。
<用 法及び用量に関連する使用上の注意 >
初回投与時は医師の監督のもと、投与後少な くとも30分間は患者 を
安静な状態に保たせ、十分な観察を行 うこと。また、ショック、ア
ナ フィラキシー 等の発現時に救急処置の とれる準備 をしてお くこ
と。 〔
本剤はダニのア レルゲンを含む製剤であるため、アナ フ ィラ
ー
キ シ 等の発現のおそれがある。〕
【
使用上の注意】
͡
形
通常、成人及び1 2 歳以上の小児には、投与開始後1 週間は、 ミテ ィ
1.慎 重投与 (次の患者には慎重に投与す る こと)
側面
サ イ ズ
直径 123mm、 厚 さ 33mm、 重量 28mg
[DU]
開発時に使用 した ダニ抽出 エ キ スの生 物学的活性 を相対的に表すために設定
U
した単位。l D U = 1 6 5 0A」
AU]
[」
ア レルギー 患者の皮膚試験 に基 づ き一 般社団法人 日本ア レルギ ー 学会によ り
a p a n e s e Ae‖
r g y U n t s ) であ り、
設定 された国内独 自のア レルゲ ン活性単位 ( 」
ダニ ア レルゲンエキスにおいては D e r f l とD e r p l の合計濃度が 2 2 2 ∼6 6 7
U / m L と 表示できる。
μg / m L 含 まれ るエ キスを 1 0 0 , 0 0 0A」
[ ダニ種及び主要ア レルゲン]
コナ ヒ ョウ ヒダニ ω ●物a r a p ″
じめs i 癒 ′θ)
β
主要ア レルゲンとして、D e r f l を
含む
θ
“ a r " ヵa g , d′θ
S ρ
″″a y s s 力
“)
ヤケ ヒョウ ヒダニ ( ρ
主要ア レルゲ ンとして、D e r p l を
含む
(l)本剤の投与、又はア レルゲンエキスによる診断 ・治療等によ リア
レルギー症状 を発現 した ことの ある患者 〔
本剤の投与によ リア レ
ルギー反応に基 づ く副作用を起 こすおそれがある。
〕
全身性のア レルギー反応が起 こった場合、重症
(2)気管支喘息患者 〔
化するおそれがある。〕
(3)悪性腫瘍、又は免疫系に影響を及ぼす全身性疾患を伴 う患者 (例
えば自己免疫疾患、免疫複合体疾患、又は免疫不全症等)〔免疫
系に異常がある場合、本剤の有効性 、安全性に影響 を与えるおそ
れがある。また本剤の投与によりこれ らの疾患に影響 を与え るお
それがある。〕
2 重 要な基本的注意
(1)本剤の投与によ り、ア レルギー反応に基 づ く副作用、特にアナ フ
ィラキシー等の発現のおそれがあること、また発現 した際の対処
法について患者等に対 して十分に説明 し、理解 を得た上で使 用 を
開始すること。
初回投与時は、患者の状態を十分 に観察 し、その後も間診等 によ
り患者の状態 を十分に把握 し、アナ フィラキシー を早期 に認識 し
本剤投与の継続 を慎重に判断 し、
うる症状が認 め られた場合には、
症状に応 じて休薬又 は投与 を中止す るな ど適切な処置 を行 うこ
(1)重大な副作用
シ ョック、アナ フィラキシー (頻度不明)
シ ョック、アナ フィラキシー が あ らわれ るおそれがあるので、観
察 を十分に行い、血圧低下 、呼吸困難、全身潮紅、顔面浮腫 ・咽
頭浮腫等の血管浮腫、尋麻疹、喘息等の異常が認 め られたときに
は、投与 を中止 し、直ちに適切な処置 を行 うこと。
また、シ ョック、アナ フィラキ シー を早期に認識 しうる症状と し
て以下のような ものがある 1)。
と。[3冨1作用 (1)重大な冨1作用の項参照]
(2)本剤の投与に あた っては、事前に患者等 に対 して次の点 を十分に
説明、指導す ること。
1)本剤服用後 30分 又は投与開始初期はアナ フィラキ シー 等の発現
に特に注意す る。
2)本剤を服用す る前後 2時 間程度は、激 しい運動、アル コー ル摂
取、入浴等を避 ける。〔
循環動態の克進によ り、本剤 の吸収が促
□腔内異常感、皮膚のそ う痒感、革麻疹、紅斑 ・皮膚の発赤、胃
痛、腹痛、吐き気、嘔吐、下痢、視覚異常、視野狭窄、鼻閉塞感、
くしやみ、頃声、咽喉頭そ う痒感 ・異常感、胸部絞掘感、息苦 し
さ、呼吸困難、咳嗽、喘鳴 、チアノー ゼ、頭痛、耳鳴、不快感 、
〕
進 され、副作用 が発現す るおそれがある。
3)アナ フィラキ シー 等 が発 現 した場合の対処等 を考慮 し、ス族の
悪寒、四肢や顔 の しびれ、顔面潮紅、発汗、めま い感、振戦、蒼
白、動悸、頻脈 、不整脈 、血圧低下、不安、恐怖感、意識混濁等。
いる場所や 日中の服用が望ま しい。
4)喘息発作時、気管支喘息の症状が激 しい ときは、本剤服用の可
(2)その他の副作用
否 について医師に相談す る。
5)急性感染症罹 患時や体調が悪い場合は、本剤服用の可否に つい
て医師 に相談 す る。〔体調 が悪い ときには本剤の服用 によ り副
次のような症状があらわれた場合 には症状に応 じて投与 を中止す
るな ど、適切な処置 を行 うこと。
作用の発現の おそれがある。気管支喘息患者においては、特 に
〕
急性感染症罹患時 には喘息症状を発現す るおそれがある。
(3)本剤の投与開始初期 (およそ lヵ 月)に 副作用の発現 (主に 口腔
5%以 上
口腔 内
口腔浮腫、 口
腔そう痒症、
口腔内不快
感、回の錯感
覚
国内炎、舌炎、 口腔粘膜紅斑 、口腔内
国の感覚鈍麻、 痛
舌 そ う痒症、舌
腫脹
呼吸器
咽喉束1 激感 、
咽頭不快感
咽頭浮腫、咽頭
痛
内の症状)が 多いので、症状の発現 に注意すること。
(4)抜歯後等 口腔 内の術後又は 口腔内に傷や炎症等 がある場合は、日
腔内の状態を十分観察 し、本剤投与の可否を判断すること。〔口
'肖化暑=
口唇腫脹 ・浮
腫 、口唇そ う痒
症
顎下腺腫大、 日唇炎、
頭痛、好酸球数増加、
動悸
その他
耳 そ う痒症
アう
皮膚
ピ症
卜痒
経緯 を十分に観察 し慎重 に行 うこと。
(6)他の減 感作療法薬 との併用の経験はないが、併用によ リアナ フ ィ
ラキ シー等の ア レルギー 反応を含む副作用の発現 が増加す るお
それが ある ことか ら、併用す る場合には十分注意する こと。
(7)非選択的 β遮断薬服用の患者への注意
本剤が投与 された ときに、本剤による反応 (アレルギー 反応)が
腹部不快感、悪
,い
疹性
湿 一
(5)症状の改善を認めても、直ちに本剤による治療 を中止す ると症状
が再発する可能性があるので、本療法の中止にあた つては症状の
咽喉絞掘感、発声障
害、喉頭刺激感、咽喉
頭異物感、胸部不快
感、胸痛
上腹部痛、
腹痛、
嘔吐、
胸やけ、 口渇
¨
¨
腔内の状態に よつては本剤の吸収に影響 を与えるおそれがある。
〕
また、本剤が傷や炎症部位 に刺激 を与えるおそれがある。
1%」
11靖
1に
1∼5%未満
4.高 齢者への投与
強 くあらわれ る ことが ある。
また、
本剤 によるア レルギー 反応の処置のためにア ドレナ リンを
65歳 以上の高齢者に対す る使用経験はな い。一般に高齢者では免
疫機能及びその他生理機能が低下 しているため、本剤による十分
な治療効果が得 られな い可能性や、副作用がよ り重篤となるおそ
れがある ことか ら、投与の可否を慎重に判断す る こと。
投与 した とき、ア ドレナ リンの効果が通常の用量では十分発現 し
な いことが ある。
風用
(3)三環系抗 うつ薬及びモノア ミンオキシダー ゼ阻害薬 (MA01)月
5 妊 婦、産婦、授乳婦等へ の投与
の患者へ の注意
(1)妊娠中の投与に関す る安全性は確立 していない。なお、ア レルギ
ー 反応に伴 って遊離 され る ヒスタ ミンが子宮筋収縮作用 を有す
本剤 によるア レルギ ー 反応 の処置 のためにア ドレナ リンを投与
したとき、ア ドレナ リンの効果が増強 され ることがある。
(9)重症の心疾患、肺疾患及び高血圧症の患者 への注意
本剤 によるア レルギー 反応の処置のためにア ドレナ リンを投与
妊婦又は妊娠 している可能性のある
る ことが知 られているので、
したとき、ア ドレナ リンによ り症状を悪化 させ るおそれがある。
(10)全身性ステ ロイ ド薬投与 の患者 への注意
全身性ステ ロイ ド薬の長期投与によ り、免疫系が抑制 され本剤の
効果が得 られな い可能性 が ある。
治療上 の有益性 が危険性 を上回ると判断 される場合に
婦人には、
のみ投与すること。
(2)授手L中の婦人には投与 しないことが望ま しいが、やむを得ず投与
授乳中の投与に関する安
す る場合には授乳 を避 けさせ ること。〔
全性は確立 して いない。
〕
6 小 児等への投与
(11)本剤を 1年 以上投与 して も治療効果が得 られなかった患者 に対
しては、それ以降の本剤投与の継続を慎重に判断す る こと。
12歳 未満の小児等に対する安全性は確立 していない。(使用経験
がない)
3 副 作用
国内第 Ⅱ/Ⅲ相臨床試験 (ダニ ア レルギー 性鼻炎)に おいて安全
性評価対象 627例 中 399例 (636%)に 副作用 (臨床検査値の異
7 過 量投与
(1)徴候 ・症状
常 を含む)が 認め られた。
口腔そ う痒症 91例 (145%)、
主な症状は、口腔浮腫 106例 (169%)、
咽喉刺激感 81例 (129%)、咽頭不快感 67例 (107%)、口腔内不
快感 64例 (102%)、口の錯感覚 60例 (96%)、耳そう痒症 44例
本剤の過量投与によ リシ ョック、アナ フィラキシー を起 こすおそ
れがある。
(2)処置
シ ョック、アナ フィラキ シー を早期に認識 しうる症状に注意 し、
適切な処置 を行 うこと。[3冨1作用 (1)重大な副作用の項参照]
(70%)等 であ つた。 (承認時)
‐2-
8 適 用上の注意
薬剤交付時 :以下の点について指導する こと。
PTPシ ー トの
(1)ブリスター シー トか ら取 り出 して服用す る こと。〔
へ
誤飲によ り、硬い鋭角部が食道粘膜 束1入し、更には穿子Lを起
【
有効成分に関する理化学的知見】
有効成分 :コナ ヒョウヒダニ抽出エ キス及びヤケ ヒョウヒダニ抽 出エ
キス
性 状 :淡褐色 ∼暗褐色 のお互いが固着 していない凍結 したlft滴
こ して縦隔洞炎等の重篤な合併症 を併発す る ことが 報告 され
ている。〕
(2)吸
湿性 を有す るため、使用直前 に乾 いた指で ブ リスター シー ト
か ら取 り出す こと。
(3)ブリスター シー トか ら取 り出す際は、裏のシー トを尿Jがした後、
爪を立てずに指の腹で押 し出す こと。欠けや割れが生 じた場合
は全量服用す ること。本剤は他の錠剤 と比べ て柔 らか く、割れ
ることがあるので、シー トを剥 がさずに押 し出さない こと。
取扱い上の注意】
【
本剤 は小児 の手の届かない所 に保管す ること。
【
承認条件】
1医 薬品 リスク管理計画 を策定の上、適切 に実施す ること。
2舌 下投与 による減感作療法に関す る十分 な知識 。経験 を もつ 医師
臨床成績】
【
によつてのみ処方 ・使用 され るとともに、本 剤 の リスク等 につい
無作為化 プラセボ対照二重盲検並行群間比較 多施設共同試験 (第Ⅱ/
1相 )a
12歳 以上 65歳 未満 のダニア レル ギー性鼻炎患者 を対象に、プラセボ
て十分に管理 ・
説明できる医師 ・医療機 関の もとでのみ用い られ、
薬局 においては調剤前 に当該医師 ・医療機関を確認 した上 で調剤
がなされ るよ う、製造販売にあた つて必要な措置を講 じること。
を対照 とした無作為化二重 盲検並行群間比較多施設共同試験 を実施
した。
本剤 10,000JAU又 はプラセボを、1日 1回 、舌下に 52週 間投与 し
た。その結果、10,000JAU群の治験薬投与期間最終 8週 間 (投与 44
週後観察 日以降の 56日 間)に お ける総合鼻症状薬物 ス コア注)の調整
包装】
【
ミティキュアダニ舌下錠 3,300JAU:ブ リスター包装 7錠 (7錠 ×1)
ミテ ィキ ュア ダニ舌下錠 10,000JAU:ブ リス ター包装 10錠 (10錠 ×1)
平均値は、プ ラセボ群 と比較 して統計学的に有意な低下が認 められた
。 (表参照)。
1 0 0 鏡ヒ( 1 0 金
t ×1 0 )
主要文献】
【
注)総合鼻症状薬物スコア :鼻症状4項 目 (鼻汁、鼻閉、くしゃみ、そう痒感)
の程度のスコア及び、併用薬 (抗アレルギー剤、点鼻ステロイ ド斉1)使
1 ) 厚 生労働 省 重 篤副作 用疾患別対応 マ ニ ュアル 「
アナ フ ィラ キ シ
用のスコアを合計したスコア
ーJ 平 成 2 0 年 3 月 3 1 日
( 平成 2 2 年 6 月 一 部 改訂 )
2 ) 鳥 居薬品社 内資料 : 臨 床 成績
表 治験薬投与期間 の最終 8週 間 (投与 44週 後観察 日以降の 56日 間)
における総合 鼻症状薬物 ス コア
3)Bahceciler NN et al:Inlmunotherapy 3(6),747,2011
4)Sublingual lnlmunOtherapy:ヽ Vorld Allerw Organization
10,000JAU群
ベ ー ス ライ ン0
投 与4 4 ∼5 2 週D
ベ ー ス ラ イ ンか らの
変化量
投 与44∼ 52週 の 調整
平均値。
ブラセボ群 との差
[95%信頼区間]∂、
っ値C)
853±
127(285)
464± 322(285)
-389±
311(285)
399(285)
ブラセボ群
842±
position paper 2013 update WOrld´dlergy Organization」,7(1),
132(285)
6,2013
552± 307(285)
-290±
302(285)
文献請求先】
【
主要文献 に記載 の 社内資 料 につ きま して も、下記 に ご請求 くだ さい。
514(285)
鳥居薬 品株式 会社 お 客様 相談室
-115
-165,-064〕
〔
8 4 3 9 東 京都 中央 区 日本橋本 町 3 4 ‐1
〒1 0 3 ‐
pく00001
T E L 0 1 2 0 ‐3 1 6 - 8 3 4
平均値 土標 準偏差 ( 例数)
a ) アレル ギー性鼻炎 の 1 日 症状ス コアのベ ー ス ライ ン値 ( 観察開始 日か ら 1 4
日間 の平均値)
b ) 総合鼻症状薬物 スコア
Fぶ
03・3231‐
6890
本剤 は新医薬品であるため、厚生労働省告示第 97号 (平成 20年 3
月 19日 付、平成 18年 厚生労働省告示第 107号 一部改正)に 基 づ き、
の平方根変換 された投与 4 4 ∼5 2 週 の総合鼻症状薬物 スコア を結果変数、投与群
及びベ ー ス ラインのア レル ギー性鼻炎 の 1 日 症状 ス コア を固定効果 、実施 医
療機関 を変 量効果 とした線形混合効果 モデル ( 推定結果 はべ き乗変換 し、 も
との ス ケー ルで表示)
薬価基準へ の収載 の 日の属す る月 の翌月 の初 日か ら起算 して 1年 を
経過するまでは、1回 14日 分を限度 とされています。
【
薬効薬理】
作用機序
減感作療法 の効果発現 メカニズムは十分 に角旱明 されていないが、舌下
投与による減感 作療法では 口腔粘膜下の樹状細胞 によるア レル ゲン
の捕捉が起 こ り、免疫反応が引き起 こされ ると考え られてい る "。免
鳥 居薬 品株 式会社
重
繁
元
〕
〔
〔
〕
疫反応 として、Th2細 胞増加 の抑制及 び Thl細 胞 の増加 、制御性 T
細胞 の誘導、抗原特異的 IgG及 び IgAの 増加が報告 されてお り、そ
の結果 としてア レル ギー症状 の発現を抑制す るもの と推預」されてい
る い°。
東京都 中央 区 日本橋本 町 3‐4-1
-3¨
別 紙様式 3
(新聞発表用)
ヴィキラックス配合錠
2
販 売名
一
般名
オ ム ビタ ス ビル 水 和 物 、 パ リタ プ レ ビル 水 和 物 、 リ トナ ビル
3
申請 者 名
ア ッヴィ合同会社
4
成分 ・含 量
パ リタプ レビル
1 錠 中 にオ ム ビタス ビル 水和物 1 3 . 6 m g ( オム ビタス ビル として 1 2 . 5 m g ) 、
1
水和物 7 8 . 5 m g ( パリタプ レビル と して 7 5 m g ) 及 び リ トナ ビル 5 0 m g を 含有す る錠斉1
5
6
用 法 。用 量
通 常、成 人 には 1 日 1 回 2 錠 ( オム ビタ ス ビル と して 2 5 m g 、パ リタプ レビル と して 1 5 0 m g
効能 ・効果
及 び リ トナ ビル として 1 0 0 m g ) を 食 後 に経 口投与 し、投与期 間 は 1 2 週 間 とす る。
セ ログル ー プ 1 ( ジ ェ ノタイ プ 1 ) の C 型 慢性月
干炎又 は C 型 代償性肝硬 変 にお ける ウイ ル
ス 血症 の改善
7
備考
本斉J は、H C V 非 構造 タ ンパ ク質 5 A ( N S 5 A ) を 阻害す るオ ム ビ タ ス ビル 水和物 、H C V 非
ロテア ー ゼ を阻 害す るパ リタ プ レビル 水和物及び C Y P 3 A
構造 タ ンパ ク質 3 / 4 A ( N S 3 / 4 A ) プ
を阻害す る リ トナ ビル を含有す る配合斉J であ る。
別紙 : 添 付文書 ( 案)
(案)
年 月 作成 ( 第1 版)
日本標準商品分類番号
87625
貯法 :室 温 保存
使 用 期 限 : 外 箱 に表 示
承認番号
薬価収載
販売開始
国際誕生 2 0 1 4 年H 月
抗 ウイルス化学療法剤
量秀箋医薬鰊
☆
ラ
キ
ッ
グ
ス
配
含
錠
くオム ビタス ビル水和物 ・パ リタプ レビル水和物 ・リ トナ ビル配合剤>
注)注 意 ―医師等の処方箋により使用すること
●登 録 商 標
VIEKIRAX①
■警告
本剤は ウ イルス性肝疾患の治療 に十分 な知識 ・経験 を持 つ医
師のもとで 本 剤の投与が適切 と判断 され る患者 に対 してのみ
投与す ること
■用法 ・用量
通常,成 人には 1日 1回 2錠 (オムビタスビルとして 25mg,パリタプレビ
ルとして 150mg及びリトナビルとして 100mg)を食後に経 口投与し,投 与
期間は 12週 間とする
■使用上の注意
1重 要な基本的注意
■禁忌 (次の患者 には投与 しない こと)
1本 剤 の成分に対して過敏症の既往歴 のある患者
2重 度 (Chld Pugh分類 C)の 月
干機 能障害 のある患者
3次 の薬剤を投 与中の患者 :アゼルニジビン,トリアゾラム,ミダゾラ
ム,ブ ロナンセリン,ビモジド,エ ルゴタミン酒石酸塩 ,ジヒドロェル
ゴタミンメシル酸塩 ,エ ルゴメトリンマレイン酸塩,メチル エルゴメト
リンマレイン酸塩 ,シ ルデナ フィルクエン酸塩 (レバ チオ),タグラ
フィル (アドシルカ),リバ ー ロキサバン,バ ルデナフィル塩酸塩水
和物 ,リオシグアト,シ ンバスタチン,ア トルバスタチンカルシウム
水和物 ,カル バマゼビン,フ ェニトイン,フェノバルビタール ,リフ
ァンピシン,エ ファビレンツ,セ イヨウオトギリソウ(St John's
ヽ
ヽ
ワー ト)含有食品,エチニルエストラジオ
brt,セント・
ジョーンズ ・
ール 含有製剤 (「
相互作用」の項参照)
名
ヴィキラックス配合錠
1錠 中 オムビタスビル 水和物 13 6mg(オムビタスビル と
成 分 ・含 量 して 12 5mg),パ リタプレビル 水和物 78 5mg(パリタプ
レビル として 75rng),リトナビル 50mg
添 加
物
色 ・剤 形
コポリビドン, コハ ク酸 ノーα―トコフェロールポリエチレン
グリコール, 軽質無水 ケイ酸 , モ ノラウリン酸プロピレン
レビタン, フマル酸ステアリ
グリコール, モノラウリン酸ソフ
ルナ トリウム, ポリビニルアルコール( 部分けん化物) , マ
クロゴール4 0 0 0 , タ
ルク, 酸化チタン, 三 二酸化鉄
ツヒ色の楕円形のフィルムコーティング錠
上面
外
大 き
側面
下面
形
さ
2相 互作用
オムビタスビル はアミドカ日水分解を経由し酸化的に代謝される オムビタ
スビルはP糖蛋 白(P gp)の
基質である パ リタプレビルはP gp,乳癌 耐
性 蛋 白(BCRP),有 機アニオントランスポー ター (0,ヽ
T P131/1B3)の基
質であり阻害剤である リトナビルは主にCYP3A4/5で代謝される リトナ
ビルはP gpの基質であり阻害剤である またCYP3A4及 びBCRPの 阻 害
作用 を有する CYP3A,P gp,BCRP,OATPlB1/1B3を 基質とす る薬
剤との併用はこれら薬剤 の血中濃度を上昇させるおそれがあるため ,用
量調節や十分な観察を行うこと (「
薬物動態」の項参照)
(1)併用禁忌 (併用 しないこと)
■組成 ・性状
販 売
肝機 能障害があらわれることがあるので,本 斉1投与 中は定期的に月
千機
能検査を行うこと 肝機能障害は主に本剤投 与開始4週以内にあらわ
れやすいので,投 与開始初期は必要に応じてより頻回に肝機能検 査を
行うこと (「
副作用Jの項 参照)
長径( m m ) 1 短
識 別 コー ト
径(mm)1厚
さ( m m ) 1 重
77
さ( g )
1
AVl
■効能 ・効果
セログル ープ1(ジェノタイプ1)のC型 慢性肝炎 又はC型 代償性肝硬
変におけるウイルス血症の改善
<効 能 ・効果に関連する使用上の注意 >
(1)本剤 の使用 に際しては,HCV RNAが 陽性であることを確認するこ
と また,肝予備能 ,臨床症状等 により非代償性肝硬変でないこと
を確認すること
(2)本剤をHIV/HCV重 複感 染患者 に使用する場合,抗 HlV療法によ
1のウイルス
ってHIヽ
学的抑 制が得られている患者にのみ投与する
こと (本斉Jに含まれるリトナビル により,HIVプロテアー ゼ阻害剤
に対する耐性を生じるおそれがある )
薬剤名等
(一般名[代表的販売名])
アゼルニジピン
[カルブロック等]
トリアゾラム
[ハルシオン等]
ミダゾラム
[ドル ミカム等」
ブロナンセリン
[ロナセン]
ピモジ ド
[オーラップ]
エルゴタミン酒石酸塩
[クリアミン:
ジヒ ドロエルゴタミン
メシル酸塩
:ジヒデルゴット等:
エルゴメ トリンマ レイ
ン酸塩
[エル ゴメトリン]
メチルエルゴメ トリン
マレイン酸塩
[メテルギン等]
シルデナフィルクエン
酸塩 (肺高血圧症に適応
される製剤)
[レバチオ]
タダラフィル (月
市高血圧
症に適応される製剤)
レカ]
[アドシァ
リバー ロキサバン
[イグザ レル ト]
バルデナフィル塩酸塩
水和物
[レビ トラ]
臨床症状 ・
措置方法
機序 ・
危険因子
これ らの薬 剤 の血 中
濃 度 が上 昇 し, 重 篤
な又は生 命に危 険を
及 ぼすような副 作用
が 発 現 しや す くなる
おそれがある
リ トナ ビ ル の
C Y P 3 A 4 阻 害作 用
に よりこれ ら薬 剤
の 血 中濃 度 が 大
幅 に上 昇 す るた
め
薬剤名等
(一般名[代表的販売名])
臨床症状・
措置方法
機序 ・
危険因子
リ トナ ビ ル の
C Y P 3 A 4 阻 害作用
ならびにリトナビル
とパ リタプ レビルの
P―
が BCRP
えて
gp ぶ
阻害作用 によるも
のと考えられる
これ らの薬 剤 の血 中
濃度 が上 昇 し, 重 篤
な又は生命 に危険を
及 ぼす ような副 作 用
が発 現 しや す くなる
おそれがある
リオシグア ト
[ アデムパス]
シンバスタチン
[リボバス等]
ア トルバス タチンカル
シウム水和物
[リピ トール等]
リ トナ ビ ル の
C Y P 3 A 4 阻 害作用
及 び パ リタプ レビ
ルの OATP阻 害
作 用 によるもの と
考えられる
カルバマゼビン
本剤 の血 中濃 度 が低
下 し, 治 療 効 果 が 減
[テグレトール等]
フェニ トイン
弱するおそれ がある
[アレビアチン等]
(「
薬 物 動 態 」の 項 参
フェノバルビタール
照)
[フェノバール等]
リフアンピシン
[リファジン等]
エファビレンツ
[ ストックリン]
セイヨウオ トギ リソウ
ohn's Wort,セ
(St 」
ン ト・ジョーンズ ・ワー
ト) 含 有食品
エ チ ニル エス
ジ オ エスト
ラジオール 含有
ール含有製剤
口避
妊薬 を投与 し
経
た患者において A L T
[ オー ソ等]
( G P T ) 上昇 が 高頻 度
に認められている な
お , 本剤 治療 終 了の
約 2 週 間後から再開
できる
これ ら薬 剤 の
CYP3A誘 導作用
により本 剤 の 代 謝
が 促 進 され る た
め
臨床 症 状 ・
措置 方法
薬剤名 等
機序 ・
危険 因子
プラバスタチンナ ト パ リタプ レビルの血中濃
リウム
度が上昇するおそれがあ
る
プラバスタチンの血 中濃
度が上昇するおそれがあ
る (「
薬物動態」の項参
照)
横紋筋融解症を含むミオ
パチー の発 現リスクが高
くなるおそれがある
ピタバスタチンカル ピタバスタチンの血中濃
シウム
度が上昇するおそれがあ
る
横紋筋融解症を含むミオ
パチ ー の発現リスクが高
くなるおそれがある
フルバスタチンナ ト フルバスタチンの血 中濃
リウム
度が上昇するおそれがあ
る
横紋筋融解症を含むミオ
パチー の発現リスクが高
くなるおそれがある
オメプラゾールの血 中濃
オメプラゾール
パ リタプ レビル 血 中
濃度上昇 : 機序不明
プラバスタチン血 中
濃度上昇はパリタブ
レビルのO A T P 阻 害
作用 によるものと考
えられる
アルプラゾラムの血中濃
度 ( A U C ) が上 昇 す る
(「
薬物動態」の項参照)
ジアゼパム及 びノルジア
ジアゼパム
C)
クロラゼプ酸ニカ リ ゼパムの血 中濃度(Aじ
が低 下する (「
ウム
薬物 動
の項参照)
態」
クエチアピンフマル クエチアピンの血 中濃度
が 上 昇 す るお それ があ
酸塩
リトナビルのCYP3A4
阻害作用 によるもの
と考えられる
パ リタプ レビル の
O A T P 阻害作用によ
るものと考えられる
リ トナ ビ ル の
度が低下するおそれがあ C Y P 2 C 1 9 誘導 作 用
る (「
薬物動態」の項参 によるものと考えられ
る
照)
アルプラゾラム
機 序不 明
リ トナ ビ ル の
C Y P 2 C 1 9 誘導 作 用
によるものと考えられ
る
リトナビルのCYP3A4
阻害作用による
る
(2)併用注意 (併用に注意す る こと)
臨床症状 ・
措置方法
薬剤名等
Ca拮抗剤
アム ロジピンベ シ
ル酸塩
ニフェジピン 等
フロセミド
シルデナフィルクエ
ン酸塩
イアグラ]
レヾ
タダラフィル
[シアリス,ザ ルティ
ア]
機序 ・
危険因子
Ca拮 抗剤 の血 中濃度が リトナビルのC Y P 3 A 4
上昇するおそれがある
阻害作用による
臨床試験において末梢性
浮腫が高頻度に報告され
ているので,併 用に際し
てはCa拮抗剤を減量する
など十分注意すること
(「
副作用」,「薬物動態」
の項参照)
フ ロセ ミドの 血 中 潰 度 オムビタスビル 及 び
) が上昇する ( 「
薬物 パ リタプ レビル が
(CmⅨ
UGTlAlを
阻害する
動態J の項参照)
ためと考えられる
これら薬剤の血 中濃度が
上昇するおそれがある
低血圧,失神,視覚障害
や勃起持続等のこれら副
作用 が発現するおそれ
がある
エレトリプタン臭化 エレトリプタンの血 中濃度
が上昇するおそれ があ
水素酸塩
る
併用は治療上の有益性
が危険性を上回ると判断
される場合に限り,副 作
用に対する観察を十分に
イ
テうこと
ロスパスタチンカル パ リタプレビルの血 中濃
シウム
度が上昇するおそれがあ
る
ロスバスタチンの血中濃
度が上昇するおそれがあ
る (「
薬物動態」の項参
照)
横紋筋融解症を含むミオ
パ チー の発現リスクが高
くなるおそれがある
リトナビルのCYP3A4
阻害作用による
リトナビルのCYP3A4
阻害作用 によるもの
と考えられる
パリタプレビル血 中
濃度上昇 :機序不明
ロスバスタチンの血
中濃度上昇はパ リタ
プレビルのOATP阻
害作用ならびにパ ソ
タプレビルとリトナビ
ルによるBCRP阻 害
作用によるものと考
えられる
アミオダロン塩酸塩 これら薬剤の血 中濃度が 本剤 の肝薬物 代謝
ベプリジル塩酸塩水 上昇するおそれがある
酵素阻害作用による
ものと考えられる
和物
キニジン硫酸塩水和
物
プロパフェノン塩酸
塩
くリタプ レビル とリト
ジゴキシンの血 中濃度が ノ
ジゴキシン
上 昇す るおそれがある ナビルによるP gp阻
(「
薬物動態」の項参照) 害作用 によるものと
考えられる
フルチカゾンの血 中濃度 リトナビルのCYP3A4
が上 昇 す るお それ があ 阻害作用による
る クッシング症候群,副
腎皮質機 能抑制等 の副
作用があらわれるおそれ
がある 併用は治療上の
有益性 がこれらの症状発
現の危険性を上回ると判
断される場合に限ること
サルメテロールキシ サルメテロールの血 中濃
ナホ酸塩
度が上昇するおそれがあ
る
アゾール系抗真菌薬 本剤 の血 中濃度 が上昇 本剤 の血 中濃度上
ケ トコナゾール(経 するおそれがある
昇はアゾール系抗真
これらアゾール 系抗真菌 菌薬 のCYP3A/P gp
回剤:国内未発売)
イ トラコナ ゾー ル 薬 の血 中濃度 が上昇す 阻害作用による
るおそれがある (「
薬物 アゾール系抗真菌薬
等
の
の血中濃度上昇は
動態」 項参照)
リ トナ ビ ル の
CYP3A/P―gp阻害作
用による
2)vafir>Jtrt.
t>g[r.^i ),
薬斉J 名等
臨床 症状 ・
措 置 方法
アゾール系抗真菌薬 本斉」との併用試験 は行
ボリコナゾール
われていないが,リ トナ
ビル との併用でボ リコ
ナ ゾールの血 中濃度 が
低下 した との報告があ
る 本剤 との併用におい
てボ リコナ ゾールの血
中濃度が低下 し,ボ リコ
ナゾールの効果減弱 を
招 くおそれがあるため,
ボ リコナ ゾー ル使用 に
関す る リス クベ ネ フ ィ
ッ ト評価 によ リボ リコ
ナゾールの使用が妥 当
と判断 され る場合 を除
き,併 用は避けること
あるい は他の抗真菌療
法を考慮すること
シクロスポリンの血 中濃
シクロスポリン
度が上昇するおそれがあ
る
パリタプレビルの血 中濃
度が上昇するおそれがあ
る (「
薬物動態」の項参
照)
機序 ・
危険因子
リ トナ ビ ル の
CYP2C19誘 導 作 用
によるものと考 え ら
れる
シクロスポリンの血 中
濃 度 上 昇 はリトナ ビ
ルのC Y P 3 A 4 阻 害 作
用 及 び パ リタプ レビ
ルのO A T P 阻 害作用
による ノくリタブ レビ
ル の血 中濃 度 上 昇
は シ クロス ポ リンの
OATP,BCRP,P― gp
阻害 作用 によるもの
と考えられる
タクロリムス水和物 タクロリムスの血 中濃度が リトナ ビル のCYP3A4
上昇するおそれがある 阻害作用による
の項参照)
(「
薬物動態」
ダルナビルエタノー パリタプレビルの血中濃 機序不明
ル付加物(1日1回投 度が上昇するおそれがあ
与)
る (「
薬物動態Jの項参
照)
本斉」
含有 のリトナビルが
薬物動態学的増強効果
をもたらすので,本剤と併
用する場合 はリトナビル
を投与しないこと
製斉」
ー
エ
ダルナビル タノ
グルナビルの血 中濃度
ル付加物/ リ トナ ビ (Chn)が
低下するおそれ
ル( 1 日2 回投与)
がある (「
薬物動態」の
項参照)
本剤含有 のリトナビルが
薬物動態学的増強効果
をもたらすので,本剤と同
時投与する場合はリトナ
ビル製剤と併用しないこ
と 本剤 と同時投与しな
い場合はリトナビル 製剤
と併用すること
アタザナビル硫酸塩 パリタプレビルの血 中濃
アタザナビル硫酸塩 度が上昇するおそれがあ
る (「
/リトナビル
薬物動態Jの項参
照)
本剤含有 のリトナビルが
薬物動態学的増強効果
をもたらすので,本剤と同
時投与する場合はリトナ
ビル製剤と併用しないこ
と
パ
リトナビル含有製斉1
リタプレビルの血 中濃
度が上昇するおそれがあ
る
リトナビル含有製剤 は本
剤と同時に投与しないこ
と (「
薬物動態」の項参
照)
リルピビリン塩酸塩 リルピビリンの血 中濃度
が上 昇するおそれ があ
る (「
薬物動態」の項参
照)
リファブチン
3冨 1作用
ジェノ タイプlbのC型1曼
性肝炎患者又はC型代償性肝硬変患者 を対
を投与 した国内第 Ⅲ相試験において副作用 (臨床検査値異
象に本斉」
常を含む)は 363例中105例 (289%)で あつた 主 な副作用 として
末梢性浮腫15例 (41%),頭 痛 12例 (33%),悪 心10例 (28%)が
認 められた (承 認時)
大な副作用
(1)重
1)体液貯留 :末 梢性浮腫 (41%),浮 腫 (14%),顔 面浮腫 (06%),
肺水 腫 (03%)が あらわれ ることがある 低 血 圧 (11%),無 尿
(03%)に 至つた例も報 告されているので,観 察を十分 に行い,異
常が認められた場合 には,投 与を中止するなど適切な処置を行うこ
と なお,体液貯留はCa拮 抗斉Jを併用している患者であらわれや す
い (「
の項参照)
相互作用」
×(03り等 の上 昇を伴
2)肝機能障害 :ALT(GPT)※(03%),ビリルビン※
う肝機能障害があらわれることがあるので,観 察を十分 に行うこと
異 常が認められた場合 はより頻回に検査を行 い,悪 化が認められ
た場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと ALT(GPT)が
基準値上限の10倍を持続的 に超える場合は本剤を中止すること
※基準値上限5倍超,※※基準値上限3倍超
の他の副作用
(2)そ
以 下 の副 作用 が報告されている 次 のような症 状があらわれた場 合
には,症 状 に応じて適切な処置を行うこと
消化器
5%未 満
腹部不快感,便秘,心富部不
快感,胃炎,悪心,国内炎
循環器
動悸
精神神経
頭F n
血液
貧血
皮膚
脱毛症, 皮脂欠乏性湿疹, 紅
斑、そう痒. 発疹
呼吸器
鼻咽頭炎
過敏症
臨床検査
ス
頻度不明
過敏症反応 (舌,日唇腫脹
を含む)
AST(GOT)上 昇,ALP上 昇,
血圧低下,クレアチニンクリア
ランス減少,尿 中蛋 白陽性,
尿比重減少,尿 中 白血球エス
テラーゼ陽性
※自発報告
4 高 齢者 への投与
一 般 に高齢者 では生理機 能 が低 下しており, 既往歴や合併症 を伴
つていることが多いので , 患 者 の状態を観 察 しながら慎 重 に投与 す
ること
アタザナビル による
CP3A及 びOATP阻
害作用及び/又は
リトナ ビ ル に よる
C Y P 3 A 4 阻害作用に
よる
5妊 婦,産 婦,損 乳婦等 への 投与
(1)妊娠又は妊娠している可能性 のある婦人には治療上の有益性 が危
険性を上回ると判断される場合 にのみ投与すること [妊娠 中の投
与に関する安全性は確立していない ]
(2)授予L中の婦 人には投与しないこと やむを得ず投与する場合は,授
手Lを避 けさせること [本剤 成分がヒト乳汁 中へ移行するかどうかは
不明であるが,動 物実験 (ラット)で本剤 由来成分が乳汁 中へ移行
することが報告されている 授乳ラットでは主としてパ リタプレビル ,
パ リタプレビルカロ
水分解物 質M13,オ ムビタスビル 未変化体が認 め
られた゛'"]め,“
6小 児等へ の投与
小児等 における安全性及び有効性 は確 立していない [使用経験 が
ない ]
リトナ ビ ル に よる
C Y P 3 A 4 阻害作用に
よる
リトナビルのCYP3A4
■害作用 による
r・
リファブチンの血中濃度 リトナビルの CYP3A4
が上 昇 するおそれ があ 阻害作用による
る
7過 量投与
本剤 に特定の解毒薬はない 過量投与 の場合は,副 作用の徴候や症
状を注意深く観察し,速 やかに適切な対症療法を行うこと
8適 用上の注意
薬剤交付時 :PTP包 装 の薬剤 はPTPシ ー トから取り出して服用するよう
指導すること (PTPシー トの誤飲 により,硬 い鋭角部 が食道粘膜 へ 刺
入し,更 には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発するこ
とが報告されている)
9そ の他の注意
本斉JのジェノタイプlaのC型 慢性肝炎患者 に対する有効性は確 立して
いない なお,海 外で実施した臨床試験 において,未 治療 のC型 慢性
肝炎 患者 (ジェノタイプ la)にオムビタスビル (25mg),パツタプ レビル
(200mg),リトナビル(100mOを 12週間投与 したとき,投 与終了12週後の
HCV RNA陰 性化の害J合は625%(5/8例 )であつた め
■薬 物動態
1 血 中濃度と薬物動態パラメータ
( 1 ) 単回投与( 日本人データ) °
健康成人被験者におけるオムビタスビル, パリタプレビル, リトナビル ( 2 5
m g / 1 5 0 m g / 1 0 0 m g腹時及
) 空 び非絶食時単回経 口投与後のオムビタスビ
ル, パリタプレビル, リトナビルの薬物動態パラメータを下表に示す
ム ビタス
)単
健康成人における本剤 ( 2 5 m g / 1 5 0 m g / 1 0 0 m g回経口投与後のオ
■) T ¨: 中央lL●
Cm.x及
び N C ∝ : 幾何平均( C ヽ
( 範囲) t l r 調和平均( 範囲)
( 2 ) 反復投 与 ( 日本人デー タ) ・
健康成 人被験者 にオムビタスビル , パリタプ レビル , リトナビル ( 2 5 m g / 1 5 0
mg/100 mg)を
1 日 1 回 1 4 日間食後反復 経 口投 与した オムビタスビル , パ リ
タプレビル , リトナビルの曝露量は 9 ∼1 2 日 後 に定 常状態 に到達した オムビ
タスビル , パ リタプ レビル , リトナビルの 1 4 日 目の薬物動態 パラメー タを下表
に示す
1 日1 4 日間反復経口投与
健康成人における本剤 ( 2 5 m g / 1 5 0 m g / 1 0 0 m g 1) 回
のオム ビタス ビル,パ リタブ レビル.リ トナ ビルの薬物動態バ ラメー
ヾ
レ
ナビル
リト
オムビタスビフ
リタブレビル
Cm、(ng/mし
)
154(21)
3840(46)
Tm.x(h)
50(14)
43(28)
40(16)
AしCム(ngh/mL)
1558(21)
19625(49)
9707(23)
Cr (nc/mL)
297(23)
378(46)
193(51)
1748(19)
C ! 4 , C : 1何
幾平均( C V % ) T m 「平均( C V % )
C m .,、
Aピ
2分 布 (外国人デ ー タ)め'91011)
オムビタスビル ,パ リタプ レビル は高い血漿蛋 白結合 率を示す オムビタスビルの
ヒト血漿蛋 白結合率は 009∼ 9μg/mLで 999%で あつた パ リタプレビルのヒト血
漿 蛋 白結合 率は 008∼ 8μg/mLで 97∼986%で あつた ヒトにおけるオムビタス
ビル及 びパ リタプレビルの血液/血漿 中濃度比 は約 05∼ 07で あり,これらは全
血 中の主として血漿分画に分布 した
健 康 成人 に 25 μg静 脈 内投与したときのオムビタスビルの定常状態分布 容積
(Vss)は173Lで あつた 健康成人に 100 μ
g静 脈 内投与したときのパ リタプレビ
ル の Vssは 103Lで あつた
4肝 機能障害 患者 (外国人デ ー タ)9
HCV非 感染 の軽度肝機 能障害 患者 (Ch帽―Pu由 分類 A,ス コア 5∼6),中等度
肝 機 能 障 害 患 者 (ChJd Pugh分 類 B,ス コア 7∼ 9)及 び 重度 肝機 能 障 害
Pugh分 類 C,ス コア 10∼15)においてオムビタスビル ,パリタプ レビル ,
(Child―
r ( 国内未 承 認 ) の単 回 投 与 時 の 薬 物 動 態 を検 討 した
リトナ ビル , d a s a b u 宙
コー ドH C V R N A 依 存性 R N A ポ リメラー ゼに対する非 ヌク
( d a s a b u v i r : N S 5 3ンエ
レオシド系 p d m l 阻 害斉」オムビタスビル , パ リタプ レビル , リトナビルとの併用で
使 用 される )
肝機 能正常者 と比較 し, 軽度 肝機能 障害患者 にお いて, オ ムビタスビル , パ リタ
プレビル , リトナビルの A U C は それぞれ 8 % , 2 9 % , 3 4 % 減少 した
肝 機 能正常者 と比較 し, 中 等度肝機 能障害患 者 にお いて, オ ムビタスビル , リト
ナビル の A U C は 共に 3 0 % 減少したが, パリタプ レビル の A U C は 6 2 % 増加 した
肝 機 能正 常者 と比較 し重度肝機 能障害患者 にお いて, オ ムビタスビルの A U C
は 5 4 % 減少 し, パリタプレビル , リトナ ビルの A U C は それぞれ 9 5 0 % 及び 1 3 % 増加
した
60型 慢 性肝 炎患者 (日本人デ ー タ)l°
本斉」(オムビタスビル 25 mg,パ リタプレビル 150 mg,リトナ ビル 100 mg, 1日 1
ー
回)を C型 慢性肝炎患者又は C型 代慣性肝硬変患者 に投 与した ポピュレ シ
ョン PK角 子析 から予測されたオムビタスビルの定常状態 Cmax及び AUCは 慢性肝
炎患者 でそれぞれ 59ng/mL及 び 1213ng h/mL,代償性 肝硬 変 患者でそれぞれ
48ng/mL及 び 979ng h/mLであつた また,パ リタプレビル の定 常状態 Cma及 び
AUCは 瞑性肝炎患者でそれぞれ 200ng/mL及 び 3015ng h/mL,代償性 肝硬変
患者でそれぞれ 489ng/mL及 び 7004ng h/mLで あつた リトナビルの定常状態
Cは 及 び AUCは 慢性肝炎患者 でそれぞれ 154ng/mL及 び 2521ng h/mL,代償
ー
性肝硬 変患者でそれぞれ 258 ng/mL及 び 4169 ng h/mLであつた ポピュレ
ション PK解 析 の被験者 平均年齢 は 61歳 (29∼76歳 )であつた オムビタスビル
の経 ロクリアランス(CL/F)に対 しで性別 ,クレアチニンクリアランス及び代le‐
性肝
硬変が有意な共変量であった パ リタプ レビル及 びリトナビルの CL/Fに 対して
代償性 肝硬 変のみが有意な共変量であつた
7薬 物相 互作用
″ゃデー タ
″ν
(1)′
パ リタプ レビル は主にCYP3A4,副 次的 にCYP3A5で 代 謝される リトナ ビル は
主 にCYP3Aで 代謝 され ,副 次的 にCYP2D6で 代謝 される パ リタプレビル及
びリトナビル はCYP3A4基 質 であり,CYP3A4誘 導作用を有する薬剤 との併用
により,血 中濃度が低下し治療効果 が減弱するおそれ がある パ リタプ レビル
ー
及 びリトナビルの血 中濃度 はCYP3A4阻 害作用を有する薬剤 (ケトコナゾ ル
等)により上昇するおそれがある オムビタスビル ,パ リタプ レビル ,リトナビル
阻 害 しなかった リト
は臨床 用 量 においてCYPlA2,2B6,2C8,2C9,2D6を
の血 中濃度 を低 下させ るおそれ があ
ナ ビル はCYP2C19で 代謝 される薬 斉」
る
オムビタスビル ,パ リタプレビル ,リトナビルはP gpの基質である パ リタプレビ
レは BCRPと OATPlB1/1B3の 基 質 で ある ノくリタプ レビル はOATPlBlと
ッ
OATP133の 阻害剤である オムビタスビル ,パ リタプレビル ,リトナビル はいず
れも有機 カチオントランスポー ター (OCTl)の 基質でも阻害剤 でもない パ リタ
プ レビル とリトナビル はP gpとBCRPの 阻害斉Jである オムビタスビル及びパ リタ
プ レビル はUGTlAlの 阻害斉1であり,リトナビル はCYP3ハ4の 阻害斉1である
(2)薬物 相互作用臨床試験 (日本人及び外国人デー タ)
OBVの 薬物 動態変化率
本剤(OBV/PTヽFrl
併用薬 用量(mJ
用量 (ng)
併 用薬併 用/非併 用時
例数
(90%信頼 区間)
C、ぁ
上“
3代 謝 及び排 泄 (,η
,"及 び外 国人デ ータ)11).10,10
を受 ける パ リタプ レビル は主
オムビタスビル はアミド加水分解を経て酸化的代訪寸
レ{ま
主 としてCYP3A4/5に より代謝 さ
としてCYP3A4/5に より代謝 される リトナビツ
Lる
オ
HC―オムビタスビルの単回経 口投 与で,投 与量の902%(未 変
健 康 成人における
878%)が
れ ,191%(未 変化 体003%)が 尿 中に排泄された
中に排泄さ
化体
糞
オムビタスビル (パリタプ レビル 及 びリトナビル 併用 )単回経 口投与 におけるオム
ビタスビルの消失半減期 は223時 間であつた
HCパ リタプ レビル トナビル併用)の単回経 口投与 で ,投 与
(リ
健 康成人 における
量 の878%(未 変化体 11%)が 糞 中に排泄され ,876%(未 変化体 005%)が尿 中に
排 泄 された パ リタプ レビル (リトナビル及 びオ ムビタスビル 併月)単回経 口投与
後 のパ リタプ レビルの消失半減期は51時 間 であつた
健 康 成 人 にオムビタスビル 25μ gを 静脈 内投 与 したときの全身クリアランスは
751L/hで あつた 健康成人 にパ リタプレビル 100μ g(リ
トナビルと併用)を静脈 内
投 与 したときの全身クリアランスは259L/hで あつた
5腎 機 能障害患者 (外国人デ ー タ)1°
オムビタスビル ,パ リタプ レビル ,リトナ ビル 単 回投 与 時 の 薬 物 動 態 を軽 度
(CLc■60∼ 89 mL/mh),中 等度 (CLcr30∼ 59 mL/mln)及 び重度 (CLc■15∼
29 mL/min)の腎機能障害患者 で評 価 した
腎機能正常者との比較で,軽 度腎機能障害患者 のオムビタスビル の平均 Cm_及 び
AUCは 同程度 (1∼9%の変化),パ リタプレビルの平均 Cm、及び AUCは 同程度
(11%の変化),リトナビルの平均 Cmx及 び AUCは 28∼40%高い値であった
腎機能正常者と比較し,中等度腎機能障害患者 のオムビタスビル の平均 Cm_及 び
AUCは 同程度 (2∼14%の変化),パ リタプレビルの平均 Cm凛及 び AUCは 同程度
(19%までの変化),リトナビルの平均 Cmバ及び AUCは 51∼76%高い値であつた
腎機 能正常者 と比較し,重度 腎機能障害患者 のオムビタスビル の平均 Cm.x及び
AUCは 同程度 (2∼18%の変 化),パ リタプ レビルの平均 Cm_は 22%低くAUCは
25%高く,リトナビルの平均 Cma及 び AUCは 71∼108%高い値であつた
フル ファリン 5 単 回 n
(0989,11091
0944
オラノ｀
スタチン 10 QDlい
コ
スバスタチン 5 QD崎)
25/150/1000D
12
876
1016
ジゴキシ ン 05単 回 1
′トコナゾール 400 QD"
25/150/100単回
′タザナビル 300 QD'°
100 100 BIDコ )
コピナビル ・
リトナビル 800
■ムト
テノホビル
リシタビン・
ダルナビル 800 QD!J
12
(11971318)
0993
(09231036:
0814 1 020)
(0742 0、 987)
18
(1 188 1 319)
(1 012 1 134)
11
(10031193)
(0867 1084)
9
(0944 1058)
(0889 1049)
(09101113)
(08681171
(06590801)
(06530878)
1 105
25/150/100 QD
'ルピビリン 25 QDて
10
(10371141)
> r 1 z f r r > 1 04 @ 5 )
12
(10711122)
回
0888
10
アルナビル /リトナビル
タクロリムス 05単
l1975
11
1061
0942
2・
11
2 5 / 1 5 0 / 1 0 0 単回
12
(0913,0995)
0685
(0635 0739)
(06070784)
本剤(OBV/PTV/rl
用量( m g )
併用薬 用 量 ( n g )
OBVの 薬 物動態変化率
併用薬併 用/非併用時
(9o%l_幅
区闇)
例数
AUC
レ40 QD:刹
ト
メプラゾーツ
[ス シ タ ロプ ラム 10単
C".、
(0807 1 144)
1031
1 157
(l ooo 1 062ヽ(1 087 1 232)
1 043
1 035
ドュロキセ チ ン 60単 回 =J
ニナ ニルエストフシオー ル /
9
′
レエナスァロン 03b QD
ツ
12
7ム ロジピン 5単 回 ・
25/150/100 QD
・)
アロセミド20単 回 ・
・
′
ルプラゾラム05単 回 ・
'3■
ルピデム 6単 回
リチルリチン 80 QD・"
ジア ゼ パ ム 2 単 回 ・0 "
0966
1 047
( 0 8 1 4 , 1 1 4 7 )( 0 8 1 1 , 1 3 5 2 )
0990
(0941 1 041)
(0971 1037)
12
(l oo9 1 124)
12
(0960 1037)
136
1260)
本剤(OBV/PTV/r)
用量 ( m g )
n
(90%信頼 区間)
25/150/100 QD
コスバスタチン 5 QDU
ジゴキ シン 05単 回 r,
レ 400
′トコナ ンー フ
25/150/100単回
ン
レテグラビル 400 BID
フ
( l o o o 1 0 6 9 )(09981149)
(0935 1001)
(09070997)
ニム トリシタビン 200
12
(09941059)
(0961 1094)
Fノホビル 3oo QDD
12
(09271025)
(09281076)
レ 8000D°
7ル ナ ビフ
(07550947)
(08180991)
10
(14562134)
(1086 1876)
12
(11421557)
(20143386)
11
安
″タザナビル300 QDう
ヨビナビツ
レ・
リトtビ ル
11
12
(19312176)
(1 049 1 161)
11
(0847 1 019)
204
(o8/・
9 o968)
1216
12
18
`¨
PTVの 薬物動態変化率
併用薬 併用/非併 用時
(90%信頼 区間)
CⅢⅢ
10早
ンクロリムス o5単
回
2い
回
1051'
`0949 1 165)
1 072
0941
(l ool l 148)
1010
0802
(0956 1067)
(0714 0902)
9
(0840 1003)
25/150/100 QD
ルビビリン 25 QD・:●
/ ク ロス ホ リン
1062'
9
「ヒ′
レラ
レ
ヌノ
/ットtヒル
う
00BID/100 QPM d:"
例数
132'
1 174)
169'
(09151077)
0797''
0871''
( 0 7 3 6 , 0 8 6 3 )( 0 7 9 3 , 0 9 5 7 )
10
(2795 3 768)
(2077 3118)
12
(3656 5009)
(0724 0940)
11
67875 108491
(34915216)
11
'
プラバスタチン 10 QD｀
11
25/150/100 QD
コスバスタチン 5 QDり
12
1 329
1441
`, r191 ]li l (1R) 149 1 8071
1218
1 117
0997 1 252)
ゴキシン 05単 回 1
25/150/100単回
:emibrozi1 6oo BIDリiロ
12
PT14/r
1 5 0 / 1 0 0 単回
アタザナビル 300 QDO°
18
コビナビル ・
リトナビル 800
(17592657)
(20823968)
6 102
(4つ05 1R660ヽ
11
エムトリシタビン・
テノホビル
9
7
10
〕
ンクロスポ リン 1 0 単 回 せ
12
タクロリムス o 5 単 回 おナ
11
25/150/100単
回
オメブラゾー ル 40 QD脚
ス ロ ム
舌 ング ンフ 10早回
デュロキセチン 60単回 岬
エチニフ
レエスト
ラジオール
/nOrgestimate 0 035/025
1 234
(0929 1 638)
上”
′
ルビビリン 25 QD.
ｌ “ ０ ″
‐ビル
フル ヮビル/リトワ
=・"
' 0 0 B I D / 1 0 0 0 P M°
9
1041
(0737 1 471ヽ
７
０
３ λ ９ ０
25/150/1000D
1 396
(1 1,2 1 737)
1 152
(0974 1 863)
13162255)
1 376
1 214
( 1 1 7 8 , 1 6 0 9 )( 0 9 3 9 , 1 5 6 8 )
10
ヨビナビル リトナビル
(1762,4265)
4760
(35446393)
1 783
1 017
2092
`1 '5, 3 23Cl)
0696
1 304
1 389
(1 102 1 750)
(0689 0915)
(0549 0907)
12
(0,31 0377ヽ
(0'47 0480ヽ
12
(0638 1343)
(0642 1 618)
11
(08161272)
(08411676)
12
(07021321)
(06331808)
9
0664
0700
( 0 4 2 2 1 0 4 4 ) (0404 1 214)
レエチステロン 035 QE
ノツ
54@'x't
メラバスタチン 10 QD“
12
AιlC
7ts){>
l●
l数
Cm.
(0928 1040)
併 用薬が パ リタプレビルの 薬物動態 に及 ぼす影響
レ 800 QD詢
ダルナビッ
用量 ( n g )
・
フ
ルファリン 5単 回・
コビナビル ヽ
リトすビル
12
7 ル ソデ オ キシ コー ル 酸
O TID・ つ
ケトコナブール 400 QDH
併用薬 用量 (■
g)
用薬 の薬物動 態変化 率
l■
本剤併用/非併 用時
１一
R:lmae 0 035/025
糧見
フル ファリン 5 単 回
本剤( O B V / P T V / r )
(0883 1 124)
回
併用薬 用量 (■g)
本剤 が併用薬 の薬 物動態に及ぼす影響
25/150/100 QD
12
(09621570)
(09541621)
14
(06840882)
0916
`0695 1 20R
(06390937)
0925
(0628,1360)
0913
(o636 i 31oヽ
0630
フロセ ミド2 0 単 回 ・J )
12
〕
アル プ ラゾラム 05単 回 ・
12
ゾルピデム 5単 回 '
12
レ酸
クル ンテ オ キ シ ヨー フ
12
グリチルリチン 80 QD・
12
り
ム 2単 回 ・
ジアゼノく
15
(0734 1 267
0680
0910
(0778 1 066)
0941
0912
1 006
0917
0952
(0772 1 175)
国 内 未 発 売 の薬 剤 を含 む
a本 剤 /dasabuvr(国 内未 承 認 )の デ ー タ
b本 剤 投 与 約 12時 間 後 に ロピナ ビル /r(800/200mgQPM)と ダ ル ナ ビル /r(600/100mg
QPM)を 投 与 した
7 1r(国
c朝 食 後 に本 剤 /dasabu■
内 未 承 認 )とリル ピビリンを併 用
d本 剤 /dasabuvir(国内 未 承 認 )(3例 )又 は 本 剤 (6例 )とエ チ エ ル エ ストラジオ ー ル 及 び
norgesumaeと の 併 用
e 日 本 人デ ー タ
ア
,PTヽ
( 国内未承認) のデータ
ル/ d a s a●
brυ
2 5 / 1 5 0 / 1 0 0 単回
12
(1 074
/フ レノソ′ノィン 4-16
112691784)
トロキソン 1-4 QD`〕
メ
サドン 20 120 QD=い
1
レ40 QD・
1メプラゾーフ
12
こス シ タロプ ラム 1 0 単
だュ ロキ セ チ ン 6 0 車
回
9
Lorgestimate
0.25 QD *
9
25/150/100 QD
12
a
Fム ロジピン 5単 回 て
u
ノロセミド20単 回 ・
rフレフ フソフム Ob早
‖
ウレビデム 5単 回 ・
フル ン ア オ キ シ ヨ ー ル 馘
グリチルリチン80 QD hi
｀
ルジアゼノ
ム(ジ
アゼ
.055
2604
(2301 2947)
0909
(2312 2862)
(0838,1159)
0944
(08990991)
0475
(0,88 078,ヽ
0915
0832
(0718 0964)
1 162
(0900 1 501)
2 014
(1 773 22R6)
0833
(0686 1 010)
1 262
( 1 ●0 1 4 3 6 )
12
1.083
( r . 0 0 4 . 1 . r 6 9 )(1 168 1724)
12
(1 151 1550)
(1030 1 145)
12
(0742 1225)
(0755
12
(06920949)
(0720
12
て
アゼ パ ム 2 単 回 り
くム 4 4 謝 物 ) ・8 "
(0,73 0770)
0 753
(0672 0844)
0800
(0711 0901)
■ナ ニルエストラシオー
′
ル エ テ ステ ロン 035
0957
(oR93 1 0,6ヽ
(10131399)
15
1382 1613)
163)
(0985 1025)
(0729,0824)
0 562
(0451 0607ヽ
国 内 未 発 売 の 薬 剤 を含 む
aS― ワル ファリンの 変 化 量 R―フル ファリンの 変 化 量 も同様 で あ った
レ100ngを QD投 与 した
b 本 剤 非 併 用 時 に はリトナ ビッ
c本 剤 /dasabu●
r(国 内未 承 認 )の デ ー タ
dg護
2 時 間 後 に ロピナ ビル / 1 1 8 ∞″ ∞ m g Q P 哺 とグ ル ナ ビル た “∞ れ ∞ m g Q P m
顆
e朝 食 後 に本 剤 /dasabu●
r(国 内未 承 認 )とリル ピビリンを併 用
iS―メサ ドンの 変 化 量
ー
g本 剤 /dasabuir(国 内 未 承 認 )(3 1Fl)又は 本 剤 (6例 )とエ チ エ ル エ ス トラジ オ ル 及 び
norgesumateとの 併 用
h 日 本人デ ータ
巖1≫
ぷ鶴ルナビルの
§
§グ
彎げ 袋花業Ⅷ 艦 麗占%』γ詭。
変化率
心電図に対す る影響 (外国人デ ー タ)3つ
健 康成人 (60例)を対象 に,オ ムビタスビル ,パ リタプレビル ,リトナビル の組み合
わせ がQTc間 隔に及ぼす影響をプラセボ及 び陽性 対 照のTQT試 験 で検討した
オムビタスビル ,パリタプレビルは臨床的なQTc延 長 を認めなかつた
■有効成分に関する理化学的知見
■臨 床 成績
代償性肝硬変
未 治療 患者
′
なし
あり
6ら 歳 未 満
年齢
65歳 以上
適格
IFN適 格 性
不適 格
年齢
1:ヽ
.:ミ
°￨￨で
｀
、
ま｀ヾ・ い0‐ '
ヽ
ご
「
なし
73/76(961)
あり
29/33(879)
6 5 歳 未満
52/55(945)
65歳 以上
50/54(926)
0._ NH
｀
:｀
き
￨
反 応性
IFN不 耐容
29/31(935)
不明
1/1(loo)
, 、1
ヽヨ
t'
70,
例 数 (°
―
※ 肝 硬 変 は ,肝 生 検 に よる診 断 ,若 しくはフィブ ロテ スト/APRI,フ ィプ ロスキャン又 は γ グ ロ
19に
より判 定
ブ リン値 ,ヒアル ロン酸 値 及 び 血 小 板 数 を用 い た判 別 式
ヽ
28/30(933)
o ごS ｀
、
44/47(986)
再燃
構造式
ヽ
無効
前 治 療 に対 す る
｀ ぃ
｀
゛
く Cヽ..、
｀
I
一般名 :オムビタスビル水和物 (Omb■asvi Hydrate)DAN]
生{(255'1[4(1,1-dimethylethy)pheny]
化学名 :Dimethy1/11Ⅳ
pyrrolidine-2,5-diyI}bis{[(4,1-Phenyleneazanediyl)carbonyl][(29pyrrondine-2,1-diyl][(29-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diy]〕
biscarbamate heminonahydrate
4"H2°
分子式 i C50H67N708・
分子量 :97518
性状 :白色∼淡黄色又は淡赤色の粉末又は塊である
０ いヽ
前 治療 の ある患 者
※
28/30(933)
102/109(936)
全体
代償 性 肝 硬 変
131/139(942)
9/9(100)
91/95058)
49/53(925)
112/118(949)
H_
︼ ヽ
ド
140/148(946)
全体
°
ヽ
、
cHF、
cH、
嗅ヾ
SVR12率
背 景因子
構造式 :
ヽヽ
3ゆ
国内第Ⅲ相臨床試験
は前治療
( インター フェロン製斉」( I F N ) 単独療法 又 はリバビリンとの 併
未治療又
用療法) のあるジェノタイプ l b のC 型 慢性肝 炎患者 又はC 型 代償性肝硬 変患者
を対象として, プ ラセボ対 照 無作 為化 二重 盲検 並行群 間比較試験 ( C 型慢性 肝
炎患者) 及び非盲検非対 照試 験 ( C 型代償性肝硬 変患者 ) を実施 した ( 1 2 週間
投与)
本斉」
投与例で, 投 与終了 1 2 週後 にH C V R N A 量 が定量限界未満 であった患 者
の割合 ( S V R 1 2 率) を以下 の表 に示 す
、
く
・OH=0
R
■薬 効 薬 理
1作 用機序40,4D
である パ リタプ レビ
オムビタスビル は,ウイル ス複製 に必須なHCV NS5A阻 害斉」
ル は,HCV遺 伝 子 にコー ドされる複 合タンパク質 のプロセシング及 びウイル ス複
ー
である リトナビルは,パ リタプ レ
製 にZヽ
須なHCV NS3/4Aプ ロテア ゼの阻 害斉」
ビルの最高llll漿
中濃度及 び血漿 中トラフ濃度を上昇させる
4",40,404,40
2抗 ウイルス活性
オム ビタス ビル
オムビタスビルは,HCVレ プリコン細胞 にお いてHCV複 製を阻害し,ジ ェノタイプ
la H77及び lb―
Conlに 対 す るEC50値は,そ れぞれ ,141及 び5 0pmoノLで あつ
た オムビタスビル は,HCVジ ェノタイプ2a,2b,3a,4a,5a及 び6a由来のNS5Aを
含む レプリコン細胞 にお いてHCV複 製を阻害 し,EC50値は,そ れぞれ,12,43,
19,17,32及 び366pmo1/Lであつた
パ リタプ レビル
酵素阻害試験 において,パ リタプ レビル は,遺 伝子組換 えHCVジ ェノタイプla及
びlb NS3プロテアー ゼを阻 害し,ICi。
値は,それぞれ,018及 び0 43 nmd/Lであ
つた パリタプレビル は,HCVジ ェノタイプ2a,2b,3a及び4a由来の精製NS3プ ロテ
Lであった パ
アーゼを阻害し,ICぅ
イ
直は,そ れぞれ,24,63,145及 び0 16 nmoノ
。
リタプ レビル は,HCVレ プ リコン細 胞 においてHCV複 製を阻害し,ジ ェノタイプ
Conlに対するEC50値は,それぞれ,10及 び0 21nmd/Lであつた
la H77及びlb―
パ リタプレビルは,ジ ェノタイプ2a JFH lレプリコン細胞 にお いてHCV複 製を阻害
し,EC50値は5 3nmo1/Lであつた ノくリタプレビルは,HCVジ ェノタイプ3a,4a及 び
6a由来のNS3を含むレプリコン細胞 においてHCV72 製を阻害 し,EC5。
値 は,そ れ
ぞれ,19,009及 び0 68nmd/Lで あつた レプリコン細胞 において,リトナビル は,
抗HCV活 性を示さず,またパ リタプ レビルの抗HCV活 性に影響 しなかつた
オムビタスビル 及 びパ リタプ レビル の併用 により,HCVジ ェノタイプ1レプリコン細
から相乗的な併用効果を示した
胞 において ,検 討したほとんどの濃 度で相カロ
3薬 剤耐性 304040,4つ
ジェノタイプ lbのC型 1曼
性月
干炎患者 にオムビタスビル ,パリタプレビル,リトナビル を
投与した臨床試験において ,ウイル ス学的治療不成功によりま/R12未ヨ 載の患者で
オムビタスビルに対する主な耐 性変異として,NS5Aの L31F,Y93H又 はR30Q単 独,
パリタプレビルに対す る
あるいはL31M/V又 はP58S及OW93Hと の二重変異,並 clNに
主な耐性変異として,NS3の D168Aハ/単独又はY56Hとの二重変異がウイル ス学的
治療不成功時点で認められた
HCVジ ェノタイプ1レプリコン細胞をオムビタスビル 又はパリタプレビル存在下で培 養
したとき,認 められた発現変異は,それぞれ,NS5A又 はNS3のアミノ酸置換であつた
HCVジ ェノタイプlbレプリコン細胞 において,NS5Aの 判 3H単 独 、R30Q又 はL31Mと
Y93Hとの二重変異が主に認 められた L31F又 はY93H変 異 によリオムビタスビル の
活性は,それぞれ,10倍又は77倍低 下し,R30Q,L31M/V又 はP58SとY93Hとの二
重変異により,142∼12,328倍低下した HCVジ ェノタイプlbレプリコン細胞において,
NS3のA156T及 びD168H″ 変異が主に認められた A156T又 はD168A/H/V耐 性変
―
異によリパ リタプレビルの活性 はそれぞれ,7倍 又は27∼159倍低下し,D168A″
Y56H二 重変異により700∼2472倍低下した
4交 差耐性 40
NS3/4Aプ ロテアー ゼ阻害斉1に対する耐性変異を導入 したHCVレ プリコン細胞 に
に対す る耐性変 異を導
おいてオムビタスビル の活 性 は保 持 され ,NS5A阻 害斉」
入したHCVレ プリコン細胞 にお いて,パ リタプ レビルの活性 は保持された
一 般名 :ノ
リ タプレビル水和物 (Pantapre宙r Hydrate)DAN]
化学名 :(2え6512/13a,14aえ 16a,AL(cydOprOpNllsulfonyD―
6-(5-methylpyrazine-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2(phenanthridin-6-vloxy)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13a,14,15,16,16a―
tetradecahydrocyclopropa[e]pyrrolo[1,2-a][1,4]
dazacydopentadedne 14a(5D carboxamide dhydrate
分子式 : C i O H 4 3F ヽ
°
]S2H20
分子量 8 0 1 9 1
性状 : 自色 ∼淡黄色 の粉末又は塊 である
一 般名 : リ
トナビル ( R l t o n静
∼) U A N ]
y l[[((lα
S,39 1 hydroxy 3[(2S)2-[3化学名 : ( + ) 5 t h i a z o l N r l m e9t-hα
[(2 1sopropy1 4 thiazolyl)methyI]3 methylureido]3methylbutyramido]4 phenylbutyl]phenethyl]carbamate
分子式 C"H8Nc05S2
分子量 :72094
性状 i白色∼淡黄褐色の粉末で,柔らかい塊を含むこともある
■承認条件
■包装
ヴィキラックス配合錠 :28錠 [7錠(PTP)×4]
■主要文献
1)社 内資料:ラット
浮L汁分泌及び組織分布試験
2)社 内資料:ラット乳汁代謝物プロファイル
3)社 内資料:ラット出生前・
出生後発達試験
4)社 内資料 :マウス出生前 ・
出生後発達試験
5)社 内資料:外国人被験者における有効性試験 (第Ⅱ相臨床試験)
6)社 内資料:食事影響試験
7)社 内資料:ウルソデオキシコール酸及びグリチルリチンとの薬物相互作用試験
8)社 内資料:薬物動態概要
9)社 内資料:肝機能障害患者 における試験
10)社 内資料 :腎機能障害患者 における試験
H)社 内資料:バイオアベイラビリティ試験
12)社 内資t4:オムビタスビル薬物動態試験
13)社 内資料ツヾ
リタプレビル薬物動態試験
14)社 内資料:ポピュレーションPK試験
15)社 内資料:ワルファリンとの薬物相互作用試験
16)社 内資料:プラバスタチン及びロスバスタチ/との薬物相互作用試験
17)社 内資料:ジゴキシンとの薬物相互作用試験
18)社 内資料 :ケトコナゾールとの薬物相互作用試験
19)社 内資料 :gemibrOzlと
の薬物相互作用試験
20)社 内資料 :アタザナ ビル との薬物相互作用試験
21)社 内資料 :ロピナビル ・
リトナビル との薬物相互作用試 験
22)社 内資料 :エムトリシタビン・
テノホビルとの薬物相 互 作用試 験
23)社 内資料 :グルナビル (リ
トナビル併用/非併用)との薬物相 互 作用試験
ルピビリンとの薬物相互作用試験
24)社 内資料 :リ
25)社 内資料 :シクロスポリンとの薬物相互作用試験
26)社 内資料 :タクロリムスとの薬物相互作用試験
27)社 内資料 :カルバマゼ ビンとの薬物相互作用試験
28)社 内資料 :オメプラゾール との薬物相互作用試験
29)社 内資料 :エスシタロプラム及びデュロキセチンとの薬物相 互 作用試験
30)社 内資料 :エチニル エストラジオ ール ・
norgestmate及
びノルエ テステロンとの
薬物相互作用試験
31)社 内資料 :アムロジピン及びフロセミドとの薬物相互作用試 験
32)社 内資料 :アルプラゾラム及 びゾルピデムとの薬物相互 作用試験
33)社 内資料 :ジアゼパムとの某物相互作用試験
34)社 内資料 :ラルテグラビル との薬物相互作用試験
35)社 内資料 :ブプ レノルフィン及 びナ ロキソンとの薬 物相互作用試験
36)社 内資料 :メ
サドンとの薬物相互作用試験
37)社 内資料 :Thorough QT試
験
38)Klllllada H,et J:Hepat01o,,2015,do1 10 1002/hep 27972
39)lkeda K,et J:Hepatolow Research,2000,18:252266
40)社 内資料 1オムビタスビル 作用機序
41)社 内資料 :パリタプレビル 作用機序
42)社 内資料 :ルソ
″Ю有効性試 験
43)PHot―
Mdtias T,et ali Antlmicrob A8ents Chemother,2015,59:988-997
バビリン, リトナ ビル 併用 におけるパ リタプ レビル の, ′" " 有 効性
4 4 ) 社 内資料 : リ
試験
45)Krishnan P,et al:Antimicrob Agents ChemOther,2015,591979-987
46)社 内資料 :オムビタスビル 併用 におけるパ リタプ レビル の,′
ッ
′
ゎ 有効性試験
47)社 内資料 :″ν′
rra薬
斉1耐性試験
48)社 内資料 :′
″ソ
,"交 差耐性試験
■文 献 請 求 先
主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求ください
アッヴィ合 同会社 くす り相談室
〒1086302 東 京都港区三 田3527
フリー ダイヤル 012∈587-874
obbvic
製造販売元 ア ツヴイ合同会社
27
東京都港区三 田 3-5…
(新開発表 用 )
1
販 売名
オ ク トレオ ス キ ャ ン静 注 用 セ ッ ト
つ４
一 般名
ペ ンテ トレオチ ド
塩化 イ ンジ ウム ( 1 1 l l n溶)液 (ペ ンテ トレオチ ド用 )
4
申請者 名
富士 フイル ム RIフ ァー マ株式会社
成分 ・含 量
バ イ アル A : 1 バ イ アル ( 1 . l m L ) 中
、塩化イ ンジ ウム ( l l l l n ) 1 2 2 M B q ( 検
定 日時 にお いて) 含 有
バ イ アル B : 1 バ イアル 中、ペ ンテ トレオチ ド 1 0 gμ含 有
5
用法 ・用 量
1.イ ンジ ウムペ ンテ トレオチ ド (11lln)注
射液 の調 製
バ イアル Aの 全量 をバ イアル Bに 加 えて振 り混ぜ た 後 、常温 で 30分 間放
置す る。
2.ソ マ トス タチ ン受容 体 シンチ グラ フ ィ
通常、成人 には本 品 Hl MBqを 静脈 内投与 し、4時 間後及び 24時 間後 に
ガ ンマ カメラを用いて シ ンチ グラム を得 る。 必要 に応 じて 、48時 間後 に も
シンチグ ラム を得 る。 投与量 は、患者 の状態に よ り適 宜増減す る。
必要 に応 じて 、断層像 を追加す る。
6
効能 。効 果
神経 内分泌腫瘍 の診 断 における ソマ トス タチン受容 体 シ ンチ グラフ ィ
7
備考
取扱 い 区分 : 新 有効成 分含有医薬品
本剤 は 、診断用 の放射性 医薬 品である。
[ 承認 条件] 医 薬 品 リス ク管理計画 を策定 の上、適切 に実施す ること。
20150903案
2010年 ○月作成 (第1版 )
日本標準商品分類番号
874300
2∼8℃保存
貯法(1)遮
光・
(2)放
射線を安全に遮蔽できる貯蔵
設備 (貯蔵箱)に保存
有効期間 :検定 日時より24時 間
規制区分 :処方箋医薬品注)
放射性 医薬 品 ・
神経 内分泌腫瘍診 断薬
承認 番 号
〇〇〇〇〇
薬価収載
薬価 基準 未 収 載
販売■綸
2010年 0月
国際誕 生
1 9 9 4 年2 月
°
オクトレオスキャン 静注用セット
Octrooscan8 1nieCtion
lln)注
(インジウム ペンテトレオチド(“
射液 調製用 )
【熱 忌 ( 次の患者には投与しないこと燿
本剤 の成分に対し過敏症 の既往歴のある患者
2ソ マトスタチン受容体シンチグラフィ
通常、成人には本品H lMBqを静脈内投与し、4時間後及び24時間後
にガンマカメラを用いてシンチグラムを得る。必要に応じて、48時間後にも
シンチグラムを得る。投与量は、患者 の状態により適宜増減する。
組成・
性状】
【
必要に応 じて、断層像を追加する。
本品はバイアル A 及 びバイアル B の 2 バイアルにて構成される。
: 1 l l n )液
溶 (ペ
バ イアル A : 放 射性医薬品基準塩イ
ヒイ ンジウム 〈
ンテ トレオ チ ド用 )
容量
l lmL
塩化インジウム (11lln)
122MBq(検定 日時)
添加物
塩イ
ヒ第二鉄
4∼ 8μ g
塩酸
適量
無 色澄 明 の 液
外観
バ イアル B:注 射用 ペ ンテ トレオチ ド
ベ ンテトレオチ ド
添加物
使用上の注意】
【
1 慎 重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること)
腎機能障害を有する患者 〔
本剤は主に尿中に排泄されるため、被曝線量
が増加する可能性がある( 【
の項参照) 。〕
薬物動態】
2 重 要な基本的注意
( 1 ) 診断上 の有益性が被曝による不利益を上回ると判断される場合にの
み投与することとし、投与量は最小限度にとどめること。
( 2 ) オクトレオチド酢酸塩等のソマトスタチンアナログによる治療が行われ
ている患者 においては、本剤の腫瘍 への集積を抑制し、診断能に影
ゲンチ ジン酸
2mg
クエ ン酸 ナ トリウム水 和物
c.6mg
クエン酸 水和物
イノシトー ル
0 40mp
を検討することが望ましい。なお、休薬することにより離脱症状が発現
10mg
する可能性があるので、体薬 の要否及び休薬期間は、患者 の状態及
白色の粉末又は塊
外観
調製後注射液
ンジウム ペ ンテ トレオチ ド (111ln)注射液
外観
無色澄明の液
pH
30∼ 50
浸透圧比 (生理食塩液に対する比)
糸勺06
響を及 ぼす可能性が考えられるため、オクトレオチド酢酸塩等の体薬
び使用製剤を考慮して決めること。休薬する場合は、患者 の症 状の変
化 に十分注意すること。
3 副 作用
承認前 の臨床試験 における安全性評価対象症例 ( 国内第Ⅲ相試験 十
国内追加第Ⅲ相試験) 6 3 例中、副作用は 7 例 ( 1 1 1 % ) 8 件 に認 められ、
主な目l 作用は、潮紅 2 件 ( 3 2 % ) 、ほてり2 件 ( 3 2 % ) で あった。
【
効能又は効果】
また、海外で行われた臨床試験 における安全性評価対象症例 3 6 5 例
中、日l 作用は 1 例 ( 0 3 % ) に 潮紅、頭痛、各 1 件 が認 められた。
神経内分泌腫瘍の診断におけるソマトスタチン受容体シンチグラフィ
その他の副作用
く効能又は効果に関連する使用上の注意 >
神経内分泌腫瘍 (NET)であってもソマトスタチン受 容体 (SSTR)を発現
していない場合は検 出できないことに留意すること。また、インスリノーマに
ついてはSSTRの発現が他のNETに 比べて少ないため、本剤により検出で
の項参照)。
きない場合があることに留意すること(【
臨床成績 】
以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応 じて適切な処置
を行うこと。
01∼ 5%
青神 ・
神経系
L管 障害
その他
頂痛
朝紅、ほてり
熟感、ALT増 加、AST増 加
用法及び用量】
【
1 インジウムペンテトレオチド( ・
l n ) 注射 液の調製
バイアル A の 全量をバイアル B に 加えて振り混ぜた後、常温で 3 0 分
間放置する。
4 高 齢者 へ の投与
一般 に高齢者では生理機能が低 下しているので
、患者 の状態を十分に
観察しながら慎重に投与すること。
5 妊 婦、産婦 、授乳婦等への投与
妊婦又はl l E 娠
している可能性 のある婦人及び授乳中の婦人には、原則
注) 注
意― 医師等 の処方箋によ り使用す ること。
20150903'無
として投与しないことが望 ましいが、診断上 の有益性 が被曝 による不利益
を上回ると判断される場合 にのみ投与すること。
■症例毎の診断能 (国内第Ⅲ相臨床試験)
疾 患名
6小 児等へ の投与
低出生体重児 、新生児 、乳児又は小児に対する安全性 は確立していな
い (使用経験がない)。
被験者数
有効
無効
判 定不能
有効 率(%)
カルチノイド
8/10(800)
ガストリノーマ
6/6(1000)
インスリノーマ
16/21(762)
合 計
*真 陰性 と判 定 され たカルチノイド及びガ ストリノー マの各 1名 は 「
有効Jに含 めた。
7適 用上の注意
<国 内追加第皿相臨床試験 >ω
(1)調製時 :調製 にあたつては、バイアルA以 外 の塩 化インジウム (1lin)を
追加第Ⅲ相臨床試験 では、消化管ホル モン産生腫瘍 の疑 いのある患
射液を投与し、有効性 、安
者 40名 にインジウムペンテトレオチド(11lln)注
使用しないこと。
(2)調製後 :調製後 の注射液は25℃以下で保存し、6時間以内に投与す
全性及び有用性を評価 した。組み入れ対象は、内分泌活性があり、直近
1箇 月以内の CT及 び他の画像診断法のいずれかで腫瘍病巣の存在が
ること。
(3)その他 :膀眺部 の被曝を軽減させるため、投与後できるだけ患者 に水
分を摂取させ 、排尿させることが望ましい。
薬物動態】
【
確認され、消化管ホルモン産生腫瘍が疑われる患者 (A群 )と、内分泌活
性があり、消化管ホルモン産生腫瘍 の存在が疑われるが、直近 1箇 月以
局在が確認できない
内の CT及 び他 の画像診断法で腫瘍病巣 の存在 ・
か、確定できない患者 (B群 )とした。その結果、症例毎 の診断能 の評価
1)
射液
国内の健康成人分l■4名 にインジウムベンテトレオチド(11lln)注
では、A群 では有効性評価対象 16名 中 15名 (938%)、B群 では有効性
評価対象 19名 中 5名 (263%)が 「
陽性 」(他の画像診断との比較で、本検
11lMBqを 静脈 内に単回投与した時 、血漿中放射能濃度は二相性 の消
査で少なくとも1つ の真陽性部位 が検 出された)と判定された。また、部位
)は 、それ ぞれ
失 を示 し、分布 半 減期 (tl′
2α)及 び消失半減期 (t1/2β
92±80分 及び 22±04時 間であつた。分布容積 (Vdβ
)は 025±005L/kg
であり、細胞外液量 にほぼ一致 した。血球中への移行は時間の経過 にか
毎 の診 断能 の評 価では、真 陽性 及び真陰性 の比率 は A群 で 833%
(20/24部位)、B群 で 417%(5/12部 位 )であつた。
1血 中放射能濃度及び尿中排泄
■症 例 毎 の診 断 能 (国内
かわらず、ほとんど認 められなかつた。
投与後 6時 間及び 24時 間までの放射能としての尿 中累積排泄 率は、
8 3%doseで あり、急速な尿 中へ の
それぞれ 591±65%dose及 び 730-「
7/8(875)
24mL/min)は全身クリアランス
排 泄 が確認 され た。腎 クリアランス (92■
(8212mL/min)とほぼ等 しく、腎からの排泄が主要排泄経路であることが
2/2(1000)
示された。
2吸 収線量
MIRD法 により算 出した吸収線量は次のとおりである。
臓器
吸収 線 量
臓器
思腎
筋内
脳
卵巣
胸部
膵臓
胆嚢
骨髄
大腸 下部
骨
′
卜1り
見
;
大 腸 上部
005
6/19(263)
* グ ル カ ゴ ノー マ 及 び ンマトスタチ ノー マ
【
薬効薬理】
皮膚
1ソ マ トスタチ ン受容体への結合性評価 4)
ソマトスタチン受容体 (SSTR)の結
インジウムペンテトレオチド(11lln)と
牌臓
合は、過剰なオクトレオチドにより 90%以 上が阻害されたことから、オクト
精巣
レオチドの構造部位で SSTRに 特異的に結合すると考えられた。
心臓
胸 腺
腎臓
甲状 腺
肝臓
膀洸
I・
It
吸収線 量
`mcv/MBa)
(mGy/MBq)
034
子宮
臨床成績】
【
<国 内第Ⅲ相臨床試験 >a
第Ⅲ相臨床試験 では、CT、MRI等 の事前の画像診断により腫瘍 の局
在部位が確認されている消化管ホルモン産生腫瘍患者 23名 にインジウ
ムペ ンテトレオチド(11lln)注
射液を投与し、有効性 、安全性及 び 有用性
2 SSTRを 有する腫瘍移植ラッ トにおける集積機序及び腫瘍描出能 5)
SSTR発 現腫瘍移植ラットにおいて、インジウムペンテトレオチ ド(1lin)
は静脈内投与直後から腫瘍領域 の放射能が上昇し、30分 以内にピー ク
に達した。一 方、オクトレオチド前 処置 により、腫瘍領域 の放射能 は有意
に低下したことから、インジウムベ ンテトレオチド(lnln)は
投与直後から速
やかに SSTRと 特異的に結合し、腫瘍 へ集積することが ln宙voで 示され
た。
静脈内投与後 30分及び 24時 間のガンマカメラ画像を視覚的に比較する
と、24時 間 の方が腫瘍の描 出能 に優れていた。これは、インジウムベンテ
を評 価した。その結果、症例毎の診断能の評価では、有効性評 価対象
トレオチド(11ln)が
、投与後 30分 以 内に腫瘍 の SSTRに 結合することによ
21名 中 16名 (762%)が「
有効J(他の画像診断との比較で、本検査で少な
主
り集積 し、受容体に結合しなかったインジウムベンテトレオチド(1lln)は
に腎尿路系から速やかに排泄され、腫 瘍とバ ックグラウンドのコントラスト
くとも 1つ の真陽性部位 が検 出された)と判定された。また、部位 毎 の診
断能 の評価では、他 の画像診断との一致率 は 820%(41/50部 位 )であつ
た。
が高くなったためと考えられた。
20150903案
3成 長ホルモ ン分泌抑制作用 4)
ペ ンテトレオチド及びインジウムベ ンテトレオチド(1"In)は
、ラット下垂
体前葉 細胞からの成長 ホルモン分泌抑制作用が認 められたが、その効
力はオクトレオチドの約 1/10であつた。
取扱い上の注意】
【
(1)本
品の調製は無菌 的に行 い、また適 当な鉛容器で遮蔽して行うこと。
品の調製 の際、バイアル 内に空気を入れないこと、またバイアル内を
(2)本
陽圧にしないこと。
4集 積機序
インジウムベ ンテトレオチド(11lln)は
、静脈内投与後、SSTRを 発現して
いる神経内分泌腫瘍などに特異的に集積 し、他組織から速やかに排出さ
包装】
【
1 セット
れることにより、ガンマカメラ撮像により腫瘍を描 出させることが可能と考え
られている。
主要文献】
【
1 ) 井 上登美夫, ほか: 核医学 1 9 9 5 : 3 2 1 5 H 5 2 1
【
有効成分に関する理化学的知見】
2 ) 山 本和高, ほか : 核医学 1 9 9 5 : 3 2 : 1 2 6 9 1 2 8 0
3 ) 佐 賀恒夫, ほか : 核医学 2 0 0 3 , 4 0 1 1 8 5 2 0 3
FH et al:Life Sciences 1991:4911593-1601
4 ) B a k k e r ヽハ
1ペ ンテトレオチド
一般名 :ペンテトレオチド(PentetoreOude)じ
・
AN〕
・
N ―[ 2 ‐
化学名 : ( ) ―
[ [ 2[‐
b i s ( C a r b o X y m c t h y l ) a m i n O ] c l l l y l ( C a r b O X y m 5c )t h BJ a
) k k e r ヽハ
F H etal:Lit Sciences 1991:4911583-1591
amino]cthyl]―
N―(carbOXymcthyl)glycyl D phcnylalanyl‐
L‐
cystcinyl‐
L―
D―tryptophyl‐
L―lysyl―
L ―thrconyl―
phcnylalanyl‐
文献請求先】
【
N ‐[ ( l R , 2 R ) - 2 ‐
h y d r o x y ―l ―
L―
( h y d r O ヽy m c t h y l ) p r o p y l ] ―
富士フィルムRIファーマ株式会社 製 品情報センター
電話番号 0120502620
c y s t c i n a m i d c . c y c l8i)c―
d( i3 s‐u ld■
C
〒1040031東 京都 中央区京橋 2-141兼 松ビル
・
分子式 : C 6 3 H 8 7 N 1 3 0 1 9 S 2
・
分子量 : 1 3 9 4 6 0
・
化学構造式 :
製造販売元
富士フィルム RIファーマ株式会社
〒1040031東 京都 中央区京橋 2-141兼 松 ビル
．
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輸入先
ンダ)
Mallinckrodt Medical B ラ
V(オ
、 C・
コi t r ・
１
．
一
一
・
2 1 1 ・I n の核物理学的特性
( 1 ) 物理的半減期 : 2 8 0 4 7 日
45keV(941%)
( 2 ) 主な γ線エネルギー : 1 7 1 k e V ( 9 0 7 % )2 、
1673
14
44
1573
12
残存雄射能
(%)
輌諦
髄締
議 皓
残 存放射能
柵ｍ
間 ヽ
時 間
綱 饉
( 3 ) 減衰表 :
1204
2
H79
3
1155
4
残存放射能
(%)
970
5
6
40
9
1479
7
8
7
9
1419
5
1362
14
3
866
848
I
-22
797
1229
1