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腎臓症候群(第2版)国
別 冊 日本 臨 淋 新 領 域 別 症 候 群 シ リー ズNo.18(2012年3月20日 腎 臓 症 候 群(第2版)国 一 その 他 の腎 臓 疾 患 を含 め て一 X腎 不 全 尿毒症性 リポ タ ンパ ク異常症 発 行)別 刷 樹輔 司生之 秀大 健直正 村 上野橋野 木 三糟 高 岩 不 全 樹 秀 村 木 X腎 毒 症 性 リ ポ タ ンパ ク 異 常 症,高TG血 症,低HDL-C血 之 正 野 岩 Keywords:尿 生 直 橋 高 Uremicdyslipoproteinemia 症, smalldenseLDL 異 化 の 遅 延 で あ る.原 因 と して は,① リポ タ ン パ ク のTGを 分 解 す る リポ タ ンパ ク 脂 質 分 解 酵 は じめ に 尿 毒 症 患者 の リ ポ タ ンパ ク代 謝 異 常 の合 併 は, 1968年 のBagdadeら)の 報 告 以 来,数 多 くの報 告 が あ る.我 が 国 の慢 性 透 析 患 者 の死 亡 原 因 は, 2009年 の 統 計 で も約40%が 動 脈 硬 化 を含 む 心 素 の 活 性 低 下,② リポ タ ンパ ク の組 成 の 変 化, ③ リ ポ タ ンパ ク 受 容 体 の 変 化 な どが 挙 げ られ る(表1) カ イ ロ ミ ク ロ ン,超 低 比 重 リ ポ タ ン パ ク 血 管 疾 患 で あ る2}こと を考 え れ ば,尿 毒 症 患 者 (VLDL)を に 合 併 す る動 脈 硬 化 惹 起 性 の リポ タ ンパ ク代 謝 の 活 性 低 下 は,腎 不 全 あ る い は既 存 の イ ンス リ 異 常 症 は,数 十年 にわ た る 大 きな 臨床 上 の 検 討 ン抵 抗 性 に よ る 同酵 素 の 合 成 低 下 が 一 因 と考 え 課 題 と考 え られ る. られ る.ま 本 稿 で は,尿 毒 症 性 リポ タ ンパ ク異 常 症 につ い て,そ の病 因 と病 態 に加 え て,大 規 模 脂 質 介 入 試 験 か らの知 見 を概 説 す る. 1.概 念 回 尿 毒 症 性 リポ タ ンパ ク異 常 症 は,腎 機 能低 下 を 主 因 と した リポ タ ンパ ク代 謝 異 常 で,血 中 の た,LPLの タ ンパ クCIIと 活 性 化 作 用 を有 す る ア ポ 阻 害 作 用 を有 す る ア ポ タ ンパ ク CIIIの 比(ア ポCII/CIII)の 低 下 がLPL活 下 に,ま ・定 義 分解 す る リポ タ ンパ ク リパ ー ゼ(LPL) た,繰 性 の低 り返 しの ヘ パ リ ン使 用 や 副 甲状 腺 ホ ル モ ン(prH)の 高 値 がLPLと 肝 性TGリ パ ー ゼ(HTGL)の 活 性 ・タ ンパ ク量 の 低 下 に 関係 して い る可 能 性 が あ る峨 LPLとHTGLの 活 性 低 下 に よ り,TGの 含有 ト リグ リ セ リ ド(TG)の 増 加 と高 比 重 リポ タ ン パ ク コ レス テ ロー ル(HDL-C)の 低下 が特徴 で 量 が 多 い 中 間比 重 リポ タ ンパ ク(IDL)と 低 比 重 あ る.後 述 す る よ う に,腎 機 能 障 害 早 期 か ら同 一 H)Lに 様 の リポ タ ンパ ク代 謝 異 常 が存 在 し,透 析 療 法 ンパ クCIIIの 比(ア ポCIII/E)が 増 加 し,LPLに 期 で も これ は 持 続 す る.そ の た め,尿 毒 症 性 リ 対 す る 反 応 性 の低 下 とア ポ タ ンパ クE受 容 体 に ポ タ ンパ ク異 常 症 は,保 存 期 早 期 ∼ 透 析 期 の長 よ る取 り込 み の低 下 が み られ る. 期 に わ た り認 め られ る. 慢 性 腎不 全 で は,リ こ で は, コ レス テ ロー ル に 分 け て説 明 す る. G異 化 a.T 腎 不 全 で の,リ ポ タ ンパ ク代 謝 の 主 な異 常 は 0047-1852/12/¥60/頁/JCOPY た,IDL b.TG合 成 化 が 遅 延 して い る慢 性 腎 不 全 患 者 で に お け る 同 リポ タ ンパ クの 産 生 充 進 が 軽 度 で も,こ れ が 持 続 す る こ と に よ り,血 清TG 値 に影 響 す る可 能 性 が あ る.特 に,糖 尿 病 合 併 の 腎 不 全 患 者 で は,血 糖 コ ン トロー ル の 不 良が, VLDLの 合 成 充 進 に つ な が る可 能性 が 指 摘 され て い る. HidekiKimura,DaisukeMikami,KenjiKasuno,NaokiTakahashi,Masayuki DepartmentofGeneralMedicine,FacuhyofMedicalSciences,UniversityofFukui 学 ・検 査 医学 出 現 す る.ま お い て は ア ポ タ ンパ クEに 対 す る ア ポ タ VLDL異 は,肝 ポ タ ンパ ク の 代 謝 に影 響 す る種 々 の 要 因 が 存 在 す る(表1).こ TGと リポ タ ンパ ク(LDL)が I wano: Division of Nephrology. 福井大学医学部 腎臓 病態内科 腎不全 輔 司 大 健 上 野 三糟 尿毒症性 リポタンパク異常症 78 別 冊 日本 臨 躰 表1尿 新 領 域 別 症 候 群 シ リ ー ズNo.18 毒 症 患 者 に お け る 高m血 化 と除去 の 減少 一 1. リポ タ ンパ ク脂 質分 解 酵 素 活性 の低下 症 の 成 因(文 献3〕よ り改 変) TG異 (1) TG合 1.糖 質摂 取 の 増 加 リ ポ タ ン パ ク リパ ー ゼ 2.CAPD透 イ ンス リ ン欠 乏 あ る いは 抵抗 性 3.高 血 清高PTH血 成 の 充進 析 液 か ら の グ ル コ ー ス の 取 り込 み イ ン ス リ ン 血 症? 症 尿毒症性 活性 阻害物質 ア ポCII/CIIIの 減少 (2) 肝性TGリ パ ー ゼ (3) レ シ チ ンーコ レ ス テ ロー ル ア シル転 移酵 素 リポ タ ンパ ク構成 成 分 の 変化 2. (1) TG過 剰LDL (2) ア ポ タ ンパ ク構 成 の 変化 ア ポCIII/Eの 増 加(IDL-LDLに お い て) (3) リポ タ ンパ ク の化 学 修 飾 カ ル バ ミ レ ー シ ョ ン,糖 3. 化 酸化な ど リポ タ ンパ クの細 胞 内 取 り込 み の減少 リポ タ ンパ ク受 容 体介 在 性 と非介 在 性 c.コ び にHDLの レス テ ロ ー ル 代 謝 血 清 中,リ ポ タ ンパ ク 中 の コ レス テ ロ ー ル の 変 化 は,VLDL代 謝 の 変 化 か ら2次 と 考 え ら れ て い る.総 に は 著 変 は な い が,血 コ レ ス テ ロ ー ル(TC)値 レ シ チ ン コ レ ス テ ロ ー ル ア シ ル トラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ(LCAT)の 中 のCE産 下 が み られ る. 生 低 下 と,② 転 送 タ ン パ ク(CErp)活 VLDL,IDLLDLへ 活 性 低 下 に よ るHDL のCEの ら 転 送減少が原 因 と 病 a.慢 は,CEに よ びHDLで の低 下 が,IDLLDLお 合,TGが HTGLで 蓄積 したIDL,LDLが 態 ■ 性 腎 不 全 保 存 期 に お け る リポ タ ンパ ク 代謝異常の特徴 にTGが 対する は, 高値 の場 出現 し,こ れ が 水 解 され る と小 サ イ ズ で 高 比 重 のLDL (smalldenseLDL:sd-LDL)と な り,血 中 に増 低 下 はHDL2とHDL3 の 両 者 の 低 下 か ら な る. 腎 機 能 の 低 下 は,リ も 関 与 す る.リ ポ タ ンパ ク(a)の 増 加 に ポ タ ンパ ク(a)は,LDL様 ポ タ ンパ ク で,プ 考 え ら れ る. 3. ク の 脂 質 構 成 で は,VLDLで 加 す る4,12礼ま た,HDLの コ レス テ リ ルエ ス テ ル 性 低 下 に よ るHDLか ポ タ ンパ TG比 同比 の 上 昇 が 認 め られ る.特 清 中 と リ ポ タ ンパ ク 中 の コ レ ス テ ロ ー ル エ ス テ ル(CE)低 こ れ は,① 的 に生 ず る 低 下 が 特 徴 で あ る.リ のリ ラ ス ミノ ー ゲ ン と高 い ホ モ ロ ジ ー を有 す る ア ポ タ ンパ ク(a)がmL粒 有 結 合 して い る.ア 子 に共 ポ タ ンパ ク(a)は ク リ ン グ ル ーIVの 繰 り返 し数 に遺 伝 的 多 型 性 が あ り,繰 り返 し数 が 多 い と分 子 量 が 増 大 し,そ の 血 中 濃 1)血 清 脂 質 と リポ タ ン パ クの 変 化 度 が 低 下 す る.高 慢 性 腎不 全 保 存 期 に お け る血 清 脂 質 異 常 の 特 す る リ ポ タ ンパ ク(a)で は,軽 度 の 腎 機 能 低 下 徴 は,TGの 上 昇 とHDL-Cの と リ ン脂 質(PL)は,正 常 あ る い は 低 下 して い る こ とが多 い.た だ し,ネ 併 例 で は,高 低 下 で あ る.TC フローゼ症候群の合 コ レス テ ロ ー ル血 症 が 高 頻 度 に認 め られ る. リポ タ ンパ クで は,VLD1とIDLの 分 子 の ア ポ タ ンパ ク(a)を 有 時 期 か ら血 中濃 度 が 増 加 す る こ とが あ る. 2)ア ポ タ ンパ ク の 変 化 慢 性 腎 不 全 患 者 の 最 も特 徴 的 な アポ タ ンパ ク の 変 化 は,血 清 ア ポ タ ンパ クCIII値 の 著 明 な 増 加 で あ る.ま た,ア ポ タ ンパ クAIとAII値 増加 な ら 下 す る と の 報 告 が 多 い.こ は低 れ に対 し,ア ポ タ ンパ クCI,CIIと ア ポ タ ンパ クEは ,通 常 は正 常 域 で あ る.ア ポ タ ンパ クB100は,正 い は軽 度 上昇 が 認 め られ る.た だ し,糖 尿 病 や ネ フ ロ ー ゼ症 候 群 の 合 併 が あ れ ば クBとEの アポ タ ンパ 上 昇 が 認 め られ る こ とが 多 い. 血 中 濃 度 の 上 昇 が 報 告 され てお り,こ れ は アポ タ ンパ クA[Vの 腎 に お け る異 化 の遅 延 が 原 因 と考 え られ て い る. b.慢 以下で 昇 が 出 現 す る.GFRが15mL/分 に血 清TGの の上 以上の症例 で 未 満 の 症 例 で は 約60% 上 昇 が 認 め ら れ る.血 ンパ クCIII値 の 上 昇 TG血 血 清TG値 やLPL活 性 の低下 は高 症 よ り も早 期 に 認 め られ,GFRが50-60 らびに持 続 的携帯腹膜 透析 法 に よ っ て も,尿 毒 症 性 リ ポ タ ンパ ク異 常 症 は,基 本 的 に は改 善 さ れ な い.ま HD液 中 の重 炭 酸 す る.LDLサ た, 酢 酸,糖 は血 清 脂 質 に有 意 な変 化 を及 ぼ さ な い.CAPD患 者 で は,腹 膜 透 析 液 か らの持 続 的 な糖 吸 収 と腹 膜 か ら透析 液 へ の タ ンパ ク喪 失 がVLDL産 高値 が相対 死亡率 と正相 関 イ ズ の低 下 やIDLの 更 に 詳 細 な検 討 が 必 要 で あ る, 可 能 性 が 強 い と され る リポ タ ンパ ク異 常 は,低 HDL-C血 症 と リ ポ タ ンパ ク(a)の 高 値 あ る い は 低 分 子 量 ア ポ(a)ア イ ソ フ ォー ム で あ る. 4.診 断 と鑑 別 診 断 生 を促 進 す る た め, 発 性 脂 質 異 常 症 と腎 不 全 以 外 の2次 性 脂 質 異 常 症(内 分 泌 疾 患,糖 合 併 す る こ とが多 く,同 異 常 症 に 少 なか らず 影 5. 療 食 事 療 法 と して は,糖 質 を制 限 し,脂 肪 摂 取 を軽 度 増 量 す る と血 中TG値 HD患 者 で は,sd-LDLの 1.5が 最 適 と さ れ,エ は,そ の 産 生 が 増 強 して い る. 低下 するが 者に 産 生 は 健 常 者 に比 して これ らの リポ タ ンパ クの 血 中 滞 留 時 間 は延 長 す る と報 告 され て い る.IDL,LDL の ク リア ラ ンス 時 間 の延 長 は,ア ポBタ る.ま の低 下 に有 効 で あ た,不 飽 和 脂 肪 酸 と飽 和 脂 肪 酸 の 比 は, イ コ サ ペ ン タエ ン酸 を含 む 魚 油 は,透 析 患 者 の 脂 質 異 常 症 を改 善 させ る. ア ポ タ ンパ ク の 動 態 解 析 か ら は,HD患 お い て は,LDLとIDLの 物 摂取 響 を与 え て い る. 者 に比 して,TG値,TC値 が 高 く,LDL リポ タ ンパ ク(a)も 高 値 と な る.ま た , 産 生 は軽 度 で あ るが 尿 病,薬 な ど)が 否 定 さ れ た場 合 に,尿 毒 症 性 リ ポ タ ン パ ク 異 常 症 の 診 断 が 得 られ る.し か し,ネ フ ロ ー ゼ 症 候 群 は 腎 不 全 の原 疾 患 と して 必 然 的 に HD患 -Cと CAPDで 高 値 は,HD や 大 動 脈 硬 化 と相 関 す る 複 数 の 臨 床 研 究 で,心 血 管 疾 患 合 併 と関 連 す る お い て,原 代謝異常 (CAPD)療 な い 場 合 は,TCの リポ タ ンパ ク代 謝 異 常 を有 す る腎 不 全 患 者 に 性 腎不 全 透 析 期 にお け る リポ タンパ ク 血 液 透 析(HD)な 値 が生 命 清 アポ タ mL/分 程 度 で生 じ る こ とが 報 告 され て い る. c.慢 上 昇 が な く,逆 に低TC 血 清 ア ル ブ ミ ン値 が 高 い 例 や 炎 症 ・栄 養 障害 が 報告 はあ るが 尿 毒 症 性 リポ タ ンパ ク代 謝 異 常 は,糸 球 体 濾 は約30%に,15mL/分 透 析 患 者 で は,TCの 値 は 栄 養 障 害 と 関 連 す る た め,TC低 患 者 の冠 血管 疾患 性 腎不 全 の 程 度 と脂 質 変 化 過 率(GFR)が30mL/分 析 患 者 に お け る リポ タ ンパ ク代 謝 異 常 と心 血 管疾 患 予 後 の不 良 に 関連 す る との 報 告 が あ る,し か し, 腎 不 全 で は,腸 管 で 生 成 さ れ る ア ポ タ ンパ ク AIVの d.透 常 ある 運 動 療 法 に つ い て は,HD患 者 で 血 中TG値 を 低 下 させ た との 報 告 が あ る, 薬 物 療 法 と して は,VLDLの TG低 異 化 を 促 進 し, 下 作 用 を 有 す る ク ロ フ ィ ブ レー ト系 薬 が ンパ ク 理 に か な っ て い る,使 用薬 は,蓄 積 に よ る 副作 の 酸 化,カ ル バ ミ レ ー シ ョ ン,糖 化 を促 進 し 用 を 避 け る た め に,肝 代 謝 の ク リノ フ ィ ブ レー (表1)LDL受 容 体 へ の 結 合 低 下 につ なが っ て, トが 安 全 で あ る.ニ コ チ ン酸 エ イ コサ ペ ン タ エ ン酸 もTG低 下 作 用 ,HDL-C増 加 作用 が報 更 に 滞 留 時 間 を延 ば す こ と と な る.ま た,リ ポ タ ンパ ク(a)の 滞 留 時 間 も延 長 す る. 告 さ れ て い る.特 に,ニ コ チ ン酸 は リ ポ タ ン パ ク(a)の 低 下作 用 を 有 す る唯 一 の薬 で あ るが 顔 面 紅 潮 や 熱 感 な ど の副 作 用 が あ り,使 用 時 に 腎不全 治 腎臓症候群(第2版)下 別 冊 日本 臨 躰 新 領 域 別 症 候 群 シ リ ー ズNo.18 は注 意 が 必 要 で あ る. TC,LDL,IDLの CoA還 致死 的心筋梗 塞 と心疾患死 の発症率 を有意 に低 下 させた2軌 高 値 に対 し て は,HMG 元 酵 素 阻 害 薬(ス タ チ ン)が 有 効 で あ る. お わ りに ス タ チ ン を使 用 した 最 近 の大 規 模 多 施 設 ラ ン ダ ム化 比 較 試 験(AURORA試 験SHARP試 験な 尿 毒 症 性 リポ タ ンパ ク異 常 症 の 特 徴 とそ の 成 ど)の 結 果 か ら は,保 存 期 の 腎 障 害 患 者 で は, 因,加 ス タチ ンに よ るTC値 の低下 は冠血 管疾患 を中 ク異 常 症 は,腎 機 能 不 全 の 早 期 か ら透 析 期 まで 心 と した心 血 管 疾 患 発 症 を抑 制 す るが,透 析 患 持 続 し,特 に ス タチ ンの 治療 効 果 は,保 存 期 腎 者 に つ い て は,同 治 療 は心 血 管 疾 患 の発 症 を抑 障 害 で 強 く認 め られ る こ とか ら,腎 障 害 患 者 で 制 しな い 可 能性 が 示 さ れ た.糖 は,で 病 を合 併 す るHD患 者 で は,ス 尿 タチ ン治 療 が 非 え て 治 療 に つ い て概 説 した.リ ポ タ ンパ き る だ け 早 期 か ら脂 質代 謝 異 常 を是 正 す る こ とが 重 要 と考 え られ た. 文 献 1) Bagdade JD, et al: Hypertriglyceridemia: A metabolic consequence of chronic renal failure. N Engl J Med 297: 181-185, 1968. 2) El21Ki_tik bh,l110TICtit.**116Dger5E (2009* 12 31 H NA). 13 M 44: 1-36, 2011. 3) Massry SG, et al: Disorders of lipid metabolism in uremia. 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