子宮頸癌の特徴

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2010-3-4!67
婦人科の病理と細胞診
子宮頸部：細胞診報告様式の変更
べセスダシステム（医会分類）の導入
最近の動向
川崎医科大学 病理学２・現代医学教育博物館
森谷 卓也
（右図は、川崎医大
メディカルミュージアムより）
子宮頸癌の前癌病変
子宮頸癌の特徴
異形成→上皮内癌
子宮頸部上皮内腫瘍
CIN (Cervical intraepitelal neoplasia )
• 前癌病変（異形成→上皮内癌）が明らか。
ほとんどの例がこの過程を経て癌化。
→検診による予防が期待できる癌。
CIN1
CIN
8SIL)!!
• HPV感染（特にハイリスクHPV）との
因果関係が明らか。腺癌も関与。
→ ワクチンの導入。
HPVテストとSIL
HPV感染と子宮頸癌の自然史
本邦における研究成果
（今野 良先生による） 年齢
免疫力
ＨＰＶ型
＊Konno R et al., Vaccine 26: 2008
HPV陽性症例率
（いずれかの型）
正常 (n=17,361)
8.7％
LSIL (n=377)
79.4％
HSIL (n=641)
89.0％
持続ＨＰＶ感染
約10%
CIN ２／３
10-30%
性交渉
ＨＰＶ遺伝子の
組み込み？
遺伝的要因？
子宮頸癌
正常上皮細胞
> ５年
1
ＨＰＶ型＋ウイルス量
年齢
免疫力
約10%
ＨＰＶ感染（一過性）
SIL: Squamous intraepithelial neoplasia
LSIL=CIN1相当、HSIL=CIN2-3相当
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CIN 3
高度異形成
軽度
中等度
異形成 異形成 上皮内癌
• 若年女性の発生例が増加傾向。
細胞診判定
CIN2
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細胞診クラス分類
（日本母性保護産婦人科医会、1978年）
子宮頸部細胞診報告様式改定
クラス
クラス Ⅰ
クラス Ⅱ
クラス Ⅲ
Ⅲa
正常
異常細胞を認めるが良性
悪性を疑うが断定できない
悪性を少し疑う、軽度・中等度異形成を推定
このクラスから5％程度に癌が検出される
Ⅲb 悪性をかなり疑う、高度異形成を推定
このクラスからは50％程度に癌が検出される
クラス Ⅳ 極めて強く癌を疑う。上皮内癌を想定する
クラス Ⅴ 悪性。浸潤癌（微小浸潤癌を含む）を想定する
• 平成21年度から導入（クラス分類と併記）
• 新名称：ベセスダシステム2001準拠
子宮頸部細胞新報告様式
• 通称：ベセスダシステム
医会分類
• 日本産婦人科医会→厚労省健康局総務課
1982年∼ 老人保健法における子宮がん検診の判定に利用
2004年∼ がん予防重点健康教育及びがん検診実施のための指針（厚労省）
「日母分類」改訂と
ベセスダシステム導入の検討
• 「日母分類」改訂のためのワーキンググループ
• 第一回会議：平成19年8月30日
• 日本産婦人科医会 がん部会・がん対策委員会
• 日本臨床細胞学会、日本産科婦人科学会、日本
婦人科腫瘍学会、日本病理学会の代表も参加
• オブザーバー：
厚労省健康局総務課がん対策推進室
（平井康夫 監訳 ベセスダシステム2001アトラス より）
ベセスダシステムの骨子
「日母分類」改訂の必要性
• 標本の適否に関する評価
• 記述的判定（推定病変）
１）標本の適・不適を評価し、
不適正標本を減少させる
２）検診の精度管理のために推定病変を記載する
３）HPV検査との整合性をはかる
４）診断困難な異型細胞の評価基準を明確にする
５）欧米および他臓器癌との整合性をとる
（「日母分類」改訂のためのワーキンググループ 資料を改変） 2
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ベセスダシステム2001
ベセスダシステム2001
＜不適正検体＞
＜不適正 Unsatisfactory＞
• 原因
移行帯細胞の存在
（内頸部または化生扁平上皮が孤立性または集塊として10個以上）
細胞数（従来法では扁平上皮8000∼12000個、概算）
不明瞭（扁平上皮の75％超が強い炎症で見えない場合など）
• 不合格検体 Rejected specimen
検体にラベルがない、スライド破損など
→処理せず（理由を明記）
• 不適正検体
検体を処理・検査したが、上皮の異常を評価
するには不適正 →理由を明記
ベセスダシステム2001
子宮頸癌および前癌病変（CIN）の好発部位：
移行帯（扁平円柱境界 SCJ）
＜不適正検体＞
• 注意事項（１）
異常細胞の存在
→少量でも不適正とならない場合がある
｢不適正」とすべき検体でもASC-US, AGC以上の
細胞が含まれていれば｢適正」となり評価される。
（検体適正性に疑問があれ
ば、高度の異常を否定できな
い、などと記載）
ベセスダシステム2001
ベセスダシステム2001
（子宮頸部細胞診）
＜不適正検体＞
注意事項（２）
40歳以上で内膜細胞出現など：検体不適正でも付記
• 子宮頸部細胞診は、診断に寄与する判断を提供
する、医学的コンサルテーションとして報告さ
れる「スクリーニング検査」である
・月経周期との整合性を確認
・腺上皮か、間質細胞かの鑑別はしばしば困難
・多くは良性子宮内膜、ホルモン異常
（子宮内膜・子宮異常が存在することは稀）
エクソダス • 「診断」!「判断」「結果」
• 患者の最終診断および管理計画は罹患歴、臨床
所見、組織診断のような他の検査結果と合わせ
て判定される。細胞診は最終診断を部分的に反
映するが最終診断そのものではない。
（平井康夫 監訳 ベセスダシステム2001アトラス より）
内膜腺癌細胞 !
3
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ベセスダシステム2001
陰性
結果
従来のクラス分類との対比
略語など
NILM
意義不明異型扁平上皮 ASC-US
高度病変を除外できな ASC-H
い異型扁平上皮
軽度扁平上皮内病変
LSIL
高度扁平上皮内病変
HSIL
扁平上皮癌
SCC
上皮内腺癌
AIS
異型腺細胞
腺癌
その他の悪性腫瘍
AGC
Adenocarcinoma
Other
トリコモナス膣炎 推定診断
陰性（上皮性腫瘍ではない/悪性ではない）
I / II
HSIL疑い
III / IIIb
LSIL疑い
II / IIIa
HPV感染
軽度異形成
IIIa
扁平上皮癌（微小浸潤含む）
V
中等度異形成
高度異形成
上皮内癌
IIIa
IIIb
IV
腺異形成
腺系病変疑い
III
上皮内腺癌
IV
その他のがん
V
腺癌
NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy)
クラス
非腫瘍性病変
炎症
＊微生物
膣トリコモナス
形態的にカンジダ属に一致する真菌 細菌性膣症を示唆する菌叢の転換
形態的に放線菌に一致する細菌
単純ヘルペスウイルスに一致する細胞変化
＊その他の非腫瘍性所見
反応性細胞変化（炎症、放射線、IUD）
子宮全摘後の腺細胞
萎縮 V
カンジダ感染症
子宮頸部前癌病変の分類
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&'()*
単純ヘルペス感染症!
+,'()*
老人性膣炎 クラス分類
Ⅲa
-'()*
Ⅲb
./01
Ⅳ
CIN
SIL(TBS*)
CIN 1
LSIL
CIN 2
CIN 3
HSIL＃
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従来のクラスIIIa：問題点
HSIL（高度扁平上皮内病変）
従来の中等度異形成、高度異形成、上皮内癌
・推定疾患：本来は軽度∼中等度異形成を推定
炎症性病変が混在している可能性
（トリコモナス、組織修復、濾胞性頸管炎など）
・不適正検体で判定が難しい細胞が含まれる可能性
・臨床的取扱い：ただちにコルポスコピーを行い、生検する
ことを推奨しているが、細胞診を反復している
実地医家も少なくない
4
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ASC-US: 意義不明異型扁平上皮
ベセスダシステム2001
atypical squamous cells of undetermined significance
異型扁平上皮細胞ASC
(atypical squamous cells)
• 細胞像
＊SILを示唆する細胞変化について、
明確な判断を行うには質的・量的に不十分
１）扁平上皮への分化
２）核/細胞質比の増大
３）わずかな核濃染、クロマチン凝集、形状不整、
スマッジ核（泥状核質）、多核
＊鑑別細胞：萎縮性変化、修復細胞、異型腺細胞
＊ASC-US 意義不明な異型扁平上皮細胞
＊ASC-H HSILを除外できない異型扁平上皮細胞
• 全報告の5％以下であることが期待される
• ハイリスクHPVが約50％で検出
• 約10-20％は中等度∼高度異形成、CISと最終診断される
コイロサイトーシス Koilocytotic atypia
= mild dysplasia = CIN1 = LSIL
•
•
•
•
HPV感染と細胞診
生物学的特性が共通している
関与するHPV亜型が共通している
臨床的取扱い方法が共通である
組織学的な診断ポイントに重複がある
• 細胞診でLSIL(コイロサイトーシスを含む）と診断され
るHPV感染所見は，一過性のもので、癌化のリスクは
小さい．
＊生物学的な差異
• LSILは、HPVの、一過性感染の細胞変化
• HSILは、HPV持続感染 → 腫瘍性細胞変化の始まり
＊顕微鏡での診断再現性・・限界がある
＊判定結果・・治療の適応区分ではない。
扁平コンジローム
核周囲明庭
(9:!;<=>)
halo
ベセスダシステム2001
結果
略語
など
クラ
ス
NILM
I / II
意義不明異型扁平上皮
ASCUS
高度病変を除外できな
い異型扁平上皮
ASCH
II /IIIa 要精密検査
①HPV検査による判定が望ましい
陰性：１年後に細胞診、HPV併用検査
陽性：コルポ、生検
②ＨＰＶテスト非施行
６か月以内細胞診検査
高度扁平上皮内病変
HSIL
扁平上皮癌
SCC
LSIL
III /
IIIb
IIIa
atypical squamous cells, cannot exclude HSIL
運用
陰性
軽度扁平上皮内病変
ASC-Ｈ: HSILを除外できない異型扁平上皮
判定結果と推奨される運用
・細胞像
異常なし：定期検査
要精密検査 コルポ、生検
IIIa
IIIb
IV
異形成
(LSIL?/HSIL?)
・全ASCの10％以下であることが期待される
V
5
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萎縮？
異形成？
CIS?
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ベセスダシステム2001
結果
扁平上皮系病変-ASCの意義
略語など
推定診断
LSIL疑い
II / IIIa
軽度扁平上皮内病変
LSIL
IIIa
高度扁平上皮内病変
HSIL
HPV感染
軽度異形成
高度病変を除外できな ASC-H
い異型扁平上皮
HSIL疑い
中等度異形成
高度異形成
上皮内癌
宮城県（対がん協会）における工夫
• ???@!(!???A
• ???B8CD
クラス
意義不明異型扁平上皮 ASC-US
III / IIIb
IIIa
IIIb
IV
従来のクラスIII (IIIa / IIIb)に含まれた病変
に対する評価の再編
萎縮・再生・炎症性疾患
真の異形成
上皮内癌（および微小浸潤癌）
異型腺細胞 AGC
（Atypical glandular cells）
異型腺細胞：鑑別対象
頸管腺上皮由来
反応性異型
修復性変化
放射線変化
卵管上皮化生
頸管ポリープ
微小腺過形成
Arias-Stella変化
腺異形成
上皮内腺癌
ＨＳＩＬ
内膜腺上皮由来
内膜ポリープ
内膜炎
ＩＵＤによる反応
子宮内膜増殖症
子宮内膜癌
AGC-NOS
（特定不能な異型腺細胞）
・核重積を示す平面的集塊
または小細胞集塊
・正常頸管腺細胞の
3∼5倍程度の核腫大
・軽度の核大小不同と核形不整
・軽度の核クロマチン増量
・核小体出現
・核分裂像は稀
・細胞質は豊富であるが
核細胞質が増大
・細胞境界不明瞭化
ベセスダシステム2001
異型腺細胞 AGC
（Atypical glandular cells）
判定結果と推奨される運用
＜腺系病変＞
AGC-favor neoplastic
（腫瘍性を示唆する異型腺細胞）
結果
・ロゼット形成
・羽毛状配列
・核分裂像
6
クラス
運用
AGC
III
上皮内腺癌
AIS
IV
要精密検査：
コルポ、生検、頸管および内
膜細胞診または組織診
V
要精密検査：病変検索
その他の悪性腫瘍
最終的にＶＧＡ 略語など
異型腺細胞
腺癌
を認め、腫瘍性変化であるが、
腺癌の判定に至らないもの
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修復細胞？？!
Adenocarcinoma
Other
V
!"#$%&'()*+
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ベセスダ分類：まとめ
ベセスダ分類：その他の課題
１）乳腺・甲状腺細胞診ではクラス分類を廃し
新報告様式に移行し、概ね成功を収めている
• 総括区分（任意） 記載の必要性
２）本邦でも、ベセスダシステムが導入される
陰性（上皮内病変ではない、悪性ではない）
その他（>40歳の子宮内膜細胞、など）
上皮細胞異常（扁平上皮系か腺系かを明示）
３）標本の適・不適の評価、推定病変の記載、
HPV検査との整合性、など優れた点を
有する報告様式である
• 肛門・直腸細胞診
• LBC、自動判定、補助的検査、など
４）従来のクラス分類では使われていなかった
判定区分や用語の問題などを含め、導入に
際しては事前の十分な啓蒙が望まれる
子宮体癌 細胞診の有用性と最近の概念
!8EFGHI%JKLMN0O2009D!!!
検診発見群と外来発見群の生存曲線（全組織型）
!1008PD
累
積
生
存
率
＜子宮内膜細胞診＞
診断の標準化を妨げる要素
（東北大 岡村智佳子ら） • 採取方法や検体処理法の違いによる細胞集塊
出現様式や判定方法の差
• 細胞診を行う上での標本の見方や用語に関す
る標準化がなされていない
• 内膜増殖症、異型増殖症を想定する細胞像が
得られた場合の診断報告様式が不統一
• 細胞像と対比する対象となるべき病理組織診
断自体に診断者間の差が少なくない
QR検診群（n=126)
SR外来群（n=1069)
p=0.041
観察期間（月） 7
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39歳、女性：検討会では陰性・疑陽性・陽性の意見
扁平上皮は化生変化？
子宮内膜細胞診における良悪性判定と
疾患推定：組織像との乖離の原因
１．サンプリングによる診断不一致
＊採取部位の差
＊微小な病変
＊組織細胞像が多彩な病変
TURVWXYXZ[\
子宮内膜異型増殖症を背景とした類内膜腺癌G1
!!
子宮内膜異型増殖症を背景とした類内膜腺癌G1!!
]^R_`abcdeG1Cf
]^qrRVWXZ[\
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8
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病理診断の再現性：子宮内膜生検の例
子宮内膜細胞診における良悪性判定と
疾患推定：組織像との乖離の原因
（森谷・名方・石倉：日本婦人科腫瘍学会誌 1999）
・19生検例、同一標本回覧、11名の一般認定病理医
・癌、異型増殖症、増殖症、その他の4カテゴリー
・病理医間の一致率：平均 66.1％（ 45.5 - 100% )
κ値：0.41 (0.13 - 0.84)
２．病理診断の普遍性に関する問題
＊病理診断の診断者間誤差・
同一診断者による再現性
↑
質的に再現性が得られにくい病変の存在
・評価を難しくしている要因
①腺管の癒合（篩状構造）の判定
②細胞異型（核異型）の判定
③化生変化の評価
④年齢の評価
子宮内膜病変：病理組織分類の骨子
分類
・子宮内膜増殖症
単純型
複雑型
・子宮内膜異型増殖症
単純型
複雑型
・類内膜腺癌
子宮内膜増殖症と高分化型腺癌の
病理組織学的鑑別点
核異型
間質浸潤
なし
なし
• 間質への浸潤を認めるとき：腺癌
（子宮体癌取扱い規約改訂２版，1996）
あり
なし
• 概念的に考えられる上皮内腺癌は
子宮内膜異型増殖症に含まれる．
あり
あり
注：内膜固有間質内に浸潤するが内膜にとどまり
筋層浸潤の見られない癌もある
類内膜腺癌Ｇ１の例
子宮内膜細胞診における良悪性判定と
疾患推定：組織像との乖離の原因
３．細胞診断の診断様式・用語の問題
＊疑陽性やクラスIIIとされる病変の種類
（増殖症・異型増殖症・その他の病変）
＊細胞診断の手順
（組織構築と細胞像をふまえた疾患推定）
→細胞診と組織診の対比による精度管理
異型核：異型増殖症とＧ１腺癌の間に本質的な差はない！
むしろ 異型増殖症＞G1のことさえある
9
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単純型子宮内膜増殖症
子宮内膜病変と細胞診判定
病 変
スイスチーズ 様
細胞診
陰性
非癌・非増殖症性変化
生理的変化
炎症
薬剤など治療による変化
ホルモン異常による変化
ポリープなど器質的変化 等
疑陽性
子宮内膜増殖症・異型増殖症
陽性
子宮内膜癌
規則的な腺管配列の不明瞭化、腺管面積が優位
＊びまん性の変化を呈する !
類内膜腺癌に出現しやすい細胞所見
単純型子宮内膜増殖症でしばしば出現する
異常集塊（腺管の拡張を反映している）
集塊内に多数の管腔（篩状）
内膜細胞診疑陽性例の内訳
（構造異型の評価による診断精度の変化）
間質と偽重積性上皮（直交）
病理組織診断からみた子宮内膜細胞診
まとめ
(倉敷中央病院・済生会野江病院・宮城県医師会健康センター)
組織診断
則松B
良性
28.3％
増殖症
65.5％
癌
6.2％
症例数
113
１．細胞像と、同一症例の組織像との対比を
励行する（特に、内膜表層に注目）
清水A
清水B
45.1％
33.3％
41.2％
63.7％
13.7％
3.0％
51
34
三浦A
三浦B
63.8％
27.3％
33.8％
72.7％
2.5％
0%
80
33
２．細胞診判定と病理診断名のみの比較でな
く、具体的な細胞所見 vs. 組織所見 を重視す
る
３．細胞診判定基準・報告様式の統一化が
強く望まれる（研究班の成果などに期待）
A: 個々の細胞所見のみによって判定した結果
B：構造異型＋細胞像を加味して判定した結果
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EIN
Endometrial intraepithelial neoplasia 日本臨床細胞学会研究班
ベセスダ2001に準拠した
記述式子宮内膜細胞診報告様式
Dr. George.L. Mutter
研究班長 矢納研二
（JA三重厚生連鈴鹿中央総合病院婦人科） 報告内容の骨子
１）標本の種類
２）標本の適否
３）記述式細胞診結果報告
（例：単純型増殖症は陰性に分類）
http://www.endometrium.org
漿液性腺癌
・閉経後（高齢者）に多い（２型の癌）
・初診時から進行した例が多く予後不良
・c-myc, c-erbB-2, p53などの異常
＜発生の形態＞…進行すると区別が難しい
１．類内膜腺癌（少数例は明細胞腺癌）と混在移行
２．子宮内膜ポリープを背景として生じる
３．萎縮内膜を基盤として上皮内癌の形態で発症
（EIC: endometrial intraepithelial carcinoma）
→頸部、卵管、卵巣、腹膜表面など多中心性に
認められたり、内膜には浸潤がなくても
腹腔内に播種巣が多数存在することがある
萎縮内膜＋ポリープ内の漿液性腺癌
EIC
(endometriual intraepithelial carcinoma)
・萎縮内膜を背景に起こる
・漿液性腺癌の前癌病変∼上皮内癌と考えられている
内膜細胞診：
出血性背景に集塊状の
異型上皮塊が散見される ・子宮内膜漿液性腺癌併存例 / 周囲臓器含め多中心発生例
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"#$%$&'(!
卵巣腫瘍の病理に関する
最近の話題
卵管采における早期漿液性腺癌
TNM第７版、2009年 変更点
（TIC: tubal intraepithelial carcinoma ）
総則：分類には二種類
１．臨床分類（治療前臨床分類） TNM
２．病理学的分類 pTNM
遠隔転移 ｐM
pMx 遠隔転移の顕微鏡評価が不可能
pM0 顕微鏡的に遠隔転移なし pM1 顕微鏡的に遠隔転移の存在を確認
Kindelberger et al: AJSP 2007
前癌病変（早期癌）？
健常とみられる上皮にもp53陽性
家族性卵巣癌（BRCA1/2変異）例で高頻度
注：pMxとpM0は
意味のあるカテゴリーではない Jarboe et al. IJGP 2009
TNM第7版（2009） 婦人科領域の主な変更点 謝辞
・子宮肉腫 が独立した
岡山県西部地区
産婦人科研究会
・子宮頸癌：T2a を亜分類
T2a1:臨床的腫留、4cm以下（IIA1）
T2a2:臨床的腫留、4cm超 （IIA２）
下屋浩一郎先生
中村隆文先生
久光製薬株式会社
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12
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