Kobe University Repository

Kobe University Repository : Thesis
学位論文題目
Title
Analysis of Long-term Arterial Healing Following
Implantation of Different Types of Stents by Optical
Coherence Tomography(ステント留置後長期フォローア
ップにおけるステント間でのOCTによる血管治癒反応
の比較検討)
氏名
Author
Nakagawa, Masayuki
専攻分野
Degree
博士（医学）
学位授与の日付
Date of Degree
2014-03-25
資源タイプ
Resource Type
Thesis or Dissertation / 学位論文
報告番号
Report Number
甲第6192号
URL
http://www.lib.kobe-u.ac.jp/handle_kernel/D1006192
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Create Date: 2017-03-31
学位論文の内容要旨
I
背景/目的】
現代の代表的な生活習慣病である虚血性心疾患は増加傾向にあり、その中心的な治療法
A
n
a
l
y
s
i
so
fLong-termA
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tTypeso
fS
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sbyO
p
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c
a
lCoherenceTomography
としての冠動脈インターベンション (Pc
Ilも年々増加している。 PCIにおいては、従来
金属ステント (BMS;b
a
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em
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t
a
ls
t
e
n
t)が使用されていたが、ステント留置部局所の炎疲
反応による内膜増殖反応が生じ、それによる再狭窄が 30%前後で発生するという問題が
ステント留置後長期フォローアップにおけるステント聞での OCTによ
る血管治癒反応の比較検討
あった。そこで平滑筋細胞増殖抑制作用を有する薬剤をステントにコーティングした薬剤
r
u
ge
l
u
t
i
n
g批 n
t
) が開発され、本邦では 2004年よりシロリムス溶
溶出性ステント (DES;d
S
E
S
;s
i
r
o
l
i
m
u
s
e
l
u
t
i
n
gs
包n
t
) 、2007年よりパクりタキセル溶出性ステント
出性ステント (
(
P
E
S
;p
a
c
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i
t
a
x
e
l
e
l
u
t
i
n
gs
蜘1)が使用可能となった(第 I世代 DES) 0 DESの導入により
ステント再狭窄は 5~7%に低下し、以後急速に普及したが、その後の問題点として、ステ
神戸大学大学院医学研究科医科学専攻
ント留置後 l年以上経過してから発症する超遅発性ステント血栓症が問題となった。これ
循環器内科学
は BMS留置症例と比べ有意に高頻度であり、 DESに特異的な問題点として認識されてい
(指導教員:平田健一教授)
る。そのメカニズムとして、薬剤による血管内皮細胞の再生遅延(血管治癒反応の遅延)
中川雅之
や、内皮機能障害を基盤とした新規動脈硬化の発生などが考えられているが、生体内にお
ける長期的な変化についてはいまだ不明である。また、病理学的な報告によるとステント
問における上記過程の違いが示唆されているものの、臨床的検討は数少ない。
近年本邦で使用可能となった光干渉断層撮影 (
o
p
t
i
伺 I
c
o
h
e
r
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c
et
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m
o
g
r
a
p
h
y
;OCT) は解
像度が約 10~15μm と、従来の血管内超音波検査(IVUS)
と比べて約 10 倍の高分解能を
有しているため、ステント留置後の血管治癒反応や新規動脈硬化の存在を評価する際に有
用である。以上より本研究の目的は、第 I世代 D国留置後長期間経過した患者におい
て、冠動脈内 OCTを用いて、 SESと PESにおける血管治癒反応や新規動脈硬化の違いを
比較検討することである。
新生内膜により被覆化されていないステントストラットの合計数を、全ストラット数で
除することにより算出した。
i
孟)ステント内血栓の頻度
【方法】
血管内膜より内腔側に突出し、表面不整で強い後方陰影をひく構造物を血栓と定義し、
対象患者
各ステント毎に評価した。中期から長期観察期間にかけて完全消失した血栓と、長期観察
2004年 1
0月から 2010年 5月までに、第 1世代薬剤溶出性ステント (
S
E
S、PES) を留
置され、ステント留置 6か月後(中期観察期間)に冠動脈造影と OCTを施行した 2
46症
例のうち、 3年以上経過後に冠動脈造影と OCTのフォローアップを施行した患者(長期観
察期間)を対象とした。除外基準は、急性心筋梗塞症例、観察期間中にステント留置部の
期間時に新規出現した血栓の頻度も解析した。
2
. 新規動脈硬化病変
ステント部新生内膜組織内に低信号を有し、その背後は後方陰影のためステントストラ
ットの描出が不良となっている所見と定義し、各ステントで存在の有無を評価した。
再 PCIを要した症例、腎不全やうつ血性心不全などによる冠動脈不適当症例どした。最終
的に 23名の S回 留 置 患 者 (
2
7ステント)と 20名の PES留置患者 (
2
1ステント)を対象
左した。
【結果1
SES、PES両群聞で、患者背景、投薬内容、病変、ステントサイズに有意差は認めなか
った。中期/長期観察期聞は、 SES;7
.
0土2.3か月 /3.9士0.
4
年
、 PES;7.3土1.5か月 /3.6
OCT評価
OCT検査は血流遮断カデーテルにて血流を遮断し、血管内に乳酸リンゲルを注入し、冠動
士0
.
7年であり、両群聞に有意差は認めなかった。
OCT解析では、 SES群において全 8
3
0断面(中期 4
1
5、長期 4
1
5
) 、PES群において全
脈内の血液を除去しながら観察を行った。 OCTの解析は、 lmm間隔のスライス毎に行い、下
628断面(中期 314、長期 3
1
4
) を解析した。ステントストラット計測数は、 SES群にお
記評価項目について、 SES、P回それぞれにおいて中期と長期観察期間での比較検討を行
いて全 7
0
2
6ストラット(中期 3550、長期 3
4
7
6
) 、PES群において全 5
1
1
7ストラット
った。
(中期 2
5
5
1、長期 2
5
6
6
) であった。
1.血管治癒反応評価
新生内膜厚は、中期から長期観察期間にかけて、 S回 群 で 9
4
.1
.
土4
9.
3μmから 1
3
0
.
2土
i)新生内膜厚
ステントストラットと新生内膜表面聞の厚さを計測した。
亘)新生内膜によるステントストラットの非被覆化率
78.7μmへと有意な増加を認め(p
=
0
.
0
0
1
4
) 、その内訳は増加 74%/不変 19%/
減少 7%
であり、ほとんどの症例で増加を示した。 PES群では全体としては 1
6
7
.
4士 122.9μmから
1
3
6
.
0土
77.7μmへと有意な減少を認めたが(p=O.
0
4
) 、その内訳は増加 38%/
不変¥0%/
減少 52%と、増加・減少症例の混在を認めた。
ステントストラットの非被覆化率については、中期から長期観察期間にかけて、 SES群
で 4.1%
から 0.9% (
p
=
0
.
0
0
2
) へと有意な減少を認め、その内訳は増加 4%/
不変 33%/
減
少 63%と、ほとんどの症例で減少を示したのに対し、 PES群では 3.2%から1.5%
(
p
=
0
.
2
8
) と減少傾向にはあったものの、その内訳は増加 29%/
不変 28%/
減少 43%と
、
犠加・減少症例の混在を認めた。
ステント内血栓の頻度は、中期から長期観察期間にかけて、 SES群で 29.6%から 11
.
1
%
へと低下を認めたが(p=
0
.
0
6
) 、PES群では お
35.0%から 3
却0
本研究により、 SESと PESにおける OCT解析上、長期観察期間において血管治癒反応
が異なることが明らかとなった。我々が知る限り、長期観察期間における SESと PESと
の血管治癒反応を比較検討した報告は、本研究が初めてである。
本研究では SES群においては、ほとんどの症例で新生内膜の進行性増殖とステントス
トラットの非被覆化率の改善を認め、良好な血管治癒反応を示していたが、 PESにおいて
は、一部の症例で血管治癒反応の遅延を認める症例が混在していた。このような SESと
PESにおける血管治癒反応の棺異については、両者のステントプラットフォームやポリマ
一、溶出薬剤、薬剤溶出持続時間などの違い (SESでは 3090日間の溶出、 PESでは溶出
が持続)が原因と推察される。
認めなかつた。中期観察期間で認めたが長期観察期間で完全消失したステント内血栓の頻
ステント内血栓の頻度については、全観察期間を通じて SESでは低下傾向にあった
であった。また中期観察期間では認めなかったが長期観察
度は、 SESで 23%、PESで 19%
が
、 PESでは有意な変化を認めなかった。また新規ステント内血栓の頻度については、
期間において認めた新規血栓は、 SES群で 4%、PES群で 14%と PES群に多い傾向にあっ
SES群と比べ P回群で高頻度に認められた。さらに詳細に検討すると、新規ステント内血
た
。 SES群
、 PES群合わせて、中期から長期観察期間にかけて血栓が完全に消失した君事
栓の頻度については、中期から長期観察期間にかけて新生内膜厚が減少する症例に高頻度
と、新規に発生した群とを比較すると、中期から長期観察期間にかけての新生内膜厚の変
に認めた。とれらの結果から血管治癒反応の遅延がステント内血栓の高りスクになり得る
化は、それぞれ 1
9.
3:
t66.9μm、
・90.
3:
t108.1μmと、新規血栓は新生内膜厚が減少する
ということが示唆された。
p
=O.
0
4
)。
症例に高頻度に認めた (
新規動脈硬化の頻度は、中期から長期観察期間にかけて、 SES群で 3.7%から 14.8%、
PES:群で 0%から 25.0%
へと増加し、長期観察期間での頻度は両群ともに有意な差は認め
なかった。
新規動脈硬化の形成については、 SES、PES群ともに長期観察期間において増加傾向に
あり、将来の心血管イベントのリスクになり得るものと考えられた。
従来の BMSと比較して、 DESは再狭窄抑制に有用なステントであるが、血管治癒反応
の遅延によるステントストラットの非被覆化などによる超長期ステント内血栓症が筒題と
なっている。本研究では、これらの血管治癒反応がステント留置長期間経過後も SESと
【考察】
PESで異なることを示した。 SESにおいてはほとんどの症例で良好な血管治癒反応を認め
たが、 PESにおいては一部の症例で血管治癒反応の遅延を認めた。大規模臨床試験におい
ても、 PESは SESと比較して超遅発性ステント血栓の頻度が高いことが報告されており、
PESにおいては慎重な経過観察が必要と考えられた。また両群ともに新規動脈硬化は長期
観察期間において唱力日傾向にあり、引き続き慎重な経過観察が必要と考えられた。
【結論】
ステント留置後長期観察期間において、 SESと PESとで異なった血管治癒反応を認め
た
。 SES群においては良好な血管治癒過程の進行がみられたが、 PES群においては一部の
症例で血管治癒反応の遅延がみられ、将来のステント血栓症のリスクになり得る可能性が
あり、慎重な経過観察が必要である。また両群ともに長期観察期聞において新規動脈硬化
の存在を認め、引き続き慎重に経過観察をしていく必要があるものと考えられた。
神戸大学大学院医学(系)研究科(博士課程)
冠動脈インターペンション (
P
CI)における薬剤溶出性ステント (
D
E
S
;drugelutingstent) は、従来
B
M
S;b
a
r
em
e
t
aIs
t
e
n
t
) に平滑筋細胞増殖抑制作用を有する薬剤を塗布したもので、ス
のステント (
論文審査の結身毛の要旨
テント留置後の再狭窄を抑制できる。本邦では、
∞
2 4年よりシロリムス溶出性ステント (
S
E
S
;
s
i
r
o
li
m
u
s
el
u
t
i
n
gs
t
e
n
t
)、2
0
0
7年よりパクリタキセル溶出性ステント (
P
E
S
;paclitaxel-eluting
受付番号
甲 第 2440号
s
t
e
n
t
)が使用可能となった(第 1世代)。
世代 D
E
S
の新たな問題点として、留置後 1
年以上経過してから発症する超遅発性ステント
一方、第 1
An
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l
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sofLo
n
g
"
t
舗 nA
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i
a
lHealingFollowingImplantation
o
fD
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f
f
e
r
e
n
t司r
p
e
so
fStentsbyOpticalCoherenceTomography
ま、薬剤による血管内皮細胞の再生遅延(血管治癒反応の遅延)
血栓症が知られている。その発生機序 l
ス テ ン ト 留 置 後 長 期 フ ォ ロ ー ア ッ プ に お け る ス テ ン ト 聞 で の OCT
解明である。また、病理学的にはこれらの反応の程度がステントによって異なることが示唆されている
による血管治癒反応の比較検討
が、臨床的検討を行った報告は少ない。
や、肉皮機能障害に起因する新規動脈硬化の発生と考えられているが、生体内における長期的変化は未
論文題目
T
i
t
l
eof
Dissertation
o
p
t
i
c
a
lc
o
h
e
r
e
n
c
et
o
m
o
g
r
a
p
h
y
;
本研究では、高解像度の血管形態解析装置である光干渉断層撮影 (
O
C
T)を用い、第 1
世代 D
E
S留置後長期間経過した患者における S
E
SとP
E
Sに対する血管治癒反応や新規動
脈硬化の相違について比較した。対象は2
0
0
4
年1
0月から 2
0
1
0
年5
月の陪に S
E
SまたはP
E
Sが留置され、 6ヶ
月後(中期) I
こO
C
Tによる経過観察を行った246症例のうち、 3年以上経過後(長期)にO
C
Tによる再評価
3
症例 (
4
8ステント)で、
を行えた4
主 査 何 本 キ 司
審査委員
Examiner
S
E
S群23症例 27ステントと P
E
S
群2
0
症例2
1ステントが含まれる。検討
項目は、中期と長期における血管内治癒反応と新規動脈硬化で、血管治癒反応には、新生内膜肥厚 (NI
T
)
、
伽出aI山r~持古今生一
副 査
1
新生肉膜によるステントストラットの非被覆化率
Vice"examiner
めなかった。
リ
菌
査
Vice"examiner
r
;
'4
l 善博
両群聞で、患者背景、投薬内容、病変、ステントサイズ、ならびに中期/長期観察期間に有意差を認
O
C
T
解析は、 S
E
S
群;全 8
3
0断面(中期 4
1
5、長期 4
1
5
)、P
E
S
群;全 6
2
8断面(中期 3
1
4、長期 3
1
4
)
S
E
S
群:全 7
0
2
6ストラット(中期 3
5
5
0、長期 3
4
7
6
)、P
E
S
に対して行った。ステントストラット計測数は、
群;全5
1
1
7ストラット(中期 2
5
5
1、長期 2
5
6
6
)であった。
中期と長期における N
I
Tは、
(要旨は 1， 000 字 ~2 ， 0 0 0字程度)
(
R
U
ST)、ならびにステント肉血栓の頻度を含めた。
S
E
S
群で 9
4
.1
.:
!
:4
9
.
3
μ臥 1
3
0
.
2:
!
: 78.7μm
(
p
=
0
.
0
0
1
4
) と有意に増加
P
E
S
群で 1
6
7
.
4:
!
: 122.9μm、 1
3
6
.
0
:
!
:
:7
7
.7μm (
p
=
0
.
0
4
)と有意に減少していた。また、両君事にお
S
E
S群;増加74
首/不変 1
9
%
/
減少7
、
崎 P
E
S
群;増加 3
8
弘/不変 1
0
覧/減少 5
2
%
であった。
U
S
Tは、 S
E
S群で4.1%，0.9首 (p=0.002)と有意に減少し、 P
E
S
群で 3
.錦、1.5
%(
p
=0
.2
8
)
両時期における R
し
、
ける内訳は、
と減少傾向を認めた。しかし、その内訳は前者で増加 4
%
/
不変3
3
首/減少6
3
唱と多くが減少したのに対し、
後者では増加 2
9
首/不変2
8
首/減少4
3怖と増減の混在を認めた。
両時期におけるステント内血栓の頻度は、
S
E
S群で 2
9
.側
、 1
1
.1
唱と有意に低下し (
p
=
0
.
0
6
)、P
E
S
群で
3
5
.側、 3
0
.
0
覧
(
p
Q.
7
2
)と有意差を認めなかった。中期で存在し長期で消失した血栓は、 S
E
S
群;2
3
、
司 P
E
S
群;1
9
首で、中期で認めず長期で出現した血栓は、
S
E
S群;輔、 P
E
S群;14%と後者に多い傾向にあった。
I
T
の変化を比較すると、各々 1
9
.
3
:
!
:
:
6
6
.
9
μ
mならびに9
0
.
3:
!
:
全例を血栓消失群と新規発生群に分けて N
p
=
0
.
0
4
)で、新規血栓はN
I
Tが減少する症例に多かった。
108.1μm (
ま
、
両時期における新規動脈硬化の頻度 l
差を認めなかった。
S
E
S
群 ;3
.
7
、
略 1
4
.側、 P
E
S
群，側、 2
5
.
0
協で、両群聞に有意
本研究は、長期観察期間における血管治癒反応が D
E
Sの種類によって異なることを証明した最初の報
E
S群では N
I
Tの進行と R
U
S
Tの改善という良好な血管治癒反応を示したが、 P
E
S群では血管
告である。 S
主、両者のフプラットフォーム、ポリ
治癒反応が遅延する症例を認めた。この織な血管治癒反応の相臭l
マ一、塗布薬剤、薬剤溶出持続時間などの相違に起因すると推察されるが、ステント肉血栓に関する検
討結果から、血管治癒反応の遅延がステント肉血栓を惹起する可能性が示唆された。過去の大規模臨床
試験でも、 P
E
Sは S
E
Sに比べて超遅発性ステント血栓をきたしやすいことが報告されており、 P
E
S留置
後はより慎重な経過観察が必要と考えられる。
一方、新規動脈硬化の形成は、両群ともに経時的増加傾向を示し、超長期における心血管イベントの
原因となり得ることが示された。従って、超長期においても慎重な経過観察を続けることが肝要である。
C
Iにおける D
E
Sについて、その留置後の血管治癒反応を生体肉において研究したもので
本研究は、 P
あるが、従来ほとんど行われなかった新生内膜肥厚やステント非被覆率と超遅発性血栓形成との関連に
ついて重要な知見を得たものとして価値ある業績であると認める。よって、本研究者は博士(医学)の
学位を得る資格があると認める。