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クローン病に対する アダカラムの 可能性を求めて
第 96 回 日本消化器病学会総会 ランチョンセミナー 20 日時：2010 年 4 月 24 日 場所：朱鷺メッセ クローン病に対する アダカラムの 可能性を求めて 座長： 東京医科歯科大学 消化器内科 渡辺 守 先生 演者： 埼玉医科大学総合医療センター 消化器・肝臓内科 加藤 真吾 先生 京都大学医学部附属病院 内視鏡部 仲瀬 裕志 先生 共催：第96回日本消化器病学会総会 株式会社 JIMRO 座長挨拶 現在、 インフリキシマブ投与は、治りにくいクローン病治療の中心となり つつあります。 しかしながら、 インフリキシマブの効果減弱例が増加してき ており、 どう対応すべきか問題になっています。 そのような状況の中、2009年1月よりクローン病に対して保険適用と なった顆粒球吸着カラム 「アダカラム」は、既に400例以上に使用されてお り、免疫調整、寛解導入ができる治療法として期待されています。今回は アダカラムの作用機序とその有効例、使用方法について、 これからの炎症 東京医科歯科大学 消化器内科 性腸疾患治療をリードする二人の先生にお話しいただきたいと思います。 渡辺 守 先生 クローン病に対するGMAの有効性 〜治療としていかに利用すべきか 埼玉医科大学総合医療センター 消化器・肝臓内科 加藤 真吾 先生 ファージ（Mϕ）のような抗原提示細胞（APC） と呼ばれる CDの病態生理について 細胞に提示される。 これらのAPCがリンパ球に作用して 慢性炎症の基礎を作る。 またマクロファージはTNF-αな 炎症性腸疾患（IBD）、特にクローン病（CD）ではM 細 どを産生し、血管内皮細胞に対してIL-8のようなサイト 胞を介して、腸内細菌の抗原情報が樹状細胞やマクロ カインの産生を増加させる。そしてIL-8は、顆粒球をはじ めとする好中球の遊走を促し、 プロテアーゼ、一酸化窒素 （NO）、酸化ストレスなどを介して急性炎症を慢性炎症 Enteric flora Neutrophil 上に形成する。 このように“acute on chronic”な状態がCD Mcell M Chemokines Proteases NO HOCl LTB4 Acute inflammation Chronic inflammation T-cell and macrophage activation IFN-γ TNF-α 顆粒球・単球の作用 Matrix metalloproteinases 顆粒球はIL-8によって誘導される。誘導された顆粒球 IL-8 は各種プロテアーゼを産生し、活性酸素の１種である スーパーオキサイドを介して酸化ストレスを誘導する。 Acute on chronic Lancet 2002;359:62-69 より改変 図1 CD病態のメカニズム 2 の病態メカニズムである （図1）。 APC 一方、単球は単球走化性因子であるMCP-1等によって クローン病に対するアダカラムの可能性を求めて クローン病に対するGMAの有効性 ～治療としていかに利用すべきか 誘導され、誘導された単球はAPCとして作用し、TNF-α、 IL-6、IL-12などの炎症性サイトカインを産生して炎症を CDに対するGMA 助長する。 当院においてCD患者に対してGMAを施行する目的は 大きく二つに分類できる。一つは急性期を乗り切るため GMAの効果 の寛解導入を目的としてGMAを施行したインフリキシマ ブ（IFX）および免疫調整剤（IM）の未使用例やIFX・IMに 顆粒球吸着療法（GMA）の作用機序として、現在のとこ 対する副作用のためそれらの薬剤が使用できない症例 ろ①顆粒球・単球の選択的吸着、②接着分子の発現低 で、 もう一つは長期のIFX維持投与中のIFX効果減弱例で 下、③炎症性サイトカイン（IL-1β, TNF-α, IL-8）の産生 ある。 低下、④ケモカインレセプターの発現低下、⑤組織修復 当院では寛解導入を目的として7例に、またIFX効果 因子（HGF：肝細胞増殖因子など）の産生増加、⑥抗炎症 減弱例に対する併用療法として5例に対しGMAを施行し 性サイトカイン（IL-1ra）の産生増加－などが報告されて た。全例による検討が完遂していないため、初期に行っ いる。 た7例について成績を提示する。 GMAは顆粒球・単球を選択的に吸着する治療法であ 急性期治療では、IFX・IM未使用が2例、IFX・IM副作 る。GMA施行開始30分後に血液を採取し、カラム前後 用が2例であった。IFX維持投与の効果減弱例に対す の血球数より吸着率を比較すると、 リンパ球はほとんど る併用療法を3例に施行した。 またこのうち関節痛など 吸着されず、好中球および単球は70％以上（p <0.01） ステロイドの副作用が現れたため、GMAを施行した例 が吸着され、血小板も一部吸着されていることが報告さ が1例あった。この1例を除いた6例については、寛解 れている （図2）。 が3例（50％）、有効が2例（33％）、増悪が1例（17％） という結果であった。クローン病活動指数（CDAI）は 有 意 差（p <0 . 0 5）をもって低 下した。増 悪した1例は P<0.01 P<0.01 P<0.0001 polysurgeryを行っており、小腸病変が主体の症例であっ た （図3）。 75 P<0.05 400 ●IFX/IM 未使用例 50 ●IFX/IM 副作用例 350 ●IFX 維持投与効果減弱例 300 25 CDAI Cell count as % of column inlet（100%） 100 0 Inlet Outlet Lymphocytes Inlet Outlet Neutrophils Inlet Outlet Monocytes Inlet Outlet Platelets Blood test after 30min during 60min GMA Paired t 検定 Saniabadi AR, et al. Transfus Apher Sci. 2007;37:191-200 より抜粋 図2 GMAの血球吸着率 250 Polysurgery 小腸病変主体例 200 150 100 50 治療前 治療後 埼玉医科大学総合医療センター 消化器・肝臓内科 図3 CDAIの変化 3 クローン病に対するアダカラムの可能性を求めて クローン病に対するGMAの有効性 ～治療としていかに利用すべきか ■ 症例2：IFX効果減弱例 症例提示 本症例は、27歳男性の小腸大腸型CDで、8週間毎の IFX維持投与中にその効果が減弱したため、ED、5-アミノ ■ 症例1：IFX・IM未使用例 サリチル酸（5ASA） 、IFXを併用しながら、週1回のGMAを 本症例は、17歳女性の大腸病変主体の初発小腸大腸 4回施行した。するとCDAIは379から132に低下し、寛解 型CDで、初期治療においてプレドニゾロン（PSL）40mg に至った （図5）。 を30mgに漸減すると症状が悪化した。 このためGMAを 開始し、成分栄養法（ED） を増量した。当初のCDAIは235 400 EDを増量したところ、最終的にCDAIは65まで低下して寛 300 CDAI 235 3.3 200 149 1 CDAI 65 61 1 0.6 0 0 IOIBD / CRP(mg/dL) 50 →20 →15 →10 5 7 →5 5ASA 1500mg, AZA 50mg 下痢 : 4 回 / 日→1 ∼２回 / 日 GMA 1 2 →0 3 4 (week) 埼玉医科大学総合医療センター 消化器・肝臓内科 0 ED: 1200Kcal →1500Kcal →1800Kcal PSL(mg): 30 0 ED 600Kcal 2 1 2 1 0 3 2 100 132 3 0 CDAI IOIBD CRP 2.5 150 4 3 100 200 5 4.5 解に至った （図4） 。 250 CDAI IOIBD CRP 379 IOIBD / CRP(mg/dL) であったが、GMAを併用しながらPSLの投与量を減量し、 図5 症例2：IFX効果減弱例 5ASA 3g/day GMA 0 1 2 3 4 6 8 9 10 評価時 (week) まとめ 埼玉医科大学総合医療センター 消化器・肝臓内科 図4 症例1：IFX・IM未使用例 GMAは活動期CDの臨床的寛解導入に有効であった。 IFX効果減弱例に対してもGMAは臨床的有用性が高い その後、PSL投与を中止しEDを減量し、経過観察とし と考えられ、有効なCD治療の選択肢であることが示唆さ たが、7ヵ月後にCDAIが261に上昇して再燃が認められ れた。残念ながら現在GMAは寛解維持に保険適用され た。患者がステロイド投与を拒否したため、GMAとIFXを ていないので適用が待たれる。 併用して寛解導入した。 4 GMAと免疫調整剤の併用は クローン病の新しい治療法になりうるか？ 京都大学医学部附属病院 内視鏡部 仲瀬 裕志 先生 リーT細胞のマーカーであるCXCR6を引き寄せる作用が GMAのマーカーとしてのCXCL16 あると考えられる。 クローン病（CD）には様々な治療法がある。従来の成 分栄養療法（ED）、抗生剤、免疫調整剤（IM）などの治療 SR-PSOX/CXCL16の機能解析 法に、最近、顆粒球吸着療法（GMA）が新たに加わった。 GMAが有効である患者の特性と、その適用方法を見出 DSS（Dextran Sulfate Sodium）腸炎マウスにおいてリ すことが我々の課題だと考えている。 アルタイムPCR法で腸炎誘導前後の大腸組織における 炎症性腸疾患（IBD）には好中球やマクロファージが CXCL16の発現を解析し、蛍光免疫染色でCXCL16発現 関与している。そのため、 これらの細胞を除去するGMA 細胞とその分布を検討した。CXCL16はDC、マクロファー は潰瘍性大腸炎（UC）やCDにも適用されるようになった。 ジに多く発現していた。 IBDの病態では、腸内抗原が粘膜下にある免疫担当細胞 CXCL16の作用を調べるために、野生型マウスとノック と応答することにより、継続的な炎症が惹起される。数あ アウトマウスから、活性化されたマクロファージを採取し る免疫細胞のうち、樹状細胞（DC）やマクロファージが抗 て、バクテリアの取り込まれる量を検討した。経時的にみ 原を取り込むことによりT 細胞に刺激を与え、継続的に ると、 ノックアウトマウスのほうがバクテリアの取り込みが 炎症を引き起こしている。 この誘因となる抗原提示細胞 悪く、CXCL16が欠損しているとマクロファージの貪食能 （APC）の機能を抑えることでGMAが症状を改善すると 力が低下する。貪食能力が低下すると免疫応答が低下す 考えられている。 るため、炎症は起こりにくいと推測される。バクテリアの取 G M A は C D 1 4 + C D 1 6 + の 催 炎 性 単 球を除 去 する り込みだけでなく、サイトカインについても検討した。 リ という報告（Hanai H, et al. Am J Gastroenterol. ポ多糖（LPS） で刺激したノックアウトマウスでは、IL-12と 2008;103:1210-1216）や、GMAは単球由来DCの機 いうTh1優位のサイトカインの産生が有意（p <0.01）に低 能を変えるという報告（Iwakami Y, et al. Therapeutic 下する。IFN-γの刺激下でこの反応は増強される （図1）。 Apheresis and Dialysis 2009;13:138-146）がある。 そ そのため、CDのようなTh1優位の免疫反応が基にある環 れらの報告から、マクロファージ、DCといった免疫担当細 境下では、CXCL16の発現は増強され、それがTh1の免 胞に特異的に発現している分子がGMAのマーカーにな 疫反応増強を加速させると考えられる。 るのではないかと推測される。SR-PSOX/CXCL16は、血 Seiderer らがIBDにおけるCXCL16の役割を解析する 球成分ではマクロファージとDCに特異的に発現している ため、IBD365症例（うちCD201例、UC164例）を対象に ケモカインである。 これはCXCR6発現細胞（T 細胞、NKT CXCL16の遺伝子多型を測定した。CXCL16のアラニン 細胞）を遊走させると同時に、遊走細胞と直接相互作用 がバリンに変異すると異常が現れるのではないかと推測 する。 そのためCXCL16には、抗原を取り込む作用やメモ していたが、CXCL16そのものは感受性の遺伝子ではな 5 いことが確認された。 また、遺伝子多型を持っているCD は有意な相関関係が認められ、活動性のマーカーとして 患者は若年で発症し、かつ回腸末端に病変を有する頻度 有用である可能性が示唆された。 が高かった。 さらにNOD2変異にCXCL16多型が加わると、 それが狭窄、穿通、狭窄など段階的にCDの病態を悪化さ Change of CDAI before and after GMA せるという結果であった。つまり、 この分子がCD発症に関 300 250 させ、炎症を強く引き起こすことが明らかになったと報告 CDAI 与するというより、分子自体に異常があれば病態を悪化 が低下していた （図2）。 またGMAを施行した自験例10例 の検討において平均でCDAIは265から170に、CXCL16 は2.73ng/mLから1.88ng/mLに低下した （図3）。 このよ うに血中CXCL16とクローン病活動指数（CDAI） との間に 170 0 Before GMA After GMA Change of serum level of CXCL16 before and after GMA Serum level of CXCL16(ng/mL) CXCL16レベルを比較すると、非活動性では血中レベル 150 50 55. Seiderer J, et al. Gastroenterology 2007;132:A75） 。 CXCL16の相関を検討した。活動性と非活動性に分けて 265 100 している （Seiderer J, et al. Clin Immunol 2008;127:49 この報告をもとに、当施設でもIBDの活動性と血中 200 5 2.73 1.88 Before GMA After GMA 4 3 2 1 0 京都大学医学部附属病院内視鏡部 図3 GMA施行後のCDAI、血中CXCL16値の変化 CXCL16 が欠損したマクロファージでは IL-12 の産生量が減る P<0.01 80 GMA効果の検討 －その後の経過－ IL-12p40 (ng/mL) 70 60 50 当施設では活動期CD治療にはインフリキシマブ（IFX） 40 ではなく、 ステロイド剤を基本としている。初期のCD症例 30 にはステロイドとIMであるアザチオプリン（AZA）やメル 0 Wild type CXCL16-/- Wild type IFN-γ（−） CXCL16-/- IFN-γ（＋） IFN-γの刺激下でこの差は明らかとなる 京都大学医学部附属病院内視鏡部 図1 CXCL16が欠損したマクロファージにおけるIL-12の産生 The serum level of CXCL16 in patients with IBD ＊ N. S Serum CXCL16 (ng/mL) 4 ＊ ＊ ＊P<0.05 ・Healthy control: n=16 3.5 ・Active CD: n=14 ・Inactive CD: n=16 3 ・Active UC: n=16 ・Inactive UC: n=13 2.5 2 れらの薬剤が使えないときにはタクロリムスに切り替え ている。前回のJDDWにて紹介した症例について、その後 の経過を次に報告する。 ■ 症例提示1：IFX効果不十分、 タクロリムス副作用例 本症例は34歳女性、1989年発症の小腸大腸型の難 治性CDであり、IFXの効果が不十分でタクロリムスの 副作用があった。そのためタクロリムスの投与を中止し、 しかしその後、症状が徐々に悪化したため、再度6-MP Healthy Active Inactive Active Inactive control CD CD UC UC Uza N, Nakase H, et al. SR-PSOX/CXCL16 Plays A Critical Role in The Progression of Colonic Inflammation (in submission) 図2 IBD患者における血中CXCL16値 6 AZAや6-MPを継続してステロイドの投与を中止する。 こ GMAを施行して寛解導入できた症例であった （図4）。 1.5 1 カプトプリン（6-MP）で治療を行い、副作用がなければ とGMAを開始した。多少の改善はみられたものの、 まだ 完全寛解には至っていないため経過観察中である。 クローン病に対するアダカラムの可能性を求めて GMAと免疫調整剤の併用はクローン病の新しい治療法になりうるか？ Case 3 Clinical Course Case 1 Clinical Course 6MP 20mg 300 6 250 5 200 150 100 50 0 ３カ月後に症状悪化 治験に参加後も症状が安定せず 300 CRP 320 4 200 250 3 162 2 0 0 10 30 40 60 150 100 1 90 （day） 5 250 336 4 CRP （mg/dL） 7 AZA 75mg GMA GMA CDAI 350 CRP （mg/dL） CDAI GMA CRP 257 3 2 50 1 0 0 103 0 20 40 60 80 ■ 症例提示2：免疫調整剤中止後の再燃例 本症例は30歳女性、2001年発症の大腸型CDで、AZA 60 100 180（day） 京都大学医学部附属病院内視鏡部 京都大学医学部附属病院内視鏡部 図4 症例1：IFX効果不十分、タクロリムス副作用例 80 図5 症例3：免疫調整剤投与中に生じた再燃症例 Endoscopic findings before and after the combination therapy of GMA and AZA Before 内服にて寛解維持中であったが、妊娠希望のためAZAを After 中止した。出産後にCDが再燃したため、GMAによる寛解 導入療法を施行した。CDAIは低下したもののCRP低下は 不十分であったため、AZAを再開して腹部症状は改善傾 向にあった。 その後、CRPは容易に低下せず、CDAIの状態も安定 していない。AZAを75mg/日に増量したが、寛解には至 京都大学医学部附属病院内視鏡部 図6 GMA、AZA併用治療前後の内視鏡像 らず、CRPもコントロールできていない。そのため、現在 GMAの追加を検討している。 してシートンを留置した後、GMAで症状が改善した症例 であった。 ■ 症例提示3：免疫調整剤投与中に生じた再燃症例 その後、CDAIは上がらず、CRPも0のまま維持されてい 本症例は19歳男性、小腸大腸型CDで、AZA50mg/日 るが、断続的に肛門部から分泌物が出ている。腹痛がな にて寛解維持中、 しばしば再燃を認め、AZA 75mg/日に いものの分泌物が出ていることから、瘻孔が完全に閉じ 増量した。 しかし効果が得られないためGMAを施行し、 ていないと考えられる。GMAの施行後、症状が良好に保 寛解導入を試みた。 たれているのは、AZAとメトロニダゾールの投与のためと その後、CRPの上昇も見られず、CDAIも低値で維持で 思われる。 きている。CDの寛解維持には免疫調整剤が重要な役割 を果たすことを示唆している（図5）。内視鏡所見からも、 治療前に認められた深い縦走潰瘍が治療後には粘膜が まとめ 再生していることが確認できた （図6） 。 以上の検討から、GMAは小腸大腸型および大腸型ク ■ 症例提示4：発症初期クローン病に対するGMA ローン病の寛解導入療法としては有効であると考えられ 本症例は26歳男性、肛門周囲膿瘍で大腸にはアフタ る。GMAによる寛解導入後の維持療法として、IMの併用 が散在し、生検からCDという診断を受けた。膿瘍を切開 は選択すべき一つの治療法である。 7 〒 151-0063 東京都渋谷区富ヶ谷2-41-12 富ヶ谷小川ビル TEL 0120-677-170 （フリーダイヤル）FAX 03-3469-9352 URL http://www.jimro.co.jp 1 AD201012COCS 2010年12月作成