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胃全摘後におけるビタミン B の 吸収に関する実験的研究

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胃全摘後におけるビタミン B の 吸収に関する実験的研究
慈恵医大誌 2
00
2;117:9
-14
.
胃全摘後におけるビタミン B の
吸収に関する実験的研究
ラットモデルを用いた検討
東京慈恵会医科大学外科学講座(指導 :青木照明教授)
山
(受付
本
尚
平成 1
3年 10月 12日)
AN EXPERI
MENTAL STUDY OF VI
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I
.緒
言
食物中に含まれるビタミン B (以下 VB )の
吸収には,胃壁細胞から 泌される内因子を必要
とするため,胃全摘後には血清 VB 値は低下す
る.
康人の体内に貯蔵されている VB は約 5
1
0
山
mgであり,貯蔵量が 0
.
5mgまで低下すると巨赤
芽球性 血が発生する といわれている.ヒトが
胃全 摘 術 を 受 け て VB の 吸 収 が 無 く な る と,
本
用物質としてガストロピロール原末
(日研化学,
東
京)を 用した.
Sham 群 は,6時 間 の 絶 食 後 pent
obar
bi
t
al
VB は 1日約 2
.
6μg消費するので,約 4
.
5年で
巨赤芽球性 血が発生することになる.実際臨床
(シェリング・プラウ アニマルヘルス)50
s
odi
um
mg/
kg腹腔内投与し,上腹部正中切開にて単開腹
では,それ以降 VB の筋注または皮下注が行わ
後に閉腹した.他群は,Sham 群と同様な処置と麻
れている.
酔を施行し,胃を全摘した後に食道と十二指腸を
しかし,胃全摘後に補酵素型 VB であるメコ
バラミン 1
日 を 経 口 投 与 す る と,血 清
,
50
0μg/
や,内因子に無関
VB が低下しないとの報告
係に濃度勾配にしたがい受動的に吸収される
吸収糸(6
,エチコン,東京)を用いて吻
0
PDSI
I
合した.
手術終了後ラットの背部に 1
0
% グルコース(大
との見解もあり,VB の吸収には不明な点も少
塚製薬,東京)2
0mlを皮下注し,術直後より半消
化態経腸栄養剤であるラコール⃝R (大塚製薬,東
なくない.
京)を自由摂取させた.術後 4日目からは固形飼
しかし,今までに胃全摘後における経口 VB
の吸収に関する胃全摘実験動物モデルを用いた検
料(標準飼料 CE,日本クレア,東京)を自由摂
2
討についての報告はない.そこで,今回,実験系
経口ゾンデ(フチガミ機器,京都)を用いて,犠
の統一されたラットの胃全摘モデルを作成し,内
牲死させる術後 8週目まで連日経口投与した.全
因子を全く欠いた状態で経口的に投与した VB
身状態は連日観察し,体重は 1週間ごとに測定し
が吸収するか否か,また,内因子様物質
(以下 I
F)
た.術後 8週後エーテル麻酔下に開腹し,下大静
との併用で,VB の吸収が促進されるかについ
脈より採血し犠牲死させた後,以下の項目に関し
て検討した.
て検討を行った.
I
I
. 対象および方法
1
. 実験動物
実験動物は,8週齢の Wi
s
t
ar系雄性ラットを
用した.
2
. 方法
8週齢の Wi
s
t
ar系雄性ラットを 1週間予備飼
育した後に下記の実験群を作成した.
実験群は,
取させた.薬物投与群は術後 1週目よりラット用
赤血球数(以下 RBC)
,血色素(以下 Hb),ヘ
マトクリット値(以下 Ht
)
,平 赤血球血色素量
(以下 me
an c
or
pus
c
ul
ar hemogl
obi
n:MCH),
平
赤血球容積(以下 mean c
or
pus
cul
ar vol
(以下 me
ume:MCV),平 赤血球色素量濃度
an
cor
pus
cul
ar hemogl
obi
n concent
rat
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on:
,血清 蛋白濃度(以下 TP)
,血清アル
MCHC)
ブミン濃度
(以下 Al
,血清鉄濃度(以下 Fe
)
,不
b)
飽和鉄結合能(以下 UI
,血清ビタミン B 濃
BC)
(
) 単開腹群(以下 Sham 群,n=10
)
1
(
) 胃全摘群(以下 GX)
2
cont
r
ol群,n=1
0
(
) 胃全摘+VB (
3
2μg/kg/
day)投与群(以
度を測定した.なお,TPは Bi
ur
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t法( 蛋 白
―HRI
,Al
Iビウレット液,和光純薬工業,大阪)
b
下 GX+VB (
2)群,n=1
0)
(
) 胃 全 摘+VB (1
4
0μg/
kg/
day)投 与 群
(以下 GX+VB (
)群,
)
10
n=10
阪),Feは Ni
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oPSAP法(クイックオートネ
(
) 胃 全 摘+VB (
+I
5
2μg/kg/
day)
F (
4
0
mg/
kg/day)投与群
(以下 GX+VB (
+I
)
2)
F群,n=1
0
(
) 胃全摘+VB (
+I
6
1
0μg/
kg/
day)
F (
4
0
mg/
kg/day)投与群
(以下 GX+VB (
)
+I
10
F群,n=1
0)
なお,VB はシアノコバラミンを用い,内因子
は BCG法(アルブミン―HRI
,和光純薬工業,大
I
オ Fe,シ ノ テ ス ト,東 京)
,UI
BCは Ni
t
r
os
oPSAP法(クイックオートネオ UI
BC,シノテス
ト,東京)
,VB は化学発光法(ビタミン B 用
試薬,バイエルメディカル,東京)
にて測定した.
なお,この実験は東京慈恵会医科大学動物実験
指針に従った.
3
. 統計処理
測定値の結果は各群の平 値±標準誤差で表し
た.Sham 群と GXc
ont
r
ol群の平
値の比較に
胃全摘後におけるビタミン B の吸収
は St
udentst
t
e
s
tを用い,GXcont
r
ol群と薬物
投与群の比較には
散
析後に Tuke
yKr
amer
t
e
s
tを 用した.なお,統計学有意差は危険率 5
%
未満を有意とした.
I
I
I
.結
果
1
. 生存率
Sham 群 と GXc
ont
r
ol群 は 生 存 率 10
0
%で
あった.GX+VB (
)群と GX+VB (1
)群
2
0
はそれぞれ 1匹亡い 9
)+I
0
% で,GX+VB (
2
F
群 お よ び GX+VB (
+I
1
0)
F群 は 2匹 死 亡 し
80
% であった.
2
. 体重変化
GX-c
ont
r
ol群は Sham 群に対して,術後 1週
目よりいずれの週でも有意に低下していた(P<
).GX+VB (
)群,
0.
0
1
2)群,GX+VB (
1
0
)
+I
GX+VB (2
F群,GX+VB (10)+I
F群
および GXcont
r
ol群間では有意な差を認めな
かった(Fi
.
g.
1)
3
. 血液生化学検査成績
) RBC,Hb,Ht
1
RBC,Hbおよび Htは,Sham 群に対してGX)
.一
cont
r
ol群は有意に低下していた(P<0
.
01
方, GX+ VB (2)群, GX+ VB (10) 群,
)
+I
GX+VB (2
F群,GX+VB (10)+I
F群
および GXc
ont
r
ol群間に有意な差を認めなかっ
た(Tabl
).
e1
11
2) MCV,MCH,MCHC
MCV,MCH とは,Sham 群に対して GX-c
on)
.一方,
t
r
ol群は有意に低下していた(P<0
.
05
)群,GX+VB (10)群,GX+
GX+VB (
2
)+I
)
+I
VB (
2
F群,GX+VB (1
0
F群および
GXcont
r
ol群 間 に 有 意 な 差 を 認 め な かった
(Tabl
)
.
e1
3) TP,Al
b
TPと Al
bは,Sham 群に対して GX-Cont
r
ol
群は有意に低下していた
(P<0.
).一方,GX+
0
1
VB (2)群,GX+VB (10)群,GX+VB
(
)+I
+I
2
F群,GX+VB (
1
0)
F群お よ び GXc
ont
r
ol群間に有意な差を認めなかった(Tabl
e
)
.
2
4) Fe,UI
BC
Feと UI
BCは,Sham 群に対して GXcont
r
ol
群は有意に低下していた
(P<0.
).一方,GX+
0
5
)群,GX+VB
VB (
2)群,GX+VB (1
0
(
)+I
+I
2
F群,GX+VB (
1
0)
F群お よ び GXc
ont
r
ol群間に有意な差を認めなかった(Tabl
e
)
.
2
5) VB
VB は,Sham 群に対して GXcont
r
ol群は有
意に低下していた(P<0
)
.GX+VB (
.
0
1
2)群
と GX+VB (2
)
+I
群
お
よ
び
と
F
GX cont
r
ol
群間には有意な差を認めなかったが,GX+VB
(
)
+I
1
0)群と GX+VB (
10
F群は,GXcont
r
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Fi
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RBC
(/ )
(×10/mm ) Hb g dl
Ht(
%)
MCV (
μ ) MCH (pg)
MCHC
(
%)
Sham (
n=1
0)
GX c
ont
r
ol(
n=1
0)
84
8.0
±8
.84
16
.5±0.
1
5
1.7
±0
.5 60.
7±0.5
19
.1±0.
1
3
1.7
±0
.2
58
4.0
±3
6.8
8
.0±1.
0
2
8.2
±2
.6 48.
1±1.9
13
.4±1.
0
2
7.9
±1
.6
GX+VB
GX+VB
(
)
2)(
n=9
(
)(
=
10 n 9)
56
4.0
±4
7.7
7
.6±1.
1
3
0.1
±3
.6 46.
7±1.9
13
.2±0.
9
2
6.8
±1
.5
61
2.0
±6
4.8
7
.0±1.
2
2
5.5
±3
.6 45.
5±1.7
12
.3±1.
0
2
6.5
±1
.5
GX+VB
GX+VB
(
) 61
5.0
±6
1.8
2)+I
F(
n=8
(
)
+
(
=
)
6
0
1
.
0
±5
5.2
10 I
F n 8
7
.9±1.
3
2
8.2
±3
.8 45.
3±1.6
12
.4±1.
0
2
7.4
±1
.4
7
.3±1.
5
2
8.1
±4
.4 45.
4±2.6
11
.7±1.
1
2
5.9
±1
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n)
Sham (n=10)
GXcont
r
ol(n=10)
)
VB (pg/ml
)
Fe(μg/dl
1,
790
.0±5
1.9
18
0.0
±7.3
) TP (
) Al
)
UI
BC (μg/dl
g/dl
b(g/dl
4
56
.0±33
.0
5.
9±0.1
4
.1±0.
1
136
.8±8
.0
3
7.1
±10.
6
3
52
.0±9.
5
4.
4±0.2
3
.0±0.
1
GX+VB (2)(n=9)
)(
GX+VB (10
n=9)
+I
GX+VB (2)
F (n=8)
140
.0±6
.7
3
3.7
±9.2
4
60
.0±17
.9
4.
6±0.2
2
.9±0.
1
197
.8±1
3.5
2
9.3
±4.9
4
64
.0±32
.6
4.
6±0.3
3
.0±0.
2
137
.3±8
.4
2
8.3
±8.4
4
57
.0±38
.7
4.
4±0.2
2
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2
)+I
GX+VB (10
F (n=8)
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2.7
3
3.3
±14.
0
4
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.0±25
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2)andGX+VB (2
F gr
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nGX+VB (
10)and
)+I
GX+VB (10
F gr
oups
.
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:p<0.
0
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t
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heGX-c
ont
r
ol
,GX+VB (2
F(
Tukey).
Kr
amert
es
t
胃全摘後におけるビタミン B の吸収
群と GX+VB
(
+
2)群および GX+VB (
2)
(P<0
.また,
I
F群に対し有意に上昇していた
.
0
5)
)と GX+VB (
+I
GX+VB (2
2)
F群間,およ
び GX+VB (
+I
1
0)群と GX+VB (
1
0)
F群
間には有意な差を認めなかった(Tabl
e2
, Fi
g.
.
2)
I
V.
察
13
通常臨床で用いられる VB 製剤は,補酵素型
VB であるメコバラミンのメチコバール⃝R(エー
ザイ,東京,VB として 1日常用量 1
や
,
5
00μg)
混合ビタミン剤であるビタメジン⃝R(三共,東京,
1日常用量 3カプセル中 VB を 7
5
0μg含む)で
ある.今回の実験では,VB の投与量は,1日必
要量とされる 2
.
6μgの約 40倍である 10
0μgと
その 5倍量の 50
0μgとした.ヒトの体重を 5
0kg
胃切除後の VB 欠乏に関する最初の報告は,
19
2
1年に Har
t
oman により胃切除後に悪性
血に類似した 血の発表に始まる.その後,19
2
9
と想定し VB の投与濃度は,2μg/
kgと 1
0μg/
kgに設定した.また,子羊胃粘膜より抽出した内
年に Cas
t
l
e により内因子説が提唱され,翌年
用量 2g中 VB を 2
0μg,ガストロピロール原末
を 0.
4g含む)も 用されることが多いことから,
Mor
awi
t
z により無胃性 血,すなわち,胃全摘
後の 血の概念が発表された.
さらに 19
5
0年代後
半に Gi
r
dwood ,Br
odi
neら は,胃全摘後の
血は,VB 吸収障害に起因しており,それが壁細
因子様物質ガストロピロール⃝R(日研化学,1日常
今回,内因子用物質としてガストロピロール原末
を
用し,投与量はガストロピロール原末 0
.
4g
の 5倍である 2g,すなわち 4
0mg/
kgとした.
胞の欠如による内因子不足であると指摘した.本
通 常,ヒ ト は,胃 全 摘 か ら 4
∼5年 経 過 し て
邦においては,19
5
4年に有吉 , 1
9
60年に脇坂
ら により,胃全摘後数年経過すると高色素性
VB 欠 乏 性 血 が 発 生 す る と い わ れ て い る.
ラットの寿命は 2∼3年であり,ヒトの寿命を約
血が発生することが報告された.
ヒトの 4
∼5年はラットの約 6
8
0歳と仮定すると,
∼8週に相当することになるので,今回の実験で
一般に胃内において食物は蛋白 解酵素により
消化され,VB は遊離型 VB となる.遊離型
は,胃全摘後の経過観察期間を術後 8週とした.
術
は胃粘膜壁細胞から
泌される内因子と結
後
週
目
の
群
の
の
血
中
濃
度
VB
8
GX c
ont
r
ol
VB
合して内因子―VB 複合体を形成する.その後, (1
36
.
8pg)は,Sham 群の血中濃度(1,
7
9
0pg)と
回 腸 末 端 で Caイ オ ン を 介 し て 内 因 子―VB
比べて有意に低値であり,術後の経過観察期間と
―受容体複合体を形成し吸収される.
したがって,
しては 8週間で十 であったと思われた.
胃全摘後には内因子が欠如するため VB の吸収
障害が発生する.
しかし,臨床においては,胃全摘後に補酵素型
今 回 の 実 験 結 果 か ら,GXc
ont
r
ol群 は Hb
±1
±2
±1
8
.
0
.
0g/
dl
,Ht2
8.
2
.
6
%,MCV 4
8.
1
.
9μ ,
±1
MCH 1
3.
4
.
0pgと Sham 群に比べて有意に低
日を経口投
VB であるメコバラミン 1
,
50
0μg/
与すると,血清 VB が低下しないとの報告
値を示し,小球性低色素性 血を呈していた.血
や,内因子に無関係に濃度勾配にしたがい受動的
られる VB 欠乏による大球性高色素性
に吸収される
められなかった.今回の実験における 血は,鉄
との見解もある.織畑ら は,幽
門側胃切除 11例,胃全摘 8例に VB
清 VB 濃度は有意に低下していたが,ヒトでみ
血は認
1日 1
,
5
0
0
μg 4週間経口投与したところ血清 VB の濃度
が有意に上昇したと述べている.しかし,臨床に
欠乏による影響が強く,VB 欠乏による障害が
おいてはさまざまな因子が関与するために VB
の吸収に関しては,不明な点が少なくない.そこ
の改善を認めたが,GXc
ont
r
ol群と同様に鉄欠
乏の因子が強く小球性低色素性 血を呈し VB
で,我々は実験系が統一されたラットの胃全摘モ
の影響はなかった.
デルを作成し,経口的に VB を投与することで,
VB が吸収されるか否か,また,VB の投与量
により影響されるのか,さらに,I
Fとの併用で,
)は GXGX+VB (2
c
ont
r
ol群と比べ有意な
差 は 認 め ら れ な かった が,
)群 は
GX+VB (
10
GXcont
r
ol群と比べ血清 VB 濃度は有意に上
VB の吸収が促進されるかについて検討した.
昇(P<0.
)していた.これは,胃全摘後の内因
0
5
表在化されなかったと推測される.GX+VB
(
+I
1
0)群と GX+VB (
1
0)
F群は血清 VB 値
1
4
山
本
子欠如状態では,VB の経口投与量が 2μg/
kg/
dayでは吸収されないが,その 5倍量である 1
0
μg/
kg/
dayの大量投与では吸収が促進されるこ
とが えられた.したがって,胃全摘後,経口的
に大量の VB を投与することで,VB の吸収が
促進することが示唆されたが,Sham 群と比べ
)群の血中 VB の濃度は有意に
GX+VB (1
0
低く,治療域にまでは達していない.しかし,胃
全摘後,大量の VB 経口投与で血中 VB の濃
度が上昇したことは,臨床で,長期の VB 経口投
与の投与量によっては VB の血中濃度の低下を
抑え,VB 欠乏症の発症を抑制する可能性が
えられた.一方,胃全摘後の VB の吸収障害は内
因子欠乏によるとされている.今回,内因子様物
質とされるガストロピロール⃝R を経口的に投与す
ることによって VB の吸収が促進されるかどう
かを検討したが,内因子様物質を付加した群と付
加しない群間で,血清 VB 濃度に有意な差を認
めなかった.これは,今回用いた内因子様物質を
経口的に投与しても,VB の吸収に影響しない
ことが
V. 結
語
8週齢の Wi
s
t
ar系雄性ラットを用いて胃全摘
後の VB の吸収について検討した.
1
. 胃全摘 8週後には血清 VB は有意に低下
した.
2
. 胃全摘後,2μg/
kg/
dayの VB 経口投与
は,VB の吸収を促進させなかったが,1
0μg/
kg/
dayの大量 VB 経口投与では,VB の吸収
を促進させた.
3
. 胃全摘後,経口的に内因子様物質投与を補
充しても,VB の吸収は促進されなかった.
稿を終えるにあたりご指導,ご
閲を賜りました東
京慈恵会医科大学外科学講座教授青木照明先生に深
謝致します.また本研究を行うにあたり多大なるご協
力を頂きました東京慈恵会医科大学外科学講座助教
授羽生信義先生,直接ご指導頂きました東京慈恵会医
上げます.
献
1) 佐藤裕二,阿部 師. 胃切除後の 血.日常診療
と血 1
-72
991;1:1
66
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2) 田宮洋一,畠山勝義. 術後の
治療 1
998;7
9:17
3-9
.
血と骨障害.外科
真,森脇
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尚子,須田俊宏. 胃切除術とビタミン B に関す
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藤野
修,三宅真紀,井出
真,宮
恵子,堀内
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8) 田中信夫,甲 田さつき,藤川 透,長山泰士,稲
葉 敏,山崎泰範 ほか. ビタミン B の大量お
えられた.
科大学外科学講座講師鈴木
文
裕先生に厚く御礼申し
よび少量単回投与時の生体内動態に関する臨床
的研究.新薬と臨 198
-7
6;35:67
4.
9) Har
t
man, HR. Bl
ood changes i
n a gas
t
r
ect
omi
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i
ents
i
mul
at
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a. Am JMedSc
i1
921;162:2
016.
10) Cas
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l
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a. Am JMedSc
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9;17
8:748
4.
11) Mor
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7:30
5-1
7.
12) Gi
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