迷走神経刺激による 心不全治療の最適化

「健康研究成果の実用化加速のための研究・開発システム関連の
隘路解消を支援するプログラム」シンポジウム
迷走神経刺激による
心不全治療の最適化
九州大学
国立循環器病研究センター
砂川 賢二
杉町 勝
1
人類最大の死因・循環器疾患
予後不良の心不全が激増
80,000
75,000
心不全
死亡数（対１０万人）
70,000
65,000
60,000
55,000
50,000
45,000
40,000
心筋梗塞
35,000
30,000
（年）
Levy D et al,
NEJM2002
慢性心不全の生命予後不良
40年間で15％しか改善せず
心不全による死亡が急増
薬剤治療には限界も⇒デバイス治療の開発
2
現状デバイス（除細動器）の問題点
問題点
解決策
 大電力の苦痛
超低電力化・無痛化
 意識消失
即時診断・即時除細動
 長期管理困難
無線・ICTによる管理
 心不全進行の
抑制できず
迷走神経刺激による
心不全進行予防
上流治療をめざしたものはこの解決策のみ
3
迷走神経の長期刺激による心不全治療
劇的な生命予後改善
Excessive
activation
Intelligent
intervention
心不全治療のパラダイムシフト
過剰な交感神経系の抑制：
薬剤で可能
減少した迷走神経系の賦活：
未開発
Li et al, Circulation 2004
最適化の検証不充分
4
有効性の最適化実験：
実験用植込型刺激装置
刺激デバイス
刺激電極
 仕様
神経刺激電圧
：0-12 V
神経刺激パルス幅 ：60 μs～1 ms
刺激周期
：1～20 Hz
プログラム
：無線による
刺激パターン
：任意
 外形サイズ
28.2 mm（W）×45.1 mm（D）×10 mm（H）
使用電池：CR2430 300 mAh
 動作寿命
12週 （12V 600 μs 10 Hz 負荷50 KΩ）
消費電流200 μA （負荷電流5 μA）
5
刺激強度の最適化
個体差のため、刺激強度は急性徐脈作用により規格化
従来の刺激条件
周波数： 20 Hz
強度： 0.1〜0.13 mA (≒3.0 V)
パルス幅： 0.2 ms
間欠刺激： 10 s on 50 s off
シャム刺激
×1/4
×1/2
×１
従来強度
380
380
380
380
380
360
360
360
360
360
340
340
340
340
340
320
320
320
320
320
300
300
0
10
20
30
(s)
刺激
0
10
20
刺激
300
30
(s)
0
10
20
刺激
300
30
(s)
0
10
20
刺激
300
30
(s)
0
10
20
30
(s)
6
有効性実験プロトコール
-3
-2
冠動脈閉塞
によるSDラット
心不全作成
-1
電極
植込み
0
1
刺激開始
電圧条件
×1, × 1/2,
× 1/4
2
3
4
週
血行動態評価
組織学的評価
7
刺激強度による平均心拍数の経過の差異
平均心拍数の低下は心不全の改善を示す
心拍数（bpm）
400
380
†
†
360
340
320
300
シャム刺激
Sham
×1/4
Quarter
×1/2
Half
×１
Max
0
*
*
*
**
1
* p<0.05 from Sham
2
** p<0.01 from Sham
3
*
**
4
週
†<0.05 from pretreatment values of Sham
8
刺激強度による血行動態の差異
左室重量 (mg/g)
30
*
**
+LV dP/dt (mmHg/s)
左室拡張末期圧 (mmHg)
4
**
3
7000
*
25
6000
*
20
5000
15
2
10
Sham
Quarter
シャム刺激
×1/4
Half
×1/2
4000
Sham
Quarter
シャム刺激
×1/4
Max
×１
Half
×1/2
Sham Quarter
シャム刺激
×1/4 Half
×1/2 Max×１
Max
×１
BNP (pg/mL)
肺重量 (mg/g)
12
-LV dP/dt (mmHg/s)
500
Sham
Quarter
Half
Max
-2000
400
-3000
10
300
**
8
**
200
**
100
6
-4000
-5000
*
0
Sham
Quarter
シャム刺激
×1/4
Half
×1/2
Max
×１
Sham
Quarter
シャム刺激
×1/4
Half
×1/2
Max
×１
*
-6000
p<0.05 vs Sham
シャム刺激 ×1/4
×1/2
** p <0.01 vs Sham
9
×１
長期刺激すると心拍不応答例増加
最大刺激による心拍数変化
刺激による心拍応答例の割合
(bpm)
380
シャム刺激
×1/4
100%
×1/2
360
80%
340
VNS
60%
320
×１
(s)
300
0
10
20
※ 8～12 V 刺激
30
(週)
40%
0
7
1
14
2
21
3
28
4
10
4週間刺激後の神経組織
刺激なし
×１
Toluidine blue stain
大径有髄線維
(≧ 4 μm)
小径有髄線維
(< 4 μm)
50μm
11
4週間刺激後の神経数
小径有髄線維
(counts/bundle)
(counts/bundle)
1600
大径有髄線維
500
400
1200
300
800
*
200
400
100
0
0
Sham Quarter
×1/4
シャム刺激
Half
×1/2
Max
×１
Sham Quarter
×1/4
シャム刺激
Half
×1/2
Max
×１
12
刺激強度最適化：小括
 副作用発現閾値以下の刺激では直接
的な心拍数の低下は認めなかった
 ×1/2の強度の刺激が最も高い効果を
発揮した
 ×１の刺激で効果が減弱した原因とし
ては電気刺激による神経障害が考え
られる
13
迷走神経刺激を薬理学的に模擬
薬理学的刺激
電気刺激
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬＝ドネペジル
(%)
(%)
100
100
迷走神経刺激 (n=22)
ドネペジル (n= 35)
80
生存率
生存率
80
P=0.008
60
60
P=0.03
40
MI
対照 (n= 31)
対照 (n=30)
刺激期間
40
20
14
0
20
40
60
80
100
120
140
0
日数
Li M et al. Circulation. 2004;109:120-124
20
40
60
80
100
120
140
日数
Li M et al. Circ J. 2013; 77: 2519-2525
機序考察
14
迷走神経電気刺激の機序
 心拍数低下を介する効果は少ない（ムスカリン受容体）
• 心拍数低下は＜１０％
• 経過とともに心不全改善による心拍数低下
• 同程度徐脈のベータ遮断薬よりも効果大
 中枢を介する効果の可能性
•
•
AVP分泌も低下
食塩嗜好性も低下
⇒アセチルコリンエステラーゼ阻害薬も
中枢移行性のいいものを選択
15
薬理学的刺激を用いて機序検討
 ドネペジルを経口投与（中枢移行）
• 炎症に関与するα７ニコチン受容器の関与？
• 重要なα７ニコチン受容器は中枢？末梢？
 ドネペジルを中枢投与
•
•
中枢投与でも効果？
中枢投与でも
重要なα７ニコチン受容器は末梢？
16
実験方法（ドネペジル経口投与）
手術１
手術２
手術３
iPRECIOインフュージョン
ポンプ (中枢用)
広範心筋梗塞
生存動物
生存動物
６日
７日
ECG
テレメトリ
SDラット
(8週齢, オス)
左冠動脈結紮
浸透圧ミニポンプ
(末梢用)
17
（拍/分）
平均心拍数
UT
SPDT
a7PDT
450
心重量
(g/kg)
400
+45%
#
3
#
#
#
# ,*
2
3
25
#
4
1
20
0
15
UT SPDT a7PDT
#
心拍出量
150
脳性利尿ペプチド
+14%
+44%
(mmHg/s)
4000
120
(pg/ml)
#
800
-36%
#, *
3000
-49%
90
#, *
SPDT a7PDT
UT
dP/dtmax
#
-43%
# ,*
週数
(ml/min/kg)
30
#
# ,*
250
1
*
*
2
300
0
拡張末期圧
35
4
-9%
350
(mmHg)
600
2000
400
1000
200
0
0
*
#
60
30
0
UT
SPDT a7PDT
UT
SPDT a7PDT
UT SPDTa7PDT
18
a
線維化・血管新生への影響
Oral (4wk)
b 10(%)
SPDT
a7PDT
8
Fibrosis
UT
*
6
4
#
2
0
UT
a
b
(/field)
1000
SPDT
a7PDT
Capillary density
UT
SPDT a 7PDT
#
800
600
400
*
200
0
UT SPDT a 7PDT
19
機序考察：小括１
 ドネペジルの経口投与には心不全ラットの
予後改善に必要な種々の心保護作用
が見られた
（ドネペジルは末梢？中枢？に作用）
• 末梢のα７ニコチン受容器遮断によって
これらの作用は消失した
• 中枢のα７ニコチン受容器遮断によって
これらの作用は影響されなかった
20
実験方法（ドネペジル中枢投与）
手術１
手術２
手術３
iPRECIOインフュージョン
ポンプ (中枢用)
広範心筋梗塞
生存動物
生存動物
７日
SDラット
(8週齢, オス)
左冠動脈結紮
ECG
テレメトリ
６日
BP
テレメトリ
浸透圧ミニポンプ
(末梢用)
21
結果：心拍数変化
(beats/min)
(beats/min)
450
400
3
4
‡
300
‡*
‡*
250
‡*
2
‡*
1
‡*
‡*
‡*
‡
300
‡*
‡
350
‡
350
‡
400
心拍数
a7DT
SDT
450
CST
CDT
5
6
250
0
1
2
3
週数
4
5
6
0
週数
22
結果：心拍出量
+25%
(ml/min/kg)
*
200
(ml/min/kg)
200
心拍出量（新係数）
-33%
150
150
100
100
50
50
0
0
CST
CDT
*
SDT
a7DT
23
機序考察：小括２
 ドネペジルは中枢投与でも心不全ラットの
予後改善に必要な種々の心保護作用
が見られた
• ドネペジル中枢投与でのこれらの作用も
末梢のα７ニコチン受容器遮断によって
消失した
24
これらの実験から考えられる
作用機序
 経口投与したドネペジルも主たる効果は
中枢を介するものである
 中枢に作用したドネペジルは迷走神経の
賦活を介して末梢に作用する
 迷走神経の作用は末梢α7ニコチン受容体
を介する効果が主である
 抗炎症・血管新生などから抗リモデリング
心保護作用が生じる
25
有害事象把握のための喉頭筋電図
頚部刺激
胸部刺激
刺激電圧（V）
心拍数低下率
喉頭筋電位（μV）
• 喉頭筋電図の解析から頚部刺激に比し、胸腔内
刺激の有害事象が同一心拍数減少では少ないこ
とが示されている
頚部刺激
胸部刺激
刺激電圧（V）
26
頚部刺激 vs. 胸腔内刺激
[頚部]
パルス電圧(V)
行動
1
2
3
4
5
6
7
8
9
6
7
8
9
口をもぐもぐ動かす
舌を出す、口をなめる
咳き込む
頭を上げる(頭を下げる)
立ち上がる(しゃがむ)
[胸部]
パルス電圧(V)
行動
1
2
3
4
5
口をもぐもぐ動かす
舌を出す、口をなめる
咳き込む
頭を上げる(頭を下げる)
立ち上がる(しゃがむ)
27
胸腔内刺激
近位
遠位
28
遠位胸腔内刺激の有害事象
心拍低下率（％）
50
麻酔下
刺激頻度 20Hz
パルス幅 0.1ms
40
30
植込み時
最大心拍低下率（%）
20
最大心拍低下率（%）
4日後
最大心拍低下率（%）
7日後
覚醒下に
最大心拍低下率（%）
11日後
有害事象発生
10
0
0
2
4
6
刺激強度（mA）
29
安全性評価：小括
 イヌでの検討では、迷走神経の刺激
部位を選択することによって、有害事
象の発現なく心拍数の10％低下を確
認できた
 胸腔内遠位刺激で、有効域に対して
最も大きな安全域を確保できた
 単極刺激では安全域は減少した
30
海外での臨床試験
Parameter
Current (mA)
NECTAR-HF
Mean: 1.3 ± 0.8
(range 0.3-3.5)
INOVATE-HF
ANTHEM-HF
Unknown
Unknown
Frequency (Hz)
20
1-2Hz
(inter-pulse interval 4-20Hz)
10
Duty Cycle (%)
17
~21
17.5
ON / OFF (sec)
10 / 50
~2-10 / 10-30
14 / 66
Pulses per minute
200
< 100
105
Cardiac Lead
NO
YES (RV)
NO
ECG Synch
NO
YES (timed to ECG at a 70325ms delay from R-wave)
NO
Afferent block
NO
YES (Quasi-Trapezoidal
waveform; requires >4mA)
NO
Electrode
Bipolar helical cuff
Bipolar, multipolar "splitcylinder" cuff
Bipolar helical cuff
95 例での二重盲検
ランダム化試験
有効性：証明できず
進行中
60 例でのオープン
ランダム化試験
有効性：EF改善
31
実用化に向けて
 より短期間での迷走神経刺激によ
る上流治療
 心不全の病態が固定する前に治療
 植込みデバイスを要しない
 国内・海外含めた企業と進行中
32