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日本における医療機器治験の現状と課題 に関する研究 Study on the
日本における医療機器治験の現状と課題 に関する研究 Study on the Current Status and Challenges of Premarket Clinical Trials for Medical Devices in Japan 2013 年 2 月 田口 亘 Wataru TAGUCHI 日本における医療機器治験の現状と課題 に関する研究 Study on the Current Status and Challenges of Premarket Clinical Trials for Medical Devices in Japan 2013 年 2 月 早稲田大学大学院先進理工学研究科 および 東京女子医科大学大学院医学研究科 共同先端生命医科学専攻 循環器医工学研究 田口 亘 Wataru TAGUCHI 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 目次 1. 序論 .......................................................................................................................... 7 1.1. 2. 1.1.1. 医療機器の定義 .................................................................................................... 7 1.1.2. 医療機器の市場規模 .......................................................................................... 10 1.1.3. 医療機器の市販承認 .......................................................................................... 12 1.1.4. 日本における医療機器治験の実施状況 .......................................................... 14 1.2. 本研究の目的及び意義 ............................................................................................. 16 1.3. 本研究の構成 ............................................................................................................. 17 市販前臨床試験システムの国際比較...................................................................... 19 2.1. 目的 ............................................................................................................................. 19 2.2. 方法 ............................................................................................................................. 20 2.2.1. 調査対象 .............................................................................................................. 20 2.2.2. 調査項目 .............................................................................................................. 20 2.3. 結果及び考察 ............................................................................................................. 21 2.3.1. 市販前臨床試験の適用範囲 .............................................................................. 21 2.3.2. 市販前臨床試験の市場導入時期に対する影響 .............................................. 24 2.3.3. 市販前臨床試験の実施基準 .............................................................................. 26 2.3.4. 市販前臨床試験のコスト .................................................................................. 30 2.3.5. リミテーション .................................................................................................. 31 2.4. 3. 本研究の背景 ............................................................................................................... 7 小括 ............................................................................................................................. 32 治験を必要とする医療機器の分析 ......................................................................... 33 3.1. 目的 ............................................................................................................................. 33 3.2. 方法 ............................................................................................................................. 34 3.2.1. データソース ...................................................................................................... 34 3.2.2. データ選択 .......................................................................................................... 34 1 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3.2.3. データ抽出 .......................................................................................................... 34 3.2.4. データ分析 .......................................................................................................... 35 3.3. 3.3.1. 臨床試験成績によって承認された医療機器 .................................................. 36 3.3.2. 治験を必要とする医療機器の特徴 .................................................................. 43 3.3.3. 臨床試験実施地域の特徴 .................................................................................. 47 3.4. 考察 ............................................................................................................................. 49 3.4.1. 臨床試験を必要とする医療機器 ...................................................................... 49 3.4.2. 臨床試験実施地域 .............................................................................................. 49 3.4.3. リミテーション .................................................................................................. 50 3.5. 4. 結果 ............................................................................................................................. 36 小括 ............................................................................................................................. 51 循環器系・新医療機器の治験の分析...................................................................... 52 4.1. 目的 ............................................................................................................................. 52 4.2. 方法 ............................................................................................................................. 53 4.2.1. データソース ...................................................................................................... 53 4.2.2. データ選択 .......................................................................................................... 53 4.2.3. データ抽出 .......................................................................................................... 53 4.2.4. データ分析 .......................................................................................................... 56 4.3. 結果 ............................................................................................................................. 58 4.3.1. データ選択及び抽出 .......................................................................................... 58 4.3.2. 臨床試験の特徴 .................................................................................................. 62 4.3.3. 臨床試験の特徴の米国との比較 ...................................................................... 64 4.3.4. 臨床試験の特徴の実施地域別比較 .................................................................. 66 4.3.5. 臨床試験の特徴の申請時期別比較 .................................................................. 69 4.3.6. 特定の製品群におけるピボタル試験の実施地域別比較 .............................. 71 4.3.7. 承認の特徴 .......................................................................................................... 75 2 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.4. 4.4.1. 日本における市販前臨床試験の質 .................................................................. 77 4.4.2. 日本における市販前臨床試験の方法論的特徴 .............................................. 77 4.4.3. 医療機器の臨床試験デザイン .......................................................................... 83 4.4.4. 国際共同治験の推進 .......................................................................................... 83 4.4.5. リミテーション .................................................................................................. 84 4.5. 5. 考察 ............................................................................................................................. 77 小括 ............................................................................................................................. 85 結論 ........................................................................................................................ 86 5.1. 本研究の成果 ............................................................................................................. 86 5.2. 本研究の意義 ............................................................................................................. 88 5.3. 本研究の課題及び展望 ............................................................................................. 89 業績 ............................................................................................................................... 91 謝辞 ............................................................................................................................... 92 参考文献 ........................................................................................................................ 93 3 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 表目次 Table 1 Definitions of Medical Devices in Japan, United States and Europe............................ 8 Table 2 Characteristics Comparison between Medical Devices and Drugs ............................... 9 Table 3 Risk Classification of Medical Devices in Japan ........................................................ 12 Table 4 Clinical Trial Activation Plans in Japan...................................................................... 14 Table 5 Data Sources and Searches for Information on Medical Device Premarket Clinical Studies ........................................................................................................................ 20 Table 6 Selected Components of Premarket Clinical Trial System ......................................... 20 Table 7 Interregional Comparison of Premarket Clinical Trial System ................................... 23 Table 8 Number of Medical Device Approved Based on Clinical Data .................................. 23 Table 9 Good Clinical Practices and Related Laws and Regulations in Japan, United States and Europe .................................................................................................................. 27 Table 10 Differences in Good Clinical Practices between Geographies.................................. 28 Table 11 Reimbursement Categorization of Investigational Devices in the United States ...... 31 Table 12 Criteria of Medical Devices for Which Clinical Data Required ............................... 33 Table 13 Coding of Characteristics of Medical Devices for Which Clinical Trials Are Required .................................................................................................................... 34 Table 14 List of Medical Devices Approved Based on Clinical Trial Data............................. 38 Table 15 Characteristics of Medical Devices for Which Clinical Trials Are Required ........... 44 Table 16 Characteristics of New and Improved Medical Devices for Which Clinical Trials Are Required .................................................................................................................... 45 Table 17 Characteristics of Cardiovascular and Non-cardiovascular Devices for Which Clinical Trials Are Required ..................................................................................... 46 Table 18 Characteristics of Clinical Developments for Medical Devices ............................... 48 Table 19 Characteristics of Clinical Developments for New and Improved Devices .............. 48 Table 20 Characteristics of Clinical Developments for Cardiovascular and Non-cardiovascular Devices ...................................................................................................................... 48 Table 21 Search Criteria for the Review Reports of Approved New Medical Devices ........... 53 4 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 22 Coding of Study Designs and Primary End Points ................................................... 54 Table 23 Definitions of Approval Characteristics.................................................................... 57 Table 24 List of New Cardiovascular Devices Approved in Japan between April 2001 and March 2012 ............................................................................................................... 60 Table 25 Characteristics of the Study Designs and End Points ............................................... 63 Table 26 Characteristics of the Study Designs and End Points Compared between Japan and the United States ....................................................................................................... 65 Table 27 Characteristics of the Studies Approved in Japan by Study Location ...................... 68 Table 28 Impact of Regulatory Reform on Characteristics of the Study Designs and End Points......................................................................................................................... 70 Table 29 Characteristics of the Pivotal Studies for Drug Eluting Stents by Study Location ... 73 Table 30 Characteristics of the Pivotal Studies for Left Ventricular Assist Devices by Study Location .................................................................................................................... 74 Table 31 Characteristics of the Approvals of Novel Cardiovascular Devices by Regulatory Agency ...................................................................................................................... 76 5 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 図目次 Figure 1 Global Medical Device Market ................................................................................. 10 Figure 2 Trend of the Medical Device Market in Japan .......................................................... 11 Figure 3 Risk Classifications and Approval Systems of Medical Devices in Japan, United States and Europe ...................................................................................................... 13 Figure 4 Numbers of Clinical Trial Notifications for Medical Devices and Drugs ................. 15 Figure 5 Research Framework ................................................................................................. 18 Figure 6 Sequence of Clinical Development and Timing of Market Introduction of Novel High-risk Devices ...................................................................................................... 25 Figure 7 Flow Diagram of the Selection of Approved Devices for the Analysis..................... 37 Figure 8 Flow Diagram of the Selection of Studies for the Analysis....................................... 59 6 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 1. 序論 1.1. 本研究の背景 1.1.1. 医療機器の定義 日本において医療機器とは，薬事法第 2 条第 4 項1で「人若しくは動物の疾病の診断， 治療若しくは予防に使用されること，又は人若しくは動物の身体の構造若しくは機能に 影響を及ぼすことが目的とされている機械器具等であって，政令で定めるものをいう」 と規定されている．医療機器の定義は，一部に差異が認められるものの，米国2又は欧 州3においてもほぼ同様であり，いずれの地域においても極めて広範な製品群として規 定されている（Table 1）． 日本国内には，現在約 30 万品目の医療機器が存在するとされている4．診断用に使用 される医療機器には，家庭で使われる体温計から MRI 装置のような大型の画像診断装 置などがあり，治療用の医療機器には，メスやシリンジのような小型でリスクの低い機 器から，患者の体内に植え込んで使用される心臓ペースメーカや補助人工心臓のような リスクの高いものまである．さらに，患者自身の細胞を用いる自家培養表皮なども医療 機器に含まれており，その形態や使用方法，要素技術は多種多様である． 医療機器の特性は，共に薬事法で規制されている医薬品とは大きく異なることが知ら れている 4．医療機器と医薬品は，いずれも人又は動物の疾病の診断，治療又は予防に 使用されることが目的となっているが，作用メカニズムや技術変化の頻度，非臨床・臨 床評価の容易さなど多くの点で違いが認められる（Table 2）． 近年の科学技術の進歩は，医療機器の多様な要素技術や原材料に応用され，医療機器 の高度化・複雑化を急速に進めている．このような医療機器の高度化は，疾病の診断や 治療において医療機器が果たす役割を大きくしているが，同時に患者に対するリスクも 増大させることとなっている． 7 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 1 Definitions of Medical Devices in Japan, United States and Europe Geography Applicable law Definition or regulation Japan United States Pharmaceutical Equipment/instruments etc. specified by the government Affairs Law: ordinance which are intended for use in the diagnosis, treatment Chapter1, Article or prevention of disease in humans or animals, or intended to 2, Paragraph 4 affect the structure and functions of the human or animal body. Federal Food, An instrument, apparatus, implement, machine, contrivance, Drug, and implant, in vitro reagent, or other similar or related article, Cosmetic Act including any component, part, or accessory, which is: (FD&C Act): (1) recognized in the official National Formulary, or the United Section 201(h) States Pharmacopeia, or any supplement to them, (2) intended for use in the diagnosis of disease or other conditions, or in the cure, mitigation, treatment, or prevention of disease, in man or other animals, or (3) intended to affect the structure or any function of the body of man or other animals, and which does not achieve its primary intended purposes through chemical action within or on the body of man or other animals and which is not dependent upon being metabolized for the achievement of its primary intended purposes. European Union The Council Any instrument, apparatus, appliance, software, material or other Directive article, whether used alone or in combination, including the 93/42/EEC on software intended by its manufacturer to be used specifically for Medical Devices diagnostic and/or therapeutic purposes and necessary for its (MDD) (1993): proper application, intended by the manufacturer to be used for Article 1, 2(a) human beings for the purpose of: — diagnosis, prevention, monitoring, treatment or alleviation of disease, diagnosis, monitoring, treatment, alleviation of or compensation for an injury or handicap, — investigation, replacement or modification of the anatomy or of a physiological process, — control of conception, and which does not achieve its principal intended action in or on the human body by pharmacological, immunological or metabolic means, but which may be assisted in its function by such means; 8 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 2 Characteristics Comparison between Medical Devices and Drugs* 医療機器 * 医薬品 品目数 30 万品目 1.7 万品目 国内市場，製造企業数 2.2 兆円（2008 年），約 1,700 社 8.2 兆円，約 1,100 社 効果 物理的，機械的効果 薬理効果 開発形態 要素技術移転 独自開発 開発物 幅広い要素材料 化学的 開発期間 比較的短い 比較的長い 人種差 なし あり ライフサイクル 短い 長い 改良・改善 継続的な改良改善可 なし 使用方法 操作方法習得 用法用量 不具合・副作用 不適正使用が多く，判断困難 副作用が判別可能 リコール 比較的多い 稀 Data were extracted from Kasanuki, 2012.4 9 田口亘 博士論文 日本 本における医療 療機器治験の現 現状と課題に関 関する研究 1..1.2. 医療 療機器の市 市場規模 現在，世界 界の医療機器 器市場規模は は年間約 2,330 億米ドル ルと報告され れている5．米国の市 米 場 場規模が最も も大きく，全 全体の 41%を を占め，次い いで欧州が 36%を占め めている．日本は， 一 一国の規模で では米国に次 次ぐ世界第 2 位の市場で であり全体の の 10%を占 めている．これらの こ 地 地域で世界市 市場の 87%を を形成してお おり，主要な な医療機器消 消費地域と なっている（Figure 1） ）．また，国 国内市場については， 診断機器の の市場規模が が縮小すると とともに治療 療機器の 市 市場が拡大し しており，診 診断技術から ら治療技術へ へ，医療ニー ーズのパラダ ダイムシフトが起き て ていることが が確認されて ている（Figuure 2）6． Worldwide Market: 2333 million dolla ars Others, 9% United States, 41% Europe e, 36% Japan, 10% Asia P Pacific, 4 4% Fiigure 1 * Global Medical Device M Market* D Data was adoptted from the wo orld medical maarkets fact book k 2010.5 10 田口亘 博士論文 日本 本における医療 療機器治験の現 現状と課題に関 関する研究 Fiigure 2 * Trend of the Medical M Devvice Markett in Japan* D Data was adoptted from Nakan no 2010.6 11 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 1.1.3. 医療機器の市販承認 日本，米国及び欧州において，医療機器はそのリスクの程度によって分類され，リス ク分類に従って規制されている．日本におけるクラス分類は，医療機器規制国際整合化 会議（Global Harmonization Task Force: GHTF）7の考え方を引用していることから欧州の クラス分類と酷似している（Table 3）．米国におけるクラス分類の考え方は，日本及び 欧州とは異なるものの，概ね Class I，Class II 及び Class III について，それぞれ low-risk， moderate-risk 及び high-risk と考えることができる8．また，いずれの地域においても新 しい医療機器を市場に導入するためには事前に何らかの形で認可を取得することが定 められており（Figure 3），認可に当たっては，開発段階で得られる様々な非臨床デー タや臨床データをもとに当該医療機器のリスクとベネフィットの評価が行われている． 医療機器のリスク・ベネフィット評価とは，その医療機器を使用することによって患者 の健康に与える便益（有効性）と，有害事象を含むリスク（安全性）を比較検討するこ とであるが，そのプロセスは地域によって大きく異なる9． 近年，米国及び欧州においては，乳房インプラント10,11,12，人工股関節13，植込み型除 細動器リード14,15などに発生した不具合を契機として，特に患者に与えるリスクの程度 が高い医療機器の承認プロセスに関する議論が高まっている 8,16,17．リスクが高い医療 機器のリスク・ベネフィット評価においては，臨床データが重要な役割を果たすことか ら，承認プロセスの課題の一つとして市販前の臨床試験が挙げられている18,19．また， これらの議論においては，米国と欧州の規制制度について改正が求められているととも に，規制制度について定量的に評価することの必要性が強調されている 8,17． Table 3 Risk Classification of Medical Devices in Japan* クラス分類 定義 クラス I 不具合が生じた場合でも人体へのリスクが極めて低いと考えられるもの クラス II 不具合が生じた場合でも人体へのリスクが比較的低いと考えられるもの クラス III 不具合が生じた場合，人体へのリスクが比較的高いと考えられるもの クラス IV 患者への侵襲度が高く，不具合が生じた場合，生命の危険に直結する恐れが あるもの * Definitions were adopted from Kasanuki, 2012.4 12 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 リスク小 日本 一般医療機器 管理医療機器 クラス I クラス II クラス III クラス IV MRI 装置 中空糸型透析器 心臓ペースメーカ 眼科用内視鏡 人工関節 冠動脈ステント 医療ガーゼなど 気管支カテーテルなど 麻酔用人工呼吸器など 補助人工心臓など Class I Class I Self-certification Figure 3 高度管理医療機器 ピンセット Registration 欧州 リスク大 メス 届出 米国 → 第三者認証 承認 Class II Class III Premarket Notification: 510(k) Class IIa Premarket Approval (PMA) Class IIb Class III Notified Body Certification Risk Classifications and Approval Systems of Medical Devices in Japan, United States and Europe 13 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 1.1.4. 日本における医療機器治験の実施状況 日本では，薬事法第 2 条第 16 項 1 において，市販前の臨床試験（承認申請に使用す る臨床試験の試験成績に関する資料の収集を目的とする試験）は，「治験」と定義され ている． 近年，日本においては，治験が円滑に行われないことが，新しい医療機器の開発や導 入の阻害要因として問題視されている20．これまでに治験活性化の取組みとして，医療 機関の実施体制整備や治験を実施する人材の育成・確保，関連規制の合理化などが推進 されてきた（Table 4）．これらの取組みによって，医薬品治験の初回治験計画届出数は 増加傾向が認められているが，医療機器治験の初回治験計画届出数は横ばいであり21,22， 改善が認められていない（Figure 4）．こうした実情の背景としては，医療機器治験の 実態が正確に把握されていないことが挙げられる．日本における治験に関する議論の多 くが医薬品治験を対象としたものであり，医療機器治験については十分な検討がなされ ていない．医療機器の規制制度については，これまでにもいくつかの提言や議論が行わ れているが，治験に関する議論は限定的であり 20,23,24,25，大部分は個別的な分析に基づ くものである．また，1.1.1 で述べたとおり，医療機器は，医薬品と異なる多くの特性 を有するが，それらの特性に応じた臨床試験の方法論に関する議論も行われていない． Table 4 Clinical Trial Activation Plans in Japan 計画 アクションプラン 平成 15 年 4 月 30 日 治験のネットワーク化の推進 全国治験活性化 3 カ年計画 医療機関の治験実施体制の充実等 患者の治験参加を支援する施策 企業における治験負担の軽減 臨床研究全体の推進 平成 19 年 3 月 30 日 中核病院・拠点医療機関の体制整備 新たな治験活性化 5 カ年計画 治験・臨床研究を実施する人材の育成と確保 国民への普及啓発と治験・臨床研究への参加の促進 治験の効率的実施及び企業負担の軽減 その他の課題 14 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Number of Initial Clinical Trial Notification 200 175 159 150 125 100 129 112 112 128 165 129 Medical Devices 75 Drugs 50 25 0 20 19 15 27 19 29 25 FY17 FY18 FY19 FY20 FY21 FY22 FY23 Fiscal Year Figure 4 * Numbers of Clinical Trial Notifications for Medical Devices and Drugs* Data were extracted from the pharmaceuticals and medical devices agency annual report FY201121 and FY201222. 15 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 1.2. 本研究の目的及び意義 本研究は，これまでに行われてきた個別的な分析とは異なる，体系的・定量的な分析 によって日本における医療機器治験の実態を把握し，その課題を明らかにすることを目 的とした． 医療機器治験の実態を把握するために，日本の治験システムと米国及び欧州の市販前 臨床試験システムとの比較考察を行った．さらに日本における医療機器治験の現状分析 として，承認申請に臨床試験成績を必要とした医療機器の分析，循環器系新医療機器に おける市販前臨床試験の質の分析を行った． 16 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 1.3. 本研究の構成 本研究は以下に示す 5 章から構成される（Figure 5）． 第 1 章では，本研究の背景として，医療機器の定義，市場規模，市場への導入プロセ ス及び日本における医療機器治験の実施状況とこれまでに行われてきた治験を推進す るための取組みをまとめた．また，日本における医療機器治験の実態の把握が不十分で あることを示し，本研究の目的と意義について述べた． 第 2 章では，日本，米国及び欧州における市販前臨床試験システムについて調査を行 った．各地域における市販前臨床試験の適用範囲，市場導入時期に対する影響，実施基 準及びコストを調査対象として，地域間での共通点及び相違点をまとめ，日本における 課題について検討した．また，医療機器の市販前臨床試験に関する研究が不十分な点を 指摘し，次章以降で定量的評価を行う必要性について説明した． 第 3 章では，日本における医療機器治験の現状分析として，「治験を必要とする医療 機器」の分析を行った．独立行政法人医薬品医療機器総合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency: PMDA）の事業年度業務報告から，承認に際して臨床試験成績 が必要とされた医療機器の情報を体系的に収集・分析し，医療機器の特徴と医療機器臨 床開発の特徴を分析した． 第 4 章では，第 3 章の分析から最も典型的な「治験を必要とする医療機器」と考えら れた循環器系医療機器を対象として，承認申請に使用された臨床試験の質（エビデンス の強さ）についてシステマティックレビューを行った．公表されている「医療機器の承 認審査情報」の検索を行い，2001 年 4 月 1 日から 2012 年 3 月 31 日までに承認された 部会審議品目（新医療機器）の審査報告書を特定し，さらに循環器系医療機器の審査報 告書を選定した．選定した審査報告書の「臨床試験成績に関する資料」から，臨床試験 において交絡とバイアスを最小化するために重要と考えられている方法論的特徴を抽 出し，試験デザイン，主要評価項目及び承認の特徴について分析を行った．分析結果に ついて，米国における循環器系医療機器の市販前承認（Premarket Approval: PMA）を対 象として行われた Dhruva らの分析結果26との比較を行った．さらに，試験実施地域別， 申請時期別，特定の製品群を対象とした試験実施地域別の比較を行うことで，日本にお ける市販前臨床試験の特徴について詳細な分析を行った． 第 5 章では，本研究で得られた成果と意義，及び今後の課題と展望についてまとめた． 17 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 第1章 序論 本研究の背景 本研究の⽬的及び意義 本研究の構成 医療機器 30 万品目 1.7 万品目 国内市場，製造企業数 2.2 兆円（2008 年），約 1700 社 8.2 兆円，約 1,100 社 効果 第２章 市販前臨床試験システムの国際⽐較 市販前臨床試験の適⽤範囲 市場導⼊に対する影響 市販前臨床試験の実施基準 市販前臨床試験のコスト 物理的，機械的効果 薬理効果 開発形態 要素技術移転 独自開発 開発物 幅広い要素材料 化学的 開発期間 比較的短い 比較的長い 人種差 なし ライフサイクル 短い 長い 改良・改善 継続的な改良改善可 なし 使用方法 操作方法習得 用法用量 不具合・副作用 不適正使用が多く，判断困難 副作用が判別可能 リコール 比較的多い 稀 地域 対象機器 医薬品 品目数 あり 米国 欧州 日本 1. PMA 機器 既存データで証明でき 1. 新医療機器 2. 一部の 510(k) 機器 ない医療機器 2. 一部の改良医療機 器 評価者 FDA PMDA 第三者認証機関 評価項目 1. 安全性 2. 有効性 3. 性能 2. 有効性 結果の公表 あり なし 一部あり 備考 全体の 2%にあた 1. 安全性 1. 安全性 主に Class III 機器 承認機器の約 3% る Class III 機器の 及び植込み機器に について臨床試験 79%が PMA 対象 ついて臨床試験が が必要 機器 必要 510(k)機器の 10～ 15%について臨床 試験が必要 ⽇本における医療機器治験の現状分析 第３章 治験を必要とする医療機器の分析 治験を必要とする医療機器の特徴 臨床試験実施地域の特徴 第４章 循環器系・新医療機器の治験の分析 臨床試験の特徴 - ⽶国との⽐較 - 試験実施地域別の⽐較 - 申請時期別の⽐較 - 特定製品群の分析 承認の特徴 - ⽶国との⽐較 Study Characteristic Studies, No. Enrolled patients, mean (SD) Study sites, mean (SD) P value US (FDA) Multicenter studies 58 123 NA 254 (139) 308 (284) 19 (17) 23 (17) 51/52 (98) 110/114 (96) Study locations All domestic sites Some domestic sites No domestic sites Randomized studies Blinded studies Studies with primary end points NA NA 1.000 < 0.001 18/58 (31) 43/83 3/58 (5) 18/83 37/58 (64) 22/83 (52) (27) 21/58 (36) 33/123 (27) 8/58 (14) 17/123 (14) 0.996 44/58 (76) 106/123 (86) 0.086 (22) 0.198 End point characteristic PEPs, No. PEPs with control comparisons Retrospective PEPs 18 (62) 111/213 (52) 0.148 6/44 (14) 34/111 (31) 0.029 35/71 (49) 119/213 (56) 0.336 (86) 187/213 (88) 0.680 3/71 (4) 21/213 (10) 0.139 28/71 (39) 32/213 (15) < 0.001 8/28 (29) 25/32 (78) < 0.001 < 0.001 No statistical analysis Research Framework NA 44/71 61/71 No target goal 本研究の成果 本研究の意義 本研究の課題・展望 213 Surrogate PEPs PEPs not interpretable 第５章 結論 71 Composite PEPs PEPs with post hoc analysis Figure 5 Country (Regulatory Agency) Japan (PMDA) Study design characteristic 17/28 (61) 4/32 (13) Insufficient data 3/28 (11) 2/32 (6) 0.657 No results 0/28 (0) 1/32 (3) 1.000 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 2. 市販前臨床試験システムの国際比較 2.1. 目的 第 1 章で述べたとおり，日本，米国及び欧州においては，医療機器の定義に大きな不 整合はなく，また医療機器の市場導入には，事前に何らかの形で認可を得ることが必要 である．また，いずれの地域においても医療機器はリスクの程度によって分類され，そ のリスク分類に従って規制されている．しかしながら，医療機器の認可プロセスについ ては，地域によって大きな違いがあることが報告されていることから 9，市販前臨床試 験システムの違いが，日本における医療機器治験の活性化を阻害している可能性が考え られる．したがって本章では，日本，米国及び欧州における市販前臨床試験システムを 調査し，地域間での比較検討を行った． 19 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 2.2. 方法 2.2.1. 調査対象 日本，米国及び欧州における医療機器の市販前臨床試験システムに関する法規制及び 文献を Table 5 に示す方法で検索・入手した． Table 5 Data Sources and Searches for Information on Medical Device Premarket Clinical Studies 評価資料 検索方法 法規制（Laws and regulations） 用手法，インターネット検索 ピアレビュー文献（Peer reviewed literatures） PubMed/Medline 検索 ホワイトペーパー（White papers） 用手法，インターネット検索 灰色文献（Grey literatures） 用手法，インターネット検索 2.2.2. 調査項目 入手した資料から，各地域について Table 6 に示す項目の調査を行い，調査結果につ いて考察を行った． Table 6 Selected Components of Premarket Clinical Trial System 調査項目 適用範囲 市販前臨床試験が必要となる医療機器 市販前臨床試験における評価項目 市販前臨床試験結果の評価者 市販前臨床試験結果の公表 市場導入時期に対する影響 実施基準 Good Clinical Practice 関連法規性 コスト 20 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 2.3. 結果及び考察 2.3.1. 市販前臨床試験の適用範囲 調査結果を要約した結果を Table 7 に示す． 米国においては，PMA 対象機器と一部の 510(k)対象機器について市販前臨床試験が 必要とされている．リスクの高い医療機器（significant risk: SR）については，臨床試験 の実施前に Investigational Device Exemption（IDE）申請が必要となる．リスクの低い医 療機器（non-significant risk: NSR）については，IRB の承認のみで臨床試験の実施が可 能であり，IDE 申請は不要である27．Heins ら28によれば，2003 年度から 2007 年度に市 場導入された約 50,000 品目のうち，2%が Class III 機器であり，Class III 機器の 79%が PMA 対象機器であった．また，510(k)対象機器の 10～15%が何らかの臨床データを有 していた．臨床試験データは米国食品医薬品局（Food and Drug Administration: FDA）に よって評価される．Class II 又は III 機器については，安全性 （safety） と有効性 （effectiveness） の適切な（又は合理的な）保証を行うことが求められるため29，臨床試験の試験デザイ ンとしては無作為化比較試験が推奨されており，その他の試験デザインを用いる場合に は，潜在的なバイアスを最小化できることの説明が求められている30．しかしながら， Dhruva ら 26 によれば，2000 年から 2007 年に承認された循環器系の Original PMA 対象 機器（79 品目）の市販前臨床試験（123 件）において，無作為化試験は 27%（33 件）， 盲検化試験は 14%（17 件）のみであったと報告されている．なお，承認された医療機 器については，FDA によって Summary of Safety and Effectiveness Data（SSED）が公表 され，臨床試験の概要を確認することが可能である． 欧州においては，クラス分類に係わらず，通常すべての医療機器について臨床データ が必要とされている31．しかしながら，臨床データの定義には，類似機器に関する科学 文献なども含まれ，既存の文献によって証明可能な場合には臨床試験を実施する必要は ない 3．Vinck ら 19 によれば，欧州における市販前臨床試験は，ハイリスク医療機器（Class III，又は植込み型医療機器及び侵襲性医療機器）に対して行われており，2010 年 3 月 に Directive 2007/47/EC31 が有効となってから，その実施数は増加していると報告されて いる．臨床試験データは第三者認証機関によって評価されるが，安全性若しくは性能の いずれか，又はその両方（Safety and/or Performance）と定義されていることから 3，多 くの市販前臨床試験は症例数の限られた非無作為化試験であると考えられている．但し， 欧州での認証取得に用いられた臨床試験データは公表されておらず，試験デザインなど の詳細については明らかになっていない． 21 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 日本では，平成 20 年 8 月 4 日薬食機発第 0804001 号「医療機器に関する臨床試験デ ータの必要な範囲等について」32において，医療機器の臨床的な有効性及び安全性が性 能試験，動物試験等の非臨床試験成績又は既存の文献等のみによっては評価できない場 合に臨床試験の実施が必要であることが定められている．また，平成 21 年 3 月 27 日薬 食発第 0327006 号「医療機器の製造販売承認申請について」33において，クラス II，III 又は IV の新医療機器及び改良医療機器（臨床あり）に分類される医療機器について臨 床試験データが必要とされている．PMDA の平成 21～22 事業年度業務報告書を調査し た結果，当該期間内に承認された 3,669 品目の医療機器のうち，臨床試験成績が提出さ れたものは 102 品目（2.8%）であった．また，同期間中に認証34された医療機器 3,463 品目を加えた場合，臨床試験を要した医療機器の割合は 1.4%であった（Table 8）．臨 床試験データは PMDA によって評価が行われる．新医療機器（薬事法第 14 条の 4 第 1 項第 1 号 1 に規定する新医療機器）については，その審査報告書が医薬品医療機器情報 提供ホームページ35において公開されており，臨床試験の概要を確認することが可能で あるが，その他の医療機器については非公開となっている． 各地域を比較した結果，市販前臨床試験を必要とする医療機器は，いずれの地域にお いても，リスクの程度が高い一部の医療機器に限られている．一方で，市販前臨床試験 の評価項目及び評価者については，地域間で違いが認められることから，各地域で要求 される市販前臨床試験の試験デザインや品質水準が異なる可能性が考えられる．これら の共通点及び相違点をより明らかにするためには，具体的事例の分析が必要と考えられ るが，日本及び欧州においては，一部又はすべての市販前臨床試験結果が非公開となっ ている． 22 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 7 Interregional Comparison of Premarket Clinical Trial System* 地域 米国 欧州 日本 既存データで証明でき ない医療機器 1. 新医療機器 1. 安全性 1. 安全性 1. 安全性 2. 有効性 3. 性能 2. 有効性 評価者 FDA 第三者認証機関 PMDA 結果の公表 あり なし 新医療機器のみあり 備考 全体の 2%にあたる Class III 機器の 79%が PMA 対象機器 主に Class III 機器及び 植込み機器について臨 床試験が必要 承認機器の約 3%につい て臨床試験が必要 1. PMA 機器 対象機器 2. 一部の 510(k) 機器 評価項目 2. 一部の改良医療機器 510(k)機器の 10～15% について臨床試験が必 要 Table 8 Number of Medical Device Approved Based on Clinical Data 平成 21 年度 平成 22 年度 承認品目数 1,983 1,584 3,669 認証品目数 1,528 1,935 3,463 52 50 102 承認品目における要臨床試験品目割合 2.6% 3.2% 2.8% 認証及び承認品目における要臨床試験品目割合 1.5% 1.4% 1.4% 承認品目数（臨床試験あり） * 合計 Abbreviations: PMA, Premarket Approval; FDA, Food and Drug Administration; PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency 23 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 2.3.2. 市販前臨床試験の市場導入時期に対する影響 米国では，新規性の高いハイリスク医療機器について，2.3.1 で示した市販前臨床試 験における評価項目（要求事項）の違いが，市場導入遅延の要因となっていることが報 告されている．Gollaher ら36は，米国の PMA 対象機器は，4 年近く早く欧州において認 可されていると報告している．また，Makower ら37が行った米国の医療機器会社に対す る調査結果においても，PMA 対象機器について，米国では FDA との交渉開始から承認 までに要する期間が平均 54 か月であったのに対し，欧州では第三者機関との交渉開始 から認可まで平均 7 か月であったと報告されている．Vinck ら 19 は，米国における承認 遅延の一因として，先ず欧州で性能を検証する小規模な探索的試験が実施され，その後， 米国で無作為化比較試験に代表される検証的試験が行われていることを挙げている．し かしながら， 欧州における革新的医療機器の保険適用には， 米国の PMA 承認と同様か， それ以上の検証的試験データが要求されるため，欧州における医療機器の早期認可は， 必ずしも市場への早期導入を意味するものではないことも報告している．Basu ら38の分 析においても，米国で革新的医療機器が患者に使用されるまでの期間は，フランスやド イツなどと比較して短期間であることが報告されている．米国の Centers for Medicare and Medicaid Services（CMS）は，大部分の医療機器に対して FDA 承認時に保険適用を 行っており，エビデンスと臨床的ベネフィットに制約や矛盾がある一部の医療機器につ いては，医療保険給付金の決定（National coverage determination: NCD）を行うことから 平均 8.6 か月を要している39．また，米国の民間保険についても，FDA の承認後，数週 間から数か月で保険適用が決定されている． 日本においても，米国と同様に，新しい医療機器が欧米諸国よりも大幅に遅れて日本 に導入される状況（デバイス・ラグ）が問題視されている．米国における承認時期を基 準とした場合のデバイス・ラグは，厚生労働省の資料40によると 14 か月から 36 か月（平 成 18～21 年）であり，米国医療機器・IVD 工業会（AMDD）の報告 20 では，1,173 日 （約 39 か月）から 2,005 日（約 66 か月）とされている．このようなデバイス・ラグの 要因として市販前臨床試験（治験）が挙げられているが，具体的な影響については検討 されていない．平成 18 年 3 月 31 日薬食機発第 0331006 号「医療機器に関する臨床試験 の試験成績のうち外国で実施したものの取扱いについて」41において，海外臨床試験の 受入れ要件が定められているが，海外臨床試験に加えて日本固有の臨床試験を要求され ることがデバイス・ラグの一因であるとする報告 25 も認められることから，その運用に ついては不明確である．なお，新機能又は新機能・新技術に対する保険適用（C 区分） には，初回事前相談日から適用開始日までに約 13 か月を必要としており，薬事承認か ら約 7 か月後に保険適用が決定されている42．C 区分については厚生労働省中央社会保 24 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 険医療協議会総会（中医協）において議論が行われ，その議事録も公開されているが， 求められる臨床試験データは個別的であり明確ではない． 以上の調査結果から作成した米国，欧州及び日本における市販前臨床試験と市場導入 の時系列的概略を Figure 6 に示す． Figure 6 Sequence of Clinical Development and Timing of Market Introduction of Novel High-risk Devices 25 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 2.3.3. 市販前臨床試験の実施基準 米国，欧州及び日本において適用される主な医療機器臨床試験の実施基準（Good Clinical Practice: GCP）及び関連する法規制を Table 9 に示す．なお，欧州における International Organization for Standardization（ISO）14155: 2011 及び International Conference on Harmonisation（ICH）Good Clinical Practice E6（R1）については，米国及び日本とは 異なり，法規制要件ではない． 各地域における GCP の相違については，これまでにいくつかの比較検討が行われて いる43,44,45．いずれの検討においても，地域間に本質的な違いはなく，相反する要件も ないと報告されている．日本，米国及び欧州において，同一プロトコルによる国際共同 治験が行われていることからも46,47，GCP 要件の地域間較差が許容可能なものであるこ とが推測される．一方で，医薬品治験の実施基準（ICH-GCP）と比較した場合には，地 域間の整合性が不十分であることも報告されている．Fearnot は日本と米国の GCP 要件 について，13 項目の本質的ではない相違点と 15 項目の事務的相違点を指摘しており 43， 上崎は， 日本，米国及び欧州における GCP の比較から 19 項目の改善点を示している 44． Fearnot が指摘した相違点と上崎の改善提案をまとめて Table 10 に示す．これらの点に ついては，GHTF7 や日米規制調和（Harmonization By Doing: HBD）48によって国際整合 化の取組みが行われているが，今後さらに推進していく必要がある．また，monitoring （モニタリング）や unanticipated/unexpected adverse event（予測できない有害事象）な どのように，その用語が意味する実際の活動や事象が地域間で異なる場合も認められ， 規制の文面だけでなく，その運用面も含めた整合化が必要である． 26 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 9 Good Clinical Practices and Related Laws and Regulations in Japan, United States and Europe GCPs and Related Laws and Regulations* Geography Japan MHLW Ordinance No. 36, 2005: Ministerial Ordinance on GCP for Medical Devices† PFSB/MDE Notification 1224 No. 4: Operation of GCP for Medical Devices PFSB/MDE Notification No. 1121001: Documents and Records Concerning Clinical Trials for Medical Devices United States European 21 CFR 11: Electronic Records; Electronic Signatures 21 CFR 50: Protection of Human Subjects 21 CFR 54: Financial Disclosure by Clinical Investigators 21 CFR 56: Institutional Review Boards 21 CFR 812: Investigational Device Exemptions 21 CFR 820: Good Manufacturing Practices ISO 14155 2011: Clinical investigation of medical devices for human Union subjects - GCP International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice E6 (R1) * Abbreviations: GCP, Good Clinical Practice; CFR, Code of Federal Regulations; ISO, International Organization for Standardization; PAL, Pharmaceuticals Affairs Law; MHLW, Ministry of Health, Labour and Welfare; PFSB, Pharmaceutical and Food Safety Bureau; MDE, Medical Devices Evaluation † As last amended by the Ordinance of Ministry of Health, Labour and Welfare No. 161 of December 28, 2012. 27 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 10 Differences in Good Clinical Practices between Geographies* 相違点† 改善提案‡ 医学等専門家の指名 NA 健康被害補償のための措置 治験保険加入義務の廃止 金銭的利益相反の開示 NA 同意説明文書の記載項目 被験者連絡窓口の記載 同意説明文書における非治療的治験の範囲 NA 治験責任医師等の資格 医師・歯科医師への限定を解除 治験責任医師の被験者フォローアップへの責務 機器の適正使用確認義務の廃止 他の医師への被験者の治験参加情報の通知 NA IRB への提出書類 NA 報告が必要な有害事象の定義・報告期限 有害事象報告要件の国際整合 治験機器の表示内容 NA 監査の実施 監査義務の国際整合 治験契約の署名者 CRO との三者契約の廃止 治験契約における治験費用の記載 治験費用を出来高払い化 実施医療機関の長の文書管理 実施医療機関の長の役割の再考 治験機器概要書の提出 NA IRB への控訴 IRB への控訴機会の設定 同意説明文書変更時の被験者への通知 被験者への通知が必要となる変更範囲の合理化 治験実施計画書の標題・番号・日付 NA 規制当局に対する治験責任医師等の識別方法 NA 緊急の逸脱の報告方法 緊急的逸脱の報告要件の是正 多施設共同治験での症例報告書の要件 症例報告書要件の柔軟化 治験機器の交付時期 治験機器の事前交付許可 治験機器の交付方法 NA 治験の中断・終了の詳細 治験の中止手続きの煩雑さ解消 記録の保管期間 記録の保管期間の複雑さ解消 必須文書の標題と内容 必須文書の標準化・合理化 NA 手順書作成・維持の負担軽減 * Abbreviations: IRB, Institutional Review Board; CRO, Contract Research Organization; GCP, Good Clinical Practice; NA, not applicable † Differences were pointed out in Fearnot 2010.43 ‡ Suggestions presented in Kouzaki 2010.44 28 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 相違点† 改善提案‡ NA 治験実施計画書における治験分担医師情報の記載 の簡略化 NA 治験計画変更届出の柔軟な対応 NA GCP の冗長さ・煩雑さの解消 29 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 2.3.4. 市販前臨床試験のコスト 日本における医療機器治験のコストについては，上崎らによって調査が行われており， 平均コストは 1 プロトコル当たり約 233 百万円，1 症例当たり約 458 万円と報告されて いる49．医療機器治験のコストについて，日本，米国及び欧州を直接比較した報告は認 められなかったが，医薬品の場合，日本が最も高額であり，次いで米国，欧州の順であ ったと報告されている50．日本の治験費用が高額である理由の一つとして，海外の治験 に係る費用は，実施された各々の業務に対して支払が行われる，いわゆる「パフォーマ ンスベースドペイメント」であるのに対して，日本ではポイント表に基づき，類型化し て算定している医療機関が大多数であること，前納返還なしの支払いも存在することが 挙げられている51．このような問題に対しては，1.1.4 で述べた治験を活性化させるため の施策において取組みが行われており，今後改善されることが期待される． 治験のコストについては，医療機器治験に特有の問題も存在する．1.1.1 で述べたと おり，医療機器は改良が頻繁に行われるという特性を有するが，改良品の治験を行う場 合にも，治験機器は無償提供が原則とされている52．例えば，除細動機能付き両心室ペ ーシングパルスジェネレータ（CRT-D）は，特定保険医療材料価格が約 400 万円，国内 新規植込み数量は年間約 2,500 台（2011 年度）であり53，仮に年間 200 例を登録する治 験を実施した場合，国内市場の 8%（8 億円）を縮小させることとなる．特にハイリス ク医療機器については，高額で対象患者数が少ないものが多いため，改良品の治験は企 業にとって大きな負担となる．このような問題に対して，米国では，IDE 審査の際に臨 床試験の対象となる機器を Category A 又は B に分類し（Table 11），Category B につい ては CMS による償還を可能としている54．日本おいても医療機器治験を促進するため には，同様の施策が必要と考えられる． 30 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 11 States Reimbursement Categorization of Investigational Devices in the United * Category Criteria Category A - The IDE involves innovative devices in which "absolute risk" has not been Experimental established (i.e., initial questions of safety and effectiveness have not been resolved and thus FDA is unsure whether the device type can be safe and effective). Category B - The clinical investigations involves device types believed to be in classes Investigational; I or II or device types believed to be in class III where the incremental risk Non-experimental is the primary risk in question (i.e., underlying questions of safety and effectiveness of that device type have been resolved). This category includes device types that can be safe and effective because, for example, other manufacturers have obtained FDA approval for that device type. Nonsignificant risk studies may also be included in this category. 2.3.5. リミテーション 本章の調査対象については，日本だけでなく，米国及び欧州においても十分な研究が なされておらず，体系的検索によるピアレビュー文献の選択を行うことができなかった． 調査対象資料の大部分は，用手法又はインターネット検索によって入手したものであり， 資料選択におけるバイアスの排除，資料の品質の確保が十分ではない可能性が考えられ る．したがって，本章において定量的な評価が必要と考えられた日本における医療機器 治験の現状については，次章以降で詳細な分析を行うこととした． * Abbreviations: IDE, Investigational Device Exemption; FDA, Food and Drug Administration 31 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 2.4. 小括 本章では，日本の医療機器開発及び導入において，治験が一つの障害として問題視さ れていることについて，市販前臨床試験（治験）システムに原因があるかどうかを，法 規制及び文献の調査によって検討した．市販前臨床試験システムは多岐にわたるが，本 章では市販前臨床試験の適用範囲，市場導入における役割，実施基準及びコストについ て米国及び欧州との比較を行った． 市販前臨床試験が要求される医療機器は，いずれの地域においても患者に対するリス クの程度が高い一部の医療機器に限られていた．一方で，市販前臨床試験における評価 項目及び市販前臨床試験の評価者については，米国及び日本と欧州との間で違いが認め られた．これらの共通点，相違点をより明らかにするためには，具体的事例に基づく分 析が必要と考えられたが，市販前臨床試験に関する情報公開についても地域間の違いが 認められ，国際比較が困難な領域であることが示された． 市場導入に対する市販前臨床試験の影響については，米国及び欧州でいくつかの分析 がなされていた．両地域における市販前臨床試験に対する要求事項の違いは，米国での デバイス・ラグの要因となっているが，地域によって市販前臨床試験の役割が異なるた め，市場導入の定義（市販承認又は保険適用）によって解釈が異なることが示された． 日本においても，米国に対して医療機器の導入が遅れていることが報告されていたが， 市販前臨床試験がどの程度影響を及ぼしているかについては検討されていなかった． 市販前臨床試験の実施基準及びコストについては，1.1.4 で述べた治験活性化計画に おいて取組みが行われていた．しかしながら，実施基準の国際整合化が医薬品 GCP と 比較して遅れている，治験コストに医療機器の特性が考慮されていないといった課題も 多く，より積極的な取組みが必要と考えられた． 32 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3. 治験を必要とする医療機器の分析 3.1. 目的 日本において，市販前臨床試験が要求される医療機器は，Table 12 に示すとおり規定 されている．しかしながら，その範囲については明確ではなく，要求されるクリニカル データパッケージについても明らかとなっていない．したがって本章では，日本で承認 された医療機器を調査し，臨床試験成績を必要とした医療機器及び臨床試験実施地域 （クリニカルデータパッケージ）の特徴について分析を行った． Table 12 Criteria of Medical Devices for Which Clinical Data Required 該当通知 臨床試験データの必要な範囲 平成 21 年 3 月 27 日 クラス II，III 又は IV の新医療機器 薬食発第 0327006 号* クラス II，III 又は IV の改良医療機器（臨床あり） 医療機器の臨床的な有効性及び安全性が性能試験，動物試験 平成 20 年 8 月 4 日 † 薬食機発第 0804001 号 等の非臨床試験成績又は既存の文献等のみによって評価でき ない場合 臨床試験の試験成績に関する資料の要否については，個々の 医療機器の特性，既存の医療機器との同等性，非臨床試験の 試験成績等により総合的に判断される 新医療機器（原則として） 別途，通知等において臨床試験の試験成績に関する資料の取 扱いが明記されている場合 * Pharmaceutical and Food Safety Bureau Notification No. 032700633 † Pharmaceutical and Food Safety Bureau Notification/Medical Device Evaluation Notification No. 0804000132 33 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3.2. 方法 3.2.1. データソース PMDA が公開している事業年度業務報告55 3.2.2. データ選択 入手可能な事業年度報告を確認し，承認品目一覧において，一般的名称，販売名，医 療機器の種類，承認区分及び臨床試験成績の別が特定可能な事業年度業務報告を選択し た． 3.2.3. データ抽出 各事業年度報告の承認品目一覧（新医療機器及び改良医療機器（臨床あり品目））か ら，承認に臨床試験成績を必要としなかった医療機器，及び臨床評価報告書により承認 された医療機器を除外し，臨床試験成績に基づいて承認された医療機器を特定した．特 定した医療機器について，Table 13 に示す特性を抽出，分類した．なお，クラス分類に ついては PMDA の一般的名称検索56を使用して特定し，診療領域については承認品目一 覧の備考欄の記載から判定を行った． Table 13 Coding of Characteristics of Medical Devices for Which Clinical Trials Are Required 特性 分類 管理情報 一般的名称，販売名 機器の種類 新医療機器，改良医療機器 承認区分 新規承認（新規），一部変更承認（一変） クラス分類 クラス II，クラス III，クラス IV 臨床試験成績の別 国内臨床試験成績，海外臨床試験成績，海外及び国内臨床試験成績， 国際共同臨床試験成績* 診療領域 眼科系，形成外科系，産科・婦人系，歯科系，耳鼻咽喉科系，循環器 系，消化器系，多科系，脳・神経系，泌尿器系，麻酔系，整形外科系 * Multiregional clinical trials conducted in Japan 34 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3.2.4. データ分析 3.2.3 において抽出した特徴を記述統計量によって要約した．また，医療機器の種類 別（新医療機器又は改良医療機器）及び診療領域別（循環器系又は非循環器系）の集計 を行い，データの一貫性について検討した． 35 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3.3. 結果 3.3.1. 臨床試験成績によって承認された医療機器 2012 年 3 月 2 日に PMDA が公開している事業年度業務報告のダウンロードを行った． ダウンロード可能であった事業年度報告書は，平成 16 事業年度から平成 22 事業年度ま でであった．事業年度報告書に記載されている承認品目一覧を確認のうえ，一貫したデ ータを抽出するため，申請区分の見直し 33,57が図られた 2009 年 4 月 1 日以降の事業年 度業務報告（平成 21 事業年度及び平成 22 事業年度）を選択した． 平成 21 事業年度には，新医療機器 37 品目及び改良医療機器（臨床あり）32 品目が 承認されており，平成 22 年事業年度には，それぞれ 18 品目及び 40 品目が承認されて いた．計 127 品目から臨床試験成績の提出を必要としなかった新医療機器（19 品目） 及び臨床評価報告書のみで承認された医療機器（新医療機器 1 品目及び改良医療機器 5 品目）を除外し，承認申請に際して臨床試験成績が提出された 102 品目を特定した．分 析対象とした医療機器の選択過程を Figure 7 に示す．なお，臨床試験成績が不要であっ た新医療機器（19 品目）は，3 品目が新規申請，16 品目が一部変更申請であった．新 規申請であった 3 品目の内訳は，1 品目が再審査期間中に外国特例承認から製造販売承 認へ変更するための申請であり，残りの 2 品目はいずれも角膜矯正用コンタクトレンズ であった． 特定した 102 品目の医療機器について，Table 13 に示す特性を抽出又は判定した．結 果を Table 14 に示す． 36 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Figure 7 Flow Diagram of the Selection of Approved Devices for the Analysis 37 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 14 No. List of Medical Devices Approved Based on Clinical Trial Data 事業 一般的名称 販売名 機器の 承認 クラス 種類 区分 分類 オルソ-K 新 新規 III 国内臨床試験成績 眼科系 アレグレット ウェー 新 新規 III 海外臨床試験成績 眼科系 新 一変 III 海外臨床試験成績 眼科系 年度 1 平成 21 角膜矯正用コンタクト 臨床試験成績の別 診療領域 レンズ 2 平成 21 眼科用レーザ角膜手術 装置 3 平成 21 眼科用レーザ角膜手術 装置 ブ エキシマレーザー角膜 手術装置 EC-5000CX III 4 平成 21 有水晶体後房レンズ アイシーエル 新 新規 III 国内臨床試験成績 眼科系 5 平成 21 冠動脈ステント XIENCE V 薬剤溶出ス 新 新規 IV 海外及び国内臨床試験成績 循環器系 新 新規 IV 海外及び国内臨床試験成績 循環器系 新 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 新 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 フィルターワイヤーEZ 新 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 TALENT 胸部ステント 新 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 新 新規 IV 海外及び国内臨床試験成績 脳・神経系 新 新規 IV 海外及び国内臨床試験成績 循環器系 新 新規 IV 海外臨床試験成績 脳・神経系 新 新規 III 海外臨床試験成績 産科・婦人科系 テント 6 平成 21 冠動脈ステント PROMUS 薬剤溶出ス テント 7 平成 21 冠動脈ステント エンデバースプリント コロナリーステントシ ステム 8 平成 21 頸動脈用ステント 頸動脈用 ウォールス テント モノレール 9 平成 21 中心循環系塞栓捕捉用 カテーテル 10 平成 21 大動脈用ステントグラ フト 11 平成 21 中心循環系血管内塞栓 促進用補綴材 12 平成 21 植込み型補助人工心臓 グラフトシステム コッドマン エンター プライズ VRD 植込み型補助人工心臓 HeartMate XVE LVAS 13 平成 21 抗発作用迷走神経電気 刺激装置 14 平成 21 超音波式ハイパサーミ アシステム 迷走神経刺激装置 VNS システム MR ガイド下集束超音 波治療器 ExAblate 2000 15 平成 21 汎用冷凍手術ユニット 冷凍手術器 CryoHit 新 新規 III 国内臨床試験成績 泌尿器系 16 平成 21 膀胱尿管逆流症治療用 デフラックス 新 新規 III 国内臨床試験成績 泌尿器系 V.A.C.ATS 治療システ 新 新規 III 国内臨床試験成績 形成外科系 新 新規 II 海外及び国内臨床試験成績 整形外科系 新 新規 III 海外及び国内臨床試験成績 整形外科系 新 新規 III 海外臨床試験成績 多科系 新 新規 II 海外臨床試験成績 多科系 新 新規 II 海外臨床試験成績 多科系 新 新規 II 海外臨床試験成績 多科系 改良 新規 III 国内臨床試験成績 眼科系 注入材 17 平成 21 陰圧創傷治療システム ム 18 平成 21 単回使用椎体用矯正器 具 19 平成 21 整形外科用骨セメント KYPHON BKP システ ム KYPHON BKP 骨セメ ント HV-R 20 平成 21 手術用ロボット手術ユ ニット 21 平成 21 再使用可能な高周波処 置用内視鏡能動器具 22 平成 21 再使用可能な高周波処 置用内視鏡能動器具 23 平成 21 再使用可能な内視鏡用 能動処置具 24 平成 21 単回使用視力補正用色 付コンタクトレンズ da Vinci サージカルシ ステム EndoWrist バイポーラ インストゥルメント EndoWrist モノポーラ インストゥルメント EndoWrist インストゥ ルメント メニコン 1DAY フラッ トパック 38 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 No. 事業 一般的名称 販売名 年度 25 平成 21 単回使用視力補正用色 付コンタクトレンズ ワンデー アキュビュ 機器の 承認 クラス 種類 区分 分類 臨床試験成績の別 診療領域 改良 新規 III 海外臨床試験成績 眼科系 ー トゥルーアイ 26 平成 21 人工骨インプラント ネオボーン 改良 一変 III 国内臨床試験成績 歯科系 27 平成 21 血管用ステント 腎動脈用パルマッツ 改良 新規 III 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 脳・神経系 フロモート 36 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 フロモート RF 36 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 フロモート RF 30 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 エンドパット 2000 改良 新規 II 海外臨床試験成績 循環器系 アルトゥーア 60 DR 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 アルトゥーア 60 SR 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 Cool Path アブレーシ 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 オプティセンス S 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 オプティセンス Optim 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 オプティセンスオプテ 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 脳・神経系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 脳・神経系 改良 新規 III 海外臨床試験成績 循環器系 モノシン 改良 新規 IV 国内臨床試験成績 多科系 フジアイアール 改良 新規 II 国内臨床試験成績 産科・婦人科系 ウォールフレックス 改良 新規 III 海外臨床試験成績 消化器系 改良 新規 III 国内臨床試験成績 泌尿器系 48 平成 21 ハイドロコロイド材料 ケアシート「エスエス」 改良 新規 III 国内臨床試験成績 形成外科系 49 平成 21 脊椎ケージ OIC PEEK インターボ 新規 III 国内臨床試験成績 整形外科系 ジェネシス 28 平成 21 冠動脈ステント Cypher Select+ステン ト 29 平成 21 吸収性組織補強材 デュラシール ブルー スプレー 30 平成 21 除細動機能付植込み型 両心室ペーシングパル スジェネレータ 31 平成 21 除細動機能付植込み型 両心室ペーシングパル スジェネレータ 32 平成 21 除細動機能付植込み型 両心室ペーシングパル スジェネレータ 33 平成 21 局所ボディプレティス モグラフ 34 平成 21 植込み型心臓ペースメ ーカ 35 平成 21 植込み型心臓ペースメ ーカ 36 平成 21 アブレーション向け循 環器用カテーテル 37 平成 21 アブレーション向け循 環器用カテーテル 38 平成 21 植込み型除細動器・ペ ョンシステム Cool Path Duo イリゲ ーションカテーテル ースメーカリード 39 平成 21 植込み型除細動器・ペ ースメーカリード 40 平成 21 植込み型除細動器・ペ ースメーカリード 41 平成 21 植込み型疼痛緩和用ス ティミュレータ 42 平成 21 植込み型疼痛緩和用ス ティミュレータ 43 平成 21 半自動除細動器 ィムリード Genesis Single 8 ニュ ーロスティミュレータ EON Mini Dual 8 ニュ ーロスティミュレータ ZOLL AED Pro 半自動 除細動器 44 平成 21 ポリグリコネート縫合 糸 45 平成 21 男性向け避妊用コンド ーム 46 平成 21 胃十二指腸用ステント 十二指腸用ステント 47 平成 21 透析用監視装置 透析用監視装置 TR-3000MA 改良 ディケージ 39 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 No. 事業 一般的名称 販売名 機器の 承認 クラス 種類 区分 分類 ブレンドーE 改良 新規 III 国内臨床試験成績 整形外科系 メドトロニック ミニ 改良 新規 III 海外臨床試験成績 消化器系 改良 新規 II 国内臨床試験成績 多科系 新 新規 III 国内臨床試験成績 眼科系 マイエメラルド 新 新規 III 国内臨床試験成績 眼科系 Cochlear Baha システ 新 新規 III 国内臨床試験成績 耳鼻咽喉科系 Merci リトリーバー 新 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 ガードワイヤ・プロテ 新 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 年度 50 平成 21 人工膝関節脛骨コンポ 臨床試験成績の別 診療領域 ーネント 51 平成 21 グルコースモニタシス テム 52 平成 21 超音波骨密度測定装置 メド CGMS-Gold 超音波骨密度計 LD-100 53 平成 22 角膜矯正用コンタクト レンズ 54 平成 22 角膜矯正用コンタクト ボシュロム オルソケ ー レンズ 55 平成 22 骨固定型補聴器 ム 56 平成 22 中心循環系塞栓捕捉用 カテーテル 57 平成 22 中心循環系塞栓捕捉用 カテーテル クションシステム 58 平成 22 冠動脈ステント ノボリ 新 新規 IV 海外及び国内臨床試験成績 循環器系 59 平成 22 抗菌性換気用気管チュ バード アジェント 新 新規 III 海外臨床試験成績 麻酔系 新 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 ーブ 60 平成 22 振動式末梢血管貫通用 I.C. クロッサーシステム カテーテルシステム 61 平成 22 ダイオードレーザ ELVeS レーザー 新 新規 III 国内臨床試験成績 循環器系 62 平成 22 植込み型補助人工心臓 DuraHeart 左心補助人 新 新規 IV 海外及び国内臨床試験成績 循環器系 新 新規 IV 国内臨床試験成績 循環器系 新 新規 III 海外臨床試験成績 整形外科系 改良 新規 III 国内臨床試験成績 眼科系 改良 一変 III 国内臨床試験成績 眼科系 フォーリンアイズ 改良 新規 III 国内臨床試験成績 眼科系 68 平成 22 歯科用漂白材 ティオン オフィス 改良 新規 III 国内臨床試験成績 歯科系 69 平成 22 冠動脈ステント タクサス リバティー 改良 一変 IV 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 III 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 システム 63 平成 22 植込み型補助人工心臓 システム 64 平成 22 単回使用棘間留置器具 工心臓システム 植込み型補助人工心臓 EVAHEART X-STOP PEEK インプ ラント 65 平成 22 再使用可能な視力補正 用色付コンタクトレン アイミーアクアフィニ ティ ズ 66 平成 22 多焦点後房レンズ アルコン アクリソフ IQ レストア シングル ピース 67 平成 22 再使用可能な非視力補 正用色付コンタクトレ ンズ ステントシステム 70 平成 22 血管用ステント エクスプレス SD 腎動 脈拡張用ステントシス テム 71 平成 22 腸骨動脈用ステント COOK バスキュラース テント 72 平成 22 人工心膜用補綴材 ASD 閉鎖セット 改良 一変 IV 海外臨床試験成績 循環器系 73 平成 22 抗菌性カテーテル被 テガダーム CHG ドレ 改良 新規 III 海外臨床試験成績 多科系 改良 新規 IV 国内臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 覆・保護材 74 平成 22 外科用接着剤 ッシング バイオグルー外科用接 着剤 75 平成 22 大動脈用ステントグラ フト TALENT 腹部ステント グラフトシステム 40 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 No. 事業 一般的名称 販売名 機器の 承認 クラス 種類 区分 分類 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 III 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 脳・神経系 レボリューション 2 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 アテイン アビリティ 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 アクセント DR ACC 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 アクセント RF DR 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 アンセム ACC 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 アンセム RF ACC 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 ニュアンス DR RF 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 ニュアンス DR 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 オベイシオ CRT-D 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 パラダイム CRT-D 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 アナリスト アクセル 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 Situs 2 OTW リード 改良 新規 IV 海外臨床試験成績 循環器系 94 平成 22 血球細胞除去用浄化器 セルソーバ E 改良 一変 III 国内臨床試験成績 消化器系 95 平成 22 長期的使用経腸栄養キ PTEG キット 改良 新規 III 国内臨床試験成績 消化器系 泌尿器系 年度 76 平成 22 大動脈用ステントグラ フト COOK Zenith TX2 TAA 臨床試験成績の別 診療領域 エンドバスキュラーグ ラフト 77 平成 22 植込み型除細動器・ペ ースメーカリード 78 平成 22 非医療従事者向け自動 除細動器 79 平成 22 植込み型疼痛緩和用ス ティミュレータ 80 平成 22 中心循環系血管内超音 アキュイティ スパイ ラル ZOLL AED Plus 半自動 除細動器 プレシジョン プラス SCS システム 波カテーテル 81 平成 22 植込み型除細動器・ペ ースメーカリード 82 平成 22 植込み型心臓ペースメ ストレートリード ーカ 83 平成 22 植込み型心臓ペースメ ーカ 84 平成 22 除細動機能なし植込み ACC 型両心室ペーシングパ ルスジェネレータ 85 平成 22 除細動機能なし植込み 型両心室ペーシングパ ルスジェネレータ 86 平成 22 植込み型心臓ペースメ ーカ 87 平成 22 植込み型心臓ペースメ ーカ 88 平成 22 除細動機能付植込み型 両心室ペーシングパル スジェネレータ 89 平成 22 除細動機能付植込み型 両心室ペーシングパル スジェネレータ 90 平成 22 自動植込み型除細動器 RF VR 91 平成 22 デュアルチャンバ自動 植込み型除細動器 92 平成 22 除細動機能付植込み型 両心室ペーシングパル アナリスト アクセル RF DR プロモート アクセル RF スジェネレータ 93 平成 22 植込み型除細動器・ペ ースメーカリード ット 96 平成 22 中空糸型透析器 トレライト NV 改良 新規 III 国内臨床試験成績 97 平成 22 血液透析濾過器 マキシフラックス 改良 新規 III 国内臨床試験成績 泌尿器系 98 平成 22 汎用超音波画像診断装 フィブロスキャン 改良 新規 II 国内臨床試験成績 消化器系 トラベキュラーメタル 改良 新規 III 国内臨床試験成績 整形外科系 置 99 平成 22 人工股関節寛骨臼コン ポーネント モノブロック 41 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 No. 事業 一般的名称 販売名 機器の 承認 クラス 種類 区分 分類 改良 新規 III 国内臨床試験成績 整形外科系 バイオヘッシブ 改良 新規 III 国内臨床試験成績 形成外科系 内臓脂肪測定装置 改良 新規 II 国内臨床試験成績 多科系 年度 100 平成 22 人工膝関節脛骨コンポ ーネント 101 平成 22 抗菌性創傷被覆・保護 トラベキュラーメタル 臨床試験成績の別 診療領域 モノブロック 材 102 平成 22 体成分分析装置 HDS-2000 42 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3.3.2. 治験を必要とする医療機器の特徴 臨床試験成績によって承認された医療機器の特性を集計した結果を Table 15 に示す． また，医療機器の種類別に集計した結果を Table 16 に，診療領域別に集計した結果を Table 17 に示す． 医療機器の種類としては，新医療機器が 35 品目（34%）であり，改良医療機器が 67 品目（66%）であった．承認区分は大部分が新規申請であり（96 品目，94%），一部変 更申請は僅かであった（6 品目，6%）．一部変更申請品目の内訳は，モデル追加のみの 申請が 1 品目，モデル追加とともに適応症を変更（拡大）する申請が 4 品目，適応症の みを変更する申請が 1 品目であった．クラス分類については，リスクの高い高度管理医 療機器が 90%以上を占め，クラス III が 41 品目（40%），クラス IV が 52 品目（51%） であった．クラス II は 9 品目（9%）のみであり，うち 3 品目は手術用ロボット手術ユ ニット（クラス III）に接続される医療機器であった．また，診療領域については，循 環器系医療機器が 52 品目（51%）と最も多く，次いで眼科系医療機器が 11 品目（11%） であった．その他の診療領域は多岐にわたり，いずれも 10%未満であった． 医療機器の種類別（新医療機器又は改良医療機器）に分析した結果，いずれにおいて も，治験を必要とする医療機器の大部分は，新規申請，クラス III 又は IV であり，循環 器系医療機器が最も多かった． 診療領域別（循環器系又は非循環器系）に分析した結果，クラス分類構成について違 いが認められた．循環器系医療機器については， 52 品目のうちクラス IV が 46 品目（88%） と大部分を占めたが， 非循環器系医療機器では， 50 品目のうちクラス IV は 6 品目 （12%） であり，クラス III が 36 品目（72%）と最も多かった． 43 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 15 Characteristics of Medical Devices for Which Clinical Trials Are Required 品目数 / 総品目数（%） 特性 医療機器の種類 承認区分 クラス分類 診療領域 新医療機器 35/102 (34) 改良医療機器 67/102 (66) 新規 96/102 (94) 一変 6/102 (6) クラス II 9/102 (9) クラス III 41/102 (40) クラス IV 52/102 (51) 循環器系 52/102 (51) 眼科系 11/102 (11) 多科系 8/102 (8) 整形外科系 7/102 (7) 脳・神経系 5/102 (5) 消化器系 5/102 (5) 泌尿器系 5/102 (5) 形成外科系 3/102 (3) 産科・婦人科系 2/102 (2) 歯科系 2/102 (2) 耳鼻咽喉科系 1/102 (1) 麻酔系 1/102 (1) 44 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 16 Characteristics of New and Improved Medical Devices for Which Clinical Trials Are Required 品目数 / 総品目数（%） 特性 新医療機器 承認区分 クラス分類 診療領域 改良医療機器 新規 34/35 (97) 62/67 (93) 一変 1/35 (3) 5/67 (7) クラス II 4/35 (11) 5/67 (7) クラス III 16/35 (46) 25/67 (37) クラス IV 15/35 (43) 37/67 (55) 循環器系 15/35 (43) 37/67 (55) 眼科系 6/35 (17) 5/67 (7) 多科系 4/35 (11) 4/67 (6) 整形外科系 3/35 (9) 4/67 (6) 脳・神経系 1/35 (3) 4/67 (6) 消化器系 0/35 (0) 5/67 (7) 泌尿器系 2/35 (6) 3/67 (4) 形成外科系 1/35 (3) 2/67 (3) 産科・婦人科系 1/35 (3) 1/67 (1) 歯科系 0/35 (0) 2/67 (3) 耳鼻咽喉科系 1/35 (3) 0/67 (0) 麻酔系 1/35 (3) 0/67 (0) 45 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 17 Characteristics of Cardiovascular and Non-cardiovascular Devices for Which Clinical Trials Are Required 品目数 / 総品目数（%） 特性 循環器系 医療機器の種類 承認区分 クラス分類 非循環器系 新医療機器 15/52 (29) 20/50 (40) 改良医療機器 37/52 (71) 30/50 (60) 新規 50/52 (96) 46/50 (92) 一変 2/52 (4) 4/50 (8) クラス II 1/52 (2) 8/50 (16) クラス III 5/52 (10) 36/50 (72) クラス IV 46/52 (88) 6/50 (12) 46 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3.3.3. 臨床試験実施地域の特徴 臨床試験成績によって承認された医療機器について，臨床試験実施地域を集計した結 果を Table 18 に示す．また，医療機器の種類別に集計した結果を Table 19 に，診療領域 別に集計した結果を Table 20 に示す． 海外臨床試験成績によって承認された医療機器が最も多く 61 品目（60%）であり， 次いで，国内臨床試験成績によって承認された医療機器が 33 品目（32%）であった． 海外臨床試験成績と国内臨床試験成績の 0 によって承認された医療機器は 8 品目（8%） のみであった．これらはすべて新医療機器であり，循環器系医療機器 6 品目，整形外科 系医療機器 2 品目であった．循環器系医療機器 6 品目の内訳は，3 品目が冠動脈ステン ト（うち 2 品目は販売名が異なる同一機器，いずれも薬剤溶出型冠動脈ステント（Drug Eluting Stent: DES）），2 品目が植込み型補助人工心臓（Left Ventricular Assist Device: LVAD），1 品目が血管内塞栓促進用補綴材であった．国際共同臨床試験成績に基づい て承認された医療機器は認められなかった． 医療機器の種類別（新医療機器又は改良医療機器）に分析した結果，新医療機器につ いて，海外及び国内臨床試験成績に基づいて承認された医療機器の割合が高かったが（8 品目，23%），大きな傾向の違いは認められなかった． 診療領域別（循環器系又は非循環器系）に分析した結果，循環器系医療機器は，大部 分が海外臨床試験成績のみに基づいて承認されており（43/52 品目，83%），非循環器 系医療機器は国内臨床試験のみによって承認されているものが最も多かった（30/50 品 目，60%）. 47 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 18 Characteristics of Clinical Developments for Medical Devices 品目数 / 総品目数（%） 臨床試験の別 国内臨床試験 33/102 (32) 海外臨床試験 61/102 (60) 海外及び国内臨床試験 8/102 (8) 国際共同臨床試験* 0/102 (0) Table 19 Characteristics of Clinical Developments for New and Improved Devices 品目数 / 総品目数（%） 特性 新医療機器 改良医療機器 国内臨床試験 10/35 (29) 23/67 (34) 海外臨床試験 17/35 (49) 44/67 (66) 海外及び国内臨床試験 8/35 (23) 0/67 (0) 国際共同臨床試験† 0/35 (0) 0/67 (0) Table 20 Characteristics of Clinical Developments for Cardiovascular and Non-cardiovascular Devices 品目数 / 総品目数（%） 特性 循環器系 * 非循環器系 国内臨床試験 3/52 (6) 30/50 (60) 海外臨床試験 43/52 (83) 18/50 (36) 海外及び国内臨床試験 6/52 (12) 2/50 (4) 国際共同臨床試験‡ 0/52 (0) 0/50 (0) Multiregional clinical trials conducted in Japan † Multiregional clinical trials conducted in Japan ‡ Multiregional clinical trials conducted in Japan 48 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3.4. 考察 3.4.1. 臨床試験を必要とする医療機器 新医療機器の承認には，原則として臨床試験データが必要と定められている．分析の 結果から，55 品目の新医療機器のうち，19 品目（35%）で臨床試験成績及び臨床評価 報告書が要求されていなかったが，その大部分（16 品目）は一部変更申請であった． 新規申請で臨床試験成績が不要であったものは 3 品目（8%）のみであることから，新 医療機器の新規申請については，通常，定められているとおり臨床試験成績が要求され ていると考えられる．なお，新規申請で臨床試験成績が不要であった角膜矯正用コンタ クトレンズについては，国内臨床試験成績によって承認されているものも 3 品目存在す ることから，眼科領域における臨床試験成績の要否判断基準については，より詳細な分 析が必要と考えられる． 臨床試験成績が要求された医療機器については，大部分がリスクの高い高度管理医療 機器の新規申請であり，約半数が循環器系医療機器という特徴が示されている．循環器 系以外の診療領域は多岐にわたることから，それぞれの領域における治験の実施数は限 られており，医師及び企業が治験に習熟する機会が少ないことが推測される．また，医 療機器の承認審査では，当該医療機器のリスクとベネフィットについて評価が行われる が，循環器系医療機器と非循環器系医療機器ではクラス分類構成に大きな差が認められ ることから，それぞれの診療領域において求められる臨床試験成績に違いがある可能性 が考えられる． 3.4.2. 臨床試験実施地域 臨床試験実施地域については，海外臨床試験成績又は国内臨床試験成績によって承認 された品目が大部分（92%）を占めていることから，2.3.2 でデバイス・ラグの要因とし て報告されていたケース（海外臨床試験に加えて国内臨床試験を要求されるケース）は 一般的ではないと考えられる．また，循環器系医療機器と非循環器系医療機器では臨床 試験実施地域に違いが認められ，診療領域によって臨床開発の特徴が異なる可能性が示 唆されている． 49 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3.4.3. リミテーション 本章では，直近の 2 年間に承認された 127 品目の新医療機器及び改良医療機器（臨床 あり）を対象として，データの選択，抽出及び分析を行っており，治験を必要とする医 療機器の特徴を体系的に評価できているものと考える．しかしながら，分析対象が 2 年 間に限定されていることから，より長期間のデータを分析した場合には傾向の異なる結 果が得られることも考えられる．また，承認された医療機器のみについて分析を行って いることから，申請又は承認に至らなかった医療機器については検討されていないこと に留意する必要がある． 50 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 3.5. 小括 本章では，日本における医療機器治験の現状を把握するために，PMDA の事業年度業 務報告から，平成 21 事業年度及び平成 22 事業年度の 2 年間に新医療機器又は改良医療 機器（臨床あり）として承認された医療機器 127 品目について，医療機器及び臨床試験 実施地域の特徴の分析を行った． 日本において臨床試験成績が必要な医療機器としては，リスクの高い循環器系医療機 器の新規申請が最も典型的なものとして特定された．臨床試験実施地域の分析では，海 外臨床試験成績のみに基づいて承認された医療機器が最も多く，海外臨床試験成績と国 内臨床試験成績の両者に基づいて承認された医療機器は僅かであることが示された．ま た，循環器系医療機器と非循環器系医療機器ではリスク分類構成，臨床試験実施地域に 違いが認められ，診療領域によって臨床試験及び臨床開発の特徴が異なる可能性が示唆 された．以上のことから，次章においては，循環器系新医療機器を対象として，日本に おいて承認された市販前臨床試験の質について分析を行うこととした． 51 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4. 循環器系・新医療機器の治験の分析 4.1. 目的 日本，米国及び欧州における市販前臨床試験の一般原則については知られているもの の，各地域で市販前に要求される臨床試験の詳細については把握されていない．米国に おいては，循環器系医療機器の市販前承認に使用された臨床試験について，二つのグル ープによる定量的評価が行われている 26,58,59,60,61．米国以外の地域では，市販前臨床試験 について定量的評価が行われたことはなく，国際比較も行われていない62．したがって 本章では，日本における市販前臨床試験の質について定量的評価を行うことを目的とし て，第 3 章で最も典型的な市販前臨床試験を必要とする医療機器として特定された循環 器系医療機器を対象として，審査報告書のシステマティックレビューを行った． 52 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.2. 方法 4.2.1. データソース PMDA が公表している医療機器の承認審査情報63 4.2.2. データ選択 公表されているデータベース（医療機器の承認審査情 63）において，Table 21 に示す 条件で検索を行い，2001 年 4 月 1 日から 2012 年 3 月 31 日までに承認された部会審議 品目（新医療機器）の審査報告書を入手した．審査報告書の記載から，循環器系医療機 器を選定し，承認申請に使用された市販前臨床試験を特定した．市販前臨床試験の選定 に際して，複数の試験相から構成されている臨床試験については，試験相別に成績が報 告されていない限りは単一の臨床試験として取り扱った．また，臨床薬理試験，複数の 審査報告書に重複記載されている臨床試験，参考資料として記載されている臨床試験及 び申請資料から除外された臨床試験については分析対象から除外した． Table 21 Search Criteria for the Review Reports of Approved New Medical Devices 検索条件 設定項目 販売名又は一般的名称 特定なし 部会審議又は再審査 部会審議 検索範囲 平成 13 年度～平成 23 年度 4.2.3. データ抽出 審査報告書に記載されている「臨床試験成績に関する資料」から，臨床試験において 交絡とバイアスを最小化するために重要と考えられている方法論的特徴（試験デザイン 及びプライマリーエンドポイントの特徴）を抽出した．方法論的特徴の抽出については， Table 22 に示す Dhruva ら 26 によって報告されている方法を用いた． 53 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 22 Coding of Study Designs and Primary End Points Coding for each study design Number of The number of enrolled patients was recorded. Roll-in cases were added enrolled patients to the number enrolled. Single-center or Coded as “single-center”, “multicenter” or “not stated”. multicenter Number of study The number of study centers was recorded. If not stated, coded as “not centers stated.” Study location Coded as having “all”, “some” or “none” of their sites in Japan. Number of study The number of study locations was recorded. If not stated, coded as “not locations stated.” Randomization Coded as “yes” if all patients were randomized or “no” if not randomized or if there was no statement that a study was randomized. Blinding Coded as “yes” if stated as double-blind or single-blind or “no” if not blinded or if there was no statement that a study had blinding. The specific type of blinding (single or double) was also recorded. Primary end point Coded as “yes” if the primary end point, objective or outcome (hereafter referred to as “end point”) was stated or “no” if there was no end point or an end point was not explicitly stated. Clinical Coded as “pivotal” if the study was a definitive study in which evidence development was gathered to support the safety and effectiveness of the medical stage device or “feasibility” if the study was a preliminary clinical study to determine whether a larger pivotal study is practical and to refine the study protocol for the pivotal study.30 Coding for each primary end point Number analyzed The number analyzed was recorded. When data for retrospective controls were included in a primary end point analysis, these patients were added to the number analyzed. Controls Coded as “having any (active or retrospective) controls” or “not having controls.” Object performance criteria or performance goals were coded as “not having controls.” Retrospective Coded as “having retrospective controls” or “not having retrospective controls controls.” Endpoints compared with a historical control were coded as “having retrospective controls.” 54 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Composite Coded as “composite” or “not composite.” End points measuring the total adverse events or complications were coded as “composite.” Surrogate Coded as “surrogate” or “not surrogate” using the following definition: “a surrogate end point of a clinical trial is a laboratory measurement or a physical sign used as a substitute for a clinically meaningful end point that measures directly how a patient feels, functions, or survives. Changes induced by a therapy on a surrogate end point are expected to reflect changes in a clinically meaningful end point.”64 If a composite end point included a surrogate, it was classified as a surrogate end point. Post hoc analysis Coded as “post hoc analysis” if the primary end points or study design were redefined at any point after the study initiation, or as “no post hoc analysis.” Interpretable Coded as “interpretable” or “not interpretable.” If not interpretable, the reason was coded into 4 categories: no target goal, no statistical analysis, insufficient data, or no results. Follow-up time The length of time at which a primary end point analysis was performed was recorded if stated. A year and a month were considered to be 365 days and 30 days, respectively. If the follow-up time was less than 24 hours, it was considered to be 1 day. 55 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.2.4. データ分析 抽出した方法論的特徴を記述統計量によって要約した．また，結果についてより詳細 な評価を行うために 1) から 4) に示す比較を実施した．さらに，臨床試験データに基 づく承認の特徴を評価するため，Table 23 に示す承認の特徴を記述統計量によって要約 し，米国における Dhruva ら 26 らの分析結果との比較を行った． 統計解析は，IBM SPSS Statistics 19.0 (International Business Machines Corp, Armonk, NY) を使用した．分類変数は，カイ二乗検定又はフィッシャーの直接確率検定によっ て解析した．期待度数が 1 以下となるセルがある場合又は期待度数が 5 以下となるセル が総セル数の 20%を超える場合にフィッシャーの直接確率検定を使用した．連続変数は， データの分布によってスチューデントの t 検定又はマン・ホイットニーの U 検定を選択 して解析した．P 値が 0.05 未満の場合，統計学的に有意であると判断した． 1) 米国との比較 日本で承認された市販前臨床試験の質について，米国で承認された市販前臨床試験の 質と比較するため，既存の分析結果との比較を行った．Dhruva ら 26 によって報告され ている 2000 年から 2007 年に FDA によって承認された循環器系医療機器（Original PMA） についての分析結果を比較対照とした． 2) 実施地域別比較 国内治験の質と海外臨床試験又は国際共同治験の質を比較検討するため，試験実施地 域別の分析を行った． 3) 申請時期別比較 本分析の対象期間は 11 年間にわたり，その間にいくつもの規制制度の変更が行われ ている．市販前臨床試験の質に対して大きな影響を及ぼす変更として，PMDA の発足 （2004 年 4 月 1 日）と GCP 省令の施行（2005 年 4 月 1 日）が挙げられる．これらの規 制制度変更の影響を確認するため，2005 年 3 月 31 日以前に申請された医療機器と 2005 年 4 月 1 日以降に申請された医療機器に分類し，両者の比較を行った． 56 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4) 特定の製品群におけるピボタル試験の実施地域別比較 本分析の対象は循環器系新医療機器に限定されているが，同一診療領域であっても 様々な医療機器が存在する．したがって，製品群間の分析結果の一貫性について確認す るため，特定の製品群のピボタル試験の質について実施地域別比較を行った．国内治験 と海外臨床試験の両者が実施されていることが 3.3.3 において特定された DES と LVAD を対象製品群として選択した． Table 23 Definitions of Approval Characteristics Approval characteristic Definition ≥1 Randomized study Approval that had at least 1 randomized study ≥1 Blinded study Approval that had at least 1 blinded study No study reported with ≥1 Approval that had no study with at least 1 Japan center domestic center ≥1 Primary end point Approval that had study with at least 1 primary end point ≥1 Post hoc analysis Approval that had study with at least 1 post hoc analysis ≥1 End point using Approval that had study with at least 1 primary end point using retrospective controls retrospective controls 57 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.3. 結果 4.3.1. データ選択及び抽出 2012 年 7 月 5 日に医療機器の承認審査情報 63 の検索を行い，2001 年 4 月 1 日から 2012 年 3 月 31 日までに承認された部会審議品目（新医療機器）について，95 件の承認に対 する 85 報の審査報告書を特定した．このうち，非循環系医療機器に関する承認（52 件） 及び審査報告書（50 報）を除外し，循環系医療機器に関する 43 件の承認に対する 35 報の審査報告書，87 件の臨床試験を特定した．特定した審査報告書の一覧を Table 24 に示す．臨床試験成績なしで承認されていた 2 件の承認（2 報の審査報告書），及び審 査報告書が重複している 8 件の承認を除外した．また，審査報告書に記載されている臨 床試験のうち，DES の薬物動態試験（5 件），複数の審査報告書に重複記載されていた 臨床試験（1 件），参考資料として記載されていた臨床試験（21 件），及び申請資料か ら除外された臨床試験（2 件）を除外した．最終的に 33 件の承認に対する 33 報の審査 報告書から，58 件の臨床試験及び 71 件のプライマリーエンドポイントを特定した．審 査報告書の選定過程を Figure 8 に示す． 43 品目の循環器系医療機器の大部分がハイリスク医療機器であり，39 品目（91%） がクラス IV，3 品目（7%）がクラス III であった．また，33 品目（77%）は米国にて承 認されており，内訳は，26 品目（79%）が PMA 対象機器，5 品目（15%）が 510(k)対 象機器，2 品目（6%）が人道的使用機器（Humanitarian Use Device: HUD）であった． また，特定した 58 件の臨床試験のうち，50 件（86%）がピボタル試験であり，8 件（14%） が探索的試験であった． 58 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 85 Review reports for 95 approvals of new medical devices between April 1, 2001 and March 31, 2012 50 Review reports for 52 approvals of noncardiovascular devices excluded 35 Review reports for 43 approvals of cardiovascular devices (87 Studies) 2 Review reports for 2 approvals excluded (Studies not included) 8 Approvals excluded (Duplicate review report) 29 Ineligible studies excluded 33 Review reports included in the analysis (58 Studies) Figure 8 Flow Diagram of the Selection of Studies for the Analysis 59 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 24 List of New Cardiovascular Devices Approved in Japan between April 2001 and March 2012 No. 審査報告書 販売名 承認日 承認取得者名 日付 1 2001/1/23 除外理由 （該当する場合） ラディアス ステント 2001/5/9 ボストン・サイエンティフィ ック ジャパン 2 2001/5/11 ノバコア左室補助人工心臓システム 2001/8/31 バクスター 3 2003/2/10 ベンタック プリズム 2 DR/プリズ 2003/5/9 日本ガイダント 4 2003/2/10 プリズム 2DR/プリズム 2DR GDT 2003/5/9 インターメディクスジャパ 5 2003/2/10 メドトロニック InSync 8040 2003/5/23 日本メドトロニック ム 2DR JL 審査報告書の重複 ン 6 2003/2/10 アテインリード 2003/5/23 日本メドトロニック 審査報告書の重複 7 2003/2/10 ジョーステント グラフトマスター 2003/6/10 ジョーメド・ジャパン 臨床試験なし 8 2004/2/18 Chypher ステント 2004/3/25 ジョンソン・エンド・ジョン ソン 2004/11/17 MULTI-LINK ピクセルステント 2005/1/24 日本ガイダント 10 9 2005/2/18 ASD 閉鎖セット 2005/3/25 日本ライフライン 11 2005/5/18 アテイン OTW リード 2005/7/6 日本メドトロニック 12 2005/5/18 コンタック CD/コンタック CD JL 2005/7/6 日本ガイダント 13 2005/5/18 コンタック CRTD/コンタック CD 2005/7/6 日本ガイダント 審査報告書の重複 イージートラック・リード/イージー 2005/7/6 日本ガイダント 審査報告書の重複 日本ガイダント 審査報告書の重複 臨床試験なし GDT 14 2005/5/18 トラック JL 15 2005/5/18 イージートラック CS/イージートラ 2005/7/6 ック CS リード 16 2005/11/18 ハートレーザ 2006/5/11 イマトロンジャパン 17 2006/5/22 2006/7/11 メディコスヒラタ 18 2007/2/19 TAXUS エクスプレス 2 ステント 2007/3/30 ボストン・サイエンティフィ 19 2007/8/3 アンジオガード XP 2007/9/28 ジョンソン・エンド・ジョン 20 2007/8/3 血管内 OCT イメージワイヤー 2007/9/28 21 2007/8/3 血管内 OCT イメージングシステム 2007/9/28 グッドマン 22 2007/8/3 頸動脈用プリサイス 2007/9/28 ジョンソン・エンド・ジョン 23 2008/2/5 ゴア TAG 胸部大動脈ステントグラ 2008/3/12 24 2008/5/7 エキシマレーザ心内リード抜去シス 2008/7/1 25 2008/11/14 PDA 閉鎖セット 26 2009/2/6 クックゼニス AAA エンドバスキュ ラーグラフト ック ジャパン ソン グッドマン ソン ジャパンゴアテックス フトシステム ディーブイエックス テム 2008/12/26 日本ライフライン エンデバーコロナリーステントシス 2009/3/24 日本メドトロニック テム 27 2008/11/1 トリプレックス 2009/5/1 60 テルモ 審査報告書の重複 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 No. 審査報告書 販売名 承認日 承認取得者名 日付 28 2009/9/28 除外理由 （該当する場合） 植込み型補助人工心臓 HeartMate 2009/11/18 ニプロ XVE LVAS 29 2009/12/8 XIENCE V 薬剤溶出ステント 2010/1/8 アボット バスキュラー ジ ャパン 30 2009/12/8 PROMUS 薬剤溶出ステント 2010/1/8 アボット バスキュラー ジ 審査報告書の重複 ャパン 31 2009/12/8 コッドマン エンタープライズ VRD 2010/1/8 ジョンソン・エンド・ジョン ソン 32 2010/2/3 Merci リトリーバー 2010/4/30 センチュリーメディカル 33 2010/2/9 クロッサーシステム 2010/4/30 USCI ジャパン ELVeS レーザー 2010/6/14 34 2010/4/22 35 2010/10/29 DuraHeart 左室補助人工心臓システ 2010/12/8 36 2010/10/29 植込み型補助人工心臓 EVAHEART 37 2011/2/9 38 2011/4/28 39 2011/11/24 Zilver Flex SFA 用バスキュラーステ 2012/1/24 インテグラル テルモ ム 2010/12/8 サンメディカル技術研究所 ノボリ 2011/3/9 テルモ Penumbra システム 2011/6/9 メディコスヒラタ Cook Japan ント 40 2011/11/24 Zilver PTX 薬剤溶出型末梢血管用ス 2012/1/24 Cook Japan テント 41 2011/10/28 マツダイト 2011/12/20 三洋化成工業 42 2012/2/9 メドトロニック Advisa MRI 2012/3/29 日本メドトロニック 43 2012/2/9 キャプシュアーFIX MRI リード 2012/3/29 日本メドトロニック 61 審査報告書の重複 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.3.2. 臨床試験の特徴 4.3.1 において特定された臨床試験について，試験デザイン及びプライマリーエンド ポイントの特徴を集計した結果を Table 25 に示す． 試験デザインについて，登録患者数と実施施設数の平均値（標準偏差，範囲）は，そ れぞれ 254 名（139 名，3～1,326 名），19 施設（17 施設，1～73 施設）であった．多施 設共同試験と単施設試験の別が記載されていた 52 件のうち，51 件（98%）が多施設共 同試験であった．試験実施地域については，58 試験のうち 18 試験（31%）が日本国内 のみで実施されており（国内治験），37 試験（64%）が海外（海外臨床試験），3 試験 （5%）が日本を含む多地域（国際共同治験）で実施された試験であった．58 件のうち， 無作為化試験は 21 件（36%）であり，盲検化試験は 8 件（14%）であった．盲検化試 験について，二重盲検試験は 7 件（12%）であり，単盲検試験は 1 件（2%）であった． プライマリーエンドポイントについて，解析例数の平均値（標準偏差，範囲）は 264 名（262 名，3～1,300 名）であった．71 件のプライマリーエンドポイントのうち，比較 対照を有するものは 44 件（62%）であり，そのうち 6 件（14%）がレトロスペクティ ブコントロールであった．35 件（49%）は複合エンドポイントであり，61 件（86%） はサロゲートエンドポイントであった．事後解析が行われているプライマリーエンドポ イントは 3 件（4%）であり，統計学的な解釈が困難なプライマリーエンドポイントは 28 件（39%）であった．統計学的解釈が困難であった理由は，統計解析の欠如が 17 件 （61%），目標値の欠如が 8 件（29%），不十分なデータが 3 件（11%）であった．ま た，プライマリーエンドポイントに対するフォローアップ期間の平均値（範囲）は 180 日（1～730 日）であった． 62 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 25 Characteristics of the Study Designs and End Points* Value† Study characteristic Study design characteristic Studies, No. 58 Enrolled patients, mean (SD) 254 (139) 19 (17) 51/52 (98) 18/58 (31) 3/58 (5) No domestic sites 37/58 (64) Randomized studies 21/58 (36) Blinded studies 8/58 (14) Single-blind 1/58 (2) Double-blind 7/58 (12) 44/58 (76) Study sites, mean (SD) Multicenter studies Study locations All domestic sites Some domestic sites Studies with primary end points End point characteristic PEPs, No. 71 Analyzed patients, mean (SD) 264 PEPs with control comparisons (262) 44/71 (62) 6/44 (14) Composite PEPs 35/71 (49) Surrogate PEPs 61/71 (86) 3/71 (4) 28/71 (39) 17/28 (61) No target goal 8/28 (29) Insufficient data 3/28 (11) No results 0/28 (0) 180 (1-730) Retrospective controls PEPs with post hoc analysis PEPs not interpretable No statistical analysis Follow-up time for PEPs, median (range), d * Abbreviations: SD, standard deviation; PEP, primary end point † Values are the number/total number (percentage) unless otherwise stated. 63 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.3.3. 臨床試験の特徴の米国との比較 4.3.2 に示した試験デザイン及びプライマリーエンドポイントの特徴を，米国におい て PMA 承認を取得した循環器系医療機器の試験デザイン及びプライマリーエンドポイ ントの特性 26 と比較した結果を Table 26 に示す． 試験デザインの特徴については，試験実施地域を除いて統計学的な有意差は認められ なかった．試験実施地域については，日本では国内治験と国際共同治験が少なく，海外 臨床試験が多かった（P < 0.001）．無作為化又は盲検化の採用割合が低い点は，日本と 米国における共通の特徴であった．また，統計学的有意差は認められなかったが，日本 ではプライマリーエンドポイントを設定した試験の割合が低かった（P = 0.086）． プライマリーエンドポイントの特徴については，レトロスペクティブコントロールと 統計学的解釈ができないエンドポイントの採用割合について有意な差が認められた．レ トロスペクティブコントロールについては，日本と比較して米国での採用割合が高かっ た（P = 0.029）．また，日本においては統計学的解釈ができないエンドポイントの採用 割合が顕著に高かった（P < 0.001）．統計学的解釈が困難な理由として，日本では統計 解析が欠如している場合が最も多く，米国においては目標値を設定していない場合が最 も多かった（いずれも P < 0.001）．その他のプライマリーエンドポイントの特徴につい ては，日本と米国の間に有意な差は認められず，複合エンドポイントやサロゲートエン ドポイントの採用割合が高いことは両国における共通の特徴であった． 64 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 26 Characteristics of the Study Designs and End Points Compared between Japan and the United States* Study Characteristic† Country (Regulatory Agency) Japan (PMDA) P value ‡ US (FDA) Study design characteristic Studies, No. Enrolled patients, mean (SD) Study sites, mean (SD) Multicenter studies 58 123 NA 254 (139) 308 (284) NA 19 (17) 23 (17) NA 51/52 (98) 110/114 (96) 1.000 Study locations All domestic sites < 0.001 18/58 (31) 43/83 (52) 3/58 (5) 18/83 (22) No domestic sites 37/58 (64) 22/83 (27) Randomized studies 21/58 (36) 33/123 (27) 0.198 8/58 (14) 17/123 (14) 0.996 44/58 (76) 106/123 (86) 0.086 Some domestic sites Blinded studies Studies with primary end points End point characteristic PEPs, No. PEPs with control comparisons 71 213 NA 44/71 (62) 111/213 (52) 0.148 6/44 (14) 34/111 (31) 0.029 Composite PEPs 35/71 (49) 119/213 (56) 0.336 Surrogate PEPs 61/71 (86) 187/213 (88) 0.680 3/71 (4) 21/213 (10) 0.139 28/71 (39) 32/213 (15) < 0.001 8/28 (29) 25/32 (78) < 0.001 17/28 (61) 4/32 (13) < 0.001 Insufficient data 3/28 (11) 2/32 (6) 0.657 No results 0/28 (0) 1/32 (3) 1.000 Retrospective controls PEPs with post hoc analysis PEPs not interpretable No target goal No statistical analysis * Abbreviations: PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency; US, United States; FDA, Food and Drug Administration; SD, standard deviation; PEP, primary end point; NA, not applicable or not available † Values are the number/total number (percentage) unless otherwise stated. ‡ Data were extracted from Dhruva et al, 2009.26 65 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.3.4. 臨床試験の特徴の実施地域別比較 4.3.2 に示した試験デザイン及びプライマリーエンドポイントの特徴について，日本 のみで行われた臨床試験（国内治験，18 件），海外で行われた臨床試験（海外臨床試 験，37 件）及び日本を含む多地域で行われた臨床試験（国際共同治験，3 件）に分類し 比較を行った．結果を Table 27 に示す．国際共同治験については，ケース数が限られて いたため統計解析の対象からは除外した．なお，海外臨床試験 37 件のうち，26 件（70%） は米国を含む地域において実施されていた． 試験デザインについては，多くの方法論的特徴に有意な差が認められ，国内治験にお ける客観的評価が不十分であることが示された．国内治験の平均登録患者数（標準偏差， 範囲）が 67 名（83 名，3～335 名）であったのに対して，海外臨床試験では 308 名（335 名，15～1,326 名）であった（P = 0.004）．平均実施施設数は国内治験 7 施設に対して 海外臨床試験 23 施設であった（P = 0.002）．無作為化試験は，国内治験が 18 件のうち 2 件（11%）であったのに対して，海外臨床試験では 37 件のうち 16 件（43%）であっ た（P = 0.017）．また，統計学的有意差は認められなかったが，盲検化を採用している 国内治験は認められなかった（P = 0.082）．プライマリーエンドポイントを設定してい る臨床試験は，国内治験 10 件（56%）に対して海外臨床試験 31 件（84%）であった（P = 0.024）． プライマリーエンドポイントの特徴についても，国内治験と海外臨床試験の間でいく つかの差異が認められた．国内治験のプライマリーエンドポイント（14 件）の平均解 析例数（標準偏差，範囲）は 81 名（79 名，3～318 名）であったが，海外臨床試験のプ ライマリーエンドポイント（50 件）では 288 名（269 名，22～1,300 名）であった（P < 0.001）．統計学的解釈ができないプライマリーエンドポイントは国内治験 10 件（71%） に対して，海外臨床試験では 18 件（36%）であった（P = 0.018）．統計学的解釈がで きない理由としては，国内治験では目標値の設定が行われていない場合が最も多く（P = 0.011），海外臨床試験では統計解析が記載されていない場合が最も多かった（P = 0.003）． また，国内治験のフォローアップ期間（中央値，範囲）は 30 日（1～270 日）であった が，海外臨床試験では 180 日（1～730 日）であった（P = 0.008）．比較対照の設定，複 合エンドポイント，サロゲートエンドポイント及び事後解析については，有意な差は認 められなかった． 国際共同治験は 3 件のみであったが，いずれも多施設共同無作為化比較試験であり， 平均登録患者数は 706 名であった．いずれの試験においてプライマリーエンドポイント， 比較対照が設定されていた．設定されていたプライマリーエンドポイントはすべてサロ ゲートエンドポイントであったが，事後解析を行っているものはなく，統計学的解釈も 66 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 可能であった．また，フォローアップ期間（中央値，範囲）は 270 日（240～365 日） であった． 67 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 27 Characteristics of the Studies Approved in Japan by Study Location* Study characteristic† Study location All sites in Japan No sites in Japan P value Some sites in Japan‡ Study design characteristic Studies, No. 18 Enrolled patients, mean (SD) 67 (83) 308 (335) 706 (393) 0.004 7 (4) 23 (18) 55 (NA) 0.002 13/13 (100) 35/36 (97) 3/3 (100) 1.000 Randomized studies 2/18 (11) 16/37 (43) 3/3 (100) 0.017 Blinded studies 0/18 (0) 7/37 (19) 1/3 (33) 0.082 10/18 (56) 31/37 (84) 3/3 (100) 0.024 Study sites, mean (SD) Multicenter studies Studies with primary end points 37 3 NA End point characteristic PEPs, No. 14 Analyzed patients, mean (SD) 81 (79) PEPs with control comparisons 50 7 288 (269) NA 456 (270) < 0.001 7/14 (50) 30/50 (60) 7/7 (100) 0.503 0/7 (0) 4/30 (13) 2/7 (29) 0.306 Composite PEPs 8/14 (57) 24/50 (48) 3/7 (43) 0.545 Surrogate PEPs 11/14 (79) 43/50 (86) 7/7 (100) 0.677 1/14 (7) 2/50 (4) 0/7 (0) 0.530 10/14 (71) 18/50 (36) 0/7 (0) 0.018 No target goal 6/10 (60) 2/18 (11) 0/0 (0) 0.011 No statistical analysis 2/10 (20) 15/18 (83) 0/0 (0) 0.003 Insufficient data 2/10 (20) 1/18 (6) 0/0 (0) 0.284 No results 0/10 (0) 0/18 (0) 0/0 (0) NA 270 (240-365) 0.008 Retrospective controls PEPs with post hoc analysis PEPs not interpretable Follow-up time for PEPs, 30 (1-270) 180 (1-730) median (range), d * Abbreviations: SD, standard deviation; PEP, primary end point; NA, not applicable † Values are the number/total number (percentage) unless otherwise stated. ‡ Studies conducted in both Japan and other locations are not included in the statistical analysis because of limited data. 68 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.3.5. 臨床試験の特徴の申請時期別比較 4.3.2 に示した試験デザイン及びプライマリーエンドポイントの特徴について，規制 システム変更の影響を確認するため，GCP 省令施行前（2005 年 3 月 31 日まで）に申請 されたもの（26 件）と，GCP 省令施行後（2005 年 4 月 1 日以降）に申請されたもの（32 件）に分類し比較を行った．結果を Table 28 に示す．なお，GCP 省令は日本のみに適 用される規制であり，また，臨床試験の実施には一定の期間を要することから，2005 年 4 月 1 日以降の申請に分類された市販前臨床試験が，必ずしも GCP 省令を遵守して いる臨床試験を意味するものではないことに留意する必要がある． 試験デザインの特徴については，プライマリーエンドポイントを設定している臨床試 験の割合に有意な差が認められ，GCP 省令施行前は 26 件のうち 14 件（54%）であった のに対し，GCP 省令施行後は 32 件のうち 30 件（94%）に増加していた（P < 0.001）． 無作為化試験についても，GCP 省令施行前の 7 件（26%）から，GCP 省令施行後は 14 件（44%）に増加していたが，統計学的有意差は認められなかった．その他の試験デザ インの特徴については，申請時期による大きな違いは認められなかった． プライマリーエンドポイントの特徴については，フォローアップ期間の平均値（中央 値，範囲）が，GCP 省令施行前の 251 日（180 日，30～730 日）から GCP 省令施行後は 163 日（168 日，1～365 日）に短縮しており，中央値に大きな変化はなかったが有意な 差が認められた．その他のプライマリーエンドポイントの特徴には有意な変化を認めな かった． 69 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 28 Impact of Regulatory Reform on Characteristics of the Study Designs and End Points * Study characteristic† Date of submission Before March 31, 2005 P value After April 1, 2005 Study design characteristic Studies, No. Enrolled patients, mean (SD) Study sites, mean (SD) Multicenter studies 26 32 NA 203 (258) 295 (361) 0.280 19 (14) 20 (20) 0.874 19/20 (95) 32/32 (100) 0.385 Study locations 0.385 All domestic sites 7/26 (27) 11/32 (34) Some domestic sites 0/26 (0) 3/32 (9) No domestic sites 19/26 (73) 18/32 (56) Randomized studies 7/26 (27) 14/32 (44) 0.185 Blinded studies 4/26 (15) 4/32 (13) 1.000 14/26 (54) 30/32 (94) < 0.001 Studies with primary end points End point characteristic PEPs, No. Analyzed patients, mean (SD) PEPs with control comparisons 26 272 45 (226) 259 NA (283) 0.831 17/26 (65) 27/45 (60) 0.653 1/17 (6) 5/27 (19) 0.380 Composite PEPs 13/26 (50) 22/45 (49) 0.928 Surrogate PEPs 22/26 (85) 39/45 (87) 1.000 PEPs with post hoc analysis 1/26 (4) 2/45 (5) 1.000 PEPs not interpretable 8/26 (31) 20/45 (44) 0.256 Follow-up time for PEPs, median 180 (30-730) (1-365) 0.045 Retrospective controls 168 (range), d * Abbreviations: SD, standard deviation; PEP, primary end point; NA, not applicable † Values are the number/total number (percentage) unless otherwise stated. 70 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.3.6. 特定の製品群におけるピボタル試験の実施地域別比較 4.3.4 に示した試験実施地域別の特徴について，製品群間の分析結果の一貫性につい て確認するため，DES と LVAD のピボタル試験を試験実施地域によって分類し，比較 を行った．DES については無作為化二重盲検比較試験の実施が比較的容易と考えられる 製品群であり，LVAD については盲検化試験が不可能な製品群65である．特性が異なる これらの製品群を評価対象として選択することで，一貫性の評価が適切に実施できるも のと判断した．なお，いずれの製品群についてもケース数が少ないことから統計解析は 実施しなかった． 1) DES ピボタル試験の実施地域別比較 DES のピボタル試験を国内治験（3 件），海外臨床試験（4 件）及び国際共同治験（1 件）に分類し，比較を行った．結果を Table 29 に示す． 試験デザインの特徴については，国内治験と海外臨床試験及び国際共同治験の間で多 くの違いが認められた．平均登録患者数（範囲）は，国内治験 158 名（40～335 名）に 対して海外臨床試験 955 名（238～1,326 名），国際共同治験 1,159 名であった．国内治 験の平均実施施設数（範囲）は 10 施設（5～15 施設）であったが，海外臨床試験は 54 施設（19～73 施設）であった．また，海外臨床試験と国際共同治験はすべて無作為化 試験であったが，国内治験における無作為化試験は 1 件（33%）のみであった．盲検化 についても，海外臨床試験 3 件（75%）と国際共同治験 1 件（100%）が盲検化試験で あったのに対し，国内治験はすべて非盲検試験であった． プライマリーエンドポイントの設定数は国内治験 3 件，海外臨床試験 4 件，国際共同 治験 4 件であり，平均解析例数（範囲）は，国内治験 152 名（40～318 名），海外臨床 試験 940 名（217～1,300 名），国際共同治験 519 名（257～977 名）であった．海外臨 床試験と国際共同治験では，すべてのプライマリーエンドポイントが比較対照を有して いたが，国内治験では 1 件（33%）のみであった．国内治験のプライマリーエンドポイ ントは，すべて複合エンドポイントであったが，海外臨床試験では 2 件（50%），国際 共同治験では 1 件（25%）であった．また，すべてのプライマリーエンドポイントがサ ロゲートエンドポイントであったが，海外臨床試験及び国際共同治験のエンドポイント が統計学的に解釈可能であったのに対し，国内治験で統計学的解釈が可能なエンドポイ ントは 1 件（33%）であった． 71 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 2) LVAD ピボタル試験の実施地域別比較 LVAD のピボタル試験を国内治験（6 件），海外臨床試験（5 件）に分類し，比較を 行った．結果を Table 30 に示す．なお，国際共同治験は実施されていなかった． 平均登録患者数（範囲）は，国内治験 7 名（4～15 名）に対して海外臨床試験 95 名 （33～191 名）であった．国内治験の平均実施施設数（範囲）は 5 施設であり，海外臨 床試験は 19 施設（4～25 施設）であった．国内治験，海外臨床試験とも，すべて非盲 検化試験であったが，1 件（20%）の海外臨床試験は無作為化を採用していた．また， プライマリーエンドポイントを設定している臨床試験は，国内治験では 2 件（33%）で あったが，海外臨床試験は 5 件（100%）であった． プライマリーエンドポイントの設定数は国内治験 2 件，海外臨床試験 7 件であり，平 均解析例数（範囲）は，国内治験 11 名（6～15 名），海外臨床試験 74 名（33～139 名） であった．国内治験のプライマリーエンドポイントには比較対照が設定されていなかっ たが，海外臨床試験では 2 件（29%）に設定されていた．また，国内治験のプライマリ ーエンドポイントはいずれも統計学的解釈が困難であったが，海外臨床試験のプライマ リーエンドポイントは，4 件（57%）について統計学的解釈が可能であった． 72 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 29 Characteristics of the Pivotal Studies for Drug Eluting Stents by Study * Location Study characteristic† Study location All sites in Japan No sites in Japan Some sites in Japan Study design characteristic Studies, No. Enrolled patients, mean (range) 3 4 158 (40-335) 955 (238-1326) 1 1159 (NA) Study sites, mean (range) 10 (5-15) 54 (19-73) NS Multicenter studies 3/3 (100) 4/4 (100) 1/1 (100) Randomized studies 1/3 (33) 4/4 (100) 1/1 (100) Blinded studies 0/3 (0) 3/4 (75) 1/1 (100) Studies with primary end points 3/3 (100) 4/4 (100) 1/1 (100) End point characteristic PEPs, No. 3 4 4 Analyzed patients, mean (range) 152 (40-318) 940 (217-1300) 519 (257-977) PEPs with control comparisons 1/3 (33) 4/4 (100) 4/4 (100) 0/1 (0) 0/4 (0) 2/4 (50) Composite PEPs 3/3 (100) 2/4 (50) 1/4 (25) Surrogate PEPs 3/3 (100) 4/4 (100) 4/4 (100) PEPs with post hoc analysis 0/3 (0) 0/4 (0) 0/4 (0) PEPs not interpretable 2/3 (66) 0/4 (0) 0/4 (0) Follow-up time for PEPs, 270 (30-270) 270 (180-270) 240 (240-270) Retrospective controls median (range), d * Abbreviations: SD, standard deviation; PEP, primary end point; NA, not applicable † Values are the number/total number (percentage) unless otherwise stated. 73 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 30 Characteristics of the Pivotal Studies for Left Ventricular Assist Devices by Study Location* Study characteristic† Study location All sites in Japan No sites in Japan Study design characteristic Studies, No. 6 5 Enrolled patients, mean (range) 7 (4-15) 95 (33-191) Study sites, mean (range) 5 (5) 19 (4-25) Multicenter studies 2/2 (100) 5/5 (100) Randomized studies 0/6 (0) 1/5 (20) Blinded studies 0/6 (0) 0/5 (0) Studies with primary end points 2/6 (33) 5/5 (100) End point characteristic PEPs, No. 2 7 Analyzed patients, mean (range) 11 (6-15) 74 (33-139) PEPs with control comparisons 0/2 (0) 2/7 (29) NA 1/2 (50) Composite PEPs 1/2 (50) 4/7 (57) Surrogate PEPs 1/2 (50) 5/7 (71) PEPs with post hoc analysis 1/2 (50) 1/7 (14) PEPs not interpretable 2/2 (100) 3/7 (43) Follow-up time for PEPs, median (range), d 180 (NA) 91 (30-730) Retrospective controls * Abbreviations: SD, standard deviation; PEP, primary end point; NA, not applicable † Values are the number/total number (percentage) unless otherwise stated. 74 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.3.7. 承認の特徴 日本における循環器系新医療機器の承認の特徴を Table 23 に従って集計し，Dhruva ら 26 によって報告されている米国における循環器系新医療機器の PMA 承認の特徴と比 較した．結果を Table 31 に示す． 日本における 33 件の承認のうち，1 件以上の無作為化試験に基づいている承認は 17 件（52%）であり，米国と比較して高い割合であった（P = 0.038）．その他の特徴につ いては，米国と比較して有意な差は認められなかった．1 件以上の盲検化試験に基づい ている承認は 6 件（18%）であり，15 件（46%）は自国の施設のデータを含まない臨床 試験に基づいていた．プライマリーエンドポイントを設定した臨床試験による承認は 30 件（91%）であり，事後解析を含む臨床試験による承認は 3 件（10%）であった．ま た，レトロスペクティブコントロールを含む臨床試験に基づく承認は 4 件（13%）であ った． 75 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 Table 31 Characteristics of the Approvals of Novel Cardiovascular Devices by Regulatory Agency* Approval characteristic† Country (Regulatory agency) Japan (PMDA) Approvals, No. ≥1 Randomized study 33 P value ‡ US (FDA) 78 NA 17/33 (52) 24/78 (31) 0.038 6/33 (18) 10/78 (13) 0.556 No study reported with ≥1 domestic center 15/33 (46) 28/78 (36) 0.345 ≥1 Primary end point 30/33 (91) 71/78 (91) 1.000 ≥1 Post hoc analysis 3/30 (10) 16/71 (23) 0.141 ≥1 End point using retrospective controls 4/30 (13) 16/71 (23) 0.289 ≥1 Blinded study * Abbreviations: PMDA, Pharmaceuticals and Medical Devices Agency; US, United States; FDA, Food and Drug Administration; NA, not applicable † Values are the number/total number (percentage) unless otherwise stated. ‡ Data were extracted from Dhruva et al, 2009.26 76 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.4. 考察 4.4.1. 日本における市販前臨床試験の質 2001 年 4 月 1 日から 2012 年 3 月 31 日までに承認された 43 品目の循環器系新医療機 器について，33 報の審査報告書から 58 件の市販前臨床試験を特定し，臨床試験の質を 表す方法論的特徴について分析を行った． 臨床試験及び承認の特徴に関する日本と米国の比較（Table 26，Table 31）では，試験 実施地域の分布及び統計学的解釈ができないエンドポイントの割合などについて顕著 な差が認められるものの，多くの特徴については有意な差はなく，Dhruva ら 26 が指摘 している米国における医療機器臨床試験の課題は，日本においても共通のものであると 考えられる．一方で，実施地域別の比較結果（Table 27）から，日本の施設のみで行わ れている市販前臨床試験（国内治験）については，小規模，無作為化及び盲検化の採用 割合が低い，プライマリーエンドポイントの設定が不適切といった特徴が認められる． これらの特徴は，DES や LVAD といった特定の製品群について分析した場合にも同様 であり（Table 29，Table 30），GCP 省令施行後にも一部を除いて改善は認められてい ない（Table 28）．したがって，国内治験については客観的評価が十分に行われておら ず，日本において承認されている臨床試験の質の多くは海外臨床試験に依存していると 考えられる． 4.4.2. 日本における市販前臨床試験の方法論的特徴 本章で分析した臨床試験の方法論的特徴について，以下に詳細な考察を行う． 1) 試験規模 日本で承認された臨床試験と米国で承認された臨床試験との比較では，試験規模（登 録患者数及び実施施設数）に大きな違いは認められない（Table 26）．一方で，国内治 験と海外臨床試験の比較結果は，国内治験の登録患者数，実施施設数及び解析例数が有 意に少なく，小規模であることを示している（Table 27）．このような傾向は，特定の 製品群について比較した場合にも同様であることから（Table 29，Table 30），多くの循 環器系医療機器の臨床試験に該当する特徴であると考えられる． 臨床試験における 1 施設当たりの平均登録患者数は，国内治験，海外臨床試験ともに 約 13 名であることから，試験規模の違いの多くは，試験における目標症例数の違いに 起因するものと考えられる．臨床試験に必要な症例数は，試験目的に従って結果の精度 77 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 を保証するためのものであり，大規模であることが質の高い臨床試験を意味するもので はない．しかしながら，プライマリーエンドポイントの設定割合や統計学的解釈が可能 なプライマリーエンドポイントの割合などの分析結果（Table 27）から，国内治験にお ける症例数設定が適切であるとは考え難く，小規模な臨床試験は，試験デザインの不適 切さを表しているものと推察される．また，日本国内における対象患者数が少ないこと や，治験コストが高額であることも国内治験が小規模である要因の一つと考えられる． 前者については，症例集積性向上の取組みが行われているが 51，医療機器は医薬品と比 較して対象患者集団が小規模である場合も多い．したがって，国際共同治験によって， 多地域の患者集団を対象とすることも一つの解決策である．国際共同治験については 様々な課題が指摘されているが66,67,68，安全性と有効性が民族的要因による影響を受け にくいという医療機器の特性は，国際共同治験を行う上で大きな利点である．また，後 者についても，2.3.4 で述べたとおり，治験コスト低減の取組みが行われているが 51，医 療機器治験については，医薬品治験よりさらに積極的な施策が必要であると考えられる． 2) 多施設共同試験 医療機器の安全性及び有効性は，局所における物理的作用に基づくものが多く，医薬 品と比較して民族的要因による影響を受けにくい．一方で，医師の技術や併用療法など の医療環境による影響は大きく 18，施設と治療効果との交互作用が現れやすいと考えら れる．したがって，多施設共同試験によって，複数の施設及び医師によって評価を行う ことは，試験結果を一般化するために適切な根拠を与えることとなり非常に重要である． 承認された臨床試験の日本と米国の比較では，多施設共同試験の割合に大きな違いは 認められない（Table 26）．また，国内治験と海外臨床試験の比較（Table 27）及び GCP 省令施行前後の比較（Table 28）では，いずれのサブグループにおいても高い割合で多 施設共同試験が実施されていることが示されている．したがって，多施設共同試験に関 して大きな問題は認められないが，国内治験については実施施設数が少ないことから， 試験結果の一般化については十分な検討が必要であると考えられる． 3) 試験実施地域（海外臨床試験データの日本人集団への一般化可能性） FDA は，米国患者集団に対する臨床試験データの一般化可能性を重要視しており， 臨床試験の対象患者や海外臨床試験データの使用については，米国の患者集団と医療行 為への適合性について考慮することを求めている 30,69．したがって Dhruva ら 26 は，米 国における承認の 36%が海外臨床試験データに基づいて行われていることを問題視し ている． 78 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 日本では，承認申請に使用された臨床試験の 64%は海外施設で実施されており（Table 26），承認の 46%が海外臨床試験のみに基づいて行われていることから（Table 31）， 海外臨床試験への依存は米国よりさらに顕著である．また，このような傾向は GCP 省 令施行以降も改善が認められていない（Table 28）．日本では，平成 18 年 3 月 31 日薬 食機発第 0331006 号「医療機器に関する臨床試験の試験成績のうち外国で実施したもの の取扱いについて」41 において，海外臨床試験の受入れが可能な地域や海外臨床試験を 利用する際の留意点が定められているが，日本人集団や日本の医療環境に対する海外臨 床試験結果の一般化可能性については規定されておらず，その運用については不明確で ある．本章の分析では，約半数の承認が海外臨床試験のみに基づいている一方で，いく つかの製品群については，海外臨床試験結果の一般化可能性を確認するための国内治験 が要求されていた．分析対象とした 58 件の臨床試験のうち，10 件がこのような国内治 験であり，いずれも統計学的解釈が困難な非無作為化試験であった．また，分析対象と した 43 品目のうち 2 品目については，一般化可能性の確認を目的とした国内治験が申 請資料から除外されているにもかかわらず承認されていた． 医療機器の安全性と有効性は，地域又は施設における医療行為や医療環境の影響を受 けると考えられているが，それらの違いは多岐にわたり，潜在的な影響を正確に把握す ることは極めて困難である．したがって，ある地域の臨床試験結果について，他地域へ の一般化可能性を評価することは非常に難しく，医療機器開発における大きな課題とな っている．他地域への一般化可能性を評価するためには，当該地域でピボタル試験と同 規模の臨床試験を行うことが最も確実な方法であるものの，製品のライフサイクルが短 く，市場規模が限られている医療機器において，複数のピボタル試験を行うことは現実 的ではない．小規模の非無作為化試験であれば実施可能性は高くなるものの，小規模試 験によってピボタル試験結果の一般化可能性を評価する方法は確立されていない．この ような背景が，国内治験の位置付けを曖昧なものとしており，判断の不透明さに繋がっ ているもと考えられる また，一般的化可能性を確認するための臨床試験は，ピボタル試験の終了後に行われ る場合が多く，2.3.2 で述べたとおり，デバイス・ラグの要因となることが考えられる． また，海外のピボタル試験において有効性が示されている場合には，再度，無作為化試 験を実施することについて，倫理的な観点から敬遠されることも多い．このような問題 は，日本だけではなく，自国の臨床試験データを要求する場合がある中国やインドにお いても今後の課題になるものと考えられる． 79 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4) 無作為化試験 無作為化は，理論的にはほぼすべての臨床試験で採用可能な方法であるが70，日本及 び米国で承認された臨床試験のいずれにおいても採用割合は低く（Table 26），医療機 器の臨床試験に共通の課題であることが示唆されている．また，国内治験における無作 為化の採用割合は海外臨床試験よりさらに低く（Table 27），DES のピボタル試験の分 析においても同様の結果が示されていることから（Table 29），日本においてはより積 極的な取組みが必要であると考えられる． 医療機器の臨床試験においては，被験者同意率の低下，医師の敬遠，倫理的観点など， 様々な理由から無作為化が実用的ではないと考えられる場合が多い．しかしながら，無 作為化を行うことは，臨床試験データの定量的評価に統計学的根拠を与えることであり 71 ，無作為化を用いることなく臨床試験における選択バイアスを排除することは極めて 困難である．Li ら 70 は，非無作為化試験において試験結果の定量的評価を可能とする ための試み（対象患者集団において共変量を事前に規定し，調整することなど）には， 無作為化試験を行うより多くの労力が必要であると述べている． なお，承認の特徴の日米比較において，日本における無作為化試験に基づく承認割合 が有意に高い結果が示されているが（Table 31），これは，日本の循環器系新医療機器 において，無作為化試験が頻繁に実施されている特定の製品群（DES 及び心臓ペースメ ーカなどの電気生理学機器）の割合が高いためと考えられる． 5) 盲検化試験 日本及び米国で承認された臨床試験のいずれにおいても盲検化の採用割合は低く （Table 26），無作為化と同様に，医療機器臨床試験における課題となっていることが 示されている．また，試験実施地域別の比較結果では，日本において承認されている盲 検化試験は，すべて海外臨床試験か国際共同治験であり（Table 27），国内治験におけ る盲検化の採用割合は極めて低いことが示唆されている． 盲検化は，臨床試験の実施及び解釈において，被験者，医師又は評価者の意識的・無 意識的なバイアスを制限するための手法である 71．医療機器（特に侵襲性の高い医療機 器）の臨床試験では，対照治療が薬物治療や外科的治療である場合，盲検化の採用は不 可能である場合が多い 30．しかしながら，自律神経系がその病態に深く関わっている循 環器領域では，二重盲検によってバイアスを排除することの意義は大きく，FDA では 可能な限り盲検化を検討するよう推奨している 30．海外では，植込み型両心室ペースメ ーカの臨床試験72において，機器の設定・管理を行う医師を対象疾患（心不全）の治療 に関わらせないことで二重盲検試験を実現するなど，様々な工夫によって盲検化試験が 80 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 行われている．このような二重盲検試験は，近年日本においても実施されており 47，特 に主観的なエンドポイント（ソフトエンドポイント）を用いる臨床試験においては，積 極的に検討されるべき課題であると考えられる． 6) プライマリーエンドポイント 日本及び米国で承認された臨床試験におけるプライマリーエンドポイントについて は，日本におけるレトロスペクティブコントロールの採用割合が低いものの，比較対照 を設定していないプライマリーエンドポイントや複合エンドポイントが約半数を占め ること，大部分がサロゲートエンドポイントであることが共通の特徴として示されてい る（Table 26）．レトロスペクティブコントロールの採用割合の違いは，米国において ヒストリカルコントロールを用いた臨床試験が，日本より多く承認されていることを示 している． 試験実施地域別の比較では，国内治験においてプライマリーエンドポイントの設定割 合が低いことが示されているが（Table 27），GCP 省令施行以降は改善しているものと 考えられる（Table 28）．一方で，比較対照の設定割合が低いこと，複合エンドポイン トやサロゲートエンドポイントの採用割合が高いことは，試験実施地域の別や規制制度 の変更にかかわらない，医療機器臨床試験に共通の特徴であることが示唆されている． 比較対照を設定していない臨床試験においては，目標性能基準（Objective Performance Criterion: OPC）や性能目標（Performance Goal: PG）といった数値が使用される場合が 多い．本章で分析対象としたプライマリーエンドポイント 71 件について，比較対照を 使用していないプライマリーエンドポイントは 27 件（38%）であったが，そのうち 18 件（67%）が OPC 又は PG を使用していた．OPC は，過去のデータベースからの広範 なデータに基づく性能基準であるが73，十分に検証されているものがほとんどないこと が問題点である．PG については OPC と比較してエビデンスレベルが低く，また，いず れも医療環境の変化に伴って使用できなくなることも欠点として挙げられる 30． 複合エンドポイントやサロゲートエンドポイントには，試験規模の縮小，開発期間の 短縮，臨床試験コストの抑制といった利点がある．複合エンドポイントについては，医 療機器だけではなく，循環器領域の臨床試験全般において使用頻度が高いことが報告さ れているが74，製品のライフサイクルが短く，対象患者数が少ない医療機器領域におい ては，医薬品領域より頻用されていると推測される．本章では，それぞれのエンドポイ ントについて詳細な分析を実施していないが，いずれも真のエンドポイントではないこ とから，試験計画段階で，臨床的意義があり，臨床試験の目的と医療機器の使用目的に 直結した適切なものを選択する必要がある． 81 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 7) 試験結果の統計学的解釈 日本で承認された臨床試験のプライマリーエンドポイントは約 4 割について統計学 的な解釈が困難であり，米国と比較して高い割合を示している（Table 26）．この結果 については，GCP 省令施行以降も改善が認められておらず（Table 28），十分に検証さ れていないエビデンスに基づいて医療機器が承認されている可能性が考えられる．また， 試験実施地域別の比較では，国内治験について 7 割のプライマリーエンドポイントが解 釈不能であり，海外臨床試験と比較して有意に高い割合となっている（Table 27）．こ の結果は，特定の製品群における比較結果（Table 29，Table 30）とも合致しており，国 内治験における客観的評価の不十分さが示されている．統計学的解釈が困難な理由とし ては，国内治験においては目標値を設定していない場合が最も多く，海外臨床試験にお いては，統計解析が行われていない場合が最も多かった．これらについては，審査報告 書に記載されている情報が不十分な場合も含まれることに留意する必要があるが，他の 方法論的特徴（試験規模，無作為化など）からも，特に国内治験における客観的評価の 不十分さは顕著であると考える．臨床試験結果について統計学的な解釈を行うためには， 適切な試験デザインが必要である．平成 17 年 2 月 16 日薬食機発第 0216001 号「医療機 器の製造販売承認申請に際し留意すべき事項について」75では，治験の症例数について， 当該医療機器の有効性，安全性を証明するに足る，統計学的に評価可能な症例数とする ことが定められている．また，医療機器治験相談76では，ピボタル試験の試験デザイン， 症例数の妥当性について指導及び助言が行われており，その実施件数も増加している77． これらの規制及び施策にもかかわらず改善が認められない背景には，適応となる症例自 体が少ない等の事情 75 があることも考えられる．1）で述べたとおり，そのようなケー スについては，国際共同治験が一つの解決策になるものと考えられる． 82 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.4.3. 医療機器の臨床試験デザイン 医療機器は，対象患者が少ない，技術革新の頻度が高い，侵襲性が高い，医師の技術 が安全性と有効性に影響を及ぼすなど，医薬品とは異なる多くの特性を有しており，こ れらの特性が医療機器の客観的臨床評価を難しくしている．無作為化比較試験は，医薬 品及び医療機器の評価方法として最も信頼性の高い試験デザインと考えられているが 70,78,79 ，医療機器の種類によっては，倫理的又は実践的理由から盲検化やプラセボ（又 はシャム）の使用が不可能な場合も多い80．FDA も，潜在的バイアスに対応できる場合 には無作為化比較試験の代用を検討すべきであるとしており 73，4.4.2 で述べた OPC， PG だけではなく，ベイズ統計，アダプティブデザイン，プロペンシティスコア解析な どが提案されている81,82,83．これらの試験方法にはそれぞれに利点・欠点があることか ら，医療機器の特性に応じて適切な試験デザインを選択することが重要であると考える． 医療機器の治療効果は非臨床試験によって確認可能な場合は多いことから，これまで 臨床試験については注意が払われていなかったと考えられる．また，無作為化比較試験 に代表される臨床試験方法の多くは，医薬品開発を通じて開発されたものであり，医療 機器の臨床評価に適用することが困難な場合が少なくない．しかしながら，近年の科学 技術の進歩によって，医薬品や外科手術による治療が困難であった疾病に対する様々な 革新的医療機器の開発が行われており，これらの医療技術の治療効果を非臨床試験のみ によって検証することは極めて困難である．循環器領域においても，治療抵抗性心不全 患者に対する両心室ペーシング84，治療抵抗性高血圧患者に対する腎動脈交感神経焼却 術85，外科的治療が困難な大動脈弁狭窄症に対する経カテーテル大動脈弁留置術86など が開発されているが，いずれも無作為化比較試験によってそれらの有効性が示されてい る． 4.4.4. 国際共同治験の推進 臨床試験の質の実施地域別比較では，サンプル数が少ないものの，国際共同治験の質 が高いことが示唆されている（Table 27）．また，4.4.2 で考察したとおり，臨床試験の 方法論的特徴における課題のいくつかについて，国際共同治験によって解決できる可能 性が考えられる．また，海外臨床試験は国内治験と比較して高い質を有しており（Table 27），米国や欧州は，医療機器臨床試験の先進国と言える．これらの地域と同一のプロ トコルで治験を行うことで，デバイス・ラグを解消するだけでなく，治験を担当する医 師・コーディネーター，規制当局及び企業が，日本の医療環境における治験の実施方法 83 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 について学ぶことができる．さらに，国際共同治験データから臨床試験データの一般化 可能性を検討することや，国際共同治験の経験から，2.3.3，2.3.4 で考察した市販前臨 床試験システムの整合化・合理化を推進することができると考える． 4.4.5. リミテーション 本章では，公表されているすべての新医療機器の審査報告書を対象としていることか ら，現時点で日本において承認されている臨床試験の特徴を最もよく表していると考え る．しかしながら，分析対象は，43 品目の循環器系新医療機器に対する 33 報の審査報 告書に限られており，他の診療領域における医療機器の臨床試験の質については，異な る特徴が認められる可能性が考えられる．また，日本における新医療機器と米国におけ る Original PMA 対象機器の定義に若干の違いがあること，比較対照とした Dhruva ら 26 の分析結果に関する非公開資料へのアクセスを入手していないことから，米国で承認さ れた医療機器との比較可能性については一定の制約を有する． 84 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 4.5. 小括 本章では，2001 年 4 月 1 日から 2012 年 3 月 31 日までに承認された 43 品目の循環器 系新医療機器について，33 報の審査報告書から 58 件の市販前臨床試験及び 71 件のプ ライマリーエンドポイントを特定し，臨床試験において交絡とバイアスを最小化するた めに重要な方法論的特徴（試験デザイン及びプライマリーエンドポイントの特徴）の定 量的評価を行った． 日本で承認された臨床試験は，米国で承認された臨床試験と比較して，海外臨床試験 の採用割合が高く，統計学的解釈が困難なプライマリーエンドポイントが多かったこと から，日本人集団又は日本の医療環境下への一般化可能性の検討，試験デザインの検討 が不十分である可能性が示唆された．その他の方法論的特徴に大きな違いは認められな かったが，無作為化や盲検化の採用，複合エンドポイントやサロゲートエンドポイント の頻用については，日米共通の課題であると考えられた． 日本で承認された臨床試験の試験実施地域別の比較からは，国内治験の特徴として， 試験規模が小さく，無作為化や盲検化の採用割合が低いこと，プライマリーエンドポイ ントの設定割合が低く，統計学的解釈が困難であることが示された．これらの特徴につ いては，GCP 省令施行前後でも一部を除いて改善が認められず，特定の製品群につい ても同様の傾向が認められた．したがって，日本で承認されている市販前臨床試験の質 は，海外臨床試験によってもたらされており，国内治験については，客観的評価を行う ための取組みが喫緊の課題であると考えられた．また，臨床試験の方法論的特徴に関す る考察から，国際共同治験によっていくつかの課題を解決できる可能性があることを示 した． 85 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 5. 結論 5.1. 本研究の成果 本研究では，日本における医療機器治験の実態を把握し，その課題を明らかにするこ とを目的として，市販前臨床試験システムの国際比較を行ったうえで，日本において治 験を必要とする医療機器の特徴，循環器系新医療機器における治験の質（クリニカルエ ビデンスの強さ）について体系的・定量的分析を行った． 市販前臨床試験システムの国際比較においては，適用範囲，市場導入時期への影響， 実施基準及びコストを調査対象とし，日本，米国及び欧州における法規制及び既存の研 究報告を調査することで，各地域の特徴をまとめた．市販前臨床試験の適用範囲は，い ずれの地域においてもリスクの高い一部の医療機器に限定されているが，臨床試験にお ける評価項目，臨床試験結果の評価者及び公表については地域間較差が認められた．ま た，市場導入に対する市販前臨床試験の役割についても，地域によって大きな違いが認 められた．市販前臨床試験の実施基準については，地域間に本質的な違いは認められな かったが，医薬品と比較した場合には地域間の整合性は低く，より積極的な国際整合の 必要性が示された．市販前臨床試験のコストについては，日本が他地域と比較して高額 であると考えられており，コスト低減の取組みが行われているが，医療機器治験を促進 するためには，医療機器の特性を踏まえた施策が必要と考えた． 治験を必要とする医療機器の分析においては，臨床試験成績を用いて承認された医療 機器を対象として，医療機器及び臨床試験実施地域の特徴を分析した．日本で臨床試験 成績が必要とされる医療機器の特徴として，高リスク，新規申請及び循環器系医療機器 を特定した．臨床試験実施地域の特徴としては，海外臨床試験のみに基づく承認が最も 多いことが示された．また，循環器系医療機器と非循環器系医療機器を比較した場合に は，リスク分類構成及び臨床試験実施地域に違いが認められ，医療機器治験を分析する 場合には診療領域の違いを考慮する必要性が認められた． 循環器系新医療機器の治験の分析では，新医療機器の審査報告書についてシステマテ ィックレビューを行い，承認された臨床試験の方法論的特徴について定量的分析を行っ た．日本において承認された臨床試験は，米国で承認された臨床試験と比較して，海外 臨床試験の採用割合が高い，統計学解釈が困難なプライマリーエンドポイントが多いと いう特徴が認められた．また，無作為化比較試験の採用，複合エンドポイントやサロゲ ートエンドポイントの頻用については，日米共通の課題であることが示された．国内治 験については，海外臨床試験と比較して，多くの方法論的特徴に違いが認められ，客観 86 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 的評価が不十分であることが示された．したがって，日本においては，海外臨床試験の 一般化可能性の評価及び国内治験における客観的評価が大きな課題であり，国際共同治 験を促進することが課題解決の一つの方法であると考えた． 以上より，本研究では，医療機器治験の背景を調査したうえで，公表情報のシステマ ティックレビューによって日本における循環器系医療機器治験の現状を分析し，課題の 特定と提言を行った． 87 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 5.2. 本研究の意義 主要な医療機器消費地域である米国，欧州及び日本において，革新的なハイリスク医 療機器の市販前臨床試験（治験）は大きな課題となっている．しかしながら，医療機器 の市販前臨床試験については，これまで個別的な分析が多く，体系的・定量的な評価は ほとんど行われてこなかった．本研究は，日本における循環器系医療機器の市販前臨床 試験を体系的・定量的に分析した初めての研究である．臨床試験の方法論的特徴を定量 的に分析したことで，米国との国際比較，試験実施地域間の比較，規制システムの変更 の影響を評価することが可能となり，日本における医療機器治験の現状，課題を特定し た． 本研究の成果が，日本において医療機器治験を議論する契機となり，医療機器治験の 推進及び医療機器の臨床評価方法の確立に貢献することが期待される． 88 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 5.3. 本研究の課題及び展望 本研究については以下のような課題が考えられる． 第 2 章では日本，米国及び欧州における医療機器の市販前臨床試験システムの調査を 行ったが，特に欧州においては，医療機器の市販前臨床試験についての情報が公開され ていないことから，詳細な比較を行うことができなかった．今後，欧州において情報公 開がなされた場合には，改めて調査を行う必要がある．また，各地域における市販前臨 床試験の役割は，市場導入の定義（販売認可又は保険適用）及び医療機器の種類によっ て異なることから，デバイス・ラグといった問題を取り扱う場合には，保険制度も含め たより広範な分析が必要である．さらに，現在進められている MDD の改正をはじめ， 各地域の規制システム変更に対して，その効果を検証していくことが，今後の重要な課 題であると考えられる．第 4 章では，循環器系医療機器の市販前臨床試験を対象として 分析を行ったが，医療機器は非常に多様な製品群であることから，循環器領域以外の医 療機器治験については，別途評価することが必要と考える． ハイリスク医療機器は，適用に外科的侵襲を伴うとともに，適用後の摘出が困難な植 込み機器などが多く含まれ，長期間にわたる潜在的リスクを確認することは極めて困難 である．したがって，市販前に短期的又は中期的な安全性プロファイルを確認するとと もに，確認できない潜在的リスクも考慮したうえで，有効性を示すことが必要である． このような考えに基づき，本研究では，市販前臨床試験における客観的評価の必要性に ついて考察を行っている．一方で，市販前の評価には一定の限界があることから，市販 前臨床試験では医療機器の性能を確認することに留め，より早く市場に導入することが 重要との意見もある．現在のところ，どちらの規制システムがより患者の健康に貢献す るのかを評価する方法は確立されておらず，今後の医療機器開発にとって大きな課題で ある．また，市販前評価の限界を補完するため，日本では使用施設の限定，医師へのト レーニング受講義務，使用成績調査など，承認に一定の条件を課すことが多くなってき ている．これらの市販後に行われる対策も含めて，最適な規制システムについて検討を 行っていく必要があると考える． 日本では，治験が規制上の手続きのように考えられている部分があり，治験を実施し ないで製造販売承認を取得することが重視されてきた．また，医薬品を評価するために 開発された臨床試験は，近年急速な進歩を遂げている医療機器の評価に適用することが 困難な場合も多い．しかしながら，今後，革新的医療機器のような先端技術を社会に導 入していくためには，適切な評価による安全性と有効性の検証が必須であり，臨床試験 の果たす役割はより重要になるであろう．臨床評価方法の開発を含めて，臨床試験の質 89 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 を向上させる取組みは，日本の医療機器開発・導入における喫緊の課題であると考えら れる． 90 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 業績 本研究の一部は，以下において発表された． 種類別 論文 題名，発表・発行掲載誌名，発表・発行年月 Wataru Taguchi, Hiroshi Kasanuki Clinical Studies Required for the Premarket Approval of Cardiovascular Devices in Japan: A Systematic Comparison With the United States Regulatory Science of Medical Products (in press, accepted on January 21, 2013) 講演 日本における先端医療機器治験の課題 第 4 回日本生体医工学会 RS 専門別研究会プログラム・抄録集, p11, 2012 田口亘, 笠貫宏 講演 日本における医療機器治験の現状と課題 第 2 回レギュラトリーサイエンス学会学術大会プログラム・抄録集, 別冊 第二巻, O-17, p62, 2012 田口亘, 笠貫宏 講演 日本における循環器系医療機器治験に関する研究 第 3 回日本生体医工学会 RS 専門別研究会プログラム・抄録集, p5, 2012 田口亘 講演 国際共同治験の実践からみた日本における医療機器治験の現状及び課題に 関する研究 第 2 回日本生体医工学会 RS 専門別研究会プログラム・抄録集, p5, 2011 田口亘 91 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 謝辞 東京女子医科大学・早稲田大学共同先端生命医科学専攻の第一期生として入学してか ら 3 年の月日が経過しました．入学前の私は，自身の経験以外に研究課題を見つけるこ とができず，出願書類に「医療機器国際共同治験における問題点の抽出及び課題の解決 を研究課題として，自身が培った経験則を体系化し，医療機器開発における課題を克服 する」と書きました．この 3 年間に多くの方々からご指導を受けたことで，研究の背景 にある私自身の目標を変えることなく，当時は考え付かなかった研究によって本論文を 完成することができました．ここに記して深く感謝しお礼を申し上げます． とりわけ東京女子医科大学・早稲田大学共同大学院の笠貫宏先生には，指導教官とし て多くの貴重なご指導をいただきました．笠貫先生から医療レギュラトリーサイエンス の本質をご教授いただいたことで本論文を完成することができました．また，笠貫先生 からいただいたご指導は，これからの私の人生にとって大きな財産になりました．心か ら感謝申し上げます． 同共同大学院の梅津光生先生，池田康夫先生，伊関洋先生，大和雅之先生，有賀淳先 生，武岡真司先生，岩崎清隆先生，朴栄光先生，渡辺夏巳先生には，時間の限られた社 会人大学院にもかかわらず，多くの示唆に富むご指導と激励をいただきました．心から 感謝いたします． また，共同先端生命医科学専攻 第一期生の皆様に感謝いたします．縁あってともに 第一期生となった皆様から本当に多くの刺激をいただきました．今後はそれぞれの立場 から，共同先端生命医科学専攻で学んだ医療レギュラトリーサイエンスを実践する同志 になれればと思います．ありがとうございました． さらに，社会人である私にこのような機会を与えていただきました日本メドトロニッ ク株式会社及び同社の角田壮一氏に深く感謝いたします．また，本論文の統計解析処理 を担当していただいた岡本正嗣氏をはじめ，仕事と研究の両立をサポートしていただい た同社 CRDM 事業部 臨床開発グループの皆様に感謝いたします． 先端医療技術と人間・社会の調和－この大きなテーマに私の研究が何かを貢献できた とは思いません．今後，私の立場から医療に取り組むことで，医療レギュラトリーサイ エンスに貢献し，皆様からいただいたご恩を少しでもお返しできればと思っております． 最後に，仕事と研究の両立に四苦八苦する私を気遣いながら，いつも応援し，支えて くれた妻 彩に心から感謝します．ありがとう． 92 田口亘 博士論文 日本における医療機器治験の現状と課題に関する研究 参考文献 1 薬事法. http://law.e-gov.go.jp/htmldata/S35/S35HO145.html. 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