妊娠に伴う内因性鎮痛と慢性侵害刺激に対する 脊髄における薬理学的

oも3。 ㌻1
〔
妊 娠 に伴 う 内 因 性 鎮 痛 と慢 性 侵 害 刺 激 に 対 す る
脊 髄 に お け る薬 理 学 的 、 電 気 生理 学 的 検 討
(課 題 番 号13671559)
平成13年
度 ∼ 平 成14年
度 科 学 研 究 費 補 助 金(基
盤 研 究(C)(2))研
究 成果報告書
平 成15年3月
研究代表者
岩
崎
寛
(旭川医科大学 医学部教授 、
は
し
が
き
研 究経 費
平 成13年 度
平 成14年 度
1,500千
計
2,200千
円
700千
円
円
研 究発 表
6
発
1.横
表
論
文
浜 洋 也,間
宮 敬 子,岡
田 華 子,高
畑
治,岩
崎
寛;妊
娠 に 伴
う 内 因 性 鎮 痛 の 末 梢 神
経 に 対 す る 抗 侵 害 効 果.Pha皿acoanesthesiology,13(1),2001
2,間
宮 敬 子,岡
田 華 子,横
浜 洋 也,仙
石 和 文,高
畑
治,岩
崎
寛;妊
娠
に 伴 う 内 因 性 鎮 痛
機 構 の 末 梢 神 経 知 覚 伝 導 系 に 対 す る 抑 制 効 果.JournalofAnesthesia,15,2001
3.KeikoMamiya,HiroyaYokohama,NoriakiMamiya,OsamuTakahata,HiroshiIwasaki;
PregnancyIncreasesCutaneouspainThresholdstoElectricalandChemicalStimuliinthe
Rats.Anesthesiology,95(A748),20014.ShuanglinHao,OsamuTakahata,HiroshiIwasaki;Antinociceptiveinteractionbetween
spinalclonidineandlidocaineintheratformalintest.AnesthesiaandAnalgesia,92(733738),2001
5.ShuanglinHao,OsamuTakahata,KeikoMamiya,HiroshiIwasaki;Sevoflurane
suppressesnoxiousstimulus-evokedexpressionofFos-likeimm皿oreactivityintherat
spinalcordviaactivationofendogenousopioidsystems.LifeSciences,71(571-580),2002
6.横
浜 洋 也 、 間 宮 敬 子
、 岡 田 華 子 、 高 畑
治 、 岩 崎
寛;妊
娠
に 伴
う 内 因 性 鎮 痛
の
末 梢 神 経 に 対 す る 抗 侵 害 効 果.Pharmacoanesthesiology,14(1),2002
?.ShuanglinHao,KeikoMamiya,OsamuTakahata,HiroshiIwasaki;Nifedipinepotentiates
theautinociceptiveeffectofendomorphin-1microinjectedintotheperiaqueductalgray
inrats.AnesthesiaandAnalgesia,96(1065-1071),2003
学会発表
1.KeikoMamiya,HiroyaYokohama,NoriakiMamiya,OsamuTakahata,HiroshiIwasaki;
PregnancyIncreasesCutaneouspainThresholdstoElectricalandChemicalStimuliin
theRats.AmericanSocietyofAnesthesiologist,2001.10.15
2.横
浜 洋 也,間
宮 敬 子,岡
田 華 子,高
経 に 対 す る 抗 侵 害 効 果.日
3.間
宮 敬 子,岡
田 華 子,横
本 麻 酔
畑
浜 洋 也,仙
治,岩
崎
寛;妊
娠 に伴 う 内 因性 鎮 痛 の 末 梢 神
・薬 理 学 会,2001.6.9
石 和 文,高
畑
治,岩
機 構 の 末 梢 神 経 知 覚 伝 導 系 に 対 す る 抑 制 効 果.日
崎
寛;妊
娠 に伴 う内 因 性 鎮 痛
本 麻 酔 科 学 会,2001.10.15
発 表 論
文
妊娠 に伴 う内因性鎮痛 の末梢 神経 に対す る抗侵 害効果
横 浜洋也 、岡田華子 、間宮敬子 、高畑
治 、岩崎
寛
旭川医科大学 麻酔科蘇生科
【は じめ に】 妊 娠 や 分 娩 とい う生 理 的 現 象 は 麻 酔 薬 や 鎮 痛 薬 の 必 要 量 を減 少 させ る可 能 性
が 指摘 され て お り、 これ に は エ ン ドル フ ィ ン な どの 内 因性 鎮 痛 物 質 が 関 与 して い る と考 え
られ て い る 。 この 内 因 性 鎮 痛 機 構 に よ る痙 痛 閾 値 は 妊 娠 末 期 、分 娩 後 早 期 に有 意 に上 昇 し、
ナ ロキ ソ ンに よ り拮 抗 され る こ とが 確 認 され て い る。 今 回 我 々 は定 量 的 神 経 選 択 性 末 梢 神
経 機 能 測 定 装 置 で あ るNeurometer(Neurotron社)を
用 い この 内 因 性 鎮 痛 機 構 に 対 す る反
応 を検 討 した の で報 告 す る 。
【対 象 お よび 方 法 】 対 象 はSD系
り2000Hz、200Hz、5Hz(そ
雌 性 ラ ッ ト(8∼12週13匹)と
した 。Neurometerに
れ ぞれ 、Aβ 、Aδ 、C繊 維 に対 す る侵 害 刺 激)の
よ
知 覚 閾 値(CPT)
を測 定 し、 コ ン トロー ル 値 と した 。 ラ ッ トの 膣 粘 膜 の細 胞 診 に て性 周 期 を観 察 し、適 切 な
時 期 に 交 尾 させ 、 粘 液 栓 が 認 め られ た 時 を妊 娠第1日
目で あ るが 、 妊 娠7日
目、14日
値 は コ ン トロー ル 値 を100%と
は分 散 分 析 お よ びTukey-Kramer検
【結 果】CPT値
目、21日
と した 。 通 常 ラ ッ トの 出産 は22日
目、 出産 後7日
目のCPTの
値 を観 察 した 。 測 定
し、 そ の 変 化 率 を平 均 値 ±標 準 偏 差 で 表 示 した 。 統 計 処 理
定 を用 い危 険 率5%以
は侵 害 刺 激 に 対 して2000Hz、200Hzで
下 で 有 意 差 あ りと した 。
は 妊 娠 後 期 に5Hzで
は妊 娠 中期 ・
後 期 に コ ン トロー ル 群 と比 較 して 有 意 に上 昇 して い た 。
【
結語】妊娠に伴 う内因性鎮痛 は これ までに知 られ て いる急性癖 のみ な らず 、慢性痛 に も
有 意 で あ る こ とが 示 唆 され た 。
妊娠に伴 う内因性鎮痛機構の末梢神経知覚伝導系 に対す る抑制効果
Theeffectsofpregnancy-inducedanalgesiaonsensoryprocessingoftheperipheral
nervesinrats
間宮敬 子、岡田華子、横浜洋也、仙石和文 、高 畑
治、岩崎
寛
旭川医科大学麻酔科蘇生科
【は じめ に】 妊 娠後 期 に は ナ ロキ ソ ンに よ り拮 抗 され る 内 因 性 鎮 痛 機 構 が あ る こ とが 知 ら
れ て い る 。 これ ま で の 研 究 で は体 性侵 害 刺 激 や 内臓 性 侵 害 刺 激 に 対 す る 反 応 が 報 告 され て
い る。 しか し、 炎 症 性 侵 害 刺 激 に対 す る反 応 、末 梢 知 覚 神 経 に対 す る抗 侵 害 効 果 に つ い て
は知 られ て いな い。 今 回 我 々は 、妊 娠 に伴 う内 因性 鎮 痛 機 構 の 炎症 性 痙 痛 お よ び末 梢 知 覚
神 経 に対 す る有 効 性 を検 討 した 。
【対 象 お よ び方 法 】実 験1:SD系
雌性 ラ ッ ト(体 重250-3509)を
用 い た 。妊 娠 群(n=12)
は膣 粘 液 に て性 周 期 を観 察 し、適 切 な 時 期 に 交 尾 させ 、粘 液 栓 が 認 め られ た 時 を妊 娠 第1
日 と した 。 非妊 娠 対 照 群(n=12)お
日)に
よび 妊 娠 群 の 妊 娠 第21日(通
ホ ル マ リンテ ス トを行 いそ の 行 動 を観 察 した 。 実 験2:末
はニ ュー ロ メー タ(R)(ニ
ュー ロ トロン社 製)を
常 ラ ッ トの 出産 は22
梢 知 覚 神 経 に対 す る作 用
用 い、 種 々の 周 波 数刺 激 に対 す る知 覚 閾
値 を測 定 す る こ と に よ り評 価 した 。測 定 は妊 娠前 、 妊 娠7日
、14日
、21日
目、 出 産7日
目に行 った 。
【結 果 】 実 験1=ホ
た 。実 験2=Aδ
ル マ リンテ ス トの第1相
、Aβ 、C繊
維 と も妊 娠21日
、2相
と も有 意 な 痙 痛 閾 値 の 上 昇 が 認 め られ
目 に妊 娠 前 と比 較 して 有 意 に 知 覚 閾 値 の 上
昇 が認 め られ た 。
【結論 】 妊 娠 末 期 に 認 め られ る内 因 性 鎮 痛 機 序 は これ ま で の 研 究 で報 告 され て き た急 性 痛
の み な らず 、 慢 性 痛 に 対 して も有 効 で あ る こ とが 示 唆 され た 。
PregnancyIncreasesCutaneousPainThresholdstoElectricalandChemicalStimuliinthe
Rats
1=eikoMa〃2か
α,M.D.ノ11かoッ
α}'okoha〃za,ル
匠D.∫ ハToriakiルfa〃aiya,ル1D.ノOsa〃zuTakahata,
M.D.,Ph.D.;HiroshiIwasaki,M.D.,Ph.D.,Prof.
DepartmentofAnesthesiology,AsahikawaMedicalCollege,Asahikawa,Hokkaido,Japan
Introduction:Increasesinpainthresholdstothermalandmechanicalstimulihavebeenobserved
du血gpregnancyinavarietyoflaboratoryanimalsandhumans(1,2).Itis血
ifpregnancywillaffectcutaneouspainthresholdstoelectricalandchemicalstimuli(e.g.
formalin).Inthepresentstudy,weaimedtoexamine,inrats,theeffectsofpregnancyonpain
behaviorsinducedbyelectricalstimulationoftheperipheralreceptivefields,orbysubcutaneous
injectionofformalinintothehindpaw.
Methods:1.Formalintest:Atotalof24femaleSprague-Dawleyratsweighingbetween250-350
gwereused,12pregnantratsand12non-pregnantratsascontrol.Theexacttimeofpregnancy
wasdeterminedbythedetectionofmucousplugsinthecage.Formalintestswereperformedon
the21stdayofgestation(1daypriortodelivery)bysubcutaneousinjectionof501formalin(5%)
㎞to止eventralsurfaceof止ehindpawineachrat.Thenumberofh血d-pawflincheswas
countedfor60min(includingphaselandphase2)aftertheinitialinjection,andcompared
betweenexperimentalandcontrolrats.2.Painthresholdstoelectricalstimulationofthehind
paw.Atotalof13pregnantratswereusedinthisstudy.Eachratswastestedforpainthreshold
beforepregnancybyapplyingdifferent丘equencies(2000Hz,250Hzand5Hz)ofelectrical
stimulationtothehindpawusingaNeurometer(Neurotoron,Inc.Baltimore,MD,USA)to
determinethecurrentperceptionthreshold(CPT).Different丘equenciesemployedherewere
usedtoselectivelyactivatedifferentfibers(e.g.A,AandC).Allratsweretestedagainon7,14,
and21daysofgestation,and7daysafterparturition.Painthresholdwasdefinedasthe
minimumelectricCurren仙atrequiredtoevokesquealingof止erat.
3.S伽istics.Differencesin止enumberofformalin-inducedfoot且inchbetweenpregnantand
controlratswereanalyzedusingStudent'st-test.Datawereexpressedasmean±S.D.
Differencesinthepainthresholdtoelectricalstimulationbetweendifferentgroupsofratwere
testedusingtwo-wayrepeatedANOVAfollowedbyposthoccomparison.
P<0.05wasconsideredasstatisticallysignificant.
Results:Informalintests,thenumbersofhind-pawflinchesinpregnantratsweresignificantly
lowerinbothphase1(control:43.89±9.4vs.pregnant:21.75±13.5)andphase2(control:
715.86圭219.38vs.pregnant:476.3圭257.06)1血ancontrolgroup(p<0.05).InCPTtests,止e
currentthresholds(inmA)inpregnantrats(2000Hz:4.42±1.16;250Hz:4.58±1.19;SHz:7.7
3.17)weresignificantlyhigherthancontrols(2000Hz:2.87±0.89,250Hz:3.13±1.33;SHz:
4.07±1.46)atallthree丘equenciesonday210fgestation(P<0・05)・
Conclusions:Resultssuggestthatpregnancycanincreasecutaneouspainthresholdstoelectrical
aswellaschemicalstimuli.
1)Science1980;210:193-195.
2)Anesthesiology1991;927-933.
Anesthesiology2001;95:A748
2001ASAMeetingAbstracts.
㎞o㎜,however,
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A-748
0ctober15,2001,2:00:00PM-4:00:00PM,MorialConventionCenter,RoomH
PregnancyIncreasesCutaneousPainThresholdstoElectricalandChemicalStimuliinthe
Rats
KeikoMamiya,M.D.;HiroyaYokohama,M.D.;NoriakiMamiya,M.D.;OsamuTakahata,
MD.,P乃.D.,・
」
日Fか05乃∫1レvasaki,MDりP乃.D.,Prof.
DepartmentofAnesthesiology,AsahikawaMedicalCollege,Asahikawa,Hokkaido,Japan
Introduction:Increasesinpainthresholdstothermalandmechanicalstimulihavebeenobserved
du血gpregnancyinavarietyoflaboratoryanimalsandhumans(1,2).Itisunknown,however,
ifpregnancywillaffectcutaneouspainthresholdstoelectricalandchemicalstimuli(e.g.
formalin).Inthepresentstudy,weaimedtoexamine,inrats,theeffectsofpregnancyonpain
behaviorsinducedbyelectricalstimulationoftheperipheralreceptivefields,orbysubcutaneous
injectionofformalinintothehindpaw.
Me止ods:1.Formalintest:Atotalof24femaleSprague-Dawleyratsweighingbetween250-350
gwereused,12pregnantratsand12non-pregnantratsascontrol.Theexacttimeofpregnancy
wasdeterminedbythedetectionofmucousplugsinthecage.Formalintestswereperformedon
the21stdayofgestation(1daypriortodelivery)bysubcutaneousinjectionof501formalin(5%)
血totheventralsurfaceofthehindpaw血eachrat.Thenumberofhind-pawflincheswas
countedfor60min(includingphaselandphase2)aftertheinitialinjection,andcompared
betweenexperimentalandcontrolrats.2.Painthresholdstoelectricalstimulationofthehind
paw.Atotalof13pregnantratswereusedinthisstudy.Eachratswastestedforpainthreshold
beforepregnancybyapplyingdifferentfrequencies(2000Hz,250HzandsHz)ofelectrical
stimulationtothehindpawusingaNeurometer(Neurotoron,Inc.Baltimore,MD,USA)to
determinethecurrentperceptionthreshold(CPT).Different丘equenciesemployedherewere
usedtoselectivelyactivatedifferentfibersEe.g.A,AandC).Allratsweretestedagainon7,14,
and21daysofgestation,and7daysafterparturition.Painthresholdwasdefinedasthe
1皿 ㎡mumelectricCurren仙atrequiredtoevokesquealingof止erat.
3.Statistics.Differencesin止enumberofformalin-inducedfootflinchbetweenpregnantand
controlratswereanalyzedusingStudent'st-test.Datawereexpressedasmean±S.D.
Differencesinthepainthresholdtoelectricalstimulationbetweendi脆rentgroupsofratwere
testedusingtwo-wayrepeatedANOVAfollowedbyposthoccomparison.
P<0.05wasconsideredasstatisticallysignificant.
Results:Informalintests,thenumbersofhind-pawninches血pregnantratsweresignificantly
lowerinbothphase1(control:43.89±9.4vs.pregnant:21.75±13.5)andphase2(control:
715.86±219.38vs.pregnant:476.3±257.06)thancontrolgroup(p<0.05).InCPTtests,the
currentthresholds(inmA)inpregnantrats(2000Hz:4.42±1.16;250Hz:4.58±1.19;SHz:7.7
3.17)weresignificantlyhigherthancontrols(2000Hz:2.87±0.89,250Hz:3.13±1.33;SHz:
4.07圭1.46)atallthree丘equenciesonday210fgestation(P<0.05).
Conclusions:Resultssuggestthatpregnancycanincreasecutaneouspainthresholdstoelectrical
aswellaschemicalstimuli.
1)Science1980;210:193-195.
2)Anesthesiology1991;927-933.
Anesthesiology2001;95:A748
2001ASAMeetingAbstracts.
妊娠 に伴 う内因性鎮痛 の末梢神経 に対す る抗侵害効果
横浜洋也、岡 田華子 、間 宮敬子 、高 畑
治 、岩 崎
寛
旭川 医科大学麻酔科蘇生科
【は じめ に】 妊 娠 や 分 娩 とい う生 理 的 現 象 は 麻 酔 薬 や 鎮 痛 薬 の 必 要 量 を減 少 させ る可 能 性
が指 摘 され て お り、 これ に は エ ン ドル フ ィ ンな どの 内 因性 鎮 痛 物 質 が 関与 して い る と考 え
られ て い る 。 この 内 因性 鎮 痛 機 構 に よ る痙 痛 閾 値 は妊 娠 末 期 、分 娩 後 早 期 に 有 意 に上 昇 し、
ナ ロキ ソ ンに よ り拮 抗 され る こ とが 確 認 され て い る。 今 回我 々 は定 量 的神 経 選 択 性 末 梢 神
経機 能 測 定装 置 で あ るNeurometer(Neurotron社)を
用 い この 内 因 性 鎮 痛 機 構 に対 す る 反
応 を検 討 した の で報 告 す る。
【対 象 お よ び方 法 】 対 象 はSD系
り2000Hz、200Hz、5Hz(そ
雌 性 ラ ッ ト(8∼12週
、13匹)と
した 。Neurometerに
れ ぞれ 、Aβ 、Aδ 、C繊 維 に 対 す る侵 害 刺 激)の
よ
知 覚 閾 値(CPT)
を測 定 し、 コ ン トロー ル 値 と した 。 ラ ッ トの 膣 粘 膜 の 細 胞 診 に て性 周 期 を観 察 し、適 切 な
時 期 に 交 尾 させ 、粘 液栓 が 認 め られ た 時 を妊 娠 第1日
目で あ るが 、 妊 娠7日
目、14日
値 は コ ン トロー ル 値 を100%と
は分 散 分析 お よびTukey-Kramer検
【結 果 】CPT値
目、21日
と した 。通 常 ラ ッ トの 出 産 は22日
目、 出 産 後7日
目のCPTの
値 を観 察 した 。 測 定
し、 そ の 変 化 率 を平 均 値 ±標 準 偏 差 で 表 示 した 。統 計 処 理
定 を用 い危 険 率596以
は 侵 害 刺 激 に 対 して2000Hz、200Hzで
下 で 有意 差 あ りと した 。
は妊 娠 後 期 に5Hzで
は妊 娠 中期 、
後 期 に コ ン トロー ル 群 と比 較 して有 意 に 上 昇 して い た 。
【結 語 】 妊 娠 に 伴 う内 因 性 鎮 痛 は これ ま で に 知 られ て い る急 性 痛 の み な らず 、慢 性 痛 に も
有 意 で あ る こ とが 示 唆 され た 。
s_.;,n一
一 一一
妊娠に伴 う内因性鎮痛機構 の末梢神経 知覚伝導系に対す る抑制効果
Theeffectsofpregnancy-inducedanalgesiaonsensoryprocessingoftheperipheral
nervesinrats
間宮敬子、岡 田華子 、横浜洋也 、仙 石和文 、高畑
治 、岩崎
寛
旭川医科大学麻酔科蘇生科
【は じめ に 】 妊 娠 後 期 に は ナ ロキ ソ ンに よ り拮 抗 され る 内 因 性 鎮 痛 機 構 が あ る こ とが 知 ら
れ て い る。 これ ま での 研 究 で は 体 性侵 害 刺 激 や 内臓 性 侵 害 刺 激 に 対 す る 反 応 が 報 告 され て
い る 。 しか し、炎 症 性 侵 害 刺 激 に 対 す る反 応 、末 梢 知 覚 神 経 に 対 す る抗 侵 害 効 果 に つ い て
は知 られ て い な い 。今 回我 々 は 、 妊 娠 に伴 う内 因性 鎮 痛 機 構 の 炎 症 性 痙 痛 お よび 末 梢 知 覚
神 経 に対 す る有 効 性 を検 討 した 。
【対 象 お よ び方 法 】実 験1:SD系
雌 性 ラ ッ ト(体 重250-3509)を
用 い た 。妊 娠 群(n=12)
は膣 粘 液 に て性 周 期 を観 察 し、 適 切 な時 期 に交 尾 させ 、 粘 液 栓 が 認 め られ た 時 を妊 娠 第1
日 と した 。 非 妊 娠 対 照 群(n=12)お
よ び妊 娠 群 の妊 娠第21日(通
日)に ホ ル マ リン テ ス トを行 いそ の 行 動 を観 察 した 。実 験2=末
は ニ ュー ロメー タ(R)(ニ
ュー ロ トロン社 製)を
常 ラ ッ トの 出産 は22
梢知覚神経 に対す る作用
用 い 、種 々の 周 波 数 刺 激 に 対 す る知 覚 閾
値 を測 定 す る こ とに よ り評 価 した 。 測 定 は妊 娠 前 、妊 娠7日
、14日
、21日
目 、 出産7日
目に行 った 。
【結 果】 実 験1:ホ
た 。実 験2:Aδ
ル マ リンテ ス トの 第1相
、Aβ 、C繊
維 と も妊 娠21日
、2相
と も有意 な 痙 痛 閾 値 の 上 昇 が 認 め られ
目に妊 娠前 と比 較 して有 意 に 知 覚 閾 値 の 上
昇 が認 め られ た。
【結 論 】 妊 娠 末 期 に認 め られ る内 因 性 鎮 痛 機 序 は これ ま で の 研 究 で報 告 され て きた 急性 痛
のみ な らず 、慢 性 痛 に対 して も有 効 で あ る こ とが 示唆 され た 。