真菌感染症分野が直面している薬剤耐性の現状

今日の話題
真菌感染症分野が直面している薬剤耐性の現状
農業から医療，越境する薬剤耐性
本邦において（深在性）真菌症治療に使用される抗真
域に L98H アミノ酸置換を導入する変異を保持したア
菌薬は，アゾール系，キャンディン系，ポリエン系，ピ
ゾール耐性株が，複数の患者より分離されたと報告され
リミジン系の 4 クラス 8 剤に限られている．真菌感染の
(3)
た（ただし分離年は 2002∼2006 年）
．この変異を含む
早期診断の困難さも相まって，主要な真菌症のカンジダ
遺伝子配列（
症，アスペルギルス症，クリプトコックス症の治療成功
再構成株を作製したところ，
率は低い．さらに，主要な抗真菌薬に対する耐性株の検
倍以上に増大し，すべてのアゾール剤に耐性化したこと
出が近年増加傾向にあり，深刻な状況に直面している．
から，この変異と耐性化の関係性が証明された（図 1）．
現時点で，薬剤耐性株の検出と治療成功率の間に明確な
最も重要な点は，これらの株が分離された患者のうち少
相関が示されていないが，持続的な投薬が耐性化の要因
なくとも 4 人はアゾール薬による治療を受けていなかっ
と考えられており，治療経過とともに起因菌の薬剤耐性
たことにあり，感染時にはすでにこの変異（耐性化機
をモニターする必要性は高い．しかしながら最近にな
構）を獲得していたと考えられた．
り，投薬履歴と関係のない耐性株が欧州を中心として検
出され始め，環境要因による抗真菌剤への耐性化問題が
顕在化してきた．
病原性真菌
TR34/L98H）をクローニングして
の遺伝子発現が 8
論 文 中 で Mellado ら が 考 察 し て い た よ う に，
が環境中でアゾール系化合物による暴露を経験
し耐性を獲得したとの推測を支持する状況証拠が，その
による肺アスペルギ
後いくつかの研究グループにより提示された．1）花壇
ルス症は，多くの場合でアゾール薬による治療が第一選
やコンポスト，茶畑などの外環境，および病院の外周や
択となるため，この薬に耐性化することは治療戦略の大
内部の空調などからも，TR34/L98H 変異をもつ耐性
株が検出された (4)（オランダの土壌からの分
きな制限となる．1997 年に初めてアゾール耐性
株が検出されて以来，治療過程で生じる耐性株
離頻度は 12％）．2）医療用アゾール薬と化学構造が類
は現在世界各地で報告されている．本邦でも臨床分離株
似した脱メチル化阻害剤（DMI 剤）がアゾール農薬と
のうち 1.75∼7.1％がアゾール薬に耐性を示すデータが報
して作物保護，木材保護に世界中で広く使用されてい
告された
(1, 2)
．これらの耐性化メカニズムは詳細に調べ
る (4)（世界の農薬総売上の 1/3 以上を DMI 剤が占める）
．
られており，多くの場合は薬剤標的分子の Cyp51A タン
3）TR34/L98H 変 異 を も つ
パク質（ラノステロール 14-α-脱メチル化酵素）にアミ
DMI 剤にも耐性を示す (4)．4）DMI 剤耐性株として環境
ノ酸変異が導入され，薬剤親和性の低下が阻害効果低減
中から分離されたミドリカビ病菌（
の原因と考えられている．2007 年オランダの Mellado ら
のグループによって，
遺伝子のプロモーター領
域に 34 bp のタンデムリピート（TR），およびコード領
株 は， 複 数 の
）
，リンゴ黒星病菌（
星病菌（
），モモ灰
）などの株にも，ラノステ
ロール 14-α-脱メチル化酵素遺伝子（
）のプロモー
図 1 ■‘環境由来’アゾール薬耐性
に見いだされた耐性機構
化学と生物 Vol. 53, No. 5, 2015
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ター領域にさまざまな長さのタンデムリピートが発見さ
(5)
れ，
が高発現していた ．上記の事実はいずれも
直接的な証拠ではないものの，DMI 剤に暴露された植
し，省力的な医療用抗真菌薬の開発を進められる可能性
がある．
有望な例として，真菌特異的なシグナル伝達経路であ
が環境中に散
る浸透圧応答（HOG）経路に作用する農薬有効成分フ
布された（残存する）アゾール農薬にさらされることで
ルジオキソニルが挙げられる (7)．この化合物はピロール
耐性を選択的に獲得した可能性を示唆している．この農
環を有し，外用水虫薬の成分として用いられるピロール
薬原因説にはまだ議論の余地があるが，確実に言えるこ
ニトリンと似た構造をもつ．モデル糸状菌
物病原菌のケースと同様に，
とはすでに環境中に一定数の医療用アゾール薬耐性を示
す株が存在するということだ．
現 時 点（2014 年 11 月） で TR34/L98H 変 異 を も つ
が日本で検出されたという報告はない．しか
における解析から，ヒスチヂンキナーゼ分子
NikA を標的として下流の HOG 経路を異常に活性化させ
ることで，細胞機能を破綻させ生育阻害するという作用
機序が示されている (8)．フルジオキソニルおよびピロー
し，オランダからの報告に端を発して欧州ではイギリ
ルニトリンは
ス，フランス，ドイツなどほかにも多数の国で，そして
効果を示し，HOG 経路の異常活性化も確認された (9)．
インド，イラン，中国のアジア地域からも報告され始め
したがって，本経路は植物病原糸状菌のみならず，ヒト
(6)
に対しても優れた生育阻害
ている ．これらの地域で分離された株の遺伝系統を比
病原真菌においても抗真菌剤のターゲットとして機能す
較すると，欧州の株間では遺伝的なバリエーションは比
ることが示唆された．本経路を標的とする新たな化合物
較的小さく，TR34/L98H 変異の発生は共通の祖先を有
探索は，シグナル伝達下流因子の発現応答を利用したレ
(4)
すると推測できる ．一方でインドやイランの分離株
ポーターシステムの導入により，効率的な評価アッセイ
は，これらの地域で独立に変異が発生したのか，あるい
が可能となっており，新規候補化合物の発見が期待され
は欧州系統株が拡散される過程で交雑を繰返した結果で
る (10)．
あるのか結論は出ていない．2009 年には，新たなタイ
農業分野で使用される DMI 剤が，垣根を越えて医療
プ の‘環 境 由 来’ ア ゾ ー ル 薬 耐 性 株（TR46/Y121F/
用アゾール薬の耐性をもたらすことは，薬剤耐性細菌の
T289A）がオランダで検出され，続いてベルギー，イ
来歴をたどれば予期できた事象かもしれない．今後わが
ン ド， タ ン ザ ニ ア と 広 が り を 見 せ て い る (4)． 前 述 の
国でも，DMI 剤使用土壌における耐性株発生や，海を
TR34/L98H 変異を保有する株とは遺伝系統が遠く離れ
越えて飛来するアゾール耐性
ており，独立して発生した耐性株と考えられる．このよ
注視する必要がある．その一方で，農薬からの抗真菌薬
うに，ある地域で発生した耐性株は短期間のうちに国境
創製という境を取り払った視点も生まれており，継続的
を越えて拡散し，さらに新たな機構をもつ耐性株が今後
な新規薬剤創出に有効なパイプラインとなるかもしれな
も断続的に出現していく脅威にわれわれはさらされてい
い．
る．
真菌症治療のオプションを増やすべく，新たな抗真菌
薬の開発研究が世界中で進められている．しかし，ヒト
と同じ真核細胞であることから薬剤標的が限られてしま
い，真菌に特異的な細胞壁合成（キャンディン系）やエ
ルゴステロール合成（アゾール系）以外の新たな作用機
序を狙った阻害剤の開発は困難を極めている．翻って農
薬に目を向けると，数多くの薬剤が抗菌剤として登録さ
れており，DMI 剤以外にも多様な活性を示す薬剤を見
つけることができる，これらの抗菌剤には，作用機序の
よくわかっていないものも含まれており，
に対して卓越した生育阻害活性を示す化合物も存在す
る．したがって，農薬およびその類縁化合物をリードと
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株に対して
1) M. Tashiro, K. Izumikawa, A. Minematsu, K. Hirano, N.
Iwanaga, S. Ide, T. Mihara, N. Hosogaya, T. Takazono, Y.
Morinaga
:
, 56, 584
(2012).
2) K. Kikuchi, A. Watanabe, J. Ito, Y. Oku, T. Wuren, H.
Taguchi, K. Yarita, Y. Muraosa, M. Yahiro, T. Yaguchi
:
, 20, 226 (2014).
3) E. Mellado, G. Garcia-Effron, L. Alcazar-Fuoli, W. J. G.
Melchers, P. E. Verweij, M. Cuenca-Estella & J. L. Rodriguez-Tudela:
, 51, 1897
(2007).
4) A. Chowdhary, S. Kathuria, J. Xu & J. F. Meis:
, 9, e1003633 (2013).
5) R. Becher & S. G. R. Wirsel:
,
95, 825 (2012).
6) E. Vermeulen, K. Lagrou & P. E. Verweij:
, 26, 493 (2013).
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7) K. Kojima, Y. Takano, A. Yoshimi, C. Tanaka, T. Kikuchi
& T. Okuno:
, 53, 1785 (2004).
8) D. Hagiwara, Y. Matsubayashi, J. Marui, K. Furukawa,
T. Yamashino, K. Kanamaru, M. Kato, K. Abe, T.
Kobayashi & T. Mizuno:
,
71, 844 (2007).
9) D. Hagiwara, A. Takahashi-Nakaguchi, T. Toyotome, A.
Yoshimi, K. Abe, K. Kamei, T. Gonoi & S. Kawamoto:
, 6, e80881 (2013).
10) 阿部敬悦，古川健太郎，水谷 治，藤岡智則，長谷川史
彦：抗カビ剤のスクリーニング方法，特開 2006-280372
(2006).
（萩原大祐，千葉大学真菌医学研究センター）
プロフィル
萩原 大祐（Daisuke HAGIWARA）
＜略 歴＞2000 年 早 稲 田 大 学 理 工 学 部 卒
業／2006 年名古屋大学大学院生命農学研
究科博士課程修了／2007 年東北大学日本
学術振興会特別研究員（PD）／2010 年中央
大学理工学部 NEDO 博士研究員／2011 年
千葉大学真菌医学研究センター特任助教，
現在に至る＜研究テーマと抱負＞病原真菌
の薬剤耐性機構，環境応答機構の解明＜趣
味＞家庭菜園，読書，スターバックスめぐ
り
Copyright © 2015 公益社団法人日本農芸化学会
化学と生物 Vol. 53, No. 5, 2015
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