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腎臓症候群(第2版)国

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腎臓症候群(第2版)国
別 冊 日本 臨 淋
新 領 域 別 症 候 群 シ リー ズNo.18(2012年3月20日
腎 臓 症 候 群(第2版)国
一 その 他 の腎 臓 疾 患 を含 め て一
X腎
不
全
尿毒症性 リポ タ ンパ ク異常症
発 行)別
刷
樹輔 司生之
秀大 健直正
村 上野橋野
木 三糟 高 岩
不
全
樹
秀
村
木
X腎
毒 症 性 リ ポ タ ンパ ク 異 常 症,高TG血
症,低HDL-C血
之
正
野
岩
Keywords:尿
生
直
橋
高
Uremicdyslipoproteinemia
症,
smalldenseLDL
異 化 の 遅 延 で あ る.原 因 と して は,① リポ タ ン
パ ク のTGを 分 解 す る リポ タ ンパ ク 脂 質 分 解 酵
は じめ に
尿 毒 症 患者 の リ ポ タ ンパ ク代 謝 異 常 の合 併 は,
1968年 のBagdadeら)の
報 告 以 来,数 多 くの報
告 が あ る.我 が 国 の慢 性 透 析 患 者 の死 亡 原 因 は,
2009年 の 統 計 で も約40%が
動 脈 硬 化 を含 む 心
素 の 活 性 低 下,②
リポ タ ンパ ク の組 成 の 変 化,
③ リ ポ タ ンパ ク 受 容 体 の 変 化 な どが 挙 げ られ
る(表1)
カ イ ロ ミ ク ロ ン,超 低 比 重 リ ポ タ ン パ ク
血 管 疾 患 で あ る2}こと を考 え れ ば,尿 毒 症 患 者
(VLDL)を
に 合 併 す る動 脈 硬 化 惹 起 性 の リポ タ ンパ ク代 謝
の 活 性 低 下 は,腎 不 全 あ る い は既 存 の イ ンス リ
異 常 症 は,数 十年 にわ た る 大 きな 臨床 上 の 検 討
ン抵 抗 性 に よ る 同酵 素 の 合 成 低 下 が 一 因 と考 え
課 題 と考 え られ る.
られ る.ま
本 稿 で は,尿 毒 症 性 リポ タ ンパ ク異 常 症 につ
い て,そ
の病 因 と病 態 に加 え て,大 規 模 脂 質 介
入 試 験 か らの知 見 を概 説 す る.
1.概
念
回
尿 毒 症 性 リポ タ ンパ ク異 常 症 は,腎 機 能低 下
を 主 因 と した リポ タ ンパ ク代 謝 異 常 で,血 中 の
た,LPLの
タ ンパ クCIIと
活 性 化 作 用 を有 す る ア ポ
阻 害 作 用 を有 す る ア ポ タ ンパ ク
CIIIの 比(ア ポCII/CIII)の 低 下 がLPL活
下 に,ま
・定 義
分解 す る リポ タ ンパ ク リパ ー ゼ(LPL)
た,繰
性 の低
り返 しの ヘ パ リ ン使 用 や 副 甲状
腺 ホ ル モ ン(prH)の 高 値 がLPLと 肝 性TGリ パ
ー ゼ(HTGL)の
活 性 ・タ ンパ ク量 の 低 下 に 関係
して い る可 能 性 が あ る峨
LPLとHTGLの
活 性 低 下 に よ り,TGの
含有
ト リグ リ セ リ ド(TG)の 増 加 と高 比 重 リポ タ ン
パ ク コ レス テ ロー ル(HDL-C)の
低下 が特徴 で
量 が 多 い 中 間比 重 リポ タ ンパ ク(IDL)と 低 比 重
あ る.後 述 す る よ う に,腎 機 能 障 害 早 期 か ら同
一
H)Lに
様 の リポ タ ンパ ク代 謝 異 常 が存 在 し,透 析 療 法
ンパ クCIIIの 比(ア ポCIII/E)が 増 加 し,LPLに
期 で も これ は 持 続 す る.そ の た め,尿 毒 症 性 リ
対 す る 反 応 性 の低 下 とア ポ タ ンパ クE受 容 体 に
ポ タ ンパ ク異 常 症 は,保 存 期 早 期 ∼ 透 析 期 の長
よ る取 り込 み の低 下 が み られ る.
期 に わ た り認 め られ る.
慢 性 腎不 全 で は,リ
こ で は,
コ レス テ ロー ル に 分 け て説 明 す る.
G異 化
a.T
腎 不 全 で の,リ ポ タ ンパ ク代 謝 の 主 な異 常 は
0047-1852/12/¥60/頁/JCOPY
た,IDL
b.TG合
成
化 が 遅 延 して い る慢 性 腎 不 全 患 者 で
に お け る 同 リポ タ ンパ クの 産 生 充 進 が 軽
度 で も,こ れ が 持 続 す る こ と に よ り,血 清TG
値 に影 響 す る可 能 性 が あ る.特 に,糖 尿 病 合 併
の 腎 不 全 患 者 で は,血 糖 コ ン トロー ル の 不 良が,
VLDLの
合 成 充 進 に つ な が る可 能性 が 指 摘 され
て い る.
HidekiKimura,DaisukeMikami,KenjiKasuno,NaokiTakahashi,Masayuki
DepartmentofGeneralMedicine,FacuhyofMedicalSciences,UniversityofFukui
学 ・検 査 医学
出 現 す る.ま
お い て は ア ポ タ ンパ クEに 対 す る ア ポ タ
VLDL異
は,肝
ポ タ ンパ ク の 代 謝 に影 響
す る種 々 の 要 因 が 存 在 す る(表1).こ
TGと
リポ タ ンパ ク(LDL)が
I wano:
Division
of Nephrology.
福井大学医学部 腎臓 病態内科
腎不全
輔 司
大 健
上 野
三糟
尿毒症性 リポタンパク異常症
78
別 冊 日本 臨 躰
表1尿
新 領 域 別 症 候 群 シ リ ー ズNo.18
毒 症 患 者 に お け る 高m血
化 と除去 の 減少
一
1. リポ タ ンパ ク脂 質分 解 酵 素 活性 の低下
症 の 成 因(文 献3〕よ り改 変)
TG異
(1)
TG合
1.糖 質摂 取 の 増 加
リ ポ タ ン パ ク リパ ー ゼ
2.CAPD透
イ ンス リ ン欠 乏 あ る いは 抵抗 性
3.高
血 清高PTH血
成 の 充進
析 液 か ら の グ ル コ ー ス の 取 り込 み
イ ン ス リ ン 血 症?
症
尿毒症性 活性 阻害物質
ア ポCII/CIIIの
減少
(2) 肝性TGリ パ ー ゼ
(3) レ シ チ ンーコ レ ス テ
ロー ル ア シル転 移酵 素
リポ タ ンパ ク構成 成 分 の 変化
2.
(1) TG過 剰LDL
(2) ア ポ タ ンパ ク構 成 の 変化
ア ポCIII/Eの
増 加(IDL-LDLに
お い て)
(3) リポ タ ンパ ク の化 学 修 飾
カ ル バ ミ レ ー シ ョ ン,糖
3.
化
酸化な ど
リポ タ ンパ クの細 胞 内 取 り込 み の減少
リポ タ ンパ ク受 容 体介 在 性 と非介 在 性
c.コ
び にHDLの
レス テ ロ ー ル 代 謝
血 清 中,リ
ポ タ ンパ ク 中 の コ レス テ ロ ー ル の
変 化 は,VLDL代
謝 の 変 化 か ら2次
と 考 え ら れ て い る.総
に は 著 変 は な い が,血
コ レ ス テ ロ ー ル(TC)値
レ シ チ ン コ レ ス テ ロ ー ル ア シ ル トラ
ン ス フ ェ ラ ー ゼ(LCAT)の
中 のCE産
下 が み られ る.
生 低 下 と,②
転 送 タ ン パ ク(CErp)活
VLDL,IDLLDLへ
活 性 低 下 に よ るHDL
のCEの
ら
転 送減少が原 因 と
病
a.慢
は,CEに
よ びHDLで
の低 下 が,IDLLDLお
合,TGが
HTGLで
蓄積 したIDL,LDLが
態
■
性 腎 不 全 保 存 期 に お け る リポ タ ンパ ク
代謝異常の特徴
にTGが
対する
は,
高値 の場
出現 し,こ れ が
水 解 され る と小 サ イ ズ で 高 比 重 のLDL
(smalldenseLDL:sd-LDL)と
な り,血 中 に増
低 下 はHDL2とHDL3
の 両 者 の 低 下 か ら な る.
腎 機 能 の 低 下 は,リ
も 関 与 す る.リ
ポ タ ンパ ク(a)の 増 加 に
ポ タ ンパ ク(a)は,LDL様
ポ タ ンパ ク で,プ
考 え ら れ る.
3.
ク の 脂 質 構 成 で は,VLDLで
加 す る4,12礼ま た,HDLの
コ レス テ リ ルエ ス テ ル
性 低 下 に よ るHDLか
ポ タ ンパ
TG比
同比 の 上 昇 が 認 め られ る.特
清 中 と リ ポ タ ンパ ク 中 の
コ レ ス テ ロ ー ル エ ス テ ル(CE)低
こ れ は,①
的 に生 ず る
低 下 が 特 徴 で あ る.リ
のリ
ラ ス ミノ ー ゲ ン と高 い ホ モ ロ
ジ ー を有 す る ア ポ タ ンパ ク(a)がmL粒
有 結 合 して い る.ア
子 に共
ポ タ ンパ ク(a)は ク リ ン グ
ル ーIVの 繰 り返 し数 に遺 伝 的 多 型 性 が あ り,繰
り返 し数 が 多 い と分 子 量 が 増 大 し,そ の 血 中 濃
1)血 清 脂 質 と リポ タ ン パ クの 変 化
度 が 低 下 す る.高
慢 性 腎不 全 保 存 期 に お け る血 清 脂 質 異 常 の 特
す る リ ポ タ ンパ ク(a)で は,軽 度 の 腎 機 能 低 下
徴 は,TGの
上 昇 とHDL-Cの
と リ ン脂 質(PL)は,正
常 あ る い は 低 下 して い
る こ とが多 い.た だ し,ネ
併 例 で は,高
低 下 で あ る.TC
フローゼ症候群の合
コ レス テ ロ ー ル血 症 が 高 頻 度 に認
め られ る.
リポ タ ンパ クで は,VLD1とIDLの
分 子 の ア ポ タ ンパ ク(a)を 有
時 期 か ら血 中濃 度 が 増 加 す る こ とが あ る.
2)ア
ポ タ ンパ ク の 変 化
慢 性 腎 不 全 患 者 の 最 も特 徴 的 な アポ タ ンパ ク
の 変 化 は,血 清 ア ポ タ ンパ クCIII値 の 著 明 な 増
加 で あ る.ま た,ア ポ タ ンパ クAIとAII値
増加 な ら
下 す る と の 報 告 が 多 い.こ
は低
れ に対 し,ア ポ タ
ンパ クCI,CIIと
ア ポ タ ンパ クEは ,通 常 は正
常 域 で あ る.ア ポ タ ンパ クB100は,正
い は軽 度 上昇 が 認 め られ る.た だ し,糖 尿 病 や
ネ フ ロ ー ゼ症 候 群 の 合 併 が あ れ ば
クBとEの
アポ タ ンパ
上 昇 が 認 め られ る こ とが 多 い.
血 中 濃 度 の 上 昇 が 報 告 され てお り,こ れ
は アポ タ ンパ クA[Vの
腎 に お け る異 化 の遅 延 が
原 因 と考 え られ て い る.
b.慢
以下で
昇 が 出 現 す る.GFRが15mL/分
に血 清TGの
の上
以上の症例 で
未 満 の 症 例 で は 約60%
上 昇 が 認 め ら れ る.血
ンパ クCIII値 の 上 昇
TG血
血 清TG値
やLPL活
性 の低下
は高
症 よ り も早 期 に 認 め られ,GFRが50-60
らびに持 続 的携帯腹膜 透析
法 に よ っ て も,尿 毒 症 性 リ ポ タ ンパ
ク異 常 症 は,基 本 的 に は改 善 さ れ な い.ま
HD液
中 の重 炭 酸
す る.LDLサ
た,
酢 酸,糖
は血 清 脂 質 に有 意
な変 化 を及 ぼ さ な い.CAPD患
者 で は,腹 膜
透 析 液 か らの持 続 的 な糖 吸 収 と腹 膜 か ら透析 液
へ の タ ンパ ク喪 失 がVLDL産
高値 が相対 死亡率 と正相 関
イ ズ の低 下 やIDLの
更 に 詳 細 な検 討 が 必 要 で あ る,
可 能 性 が 強 い と され る リポ タ ンパ ク異 常 は,低
HDL-C血
症 と リ ポ タ ンパ ク(a)の 高 値 あ る い
は 低 分 子 量 ア ポ(a)ア イ ソ フ ォー ム で あ る.
4.診
断 と鑑 別 診 断
生 を促 進 す る た め,
発 性 脂 質 異 常 症 と腎 不 全 以 外 の2次
性 脂 質 異 常 症(内 分 泌 疾 患,糖
合 併 す る こ とが多 く,同 異 常 症 に 少 なか らず 影
5.
療
食 事 療 法 と して は,糖 質 を制 限 し,脂 肪 摂 取
を軽 度 増 量 す る と血 中TG値
HD患
者 で は,sd-LDLの
1.5が 最 適 と さ れ,エ
は,そ の 産 生 が 増 強 して い る.
低下 するが
者に
産 生 は 健 常 者 に比 して
これ らの リポ タ ンパ クの 血 中 滞 留
時 間 は延 長 す る と報 告 され て い る.IDL,LDL
の ク リア ラ ンス 時 間 の延 長 は,ア ポBタ
る.ま
の低 下 に有 効 で あ
た,不 飽 和 脂 肪 酸 と飽 和 脂 肪 酸 の 比 は,
イ コ サ ペ ン タエ ン酸 を含
む 魚 油 は,透 析 患 者 の 脂 質 異 常 症 を改 善 させ る.
ア ポ タ ンパ ク の 動 態 解 析 か ら は,HD患
お い て は,LDLとIDLの
物 摂取
響 を与 え て い る.
者 に比 して,TG値,TC値
が 高 く,LDL
リポ タ ンパ ク(a)も 高 値 と な る.ま
た
,
産 生 は軽 度 で あ るが
尿 病,薬
な ど)が 否 定 さ れ た場 合 に,尿 毒 症 性 リ ポ タ ン
パ ク 異 常 症 の 診 断 が 得 られ る.し か し,ネ フ
ロ ー ゼ 症 候 群 は 腎 不 全 の原 疾 患 と して 必 然 的 に
HD患
-Cと
CAPDで
高 値 は,HD
や 大 動 脈 硬 化 と相 関 す る
複 数 の 臨 床 研 究 で,心 血 管 疾 患 合 併 と関 連 す る
お い て,原
代謝異常
(CAPD)療
な い 場 合 は,TCの
リポ タ ンパ ク代 謝 異 常 を有 す る腎 不 全 患 者 に
性 腎不 全 透 析 期 にお け る リポ タンパ ク
血 液 透 析(HD)な
値 が生 命
清 アポ タ
mL/分 程 度 で生 じ る こ とが 報 告 され て い る.
c.慢
上 昇 が な く,逆 に低TC
血 清 ア ル ブ ミ ン値 が 高 い 例 や 炎 症 ・栄 養 障害 が
報告 はあ るが
尿 毒 症 性 リポ タ ンパ ク代 謝 異 常 は,糸 球 体 濾
は約30%に,15mL/分
透 析 患 者 で は,TCの
値 は 栄 養 障 害 と 関 連 す る た め,TC低
患 者 の冠 血管 疾患
性 腎不 全 の 程 度 と脂 質 変 化
過 率(GFR)が30mL/分
析 患 者 に お け る リポ タ ンパ ク代 謝 異 常
と心 血 管疾 患
予 後 の不 良 に 関連 す る との 報 告 が あ る,し か し,
腎 不 全 で は,腸 管 で 生 成 さ れ る ア ポ タ ンパ ク
AIVの
d.透
常 ある
運 動 療 法 に つ い て は,HD患
者 で 血 中TG値
を
低 下 させ た との 報 告 が あ る,
薬 物 療 法 と して は,VLDLの
TG低
異 化 を 促 進 し,
下 作 用 を 有 す る ク ロ フ ィ ブ レー ト系 薬 が
ンパ ク
理 に か な っ て い る,使 用薬 は,蓄 積 に よ る 副作
の 酸 化,カ
ル バ ミ レ ー シ ョ ン,糖 化 を促 進 し
用 を 避 け る た め に,肝 代 謝 の ク リノ フ ィ ブ レー
(表1)LDL受
容 体 へ の 結 合 低 下 につ なが っ て,
トが 安 全 で あ る.ニ コ チ ン酸 エ イ コサ ペ ン タ
エ ン酸 もTG低 下 作 用 ,HDL-C増
加 作用 が報
更 に 滞 留 時 間 を延 ば す こ と と な る.ま た,リ ポ
タ ンパ ク(a)の 滞 留 時 間 も延 長 す る.
告 さ れ て い る.特
に,ニ コ チ ン酸 は リ ポ タ ン
パ ク(a)の 低 下作 用 を 有 す る唯 一 の薬 で あ るが
顔 面 紅 潮 や 熱 感 な ど の副 作 用 が あ り,使 用 時 に
腎不全
治
腎臓症候群(第2版)下
別 冊 日本 臨 躰
新 領 域 別 症 候 群 シ リ ー ズNo.18
は注 意 が 必 要 で あ る.
TC,LDL,IDLの
CoA還
致死 的心筋梗 塞 と心疾患死 の発症率 を有意 に低
下 させた2軌
高 値 に対 し て は,HMG
元 酵 素 阻 害 薬(ス タ チ ン)が 有 効 で あ る.
お わ りに
ス タ チ ン を使 用 した 最 近 の大 規 模 多 施 設 ラ ン ダ
ム化 比 較 試 験(AURORA試
験SHARP試
験な
尿 毒 症 性 リポ タ ンパ ク異 常 症 の 特 徴 とそ の 成
ど)の 結 果 か ら は,保 存 期 の 腎 障 害 患 者 で は,
因,加
ス タチ ンに よ るTC値
の低下 は冠血 管疾患 を中
ク異 常 症 は,腎 機 能 不 全 の 早 期 か ら透 析 期 まで
心 と した心 血 管 疾 患 発 症 を抑 制 す るが,透 析 患
持 続 し,特 に ス タチ ンの 治療 効 果 は,保 存 期 腎
者 に つ い て は,同 治 療 は心 血 管 疾 患 の発 症 を抑
障 害 で 強 く認 め られ る こ とか ら,腎 障 害 患 者 で
制 しな い 可 能性 が 示 さ れ た.糖
は,で
病 を合 併 す るHD患
者 で は,ス
尿
タチ ン治 療 が 非
え て 治 療 に つ い て概 説 した.リ ポ タ ンパ
き る だ け 早 期 か ら脂 質代 謝 異 常 を是 正 す
る こ とが 重 要 と考 え られ た.
文
献
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