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A − L − CRを含む化合物を提供し、ここで
JP 2007-512364 A 2007.5.17 (57)【 要 約 】 本発明は、式：Ａ−Ｌ−ＣＲを含む化合物を提供し、ここで、ＣＲは、環状コア基であり 、Ｌは、連結基であり、そしてＡは、本明細書中で定義したとおりであり、ここでその化 合物は、その分割した鏡像異性体およびジアステレオマー、および薬学的に受容可能なプ ロドラッグ、代謝物、塩および溶媒和物を含む。また、本発明の化合物をＡＫＴプロテイ ンキナーゼインヒビターとして使用する方法、および過剰増殖疾患（例えば、癌）を処置 する方法も、提供される。 (2) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【特許請求の範囲】 【請求項１】 式Ｉを含む化合物： 【化１】 ここで： ＣＲは、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ 以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド 、−ＮＲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ Ｏ）ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ Ｏ）Ｒ ２ ４ −ＮＲ ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＳＯ２ Ｒ ２ ４ Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ ２ １ ２ ２ Ｒ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ 、−ＮＲ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｒ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 、−Ｓ（ ２ １ 、− ２ １ ）ＮＲ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｒ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ 10 ２ ３ ２ 、 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アル キニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシ クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアル キルから選択され、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アル 20 キニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのいずれかは、さらに、必要 に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル 、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、 Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シク ロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、−ＳＲ ２ １ Ｒ ２ ４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｒ ２ ２ および−ＯＲ ２ １ ２ １ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ １ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ４ ２ ２ 、−ＳＯ 、−ＮＲ ２ から選択される； Ｌは、以下から選択される： 30 (3) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２】 10 20 ここで、Ｒ １ ２ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、 Ｃ１ ∼Ｃ５ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ５ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ５ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ５ ヘテロ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ５ ヘテロアルケニルまたはＣ２ ∼Ｃ５ ヘテロアルキニルであり、ここ で、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘ テロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており 、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、 フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ 、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される； Ａは、 30 【化３】 である； Ｗは、ＮまたはＣＲ とき、Ｗは、ＣＲ １ ５ １ ５ であるが、但し、Ｌが置換または非置換ピペラジニレンである 40 でなければならない； Ｇは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル 、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロア リールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、 アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまた はヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されてお り、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ Ｏ２ Ｒ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ ４ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｃ（＝ＮＲ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ １ Ｓ ２ １ Ｒ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−Ｎ 50 (4) Ｒ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ ＳＯ２ Ｒ ２ ４ ＮＣＮ）ＮＲ ２ ２ 、−ＮＲ ２ ２ Ｒ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ Ｒ ２ １ JP 2007-512364 A 2007.5.17 ２ ２ 、−ＳＲ ２ １ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ ２ ４ 、− ２ １ Ｃ（ 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル 、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼ Ｃ４ ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロア リールから選択される； Ｂ １ およびＢ ２ は、別個に、存在しないか、またはＣ１ ∼Ｃ４ アルキレン、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキレン、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニレン、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニレン、Ｃ２ ∼Ｃ ４ アルキニレン、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニレン、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキレンおよびＣ ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該アルキレン、ヘテロアルキレン、ア 10 ルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレ ンまたはヘテロシクロアルキレンのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基 で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ ２ およびＯＲ Ｒ ２ １ 、Ｒ ２ １ から選択される； ２ ２ およびＲ ２ ３ ２ １ Ｒ ２ は、別個に、水素、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アル ケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニ ル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロ アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル 20 であり； Ｒ ２ ４ は、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか； あるいはＲ ２ １ 、Ｒ ２ ２ 、Ｒ ２ ３ またはＲ ２ ４ のいずれか２個は、それらが結合する原 子と一緒になって、４員∼１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成 し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じ て、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニ トロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリ 30 ール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルお よびヘテロシクリルアルキルから選択される； Ｒ １ ３ およびＲ １ ４ は、別個に、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、 Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー ルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ たは−ＳＯ２ Ｒ ２ ４ ２ １ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、Ｃ（＝ＮＲ ２ １ ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ ま であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアル ケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのいずれか 40 は、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、−ＮＲ ン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ ２ Ｎ ２ １ Ｒ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ （Ｏ）ＯＲ ２ ４ 、−ＮＲ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ Ｒ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｒ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ １ ）ＮＲ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ 、−ＮＲ ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ ４ 、−ＳＯ２ Ｒ ２ １ ２ ４ Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ Ｃ ２ 、−Ｎ ２ ２ Ｒ 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケ ニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニ ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択され 50 (5) JP 2007-512364 A 2007.5.17 るか； あるいはＲ １ ３ およびＲ １ ４ は、それらが結合する原子と一緒になって、４員∼１０員 炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール 、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置 換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキ ル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、 Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ およびＯＲ ２ １ か ら選択されるか； あるいはＲ １ ３ とＢ ２ の原子とは、Ｎと一緒になって、４員∼１０員炭素環、アリール 、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリール 10 または複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該 基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘ テロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキ ニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ Ｒ １ ５ ２ １ Ｒ ２ ２ およびＯＲ ２ １ から選択され； は、水素、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケ ニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニルまたはＣ２ ∼Ｃ４ ヘテロアル キニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、 アルキニルまたはヘテロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の 基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジ ド、ＮＲ ２ １ あるいはＲ Ｒ ２ ２ １ ３ およびＯＲ およびＲ １ ５ ２ １ から選択されるか； 20 は、それらが結合する原子と一緒になって、３員∼１０員 炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール 、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置 換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキ ル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、 Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ およびＯＲ ２ １ か ら選択されるか； あるいは、ＷがＣＲ １ ５ であるとき、Ｒ １ ５ とＢ １ またはＢ ２ の原子とは、Ｃと一緒に なって、３員∼１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで 、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個ま 30 たはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジ ド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ ４ ヘ ２ ２ テロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ およびＯＲ ２ １ ２ １ Ｒ から選択される； ここで、該化合物は、その分割された鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および 薬学的に受容可能な塩を含む、 化合物。 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、 ＣＲは、以下から選択される： 40 (6) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化４】 10 ここで、Ｘは、ＮまたはＣＲ Ｙは、ＣＲ １ である； ２ またはＮであるが、但し、ＸがＮであるとき、Ｙは、ＣＲ ３ Ｒ ２ でなければな らない； Ｚは、ＣＲ ３ ａ またはＮＲ ２ ａ であるが、但し、ＸがＮであるとき、Ｚは、ＣＲ ３ 20 でなければならない； Ｄ １ 、Ｄ ３ 、Ｄ ２ 、Ｄ またはＤ ４ ３ およびＤ ４ は、別個に、ＣＲ ４ またはＮであるが、但し、Ｄ １ 、Ｄ ２ の２個以下は、Ｎである； 【化５】 は、任意の二重結合である； Ｄ ５ は、ＣＲ るとき、Ｄ ８ ５ Ｒ ７ またはＣＲ Ｑは、ＣＲ およびＤ ５ ８ は、ＣＲ してＤ Ｄ ７ ８ 、ＮＲ ６ ６ またはＣＲ ７ Ｒ ７ ａ ６ Ｒ ６ ａ ７ は、ＣＲ ７ ５ がＯまたはＳであ またはＮでなければならず、そし でなければならないか、または（ｉｉ）Ｄ ７ は でなければならないかのいずれかである； 、ＮまたはＣ＝Ｏであるが、但し、（ｗ）ＱがＮであるとき、Ｄ ５ またはＮでなければならず、Ｄ ５ 、Ｄ ７ 30 ７ は、ＣＲ ７ またはＮでなければならず、そ は、Ｃでなければならないかのいずれかである； ７ 、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但し、Ｄ は、Ｃでなければならず、Ｄ 、ＣＲ 、ＯまたはＳであるが、但し、Ｄ の１個は、Ｃでなければならないか、または（ｘ）ＱがＣ＝Ｏであるとき、Ｄ は、ＣＲ ６ ２ ａ は、Ｃでなければならず、Ｄ て（ｉ）Ｑは、ＣＲ 、ＣＲ ５ ａ ５ は、ＣＲ ５ ７ がＯまたはＳであるとき、Ｄ ８ またはＮでなければならず、そして（ｙ）Ｑは でなければならないか、または（ｚ）Ｄ ５ は、ＣＲ ５ でなければならないかの、 いずれかである； Ｄ ８ は、ＣまたはＮであるが、但し、Ｄ ければならず、そしてＱは、ＣＲ ６ ８ がＮであるとき、Ｄ またはＣＲ ６ Ｒ ６ ａ ５ は、ＣＲ ５ Ｒ ５ ａ でな でなければならない； ＫまたはＭのいずれかは、カルボニルであるが、但し、ＫおよびＭが両方共にカルボニ 40 ルになることはない； Ｒ １ 、Ｒ ５ 、Ｒ ５ ａ およびＲ ８ は、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、 ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、 フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル 、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノまたはエトキシである； Ｒ ４ ２ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアル ケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ シクロアルキ ル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ アリールまたはＣ１ ∼Ｃ６ ヘテロアリ ールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、ア 50 (7) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたは ヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換さ れており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル 、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメ トキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル 、ジエチルアミノおよびエトキシから選択される； Ｒ ２ ａ は、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアル キル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキ ル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アル 10 ケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ クロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個または それ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニ トロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フ ルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、 ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノまたはエトキシから選択される； Ｒ ３ およびＲ ３ ａ は、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミ ノ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、 Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ １ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ 20 ールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、ア ルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたは ヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換さ れており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ Ｒ ２ Ｒ および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ ４ 、Ｒ ６ 、Ｒ ６ ａ ２ 、Ｒ １ 、ＮＲ １ から選択される； ７ 、Ｒ ７ ａ およびＲ １ ０ は、別個に、水素、ヒドロキシル、シ アノ、アミノ、ニトロ、アジド、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケ ニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ ２ ４ ２ １ Ｒ ２ ２ 、 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、 、−ＳＯ２ ＮＲ −Ｃ（Ｏ）Ｒ −ＮＲ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｒ ２ ４ ）ＮＲ ２ １ ２ ２ Ｒ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ 、−ＮＲ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ または−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｒ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ 、−ＮＲ 30 ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ２ ２ １ Ｃ（ＮＣＮ であり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アル ケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアル キルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、 ２ １ ＳＯ２ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ Ｒ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＮＲ １ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｒ ２ ４ Ｎ）ＮＲ ２ ２ １ ２ １ ２ ２ Ｒ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ 、−ＮＲ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ Ｒ ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ １ ）ＮＲ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ 、−ＮＲ 40 ２ ２ ４ 、−ＳＯ ２ １ Ｃ（ＮＣ 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリ ールから選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニ ル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール およびヘテロアリールは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換され得 50 (8) JP 2007-512364 A 2007.5.17 、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼ Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロア ルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテ ロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、−ＮＲ １ ２ １ Ｒ ２ ２ 、および−ＯＲ ２ から選択されるか； あるいはＲ ６ およびＲ ７ は、それらが結合する原子と一緒になって、４員∼１０員炭素 環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘ テロアリールおよび複素環のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換 されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフル オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ＯＲ １ 、ＮＲ １ Ｒ ２ 、シクロアルキル、 10 ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される；そして Ｒ ９ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキ ル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、 Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ １ 、−ＮＲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ ２ ４ および−ＮＲ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ ２ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ であり、ここで、該アルキ ル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、 さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハ ロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ Ｒ ２ １ 、ＮＲ １ Ｒ ２ 20 および（Ｃ＝Ｏ） から選択される、 化合物。 【請求項３】 ＣＲが、以下から選択される、請求項２に記載の化合物： 【化６】 30 。 【請求項４】 Ｄ ５ が、ＮＨである、請求項３に記載の化合物。 【請求項５】 ＣＲが、以下から選択される、請求項２に記載の化合物： 【化７】 40 。 【請求項６】 Ｌが、以下から選択される、請求項２に記載の化合物： 50 (9) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化８】 。 【請求項７】 Ｌが、以下である、請求項６に記載の化合物： 10 【化９】 。 【請求項８】 Ａが、以下である、請求項２に記載の化合物： 【化１０】 20 。 【請求項９】 Ａが、以下である、請求項２に記載の化合物： 30 【化１１】 ここで、Ｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールまた はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル 40 、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基 で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド 、−ＮＲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ Ｏ）ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、−ＮＲ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｏ）Ｒ ２ ４ ２ ４ 、−ＳＯ２ Ｒ −ＮＲ ２ １ Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ ２ １ ２ ２ Ｒ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ 、−ＮＲ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ Ｒ ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ 、−Ｓ（ ２ １ 、− ２ １ ）ＮＲ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｒ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ ２ ３ ２ 、 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールお よびヘテロアリールから選択される、 50 (10) JP 2007-512364 A 2007.5.17 化合物。 【請求項１０】 Ａが、以下である、請求項６に記載の化合物： 【化１２】 10 ここで、Ｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアリール、アリールまた はヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル 、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基 で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド 、−ＮＲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ Ｏ）ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、−ＮＲ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ Ｏ）Ｒ ２ ４ −ＮＲ ２ １ ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＳＯ２ Ｒ ２ ４ Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ ２ １ ２ ２ Ｒ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ 、−ＮＲ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ Ｒ ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ 、−Ｓ（ ２ １ 、− ２ １ ）ＮＲ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｒ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ ２ ３ ２ 、 20 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールお よびヘテロアリールから選択される、 化合物。 【請求項１１】 Ａが、以下を含む、請求項６に記載の化合物： 【化１３】 30 ここで、Ｂ １ およびＢ ２ は、別個に、存在しないか、またはＣ１ ∼Ｃ４ アルキレンであ る； Ｒ ２ １ ａ ∼Ｒ ２ １ ｃ は、別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３ 、ＣＦ３ 、ＣＨ３ Ｏ、ＣＮ、Ｎ Ｏ２ 、ＮＨ２ 、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２ Ｐｈである； Ｒ ２ ２ ａ 、Ｒ ２ ２ ｂ Ｒ ２ ３ ａ は、Ｈである；そして Ｒ ２ ３ ｂ は、Ｈ、ＣＨ３ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨＣＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、Ｃ およびＲ ２ ４ は、別個に、Ｈ、ＣＨ３ またはハロゲンである； 40 Ｈ２ ＣＨ２ ＮＨＣＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（ＣＨ２ ）２ 、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ ＮＨ２ または −（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ であるか； あるいはＲ ２ ３ ａ およびＲ ２ ３ ｂ は、結合されて、５員または６員複素環を完成する、 化合物。 【請求項１２】 Ａが、以下を含む、請求項７に記載の化合物： (11) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１４】 ここで、Ｂ １ およびＢ ２ は、別個に、存在しないか、またはＣ１ ∼Ｃ４ アルキレンであ る； Ｒ 10 ２ １ ａ ∼Ｒ ２ １ ｃ は、別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３ 、ＣＦ３ 、ＣＨ３ Ｏ、ＣＮ、Ｎ Ｏ２ 、ＮＨ２ 、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２ Ｐｈである； Ｒ ２ ２ ａ 、Ｒ Ｒ ２ ３ ａ ２ ２ ｂ は、Ｈである；そして Ｒ ２ ３ ｂ は、Ｈ、ＣＨ３ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨＣＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、Ｃ およびＲ ２ ４ は、別個に、Ｈ、ＣＨ３ またはハロゲンである； Ｈ２ ＣＨ２ ＮＨＣＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（ＣＨ２ ）２ 、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ ＮＨ２ または −（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ であるか； あるいはＲ ２ ３ ａ およびＲ ２ ３ ｂ は、結合されて、５員または６員複素環を完成する、 化合物。 【請求項１３】 20 Ａが、以下を含む、請求項６に記載の化合物： 【化１５】 ここで、Ｒ Ｒ ２ ７ ２ ５ およびＲ ２ ６ は、別個に、ＨまたはＣＨ３ である；そして 30 は、１−ナフチル、２−ナフチル、３’−ベンジルチエニル、２’−チエニル、 ２’−ピリジル、３’−ピリジル、４’−ピリジル、４’−チアゾリルまたは３，３−ジ フェニルである、 化合物。 【請求項１４】 Ａが、以下を含む、請求項７に記載の化合物： 【化１６】 40 ここで、Ｒ Ｒ ２ ７ ２ ５ およびＲ ２ ６ は、別個に、ＨまたはＣＨ３ である；そして は、１−ナフチル、２−ナフチル、３’−ベンジルチエニル、２’−チエニル、 ２’−ピリジル、３’−ピリジル、４’−ピリジル、４’−チアゾリルまたは３，３−ジ フェニルである、 化合物。 【請求項１５】 50 (12) JP 2007-512364 A 2007.5.17 Ａが、以下である、請求項６に記載の化合物： 【化１７】 10 。 【請求項１６】 Ａが、以下である、請求項７に記載の化合物： 【化１８】 20 。 【請求項１７】 Ａが、Ｄ−またはＬ−アミノ酸であり、該アミノ酸が、天然に存在するアミノ酸、４−ヒ ドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン 、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン、ホモシステイン、ホモセリ ン、オルニチンおよびメチオニンスルホンから選択される、請求項７に記載の化合物。 30 【請求項１８】 前記アミノ酸が、アラニン、フェニルアラニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである 、請求項１７に記載の化合物。 【請求項１９】 前記化合物が、以下を含む、請求項１に記載の化合物： 【化１９】 。 【請求項２０】 前記化合物が、以下を含む、請求項１に記載の化合物： 40 (13) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２０】 10 ここで、Ｒ ２ ８ は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３ 、ＣＦ３ 、ＣＨ３ Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＮＨ２ 、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２ Ｐｈである、 化合物。 【請求項２１】 前記化合物が、以下を含む、請求項１に記載の化合物： 【化２１】 20 ここで、Ｄ Ｒ ２ ９ １ ６ は、ＯまたはＮである；そして 30 は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３ 、ＣＦ３ 、ＣＨ３ Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＮＨ２ 、Ｐｈ、 ＯＨまたはＯＣＨ２ Ｐｈである、 化合物。 【請求項２２】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１に記載 の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項２３】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項２に記載 の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項２４】 40 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項３に記載 の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項２５】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項４に記載 の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項２６】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項５に記載 の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項２７】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項６に記載 50 (14) JP 2007-512364 A 2007.5.17 の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項２８】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項７に記載 の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項２９】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項８に記載 の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項３０】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項９に記載 の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 10 【請求項３１】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１０に記 載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項３２】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１１に記 載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項３３】 哺乳動物における過剰増殖疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に、請求項１２に記 載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。 【請求項３４】 20 請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。 【請求項３５】 請求項２に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。 【請求項３６】 請求項３に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。 【請求項３７】 請求項４に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。 【請求項３８】 請求項５に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。 【請求項３９】 30 請求項７に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。 【請求項４０】 請求項９に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。 【請求項４１】 医薬として使用するための、請求項１∼２１のいずれか１項に記載の化合物。 【請求項４２】 過剰増殖障害を処置する医薬として使用するための、請求項１∼２１のいずれか１項に記 載の化合物。 【請求項４３】 過剰増殖障害または炎症状態を処置する医薬の製造における、請求項１∼２１のいずれか 40 １項に記載の化合物の使用。 【発明の詳細な説明】 【技術分野】 【０００１】 本願は、米国仮特許出願第６０／５２４，００３号（これは、２００３年１１月２１日 に出願され、この内容は、その全体として、本明細書中で参考として援用されている）の 利益を主張する。 【０００２】 （１．発明の分野） 本発明は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ（例えば、ＡＫＴおよび関連キナー 50 (15) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ゼ）の新規インヒビター、これらのインヒビターを含有する医薬組成物、およびこれらの インヒビターを調製する方法に関する。これらのインヒビターは、哺乳動物（特に、ヒト ）における過剰増殖疾患（例えば、癌）および炎症を処置するのに有用である。 【背景技術】 【０００３】 （２．当該分野の状況の説明） プロテインキナーゼは、ＡＴＰから基質として作用する受容タンパク質へのγ−ホスホ レート基の転移を触媒する酵素のクラスである。キナーゼの特定の標的は、セリン、スレ オニンまたはチロシン残基のヒドロキシル基である。この特定の標的化の結果として、キ ナーゼは、代表的には、セリン／スレオニンプロテインキナーゼまたはチロシンプロテイ 10 ンキナーゼと称される。ヒトゲノムは、５００個を上回る異なるプロテインキナーゼをコ ードすると見積もられている。 【０００４】 セリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化の一見重要でない仕事は、シグナル 伝達および細胞機能の調節の過程におけるプロテインキナーゼの重要性と矛盾する。キナ ーゼは、代表的には、細胞外リガンドによって活性化された場合に細胞内タンパク質のリ ン酸化を引き起こす膜貫通型細胞レセプター（Ｇタンパク結合レセプターまたは成長因子 レセプター）によって媒介される。多くの場合、相互に連結した系（またはカスケード） のプロテインキナーゼが、この開始シグナルの全体的な効果を発揮するために必要であり 、このシグナルは最終的には細胞死（アポトーシス）ほど極端な効果を生じ得る。 20 【０００５】 リン酸化タンパク質 対 リン酸化されていないタンパク質の比は、微妙な平衡状態に あり、プロテインホスファターゼがプロテインキナーゼのネガティブな調節因子として作 用し、ホスホリル基をもはや必要とされないように除去する。この相互作用の例として、 キナーゼのリン酸化状態は、細胞が分裂するか、細胞周期を停止するかまたはプログラム 細胞死を停止するかどうかを制御し得る。このキナーゼ／ホスファターゼの関係が調節さ れなくなると、疾患に関連する潜在的な結果が大きくなる。例えば、異常なプロテインキ ナーゼ活性または発現は、多くの過剰増殖性の疾患、炎症および組織修復に関連し得、比 較的命に別状のない疾患（例えば、乾癬）からほとんどの場合致命的な疾患（例えば、多 形グリア芽腫、侵襲性の脳腫瘍）に及ぶ多数の疾患と関連する。 30 【０００６】 意義深いことに、非定型のタンパク質リン酸化および／または発現は、癌における異常 な細胞増殖、転移および細胞生存の原因となる効果の１つであることがしばしば報告され ている。種々のキナーゼ（多数のもののうちＶＥＧＦ、ＩＬＫ、ＡＫＴ、ＲＯＣＫ、ｐ７ ０Ｓ６Ｋ、Ｂｃｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、ＰＤＫ１、ＥｒｂＢ２、ＭＥＫ、 ＩＫＫ、Ｃｄｋ、ＥＧＦＲ、ＢＡＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２およびＧＳＫ３が挙げられる） の異常な調節および／または発現は、癌に特異的に関係している。 【０００７】 ＣＤＣからの最近のデータは、癌が米国において２番目に多い死因であることを示し、 全体のほぼ４分の１が悪性新生物に起因することが報告されている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ， 40 Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｖｉｔａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｐｏｒｔ，２００１，４９ （１１）：１）。癌の発生、進行および処置の理解における最近の進歩にもかかわらず、 癌患者の全体的な予後を改善するために、多くのことが依然としてなされる必要がある。 【０００８】 ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路は、多くの細胞機能 （細胞周期の進行、増殖、運動性、代謝および生存が挙げられる）においてその効果を及 ぼすシグナル伝達経路のうちの１つである。レセプタープロテインチロシンキナーゼ（Ｐ ＴＫ）は、ＰＩ３Ｋをリン酸化させてホスファチジルイノシトール（４，５）−ジホスフ ェート［ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２ ］にし、膜に結合されたホスファチジルイノシトー ル（３，４，５）−トリホスフェート［ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３ ］を生じる。こ 50 (16) JP 2007-512364 A 2007.5.17 れは、キナーゼのプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインへのＰｔｄＩｎｓ（３，４，５） Ｐ３ の結合を介して、細胞質から形質膜への種々のプロテインキナーゼの漸増（ｒｅｃｒ ｕｉｔｍｅｎｔ）を次々に促進する。ＰＩ３Ｋの重要な下流標的として注目すべきキナー ゼとしては、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）およびＡＫＴ（プロテイン キナーゼＢとしても公知）が挙げられる。次いで、このようなキナーゼのリン酸化は、メ ディエータ（例えば、ＧＳＫ３、ｍＴＯＲ、ＰＲＡＳ４０、ＦＫＨＤ、ＮＦ−κＢ、ＢＡ Ｄ、カスパーゼ−９など）に関与する他の多くの経路の活性化または不活性化を可能にす る。 【０００９】 ＰＩ３Ｋ経路についての重要な負のフィードバック機構は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５ 10 ）Ｐ３ のＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２ への脱リン酸化を触媒するホスファターゼであるＰ ＴＥＮである（非特許文献１；非特許文献２）。全固形腫瘍のうちの６０％を超えるもの で、ＰＴＥＮが不活性形態に変異され、ＰＩ３Ｋ経路の構成的活性化が可能になることは 、非常に有意なことである。大多数の癌が固形腫瘍であるので、このような観察は、ＰＩ ３Ｋ経路においてＰＩ３Ｋ自体または個々の下流キナーゼのいずれかを特異的に標的する ことによって、種々の癌の効果を軽減し、正常な細胞機能を回復し得ることを示唆する。 【００１０】 ＰＩ３Ｋ脂質生成物に関して最も特徴付けされた標的の一つは、ＡＧＣセリン／スレオ ニンプロテインキナーゼＡＫＴである（非特許文献３）。ＡＫＴは、急性形質転換レトロ ウイルスＡＫＴ８のプロトオンコジーンｖ−ａｋｔのヒト相同体である。プロテインキナ 20 ーゼＡおよびプロテインキナーゼＣに対するその高い配列相同性はまた、ＡＫＴにプロテ インキナーゼＢ（ＰＫＢ）およびプロテインキナーゼＡおよびＣに関連する（Ｒｅｌａｔ ｅｄ ｔｏ Ａ ａｎｄ Ｃ；ＲＡＣ）プロテインキナーゼの名称をもたらしている。Ａ ＫＴの３つのアイソフォーム（すなわち、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３）が存在す ることが公知であり、これらは８０％の全体の相同性を示す（非特許文献４；非特許文献 ５）。さらに、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３の両方がスプライス改変体を示す。 【００１１】 ＰｔｄＩｎｄ（３，４，５）Ｐ３ による細胞膜への補充の際に、ＡＫＴは、アイソフォ ームＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３についてそれぞれＴ３０８、Ｔ３０９およびＴ３ ０５において、ならびにアイソフォームＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３についてそれ 30 ぞれＳ４７３、Ｓ４７４およびＳ４７２において、ＰＤＫ１によってリン酸化（活性化） される。このようなリン酸化は、現在のところは未知のキナーゼ（推定でＰＤＫ２と称さ れる）によって生じるが、ＰＤＫ１（非特許文献６）、自己リン酸化（非特許文献７）お よびインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）（非特許文献８）が、このプロセスに関与する 。ＡＫＴの一リン酸化はキナーゼを活性化するが、ニリン酸化が最大限のキナーゼ活性の ために必要とされる。 【００１２】 ＡＫＴは、アポトーシスを抑制し、新脈管形成および増殖の両方を促進することによっ て、その癌への効果を発揮すると考えられる。さらに、ＡＫＴは、ヒトの癌の多くの形態 で過剰発現されることが示されている（これらの癌としては、結腸癌（非特許文献９）、 40 卵巣癌（非特許文献１０）、脳腫瘍（非特許文献１１）、肺癌（非特許文献１２）、膵臓 癌（非特許文献１３）、前立腺癌（非特許文献１４）および胃癌（非特許文献１５）が挙 げられるが、これらに限定されない）。 【００１３】 異常調節された経路および疾患の最終的な結果を標的にするキナーゼインヒビターの開 発は、医学界および薬学界にとって倫理的かつ商業的に非常に興味深いものである。従っ て、そういうものとして、（１）細胞膜へのＡＫＴの補充、（２）ＰＤＫ１またはＰＤＫ ２による活性化、（３）基質リン酸化または（４）ＡＫＴの下流標的のうちの１つが、単 独治療または他の認められた手順と組み合わせてのいずれかの場合に、抗癌剤として有効 な標的である。 50 (17) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【非特許文献１】Ｆｕｒｎａｒｉ，Ｆ．Ｂ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８年、５ ８、ｐ．５００２ 【非特許文献２】Ｄａｈｉａ，Ｐ．Ｌ．Ｍ．、Ｈｕｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔ．１９９ ９年、８、ｐ．１８５ 【非特許文献３】Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，Ｂ．Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７年、２７５、 ｐ．６２８ 【非特許文献４】Ｓｔａａｌ，Ｓ．Ｐ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９ ８７年、８４、ｐ．５０３４ 【非特許文献５】Ｎａｋａｔａｎｉ，Ｋ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ ｏｍｍｕｎ．，１９９９年，２５７、ｐ．９０６ 10 【非特許文献６】Ｂａｌｅｎｄｒａｎ，Ａ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９９年，９、 ｐ．３９３ 【非特許文献７】Ｔｏｋｅｒ，Ａ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００年，２７５， ｐ．８２７１ 【非特許文献８】Ｄｅｌｃｏｍｍｅｎｎｅ，Ｍ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，１９９８年，９５、ｐ．１１２１１ 【非特許文献９】Ｚｉｎｄａら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１年、７、 ｐ．２４７５ 【非特許文献１０】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ，１９９２年、８９，ｐ．９２６７ 20 【非特許文献１１】Ｈａａｓ Ｋｏｇａｎ，Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９８年 、８、ｐ．１１９５ 【非特許文献１２】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１年、 ６１、ｐ．３９８６ 【非特許文献１３】Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ，１９９６年、９３、ｐ．３６３６ 【非特許文献１４】Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００年、 ２７５、ｐ．２４５００ 【非特許文献１５】Ｓｔａａｌ，Ｓ．Ｐ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ． ＵＳＡ，１９８７年．８４、ｐ．５０３４ 30 【発明の開示】 【課題を解決するための手段】 【００１４】 （発明の要旨） 本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する新規化合物、これらの化合物を生成す る方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、 ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害により治療できる疾患および病気の治療薬として、有用 性がある。さらに具体的には、本発明は、一般式Ｉを有する化合物を包含し： 【００１５】 【化２２】 40 ここで： ＣＲは、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ 以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド 、−ＮＲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ Ｏ）ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ １ ２ １ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ ２ Ｒ ２ ４ ２ １ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ １ ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｒ Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ 、−ＳＲ 、−Ｓ（ ２ １ 、− ２ １ ）ＮＲ ２ １ ２ 、−Ｓ（ 50 (18) Ｏ）Ｒ ２ ４ −ＮＲ ２ １ 、−ＳＯ２ Ｒ ２ ４ Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ 、−ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ JP 2007-512364 A 2007.5.17 、−ＮＲ ２ １ ２ １ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アル キニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシ クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアル キルから選択され、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アル キニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのいずれかは、さらに、必要 に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル 、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、 10 Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シク ロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、−ＳＲ ２ １ Ｒ ２ ４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｒ ２ ２ および−ＯＲ ２ １ ２ １ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ １ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ４ ２ ２ 、−ＳＯ 、−ＮＲ ２ から選択される； Ｌは、以下から選択される： 【００１６】 【化２３】 20 30 Ｒ ５ １ ２ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ５ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ５ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ５ ヘテロアルキル 、Ｃ２ ∼Ｃ５ ヘテロアルケニルまたはＣ２ ∼Ｃ５ ヘテロアルキニルであり、ここで、該ア ルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアル キニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は 、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、フルオロ メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフル オロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される； Ａは、 【００１７】 40 (19) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２４】 である； Ｗは、ＮまたはＣＲ とき、Ｗは、ＣＲ １ ５ １ ５ であるが、但し、Ｌが置換または非置換ピペラジニレンである 10 でなければならない； Ｇは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル 、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロア リールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、 アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまた はヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されてお り、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ Ｏ２ Ｒ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ ２ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ １ 、−ＮＲ Ｒ ２ １ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ ＳＯ２ Ｒ ２ ４ ＮＣＮ）ＮＲ ２ １ ２ ２ Ｒ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ 、−ＮＲ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ Ｒ ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ ２ １ 、−ＳＲ ２ １ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ Ｓ ２ １ Ｒ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｒ ２ １ ２ ３ 、−ＮＲ 、−Ｎ ２ ４ 、− ２ １ Ｃ（ 20 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル 、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼ Ｃ４ ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロア リールから選択される； Ｂ １ およびＢ ２ は、別個に、存在しないか、またはＣ１ ∼Ｃ４ アルキレン、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキレン、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニレン、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニレン、Ｃ２ ∼Ｃ ４ アルキニレン、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニレン、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキレンおよびＣ ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該アルキレン、ヘテロアルキレン、ア 30 ルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレ ンまたはヘテロシクロアルキレンのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基 で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ ２ およびＯＲ Ｒ ２ １ 、Ｒ ２ １ から選択される； ２ ２ およびＲ ２ ３ ２ １ Ｒ ２ は、別個に、水素、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アル ケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニ ル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロ アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル 40 である； Ｒ ２ ４ は、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである； またはＲ ２ １ 、Ｒ ２ ２ 、Ｒ ２ ３ またはＲ ２ ４ のいずれか２個は、それらが結合する原子 と一緒になって、４員∼１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し 、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて 、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニト ロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリー 50 (20) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよ びヘテロシクリルアルキルから選択される； Ｒ １ ３ およびＲ １ ４ は、別個に、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、 Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー ルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ たは−ＳＯ２ Ｒ ２ ４ ２ １ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、Ｃ（＝ＮＲ ２ １ ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ ま であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアル ケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのいずれか 10 は、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、−ＮＲ ン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ ２ Ｎ ２ １ Ｒ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ （Ｏ）ＯＲ ２ ４ 、−ＮＲ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ Ｒ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｒ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ １ ）ＮＲ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ 、−ＮＲ ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ ４ 、−ＳＯ２ Ｒ ２ １ ２ ４ Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ Ｃ ２ 、−Ｎ ２ ２ Ｒ 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケ ニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニ ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択され 20 る； またはＲ １ ３ およびＲ １ ４ は、それらが結合する原子と一緒になって、４員∼１０員炭 素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、 ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換 されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル 、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ およびＯＲ ２ １ から 選択される； またはＲ １ ３ とＢ ２ の原子とは、Ｎと一緒になって、４員∼１０員炭素環、アリール、 ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールま 30 たは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基 は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテ ロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニ ル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ Ｒ １ ５ ２ １ Ｒ ２ ２ およびＯＲ ２ １ から選択される； は、水素、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケ ニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニルまたはＣ２ ∼Ｃ４ ヘテロアル キニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、 アルキニルまたはヘテロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の 基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジ ド、ＮＲ ２ １ またはＲ Ｒ １ ３ ２ ２ およびＯＲ およびＲ １ ５ ２ １ から選択される； 40 は、それらが結合する原子と一緒になって、３員∼１０員炭 素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、 ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換 されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル 、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ およびＯＲ ２ １ から 選択される； またはＷがＣＲ １ ５ であるとき、Ｒ １ ５ とＢ １ またはＢ ２ の原子とは、Ｃと一緒になっ て、３員∼１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該 炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個または 50 (21) JP 2007-512364 A 2007.5.17 それ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、 Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘ テロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ およびＯＲ ２ １ ２ １ Ｒ ２ ２ から選択され、 ここで、この化合物は、その分割した鏡像異性体およびジアステレオマー、および薬学的 に受容可能なプロドラッグ、代謝物、塩および溶媒和物を含む。 【００１８】 本発明はまた、式Ｉの化合物から選択される薬剤の有効量を含有する医薬組成物に関す る。式Ｉの化合物を製造する方法もまた、記述されている。 【００１９】 10 さらなる実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を使用してＡＫＴプロテインキナーゼ の活性を阻害する方法を提供する。 【００２０】 さらなる実施態様では、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼにより媒介される疾患ま たは病気を処置する方法を提供する。例えば、本発明は、温血動物における過剰増殖障害 を処置する方法を提供し、該方法は、このような動物に、該過剰増殖障害を処置または予 防するのに有効な量で、１種またはそれ以上の式Ｉの化合物、それらの薬学的に受容可能 な塩またはインビボ開裂可能プロドラッグを投与する工程を包含する。 【００２１】 さらなる実施態様では、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻止する方法を 20 提供し、該方法は、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻止するのに有効な量で、温血動 物に、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはインビボ開裂可能プロ ドラッグの有効量を投与する工程を包含する。 【００２２】 さらなる実施態様では、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害効果を与える方法を 提供し、該方法は、温血動物に、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩ま たはインビボ開裂可能プロドラッグの有効量を投与する工程を包含する。 【００２３】 さらなる実施態様では、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介病を処置のまたは予 防する方法を提供し、該方法は、該ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介病を処置のまたは予防 30 するのに有効な量で、哺乳動物に、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩 またはインビボ開裂可能プロドラッグを投与する工程を包含する。本発明に方法に従って 治療できるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介病には、癌、炎症および種々の増殖疾患、循環 器病、神経変性疾患、婦人病および皮膚病が挙げられるが、これらに限定されない。 【００２４】 本発明に方法に従って治療できる過剰増殖病には、他の種類の過剰増殖疾患のうち、頭 部、頸部、肺、乳房、大腸、卵巣、膀胱、胃、食道、子宮または前立腺の癌が挙げられる が、これらに限定されない。本発明の化合物および方法は、以下を含めた疾患および病気 を処置するのに使用できる：関節リウマチ、骨関節炎、子宮内膜症、アテローム性動脈硬 化症、静脈移植片狭窄、吻合周辺補綴移植片狭窄、前立腺過形成、慢性閉塞性肺疾患、乾 40 癬、組織修復が原因の神経損傷の阻止、瘢痕組織形成（および創傷治癒の補助）、多発性 硬化症、炎症性腸疾患、感染（特に、（アポトーシスの増加による）細菌感染、ウイルス 感染、レトロウイルス感染または寄生虫感染）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植 片拒絶（免疫抑制としての）、黄斑変性症および敗血症性ショック。 【００２５】 式Ｉの化合物は、有利なことに、他の公知の治療薬と併用され得る。 【００２６】 本発明のさらに他の利点および新規な特徴は、一部には、以下の記述で述べられており 、また、一部には、以下の明細書を調べると当業者に明らかとなるか、本発明を実行する ことにより、習得できる。本発明の利点は、添付の請求の範囲で特に指摘された器具、組 50 (22) JP 2007-512364 A 2007.5.17 み合わせ、組成物および方法によって、実現され達成され得る。 【００２７】 （発明の詳細な説明） 式Ｉの本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害するのに有用である。式Ｉ の化合物はまた、ＡＫＴに加えて、チロシンキナーゼだけでなく、セリンおよびスレオニ ンキナーゼのインヒビターとして有用であり得る。このような化合物は、ＡＫＴプロテイ ンキナーゼシグナル伝達経路およびチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼレセプタ 経路に阻害により治療できる疾患の治療薬として、有用性を有する。一般に、本発明は、 一般式Ｉを有する化合物を包含し： 【００２８】 10 【化２５】 ここで： ＣＲは、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、必要に応じて、１個またはそれ 以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド 、−ＮＲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ Ｏ）ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｏ）Ｒ ２ ４ ２ ４ 、−ＳＯ２ Ｒ −ＮＲ ２ １ Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ ２ １ ２ ２ Ｒ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ 、−ＮＲ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ Ｒ ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ 、−Ｓ（ ２ １ 、− ２ １ ）ＮＲ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｒ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ ２ ３ ２ 20 、 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アル キニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシ クロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアル キルから選択され、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アル キニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのいずれかは、さらに、必要 に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル 、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、 Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シク ロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、−ＳＲ ２ １ Ｒ ２ ４ Ｒ ２ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ および−ＯＲ ２ １ ２ １ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ から選択される； Ｌは、以下から選択される： 【００２９】 ２ １ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ４ ２ ２ 、−ＳＯ 、−ＮＲ ２ 30 (23) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２６】 10 20 Ｒ ５ １ ２ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ５ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ５ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ５ ヘテロアルキル 、Ｃ２ ∼Ｃ５ ヘテロアルケニルまたはＣ２ ∼Ｃ５ ヘテロアルキニルであり、ここで、該ア ルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアル キニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は 、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、フルオロ メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフル オロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される； Ａは、 【００３０】 30 【化２７】 である； Ｗは、ＮまたはＣＲ とき、Ｗは、ＣＲ １ ５ １ ５ であるが、但し、Ｌが置換または非置換ピペラジニレンである 40 でなければならない； Ｇは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル 、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロア リールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、 アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまた はヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されてお り、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ Ｏ２ Ｒ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ ４ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｃ（＝ＮＲ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ １ Ｓ ２ １ Ｒ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−Ｎ 50 (24) Ｒ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ ＳＯ２ Ｒ ２ ４ ＮＣＮ）ＮＲ ２ ２ 、−ＮＲ ２ ２ Ｒ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ Ｒ ２ １ JP 2007-512364 A 2007.5.17 ２ ２ 、−ＳＲ ２ １ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ ２ ４ 、− ２ １ Ｃ（ 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル 、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼ Ｃ４ ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロア リールから選択される； Ｂ １ およびＢ ２ は、別個に、存在しないか、またはＣ１ ∼Ｃ４ アルキレン、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキレン、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニレン、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニレン、Ｃ２ ∼Ｃ ４ アルキニレン、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニレン、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキレンおよびＣ ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、該アルキレン、ヘテロアルキレン、ア 10 ルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキニレン、シクロアルキレ ンまたはヘテロシクロアルキレンのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基 で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ ２ およびＯＲ Ｒ ２ １ 、Ｒ ２ １ から選択される； ２ ２ およびＲ ２ ３ ２ １ Ｒ ２ は、別個に、水素、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アル ケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニ ル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロ アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル 20 である； Ｒ ２ ４ は、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキ ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである； またはＲ ２ １ 、Ｒ ２ ２ 、Ｒ ２ ３ またはＲ ２ ４ のいずれか２個は、それらが結合する原子 と一緒になって、４員∼１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し 、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて 、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニト ロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリー 30 ル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよ びヘテロシクリルアルキルから選択される； Ｒ １ ３ およびＲ １ ４ は、別個に、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、 Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ ６ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー ルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ たは−ＳＯ２ Ｒ ２ ４ ２ １ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、Ｃ（＝ＮＲ ２ １ ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ ま であり、ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアル ケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのいずれか 40 は、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、−ＮＲ ン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ ２ Ｎ ２ １ Ｒ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ （Ｏ）ＯＲ ２ ４ 、−ＮＲ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ Ｒ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｒ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ １ ）ＮＲ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ 、−ＮＲ ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ ４ 、−ＳＯ２ Ｒ ２ １ ２ ４ Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ Ｃ ２ 、−Ｎ ２ ２ Ｒ 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケ ニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニ ル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアリールおよびヘテロアリールから選択され 50 (25) JP 2007-512364 A 2007.5.17 る； またはＲ １ ３ およびＲ １ ４ は、それらが結合する原子と一緒になって、４員∼１０員炭 素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、 ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換 されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル 、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ およびＯＲ ２ １ から 選択される； またはＲ １ ３ とＢ ２ の原子とは、Ｎと一緒になって、４員∼１０員炭素環、アリール、 ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテロアリールま 10 たは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基 は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテ ロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニ ル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ Ｒ １ ５ ２ １ Ｒ ２ ２ およびＯＲ ２ １ から選択される； は、水素、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケ ニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニルまたはＣ２ ∼Ｃ４ ヘテロアル キニルであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、 アルキニルまたはヘテロアルキニルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の 基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジ ド、ＮＲ ２ １ またはＲ Ｒ １ ３ ２ ２ およびＯＲ およびＲ １ ５ ２ １ から選択される； 20 は、それらが結合する原子と一緒になって、３員∼１０員炭 素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、 ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換 されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル 、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ ２ １ Ｒ ２ ２ およびＯＲ ２ １ から 選択される； またはＷがＣＲ １ ５ であるとき、Ｒ １ ５ とＢ １ またはＢ ２ の原子とは、Ｃと一緒になっ て、３員∼１０員炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該 炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環いずれかは、必要に応じて、１個または それ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、 Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘ テロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、ＮＲ およびＯＲ ２ １ ２ １ Ｒ ２ ２ から選択され、 ここで、該化合物は、その分割した鏡像異性体およびジアステレオマー、および薬学的に 受容可能なプロドラッグ、代謝物、塩および溶媒和物を含む。 【００３１】 本発明の１実施態様では、ＣＲは、以下から選択される： 【００３２】 30 (26) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２８】 10 ここで、Ｘは、ＮまたはＣＲ Ｙは、ＣＲ １ である； ２ またはＮであるが、但し、ＸがＮであるとき、Ｙは、ＣＲ ３ Ｒ ２ でなければな らない； Ｚは、ＣＲ ３ ａ またはＮＲ ２ ａ であるが、但し、ＸがＮであるとき、Ｚは、ＣＲ ３ 20 でなければならない； Ｄ １ 、Ｄ ３ 、Ｄ ２ 、Ｄ またはＤ ４ ３ およびＤ ４ は、別個に、ＣＲ ４ またはＮであるが、但し、Ｄ １ 、Ｄ ２ の２個以下は、Ｎである； 【００３３】 【化２９】 は、任意の二重結合である； Ｄ ５ は、ＣＲ るとき、Ｄ ８ ５ Ｒ 、ＣＲ またはＣＲ Ｑは、ＣＲ およびＤ ５ ８ は、ＣＲ してＤ Ｄ ７ ８ 、ＮＲ ６ ６ ７ またはＣＲ Ｒ ７ ａ ６ Ｒ ６ ａ ７ は、ＣＲ ７ ５ がＯまたはＳであ またはＮでなければならず、そし でなければならないか、または（ｉｉ）Ｄ ７ は でなければならないかのいずれかである； 30 ５ 、Ｄ ７ の１個は、Ｃでなければならないか、または（ｘ）ＱがＣ＝Ｏであるとき、Ｄ ５ またはＮでなければならず、Ｄ ７ は、ＣＲ ７ またはＮでなければならず、そ は、Ｃでなければならないかのいずれかである； は、ＣＲ ６ 、ＯまたはＳであるが、但し、Ｄ 、ＮまたはＣ＝Ｏであるが、但し、（ｗ）ＱがＮであるとき、Ｄ ７ 、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但し、Ｄ は、Ｃでなければならず、Ｄ 、ＣＲ ２ ａ は、Ｃでなければならず、Ｄ て（ｉ）Ｑは、ＣＲ ７ ５ ａ ５ は、ＣＲ ５ ７ がＯまたはＳであるとき、Ｄ ８ またはＮでなければならず、そして（ｙ）Ｑは でなければならないか、または（ｚ）Ｄ ５ は、ＣＲ ５ でなければならないかのい ずれかである； Ｄ ８ は、ＣまたはＮであるが、但し、Ｄ ければならず、そしてＱは、ＣＲ ６ ８ がＮであるとき、Ｄ またはＣＲ ６ Ｒ ６ ａ ５ は、ＣＲ ５ Ｒ ５ ａ でな でなければならない； 40 ＫまたはＭのいずれかは、カルボニルであるが、但し、ＫおよびＭが両方共にカルボニ ルになることはない； Ｒ １ 、Ｒ ５ 、Ｒ ５ ａ およびＲ ８ は、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、 ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、 フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル 、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノまたはエトキシである； Ｒ ４ ２ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアル ケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ シクロアルキ ル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ アリールまたはＣ１ ∼Ｃ６ ヘテロアリ 50 (27) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、ア ルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたは ヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換さ れており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル 、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメ トキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル 、ジエチルアミノおよびエトキシから選択される； Ｒ ２ ａ は、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアル キル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ３ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ３ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキ 10 ル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アル ケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ クロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、必要に応じて、１個または それ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニ トロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フ ルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、 ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノまたはエトキシから選択される； Ｒ ３ およびＲ ３ ａ は、別個に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミ ノ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、 Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ １ 20 ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリ ールであり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、ア ルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたは ヘテロアリールのいずれかは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換さ れており、該基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ Ｒ ２ Ｒ および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ ４ 、Ｒ ６ 、Ｒ ６ ａ ２ 、Ｒ １ 、ＮＲ １ から選択される； ７ 、Ｒ ７ ａ およびＲ １ ０ は、別個に、水素、ヒドロキシル、シ アノ、アミノ、ニトロ、アジド、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケ ニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ ２ ４ ２ １ Ｒ ２ ２ 、 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 、 、−ＳＯ２ ＮＲ −Ｃ（Ｏ）Ｒ −ＮＲ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｒ ２ ４ ）ＮＲ ２ １ ２ ２ Ｒ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ 、−ＮＲ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ または−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｒ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ １ ）ＮＲ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ 、−ＮＲ 30 ２ １ ２ ４ 、−ＳＯ２ ２ １ Ｃ（ＮＣＮ であり、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アル ケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシ クロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアル キルのいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、 ２ １ ＳＯ２ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ２ １ 別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ Ｒ ２ ４ 、−ＳＯ２ ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ 、−ＮＲ １ ２ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｒ ２ ４ Ｎ）ＮＲ ２ ２ １ ２ １ ２ ２ Ｒ Ｒ ２ ２ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｃ（Ｏ）ＯＲ 、−ＮＲ ２ ２ ２ １ ２ ４ 、−ＮＲ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ２ ３ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ １ ２ １ 、−ＮＲ ２ １ ２ １ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ２ １ Ｒ ２ １ Ｓ（Ｏ）Ｒ ４ Ｃ（＝ＮＲ ２ ２ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ ２ １ ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＳＲ ２ １ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ２ ２ Ｒ ２ ３ 、−ＮＲ 、−ＮＲ 40 ２ ２ ４ 、−ＳＯ ２ １ Ｃ（ＮＣ 、Ｃ１ ∼Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリ ールから選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニ ル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール 50 (28) JP 2007-512364 A 2007.5.17 およびヘテロアリールは、さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換され得 、該基は、別個に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼ Ｃ４ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ４ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロア ルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ４ ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテ ロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、−ＮＲ １ ２ １ Ｒ ２ ２ 、および−ＯＲ ２ から選択される； またはＲ ６ およびＲ ７ は、それらが結合する原子と一緒になって、４員∼１０員炭素環 、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、該炭素環、アリール、ヘテ ロアリールおよび複素環のいずれかは、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換さ れており、該基は、別個に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオ ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ＯＲ １ 、ＮＲ １ Ｒ ２ 10 、シクロアルキル、ヘ テロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される；そして Ｒ ９ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキ ル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロアルキル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルケニル、 Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ ヘテロアルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ シクロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ １ 、−ＮＲ ２ １ ＳＯ２ Ｒ ２ ４ および−ＮＲ ２ １ Ｃ（Ｏ）Ｒ ２ ２ ２ １ Ｒ ２ ２ 、−ＯＲ ２ であり、ここで、該アルキ ル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールのいずれかは、 20 さらに、必要に応じて、１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、別個に、ハ ロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、ＯＲ Ｒ ２ １ 、ＮＲ １ Ｒ ２ および（Ｃ＝Ｏ） から選択される。 【００３４】 本発明の１実施態様では、ＣＲは、以下から選択される： 【００３５】 【化３０】 30 ここで、Ｄ ５ 、Ｄ ７ 、Ｄ ８ 、ＸおよびＱは、上で定義したとおりである。 【００３６】 本発明の他の実施態様によれば、Ａは、以下である： 【００３７】 【化３１】 40 ここで、Ｂ １ およびＢ ２ は、別個に、存在しないか、またはＣ１ ∼Ｃ４ アルキレンであ る； Ｒ ２ １ ａ ∼Ｒ ２ １ ｃ は、別個に、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３ 、ＣＦ３ 、ＣＨ３ Ｏ、ＣＮ、Ｎ Ｏ２ 、ＮＨ２ 、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２ Ｐｈである； Ｒ ２ ２ ａ 、Ｒ ２ ２ ｂ およびＲ ２ ４ は、別個に、Ｈ、ＣＨ３ またはハロゲンである； 50 (29) JP 2007-512364 A 2007.5.17 Ｒ ２ ３ ａ は、Ｈである；そして Ｒ ２ ３ ｂ は、Ｈ、ＣＨ３ 、ＣＨ２ ＮＨ２ 、ＣＨ２ ＮＨＣＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ 、Ｃ Ｈ２ ＣＨ２ ＮＨＣＨ２ 、ＣＨ２ ＣＨ２ Ｎ（ＣＨ２ ）２ 、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ ＮＨ２ または −（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ ＣＨ２ ＮＨ２ である；または Ｒ ２ ３ ａ およびＲ ２ ３ ｂ は、結合されて、５員または６員複素環を完成する。 【００３８】 本発明のさらに他の実施態様では、Ａは、以下である： 【００３９】 【化３２】 10 ここで、Ｒ Ｒ ２ ７ ２ ５ およびＲ ２ ６ は、別個に、ＨまたはＣＨ３ である；そして は、１−ナフチル、２−ナフチル、３’−ベンジルチエニル、２’−チエニル、 ２’−ピリジル、３’−ピリジル、４’−ピリジル、４’−チアゾリルまたは３，３−ジ フェニルである、 20 本発明に従った式ＩのＡ基のさらに特定の例には、以下が挙げられるが、これらに限定 されない： 【００４０】 【化３３】 30 ここで、Ｇ、Ｂ １ 、Ｒ １ ３ およびＲ １ ４ は、上で定義したとおりである。 【００４１】 代替実施態様では、本発明の式ＩのＡ基は、３文字の記号で一般に指定される２０種の 天然に生じるアミノ酸から選択されたＤ−またはＬ−アミノ酸であり、これらにはまた、 ４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒス チジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎ ｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる が、これらに限定されない。好ましい１実施態様では、式ＩのＡ基は、アラニン、フェニ ルアラニン、ヒスチジンまたはトリプトファンである。 【００４２】 式Ｉに基づいた化合物の特定の例には、以下がある： 【００４３】 40 (30) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３４】 10 式Ｉに基づいた化合物の他の例には、以下がある： 【００４４】 【化３５】 20 ここで、Ｒ ２ ８ は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３ 、ＣＦ３ 、ＣＨ３ Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＮＨ２ 、Ｐｈ、ＯＨまたはＯＣＨ２ Ｐｈである。 【００４５】 式Ｉに基づいた化合物のさらに他の例には、以下がある： 【００４６】 【化３６】 30 40 ここで、Ｄ Ｒ ２ ９ １ ６ は、ＯまたはＮである；そして は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３ 、ＣＦ３ 、ＣＨ３ Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２ 、ＮＨ２ 、Ｐｈ、 ＯＨまたはＯＣＨ２ Ｐｈである。 【００４７】 本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、１個∼１２個の炭素原子の飽和直鎖ま たは分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、アルキルにジカルは、必要に応じて 、別個に、１個またはそれ以上の下記置換基で置換され得る。アルキル基の例には、メチ ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級 ブチル、ペンチル、イソペンチル、第三級ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが挙げ 50 (31) JP 2007-512364 A 2007.5.17 られるが、これらに限定されない。 【００４８】 本明細書中で使用する「アルキレン」との用語は、１個∼１２個の炭素原子の直鎖また は分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカル（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メ チルプロピレン、ペンチレンなど）を意味する。アルキレンラジカルは、必要に応じて、 別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。 【００４９】 「ヘテロアルキル」との用語は、１個∼１２個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価 炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の少なくとも１個は、Ｎ、Ｏまた はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、このラジカルは、炭素ラジカル 10 またはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘテロ原子は、このラジカルの中 間または末端で現れ得る）。ヘテロアルキルラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細 書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。「ヘテロアルキル」との用 語は、アルコキシラジカルおよびヘテロアルコキシラジカルを包含する。 【００５０】 本明細書中で使用する「ヘテロアルキレン」との用語は、２個∼１２個の炭素原子の直 鎖または分枝鎖飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の少なく とも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、このラ ジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘテロ原 子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルキレンラジカルは、必要 20 に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。 【００５１】 「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含む２個∼１２個の炭素原子の直鎖 または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、アルケニルラジカルは、必要に応 じて、別個に、１個またはそれ以上の下記置換基で置換され得る。アルケニル基の例には 、以下が挙げられるが、これらに限定されない：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２ ）、アリル（−ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２ ）、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペン タ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ ２ ＣＨ２ ＣＨ＝ＣＨ２ ）、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニ ル、および１−シクロヘキサ−３−エニル。 30 【００５２】 「アルケニレン」とは、少なくとも１個の二重結合を含む１個∼１２個の炭素原子の直 鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカル（例えば、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）） を意味する。アルケニレンラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１ 個またはそれ以上の置換基で置換され得る。 【００５３】 「ヘテロアルケニル」との用語は、２個∼１２個の炭素原子および少なくとも１個の二 重結合の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の 少なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、 このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘ 40 テロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルケニルラジカルは 、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され 得る。「ヘテロアルケニル」との用語は、アルケノキシラジカルおよびヘテロアルケノキ シラジカルを包含する。 【００５４】 「ヘテロアルケニレン」とは、少なくとも１個の二重結合を含む１個∼１２個の炭素原 子の直鎖または分枝飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の少 なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、こ のラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘテ ロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルケニレンは、必要に 50 (32) JP 2007-512364 A 2007.5.17 応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。 【００５５】 「アリル」との用語は、式ＲＣ＝ＣＨＣＨＲを有するラジカルを意味し、ここで、Ｒは 、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー ル、ヘテロアリール、または本明細書中で定義した任意の置換基であり、ここで、アリル ラジカルは、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基 で置換され得る。 【００５６】 「アルキニル」との用語は、少なくとも１個の三重結合を含む２個∼１２個の炭素原子 の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、アルキニルラジカルは、必 10 要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の下記置換基で置換され得る。アルキニル基の 例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）および プロパルギル（−ＣＨ２ Ｃ≡ＣＨ）。 【００５７】 「アルキニレン」との用語は、少なくとも１個の三重結合を含む１個∼１２個の炭素原 子の直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、アルキニレンラジカルは 、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され 得る。典型的なアルキニレンラジカルには、以下が挙げられるが、これらに限定されない ：アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２ Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル （−ＣＨ２ ＣＨ２ ＣＨ２ Ｃ≡ＣＨ−）。 20 【００５８】 「ヘテロアルキニル」との用語は、少なくとも１個の三重結合を含む２個∼１２個の炭 素原子の直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原子の 少なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここで、 このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、このヘ テロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルケニルラジカルは 、必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され 得る。「ヘテロアルキニル」との用語は、アルキノキシラジカルおよびヘテロアルキノキ シラジカルを包含する。 【００５９】 30 「ヘテロアルキニレン」との用語は、少なくとも１個の三重結合を含む２個∼１２個の 炭素原子の直鎖または分枝飽和二価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、これらの炭素原 子の少なくとも１個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、ここ で、このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロ原子ラジカルであり得る（すなわち、こ のヘテロ原子は、このラジカルの中間または末端で現れ得る）。ヘテロアルキニレンは、 必要に応じて、別個に、本明細書中で記述した１個またはそれ以上の置換基で置換され得 る。 【００６０】 「炭素環」、「カルボシクリル」または「シクロアルキル」との用語は、３個∼１０個 の炭素原子を有する飽和または部分不飽和環状炭化水素ラジカルを意味する。「シクロア 40 ルキル」との用語は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）シクロアルキ ル構造を含み、ここで、多環式構造には、必要に応じて、飽和または部分不飽和シクロア ルキルまたはヘテロシクロアルキル環またはアリールまたはヘテロアリール環に縮合され た飽和または部分不飽和シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル基の例には、シク ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙 げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、必要に応じて、別個に、１個ま たはそれ以上の置換可能位置にて、種々の基で置換され得る。例えば、このようなシクロ アルキル基は、必要に応じて、例えば、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルコキシ、ハ ロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルアミノ、ジ （Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルアミノ、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼ 50 (33) JP 2007-512364 A 2007.5.17 Ｃ６ ハロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキル、モノ（ Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルアミノ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルまたはジ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルア ミノ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルで置換され得る。 【００６１】 「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、３個∼８個の 環原子の飽和または部分不飽和炭素環ラジカルを意味し、ここで、少なくとも１個の環原 子は、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃで あり、この場合、１個またはそれ以上の環原子は、必要に応じて、別個に、１個またはそ れ以上の下記置換基で置換され得る。このラジカルは、炭素ラジカルまたはヘテロラジカ ルであり得る。この用語は、さらに、二環式および三環式縮合環系を含み、これらは、１ 10 個またはそれ以上の炭素環または複素環に縮合された複素環を含む。「ヘテロシクロアル キル」はまた、複素環ラジカルが芳香環またはヘテロ芳香環に縮合されたラジカルを含む 。ヘテロシクロアルキル環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフ ラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒド ロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニ ル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、 オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ −ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、 ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、 20 ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ キサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘ キサニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられるが、これらに限定されない 。スピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。上で列挙した基から誘導された前述の 基は、可能な場合、Ｃ−結合またはＮ−結合され得る。例えば、ピロールから誘導された 基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であり得 る。さらに、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）ま たはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であり得る。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ ）部分で置換された複素環基の一例には、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルがある。 これらの複素環基は、非置換であるか、または指定したように、１個またはそれ以上の置 30 換可能位置にて、種々の基で置換されている。例えば、このような複素環基は、必要に応 じて、例えば、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シ アノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキル アミノ、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルケニル、Ｃ２ ∼Ｃ６ アルキニル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ハロアルキル、Ｃ１ ∼Ｃ６ ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキル、モノ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルア ミノ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルまたはジ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルアミノ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アル キルで置換され得る。 【００６２】 「ヘテロシクロアルキレン」との用語は、３個∼８個の環原子の飽和または部分不飽和 二価炭素環ラジカルを意味し、ここで、少なくとも１個の環原子は、窒素、酸素およびイ 40 オウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、この場合、１個また はそれ以上の環原子は、必要に応じて、別個に、１個またはそれ以上の下記置換基で置換 され得る。例には、置換または非置換ピペリジニレンが挙げられるが、これに限定されな い。 【００６３】 「アリール」との用語は、単一環（例えば、フェニル）、複数環（例えば、ビフェニル ）または複数縮合環を有する一価芳香族炭素環ラジカルを意味し、ここで、少なくとも１ 個は、芳香族であり（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）、こ れは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロ メチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで一置換、二置換または三置換され 50 (34) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ている。 【００６４】 「ヘテロアリール」との用語は、５員環、６員環または７員環の一価芳香族ラジカルを 意味し、これは、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個で４個までのヘ テロ原子を含有する５個∼１０個の原子の縮合環系（その少なくとも１個は、芳香族であ る）を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピ ラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリ ル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニ ル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、 インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリ 10 ジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル 、フラザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾ リル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルがある。ス ピロ部分もまた、本定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、必要に応じて、例え ば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリー ルおよびヒドロキシで一置換、二置換または三置換されている。 【００６５】 「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。同様に、「 ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素置換基を意味する。 【００６６】 20 「アリールアルキル」との用語は、１個またはそれ以上のアリール部分（これもまた、 上で定義した）で置換されたアルキル部分（これは、上で定義した）を意味する。さらに 好ましいアリールアルキルラジカルには、アリール−Ｃ１ ∼ ３ −アルキルがある。例には 、ベンジル、フェニルエチルなどが挙げられる。 【００６７】 「ヘテロアリールアルキル」との用語は、ヘテロアリール部分（これもまた、上で定義 した）で置換されたアルキル部分（これは、上で定義した）を意味する。さらに好ましい ヘテロアリールアルキルラジカルには、５員または６員ヘテロアリール−Ｃ１ ∼ ３ −アル キルがある。例には、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが挙げられるが、これら に限定されない。 30 【００６８】 「ヘテロシクリルアルキル」との用語は、ヘテロシクリル部分（これもまた、上で定義 した）で置換されたアルキル部分（これは、上で定義した）を意味する。さらに好ましい ヘテロシクリルアルキルラジカルには、５員または６員ヘテロシクリル−Ｃ１ ∼ ３ −アル キルがある。例には、テトラヒドロピラニルメチルが挙げられるが、これに限定されない 。 【００６９】 「シクロアルキルアルキル」との用語は、シクロアルキル部分（これもまた、上で定義 した）で置換されたアルキル部分（これは、上で定義した）を意味する。さらに好ましい ヘテロシクリルラジカルには、５員または６員シクロアルキル−Ｃ１ ∼ ３ −アルキルがあ 40 る。例には、シクロプロピルメチルが挙げられるが、これに限定されない。 【００７０】 「Ｍｅ」とは、メチルを意味し、「Ｅｔ」とは、エチルを意味し、「Ｂｕ」とは、ブチ ルを意味し、そして「Ａｃ」とは、アセチルを意味する。 【００７１】 一般に、式Ｉの化合物の官能基の種々の部分は、必要に応じて、１個またはそれ以上の 置換基で置換され得る。本発明の目的のために適当な置換基の例には、ハロ、アルキル、 アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、 ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｇｎ −シクロアルキル、Ｇｎ −ヘテ ロシクロアルキル、Ｇｎ −ＯＲ、Ｇｎ −ＮＯ２ 、Ｇｎ −ＣＮ、Ｇｎ −ＣＯ２ Ｒ、Ｇｎ −（ 50 (35) JP 2007-512364 A 2007.5.17 Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｇｎ −Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｇｎ −Ｏ−アルキル、Ｇｎ −ＯＡｒ、Ｇｎ −ＳＨ、 Ｇｎ −ＳＲ、Ｇｎ −ＳＯＲ、Ｇｎ ＳＯ２ Ｒ、Ｇｎ −Ｓ−Ａｒ、Ｇｎ −ＳＯＡｒ、Ｇｎ −Ｏ ２ Ａｒ、アリール、ヘテロアリール、Ｇｎ −Ａｒ、Ｇｎ −（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ ＮＲ ２ ２ Ｒ ３ 、Ｇｎ −ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、Ｇｎ −ＳＯ２ ＮＲ ２ Ｒ ３ ２ Ｒ ３ 、Ｇｎ − 、ＰＯ３ Ｈ２ 、ＳＯ３ Ｈ が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｇは、アルキレン（これは、１個∼４ 個の炭素を有する）、またはアルケニレンまたはアルキニレン（各々は、２個∼４個の炭 素を有する）である；ｎは、０または１である；Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ３ は、アルキル、ア リル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアルケニル、ヘ テロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｇｎ −シクロアルキルまたはＧｎ −ヘ テロシクロアルキルである；そしてＡｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここ 10 で、該アルキル、アリル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘ テロアルケニル、ヘテロアルキニル、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、Ｇｎ −シクロアル キル、Ｇｎ −ヘテロシクロアルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、Ａｒ、 Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ３ は、さらに置換され得るか、または非置換であり得る。 【００７２】 構造に結合された置換基を定義するために２個またはそれ以上のラジカルが連続して使 用される場合、最初に命名されたラジカルは、末端にあると見なされ、そして最後に命名 されたラジカルは、当該構造に結合されていると見なされることが理解できるはずである 。それゆえ、例えば、アリールアルキルラジカルは、そのアルキル基により当該構造に結 合される。 20 【００７３】 本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称中心を有し得る；従って、このような 化合物は、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物とし て、生成できる。特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲における特定の化合物 の記載または命名は、個々の鏡像異性体と、それらの混合物、ラセミ体などとの両方を含 むと解釈される。従って、本発明はまた、式Ｉのラセミ化合物および分割した鏡像異性体 およびジアステレオマー化合物を包含する。原子の空間的配置を決定し立体異性体を分離 する方法は、当該技術分野で周知である（「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ」、４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａ ｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２のＣｈａｐｔｅｒ ４にある論述を参照の 30 こと）。 【００７４】 式Ｉの化合物に加えて、本発明はまた、このような化合物の溶媒和物、薬学的に活性な 代謝物、薬学的に受容可能なプロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を包含する。 【００７５】 「溶媒和物」との用語は、１個またはそれ以上の溶媒分子との分子の凝集体を意味する 。 【００７６】 「薬学的に活性な代謝物」とは、特定の化合物またはそれらの塩の体内での代謝を介し て生成された薬理学的に活性な産物である。化合物の代謝物は、当該技術分野で公知の通 40 常の技術を使用して確認され得、それらの活性は、本明細書中で記述したような試験を使 用して、決定され得る。 【００７７】 官能基（これには、アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基が挙げられ るが、これらに限定されない）を有する本発明の化合物は、薬学的に受容可能なプロドラ ッグに変換できる。「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、生理学的な条件下にてま たは加溶媒分解により特定の化合物またはこのような化合物の薬学的に受容可能な塩に変 換され得る化合物である。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個またはそれ以上 （例えば、２個、３個または４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合また はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン 50 (36) JP 2007-512364 A 2007.5.17 酸基に共有結合された化合物が挙げられる。これらのアミノ酸残基には、３文字の記号で 一般に指定される２０種の天然に生じるアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されず、 これにはまた、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、 ３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シルツリン、ホモ システイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。本発明の １つの好ましいプロドラッグは、ホスフェート残基に共有結合された式Ｉの化合物である 。本発明の他の好ましいプロドラッグは、バリン残基に共有結合された式Ｉの化合物であ る。 【００７８】 別の種類のプロドラッグもまた、包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミド 10 またはアルキルエステルとして、誘導体化できる。他の例として、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄ ｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５で概説されているように、遊 離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、含まれるヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘ ミスクシネート、ジメチルアミノアセテートまたはホスホリルオキシメチルカルボニルに 変換することにより、プロドラッグとして誘導体化できる。ヒドロキシ基およびアミノ基 のカーバメートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホ ン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（ アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化もまた、包含され、ここ で、そのアシル基は、アルキルエステルであり得、必要に応じて、エーテル、アミンおよ びカルボン酸官能基を含めた基（これらに限定されない）で置換され、この場合、このア 20 シル基は、上記アミノ酸エステルである。この種のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ ｍ．，１９９６，３９，１０で記載されている。さらに具体的な例には、以下のような基 でのアルコール基の水素原子の置換が挙げられる：（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルカノイルオキシメ チル、１−（（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１ ∼ Ｃ６ ）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルコキシカルボニルオキシメチル 、Ｎ−（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１ ∼Ｃ４ ）アルカノイル、アリールアシルおよびα−ア ミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル 基は、別個に、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２ 、− Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキル）２ またはグリコシル（ヘミアセタール形状の炭水 30 化物のヒドロキシル基を除去することから得られるラジカル）。 【００７９】 遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして、誘導体化で きる。これらのプロドラッグ部分の全ては、以下を含めた基（これらに限定されない）を 取り込み得る：エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基。例えば、プロドラッグは、こ のアミン基内の水素原子を以下のような基で置換することにより、形成できる：Ｒ−カル ボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルであって、ここで、ＲおよびＲ’は、 それぞれ別個に、（Ｃ１ ∼Ｃ１ ０ ）アルキル、（Ｃ３ ∼Ｃ７ ）シクロアルキル、ベンジル であるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル −天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ（ここで、Ｙは、Ｈ、（Ｃ １ 40 ∼Ｃ６ ）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ０ ）Ｙ１ （ここで、Ｙ０ は、（ Ｃ１ ∼Ｃ４ ）アルキルであり、そしてＹ１ は、（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ ∼Ｃ６ ）アルキル、アミノ（Ｃ１ ∼Ｃ４ ）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ −（Ｃ１ ∼Ｃ６ ）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ２ ）Ｙ３ （ここで、Ｙ２ は 、Ｈまたはメチルであり、そしてＹ３ は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１ ∼Ｃ６ ） アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである ）。 【００８０】 「薬学的に受容可能な塩」とは、特定の化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効 性を保持して生物学的またはそれ以外で有害ではない塩である。本発明の化合物は、十分 50 (37) JP 2007-512364 A 2007.5.17 に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、または両方の官能基を有し得、従って、多数の 無機または有機塩基、および無機および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に受容可能 な塩を形成し得る。薬学的に受容可能な塩の例には、本発明の化合物と鉱酸または有機酸 または無機塩基との反応により調製されたものが挙げられ、このような塩には、硫酸塩、 ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水 素塩、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、 カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロ ピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマ ル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、 安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安 10 息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フ ェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒ ドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸 、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が 挙げられる。 【００８１】 もし、本発明の化合物が塩基であるなら、所望の薬学的に受容可能な塩は、当該技術分 野で利用可能な任意の適当な方法（例えば、遊離塩基を以下で処理すること）により、調 製され得る：無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機 酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン 20 酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸また はガラクツロン酸）、アルファヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ 酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸または ケイ皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）な ど。 【００８２】 もし、本発明の化合物が酸であるなら、所望の薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野 で利用可能な任意の適当な方法（例えば、遊離酸を以下で処理すること）により、調製さ れ得る：無機または有機塩基（例えば、アミン（第一級、第二級または第三級））、アル カリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物など。適当な塩基の例証的な例には、 30 アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）、アンモニア、第一級、第二級および第 三級アミン、および環状アミン（例えば、ピペリジン、モルフォリンおよびピペラジン） から誘導された有機塩；およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マン ガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導された無機塩が挙げられるが 、これらに限定されない。 【００８３】 本発明の化合物は、容易に利用可能な出発物質を使う当該技術分野で利用可能な技術を 使用して、本明細書中で記述した反応経路および合成スキームを使用して、調製され得る 。 【００８４】 40 （本発明の治療局面） 本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖疾患の処置のための薬学的組成物を提供し、 この方法は、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、プロドラ ッグ、代謝物または水和物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む。１つの実施形態に おいて、上記薬学的組成物は、癌（例えば、皮膚癌、脳腫瘍、肺癌、扁平細胞癌、膀胱癌 、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、食道癌 、睾丸癌、婦人科癌、心臓癌、肝臓癌、骨肉腫、髄膜癌、脊髄癌、血液癌、皮膚癌、副腎 癌または甲状腺癌）の処置用である。別の実施形態において、上記薬学的組成物は、非癌 性の過剰増殖疾患（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄の良性過形成ま たは前立腺の良性過形成（例えば、良性前立腺肥大症））の処置用である。 50 (38) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【００８５】 本発明はまた、哺乳動物における過剰増殖疾患の処置のための方法に関し、この方法は 、その哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、プ ロドラッグ、代謝物または水和物を、有糸分裂のインヒビター、アルキル化因子、代謝拮 抗物質、挿入抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素インヒビタ ー、トポイソメラーゼインヒビター、生物反応修飾物質、抗ホルモン物質、新脈管形成イ ンヒビターおよび抗アンドロゲン物質からなる群より選択される抗腫瘍因子と組み合わせ て投与する工程を包含する。 【００８６】 本発明はまた、哺乳動物における膵疾患または腎疾患を処置する方法に関し、この方法 10 は、その哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、 プロドラッグ、代謝物または水和物を投与する工程を包含する。 【００８７】 本発明はまた、哺乳動物における未分化胚芽細胞移植を予防する方法に関し、この方法 は、その哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、 プロドラッグ、代謝物または水和物を投与する工程を包含する。 【００８８】 本発明はまた、哺乳動物おける脈管形成または新脈管形成に関する疾患を処置する方法 に関し、この方法はその哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物あるいはその薬学的に 受容可能な塩、プロドラッグ、代謝物または水和物を投与する工程を包含する。１つの実 20 施形態において、上記方法は、腫瘍新脈管形成、慢性炎症性疾患（関節リウマチ）、アテ ローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹（ｅｘｃｅｍａ）お よび強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、黒 色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌，結腸癌および類表皮癌 からなる群より選択される疾患を処置するためのものである。 【００８９】 本発明はまた、哺乳動物における炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖性障 害、感染症、ウイルス疾患、線維性疾患または神経変性疾患に関連する疾患または状態を 処置するための薬学的組成物に関し、この組成物は、治療有効量の本発明の化合物あるい はその薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、代謝物または水和物と、薬学的に受容可能 30 なキャリアとを含む。上記の疾患および／または状態の例としては、関節リウマチ、アテ ローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹および強皮症）、糖 尿病および糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢性黄斑変性症、血管 腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、アレルギー反応（喘息アレルギー性鼻炎および アトピー性皮膚炎が挙げられる）、腎疾患および腎不全、多発性嚢胞腎、急性冠不全症候 群、鬱血性心不全、変形性関節症、神経線維腫症、臓器移植拒絶、悪液質ならびに疼痛が 挙げられるが、これらに限定されない。 【００９０】 そのような障害に罹患する温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおけ る上記の疾患および状態の処置における医薬として使用するための、式Ｉの化合物がさら 40 に提供される。そのような障害に罹患する温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましく はヒトにおける上記の疾患および状態の処置のための医薬の調製における、式Ｉの化合物 の使用もまた、提供される。 【００９１】 本発明の方法に従って、本発明の化合物あるいはその化合物の薬学的に受容可能な塩、 プロドラッグ、代謝物または水和物を用いて処置され得る患者としては、例えば、乾癬、 再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨肉腫、ＣＭＭＬ、膵臓癌、皮膚癌、 頭部および頚部の癌、皮膚黒色腫もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部 の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、睾丸癌、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファローピウス管 の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌または陰門の癌）、ホジキン病、食道の癌、 50 (39) JP 2007-512364 A 2007.5.17 小腸の癌、内分泌系の癌（甲状腺、副甲状腺または副腎の癌）、軟部組織の肉腫、尿道の 癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ 腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌）、あるいは中枢神経 系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹膠腫または下垂体腺 腫）を有すると診断された患者が挙げられる。 【００９２】 本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための薬学的組成物に関し 、この組成物は、一定量の本発明の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒 和物またはプロドラッグを、一定量の化学療法薬と組み合わせて含み、ここで、その化合 物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量および化学療法薬の量は、ともに、異常な細胞 10 増殖を阻害するのに有効である。多くの化学療法薬が現在当該分野で公知である。１つの 実施形態において、化学療法薬は、有糸分裂のインヒビター、アルキル化因子、代謝拮抗 薬、抗腫瘍抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素トポイソメラ ーゼインヒビター、生物学的応答修飾物質、抗ホルモン物質、新脈管形成インヒビターお よび抗アンドロゲン物質からなる群より選択される。 【００９３】 本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するか、または過剰増殖疾患 を処置するための方法に関し、この方法は、その哺乳動物に一定量の本発明の化合物ある いはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物またはプロドラッグを、放射線療法と組み 合わせて投与する工程を包含し、ここで、その化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグ 20 の量は、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻害するかまたは過剰増殖障害を処置するの に有効な放射線療法と組み合わせられる。放射線療法を行うための技術は、当該分野で公 知であり、これらの技術は本明細書中に記載される治療と組み合わせて使用され得る。こ の併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書中に記載されるように決定され得 る。 【００９４】 本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させ、そして／またはそのよ うな細胞の増殖を阻害するために放射線を用いる処置に対して感受性にさせ得ると考えら れる。従って、本発明はさらに、放射線を用いる処置のために哺乳動物における異常な細 胞を感作するための方法に関し、この方法は、その哺乳動物に、一定量の本発明の化合物 30 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を 包含し、その量は放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作するのに有効である。こ の方法におけるその化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書中に記載されるそのよう な化合物の有効量を確認するための手段に従って決定され得る。 【００９５】 本発明の化合物および方法はまた、他の疾患および状態（例えば、炎症性疾患）を処置 するために使用され得、この他の疾患および状態としては、関節リウマチ、骨関節炎、子 宮内膜症、アテローム性動脈硬化症、静脈移植狭窄、吻合周囲人工移植狭窄（ｐｅｒｉ− ａｎａｓｔｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ ｇｒａｆｔ ｓｔｅｎｏｓｉｓ）、前 立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復、瘢痕組織形成に起因する（そして創傷治 40 癒に役立ち得る）神経障害の阻害、、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染（特に、（アポ トーシスが増加することによる）細菌感染、ウイルス感染、レトロウイルス感染または寄 生虫感染）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植拒絶（免疫抑制薬として）、黄斑変 性症および敗血症性ショックが挙げられる。 【００９６】 本発明の化合物の治療有効量は、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加 的セリン／スレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼの変調（ｍｏｄｕｌａ ｔｅ）または調整（ｒｅｇｕｌａｔｅ）によって媒介される疾患を処置するために使用さ れ得る。「有効量」は、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与される場合に、１以 上のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン／スレオニンキナーゼ 50 (40) JP 2007-512364 A 2007.5.17 および／または二重特異性キナーゼの活性によって媒介される疾患に処置を行うのに十分 である、化合物の量を意味することが意図される。したがって、例えば、式Ｉの化合物あ るいはその塩、活性な代謝物またはプロドラッグの治療有効量は、１以上のＡＫＴプロテ インキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン／スレオニンキナーゼおよび／または二 重特異性キナーゼの活性を変調、調節または阻害するのに十分な量であり、その結果、そ の活性によって媒介される疾患状態が軽減または緩和される。 【００９７】 用語「異常な細胞増殖」および「過剰増殖疾患」は、本出願において交換可能に使用さ れる。 【００９８】 10 「異常な細胞増殖」は、本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、正常な調 節機構に非依存性である細胞増殖をいう（例えば、接触阻止の喪失）。この用語は、例え ば、（１）変異型チロシンキナーゼの発現またはレセプターチロシンキナーゼの過剰発現 によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起こる他 の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼによって増 殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化によって増殖する 任意の腫瘍；ならびに（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増 殖性疾患の良性細胞および悪性細胞、に関する異常な増殖を包含する。 【００９９】 そのような量に対応する所定の因子の量は、因子（特定の化合物、疾患状態およびその 20 重篤度、処置を必要とする哺乳動物の個性（例えば、体重））に依存して変化するが、そ れでもなお、当業者によって日常的に決定され得る。「処置する」は、少なくとも部分的 に、１以上のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン／スレオニン キナーゼおよび／または二重特異性キナーゼの活性によって影響を受ける哺乳動物（例え ば、ヒト）における疾患状態に関する少なくとも軽減を意味することが意図され、そして 「処置する」としては、特に哺乳動物が疾患状態を有する傾向があると見出されているが まだその疾患状態を有すると診断されていない場合に、その疾患状態がその哺乳動物で起 きることを予防すること；その疾患状態を変調および／または阻害すること；ならびに／ あるいはその疾患状態を緩和することが挙げられるが、これらに限定されない。 【０１００】 30 哺乳動物（ヒトを含む）の治療的処置（予防的処置を含む）について、式Ｉの化合物あ るいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、代謝物またはプロドラッグを使用するため に、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、代謝物またはプロドラ ッグは、通常は、薬学的組成物としての標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの 局面に従って、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、代謝物また はプロドラッグを含む薬学的組成物が、本明細書中で上に規定されるように薬学的に受容 可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて提供される。 【０１０１】 本発明に従って薬学的組成物を調製するために、治療有効量または予防有効量の式Ｉの 化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、代謝物またはプロドラッグ（単独 40 で、または本明細書中に開示されるようなさらなる治療因子とともに）が、好ましくは、 薬学的に受容可能なキャリアとともに、１用量を生成するための従来の薬学的配合技術に 従って、十分に混合される。キャリアは、投与（例えば、経口または非経口）に対して望 ましい調製物の形態に依存して広範な形態を取り得る。適切なキャリアの例としては、任 意およびすべての溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌物質および抗真菌物 質、等張性因子および吸収遅延因子、甘味料、（長期保存を促進するための）安定剤、乳 化剤、結合剤、増粘剤、塩、防腐剤、溶媒、分散媒、アジュバント、コーティング、抗菌 物質および抗真菌物質、等張性因子および吸収遅延因子、矯味矯臭因子、ならびに特定の 治療用組成物を調製するために必要とされ得る雑物質（例えば、緩衝液および吸収剤）が 挙げられる。薬学的に活性な物質を含む媒体および因子の使用は、当該分野で周知である 50 (41) JP 2007-512364 A 2007.5.17 。いずれの従来の媒体も因子も式Ｉの化合物と混合不可能である場合を除いて、治療用組 成物および調製物中でのその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、本明細書に記 載されるように組成物および調製物に組み込まれ得る。 【０１０２】 本発明の組成物は、経口的用途に適切な形態（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質かカプセ ルもしくは軟質カプセル、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、乳濁液、分散性粉末もしくは 顆粒、シロップもしくはエリキシル）、局所的用途に適切な形態（例えば、クリーム、軟 膏、ゲル、または水性溶液もしくは油性溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液）、吸 入による投与に適切な形態（例えば、微細に分割された粉末または液体エアロゾル）、吹 送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適切な形態（例えば、微細に分割された粉 10 末）あるいは非経口投与に適切な形態（例えば、静脈内投与、皮下投与もしくは筋肉内投 与用の滅菌水溶液もしくは油性溶液、または直腸投与用の坐剤）であり得る。例えば、経 口的用途に意図された組成物は、１以上の着色剤、甘味料、矯味矯臭薬および／または防 腐剤を含み得る。 【０１０３】 錠剤形成のために適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、例えば、不活性な希釈剤 （例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒 剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ ）））；結合剤（例えば、スターチ）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸または滑石）；防腐剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシ安息香酸もしくはプロ 20 ピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、および抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸））が挙げられ る。錠剤処方物は、それらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を改変する か、またはそれらの安定性および／もしくは外見を改善するためのいずれかのために、い ずれの場合も当該分野で周知の従来のコーティング因子および手順を使用して、コーティ ングされていなくてもコーティングされていてもよい。 【０１０４】 経口的用途のための組成物は、硬質なゼラチンカプセル（活性成分は不活性な固体希釈 剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される）か、ま たは軟質なゼラチンカプセル（活性成分は水または油状物（例えば、ピーナッツ油、液体 パラフィンもしくはオリーブ油））の形態であり得る。 30 【０１０５】 水性懸濁液は、一般的に、活性成分を微細に粉末にされた形態で、１以上の懸濁剤（例 えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム およびアカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、レシチンまたは脂肪酸を含むアル キレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン））、または長 鎖脂肪族アルコールを含むエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレン オキシセタノール）、または部分的に脂肪酸およびヘキシトール由来のエステルを含むエ チレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート ）、または部分的に脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルを含むエチレンオキ 40 シドの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）とともに含む。水 性懸濁液はまた、１以上の防腐剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシ安息香酸もしくはプロ ピルｐ−ヒドロキシ安息香酸、抗酸化物（例えば、アスコルビン酸）、着色物質、矯味矯 臭剤および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテーム）） を含み得る。 【０１０６】 油状懸濁液は、活性成分を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もし くはココナッツ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に懸濁させることによって 処方され得る。油状懸濁液はまた、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチ ルアルコール）を含み得る。上記のような甘味剤および矯味矯臭剤が提供されて、口当た 50 (42) JP 2007-512364 A 2007.5.17 りのよい経口調製物が提供され得る。これらの組成物は、抗酸化剤（例えば、アスコルビ ン酸）の添加によって保存され得る。 【０１０７】 水の添加による水性懸濁液の調製に適切な分散粉末および顆粒は、一般的に、活性成分 を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、および１以上の防腐剤とともに含む。適切な分散剤 もしくは湿潤剤および懸濁剤は、上ですでに言及されたものによって例示される。さらな る賦形剤（例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。 【０１０８】 本発明の薬学的組成物はまた、水中油乳濁液の形態であり得る。油相は、植物油（例え ば、オリーブ油もしくはラッカセイ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）あるい 10 はこれらの任意の混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するゴム（例 えば、アカシアゴムもしくはトラガカンゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆 、レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル（ 例えば、ソルビタンモノオレエート）ならびにエチレンオキシドを含む上記部分エステル の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。乳 濁液はまた、甘味剤、矯味矯臭剤および防腐剤を含み得る。 【０１０９】 シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール 、ソルビトール、アスパルテームもしくはスクロース）とともに処方され得、そしてまた 、粘滑剤、防腐剤、矯味矯臭剤および／または着色剤を含み得る。 20 【０１１０】 薬学的組成物はまた、滅菌した注入可能な水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形態であり 得、これらは、公知の手順に従って、上で言及されるような１以上の適切な分散剤もしく は湿潤剤および懸濁剤を用いて処方され得る。滅菌した注入可能な調製物はまた、無毒性 の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌した注入可能な溶液もしくは懸濁液（ 例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。 【０１１１】 坐剤処方物は、活性成分を適切な非刺激性の賦形剤（これは、通常の温度では固形であ るが、直腸温度では液体であり、それゆえ、直腸で融解して薬物を放出する）と混合する ことによって調製され得る。適切な賦形剤としては、例えば、ココアバターおよびポリエ 30 チレングリコールが挙げられる。 【０１１２】 局所処方物（例えば、クリーム、軟膏、ゲルおよび水性溶液もしくは油性溶液または水 性懸濁液もしくは油性懸濁液）は、一般的に、活性成分を従来の局所的に受容可能なビヒ クルまたは希釈剤を、当該分野で周知の従来の手順を使用して配合することによって得ら れ得る。 【０１１３】 吹送による投与のための組成物は、約３０μｍ以下の平均直径の粒子を含む、微細に分 割された粉末の形態であり得、その粉末自体は、活性成分を単独で含むかまたは１以上の 生理学的に受容可能なキャリア（例えば、ラクトース）で希釈された活性成分のいずれか 40 を含む。次いで、吹送用の粉末は、首尾よくカプセル中に保持され、このカプセルは、例 えば、公知の薬剤であるクロモグリク酸ナトリウムの吹送に使用されるようなターボ吸入 器デバイスとともに使用するために１ｍｇ∼５０ｍｇの活性成分を含む。 【０１１４】 吸入による投与のための組成物は、活性成分を微細に分割された固体を含むエアロゾル または液滴のいずれかで分配するように調整された従来の加圧エアロゾルの形態であり得 る。従来のエアロゾル噴霧剤（例えば、揮発性フッ化炭化水素もしくは揮発性炭化水素） が使用され得、エアロゾルデバイスが、首尾よく調整されて、活性成分の定量が分配され る。 【０１１５】 50 (43) JP 2007-512364 A 2007.5.17 処方物におけるさらな情報について、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａ ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集局長）（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０）の第５巻第２５．２章を参照のこと。これは、参考として本明 細書中に明確に援用される。 【０１１６】 単回の投薬形態を生成するために１以上の賦形剤と合わされる本発明の化合物の量は、 処置される宿主および特定の投与経路に依存して必然的に変化する。例えば、ヒトに対す る経口投与に意図される処方物は、適切かつ好都合な量の賦形剤（全組成物の約５重量％ ∼約９８重量％まで変わり得る）と配合された０．５ｍｇ∼２ｇの活性因子を含み得る、 単位投薬形態は、一般的に、約１ｍｇ∼約５００ｍｇの活性成分を含む。投与経路および 10 投薬レジメンにおけるさらなる情報について、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃ ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；編集局長）（Ｐｅｒｇａ ｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０）の第５巻第２５．３章を参照のこと。これは、参考とし て本明細書中に明確に援用される。 【０１１７】 式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための用量のサイズは、状態の性質および重 篤度、動物もしくは患者の年齢および性別、ならびに投与経路により、周知の医学の原則 に従って、必然的に変わる。 【０１１８】 本発明の化合物は、単独でＭＥＫの阻害による利益を得る疾患状態の処置で使用される 20 他の薬物および治療を組み合わされて使用され得る。そのような処置は、本発明の化合物 に加えて、従来の手術または放射線療法もしくは化学療法を含み得る。そのような化学療 法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍因子のうちの１以上を含み得る： （ｉ）内科的腫瘍学で使用されるような抗増殖／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わ せ（例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミ ド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニ トロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、葉酸拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルのよう なフルオロピリミジン、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート）、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、あるいは欧州特許出願番号第２３９３６２号に開示され る好ましい代謝拮抗薬のうちの１つ（例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２ 30 −メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイ ル）−Ｌ−グルタミン酸））；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマ イシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシ ン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分 裂インヒビター（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレル ビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキ ソイド）；ならびにトポイソメラーゼインヒビター（例えば、エプトポシドおよびテニポ シド、アムサクリン、トポテカンおよびカンポテシンのようなエピポドフィロトキシン） ）： （ｉｉ）細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレ 40 ミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン レセプター下方制御因子（例えば、フルベストラン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカ ルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロンおよびＣａｓｏｄｅｘ Ｔ Ｍ （４’ −シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３ ’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド））、ＬＨＲＨアンタゴニストもしくは ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプレリンおよびブセレリン）、プロゲス トゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えば、アナスト ロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）ならびに５α−レダクター ゼのインヒビター（例えば、フィナステリド））； （ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する因子（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテ 50 (44) JP 2007-512364 A 2007.5.17 イナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子のレセプター機 能のインヒビター）； （ｉｖ）成長因子抗体、成長因子レセプター抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツ ムザブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ Ｔ Ｍ ］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］） 、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビターおよび セリン／スレオニンキナーゼインヒビター（例えば、上皮成長因子ファミリーチロシンキ ナーゼのインヒビター（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メト キシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺ Ｄ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ） キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド− 10 Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾ リン−４−アミン（ＣＩ１０３３）））、血小板由来成長因子ファミリーのインヒビター ならびに肝細胞成長因子ファミリーのインヒビターのような成長因子機能のインヒビター ； （ｖ）抗新脈管形成因子（例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害する因子（例えば、 抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシツマブ［Ａｖａｓｔｉｎ Ｔ Ｍ ］、国際特許出願ＷＯ９ ７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３ ５４に開示されるような化合物）、ならびに他の機構によって作用する化合物（例えば、 リノミド、インテグリンαｖβ３機能のインヒビター、ＭＭＰインヒビター、ＣＯＸ−２ インヒビターおよびアンギオスタチン））； 20 （ｖｉ）血管損傷因子（例えば、コンブレタスチンＡ４、および国際特許出願ＷＯ９９ ／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、 ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物； （ｖｉｉ）アンチセンス治療（例えば、ＩＳＩＳ２５０３のような上に列挙される標的 に指向されるアンチセンス、および抗ｒａｓアンチセンス）； （ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ（例えば、ＧＶＡＸ Ｔ Ｍ 、異常なｐ５３または異常 なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常な遺伝子を置き換えるためのアプローチ、 ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ（例えば、シトシンデアミ ナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いるアプローチ）な らびに化学療法もしくは放射線療法に対する患者の耐性を増大させるためのアプローチ（ 30 例えば、多剤耐性遺伝子治療）が挙げられる）； （ｉｘ）インターフェロン；ならびに （ｘ）免疫治療アプローチ（例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエ キソビボアプローチおよびインビボアプローチ（サイトカイン（例えば、インターロイキ ン２、インターロイキン４）または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子を用いるト ランスフェクション）、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、トランスフェ クトされた免疫細胞（例えば、サイトカイントランスフェクト樹状細胞）を用いるアプロ ーチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプローチ、ならびに抗イディ オタイプ抗体を用いるアプローチが挙げられる）。 【０１１９】 40 このような共同的な処置は、処置の個々の成分の同時投与、連続投与または独立投与の 様式によって達成され得る。このような組み合わせ生成物は、本明細書で上に記載される 用量範囲内の本発明の化合物、および許容される用量範囲内の他の薬学的に受容可能な活 性因子を用いる。 【０１２０】 本発明のこの局面に従って、癌の共同的処置のために本明細書で上に規定されるような 式Ｉの化合物、および本明細書で上に規定されるようなさらなる抗腫瘍因子を含む薬学的 組成物が提供される。 【０１２１】 式Ｉの化合物は温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療因子として主に価 50 (45) JP 2007-512364 A 2007.5.17 値があるが、これらはまたＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリン ／スレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼを制御する必要がある場合はい つでも有用である。従って、これらは新規の生物学的試験の開発および新規の薬理学的因 子の探索において使用するための薬理学的標準物質として有用である。 【０１２２】 本発明の化合物の活性は、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、付加的セリ ン／スレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼについて、インビトロ、イン ビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、キナーゼ活 性の阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替的インビトロアッセイは、インヒビター がキナーセに結合する能力を定量し、インヒビターを放射標識した後結合し、インヒビタ 10 ー／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定するか、あるいは競合実験（ 新規のインヒビターが公知の放射性リガンドと共にインキュベートされる）を行うことの いずれかによって測定され得る。これらおよび他の有用なインビトロアッセイならびに細 胞培養アッセイは、当業者に周知である。 【０１２３】 本発明は、ある程度詳細に記述され説明されているものの、本開示は、例としてのみ構 成されており、当業者は、上で請求した本発明の精神および範囲から逸脱することなく、 一部の組み合わせおよび配列における多数の変更を講じることができることが分かる。 【０１２４】 本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多数の方法で、調製され得る。本発明の 20 化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法または当業者が十分理解するそれらのバ リエーションと一緒に下記の方法を使用して、合成できる。好ましい方法には、下記のも のが挙げられるが、これらに限定されない。 【０１２５】 本発明の新規化合物は、この節で記述した反応および技術を使用して、調製され得る。 これらの反応は、使用される試薬および物質に適当で行われる変換に適した溶媒中にて、 実行される。また、下記の合成方法の記述では、提案された全ての反応条件（溶媒の選択 、反応雰囲気、反応温度、実験およびワークアップ手順の持続時間）は、その反応に標準 的な条件（これらは、当業者に容易に認められる）であるように選択されることが理解で きるはずである。有機合成の当業者は、分子の種々の部分に存在している官能基が、提案 30 された試薬および反応と適合性でなければならないことを理解する。これらの反応条件に 適合性であるという置換基に対する制約は、当業者に容易に明らかとなり、次いで、代替 方法を使用しなければならない。 【０１２６】 本発明の化合物の調製は、収束的または連続的な合成様式で、実行され得る。このよう な化合物およびそれらの化合物に至る中間体の調製および精製で必要な技術は、当業者に 公知である。精製手順には、順相または逆相クロマトグラフィー、結晶化、および蒸留が 挙げられるが、これらに限定されない。 【０１２７】 本発明の化合物（８）、（９）、（１０）および（１１）の調製の図示は、図１で示さ 40 れている。この合成は、置換キナゾリノン（３）の調製で出発し、これは、例えば、対応 する置換アリールアミノ酸（１）と対応する置換アミド（２）との縮合により、行われる （例えば、ＬｅＭａｈｉｅｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６，４２０−５ 、およびそこで引用された参考文献を参照のこと）。キナゾリノン（３）への脱離基の導 入は、ハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３ ）で処理して塩素化キナゾリン（４）を得るこ とにより、達成され得る。次いで、このハロゲン脱離基は、置換された保護されたピペラ ジン（５）（例えば、Ｂｏｃであるが、適当な保護基が使用され得る；ｓｅｅ、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄ Ｅｄ ．，ｐｐ．４９４−６５３を参照のこと）で置き換えられる。ピペラジン（５）は、純粋 50 (46) JP 2007-512364 A 2007.5.17 状態で、または塩基の存在下にて、いずれかで、塩素化キナゾリン（４）に導入され得る 。次いで、このピペラジン保護基は、公知方法（Ｇｒｅｅｎｅら、上記）（６）により、 除去され得る。 【０１２８】 キナゾリン中間体（６）でのピペラジン第二級アミンの置換は、種々の求電子試薬およ び反応条件を使用して、達成され得る。例えば、このピペラジンは、適当にＮ−置換また は保護されたアミノ酸（例えば、Ｂｏｃなど）（これは、溶液相条件下および固相条件下 の両方にて、種々の標準的なペプチドカップリング手順を使用して導入され得る）でアシ ル化され得、化合物（８）のような生成物が得られる。代表例については、Ｍｉｋｌｏｓ Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅ 10 ｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９３，２ｎｄ Ｅｄ．およびＣ．Ｎａ ｊｅｒａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００２，９，１３８８−１４０３を参照のこと。上記のよ うに、（そしてもし保護されたなら）、そのＮ−保護アミノ酸単位は、次いで、代表的な 手順（例えば、Ｂｏｃ−基上の酸を使用する；Ｇｒｅｅｎｅら、上記）を使用して脱保護 され得、次いで、当業者が理解する手順に従って、望ましいように処置され得る。 【０１２９】 化合物（８）と類似した本発明の化合物は、天然または「非天然」アミノ酸（７）でア シル化することにより、キナゾリン中間体（６）から調製され得る。「非天然」アミノ酸 の調製もまた、当業者に周知であり、それらの使用は、本発明に含まれる（代表的な論文 としては、Ｃ．Ｎａｊｅｒａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００２，９，１３８８−１４０３およ 20 びＪ．−Ａ．Ｍａ，Ａｎｇｅｓ．Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００３，４２，４２ ９０−４２９９、およびそれらで引用された参考文献を参照のこと）。 【０１３０】 あるいは、ピペラジン（６）は、塩基の存在下にて、酸または酸ハロゲン化物でアシル 化され得、置換アミン（１０）が生成する。さらに、置換第三級アミン（１１）は、還元 剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、ピペラジン（６）を適当な アルデヒド（または代理物）で処理することにより、調製できる。ピペラジン（６）はま た、エポキシドで処理でき、アミノアルコール（９）が得られる。全ての官能基は、標準 的な条件（例えば、還元、アルキル化、酸化、パラジウムまたはニッケル媒介カップリン グなど）下にて、さらに処置されて、各化合物がさらに官能化される。 30 【０１３１】 図１で描写した化合物は、ラセミ化合物として、または単一の鏡像異性体として（例え ば、鏡像異性的に純粋なアミノ酸（７）を使用して）、いずれかとして調製され得る。も し、ラセミ化合物として調製されるなら、対応する鏡像異性体は、化合物のラセミ混合物 をキラル固定相カラム（これは、順相または逆相ＨＰＬＣ技術を使用する）で分離するこ とにより、単離され得る。あるいは、化合物（８）のジアステレオマー混合物は、ラセミ 化合物（８）を適当なキラル酸（または、適当に活性化された誘導体）（例えば、酒石酸 ジベンゾイルなど（例えば、Ｋｉｎｂａｒａ，Ｋ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒ ｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２，１９９６，２６１５；およびＴｏｍｏｒｉ，Ｈ．ら、Ｂｕｌｌ ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９６，３５８１を参照のこと））で処理することに 40 より、調製できる。次いで、これらのジアステレオマーは、伝統的な技術（すなわち、シ リカクロマトグラフィー、結晶化、ＨＰＬＣなど）で分離され、続いて、キラル補助剤を 除去して、鏡像異性的に純粋な化合物（８）が得られる。 【０１３２】 本発明の他の化合物は、図２∼１５で図示された選択的に置換され官能化された酸、ア ミノ酸、ヒドロキシ酸およびそれらの変種を使用して、調製できる。例えば、本発明の化 合物（１４）は、図２で示したようにして、調製され得る。置換α−ヒドロキシベンジル エステル（１２）のヒドロキシル基は、適当な保護基（例えば、アセテート）で保護され て、化合物１３が得られる。次いで、このベンジルエステルは、（例えば、水素化分解に より）、対応するカルボン酸に変換されて、化合物（１４）が得られる。 50 (47) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０１３３】 図３は、化合物（１８）の調製を示す。置換フェニルボロン酸（１５）、グリオキシル 酸（１６）、およびキラルまたはアキラルなモノ保護（例えば、Ｂｏｃ保護基を使用する ）ジアミン（１７）（例えば、３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン）は、適当な溶媒（例えば 、１，２−ジクロロエタン）中にて混ぜ合わされ、そして高温で撹拌されて、カルボン酸 （１８）が得られる。 【０１３４】 図４は、化合物（２２）の調製を示す。２−（２−アミノエトキシ）エタノール（１９ ）は、適当なアミン保護基（例えば、Ｂｏｃ）で保護され、そのヒドロキシル基は、カル ボン酸に酸化されて、中間体（２０）が得られる。次いで、化合物（２０）中の酸は、適 10 当な塩基（例えば、Ｋ２ ＣＯ３ ）およびハロゲン化アルキルを使用してエステルに変換さ れ、中間体化合物（２１）が得られる。中間体化合物（２１）のエノール化は、強酸（例 えば、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳ）を使って達成され、続いて、置換ハロゲン化ベンジルお よびアルキル化エステルが加えられ、これは、次いで、塩基加水分解により、対応する酸 （２２）に変換される。 【０１３５】 化合物（２８）は、図５で示すようにして調製され得る。置換フェニルカルボン酸（２ ３）は、酸性（鉱酸、ＲＯＨ）または塩基性（Ｋ２ ＣＯ３ 、Ｒ ２ Ｘ）条件下にて、適当な エステル（２４）に変換される。エステル（２４）のエノール化は、強塩基（例えば、Ｌ ＤＡ）を使って達成され、ハロ酢酸エステル（例えば、ブロモ酢酸第三級ブチル）を加え 20 ると、中間体化合物（２５）が得られる。選択的なエステルの脱保護は、化合物（２５） を酸（例えば、ＴＦＡ）で処理することにより実行され、カルボン酸（２６）が得られる 。カルボン酸（２６）は、（例えば、ジフェニルホスホリルアジドを使用して）、アシル アジドに変換され、これは、次いで、適当なアルコール溶媒（例えば、第三級ブチルアル コール）中にて、ルイス酸（例えば、ＳｎＣｌ４ ）の存在下または非存在下にて、対応す るカーバメート保護アミンに変換され、化合物（２７）が得られる。次いで、このカルボ ン酸エステルは、塩基性条件（例えば、ＴＨＦ中のＬｉＯＨ水溶液）下にて加水分解する ことにより、対応する酸に変換され、化合物（２８）が得られる。 【０１３６】 図６は、カルボン酸（３１）の調製を示す。ラクタム（２９）は、強酸（例えば、ＬＤ 30 Ａ／ＬｉＢｒまたはＬＨＭＤＳ）でエノール化され、そして置換ハロゲン化ベンジルを加 えると、アルキル化中間体化合物（３０）が得られる。次いで、このラクタムは、塩基性 条件（例えば、ＬｉＯＨ水溶液、ＴＨＦ）下にて開環されて、カルボン酸（３１）が得ら れる。 【０１３７】 化合物（３６）は、図７で示したようにして、調製され得る。適当に置換したベンズア ルデヒドをシアノ酢酸エチルで縮合すると、構造（３２）の化合物が得られる。還元剤（ 例えば、ＮａＢＨ４ ）で処理すると、飽和化合物（３３）が得られ、これは、続いて、コ バルト媒介水素化物還元にかけられて、化合物（３４）が得られる。次いで、このアミン は、保護でき、そのエステルがケン化されて、化合物（３５）が得られる。ピペラジンで 40 のカップリングは、例えば、ＥＤＣＩまたはＰｙＢｒｏｐを使用して達成でき、続いて、 脱保護されて、最終化合物（３６）が得られる。 【０１３８】 図８は、アミノ酸（４０）の調製を示す。化合物（３９）は、ベンズアルデヒドをシア ノ酢酸エチルで縮合することにより、続いて、Ｌｅｅ，Ｊ．ら、（１９９９），３０６０ −３０６５で記載された手順に従った触媒水素化により、調製できる。化合物（３９）は 、第一級アミンの保護に続いて塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ水溶液）下にてケン化する ことにより、化合物アミノ酸（４０）に変換できる。 【０１３９】 アミノ酸（４０）への代替アプローチは、図９で示されている。化合物（４１）（ここ 50 (48) JP 2007-512364 A 2007.5.17 で、Ｐｇは、適当な保護基（例えば、Ｂｏｃ）である）は、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ またはエーテル）中にて、低温で、種々の有機金属試薬（例えば、ＬＤＡ）で処理でき、 ジアニオン中間体が生成し、これは、適当な量のハロゲン化ベンジルでクエンチされて、 中間体化合物（４２）が得られる。塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ水溶液）下にてケン化 すると、所望生成物（４０）が得られる。 【０１４０】 図１０は、化合物（４５）からのアミノアルコール（４６）の合成を要約する。化合物 （４５）は、図９で描写したような脱保護、アルキル化およびケン化の順序により、化合 物（４４）から調製され得る。 【０１４１】 10 化合物（５０）の調製は、図１１で示されている。フェニル酢酸誘導体（４７）は、適 当な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはエーテル）中にて、低温で、適当な有機金属試薬（例え ば、ＬＤＡ）で脱プロトン化でき、次いで、化合物（４８）（ここで、Ｘは、適当な脱離 基（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ）であり、そしてＰｇは、適当な保護基（例えば、Ｂｏｃまたは Ｔｓ）である）と反応されて、中間体化合物（４９）が得られる（Ｈｏ−ｓａｍ Ａ．ら （１９９７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２１９６；Ｏｈｋａｎｄａら，（２００４ ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，４３２））。塩基性条件（例えば、ＬｉＯＨ水溶液 ）下にて化合物（４９）をケン化すると、酸（５０）が得られる。 【０１４２】 化合物（５５）は、図１２で示すようにして、調製され得る。適当に置換された市販の 20 酸（５１）をアルコールでエステル化すると、所望のエステル（５２）が得られる。エス テル（５２）を適当な塩基および求電子試薬（例えば、アクリレートなど（５３））で処 理し、続いて、酸でエステル完結すると（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、上記を参照のこと） 、中間体化合物（５４）が得られる。活性化試薬でアジドを導入し（アシル−アジドが得 られる）、続いて、加熱すると、酸（５４）の必要なＮ−保護アミノ−エステル中間体へ の再配列に影響を与える（例えば、Ｂｏｃであるが、適当なアルコール溶媒と共に、任意 の適当な保護基が使用され得る；Ｇｒｅｅｎｅら、上記を参照のこと）。エステル中間体 を水酸化物塩基で処理すると、Ｎ−保護アミノ酸（５５）が得られる。 【０１４３】 化合物（５８）は、図１３で示すようにして、調製され得る。触媒塩基（例えば、カリ 30 ウム第三級ブトキシド）を使用して、フェニル酢酸エチルエステルをアクリル酸第三級ブ チルでマイケル付加することに続いて、その第三級ブチルエステルを酸加水分解すると、 化合物（５６）が得られる。ジフェニルホスホリルアジドを使用するクルチウス転位に続 いて、そのエステルをケン化すると、化合物（５７）が得られる。ピペラジンとのカップ リングは、ＥＤＣＩまたはＰｙＢｒｏｐを使用して達成では、続いて、そのＢｏｃ基を脱 保護して、最終化合物（５８）が得られる。 【０１４４】 図１４は、化合物（６１）の調製を示す。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを 使用して、フェニル酢酸エチルエステルをα−ブロモ酢酸第三級ブチルエステルでアルキ ル化すると、化合物（５９）が得られる。この手順の残りは、図１３で描写したものと同 40 じであり、化合物（６１）が得られる。 【０１４５】 化合物（７１）は、図１５で示すようにして、調製され得る。４−クロロキナゾリンを イソニコペ酸エチルで置換したのに続いて、そのエステルをケン化すると、中間体（６８ ）が得られる。ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリル）で処理する と、酸塩化物（６９）が得られる。溶媒としてのＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＤＣＥ中にて、 ＮａＣＮＢＨ３ またはＮａＨ（ＯＡｃ）３ を使用して、適当に置換したベンズアルデヒド をＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンで還元アミノ化すると、第二級アミン（７０）が得られ る。（６９）をアミン（７０）で還元し、続いて、そのＢｏｃ基を脱保護すると、化合物 （７１）が得られる。 50 (49) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０１４６】 あるいは、式（７４）の化合物き、図１６で示すようにして、調製され得る。溶媒とし てのＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＤＣＥ中にて、ＮａＣＮＢＨ３ またはＮａＨ（ＯＡｃ）３ を 使用して、適当に置換したアニリンをＮ−（２−オキソエチル）カルバミン酸第三級ブチ ルで還元アミノ化すると、第二級アミン（７２）が得られる。化合物（７２）は、そのＢ ｏｃ基を除去することにより、続いて、酸−塩基抽出およびクロマトグラフィーにより、 精製でき、構造（７３）の化合物が得られ、次いで、Ｂｏｃ２ Ｏで処理することにより、 化合物（７２）に戻って変換される。塩基としてＤＭＡＰを使用して中間体（６９）と反 応させ、続いて、そのＢｏｃ基を、例えば、含エーテルＨＣｌで脱保護し、そして置換す ると（もし必要なら）、化合物（７４）が得られる。 10 【０１４７】 化合物（７８）は、図１７で示すようにして、調製され得る。化合物（７５）は、文献 手順に従って、７−アザインドールから調製できる。ピペラジンの導入は、Ｎ−ベンジル ピペリジンを中間体（７５）と共に溶融することにより達成でき、中間体（７６）が得ら れる。そのベンジル保護基の除去は、例えば、Ｐｄ−Ｃの存在下にて、メタノール中で、 水素化を使用することにより、達成できる。Ｂｏｃ−保護アミノ酸と中間体（７７）との カップリングは、例えば、ＥＤＣＩまたはＰｙＢｒｏｐを使用して達成でき、続いて、そ のＢｏｃ基を脱保護して、化合物（７８）が得られる。 【０１４８】 図１８は、化合物（８１）の調製を示す。化合物（７９）は、文献手順と同様にして、 20 ２−アミノピリジンから調製できる（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．，２００３，６８，４９３５−４９３７）。例えば、含エーテルＨＣｌを使用して 、そのＢｏｃ基を脱保護すると、中間体（８０）が得られる。このピペラジンは、例えば 、ＥＤＣＩまたはＰｙＢｒｏｐを使用して、Ｎ−保護アミノ酸にカップリングでき、続い て、脱保護されて、最終化合物（８１）が得られる。 【０１４９】 図１９は、５−および６−置換インダゾール（８６）の調製を図示している。置換ニト ロインダゾール（８２）（ここで、Ｒ ５ およびＲ ７ は、置換基であり、これらは、引き続 いた反応で使用するのに適当である）は、標準的な条件（例えば、水中での触媒水素化、 亜鉛／酢酸、Ｆｅ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ２ ／ＭｅＯＨまたはＦｅＳＯ４ ）を使用して、アミ 30 ノインダゾール（８３）に還元され得る。アミノインダゾール（８３）は、酸スカベンジ ャー（例えば、Ｎａ２ ＣＯ３ 、Ｋ２ ＣＯ３ など）の存在下にて、化合物（８４）（例えば 、ビス（２−クロロエチル）アミン）と反応でき、環化生成物（８５）が得られる。この 反応は、適当な溶媒（例えば、エタノール）中にて、約５０∼１５０℃で加熱することに より、実行される。次いで、得られたピペラジン化合物（８５）は、適当な酸（例えば、 保護アミノ酸）（これは、種々の標準的なペプチドカップリング手順を使用して、溶液相 または固相条件下にて、導入され得る）によりアシル化される。そのカップリング生成物 は、Ｒにおける任意の保護基を除去する分離脱保護工程を必要とし得、生成物（８６）が 得られる。例えば、Ｂｏｃ保護基は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはメタノ ール）の存在下にて、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸で処理することにより、除 40 去され得る。Ｃｂｚ基の除去は、パラジウム触媒の存在下での水素による触媒水素化によ り、または移動水素化（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）により、実行 できる。Ｆｍｏｃ基は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて、低沸点アミン（例えば、ピペリ ジンなど）を使って、除去できる。 【０１５０】 図２０は、３−アルキルおよび３−アリール置換インダゾール（９０）の合成を描写し ている。ヨード中間体（８７）は、図２０で示して手順により、調製できる。化合物（８ ７）は、適当な保護基を使用して保護され、そしてアルキルまたはアリールボロン酸また はエステルと適当なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３ ）４ ）とで処理されて、所望の３ −置換中間体（８９）が得られ、これは、次いで、脱保護されて、化合物（９０）が得ら 50 (50) JP 2007-512364 A 2007.5.17 れる。 【０１５１】 ３−アミノ置換インダゾールの調製は、図２１が概説されている。化合物（９２）は、 ＰｄまたはＣｕ−媒介カップリングを介して、適当にモノ保護されたピペラジン中間体と 化合物（９１）（ここで、Ｘは、適当な脱離基（例えば、ブロモ、ヨードまたはＯＴｆ） である）とを反応させることにより、調製でき（Ｂｕｃｈｗａｌｄら，（２０００），Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，１１４４；Ｈａｒｔｗｉｇら，（１９９８）Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ．．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．，３７，２０４６）、中間体（９２）が得られる。 保護基の除去に続いて、酸とアミドカップリングすると、化合物（９３）が得られ、これ は、次いで、ヒドラジンで処理されて、３−アミノインダゾール中間体（９４）が得られ 10 る。そのＮ−１窒素を選択的に保護すると、化合物（９５）が得られ、これは、不活性溶 媒（例えば、ジクロロメタンなど）中にて、酸ハロゲン化物でアシル化でき、アミド（９ ６）が得られる。このカップリング反応を促進するために、酸スカベンジャーとして、有 機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンまたはＤＭ ＡＰ）が加えられ得る。化合物（９６）の化合物（９７）への変換は、これらの保護基の 除去により、達成できる。 【０１５２】 図２２は、イソキノリン環を持つ特定の種類の化合物の合成を描写している。化合物（ １００）は、公知方法に従って、塩基およびパラジウムまたは銅触媒の存在下にて、適当 にモノ保護したピペラジン（９９）をイソキノリン化合物（これは、脱離基Ｘで置換され 20 ており、ここで、Ｘは、ハロゲン化物（例えば、クロロ、ブロモおよびヨード）またはス ルホネート（例えば、ＯＳＯ２ ＣＦ３ ）である）と反応させることにより、調製できる。 化合物（１００）の保護基Ｐｇを除去すると、アミン中間体が得られ、これは、図１９で 描写しているように、好都合には、酸とのアミドカップリングにより、続いて、保護基を 任意に除去することにより、化合物（１０１）に変換できる。 【０１５３】 図２３は、５位置に置換基を持つ特定の種類のピリミジンの合成を提示している。化合 物（１０４）は、酸スカベンジャー（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエ チルアミン）の存在下にて、適当にモノ保護したピペラジン化合物（１０３）と４−クロ ロ置換ピリミジン中間体（１０２）（ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩである）との間でＳＮ 30 Ａｒ反応させることにより調製できる。保護基Ｐｇを除去し、続いて、酸（１０６）とア ミドカップリングすると、中間体（１０７）が得られる。中間体（１０７）は、金属媒介 反応を介して、種々のカップリング成分（１０８）と反応でき、生成物（１０９）が得ら れる。例えば、ピリミジン環の５位置にＯ−またはＳ−連結置換基を持つ化合物は、改良 ウルマンカップリング条件カップリング条件（Ｗｏｌｔｅｒ、Ｍ．ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ ．２００２，４，９７３−９７６）下にて、塩基（例えば、Ｃｓ２ ＣＯ３ ）およびＣｕ触 媒（例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＩなど）の存在下で、中間体（１０７）とアルコールまたは チオールとの間で反応させることにより、調製できる。いくつかの場合では、この反応を 促進するために、添加剤（例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５− ジオン、ペンタン−２，４−ジオン、１，１０−フェネトロリン（ｐｈｅｎｅｔｈｒｏｌ 40 ｉｎｅ）など）が加えられる。あるいは、もし、チオール酸ナトリウムが利用可能である なら、この反応には、塩基は必要ではない。化合物（１０７）とチオールとの間の反応は また、パラジウム触媒反応により、達成され得る（Ｋｏｎｄｏら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．， ２０００，１００，３２０５−３２２０；Ｚｈｅｎｇ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ，１９９８，６３，９６０６−９６０７）。ピリミジン環の５位置にＮ−連結置換基を持 つ化合物は、中間体（１０７）とアミンとの間のＰｄまたはＣｕ媒介カップリングにより 、調製できる（Ｂｕｃｈｗａｌｄら、（２０００），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，１ １４４；Ｈａｒｔｗｉｇら、（１９９８）Ａｎｇｅ．Ｃｈｅｍ．．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ ．３７，２０４６）。ピリミジン環の５位置にアルキルまたはアリール置換基を持つ化合 物は、塩基（例えば、Ｎａ２ ＣＯ３ およびＥｔ３ Ｎ）、触媒Ｐｄ（Ｏ）種（例えば、Ｐｄ 50 (51) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （ＰＰｈ３ ）４ 、Ｐｄ（ＰＰｈ３ ）２ Ｃｌ２ 、Ｐｄ２ （ｄｂａ）３ およびＰｄ（ＯＡｃ） ２ ）および適当な配位子（例えば、ＰＰｈ３ およびＡｓＰｈ３ ）の存在下にて、中間体（ １０７）と（１０８）（ここで、Ｙは、ボロン酸またはボロン酸エステルである）との間 でＳｕｚｕｋｉカップリング（Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．Ｓｕｚｕｋｉ Ａ．（１９９５）， Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５，２４５７；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．（１９９７），５０，１）す ることにより、調製できる。あるいは、５−アルキルおよびアリール置換ピリミジン（１ ０９）はまた、Ｐｄ（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３ ）４ ）またはＮｉ（例えば、Ｎｉ（ａｃａ ｃ）２ ）触媒の存在下にて、化合物（１０７）と（１０８）（ここで、Ｙ−Ｒ’は、オル ガノ亜鉛試薬である）との間でニギシ（Ｎｉｇｅｓｈｉ）またはコマダ（Ｋｕｍａｄａ） カップリングさせることにより、調製され得る。あるいは、５−アルキルおよびアリール 10 置換ピリミジン（１０９）はまた、Ｐｄ触媒の存在下にて、化合物（１０７）と（１０８ ）（ここで、Ｙ−Ｒ’は、オルガノスタナン（ｏｒｇａｎｏｓｔａｎｎａｎｅ）試薬であ る）との間でスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングさせることにより、調製され得る。 【０１５４】 図２４は、５位置にＯ−連結置換基を持つ化合物の代替合成を描写している。化合物（ １１１）は、中間体（１１０）とベンジルアルコールとをＣｕ触媒でカップリングさせる ことにより、調製できる。そのベンジル基を水素化により除去すると、５−ヒドロキシル ピリミジン中間体（１１２）が得られ、これは、図１９で描写するように、脱保護および アミドカップリングにより、化合物（１１５）に変換できる。塩基（例えば、Ｋ２ ＣＯ３ 、Ｃｓ２ ＣＯ３ など）の存在下にて、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、化合物（１１ 20 ５）をハロゲン化アルキルでアルキル化すると、所望化合物（１１６）が得られる。 【０１５５】 化合物（１２５）は、図２５で描写するようにして、合成できる。適当に置換したピリ ミジン（１１９）は、塩基（例えば、ＮａＯＥｔ）の存在下にて、対応する適当に置換し たマロン酸ジエステル（１１７）と対応する置換ホルムアミジン（１１８）とを縮合する ことにより、調製され得る。ピリミジン（１１９）をハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３ またはＰＯＢｒ３ ）で処理すると、ジハライド（１２０）が得られる。そのハロゲンを保 護ピペラジン（１２１）で置き換えると、一置換化合物（１２２）が得られ、これは、第 二ハロゲンの反応（例えば、触媒水素化）により、化合物（１２３）に変換できる。化合 物（１２３）の所望化合物（１２５）への変換は、図２２で描写した手順により、達成で 30 きる。 【０１５６】 図２６は、５，６−二置換ピリミジン（１２９）を調製するアプローチを図示している 。純粋状態で、または塩基の存在下にて、いずれかで、化合物（１２６）を求核試薬（例 えば、アミン）で処理すると、ＳＮＡ ｒ 生成物（１２７）が得られる。あるいは、化合物 （１２６）は、例えば、図２３で描写されているような種々の金属媒介カップリング反応 によって、化合物（１２７）に変換できる。化合物（１２７）の所望化合物（１２９）へ の変換は、図２２で描写されているように、脱保護、アミドカップリングおよび任意の脱 保護の順序により、達成できる。 【０１５７】 40 ピリミジン環の６位置にアミノ基を有する化合物の調製は、図２７で示されている。式 （１３１）の化合物は、中間体（１３０）とアンモニア等価物（例えば、ベンゾフェノン イミン）との間のパラジウム触媒カップリング反応により、調製できる。アンモニア等価 物のアリール化に関する論文および主な参考文献については、Ｍｕｃｉ，Ａ．Ｒ．，Ｂｕ ｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００２，２１９，１３１を参照のこと。化合物（１３１）内の保護基Ｐｇ ２ を除去する と、アミノ中間体（１３２）が得られる。（１３２）の所望化合物（１３４）への変換は 、図２２で描写した手順により、達成できる。 【０１５８】 図２８は、シンノリン環を持つ本発明の化合物の調製を要約している。化合物（１３７ 50 (52) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ）は、４−ヒドロキシル シンノリン（１３５）および保護ピペラジン（１３６）から、 トリフレート中間体を介して、ワンポットプロセスにより、調製できる（Ｃａｃｃｈｉ， Ｓ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９７，１４００）。化合物（１３７）内の保護基を連続的 に除去し、続いて、アミドカップリングおよび任意の脱保護により、化合物（１３９）が 得られる。 【０１５９】 図２９は、ジアミノ基を含有する化合物の合成を描写している。化合物（１４０）内の アミノ基を保護すると、保護中間体が得られ、これは、フタルイミドとの光延反応にかけ られて、化合物（１４１）が得られる。このフタルイミド基は、塩基（例えば、ヒドラジ ンおよび低沸点アミン）で選択的に除去できる。標準的なペプチドカップリング手順を使 10 用して化合物（１４２）を酸でアシル化し、続いて、保護基を除去すると、生成物（１４ ４）が得られる。 【０１６０】 図３０で示すように、化合物（１４１）内の保護基は、あるいは、まず、公知条件下に て、選択的に除去でき、化合物（１４６）が得られ、これは、酸とカップリングでき、ア ミド（１４７）が得られる。そのフタルイミド基を塩基（例えば、ヒドラジンおよび低沸 点アミン）で除去すると、生成物（１４８）が生じる。 【０１６１】 図３１は、１−置換キノリジノン（１５３）の調製を要約している。化合物（１４９） を有機金属塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）で処理し、続いて、２−エトキシメチレンマロ 20 ン酸ジエチルエステルでクエンチすると、マイケル付加生成物（１５０）が得られる。不 活性溶媒（例えば、キシレン）中にて化合物（１５０）を加熱するとき、環化が起こり、 中間体（１５１）が得られる。中間体（１５１）内のカルボキシレート基は、酸性溶液（ 例えば、ＨＣｌまたはＨ２ ＳＯ４ 水溶液）中で加熱することにより、除去され得る。化合 物（１５２）内の保護基を連続的に除去し、続いて、アミドカップリングおよび任意の脱 保護により、化合物（１５３）が得られる。 【０１６２】 図３２は、４−ヒドロキシルピペリジンリンカーを有する化合物の合成を描写している 。化合物（１５５）は、塩基（例えば、ＮａＨまたはトリエチルアミン）の存在下にて、 適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦなど）中で、適当にＮ−保護した４−ヒドロキシル 30 ピペリジン化合物と置換キナゾリン中間体（１５４）（ここで、Ｘは、脱離基（例えば、 ＣｌまたはＢｒ）である）とのＳＮ Ａｒ反応により、調製できる。化合物（１５５）内の 保護基Ｐｇを除去し、続いて、酸を使うアミドカップリングおよび任意の脱保護により、 所望化合物（１５６）が得られる。 【０１６３】 テトラヒドロピリジンリンカーを有する化合物の合成は、図３３で描写されている。化 合物（１５７）（ここで、Ｐｇは、適当な保護基である）は、有機金属試薬（例えば、Ｌ ＤＡ）およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドで処理され、トリフレート （１５８）が得られる（Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．（２０００），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７０５）。トリフレート（１５８）の対応するボロン酸エステル（ 40 １５９）への転化は、適当なジボロン種（例えば、ジピナコラトジボロン）または他の求 電子ホウ素源と適当なパラジウム触媒とを反応させることにより、達成される。次いで、 エステル（１５９）は、パラジウム触媒作用下にて化合物（１６０）（ここで、Ｘは、脱 離基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨードまたはＯＴｆ）である）と反応されて、中間体（ １６１）が得られる。あるいは、この交差カップリング反応はまた、その脱離基とホウ素 種とを交換することにより、逆方向で実行できる。例えば、中間体（１６１）は、化合物 （１６０）（ここで、Ｘは、ボロン酸またはエステルである）とトリフレート（１５８） との間の反応により、調製できる。化合物（１６１）内の保護基を連続的に除去し、続い て、アミドカップリングおよび任意の脱保護により、化合物（１６２）が得られる。 【０１６４】 50 (53) JP 2007-512364 A 2007.5.17 図３４は、５，６−二置換ピロロピリミジン（１７５）の調製を描写している。化合物 （１６８）は、業者から得ることができるか、または文献方法（例えば，Ｅｇｅｒ，Ｋ． ら（１９８７），Ｊ；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２４，４２５−４３０；Ｒｏｔ ｈ，Ｈ．Ｊ．ら（１９７５），Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｅ．３０８，１７９−１８５；Ｐｉｃ ｈｌｅｒ，Ｈ．ら（１９８６），Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，１４８ ５−１５０５）から調製できる。高温で化合物（１６８）をギ酸で縮合すると、中間体（ １６９）が得られる（Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．ら（１９９６），Ｊ：Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．，３９，２２８５−２２９２）。化合物（１６９）をハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ ３ ）で処理すると、ハロゲン化物（１７０）が得られる。保護基Ｐｇを除去し、続いて、 純粋状態で、または酸スカベンジャー（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリ 10 エチルアミン）の存在下にて、いずれかで、このハロゲンを適当に保護したピペラジン（ １７２）で置換すると、中間体（１７３）が得られる。中間体（１７３）の化合物（１７ ５）への変換は、図２２で描写した手順により、達成できる。 【０１６５】 ３−置換ピラゾロピリミジン（１８２）の調製は、図３５で描写されている。化合物（ １７６）は、業者から得ることができるか、または文献方法（例えば，Ｈａｍａｇｕｃｈ ｉ，Ｍ．ら（１９８６），Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．２４，２１１１−２１１５；Ｍａ Ｃａｌｌ，Ｍ．Ａ．ら（１９６２），Ｊ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７，２４３３−２４３９ ）から調製できる。化合物（１７６）をヒドラジンで縮合すると、シアノ中間体（１７７ ）が得られ、これは、高温でギ酸で縮合することにより、化合物（１７８）に転化できる 20 。あるいは、化合物（９６）は、まず、加水分解でき、第一級アミドが得られ、これは、 次いで、高温で、ホルムアミドと縮合されて、環化生成物（１７８）が得られる。（１７ ８）をハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３ ）で処理すると、ハロゲン化物（１７９）が得 られる。（１７９）の所望化合物（１８２）への変換は、図２２で記述した手順により、 達成できる。 【０１６６】 ３−置換ピラゾロピリミジンを合成する中間体（１７９）への代替経路は。図３６で示 されている。有機金属試薬（例えば、ＬＤＡ）で処理することに続いてアルデヒド（１８ ４）でクエンチすることにより、Ｃ−５位置にて４，６−ジクロロピリミジンをレギオ選 択的に脱プロトン化すると、ヒドロキシル中間体（１８５）が得られる（Ｒａｄｉｎｏｖ 30 ，Ｒ．ら（１９８６），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１，８８６−８９１；Ｒａｄｉｎｏｖ， Ｒ．ら（１９９１），Ｊ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，４７９３−４７９６）。中間体（ １８５）は、酸化剤（例えば、ＣｒＯ３ またはＭｎＯ２ ）で酸化でき、ケトン（１８６） が得られる。ヒドラジンを不活性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ）で処理すると、環 化生成物（１７９）が得られる。（１７９）の所望化合物（１８２）への変換は、図２２ で記述した手順により、達成できる。 【０１６７】 図３７で示すように、化合物（１９０）は、２つの方法で調整され得る。第一に、複素 環コア（１８８）をアミノアミドピペラジン（１８９）で置換し、続いて、酸で脱保護す ると、所望生成物（１９０）が得られる。第二に、複素環コア（１８８）をＮ−保護ピペ 40 ラジン（１９１）で置換すると、中間体（１９２）が得られ、これは、脱保護、アミノ酸 （１９３）とのカップリングおよび酸との再度の脱保護にかけられて、最終化合物（１９ ０）が得られる。ハロゲン化物（１８８）は、業者から得られるか、または当業者に公知 の手段により調製され得る。 【０１６８】 テトラヒドロピラド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（１９９）は、図３８で示したよ うにして、調製され得る。２−アミノ−３−ピラドカルボン酸（１９４）は、ホルムアミ ドと共に加熱されて、４−ヒドロキシピラドピリミジン誘導体（１９５）が得られ、これ は、ＰＯＣｌ３ （例えば）との塩素化にかけられて、４−クロロピリドピリミジン誘導体 （１９６）を得た。化合物（１９６）と１−Ｂｏｃ−ピペラジンとのＳＮ Ａｒ反応により 50 (54) JP 2007-512364 A 2007.5.17 、中間体（１９７）が得られた。触媒量のＰｔＯ２ （例えば）の存在下にて、水素下で、 中間体（１９７）を還元すると、テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（ １９８）が得られた。脱保護後、化合物（１９８）は、Ｎ−保護アミノ酸とのアミドカッ プリングにかけられ、続いて、酸で脱保護されて、生成物（１９９）を得た。 【０１６９】 ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は、図３９で示したようにして、調製 され得る。２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（２００）は、ホルムア ミジンと共に加熱されて、（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−酢酸メチル エステル（２０１）を得た。化合物（２０１）をＰＯＣｌ３ （例えば）でハロゲン化する と、ジクロロピリミジン誘導体（２０２）が得られた。ＴＨＦおよび求電子試薬Ｒ ３ Ｘ中 10 にて、化合物（１４２）を塩基（例えば、ＫＨ）で処理すると、中間体（２０３）が得ら れた。ＤＩＢＡＬ−Ｈのような試薬で還元すると、このアルコールが得られ、これは、塩 基（例えば、ＴＥＡ）の存在下にて、ＭｓＣｌ（例えば）で活性化されて、メシレート中 間体（２０４）が得られる。メシレート（２０４）をｐ−メトキシベンジルアミン（例え ば）で処理すると、ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（２０５）が得られ た。化合物（２０５）と１−Ｂｏｃ−ピペラジンとをＳＮ Ａｒ反応させると、中間体（２ ０６）が形成さけた。化合物（２０６）を酸（例えば、ＴＦＡ）で脱保護すると、遊離ア ミン（２０７）が得られた。遊離アミン（２０７）を適当に置換／保護したアミノ酸でア ミドカップリングし、続いて、脱保護（もし必要なら）すると、生成物（２０８）が得ら れた。 20 【０１７０】 本発明の化合物（２１７）は、図４０で示したようにして、調製され得る。それゆえ、 ボロン酸（２１３）と適当に置換したアリールハロゲン化物（２１４）とのパラジウム触 媒交差カップリングにより、そのエステル中間体が得られ、これは、過酸化物ベースでケ ン化されて、酸（２１５）が生じる。標準的な条件（例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔなど） 下にて酸（２１５）とアミン（２１６）とをカップリングすると、そのＮ−保護／置換し た進行中間体が得られる（例えば、Ｂｏｃであるが、任意の適当な保護基が使用され得る ；Ｇｒｅｅｎｅら、上記を参照のこと）。このＮ−保護／置換中間体（例えば、Ｂｏｃ） は、もし必要なら、開裂されて、生成物（２１７）が得られる。 【０１７１】 30 化合物（２２３）は、図４１で示したようにして、調製され得る。適当に置換した市販 の４，３，０−複素環（２１８）への脱離基の導入は、例えば、ハロゲン化剤（例えば、 ＰＯＣｌ３ ）で処理することにより達成され得、塩化物（２１９）が得られる。例えば、 純粋状態で、または塩基の存在下にて、いずれかで、その脱離基を適当に置換し保護した ピペラジン（２２０）（例えば、Ｂｏｃであるが、任意の適当な保護基が使用され得る； Ｇｒｅｅｎｅら（上記）を参照のこと）で置き換え、続いて、（上記教本を参照して）そ のピペラジン保護基を除去すると、進行したキナゾリン中間体（２２１）が得られる。次 いで、このピペラジン第二級アミンの置換は、種々の求電子試薬および反応条件を使用し て、達成され得る。このピペラジンは、適当にＮ−置換した保護アミノ酸（例えば、Ｂｏ ｃなど（１６２））（これは、溶液相条件および固相条件の両方の条件下にて、種々の標 40 準的なペプチドカップリング手順を使用して、導入され得る）でアシル化され得、化合物 （２２３）が得られる。代表例としては、Ｍｉｋｌｏｓ Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，「Ｐｒｉ ｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖ ｅｒｌａｒｇ，１９９３，２ｎｄ Ｅｄ．，およびＣ．Ｎａｊｅｒａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ， ２００２，９，１３８８−１４０３を参照のこと。上記のように、（また、もし保護した なら）、そのＮ−保護アミノ酸単位は、次いで、Ｇｒｅｅｎｅら（上記）で引用された代 表的な手順（例えば、Ｂｏｃ基については、酸）を使用して脱保護され得、次いで、当業 者が理解する手順に従って、望ましいように処置され得る。あるいは、（図１のようにし て）、アミン（２２１）は、有機合成の当業者に公知の手順を使用して、任意の他の求電 子試薬（エポキシド、酸ハロゲン化物、アルデヒドなどが挙げられるが、これらに限定さ 50 (55) JP 2007-512364 A 2007.5.17 れない）と反応され得る。 【０１７２】 式（２２９）の化合物は、図４２で示したようにして、調製され得る。化合物（２２４ ）と保護リンカー（例えば、Ｂｏｃ−ピペラジン）とのＳＮＡｒ反応により、ピペラジン （２２５）が得られる。活性化アセチレン基（２２６）を取り付けるために、有機金属媒 介反応が使用され得、そして塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ）で処理すると、ピロロピリミジ ン（２２８）が得られる。そのピペラジン保護基を脱保護し（例えば、Ｂｏｃ基の場合、 酸を使って）、そしてアシル化すると（例えば、保護アミノ酸を使い、続いて、もし必要 なら、脱保護する）、所望生成物（２２９）が得られる。 【０１７３】 10 式（２３４）の化合物は、図４３で示したようにして、調製され得る。それゆえ、適当 に置換したニトロピリドン（２３０）をハロゲン化し（例えば、ＰＯＣｌ３ ）、引き続い て、ビニルグリニャール試薬で処理すると、適当にハロゲン化したピロロピリジン（２３ ２）が得られる。引き続いて、適当に置換したピペラジン誘導体（２３３）でＳＮ Ａｒ置 換（あるいは、遷移金属媒介反応）すると、所望生成物（２３４）が得られる。 【０１７４】 図４４は、式（２４２）の化合物の一般的な調製を図示している。適当に置換したアミ ノチオフェン（２３５）を（例えば、加熱下にて、ギ酸および酢酸アンモニウムを使用し て）アシル化し、そして高温でホルムアミドおよびギ酸アンモニウム（例えば）で環化す ると、適当な複素環が得られる。塩化オキサリル（例えば）を使用してハロゲンすると、 20 適当にハロゲン化した中間体（２３７）が得られる。次いで、この中間体は、複数の様式 で官能化され得る。例えば、（加熱または遷移金属媒介反応のいずれかを使用して）適当 に置換したピペラジンで置換すると、所望生成物（２４２）が得られる。あるいは、その コアは、オルガノリチウムベース（例えば）およびハロゲン源（例えば、ＮＣＳ、Ｂｒ２ 、Ｉ２ など）を使用してハロゲン化され得、化合物（２３８）が得られる。臭素化の場合 、非レギオ選択性およびポリ臭素化の両方が観察され、さらに十分に置換され官能化され た誘導体（２３９）に入ることが可能となる。次いで、これらは、任意数のアニオン性ま たは遷移金属媒介反応（例えば、スズキ、スティル、ネギシなど）にかけられ得、さらな る官能性が生じる（例えば、（２４０）または（２４１））。全ての場合、（もし望まし いなら、引き続いた官能化と共に）適当に置換したピペラジンでの引き続いた置換により 30 、所望生成物（２４２）が生じる。 【０１７５】 化合物（２４７）は、図４５で示したようにして、調製され得る。４−クロロピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン（２４３）は、適当な溶媒（例えば、ｔ−ブタノール）中にて、 適当な酸化剤（例えば、三臭化ピリジニウム）で酸化され、得られたｇｅｍ−二臭化物は 、適当な条件（例えば、Ｚｎ／ＨＯＡｃを使用する）下にて、適当な溶媒（例えば、Ｍｅ ＯＨ）中で還元されて、ラクタム２４４が得られる。適当な溶媒（例えば、ＩＰＡまたは ＮＭＰ）中で、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下または非存在下にて、化合物 （２４４）とモノ保護ジアミン（２４５）（例えば、Ｂｏｃ保護基を使用する）とを反応 させ、続いて、鉱酸（例えば、）で脱保護すると、中間体（２４６）が得られる。次いで 40 、化合物（２４６）は、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＤＭＦ）中で、塩基（例えば 、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡ）と共にまたはそれなしで、保護アミノ酸（例えば） （例えば、Ｂｏｃ保護基を使用する）と混ぜ合わされ、そして適当なカップリング剤（例 えば、ＤＣＣ、ＨＢＴＵまたはＥＤＣＩ）で処理されて、（Ｂｏｃ−保護基の場合）酸で 脱保護した後、化合物（２４７）が得られる。 【０１７６】 図４６は、化合物（２５６）の一般的な調製を示す。適当に置換したチオフェンカルボ ン酸（２４８）は、ジフェニルホスホリルアジド（例えば）を使用して、適当な塩基およ び溶媒（例えば、ｔ−ＢｕＯＨ）の存在下にて、高温で、再配列によって、保護アミノチ オフェン（２４９）に転化され得る。これは、高温で、適当なマロネート誘導体（例えば 50 (56) JP 2007-512364 A 2007.5.17 、マロン酸２−エトキシメチレン）で処理でき、ピリドチオフェン（２５０）が得られる 。塩基（例えば、ＮＥｔ３ ）の存在下にて、ＰＯＣｌ３ （例えば）を使用してハロゲン化 すると、塩化物（２５１）が得られ、これは、次いで、適当なリンカー（例えば、Ｂｏｃ −ピペラジン）で処理され、そして適当に脱保護され得、ピペラジン中間体（２５２）が 得られる。（標準的な条件下にて、例えば、適当に保護したアミノ酸を使用して）アシル 化し、続いて、脱保護（もし必要なら）すると、所望生成物（２５４）が得られる。ある いは、脱保護に代えて、このエステルは、水性塩基性条件（例えば、水およびメタノール 中でのＬｉＯＨ）を使用してケン化され得、酸（２５５）が得られ、これは、次いで、適 当な溶媒（例えば、ジフェニルエーテル）中にて高温で加熱することによる脱炭酸反応に より、除去され得る。任意の追加の必要な脱保護後、所望生成物（２５６）が得られる。 10 【０１７７】 化合物（２６５）の一般的な調製は、図４７で示されている。それゆえ、標準的な条件 下にて、適当に置換したハロピリドン（２５７）をアセテート基（例えば）で保護し、引 き続いて、（例えば、ＰｄＣｌ２ （ＰＰｈ３ ）２ およびＣｕＩを使用して）、官能化アク チレン（ａｃｔｙｙｌｅｎｅ）（２５８）を遷移金属の媒介で導入すると、中間体アセチ レン（２６０）が得られる。塩基（例えば、Ｎａ２ ＣＯ３ 水溶液および加熱）で処理する と、環化が起こり、ピリジルフランコア（２６１）が得られる。Ｎ−酸化（例えば、ｍｃ ｐｂａ酸化）およびハロゲン化剤（例えば、ＰＯＣｌ３ ）によってハロゲン化すると、ハ ロゲン化物（２６３）が得られ、これは、次いで、ピペラジン（例えば）で置換されて、 （２６４）が得られ、次いで、引き続いて、適当に保護したアミノ酸の導入（例えば）に 20 より、さらに官能化され、続いて、脱保護されて、所望生成物（２６５）が得られる。 【０１７８】 図４８は、化合物（２７１）の一般的な調製を図示している。塩基の存在下にて、ウラ シル誘導体（２６６）を３−アミノピラゾール（２６７）でカップリングすると、ピラゾ ロピリドン（２６８）が得られる。（例えば、ＰＯＣｌ３ を使用して）ハロゲン化すると 、ハロゲン化物（２６９）が得られ、適当に置換したリンカー（例えば、加熱を使用して 、Ｂｏｃ−ピペラジン）で置換し、その保護基（例えば、Ｂｏｃ−基に対して、ＴＦＡ） を除去し、続いて、保護アミノ酸（例えば）を使用してアシル化し、（続いて、適当に脱 保護すると）、所望生成物（２７１）が得られる。 【０１７９】 30 本発明を説明するため、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本 発明を限定するのではなく、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎない ことが理解できるはずである。当業者は、記述された化学反応が本発明の他の多数の類似 物を調製するのに容易に適応でき、本発明の化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内 であると見なされることを認識する。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は 、例えば、介在基を適当に保護することにより、記述されたもの以外の当該技術分野で公 知の他の適当な試薬を利用することにより、および／または反応条件の常套的な変更を行 うことにより、当業者に明らかな改良によって、うまく実行され得る。あるいは、本明細 書中で開示されているかまたは当該技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を 調製するために適用されると認識されている。 40 【実施例】 【０１８０】 （生物学的実施例） （ＡＫＴ−１キナーゼアッセイの実施例） 本発明において記載される化合物の活性は、以下の手順によって決定され得る：この手 順は、市販のＩＮＡＰキットを使用する蛍光偏光による、全長ヒト組換え活性ＡＫＴ−１ による蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼアッセイを記載する。 【０１８１】 アッセイの材料は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ ）製のＩＭＡＰ ＡＫＴ Ａｓｓａｙ Ｂｕｌｋ Ｋｉｔ（製品番号Ｒ８０５９）に由来 50 (57) JP 2007-512364 A 2007.5.17 する。このキット材料は、ＩＭＡＰ反応緩衝液（５ｘ）：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ ｐＨ７．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２ 、０．１％ ＢＳＡ、０．０５％ ＮａＮ３ を含む 希釈された１ｘ ＩＭＡＰ反応緩衝液を含む。ＤＴＴを、規定どおりに、使用直前に１ｍ Ｍの最終濃度で添加する。 【０１８２】 ＩＭＡＰ結合緩衝液（５ｘ）およびＩＭＡＰ結合試薬もまた含まれる。この結合溶液は 、１ｘ ＩＭＡＰ結合緩衝液へのＩＭＡＰ結合試薬の１：４００希釈物として調製される 。 【０１８３】 配列（Ｆ１）−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧを有する蛍光標識ＡＫＴ基質（Ｃｒｏｓｓｔｉ 10 ｄｅ）。２０μＭのストック溶液を、１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中に調製する。 【０１８４】 使用されるプレートとしては、化合物の希釈および化合物−ＡＴＰ混合物を調製するた めに使用されるＣｏｓｔａｒ３６５７（ポリプロピレン製で白色のｖ字型の底を有する３ ８２ウェル）が挙げられる。アッセイプレートは、Ｐａｃｋａｒｄ ＰｒｏｘｙＰｌａｔ ｅ Ｔ Ｍ −３８４Ｆであった。 【０１８５】 使用したＡＫＴ−１は、ＰＤＫ１およびＭＡＰキナーゼ２で活性化される全長ヒト組換 えＡＫＴ−１から作製した。 【０１８６】 20 アッセイ手順は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物のストック溶液の調製を始める。スト ック溶液およびコントロール化合物を、１：２でＤＭＳＯに９回連続希釈（１０μＬの化 合物＋１０μＬのＤＭＳＯ）して、望ましい用量範囲にわたる５０倍希釈のシリーズを得 る。次いで、ＤＭＳＯ中の２．１μＬの化合物のアリコートを、１× ＩＭＡＰ反応緩衝 液（１ｍＭ ＤＴＴを含む）中の５０μＬの１０．４μＭ ＡＴＰを含むＣｏｓｔａｒ ３６５７プレートに移す。完全に混合した後、２．５μＬのアリコートをＰｒｏｘｙＰｌ ａｔｅ Ｔ Ｍ −３８４Ｆプレートに移す。 【０１８７】 アッセイを、２００ｎＭの蛍光標識ペプチド基質および４ｎＭ ＡＫＴ−１を含む２． ５μＬの溶液のアリコートの添加によって開始する。プレートを１０００ｇで１分間遠心 30 分離し、周囲温度で６０分間インキュベートする。次いで、反応を、１５μＬの結合溶液 の添加によってクエンチし、再度遠心分離し、周囲温度でさらに３０分間インキュベート した後、蛍光偏光を測定するように構成したＶｉｃｔｏｒ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂ ｅｌ ＨＴＳカウンターで読み取る。 【０１８８】 このアッセイで試験した式Ｉの数個の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する 活性を示し、その化合物としては、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル） −１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン、（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラ ジン−１−イル）−プロパン−１−オン、および（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロ 40 ロフェニル）−１−（４−チエノ［３，２，ｂ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１− イル）−プロパン−１−オンが挙げられる。 【０１８９】 （調製実施例） 本発明の化合物は、ラセミ化合物として、または単一の鏡像異性体として（例えば、鏡 像異性的に純粋な試薬を使用して）、いずれかとして、調製され得る。もし、ラセミ化合 物として調製するなら、対応する鏡像異性体は、順相または逆相ＨＰＬＣ技術を利用する キラル固定相カラムでラセミ混合物を分離することにより、単離され得る。あるいは、こ のラセミ混合物を適当なキラル酸（または適当に活性化した誘導体）（例えば、酒石酸ジ ベンジル）で処理することにより、ジアステレオマー混合物が調製できる（例えば、Ｋｉ 50 (58) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ｎｂａｒａ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２，１９９ ６，２６１５；およびＴｏｍｏｒｉ，Ｈ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．， １９９６，３５８１）。次いで、これらのジアステレオマーは、伝統的な技術（すなわち 、シリカクロマトグラフィー、結晶化、ＨＰＬＣなど）により分離され、続いて、キラル 補助剤が除去されて、鏡像異性的に純粋な物質が得られる。 【０１９０】 以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかの合成を説明する。特に明記しない限り、 全ての温度は、摂氏で示す。特に明記しない限り、試薬は、業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃ ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒ ｉｄｇｅ）から購入し、さらに精製することなく、使用した。 10 【０１９１】 以下で示す反応は、一般に、窒素またはアルゴンの正圧下にて、または無水溶媒中で乾 燥チューブを使って（特に明記しない限り）行い、反応フラスコには、典型的には、注射 器を経由して基質および試薬を導入するためのゴム製隔壁を取り付けた。ガラス器具類は オーブンで乾燥し、および／または加熱乾燥した。 【０１９２】 ＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ ）は、分で報告する。特に明記しない限り、以下のＨＰＬＣ条 件を使用して、報告した保持時間を得た：Ｗａｔｅｒｓ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、３．０ ×５０ｍｍ；水（０．０１％ＨＦＢＡ、１％ＩＰＡ）中で５∼９５％の勾配ＭｅＣＮ；流 速：１．００ｍＬ／分；２２０ｎｍで検出した。 20 【０１９３】 １ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。 １ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルムを使用して、ＣＤＣｌ３ 溶液（ｐ ｐｍで報告した）として得た（７．２５ｐｐｍ）。必要に応じて、他のＮＭＲ溶媒を使用 した。ピークの多重度を報告するとき、以下の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重 項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広幅化した）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄ ｔ（三重項の二重項）。 【０１９４】 （実施例１Ａ） 【０１９５】 30 【化３７】 （４−ピペラジニルキナゾリンアミノアミドの調製） （工程１） 40 ４−クロロキナゾリン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）（Ｔｏｂｅ、Ｍａｓａｎｏｒｉ ら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１（３），３８３）およびＤＩＥＡ （３．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−ピペラジン（ １．９６ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そ して２０時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、そして回転乾燥により濃縮した。その残 渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾 燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。得られた油状物をジオ キサン２５ｍＬに溶解し、そして４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４６ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ ）を滴下した。その懸濁液を２分間超音波処理し、そして室温で、１３時間撹拌し、その 後、この反応混合物を回転乾燥により乾燥状態まで濃縮した。得られたアミンＨＣｌ塩を 50 (59) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ２Ｎ ＮａＯＨに溶解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、 濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。得られた油状物をシリカ（９：１：０．０２の ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ ＯＨ）で精製して、黄色油状物（２．５ｇ、９６％）として、 ４−ピペラジニルキナゾリンを得た。 【０１９６】 【化３８】 10 （工程２） Ｊｏｎｅｓチューブ（これは、４−ピペラジニルキナゾリン（１．０当量）のＣＨＣｌ ３ 溶液に懸濁したＰＳ−ＣＤＩ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．０４ｍｍｏｌ／ｇ、２．２当量 ）を含有する）に、固形Ｂｏｃ−保護アミノ酸（１．５当量）（実施例１Ｂを参照のこと ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間振盪し、その後、それを真空濾過し、 樹脂をＣＨＣｌ３ でリンスし、その濾液を回転乾燥により濃縮した。もし必要なら、その 粗カップリング生成物をシリカ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し た。得られたＢｏｃ−アミノアミドを最小限のジオキサンに溶解し、そして４Ｍ ＨＣｌ ／ジオキサン（１０当量）を加えた。その懸濁液を５分間超音波処理し、そして室温で、 20 １２時間撹拌し、その後、それを、回転乾燥により濃縮した。固形物をエーテルに分散し 、窒素圧を使って濾過により単離し、そして減圧下にて乾燥して、塩酸塩として、対応す る４−ピペラジニルキナゾリンアミノアミドを得た。もし必要なら、これらの塩酸塩を１ Ｎ ＮａＯＨで遊離塩基化し、ＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、回転乾燥により濃縮し、そして減圧下にて乾燥した。 【０１９７】 （実施例１Ｂ） 実施例１、工程２の４−ピペラジニルキナゾリンに、Ｂｏｃ−保護アミノ酸として、以 下のアミノ酸を導入した： 【０１９８】 30 (60) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３９】 10 20 30 ４−ピペラジニルキナゾリンと実施例１Ｂで示した適当なアミノ酸とを使用して、実施 例１、工程２で記述したようにして、実施例２∼２１で記述した化合物を調製した。 【０１９９】 （実施例２） 【０２００】 【化４０】 40 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン− １−イル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．１５．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３６２。 50 (61) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０２０１】 （実施例３） 【０２０２】 【化４１】 10 （（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジ ン−１−イル）−ブタン−１−オン） Ｒｔ ２．２６．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３７６。 【０２０３】 （実施例４） 【０２０４】 【化４２】 20 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（４−キナゾリン−４ −イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．１５．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３９２。 【０２０５】 30 （実施例５） 【０２０６】 【化４３】 40 （（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル） −３−（２−チエニル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．１０．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ 【０２０７】 （実施例６） 【０２０８】 ＋ ３６８。 (62) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化４４】 10 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−インドリル）−１−（４−キナゾリン−４−イル −ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．２４．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４０１。 【０２０９】 （実施例７） 【０２１０】 【化４５】 20 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４− イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．２３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３９６。 【０２１１】 （実施例８） 30 【０２１２】 【化４６】 40 （（２Ｒ）−２−アミノ−（３−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル −ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．３０。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ 【０２１３】 （実施例９） 【０２１４】 ＋ ３９６。 (63) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化４７】 （（２Ｒ）−２−アミノ−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル 10 −ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン） 【０２１５】 【化４８】 （実施例１０） 20 【０２１６】 【化４９】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４ −イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（１２）） Ｒｔ ２．２３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３８０。 【０２１７】 （実施例１１） 【０２１８】 【化５０】 40 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−ナフチル）−１−（４−キナゾリン−４−イル− ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．３９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４１２。 【０２１９】 （実施例１２） 50 (64) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０２２０】 【化５１】 10 （（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−インダニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル −ピペラジン−１−イル）−エタン−１−オン） Ｒｔ ２．３３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３８８。 【０２２１】 （実施例１３） 【０２２２】 【化５２】 20 （（±）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ピペラジニル−１−（４−キナゾリン −４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタン−１−オン） Ｒｔ ２．２１分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３５。 30 【０２２３】 （実施例１４） 【０２２４】 【化５３】 40 （（２Ｒ）−２−アミノ−３（２，４−ジクロロフェニル）４−キナゾリン−４−イル −ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．３９。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ 【０２２５】 （実施例１５） 【０２２６】 ＋ ４３０。 (65) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化５４】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン 10 −４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．４３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３０。 【０２２７】 （実施例１６） 【０２２８】 【化５５】 20 （（２Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４− イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン） Ｒｔ ２．１５。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３７６。 【０２２９】 （実施例１７） 【０２３０】 30 【化５６】 （（２Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン 40 −４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製） （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチルアミノ）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イ ル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（遊離塩基、１４ｍｇ、０．０３７ｍ ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液に、ホルムアルデヒドの溶液（３７％ｗ／ｗ、５ ０μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ ＢＨ（０．１２ｍｍｏｌ ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３ を加 え、この反応混合物を１０分間撹拌した。その懸濁液をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物 を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。その残渣を、ＥＴ ＯＡＣを使ってＦｌｕｏｒｏｓｉｌプラグで濾過し、その濾液を回転乾燥により濃縮した 。得られた残渣をエーテルに溶解し、そして過剰の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを加えた。 50 (66) JP 2007-512364 A 2007.5.17 黄色固形物を窒素圧を使って濾過により単離し、そして減圧下にて乾燥して、二塩酸塩と して、所望生成物（７ｍｇ、４１％）を得た。Ｒｔ ２．２０。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋ Ｈ］ ＋ ３９０。 【０２３１】 （実施例１８） 【０２３２】 【化５７】 10 （（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−（（３Ｒ）−１，２，３， ４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−イル）−メタノン） Ｒｔ ２．２１。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３７４。 【０２３３】 （実施例１９） 20 【０２３４】 【化５８】 30 （（２Ｒ）−２−（２−アミノアセトアミド）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン −４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製） 実施例１の工程２に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（４−キナゾ リン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（遊離塩基）をＢｏｃ− グリシンでアシル化し、そして脱保護して、（２Ｒ）−２−（２−アミノアセトアミド） −３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン −１−オンを得た。Ｒｔ ２．２３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４１９。 【０２３５】 （実施例２０） 【０２３６】 40 (67) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化５９】 10 （（２Ｒ）−２−（３−アミノプロピオンアミド）−３−フェニル−１−（４−キナゾ リン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製） 実施例１の工程２に従って、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（４−キナゾ リン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（遊離塩基）をＢｏｃ− ホモアラニンでアシル化し、そして脱保護して、（２Ｒ）−２−（３−アミノプロピオン アミド）−３−フェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）− プロパン−１−オンを得た。Ｒｔ ２．２４。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３３。 【０２３７】 以下で調製した化合物について、報告された保持時間（分間）を得るのに使用したＨＰ 20 ＬＣ条件は、以下であった：Ｗａｔｅｒｓ ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、４．６×５０ｍｍ； 水（０．０１％ＨＦＢＡ、１％ＩＰＡ）中の５∼９５％勾配ＭｅＣＮ；流速：２．００ｍ Ｌ／分；２２０ｎｍで検出した。 【０２３８】 （実施例２１） 【０２３９】 【化６０】 30 （（２Ｒ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−（４−クロロフェニル）−１ −（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製） （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イ ル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン（遊離塩基、４１ｍｇ、０．１０４ｍ 40 ｍｏｌ）を、室温で、メタノール０．７ｍＬ中のＢｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド（ １６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と共に、１時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ４ （６ｍｇ、 ０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯ Ｈでクエンチした。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。その粗残渣をシリカ（１５：１のＤ ＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。得られたＢｏｃ−アミン中間体を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサ ン１．４ｍＬで処理し、そして室温で、１４時間撹拌し、その後、この反応混合物をエー テルで希釈した。固形物を窒素圧を使って濾過により単離し、そして減圧下にて乾燥して 、トリ塩酸塩として、所望生成物（２９ｍｇ、５１％）を得た。Ｒｔ １．６９．ＭＳ（ ＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４３９。 50 (68) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０２４０】 （実施例２２） 【０２４１】 【化６１】 10 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ）−２−メチル −４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製） 実施例１の工程１と類似の様式で、４−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジニル）キナゾ リンを調製し、それを、次いで、実施例１の工程２に従って、Ｂｏｃ−４−クロロ−Ｄ− フェニルアラニンでアシル化し、そして脱保護して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４− クロロフェニル）−１−（（２Ｒ）−２−メチル−４−キナゾリン−４−イル−ピペラジ ン−１−イル）−プロパン−１−オンを得た。Ｒｔ １．７２．ＭＳ（ＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ ］ ＋ ４１０。 20 【０２４２】 （実施例２３） 【０２４３】 【化６２】 30 （２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−フェニルキナゾリン− ４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンの調製） （工程１） ６−ブロモキナゾリン−４−オール（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３ （１ ０ｍＬ）溶液を、１１０℃で、封管中にて、一晩撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、 そして氷（２００ｇ）に注いだ、この溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出し、水（２００ ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色固形物として、 40 不純な６−ブロモ−４−クロロキナゾリンを得、これを、さらに精製しなかった（１．５ ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２４３．１。 【０２４４】 （工程２） 工程１から得た粗生成物（１．５ｇ）、ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエス テル（２．２９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１５ｍＬ、１５． ４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（５０ｍＬ）溶液を、８０℃で、２時間撹拌した 。この溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ ）で洗浄し、そしてＮａ２ ＳＯ４ で乾燥した。その混合物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンｓ）で精製して、無色油状物（１．５ｇ、３．８ 50 (69) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ｍｍｏｌ、工程１から８５％）として、４−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ピ ペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。 【０２４５】 【化６３】 （工程３） 10 ４−（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチ ルエステル（１．５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（Ｅ ｔ２ Ｏ中で１．０Ｍ、３０ｍＬ）を加え、そして室温で、一晩撹拌した。その混合物を真 空中で濃縮して、ビス−塩酸塩（１．３ｇ、９３％．）として、６−ブロモ−４−ピペラ ジン−１−イル−キナゾリンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２９５．１。 【０２４６】 （工程４） ６−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリンビス−塩酸塩（３６０ｍｇ、０． ９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、窒素下にて、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏ 20 ｌ）、ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニル アラニン（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ （１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、そして 真空中で濃縮した。その混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯ Ａｃ）で精製して、黄色固形物（３２０ｍｇ、５７％）として、［２−［４−（６−ブロ モキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２ −オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。 【０２４７】 【化６４】 30 （工程５） Ｐｄ２ ｄｂａ３ （８．０ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルアルシン（ １１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で、窒素下にて、ＴＨＦ（５ｍＬ ）を加えた。その黄色溶液を、室温で、２分間撹拌し、次いで、カニューレを経由して、 ［２−［４−（６−ブロモキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４ 40 −クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の エチレングリコールジメチルエーテル（５ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５ ｍＬ）の撹拌溶液に移し、そして８０℃で、窒素下にて、一晩加熱した。その反応物を室 温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ Ｓ Ｏ４ で乾燥し、そして真空中で濃縮した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、油状物（３０ｍｇ、６０％）として、｛１−（ ４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−フェニルキナゾリン−４−イル） −ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ５７４．０および５７２．０。 50 (70) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０２４８】 （工程６） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−フェニル−キナゾリン −４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル （３０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を 加えた。その溶液を、室温で、４時間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）でクエ ンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液（２×５０ｍＬ）で 洗浄した。有機相をＮａ２ ＳＯ４ で乾燥し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（２３ ｍｇ）として、２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−フェニル− キナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得た。 10 【０２４９】 【化６５】 この油状物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に吸収させ、ＨＣｌ（Ｅｔ２ Ｏ中で１．０Ｍ、１０ｍＬ 20 ）で処理し、そして真空中で濃縮して、固形物（２１ｍｇ）として、２−アミノ−３−（ ４−クロロフェニル）−１−［４−（６−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピペラジ ン−１−イル］−プロパン−１−オンのビス塩酸塩を得た。 【０２５０】 （実施例２４） 【０２５１】 【化６６】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル−１−（４−チエノ［３．２，ｂ ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） 40 チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（０．７５６ｇ）に、ＤＭＦ（１５ｍＬ） 中のＮａＨ（鉱油中で６０％、０．２４ｇ）を少しずつ加えた。その反応混合物を４０℃ で温め、そして３０分間撹拌した。冷却した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホ ンアミド（２．１ｇ）を加え、この反応混合物を、室温で、１時間撹拌し、そしてＢｏｃ −ピペラジン（１．９ｇ）を加えた。この混合物を、８０℃で、２時間撹拌した。酢酸エ チル（１００ｍＬ）を加え、得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてクロマトグラフィー（１：４のヘキサン／ ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状物として、生成物１．３２ｇ（８２．５％）を得た。 Ｒｔ ２．１０分間．ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ 【０２５２】 ＋ ３２０。 50 (71) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （工程２） ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−ピペラジン−１−カ ルボン酸第三級ブチルエステル（１．３２ｇ）に、ジオキサン（２１ｍＬ）中の４Ｎ Ｈ Ｃｌを加えた。その反応物を、室温で、１０時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、得 られたアミンＨＣｌ塩を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（ ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして回転乾燥によ り濃縮して、灰白色固形物（０．８５ｇ、９３．８％）として、７−ピペラジン−１−イ ル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。Ｒｔ １．４０分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ ＋Ｈ］ ＋ ２２０。 【０２５３】 10 （工程３） （２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロ ピオン酸（０．０９２ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．０７ｍＬ ）およびＨＢＴＵ（０．１２ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、２０分間撹拌し、次 いで、７−ピペラジン−１−イル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０５６ｇ）を加 えた。その反応物を、室温で、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、そして 有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去 した後。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色泡状 固形物（０．１２６ｇ、９８．５％）として、生成物を得た。Ｒｔ ２．４３分間。ＭＳ （ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 20 ５０１。 【０２５４】 （工程４） 得られたＢｏｃ−アミノアミド（０．０５６ｍｇ）をジオキサンに溶解し、そして４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、室温で、３時間撹拌し、 その後、それを濃縮して、塩酸塩（０．５３ｇ、９８％）として、対応するアミノアミド を得た。Ｒｔ １．７７分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４０１。 【０２５５】 （実施例２５） 【０２５６】 30 【化６７】 （２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（３．６５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ピペラジ ン（１０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（３．３ｇ、２ ４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温 で、１２時間撹拌した。その溶液を、水、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで 乾燥した。濾過した後、有機溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー にかけて、生成物である［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン− １−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．５８ｇ、１３％）を得た 。 【０２５７】 40 (72) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化６８】 （工程２） ３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の 10 ギ酸（１００ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１３ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。そ の混合物を３時間還流した。室温まで冷却した後、その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そ して真空乾燥して、３−ホルミルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２ ０．５ｇ、８７％）を得た。 【０２５８】 【化６９】 20 （工程３） ３−ホルミルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２０．５ｇ、１１１ ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２１ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ホルムアミ ド（２９．８ｇ、６６２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１０時間にわたって、１４ ０℃まで加熱した。冷却した後、固形物を濾過し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、生 成物である３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１２．５ｇ、７４％）を 得た。 【０２５９】 【化７０】 30 （工程４） ＤＭＦ（１３．２ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、１ 時間にわたって、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２２ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ ）を非常にゆっくりと加えた。得られた白色ゲル溶液に、３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピ リミジン−４−オン（１２ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４時間還流した。 冷却した後、この混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で 抽出した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色 40 固形物（１３．４ｇ、９９％）として、７−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを得 た。 【０２６０】 【化７１】 （工程５） ［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］− 50 (73) JP 2007-512364 A 2007.5.17 カルバミン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および４−クロロ チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍ Ｌ）／ＴＥＡ（１ｍＬ）溶液を、１２時間還流した。溶媒を除去した後、その残渣をシリ カゲルクロマトグラフィーにかけて、［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２− （４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］ −カルバミン酸第三級ブチルエステル（７１ｍｇ、８６．７％）を得た。 【０２６１】 【化７２】 10 （工程６） ［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−（４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステ ルのＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混 合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、２−アミノ−３−（４− クロロフェニル）−１−（４−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン −１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 20 ４ ０２。 【０２６２】 （実施例２６） 【０２６３】 【化７３】 30 （２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調 製） （工程１） ４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（２ｍＬ ）およびトルエン（１０ｍＬ）溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．３ｇ、１２．３ｍ ｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間還流した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲ 40 ルクロマトグラフィーにかけて、生成物である４−（５−アミノ−６−クロロピリミジン −４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．９ｇ、９９％） を得た。 【０２６４】 【化７４】 （工程２） ４−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 50 (74) JP 2007-512364 A 2007.5.17 第三級ブチルエステル（１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（１．５ｇ 、１５ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２ 下にて、 ＰｄＣｌ２ （ＰＰｈ３ ）２ （０．３３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．１ｇ、 ０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２０時間にわたって、８０℃まで加熱した 。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である４− （５−アミノ−６−トリメチルシラニルエチニル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン −１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３ｇ、２５％）を得た。 【０２６５】 【化７５】 10 （工程３） ｔ ＢｕＯＫ（０．０６３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ２ 下に て、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の４−（５−アミノ−６−トリメチルシラニルエチニル−ピペラ ジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１ｇ、０． ２７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間激しく撹拌した。その反応を水 （１ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）でクエンチした。ＮＭＰがなくなるまで、有機 相をブラインおよび水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４ 、濾過し、そして濃縮した。その残 20 渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である４−（５Ｈ−ピロロ［３，２ −ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４ ３ｍｇ、５３％）を得た。 【０２６６】 【化７６】 30 （工程４） ４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボ ン酸第三級ブチルエステル（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、 ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌し た。溶媒を除去し、その残渣を、ＴＥＡ（２ｍＬ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）− ＯＨ（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およ びＥＤＣＩ（４１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍＬ）中）で処理した。この 混合物を、室温で、１２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４ −（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エ 40 チル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３０ｍｇ、４４％）を得た。 【０２６７】 【化７７】 （工程５） 50 (75) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブ チルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加え 、そして４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、２−アミノ−３−（４−クロロフ ェニル）−１−［４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジ ン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３８５。 【０２６８】 （実施例２７） 【０２６９】 10 【化７８】 （２−アミノ−３−４−クロロフェニル）−１−［（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ ジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンの調製） （工程１） 20 ４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ピリジン（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３ （６ｍＬ ）溶液に、ＰＣｌ５ （２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３時間にわた って、還流状態まで加熱した。溶媒を蒸発させ、その残渣を氷水で冷却し、そして水（３ ｍＬ）およびＣＨＣｌ３ （６ｍＬ）と共に激しく撹拌した。位相をＣＨＣｌ３ （５×５ｍ Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、そしてＭｇＳＯ４ で乾燥した。濾過した後、溶媒を除 去して、生成物である４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．２４ｇ、９９％）を得た 。 【０２７０】 【化７９】 30 （工程２） ４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ ）溶液に、Ｎ２ 下にて、−７８℃で、過剰の臭化ビニルマグネシウム（１．０Ｍ、４０ｍ Ｌ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−２０℃で、８時間撹拌した後、この反応 を２０％ＮＨ４ Ｃｌ（７５ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した（３×１ ００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピ 40 リジン（０．３ｇ、１６％）を得た。 【０２７１】 【化８０】 （工程３） ７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ） のキシレン（４ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に、［１−（４−クロロベンジル）− ２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル 50 (76) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （０．１ｇ、０．２７ｍｏｌ）を加えた。その混合物を６日間還流した。真空下にて溶媒 を除去し、その残渣をＨＰＬＣによる精製にかけて、｛１−（４−クロロベンジル）−２ −オキソ−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン −１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１０ｍｇ、８％）を得た 。 【０２７２】 【化８１】 10 （工程４） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ ］ピリジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチ ルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた 。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成物である２ −アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリ ジン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 20 ３８４。 【０２７３】 （実施例２８） 【０２７４】 【化８２】 30 （２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−ヨードチエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンの調製） （工程１） ＬＤＡ（１．８Ｍ、２０．６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に、 −７８℃で、１時間にわたって、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−チエノ［３，２− ｄ］ピリミジン（５．２６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌した後、その混 合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＩ２ （１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下 した。この混合物を、同じ温度で、２０分間撹拌し、次いで、２時間にわたって、室温ま で温めた。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして３０分間撹拌した。固形物を濾 40 過し、水およびヘキサン−ヘキサン／ＤＣＭ（５０：１）で洗浄して、生成物である４− クロロ−６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６．８６ｇ、７５％）を得た。 １ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００Ｈｚ）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。 【０２７５】 （工程２） ４−クロロ−６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．２２ｇ、０．７４２ｍ ｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）／ＴＥＡ（２ｍＬ）溶液に、［１−（４−クロロベンジル） −２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステ ル（２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間還流した。溶媒を除去 し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロ 50 (77) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（ ４４ｍｇ、９５％）を得た。 【０２７６】 【化８３】 10 （工程３） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三 級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を 加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成物で ある２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−ヨードチエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得た。 ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ５２８。 【０２７７】 20 （実施例２９） 【０２７８】 【化８４】 30 （２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−プロパ−１−イニル− チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１ −オン二塩酸塩の調製） （工程１） ＺｎＢｒ２ （７０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で、臭 化プロパルギルマグネシウム（０．５Ｍ、０．６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。２０ 分間撹拌した後、６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍ ｏｌ）を加えた。その混合物をＮ２ でフラッシュし、そしてＰｄＣｌ２ （ｄｐｐｆ）を加 えた。この混合物を、室温で、Ｎ２ 下にて、１２時間撹拌した。濾過した後、その濾液を 濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４− 40 クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−プロパ−１−イニル−チエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三 級ブチルエステル（１７ｍｇ、４０％）を得た。 【０２７９】 【化８５】 50 (78) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （工程２） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−プロパ−１−イニル− チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カ ルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４ Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成 物である２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−プロパ−１−イニ ル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン −１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４４０。 【０２８０】 （実施例３０） 10 【０２８１】 【化８６】 （２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−チオフェン−３−イル 20 −チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン− １−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三 級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ ＣＯ３ （０．１ｍＬ）および３−チオフェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．１１７ｍ ｍｏｌ）を加えた。その混合物に、２０分間にわたって、Ｎ２ を泡立たせ、次いで、Ｐｄ （ＰＰｈ３ ）４ （１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１２時間に わたって、９０℃まで加熱した。真空下にて溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマ 30 トグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２− ［４−（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピ ペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１６ｍｇ、３４ ．４％）を得た。 【０２８２】 【化８７】 40 （工程２） 生成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（６−チオフェ ン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］ −エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン 中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を 除去して、定量的に、生成物である２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４ −（６−チオフェン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラ ジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 50 (79) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ４８４。 【０２８３】 （実施例３１） 【０２８４】 【化８８】 10 （２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−メチルスルファニル− チエノ［３，−ｄ］ピリミジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三 級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、メチルチオール酸ナトリウム（１ ２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および１，３−ジ−第三級ブチル−プロパン−ジオン（９４ ０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２ でパージした。ＮＭＰ（２ｍＬ）およびＣｕＣ ｌ（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３時間にわたって、１３０℃ 20 まで加熱した。冷却した後、その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして濾過した。その濾 液を、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４ で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去し 、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物である｛１−（４−クロロ ベンジル）−２−［４−（６−メチルスルファニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン− ４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチ ルエステル．（２０ｍｇ、４６％）を得た。 【０２８５】 【化８９】 30 （工程２） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−メチルスルファニル−チエノ［３， ２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カ ルバミン酸第三級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４ Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量 的に、生成物である２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−メチル スルファニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］ −プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ 【０２８６】 （実施例３２） 【０２８７】 ＋ ４４８。 40 (80) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化９０】 （４−｛４−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジ ン−１−イル｝−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル二塩酸塩の調製 ） 10 （工程１） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三 級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｕ ＣＮ（２０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、Ｎ２ 下にて、１２時間 還流した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、｛１−（ ４−クロロベンジル）−２−［４−（６−シアノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４− イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエ ステル（２９ｍｇ、６９％）を得た。 【０２８８】 20 【化９１】 （工程２） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−シアノチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三 30 級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を 加えた。その混合物を、室温で、１０時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をＨＰＬＣ による精製にかけて、４−｛４−［２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオ ニル］−ピペラジン−１−イル｝−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリ ル二塩酸塩（１２ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４２７。 【０２８９】 （実施例３３） 【０２９０】 【化９２】 40 （２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−メチルチエノ［３，２ −ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩 の調製） （工程１） ４−クロロ−６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ 50 (81) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ）のＤＣＥ（５ｍＬ）／ＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に、１−ベンジル−ピペラジン（０．３ｇ 、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間還流した。溶媒を除去し、その残渣 をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）− ６−ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６５ｇ、８８％）を得た。 【０２９１】 【化９３】 10 （工程２） ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で真空乾燥したＺｎＢｒ２ （０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁 液に、室温で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、０．６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後 、その混合物を１時間撹拌し、次いで、（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６− ヨードチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて 、Ｎ２ 下にて、ＰｄＣｌ２ （ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を、２時間に わたって、６０℃まで加熱した。その反応を水でクエンチした。有機相を分離し、そして ＭｇＳＯ４ で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラ フィーにかけて、生成物である４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−メチ ルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１６ｇ、５４％）を得た。 20 【０２９２】 【化９４】 （工程３） ４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ 30 ％、２０ｍｇ）およびＴＦＡ（２滴）を加えた。その混合物を、Ｈ２ バルーン下にて、４ 時間撹拌した。濾過により触媒を除き、その濾液を濃縮した。その残渣をＤＣＭ（６ｍＬ ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＨ（ ５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ ）およびＥＤＣＩ（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１ ２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生 成物である｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−メチルチエノ［３，２−ｄ ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミ ン酸第三級ブチルエステル（６０ｍｇ、５９％）を得た。 【０２９３】 40 【化９５】 （工程４） ｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミ ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三 50 (82) JP 2007-512364 A 2007.5.17 級ブチルエステルのＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を 加えた。その混合物を４時間撹拌した。溶媒を除去して、定量的に、生成物である２−ア ミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリ ミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４１６。 【０２９４】 （実施例３４） 【０２９５】 【化９６】 10 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾ ール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） 20 （工程１） ５−アミノインダゾール（２．５３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル ）アミン塩酸塩（３．６０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合 物を、還流状態で、一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却した。Ｎａ２ ＣＯ３ （２． １４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、還流状態で、８時間加熱した。 冷却した後、この混合物を濾過し、その濾液を真空中で蒸発させた。その残渣を１Ｎ Ｈ Ｃｌ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水相を４Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。 合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマ トグラフィー（２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ∼２０：１：０．５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅ 30 ｔ３ Ｎ）で精製して、褐色固形物として、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾー ル（１．２６ｇ、３３％）を得た。 【０２９６】 【化９７】 （工程２） 40 （Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（０．１１９ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ） および５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール（０．１００ｇ、０．４９４ｍｍ ｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０．１５２ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）、Ｈ ＯＢｔ（０．１２１ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１０ｍＬ 、０．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。この混合 物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層 を、ＮａＨＣＯ３ 水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラ ムクロマトグラフィー（８０：１∼５０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、白色固形 物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール −５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブ 50 (83) JP 2007-512364 A 2007.5.17 チルエステル（０．１７６ｇ、９２％）を得た。 【０２９７】 【化９８】 10 （工程３） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テル（０．１７６ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中 の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、蒸発 させた。得られた固形物をイソプロピルアルコール−エーテル（１：５）に懸濁し、そし て３０分間撹拌した。この混合物を濾過して、白色固形物として、（２Ｒ）−２−アミノ −３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラ ジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（０．１５１ｇ、９１％）を得た。 20 【０２９８】 【化９９】 30 （実施例３５） 【０２９９】 【化１００】 40 （（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾ ール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） （Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを（Ｌ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニル アラニンで置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｓ）−｛１−（ ４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１ −イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０３００】 50 (84) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１０１】 （工程２） 10 （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｓ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５ −イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチル エステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｓ）−２−アミ ノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペ ラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３０１】 【化１０２】 20 （実施例３６） 【０３０２】 【化１０３】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾ 40 ール−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ５−アミノインダゾールを６−アミノインダゾールで置き換えて、実施例３４、工程１ で記述した手順により、６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを調製した。Ｌ ＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ＝１．５３分間。 【０３０３】 （工程２） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ− インダゾールで置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１ −（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペラジン 50 (85) JP 2007-512364 A 2007.5.17 −１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０３０４】 【化１０４】 10 （工程３） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６ −イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチル エステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミ ノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ピペ ラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 20 【０３０５】 【化１０５】 （実施例３７） 30 【０３０６】 【化１０６】 40 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１ Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩 の調製） （工程１） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１ ，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（０．４２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ） を加えた。０℃まで冷却した後、炭酸第三級ブチル（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１ ，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を滴下した。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌し、 次いで、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３ 飽和 50 (86) JP 2007-512364 A 2007.5.17 水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグ ラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）で精製して、白色固形物として、４−（１Ｈ −インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０． ３１ｇ、８２％）を得た。 【０３０７】 【化１０７】 10 （工程２） ＮａＨ（６０％、４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）撹拌懸濁液に、４ −（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステ ル（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間撹 拌した後、ヨウ化メチル（０．０２６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を 、室温で、２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣を カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、白色固形物と して、４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン 20 酸第三級ブチルエステル（０．０２３ｇ、２２％）を得た。 【０３０８】 【化１０８】 30 （工程３） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン 酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、１− メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２１７［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ＝１．１５分間。 【０３０９】 （工程４） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを１−メチル−５−ピペラジン−１− イル−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順に より、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イン ダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステルを調製した。 【０３１０】 40 (87) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１０９】 （工程５） 10 （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−イン ダゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダ ゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した 。 【０３１１】 【化１１０】 20 （実施例３８） 【０３１２】 30 【化１１１】 40 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−イソキノリン−６ −イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） 乾燥ＤＭＥ（２ｍＬ）中の６−ブロモイソキノリン（これは、以下の文献に従って、４ −ブロモベンズアルデヒドから調製した：Ｎｅｉｋｏ Ｎｅｒｅｎｚら（１９９８）Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、４３７−４４７、０．２００ｇ、０ ．９６１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃピペラジン（０．２１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ ＰＯ４ （０．２８６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、（２’−ジシクロヘキシルホスファニル− ビフェニル−２−イル）−ジメチルアミン（０．０２８ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および Ｐｄ２ ｄｂａ３ （０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を充填した丸底フラスコを、Ｎ２ 50 (88) JP 2007-512364 A 2007.5.17 下にてパージし、そして還流状態で、５時間加熱した。冷却した後、その混合物を、Ｅｔ ＯＡｃとＨ２ Ｏとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した 。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンｓ／ＥｔＯＡｃ、）で精製し て、白色固形物として、４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三 級ブチルエステル（０．２１０ｇ、７０％）を得た。 【０３１３】 【化１１２】 10 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル で置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、６−ピペラジン−１−イル− イソキノリン二塩酸塩を調製した。 20 【０３１４】 【化１１３】 （工程３） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを６−ピペラジン−１−イル−イソキ 30 ノリン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−［ １−（４−クロロベンジル）−２−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０３１５】 【化１１４】 40 （工程４） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−イソキノリン−６−イル− ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで 置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ ４−クロロフェニル）−１−（４−イソキノリン−６−イル−ピペラジン−１−イル）− 50 (89) JP 2007-512364 A 2007.5.17 プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３１６】 【化１１５】 10 （実施例３９） 【０３１７】 【化１１６】 20 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−イソキノ リン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを６−ピペラジン−１−イル−イソキ ノリン二塩酸塩で置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを（Ｄ ）−Ｂｏｃ−トリプトファンで置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、 （２Ｒ）−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（４−イソキノリン−６ 30 −イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエ ステルを調製した。 【０３１８】 【化１１７】 40 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（４−イソキノリ ン−６−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブ チルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２− アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（４−イソキノリン−６−イル−ピ 50 (90) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３１９】 【化１１８】 10 （実施例４０） 【０３２０】 【化１１９】 20 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチルスル ファニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸 塩の調製） （工程１） ４−クロロ−５−ヨードピリミジン（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）（これは、以下 の文献に従って、４（３Ｈ）−ピリミジノンから調製した：Ｔａｋａｏ Ｓａｋａｍｏｔ ｏら（１９８６）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２７１９−２７２４）、Ｅｔ３ Ｎ （５．２２ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃピペラジン（２．７９ｇ、１５．０ｍ 30 ｍｏｌ）およびＮＭＰ（３０ｍＬ）の混合物を、７５℃で、６時間加熱した。冷却した後 、その反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。 合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマ トグラフィー（２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色固形物として、４−（ ５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステ ル（４．８１ｇ、９９％）を得た。 【０３２１】 【化１２０】 40 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを４−（５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級 ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、５−ヨード− ４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン二塩酸塩を調製した。 【０３２２】 50 (91) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１２１】 （工程３） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを５−ヨード−４−ピペラジン−１− イル−ピリミジン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（ ２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル 10 ）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステ ルを調製した。 【０３２３】 【化１２２】 20 （工程４） 丸底フラスコに、メタンチオール酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（２ Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル） −ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル （７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチル−ヘプタン−３， ５−ジオン（６ｍｇ、０．２５当量）を充填した。真空パージしてＮ２ を再充填した後、 この混合物に、ＮＭＰ（３ｍＬ）およびＣｕＣｌ（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた 。その反応物を、１３０℃で、１時間撹拌した。冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡ ｃで希釈し、そしてセライトで濾過した。その濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４ で 乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ 30 ィー（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色粘性物質として、（２Ｒ）−｛ １−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチルスルファニルピリミジン−４−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テル（２４ｍｇ、３９％）を得た。 【０３２４】 【化１２３】 40 （工程５） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチルスルファニルピ リミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸 第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチルスルファニルピ リミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製し 50 (92) JP 2007-512364 A 2007.5.17 た。 【０３２５】 【化１２４】 10 （実施例４１） 【０３２６】 【化１２５】 20 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−フェニルピ リミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） （２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テル（０．１５０ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０４２ｇ、０．３ ４１ｍｍｏｌ）および２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０．３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤ ＭＥ（３ｍＬ）中で撹拌し、その混合物を、１５分間にわたって、Ｎ２ で脱気した。テト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏ 30 ｌ）を加え、この混合物を、８０℃で、２４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し 、そしてＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ ＨＣＯ３ 飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリ カゲルクロマトグラフィー（これは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１∼１：１）で溶出し た）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オ キソ−２−［４−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エ チル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０７４ｇ、５４％）を得た。 【０３２７】 【化１２６】 40 （工程２） （２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル ）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステ ルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５−フェニル 50 (93) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチ ルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−フェニルピリミジン−４−イル） −ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３２８】 【化１２７】 10 （実施例４２） 【０３２９】 【化１２８】 20 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオフェン −３−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二 塩酸塩の調製） （工程１） フェニルボロン酸を３−チオフェンボロン酸で置き換えて、実施例４１、工程１で記述 した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（ ５−チオフェン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル 30 ｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０３３０】 【化１２９】 40 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５−チオフェ ン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミ ン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（ ２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオフェン−３− イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩 を調製した。 50 (94) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０３３１】 【化１３０】 （実施例４３） 【０３３２】 10 【化１３１】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−フェノキシ 20 ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製 ） 丸底フラスコに、フェノール（３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−｛１−（４ −クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１ −イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１００ｍｇ、０ ．１７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ ＣＯ３ （１１４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および２，２， ６，６−テトラメチル−ヘプタン−３，５−ジオン（８ｍｇ、０．２５当量）を充填した 。真空パージしてＮ２ を再充填した後、この混合物に、ＮＭＰ（３ｍＬ）およびＣｕＣｌ （９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、１３０℃で、２時間撹拌した。 冷却した後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして濾過した。その濾液を水、ブライ 30 ンで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を蒸発させ、続いて、フラッシュカラムクロマトグラ フィー（１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）にかけると、遊離塩基として、表題化合物が得ら れ、これを、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで処理することにより、二塩酸塩（３６ｍｇ、 ３８％）に変換した。 【０３３３】 【化１３２】 （実施例４４） 【０３３４】 40 (95) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１３３】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−ヨードピリ 10 ミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨードピリミジン−４ −イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチル エステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、表題化合物を調製し た。 【０３３５】 【化１３４】 20 （実施例４５） 【０３３６】 【化１３５】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１［４−（５−クロロピリミ ジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４，５−ジクロロピリミジン（これは、以下の文 献に従って、５−クロロピリミジン−４−オールから調製した：Ｃｈｅｓｔｆｉｅｌｄ Ｊ．ら（１９５５）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，３４７８−３４８１） で置き換え、そして１−Ｂｏｃピペラジンを［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ −２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換え て、実施例４０、工程１で記述した手順により、（２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル） −２−［４−（５−クロロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキ ソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０３３７】 40 (96) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１３６】 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス 10 テルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−クロロピリミジン− ４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチ ルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−クロロピリミジン−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３３８】 【化１３７】 20 （実施例４６） 【０３３９】 【化１３８】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−フルオロピ リミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４−クロロ−５−フルオロピリミジン（これは、 以下の文献に従って、５−フルオロピリミジン−４−オールから調製した（Ｋｈｅｉｆｅ ｔｓ，Ｇ．Ｍ．ら、２０００，Ｒｕｓｓｉａｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１３７３−１ ３８７））で置き換え、そして１−Ｂｏｃピペラジンを［１−（４−クロロベンジル）− ２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル で置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロ ロベンジル）−２−［４−（５−フルオロピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イ ル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０３４０】 40 (97) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１３９】 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス 10 テルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−フルオロピリミジン −４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブ チルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２− アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（Ｓ−フルオロピリミジン−４−イル ）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３４１】 【化１４０】 20 （実施例４７） 【０３４２】 【化１４１】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（５−ベンジルオキシピペリジン−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の 調製） （工程１） ４−（５−ヨード−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチ ルエステル（７８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ） 、１，１０−フェナントロリン（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ ＣＯ３ （９１２ｍ ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．６２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびト ルエン（２ｍＬ）を充填した封管を、１１０℃で、４０時間加熱した。得られた懸濁液を 室温まで冷却し、そしてシリカゲルパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。溶媒を蒸発 させ、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にか けると、白色固形物として、４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラ ジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．６４０ｇ、８６％）が得られた。 【０３４３】 40 (98) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１４２】 （工程２） （２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル ）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステ ルを４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第 10 三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、５−ベン ジルオキシ−４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（Ａ ＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ＝１．６４分間。 【０３４４】 （工程３） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを５−ベンジルオキシ−４−ピペラジ ン−１−イル−ピリミジン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順に より、（２Ｒ）−［２−［４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジ ン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第 三級ブチルエステルを調製した。 20 【０３４５】 【化１４３】 （工程４） 30 （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−［２−［４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジ ン−１−イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第 三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ） −２−アミノ−１−［４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン− １−イル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３４６】 【化１４４】 （実施例４８） 【０３４７】 40 (99) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１４５】 （（２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジ 10 ン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブ チルエステル（これは、Ｕ．Ｓ．５，５６３，１４２で記述した手順に従って、４，６− ジクロロ−ニトロピリミジンから調製した）で置き換えて、実施例３４、工程３で記述し た手順により、４−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−イルアミン二塩酸塩を調製 した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ １８０［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ＝１．１２分間。 【０３４８】 20 （工程２） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−ピリミ ジン−５−イルアミン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により 、（２Ｒ）−［２−［４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル ］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエ ステルを調製した。 【０３４９】 【化１４６】 30 （工程３） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−［２−［４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１− イル］−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチ ルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−ア ミノ−１−［４−（５−アミノピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−３− （４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３５０】 40 (100) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１４７】 （実施例４９） 【０３５１】 10 【化１４８】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メトキシピ 20 リミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ４−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三 級ブチルエステル（０．５４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液 に、Ｎ２ 下にて、炭素上１０％Ｐｄ（４０ｍｇ）を慎重に加えた。反応容器を真空下にて 脱気し、次いで、バルーンを使用して、水素雰囲気下に置いた。その混合物を、室温で、 ２時間撹拌した。この時点で、水素ガスを脱気し、そして濾過により触媒を除去した。そ の濾液を濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ）で精製して、白色固形物として、４−（５−ヒドロキシピリミジン−４−イル） −ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３９０ｇ、９５％）を得た。 30 【０３５２】 【化１４９】 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス 40 テルを４−（５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三 級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、４−ピペラ ジン−１−イル−ピリミジン−５−オール二塩酸塩を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＱＩ＋） ｍ／ｚ １８１［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ＝１．１５分間。 【０３５３】 （工程３） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−ピリミ ジン−５−オール二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（ ２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヒドロキシピリミジン−４− イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエ 50 (101) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ステルを調製した。 【０３５４】 【化１５０】 10 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨウ化メチル（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ ＣＯ３ （１ ８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４ −（５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エ チル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を 、室温で、１時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した 。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、無色油状物として、 （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メトキシピリミジン−４− イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエ ステル（２０ｍｇ、３９％）を得た。 20 【０３５５】 【化１５１】 （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−、エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエ 30 ステルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メトキシピリミジ ン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級 ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２ −アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メトキシピリミジン−４−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３５６】 【化１５２】 （実施例５０） 【０３５７】 40 (102) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１５３】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−イソプロポ 10 キシピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の 調製） （工程１） ヨウ化メチルを臭化イソプロピルで置き換えて、実施例４９、工程２で記述した手順に より、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−イソプロポキシピリ ミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第 三級ブチルエステルを調製した。 【０３５８】 【化１５４】 20 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス 30 テルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−イソプロポキシピリ ミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第 三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ） −２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−イソプロポキシピリミジ ン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３５９】 【化１５５】 （実施例５１） 【０３６０】 40 (103) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１５６】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチルピリ 10 ミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−ヨ ードピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバ ミン酸第三級ブチルエステル（０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０ ．０２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ ＣＯ３ （０．０８５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およ びＰｄＣｌ２ （ＰＰｈ３ ）２ （０．００８６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０ ０℃で、窒素下にて、１６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡ ｃと水との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾 燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／Ｍ 20 ｅＯＨ（７０：１）で溶出した）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−｛１−（４ −クロロベンジル）−２−［４−（５−メチルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１ −イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０２２ｇ、 ３９％）を得た。 【０３６１】 【化１５７】 30 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチルピリミジン− ４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチ ルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 40 【０３６２】 【化１５８】 （実施例５２） 【０３６３】 50 (104) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１５９】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−シンノリン−４− 10 イル−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ＮａＨ（鉱油中で６０％、０．０９９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁 液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のシンノリン−４−オール（これは、米国特許第４，６２０， ０００号で記述した手順に従って、２−アミノアセトフェノンから調製した；０．３００ ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を４０℃で温め、そして３０分間撹 拌した。冷却した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイ ミド（０．８８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、室温で、１時間撹 拌した。その混合物に１−Ｂｏｃピペラジン（０．７６５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え た。その反応物を、８０℃で、４時間撹拌した。冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃと 20 水との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで 洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１∼１： ３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状物として、４−シンノリン−４−イル −ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．２４６ｇ、３８％）を得た。 【０３６４】 【化１６０】 30 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで 置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、４−ピペラジン−１−イル−シ ンノリン二塩酸塩を調製した。 【０３６５】 【化１６１】 40 （工程３） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−シンノ リン二塩酸塩で置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、（２Ｒ）−［１ −（４−クロロベンジル）−２−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル） −２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 50 (105) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０３６６】 【化１６２】 10 （工程４） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−シンノリン−４−イル−ピ ペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置 き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４ −クロロフェニル）−１−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロ パン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３６７】 【化１６３】 20 （実施例５３） 【０３６８】 30 【化１６４】 （（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル） −３−フェニルプロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−ピペラジン−１−イル−シンノ リン二塩酸塩で置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを（Ｄ） −Ｂｏｃ−フェニルアラニンで置き換えて、実施例３４、工程２で記述した手順により、 （２Ｒ）−［１−ベンジル−２−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イル） −２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０３６９】 40 (106) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１６５】 （工程２） 10 （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル−カルバミン酸第三級ブチルエステ ルを（２Ｒ）−［１−ベンジル−２−（４−シンノリン−４−イル−ピペラジン−１−イ ル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例 ３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−シンノリン−４ −イル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン二塩酸塩を調製した 。 【０３７０】 【化１６６】 20 （実施例５４） 【０３７１】 【化１６７】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メチルキナ ゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４−クロロ−２−メチルキナゾリンで置き換え、 そして１−Ｂｏｃピペラジンを［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラ ジン−１−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例４ ０、工程１で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４ −（２−メチルキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル ｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０３７２】 40 (107) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１６８】 （工程２） 10 （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−メチルキナゾリン− ４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチ ルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メチルキナゾリン−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３７３】 【化１６９】 20 （実施例５５） 【０３７４】 【化１７０】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−クロロキナ ゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ４−クロロ−５−ヨードピリミジンを２，４−ジクロロキナゾリンで置き換え、そして １−Ｂｏｃピペラジンを［１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−ピペラジン− １−イル−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例４０、工 程１で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２ −クロロキナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カ ルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０３７５】 40 (108) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１７１】 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ 10 ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−クロロキナゾリン− ４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチ ルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−ア ミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−クロロキナゾリン−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０３７６】 【化１７２】 20 （実施例５６） 【０３７７】 【化１７３】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−メトキシキ ナゾリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（２−クロロキナゾリン−４− イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエ ステル（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の ４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、２日間撹拌し、次いで、蒸発 させて、白色固形物として、表題化合物（１４ｍｇ、６５％）を得た。 【０３７８】 40 (109) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１７４】 （実施例５７） 【０３７９】 【化１７５】 10 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−キノリン−４−イ ル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンの調製） 20 （工程１） ４−クロロキノリン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に 、ピペラジン（７．９８ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態ま で加熱し、９６時間撹拌し、その後、それを室温まで冷却し、次いで、０℃までさらに冷 却した。得られた混合物を濾過して、沈殿した塩酸塩を除去した。これらの塩をトルエン で洗浄した後、合わせた濾液を１０％酢酸水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた 水性混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨを加える ことにより、ｐＨ８∼１０まで塩基化した。得られた水性混合物をジクロロメタン（３× ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして 回転乾燥により濃縮した。その粗残渣である４−ピペラジニルキノリンを黄色固形物（２ ．５４ｇ、９７％）として得、さらに精製することなく、使用した。 １ 30 Ｈ ＮＭＲは、文 献（Ａｂｅｌ，Ｍ．Ｄ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ（１９９６），３３（２），４１５−４２０）で報告されたものと一致して いた。 【０３８０】 （工程２） Ｊｏｎｅｓチューブ（これは、４−ピペラジニルキノリン（１．０当量）のＣＨＣｌ３ 溶液に懸濁したＰＳ−ＣＤＩ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．０４ｍｍｏｌ／ｇ、２．２当量） を含有する）に、固形Ｂｏｃ−保護アミノ酸（１．５当量）を加えた。その反応混合物を 、室温で、１５時間振盪し、その後、それを真空濾過し、樹脂をＣＨＣｌ３ でリンスし、 40 その濾液を回転乾燥により濃縮した。もし必要なら、その粗カップリング生成物をシリカ （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。得られたＢｏｃ−アミノア ミドを最小限のジオキサンに溶解し、そして４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１０当量）を加 えた。その懸濁液を５分間超音波処理し、そして室温で、１２時間撹拌し、その後、それ を、回転乾燥により濃縮した。固形物をエーテルに分散し、窒素圧を使って濾過により単 離し、そして減圧下にて乾燥して、塩酸塩として、対応する４−アミノアミドを得、これ は、ＨＰＬＣにより、９０％純粋であった。Ｒｔ ２．３６．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋ Ｈ］ ＋ ３９５。Ｒｔ ２．３６．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３９５。 【０３８１】 （実施例５８） 50 (110) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０３８２】 【化１７６】 10 （１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）− （４−クロロベンジル）−アミド二塩酸塩の調製） （工程１） ４−クロロ−キナゾリン（５．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびイソニペコ酸エチル （４．７８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、外界温度で、トリエチ ルアミン（１２．７ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間還流した後、その混合 物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ＤＣＭと０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液との間で分配 した。分離したＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。 得られた固形物をＥｔ２ Ｏに懸濁し、そして濾過して、１−キナゾリン−４−イル−ピペ リジン−４−カルボン酸エチルエステル（８．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を得た。この物 20 質をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｈ２ Ｏ（５０ｍ Ｌ）中のＮａＯＨ（３．７３ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、そ の混合物を１．０Ｎ ＨＣｌ（９３．５ｍＬ）で中和し、そして真空中で濃縮した。揮発 性有機物を除去した後、得られた水溶液中にて、白色沈殿物が形成される。固形物を濾過 により除き、そして空気乾燥して、１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボ ン酸（６．５ｇ）を得た。 【０３８３】 【化１７７】 30 （工程２） １−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボン酸（２．２０ｇ、８．５５ｍｍ ｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（１．３７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ） を加えると、透明溶液が生じる。２時間撹拌した後、沈澱物が形成され、そして濾過によ り除いて、白色固形物（２．０ｇ）として、塩化１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン −４−カルボニル塩酸塩を得た。 【０３８４】 40 （工程３） Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸第三級ブチル（１．００ｇ、６．２４ｍｍｏｌ ）および４−クロロベンズアルデヒド（０．９０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ ｍＬ）溶液を３０分間撹拌し、続いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ （１．９８ｇ、９．３６ｍ ｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間撹拌した後、その混合物を、０．２Ｎ ＨＣｌでｐＨ ２まで酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した（３回、各々は捨てた）。酸性水層を２．０Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基化し、そしてＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（ Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物（１．０ｇ）として、［２− （４−クロロベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。 ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２８５、２８７［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。 50 (111) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０３８５】 （工程４） ［２−（４−クロロベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル （１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の ＤＣＭ（６．５ｍＬ）溶液（これは、氷浴で冷却した）に、塩化１−キナゾリン−４−イ ル−ピペリジン−４−カルボニル塩酸塩（１９７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。１ ２時間撹拌した後、その混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２ Ｏ（８０ｍＬ）（これは、 １．０Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を含有する）との間で分配した。ＤＣＭ層を排水し、そして 酸性水層をＤＣＭでさらに３回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ） 10 （これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使用する）にかけて、｛２−［（４−クロロベン ジル）−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−エチ ル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１９０ｍｇ）を得た。 【０３８６】 （工程５） １−｛２−［（４−クロロベンジル）−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４ −カルボニル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１９０ｍｇ 、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｅｔ２ Ｏ中の２．０Ｍ Ｈ Ｃｌ（２ｍＬ）を加えた。１２時間撹拌した後、その混合物をＤＣＥで希釈し、そして真 空中で濃縮した。次いで、得られた白色固形物をＭｅＣＮに懸濁し、そして真空中で濃縮 20 して（２回繰り返す）、白色粉末（１２０ｍｇ）として、１−キナゾリン−４−イル−ピ ペリジン−４−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−（４−クロロベンジル）−アミド二 塩酸塩を得た。 【０３８７】 【化１７８】 30 （実施例５９） 【０３８８】 【化１７９】 40 （２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸 塩の調製） （工程１） ４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ） およびＮ−ベンジルピペラジン（３．１８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１７５℃ で、封管中にて、３時間溶融すると、結晶性固形塊が形成された。０．１Ｍ ＮａＯＨ水 50 (112) JP 2007-512364 A 2007.5.17 溶液（１０ｍＬ）を加え、この固形物を壊して、懸濁液を得た。濾過すると、白色固形物 （３．９０ｇ）として、４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［ ２，３−ｂ］ピリジンが得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。 【０３８９】 （工程２） ４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン （３．９０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２ ／Ｃ（９３７ｍｇ、１．３３ｍ ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、１気圧のＨ２ 下にて、２日間撹拌した。その混 合物をＭｅＯＨで希釈し、ケイソウ土で濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、固形物（ 10 １００ｍｇ、遊離塩基として保持した）として、４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た。残留している物質をＭｅＯＨに懸濁し、そしてＥｔ２ Ｏ中の２．０Ｍ ＨＣｌで処理した。この混合物を真空中で濃縮して、４−ピペラジン− １−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（２．３０ｇ）を得た。 【０３９０】 【化１８０】 20 （工程３） （Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（４５８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ） および４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、 ０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液（これは、氷浴で冷却した）に、ＰｙＢｒｏ ｐ（４０７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、ＤＩＥＡ（０．６６ｍＬ 、３．７８ｍｍｏｌ）を中に入れ、氷浴を取り除き、その混合物を、外界温度で、１２時 間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、そして０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。分離し たＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。この物質をＭ ｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｈ２ Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ一水和物（１２２ｍ 30 ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして１２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し 、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ）（これは、溶離液として、２％ＭｅＯＨ／ＤＣ Ｍを使用し、続いて、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけた。得られた物質をＤＣ Ｍ（４ｍＬ）および２．０Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ２ Ｏ（２ｍＬ）中）に溶解し、次いで、１２ 時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ）（ これは、溶離液として、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用し、続いて、１０％（ＭｅＯＨ中 で７Ｎ ＮＨ３ ）／ＤＣＭを使用する）にかけた。精製した物質をＭｅＯＨに溶解し、続 いて、Ｅｔ２ Ｏ中の２．０Ｎ ＨＣｌを加え、次いで、真空中で濃縮した。得られたガラ ス状物をＥｔ２ Ｏに懸濁し、そして真空中で濃縮して（２回繰り返す）、灰白色粉末（５ ０ｍｇ）として、２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ 40 −ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１ −オン二塩酸塩を得た。 【０３９１】 【化１８１】 （実施例６０） 50 (113) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０３９２】 【化１８２】 （３−アミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ｐ− 10 トリル−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ジイソプロピルアミン（９．４ｍＬ、６７．０）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）０℃溶液に、 ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６０Ｍ、４０．７ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を加えた。 その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。この−７８℃ ＬＤＡ溶液に、注射器により、ｐ−トリル−酢酸メチルエステル（１０．４８ｇ、６３． ８ｍｍｏｌ；これは、ｐ−トリル−酢酸から調製した）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え 、これを、次いで、４５分間撹拌した、注射器により、純粋なブロモ酢酸第三級ブチル（ ２８ｍＬ）を加え、その反応物を、−７８℃で、１５分間撹拌した。浴を取り除き、この 反応物を室温まで温めた。さらに５時間撹拌した後、その反応混合物をＮＨ４ Ｃｌ飽和溶 20 液でクエンチし、そして真空中で有機物を除去した。その油状混合物を酢酸エチルで抽出 し、そして有機物を合わせた。この有機物をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中 で濃縮した。その粗油状物をシリカゲル（２５：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して 、淡黄色油状物（１５．３ｇ、８６％）として、２−ｐ−トリル−コハク酸４−第三級ブ チルエステル１−メチルエステルを得た。 【０３９３】 【化１８３】 30 （工程２） ２−ｐ−トリル−コハク酸４−第三級ブチルエステル１−メチルエステル（１５．３ｇ 、５４．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）溶液を、室温で、純粋ＴＦＡ（６３ｍＬ） で処理した。その混合物を完結するまで５時間撹拌し、その後、この反応混合物を濃縮し 、そして真空中で一晩乾燥して、白色固形物を得た。この固形物をトルエン１９０ｍＬに 懸濁し、０℃まで冷却し、そしてジフェニルホスホリルアジド（１３．４ｍＬ、６２．１ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．７ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）で連続的に処理し 40 た。この反応混合物（均一）を室温まで温め、そして完結するまで４時間撹拌した。その 溶液を１％クエン酸溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を ブラインで洗浄して、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡褐色 油状物を得た。その粗アジドを第三級ブタノール１９０ｍＬに溶解し、純粋ＳｎＣｌ４ （ ０．２５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）で処理し、そして窒素の発生と共に、９０℃まで慎重 に加熱した。この混合物を、９０℃で、２．５時間撹拌し、そして室温まで冷却した。そ の溶液をＮａＨＣＯ３ 飽和溶液でクエンチし、次いで、濃縮した。その油状混合物をＥｔ ＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過 し、そして真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ） で精製して、淡黄色油状物（１２．３ｇ、７４％）として、３−第三級ブトキシカルボニ 50 (114) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ルアミノ−２−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルを得た。 【０３９４】 【化１８４】 （工程３） この３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエス 10 テル（１２．３ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ：水（２００ｍＬ）に溶解し、 そして室温で、水酸化リチウム一水和物（２．６４ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）で処理した。 その反応物を、室温で、完結するまで一晩撹拌し、そして真空中で濃縮した。その油状混 合物を水で分配し、そしてＥｔＯＡｃ（捨てた）で洗浄した。水性物を、ｐＨ＜２になる まで、固形ＫＨＳＯ４ で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａ ２ ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物（１０．９５ｇ、９３ ％）として、３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ｐ−トリル−プロピオン酸を得 た。 【０３９５】 【化１８５】 20 （工程４） この４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ 、２Ｎ ＮａＯＨで遊離塩基にし、そしてＤＣＭで抽出した）、ＨＯＢｔ一水和物（２７ ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−ｐ−トリ 30 ル−プロピオン酸（５８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．３ｍＬ）／ＴＨＦ（ ３∼５滴）に溶解した。その反応混合物をＤＣＣ（４３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）で処 理し、そして完結するまで、室温で、２．５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し 、圧縮セライトで真空濾過し、そしてＤＣＭでリンスした。その濾液を、２Ｎ 水酸化ナ トリウム溶液と共に、５分間撹拌し、分液漏斗に移し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせ た有機物をＮａ２ ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲル（１ ：１９のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−Ｂｏｃ−アミノ−１−（４−キナゾリン −４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリル−プロパン−１−オンを得た。こ の物質を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン（１．０ｍ Ｌ、沈殿）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。この混合物を、完結するまで、室温で、一晩撹 拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。固形物を最小限の量のＭｅＯＨに溶解し、次いで 、ジエチルエーテルで倍散した。得られた固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗 での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、淡黄色粉末（６０ｍ ｇ、７７％）として、３−アミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１− イル）−２−ｐ−トリル−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。 【０３９６】 40 (115) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１８６】 （実施例６１） 【０３９７】 10 【化１８７】 （４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペ ラジン−１−イル）−ブタン−１−オンの調製） （工程１） 20 （４−クロロフェニル）−酢酸（２０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、外界温度で、エタ ノール２２０ｍＬに溶解した。触媒量の硫酸（１０滴）を加えて、淡黄色溶液を得た。そ の反応物を完結するまで一晩撹拌し、そして３０ｍＬまで濃縮した。その濃縮物を酢酸エ チルとＮａＨＣＯ３ 半飽和溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして 有機物を合わせた。この有機物を、水、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し 、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色油状物（２１．０ｇ、９９％）として、所望 の純粋な（４−クロロフェニル）−酢酸エチルエステルを得た。 【０３９８】 【化１８８】 30 （工程２） （４−クロロフェニル）−酢酸エチルエステル（９．５２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）をＴ ＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、そしてカリウム第三級ブトキシド（５３８ ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた橙色溶液を、０℃で、１５分間撹拌し、 次いで、−７８℃まで冷却した。１０分間にわたって、３つの等しい部分で、アクリル酸 第三級ブチル（７．７２ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を一晩撹拌し、室 温まで温めた。この反応溶液を真空中で濃縮し、その残渣を、酢酸エチルとＮＨ４ Ｃｌ飽 和溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この 有機物をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮 した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、９：１のヘキサン：ＥｔＯ Ａｃで溶出した）で精製して、８０％より高い純度（９．００ｇ、５７％）で、２−（４ −クロロフェニル）−ペンタン二酸５−第三級ブチルエステル１−エチルエステルを得た 。 【０３９９】 40 (116) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１８９】 （工程３） ２−（４−クロロフェニル）−ペンタン二酸５−第三級ブチルエステル１−エチルエス テル（９．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、そし てＴＦＡ（４０ｍＬ）でゆっくりと処理した。その溶液を、完結するまで、３時間撹拌し 10 、次いで、真空中で濃縮した。その残渣を、真空下にて、一晩保存し、次いで、トルエン ８０ｍＬに溶解した。この溶液を窒素下にて脱気し、０℃まで冷却し、それぞれ、トリエ チルアミン（８．４４ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてジフェニルホスホリル アジド（６．５３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を室温まで温め、３ 時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに再溶解し、そして１ｗ ／ｗ％クエン酸溶液で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして濃縮して （＜３０℃）、黄色油状物として、中間体アジドを得た。この物質を直ちに第三級ブタノ ール８０ｍＬに溶解し、そしてＳｎＣｌ４ （１．０Ｍ ＤＣＭ溶液１．６５ｍＬ、１．６ ５ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を、１時間にわたって、８０℃まで加熱して、窒素ガ スを発生させた。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３ （２０ｍＬ）で処理し、そして真空 20 中で濃縮して、ゲルを得た。その残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、水性物を酢酸エ チルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そ して真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、４：１の ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した、Ｒｆ ＝０．２０）で精製して、無色油状物（５．６１ ｇ、６０％）として、純粋な４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフ ェニル）−酪酸エチルエステルを得た。 【０４００】 【化１９０】 30 （工程４） ４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸エチルエス テル（５．６１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）および水１０ｍＬに溶解し 、次いで、０℃まで冷却した。その混合物を水酸化リチウム一水和物（１．３８ｇ、３２ ．８ｍｍｏｌ）で処理して、黄色溶液を得た。氷浴を取り除き、この混合物を室温まで一 晩撹拌した。その反応混合物を約１５ｍＬまで濃縮し、そして水で希釈した。水性物を酢 酸エチル（捨てた）で洗浄し、次いで、酸性（ｐＨ＝２∼３）になるまで、３Ｍ ＨＣｌ 溶液で処理した。得られた白色沈殿物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。 この有機物をブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で 濃縮して、無色油状物として、４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロ フェニル）−酪酸を得た。この物質を最小限の量の温（６０℃）ヘキサンに再溶解し、そ して濃縮して、白色発泡体として、純粋な所望生成物を得た。 【０４０１】 40 (117) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化１９１】 （工程５） ４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−第 三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸（６２ｍｇ．０．２ １ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。その溶液を、 それぞれ、ＰｙＢｒｏｐ（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７４μＬ、０ 10 ．４２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、一晩にわたって、室温まで温め、そして内 容物を酢酸エチルとＮＨ４ Ｃｌ飽和溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し 、そして有機物を合わせた。この有機物をＮａＨＣＯ３ 溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ２ Ｓ Ｏ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリ カゲル；これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶出した）で精製して、無色油状物として 、この純粋なＢｏｃ−中間体を得た。この物質を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶解し 、そしてジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）で処理した。そ の溶液を、完結するまで、室温で、一晩撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテルで 希釈し、そして真空濾過により単離した。固形物のパッドを、乾燥窒素流で乾燥させて、 白色固形物（３２ｍｇ、３７％）として、純粋な４−アミノ−２−（４−クロロフェニル 20 ）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンビス −塩酸塩を得た。この生成物の少量を、分析目的のために、遊離塩基にした。 【０４０２】 【化１９２】 30 （実施例６２） 【０４０３】 【化１９３】 40 （（３Ｅ）−４−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−（４−キナゾリン−４−イル ）−ブタ−３−エン−１−オン三塩酸塩の調製） （３Ｅ）−２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジニル）−４−フェニルブタ−３−エン酸を使用 して、実施例１Ａの調製について記述した手順により、（３Ｅ）−４−フェニル−２−ピ 50 (118) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ペラジン−１−イル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタ −３−エン−１−オン三塩酸塩（１７ｍｇ、４７％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋ ）ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．３１分間。 【０４０４】 （実施例６３） 【０４０５】 【化１９４】 10 （３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−イ ル）−ブチルアミド二塩酸塩の調製） （工程１） ４−クロロキナゾリン（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４５ｍＬ）溶液に、 Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（２．５６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３． 20 ２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして１ ６時間撹拌し、その後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。その残渣を ＥｔＯＡｃに溶解し、水、１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ） 、濾過し、そして濃縮して、４−（４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリ ンを得、これを、次の工程で、直接使用した。 【０４０６】 （工程２） 粗４−（４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリンの１：１ ジオキサン ：ＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬを加えた。得られた懸 濁液を、室温で、１４時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮し．その残渣を、Ｄ 30 ＣＭおよび１Ｍ ＮａＯＨ中にて撹拌し、相分離し、そして水相をＤＣＭで抽出した。合 わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲ ル（８：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製して、黄色油状物として、４−（４−アミノ ピペリジン−１−イル）キナゾリン（２．７ｇ、９６％）を得た。 【０４０７】 【化１９５】 40 （工程３） Ｂｏｃ−ｐ−ホモフェニルアラニンを使用して、実施例１Ａ、工程２に使用した手順に 従って、４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キナゾリンから、３−アミノ−４−フ ェニル−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−ブチルアミド二塩 酸塩（１０ｍｇ、３３％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ １．９４分間。 【０４０８】 （実施例６４） 50 (119) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０４０９】 【化１９６】 （３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−イ 10 ルメチル）−ブチルアミド二塩酸塩の調製） ＳＮ Ａｒ工程にて４−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジンを使用して、実施例６３の調製 について記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（１−キナゾリン−４− イル−ピペリジン−４−イルメチル）−ブチルアミド二塩酸塩（１３ｍｇ、４２％）を調 製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４０４［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ １．９ ８分間。 【０４１０】 （実施例６５） 【０４１１】 【化１９７】 20 （３−アミノ−４−フェニル−１−［４−（キナゾリン−４−イルアミノ）−ピペリジ ン−１−イル］−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製） ＳＮ Ａｒ工程にて４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンを使用して、実施例６３の調製 30 について記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−１−［４−（キナゾリン−４ −イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−ブタン−１−オン二塩酸塩（１９ｍｇ、５９ ％）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３９０［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．２４分間。 【０４１２】 （実施例６６） 【０４１３】 【化１９８】 40 （３−アミノ−４−フェニル−１−［３−（キナゾリン−４−イルアミノ）−ピロリジ ン−１−イル］−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製） ＳＮ Ａｒ工程にて３−アミノ−Ｂｏｃ−ピロリジンを使用して、実施例６３の調製につ いて記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−１−［３−（キナゾリン−４−イ ルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−ブタン−１−オン二塩酸塩（１６ｍｇ、５１％） 50 (120) JP 2007-512364 A 2007.5.17 を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２ ．１７分間。 【０４１４】 （実施例６７） 【０４１５】 【化１９９】 10 （３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［３−（キナゾリン−４−イルアミノ）−プロピル ］−ブチルアミド二塩酸塩の調製） ＳＮ Ａｒ工程にてＢｏｃ−プロピレンジアミンを使用して、実施例６３の調製について 記述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［３−（キナゾリン−４−イルア ミノ）−プロピル］−ブチルアミド二塩酸塩（１４ｍｇ、４６％）を調製した。ＬＣＭＳ （ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３６４［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．１４分間。 【０４１６】 20 （実施例６８） 【０４１７】 【化２００】 （３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［３−（キナゾリン−４−イルアミノ）−エチル］ 30 −ブチルアミド二塩酸塩の調製） ＳＮ Ａｒ工程にてＢｏｃ−エチレンジアミンを使用して、実施例６３の調製について記 述した手順により、３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−［３−（キナゾリン−４−イルアミ ノ）−エチル］−ブチルアミド二塩酸塩（１１ｍｇ、３７％）を調製した。ＬＣＭＳ（Ａ ＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．０７分間。 【０４１８】 （実施例６９） 【０４１９】 【化２０１】 40 （３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（３−キナゾリン−４−イル−３−アザ−ビシクロ ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ブチルアミド二塩酸塩の調製） ＳＮ Ａｒ工程にて（１α，５α，６α）−６−Ｂｏｃ−アミノ−３−アザビシクロ［３ 50 (121) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ．１．０］ヘキサン（これは、以下の文献に従って、調製した：Ｔａｍｉｍ Ｆ．Ｂｒａ ｉｓｈら、１９９６，１１００−１１０２）を使用して、実施例６３の調製について記述 した手順により、３−アミノ−４−フェニル−Ｎ−（３−キナゾリン−４−イル−３−ア ザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）−ブチルアミド二塩酸塩（１９ｍｇ、５ ９％、ジアステレオマーの混合物）を調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．１３、２．２３分間。 【０４２０】 （実施例７０） 【０４２１】 【化２０２】 10 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二 20 塩酸塩の調製） （工程１） ＩＰＡ（１３０ｍＬ）中に４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５． ０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥ Ａ（１９．８ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を、８０℃で、１８時間撹拌し、そ の後、その反応物を濃縮した。この粗製物をシリカゲル（２０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ） でフラッシュして、黄色粉末を得、これを、ＭｅＯＨ／最低限のＤＣＭから再結晶して、 白色結晶性固形物（３クロップ）として、４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。 【０４２２】 30 【化２０３】 （工程２） ４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＤＣＭ （２２５ｍＬ）溶液に、滴下漏斗により、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１２０ｍＬを滴下し 、そして得られた懸濁液を、室温で、１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物をエー 40 テルで希釈し、そして固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離 し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、白色粉末として、４−ピペラジン−１− イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（８．４４ｇ、９４％）を得た。 【０４２３】 【化２０４】 50 (122) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （工程３） ４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３０ｍ ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔＨ２０（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４ ５μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（３９ ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（２７ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、その後、それを濃縮し た。その残渣をＤＣＭに懸濁し、固形物を綿プラグで真空濾過することにより除去し、そ してＤＣＭでリンスした。その濾液を濃縮し、そして粗製物をシリカゲル（１：１∼１： ４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、（２Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−（４−クロ ロフェニル）−１−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペ 10 ラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得、これを、次の工程で使用した。 【０４２４】 （工程４） （２Ｒ）−２−Ｂｏｃ−アミノ−３−４−クロロフェニル）−１−［４−７Ｈ−ピロロ ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン のジオキサン１ｍＬ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加えた。得られた懸濁液 を、室温で、一晩撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。その固形物を最小限の ＭｅＯＨに溶解し、次いで、エーテルで倍散した。得られた固形物を、窒素圧を使って、 フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、ピ ンク色粉末として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（ 20 ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄｌピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパ ン−１−オン二塩酸塩（１９ｍｇ、３８％）を得た。 【０４２５】 【化２０５】 30 （実施例７１） 【０４２６】 【化２０６】 40 （（Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オ ン二塩酸塩の調製） （工程１） （４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（５．２ｇ、 ２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、Ｎ２ 下にて、ｎＢｕＬｉ （ヘキサン中で１．６Ｍ、２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、−７８℃で 50 (123) JP 2007-512364 A 2007.5.17 、１０ｍＬ撹拌し、次いで、塩化３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル（６．０ｇ 、２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、１時間にわたって、室温まで温めた。この溶液 をＮＨ４ Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ ＳＯ ４ で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（４Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（４−クロロフ ェニル）−プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（４ ．８ｇ、４８％）を得た。 【０４２７】 【化２０７】 10 （工程２） （４Ｒ，５Ｓ）−３−［３−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−４−メチル− ５−フェニル−オキサゾリジン−２−オン（４．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ ｍＬ）撹拌溶液に、−７８℃で、Ｎ２ 下にて、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１７ｍＬ、１７ ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で４５分間撹拌し、次いで、１０分間にわたって、ブロモ −酢酸第三級ブチルエステル（２．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を、４ 20 時間にわたって、−２０℃まで温め、次いで、ＮＨ４ Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。そ の生成物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、真空中で濃 縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し て、（３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（（４Ｒ、ＳＳ）−４−メチル−２− オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸第三級ブチルエ ステル（５．１ｇ、８０％）を得た。 【０４２８】 【化２０８】 30 （工程３） （３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸第三級ブチルエス テル（５．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液をＴＦＡ（５０ｍＬ）で処 理し、そして室温で、１時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮し、トルエンに吸収させ 、次いで、真空中で濃縮した。高真空下に６時間置いて、（３Ｓ）−３−（４−クロロベ 40 ンジル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリ ジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸（４．５ｇ、１００％）を得た。 【０４２９】 【化２０９】 50 (124) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （工程４） （３Ｓ）−３−（４−クロロベンジル）−４−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−オ キソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸（１．０ｇ、２． ５ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ２ 下にて、ＮＥｔ３ （７０ ０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。これに続いて、ジフェニルホスホリルアジド（６５ ０μＬ、３．０ｍｍｏｌ．）を加えた。その溶液を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、 室温で、一晩撹拌した。この溶液を１％クエン酸で洗浄し、ＥｔＯＡｃに抽出し、そして 真空中で濃縮した。ｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）に吸収させ、ＳｎＣｌ４ （ＤＣＭ中で１．０ Ｍ、０．１ｍＬ）を加え、撹拌し、そして８５℃で、５時間加熱した。室温まで冷却し、 そして炭酸水素塩飽和水溶液でクエンチした。室温で１０分間撹拌し、次いで、真空中で 10 濃縮した。その生成物を水（１００ｍＬ）に吸収させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ．） に抽出し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その生成物をシリカカラム クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ で精製して、［（２Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メ チル−２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピル ］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３００ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰ ＣＩ＋）ｍ／ｚ ３７３［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：３．９２分間。 【０４３０】 （工程５） ［（２Ｓ）−２−（４−クロロベンジル）−３−（（４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２− 20 オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピル］−カルバ ミン酸第三級ブチルエステル（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２ Ｏ（３０ ／１０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＨ２ Ｏ２ （ ３０容量％、３．０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で、３０分間撹拌した 。次いで、Ｎａ２ ＳＯ３ （飽和溶液、１０ｍＬ）をゆっくりと慎重に加えた。ＥｔＯＡｃ （１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１００ｍＬ）に抽出した。水層を酸性化し（１ Ｎ ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、そして 真空中で濃縮して、（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（ ４−クロロフェニル）−プロピオン酸（１５０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣ Ｉ−）ｍ／ｚ ３２２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］ − ；Ｒｔ：２．２３分間。 30 【０４３１】 （工程６） ４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（１００ ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（第三級ブトキシカルボニルアミノ−メチル） −３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤ ＣＩ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に、室温で、ＮＥｔ３ （１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を 加えた。室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、水（１００ｍＬ）、１ Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカカ ラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｓ）−｛２−（４−クロ 40 ロベンジル）−３−オキソ−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４− イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得 た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：２．７０分間。これを ＤＣＭ（５０ｍＬ）に吸収させ、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）と共に一晩撹拌した。ＥｔＯＡ ｃ（１００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４ で 乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＨＣｌ塩（Ｅｔ２ Ｏ・ＨＣｌ、ジエチルエーテル中で ２Ｍ）を形成して、（Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４ −（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プ ロパン−１−オン二塩酸塩（１００ｍｇ、５９％）を得た。 【０４３２】 50 (125) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２１０】 （実施例７２） 10 【０４３３】 【化２１１】 20 （（Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ ミジン−４−イル）−ピペラジン−１−１−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１ −オン二塩酸塩の調製） （工程１） ４−ヒドロキシピラゾロピリミジン（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３ （３４ ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４．７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ） に溶解した。この混合物を、１．５時間にわたって、還流状態（１２０℃）まで加熱した 。この混合物を粘稠油状物まで濃縮し、そして氷浴中にて、０℃まで冷却した。この油状 物を氷水混合物に注ぎ、そして５分間撹拌した。その酸性融解物をエーテル（４×１００ 30 ｍＬ）で抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を冷水で抽出し、次いで、ＮａＨ ＣＯ３ 冷半飽和溶液、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し 、そして真空中で濃縮して、淡黄色粉末として、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４− ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００Ｍ Ｈｚ）δ８．７９（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）。 【０４３４】 （工程２） ４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ） のＣＨＣｌ３ （５０ｍＬ）懸濁液に、ＮＢＳ（１．４９ｇ、８．４ｍｍｏｌ．）を加えた 。その混合物を、室温で、５時間撹拌し、０℃まで冷却し、固形物を真空濾過により単離 40 し、冷ＣＨＣｌ３ でリンスし、そして空気乾燥した。この固形物をシリカカラムクロマト グラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ −ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３、７７％）を得た。 【０４３５】 （工程３） ３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、５． ５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（１８０ｍｇ、７．７ｍｍｏ ｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、０℃で、５分間撹拌し、次いで、室温で、１ ．５時間撹拌し、その後、それを０℃まで冷却し直した。純粋ＰｈＳＯ２ Ｃｌ（０．７ｍ Ｌ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。そ 50 (126) JP 2007-512364 A 2007.5.17 の反応物をＮＨ４ Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、そしてＨ２ Ｏでさらに希釈した。得られ た沈殿物を真空濾過により単離して、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−クロロ −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、８８％）を得た。 【０４３６】 【化２１２】 （工程４） １−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピ 10 リミジン（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピペラジン（１．４ｇ、７．２ｍｍｏ ｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４０ｍＬ）溶液を撹拌し 、そして還流状態で、一晩加熱した。その反応混合物を−１０℃まで冷却し、固形物を真 空濾過により単離し、冷ＩＰＡでリンスし、そして高真空ラインにてさらに乾燥して、白 色粉末として、４−（１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４− ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１． ７ｇ、６７％）を得た。 【０４３７】 【化２１３】 20 （工程５） １−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［ ３，４−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）撹拌 溶液に無水ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ、１０ｍＬ）を加え、そして室温で、一晩撹拌し た。その懸濁液を真空中で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラ 30 ジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（２００ｍｇ、１０ ０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４２３および４２５［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ ：１．９８分間。 【０４３８】 （工程６） １−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［ ３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−２− 第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（２７ｍ ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（８４μ ｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＨＢＴＵ（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ） 40 を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および３Ｍ ＬｉＯ Ｈ（３ｍＬ）を加え、その混合物を撹拌し、そして５０℃で、２時間加熱した。この混合 物をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾 燥し、そして真空中で濃縮した。その粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（５０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−［２−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラ ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−クロ ロベンジル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。ＬＣ ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５６４および５６６［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：３．０４分間。こ れをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に吸収させ、そして無水ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、２０ｍ Ｌ）で処理した。その溶液を、室温で、一晩撹拌し、そして真空中で濃縮して、（Ｒ）− 50 (127) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ２−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４− イル）−ピペラジン−１−イル］−３−（４−クロロフェニル）−プロパン−１−オン二 塩酸塩（１３ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４６４および４６ ６［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：２．００分間。 【０４３９】 （実施例７３） 【０４４０】 【化２１４】 10 （（Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル −７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロ パン−１−オン二塩酸塩の調製） 20 （工程１） ４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＣ ＤＣｌ３ （６５ｍＬ）懸濁液にＮＢＳ（２．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合 物を撹拌し、そして還流状態で、２．５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、固 形物を真空濾過により単離し、冷ＣＨＣｌ３ でリンスし、そして空気乾燥して、５−ブロ モ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、７９％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２３２および２３４［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：２．３２分間 。 【０４４１】 【化２１５】 30 （工程２） ５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１３ｍ ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中で６０％ｗ／ｗ、７２０ ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、Ｎ２ 下にて、３０分間撹拌し た。次いで、ＰｈＳＯ２ Ｃｌ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で 、２時間撹拌し、その後、Ｈ２ Ｏ（２００ｍＬ）を加えて、沈殿を起こした。沈殿物を濾 過により集め、そして真空乾燥して、７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ −７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．９ｇ、１００％）を得た。 40 【０４４２】 【化２１６】 （工程３） ７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ ミジン（４．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル （３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．７ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（ ３０ｍＬ）懸濁液を撹拌し、そして還流状態で、６時間加熱した。その混合物を−１０℃ 50 (128) JP 2007-512364 A 2007.5.17 まで冷却し、真空濾過により固形物を集め、冷ＩＰＡでリンスし、そして真空乾燥して、 ４−（７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５．９ｇ、８６％）を 得た。 【０４４３】 【化２１７】 10 （工程４） ４−（７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン −４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．４ ８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍ ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、Ｎ２ 下にて、ＭｅＺ ｎＣｌ（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、７２０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を撹拌 し、還流状態で、２時間加熱し、室温まで冷却し、ＮＨ４ Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、 ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、そして真空中で濃縮し た。その生成物をＢｉｏｔａｇｅ（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、 20 ４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２１０ｍｇ、９４％） を得た。 【０４４４】 【化２１８】 30 （工程５） ４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン −４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４．０ｇ、１３ｍｍ ｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を無水ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、１００ｍＬ）で 処理し、そして室温で、一晩撹拌した。その懸濁液を真空中で濃縮して、７−ベンゼンス ルホニル−５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ ジン二塩酸塩（５．４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３５８［ Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：１．７９。 【０４４５】 40 （工程６） ７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（第 三級ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸 （４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）懸濁液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（ １２０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＨＢＴＵ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍ ｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（１．２ｍＬ）を加え、この混合物を撹拌し、そして５０℃で、２時間加熱した 。この混合物をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗混合物をシリカカラムクロマトグラフ 50 (129) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−｛２−（４−クロロベンジル ）−３−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピ ペラジン−１−イル］−３−オキソ−プロピル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを 得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ２５３［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：２．８５分間。これ をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に吸収させ、そして無水ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、２０ｍＬ ）で処理した。その溶液を、室温で、一晩撹拌し、そして真空中で濃縮して、（Ｓ）−２ −アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン 二塩酸塩（２１ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４１３［Ｍ＋Ｈ ］ ＋ ；Ｒｔ：１．８２分間。 10 【０４４６】 （実施例７３） 【０４４７】 【化２１９】 20 （（２Ｓ）−２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオ フェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン− １−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ４−（７−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン −４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２ ９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４ｍＬ；使用前に窒素で脱気した）溶液に、０．９４Ｍ Ｎａ２ ＣＯ３ 水溶液（０．６１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３ ）４ （６６ｍｇ 30 、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５分間撹拌し、次いで、２−チオフ ェンボロン酸（５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流状態まで 加熱し、そして１６時間撹拌し、その後、それを室温まで冷却し、そして回転蒸発により ＤＭＥを除去した。この反応混合物をＨ２ Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出し、合わせた 抽出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲル（ ８：１∼４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、ベージュ色粉末として、４−（７ −ベンゼンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ ジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１２０ｍｇ、７ ９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２６［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：３．２５分 間。 40 【０４４８】 （工程２） ４−（７−ベンゼンスルホニル−５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１２ ０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１． ５ｍＬを加えた。その反応混合物を、室温で、６時間撹拌し、その後、それをエーテルで 希釈し、そして固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エ ーテルでリンスし、そして真空乾燥して、黄色粉末として、７−ベンゼンスルホニル−４ −ピペラジン−１−イル−５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ ミジン二塩酸塩（１１０ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４２６ 50 (130) ［Ｍ＋Ｈ］ ＋ JP 2007-512364 A 2007.5.17 ；Ｒｔ：１．９５分間。 【０４４９】 （工程３） ７−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−５−チオフェン−２−イル−７ Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥ Ａ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノメチル） −３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ （２ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物 を、室温で、２時間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および３Ｍ ＬｉＯＨ（０．５ ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、２時間にわたって、３５℃まで加熱し、その後、飽 10 和ＮａＨＣＯ３ を加え、その混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシリカゲル（これは、２：１のＤＣ Ｍ：ＥｔＯＡｃに次いで、１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの勾配でフラッシュした）で精製 して、（２Ｓ）−２−Ｂｏｃ−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４− （５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピ ペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得、これを、次の工程で使用した。 【０４５０】 （工程４） （２Ｓ）−２−Ｂｏｃ−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５ −チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラ 20 ジン−１−イル］−プロパン−１−オンのジオキサン１．５ｍＬ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ ジオキサン１．５ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１６時間撹拌し、その後、 それを乾燥状態まで濃縮した。固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物を追加の エーテルで倍散した。これらの固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過に より単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、淡黄色粉末として、（２Ｓ）− ２−アミノメチル−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−チオフェン−２−イ ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プ ロパン−１−オン二塩酸塩（３７ｍｇ、６７％）を得た。 【０４５１】 【化２２０】 30 （実施例７５） 【０４５２】 【化２２１】 40 （２−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル−１−（４−キナゾリン−４ −イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） 50 (131) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （工程１） ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に４−クロロ−２−メチル−安息香酸（４ｇ、２３ｍｍｏｌ） およびＬｉＡｌＨ４ （８９０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、窒素雰囲気 下にて、室温で、２時間撹拌した。その反応物を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした 。この混合物をセライトのパッドで濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧 下にて濃縮した。その残渣をｂｉｏｔａｇｅ（これは、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶 出した）で精製すると、無色油状物として、（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メ タノール（３．７０ｇ、１００％）が得られた。 【０４５３】 【化２２２】 10 （工程２） ジエチルエーテル１５０ｍＬ中に（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メタノール （２ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ３ （１．３ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を含有する溶液を 、室温で、一晩撹拌した。その反応物をエーテルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相 を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、その残渣をｂｉｏｔａｇｅ（こ れは、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）で精製すると、無色油状物として、１− ブロモメチル−４−クロロ−２−メチル−ベンゼン（１．８９ｇ、６７％）が得られた。 20 【０４５４】 【化２２３】 （工程３） ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中に（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸エチルエステル（２ ．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて、カリウムｔ−ブトキシ ド（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、１−ブロモメチル−４− クロロ−２−メチル−ベンゼン（１．８９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、 室温で、一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。 30 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、その残渣をｂｉｏｔａｇ ｅ（これは、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した）で精製すると、黄色油状物として 、２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）− プロピオン酸エチルエステル（１．７５ｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋ ）ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：４．１６分間。 【０４５５】 （工程４） ２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）− プロピオン酸エチルエステル（１．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および３Ｎ ＨＣｌ（９０ｍ Ｌ）を含有する混合物を、７５℃で、一晩加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そし て酢酸エチルで洗浄した。水相を減圧下にて濃縮して、白色固形物として、２−アミノ− ３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸（６４０ｍｇ、７２％）を得 た。 【０４５６】 40 (132) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２２４】 （工程５） ２−アミノ−３−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−プロピオン酸（６４０ｍｇ 、３．０ｍｍｏｌ）、ジオキサン２５ｍＬおよび１Ｎ 水酸化ナトリウム９ｍＬを含有す 10 る溶液に、ｂｏｃ無水物（０．７３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温 で、３時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてＤＣＭで洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した 。濾過し、そして溶媒を除去すると、白色固形物として、２−第三級ブトキシカルボニル アミノ−３−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−プロピオン酸（６４０ｍｇ、８０％ ）が得られた。 【０４５７】 【化２２５】 20 （工程６） ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−２ −メチル−フェニル）−プロピオン酸（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含有する溶液 に、窒素雰囲気下にて、ＨＯＢＴ（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１ ５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０ 分間撹拌した後、４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏ ｌ）を加え、そして撹拌を一晩継続した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水で 30 洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、その残渣をｂ ｉｏｔａｇｅ（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）で精製すると、［１−（４ −クロロ−２−メチルベンジル）−２−オキソ−２−（４−キナゾリン−４−イル−ピペ ラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．３１ｇ、９５ ％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：２．５４ 分間。 【０４５８】 （工程７） ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に［１−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−２−オキソ−２ −（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三 級ブチルエステル（０．３０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下に て、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、その反応物を減圧下にて濃 縮した。その残渣をＤＣＭに溶解し、そしてエーテル中の２Ｎ ＨＣｌを加えた。固形物 を濾過し、そして乾燥して、灰白色固形物として、２−アミノ−３−（４−クロロ−２− メチル−フェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロ パン−１−オン二塩酸塩（０．２１７ｇ）を得た。 【０４５９】 40 (133) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２２６】 （実施例７６） 【０４６０】 【化２２７】 10 （４−｛４−［３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジ ン−１−イル｝−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−２−オン二塩酸塩 20 の調製） （工程１） ４−クロロ−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（これは、 以下の文献に従って、調製した：Ｌｉ Ｓｕｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈ ｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２、１２，２１５３−２１５７；６９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ） 、Ｂｏｃ−ピペラジン（６３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９６ｍＬ、 ５．５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２０ｍＬ）溶液を還流状態まで加熱し、そして１４時間撹拌 し、その後、その反応混合物を濃縮した。その粗製物をシリカゲル（１：２のＤＣＭ：Ｅ ｔＯＡｃ∼１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、４−Ｂｏｃ−ピペラジン− １−イル−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オンを得、これを、 30 次の工程で使用した。 【０４６１】 （工程２） ４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ ン−６−オンのジオキサン２５ｍＬ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１５ｍＬを加えた 。得られた懸濁液を、室温で、１５時間撹拌し、その後、それをエーテルで希釈した。固 形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし 、そして真空乾燥して、赤色粉末として、４−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロ ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン二塩酸塩（３５０ｍｇ、１００％）を得た。 【０４６２】 40 【化２２８】 （工程３） ４−ピペラジン−１−イル−５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６− オン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２ Ｏ（２１ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および３−Ｂｏｃ−アミノ−２−（ 50 (134) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ４−クロロフェニル）−プロピオン酸（これは、Ａ１０９の調製について記述した手順を 使用して、４−クロロフェニル酢酸メチルエステルから調製した；４９ｍｇ、０．１６ｍ ｍｏｌ）の５：１ ＤＣＭ：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、ＤＣＣ（３４ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、４時間撹拌し、その後、それを濃縮し た。その残渣をＤＣＭに懸濁し、そして固形物を綿プラグで真空濾過することにより除去 し、そしてＤＣＭでリンスした。その濾液を濃縮し、そして粗製物をシリカゲル（１：１ ∼１：５のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、４−｛４−［３−Ｂｏｃ−アミノ− ２−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒ ドロピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−２−オンを得、これを、次の工程で使用した。Ｌ ＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４０１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ：２．１６分間。 10 【０４６３】 （工程４） ４−｛４−［３−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオニル］−ピ ペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリミジン−２−オンの ジオキサン１．２ｍＬ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１．２ｍＬを加えた。得られた 懸濁液を、室温で、１５時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。その固形物 を最小限のＭｅＯＨに溶解し、そして生成物を、エーテルを加えて倍散した。得られた固 形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし 、そして真空乾燥して、暗ピンク色粉末として、４−｛４−［３−アミノ−２−（４−ク ロロフェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−イル｝−１，３−ジヒドロピロロ［ 20 ２，３−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩（２８ｍｇ、４３％）を得た。 【０４６４】 【化２２９】 （実施例７７） 【０４６５】 30 【化２３０】 （４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−１−（４−キナゾリン− 40 ４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ４−クロロマンデル酸（１２．３ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）、Ｅ ｔＯＨ（１６ｍＬ）および濃Ｈ２ ＳＯ４ （０．１ｍＬ）溶液を、ディーンスタークトラッ プを使用して水を除去しつつ、１２時間還流した。その混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ で希釈し、そして希ＮａＨＣＯ３ 水溶液で洗浄した。分離したＤＣＭ層を乾燥し（ＭｇＳ Ｏ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（１０．０ｇ）として、（４−ク ロロフェニル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステルを得、これは、放置すると、結晶化し た。 【０４６６】 50 (135) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （工程２） ［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化イオウ（９．４５ｍＬ、５１．３ｍｍ ｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液（これは、−７８℃まで冷却した）に、ＤＣＭ（３５ｍ Ｌ）中の（４−クロロフェニル）−ヒドロキシ−酢酸エチルエステル（１０．０ｇ、４６ ．６ｍｍｏｌ）をカニューレ挿入した。１２時間撹拌して外界温度まで温めた後、その混 合物をＮａＨＣＯ３ 飽和水溶液に注いだ。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を乾 燥し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフ ィー（ＳｉＯ２ ）（これは、溶離液として、ＤＣＭを使用する）にかけて、無色油状物（ ７．０ｇ）として、（４−クロロフェニル）−フルオロ酢酸エチルエステルを得た。 【０４６７】 10 （工程３） （４−クロロフェニル）−フルオロ酢酸エチルエステル（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏ ｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、カリウム第三級ブトキシド（１５５ｍｇ、１ ．３８ｍｍｏｌ）を加えて、橙−赤色にした。１５分後、その混合物を−７８℃まで冷却 し、そしてアクリル酸ｔ−ブチル（２．２３ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を純粋状態で加え た。撹拌し１２時間にわたって外界温度まで温めた後、その混合物を飽和ＮＨ４ Ｃｌでク エンチし、真空中で濃縮し、Ｈ２ Ｏで希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を 乾燥し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をクロマトグラ フィー（ＳｉＯ２ ）（これは、溶離液として、ＤＣＭを使用する）にかけて、無色油状物 （１．２０ｇ）を得た。この油状物のＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を一 20 晩撹拌した。その混合物をトルエン（４０ｍＬ）で希釈し、そして真空中で濃縮した。そ の粗生成物を希ＮａＨＣＯ３ 水溶液に溶解し、そしてＤＣＭ（２回、捨てた）で抽出した 。水層を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ１．０まで酸性化し、そしてＤＣＭ（２回）で抽出した 。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物（１ ．０ｇ）として、２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−ペンタン二酸１−エチル エステルを得た。 【０４６８】 （工程４） ２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−ペンタン二酸 １−エチルエステル（１ ．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０ 30 ．５３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジフェニルホスホリルアジド（０．８ ２ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、９５℃で、３時間加熱し、真空中 で濃縮し、そして希ＮａＨＣＯ３ 溶液とＤＣＭとの間で分配した。分離したＤＣＭ層を乾 燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗生成物をクロマトグラ フィー（ＳｉＯ２ ）（これは、溶離液として、ＤＣＭを使用する）にかけて、４−第三級 ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−酪酸エチルエ ステル（６００ｍｇ）を得た。 【０４６９】 【化２３１】 40 （工程５） ４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ− 酪酸エチルエステル（５８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯ Ｈ（５ｍＬ）溶液に、Ｈ２ Ｏ（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．２７ｇ、６． 50 (136) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ４５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間撹拌した後、その混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２ Ｏで 希釈し、そしてＤＣＭ（３回、捨てた）で抽出した。次いで、水相をｐＨ１まで酸性化し 、そしてＤＣＭ（２回）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そ して真空中で濃縮して、４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニ ル）−２−フルオロ−酪酸（４００ｍｇ）を得た。この物質を、さらに精製することなく 、次の工程で使用した。 【０４７０】 （工程６） ４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ− 酪酸（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン二 10 塩酸塩（３４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液（これは、氷浴で冷 却した）に、ＰｙＢｒｏｐ（５６２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＤＩＥＡ （０．８４ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を外界温度まで温め、そして１ ２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、そして０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。分 離したＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製 物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ）（これは、溶離液として、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ に続いて５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけて、［３−（４−クロロフェニル）− ３−フルオロ−４−オキソ−４−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル） −ブチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２３０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰ ＣＩ＋）ｍ／ｚ ５２８、５３０［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。 20 【０４７１】 （工程７） ［３−（４−クロロフェニル）−３−フルオロ−４−オキソ−４−（４−キナゾリン− ４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２ ２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）および２．０Ｍ ＨＣｌ（Ｅｔ２ Ｏ（ １ｍＬ）中）溶液を、１２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、そしてクロマト グラフィー（ＳｉＯ２ ）（これは、溶離液として、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに続いて１０ ％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３ ）／ＤＣＭを使用する）にかけた。精製した物質をＭｅＯ Ｈに溶解し、続いて、Ｅｔ２ Ｏ中の２．０Ｎ ＨＣｌを加え、次いで、真空中で濃縮した 。得られたガラス状物を、還流状態で、イソプロピルアルコール中にて加熱し、そして真 30 空中で濃縮した。得られた固形物をアセトニトリルに懸濁し、そして真空中で濃縮して（ ２回繰り返す）、白色粉末として、４−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２−フル オロ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二 塩酸塩を得た。 【０４７２】 【化２３２】 （実施例７８） 【０４７３】 40 (137) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２３３】 10 （３−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−［４−（７Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１− オン二塩酸塩の調製） （工程１） ジイソプロピルアミン（１．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液 に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、５．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加 えた。その反応物を、０℃で、１５分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。３−第 三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸第三級ブチルエステル（１．０ｇ、４．１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。その混合物を、−７８℃で、２時間撹拌 した。４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン（１．３ｇ、４．９ｍｍ 20 ｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下した。完結した後、ドライアイス浴を取り除き、そ の反応物を、氷浴中にて、０℃まで温めた。０℃で３０分間撹拌した後、この反応物を飽 和ＮＨ４ Ｃｌ水溶液に注いだ。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ た有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラ フィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２０：１∼５：１）で精製して、無色油状物として、２ −（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プ ロピオン酸第三級ブチルエステル（１．３５ｇ、７７％）を得た。 【０４７４】 【化２３４】 30 （工程２） ２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ −プロピオン酸第三級ブチルエステル（１．３０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（０．５０ｇ、１２． ０ｍｍｏｌ）のＨ２ Ｏ（１２ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、還流状態で、一晩加熱 した。冷却した後、真空中で溶媒を蒸発させた。その残渣を水に溶解し、そしてエーテル （２×）で抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合 わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、白色固形物として、２−（ 40 ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピ オン酸（１．００ｇ、８８％）を得た。 【０４７５】 【化２３５】 （工程３） 実施例３４、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４− ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩で置き換え、そ 50 (138) JP 2007-512364 A 2007.5.17 して（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを２−（４−ブロモ−２−フルオロ− ベンジル）−３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸で置き換えることによ り、次いで、実施例３４、工程３で記述したようにして、そのＢｏｃ保護基を除去するこ とにより、３−アミノ−２−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−１−［４−（７ Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン −１−オン二塩酸塩を調製した。 【０４７６】 【化２３６】 10 （実施例７９） 【０４７７】 【化２３７】 20 （２−（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−イミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製 ） （工程１） Ｈ２ Ｏ（２００ｍＬ）中の１−ピペラジンカルボン酸第三級ブチル（７．４５ｇ、４０ 30 ．０ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（４．７６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を １時間撹拌した。次いで、グリオキサール（水中で４０重量％、２．９０ｇ、２０ｍｍｏ ｌ）を加え、その混合物を１２時間撹拌して、白色沈殿物を生成した。沈殿物を濾過によ り除き、そしてＨ２ Ｏで洗浄した。固形物をＤＣＭに溶解し、乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、 濾過し、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物（１０．０ｇ）として、１，２−（ベン ゾトリアゾール−１−イル）−１，２−（４−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチル エステル）エタンを得た。 【０４７８】 （工程２） ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の２−アミノピリジン（２８２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ ）および１，２−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２−（４−ピペラジン−１− カルボン酸第三級ブチルエステル）エタン（１．９０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の混合物を ３時間還流した。次いで、粉末化したＫＯＨ（５５５ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加え、 その混合物を１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。得 られた物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ）（これは、溶離液として、ＤＣＭに続いて ５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけて、４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３ −イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（９００ｍｇ）を得た。 【０４７９】 40 (139) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２３８】 （工程３） ４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級 ブチルエステル（９５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）および２．０Ｎ ＨＣｌ（Ｅｔ２ Ｏ（５ｍＬ）中）溶液を１２時間撹拌した。形成された沈澱物を濾過に 10 より除いて、赤色固形物（８００ｍｇ）として、３−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［ １，２−ａ］ピリジン二塩酸塩を得た。 【０４８０】 （工程４） （Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（３９２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ） 、３−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン二塩酸塩（３００ｍｇ、 １．０９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７７ｍｇ、１．３１ｍ ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ ）を加え、続いて、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミ ド塩酸塩（２５１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間撹拌した後、その 20 混合物をＨ２ Ｏで希釈し、１．０Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基化し、そしてＤＣＭで 抽出した。ＤＣＭ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして真空中で濃縮した。 その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ）（これは、溶離液として、ＤＣＭ：Ｅｔ２ Ｏ （１：１）に続いて１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用する）にかけて、（Ｒ）−［１−（４ −クロロベンジル）−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピペラジ ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３５０ｍ ｇ）を得た。 【０４８１】 （工程５） （Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン 30 −３−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチ ルエステル（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）および２．０Ｎ ＨＣ ｌ（Ｅｔ２ Ｏ（２ｍＬ）中）溶液を１２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、そ して得られた物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ）（これは、溶離液として、１０％Ｍ ｅＯＨ／ＤＣＭに続いて１０％（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３ ）／ＤＣＭを使用する）にか けた。この物質をＭｅＯＨに溶解し、続いて、Ｅｔ２ Ｏ中の２．０Ｎ ＨＣｌを加え、次 いで、真空中で濃縮した。得られた粘性物質をイソプロピルアルコールからストリップし 、次いで、アセトニトリルからストリップして、白色固形物（１００ｍｇ）として、２− （Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリ ジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を得た。 40 【０４８２】 【化２３９】 （実施例８０） 50 (140) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０４８３】 【化２４０】 （２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル−３−メチル−１−（４−キナゾリン −４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンの調製） （工程１） 10 ２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロピオン酸（６．１０ｇ、３０．７ｍｍ ｏｌ）を、室温で、乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。注射器を経由して、５分間（ 激しい泡立ち）にわたって、Ｒｅｄ−Ａｌ（２８．２５ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）の７０ ％ｗ／ｗ溶液を滴下した。その混合物を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。こ の溶液を０℃まで冷却し、そして飽和酒石酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ、激しい水素の 発生）および水１００ｍＬを加えることにより、慎重にクエンチした。その水性混合物を 酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を希ＮａＨＣＯ３ で洗浄し、次いで、ブラインで洗 浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（５ ．７０ｇ、９９％）として、２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロパン−１− オールを得た。この物質を、精製することなく、使用した。 20 【０４８４】 【化２４１】 （工程２） −７８℃で、ＤＭＳＯ（４３６ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶 解し、そして塩化オキサリル（４．０２μＬ、４６．６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液 を、−７８℃で、３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液として、２−（４−クロ ロフェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール（５．６７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を 30 滴下した。添加が完結した後、この溶液を、−７８℃で、２時間撹拌し、次いで、トリエ チルアミン（２５．７ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を外界温度まで温め 、そして３時間撹拌した。この溶液を水を加えることによりクエンチし、さらに多くのＤ ＣＭで分配した。水性物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過 し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸 エチルの勾配）で精製して、黄色油状物（５．６０ｇ、９９％）として、２−（４−クロ ロフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒドを得た。 【０４８５】 【化２４２】 40 （工程３） この２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロピオンアルデヒド（５．６０ｇ、３ ０．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−メチル−ベンゼンスルフィン酸アミド（５．００ｇ 、３２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、そしてＴｉ（ＯＥｔ）４ （３２ ．１ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、窒素下にて、４時間にわたって 、還流状態まで加熱した。その溶液を氷浴中で冷却し、そして水２００ｍＬを滴下してク エンチした。得られた沈殿物（Ｔｉ塩）を、セライトの充填剤で濾過することにより除去 し、そしてＤＣＭで洗浄した。得られた濾液を分離し、水性物をさらに多くのＤＣＭで抽 50 (141) JP 2007-512364 A 2007.5.17 出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その 残渣を、シリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）のプラグで濾過することにより精 製して、無色油状物として、（Ｒ）−４−メチルベンゼンスルフィン酸［２−（４−クロ ロフェニル）−２−メチルピロリデン］−アミドを得、これを放置すると、白色固形物（ ９．２８ｇ、９５％）が得られた。 【０４８６】 【化２４３】 10 （工程４） シアン化ジエチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液４３．５ｍＬ、４３．５ｍｍｏ ｌ）をイソプロパノール（２８．９ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）に加え、そして１０℃で、１ ５分間撹拌した。この溶液を、−７８℃で、ＴＨＦ（２９０ｍＬ）溶液としての（Ｒ）− ４−メチルベンゼンスルフィン酸［２−（４−クロロフェニル）−２−メチル−プロピリ デン］−アミド（９．２８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）にカニューレ挿入した。この溶液を、 −７８℃で、１５分間撹拌し、そして一晩にわたって、室温までゆっくりと温めた。この 溶液を希ＮａＨＣＯ３ 溶液を加えてクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた 20 有機物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃 縮して、無色油状物（９．５５ｇ、収率９５％）として、４−メチル−ベンゼンスルフィ ン酸［２−（４−クロロフェニル）−１−シアノ−２−メチル−プロピル］−アミドを得 た。この物質を、濃ＨＣｌ溶液中にて、週末にわたって、１１０℃（還流）まで加熱した 。この溶液を室温まで冷却し、エーテルで洗浄し、次いで、真空中で濃縮して、白色固形 物（１．６１ｇ、２１％）として、（５）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）− ３−メチル−酪酸塩酸塩を得た。 【０４８７】 【化２４４】 30 （工程５） この（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−３−メチル−酪酸塩酸塩（１ ．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、室温で、２Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）溶液に溶解し、そ して二炭酸ジ第三級ブチル（９５７μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、 完結するまで、４時間撹拌し、この水溶液を１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えて酸性化した（ｐＨ ＝２∼３）。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物をブラ インで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油 状物を得た。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルの勾配）で 精製して、（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル） −３−メチル−酪酸（６３６ｍｇ、５１％）を得た。 【０４８８】 40 (142) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２４５】 （工程６） この４−ピペラジン−１−イル−キナゾリンビス−塩酸塩（２２０ｍｇ、０．７６６ｍ ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル） −３−メチル−酪酸（２５１ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ヒドロキシ 10 ベンゾトリアゾール（１０９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＥＤＣＩ （１５４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）に溶解／懸 濁した。その混合物をトリエチルアミン（４２７μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）で処理し、そ して完結するまで、一晩撹拌した。その反応物を、酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３ 溶液との 間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。有機物を水で洗 浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中 で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルを使って、シリカゲルの小プラグで溶出し、そして 真空中で濃縮した。この保護中間体をジオキサン１ｍＬに直ちに溶解し、そして室温で、 ４時間にわたって、４Ｍ ジオキサン中のＨＣｌ（１．９２ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）で 処理した。得られた沈殿物をエーテルで倍散し、次いで、濾過して、真空下にて乾燥する 20 と、淡黄色固形物（２７７ｍｇ、７３％）として、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロ ロフェニル）−３−メチル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル） −ブタン−１−オンビス−塩酸塩が得られた。 【０４８９】 【化２４６】 30 （実施例８１） 【０４９０】 【化２４７】 40 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６，７，８，９ −テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−４−イル）−ピペラジン− １−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５ Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン（これは、以下の文献に従って、２−アミノ−１ 50 (143) JP 2007-512364 A 2007.5.17 −（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３ −カルボニトリルから調製した：Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．Ｍ．ら（１９９６），Ｊ．Ｍｅｄ ．Ｃｈｅｍ．，３９，２２８５−２２９２）で置き換えて、実施例４０、工程１で記述し た手順により、 ４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ− フルオレン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した 。 【０４９１】 【化２４８】 10 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン −４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例 ３４、工程３で記述した手順により、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テト ラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン二塩酸塩を調製した。 20 【０４９２】 【化２４９】 （工程３） ４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリ アザ−フルオレン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および（Ｄ）−Ｂｏｃ−４ −クロロフェニルアラニン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（６ ３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた 30 。その反応物を、室温で、２時間撹拌した。その混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し た。有機層を、ＮａＨＣＯ３ 水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。 その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、４０：１∼２０：１）で精製 して、無色油状物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２− ［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−４ −イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得 た。実施例３４、工程３で記述した手順により、Ｂｏｃ保護基を除去すると、白色固形物 として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６，７，８ ，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン−４−イル）−ピペラジ ン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（２８ｍｇ、９０％）が得られた。 40 【０４９３】 【化２５０】 （実施例８２） 【０４９４】 50 (144) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２５１】 10 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（キナゾリン−４ −イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−プロパン−１−オンの調製） （工程１） ＮａＨ（６０％、０．１４６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液 に、０℃で、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．６ １１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を１時間撹 拌し、次いで、４−クロロキナゾリン（０．５００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。そ の混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物をＨ２ ＯとＥｔＯＡｃとの間 で分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し 、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２： 20 １）で精製して、無色油状物として、４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン −１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．７６ｇ、７６％）を得た。実施例３４、工 程３で記述した手順により、Ｂｏｃ基を除去すると、白色固形物として、４−（ピペリジ ン−４−イルオキシ）−キナゾリン二塩酸塩が得られた。 【０４９５】 【化２５２】 30 （工程２） ５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４−（ピペリジン−４−イルオキシ ）−キナゾリン二塩酸塩で置き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニ ンを（Ｄ）−Ｆｍｏｃ−４−クロロフェニルアラニンで置き換えて、実施例３４、工程２ で記述した手順により、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［ ４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン 酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを調製した。 【０４９６】 40 【化２５３】 （工程３） 50 (145) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（キナゾリン−４− イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９ −イルメチルエステル（０．１６６ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶 液に、ピペリジン（１ｍＬ）を加えた。その反応物を、室温で、４時間撹拌した。揮発性 物質を蒸発させた。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１ ∼１０：１）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ フェニル）−１−［４−（キナゾリン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−プ ロパン−１−オン（０．０９９ｇ、９２％）を得た。 【０４９７】 【化２５４】 10 （実施例８３） 【０４９８】 20 【化２５５】 30 ４−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル− ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） （３，４−ジクロロフェニル）−酢酸メチルエステルで出発すること以外は、実施例６ １、工程１∼３で記述したものと類似の反応により、４−第三級ブトキシカルボニルアミ ノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−酪酸を得た。 【０４９９】 【化２５６】 40 （工程２） ４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ ３ （１ｍＬ）に溶解し、そして４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（３，４−ジ クロロフェニル）−酪酸（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＰＳ−カルボジイミ ド樹脂（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩振盪した。この反応混合物を濾過 し、その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； これは、１：４のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製して、純粋なＢｏｃ−保護中間 体を得た。この物質を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶解し、そしてジオキサン中の４ 50 (146) JP 2007-512364 A 2007.5.17 Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、室温で、完結するまで 、一晩撹拌した。その反応混合物を乾燥状態まで濃縮し、その残渣をジエチルエーテル２ ｍＬで倍散した。窒素雰囲気下にて、固形物を濾過し、そして真空下にて、２時間乾燥さ せて、４−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イ ル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩（１５ｍｇ、４２％）を得た。 【０５００】 【化２５７】 10 （実施例８４） 【０５０１】 【化２５８】 20 （２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−メチルアミノ−１−（４−キナゾリン−４ −イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩の調製） 文献手順（Ｍａｈａｖｉｒ Ｐｒａｓｈａｄら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５（２ ），１２５−１２８）に従って、２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−Ｂｏｃ−アミ ノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オンをＮ −メチル化して、［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−４−（４−キナゾ リン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−メチル−カルバミン酸第三級ブチ ルエステルを得、これを、過剰のＨＣｌ／ジオキサンで処理して、２−（３，４−ジクロ 30 ロフェニル）−４−メチルアミノ−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１− イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩（７ｍｇ、３１％）を得た。 【０５０２】 【化２５９】 （実施例８５） 【０５０３】 40 (147) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２６０】 10 （１−｛４−［４−アミノ−２−（３．４−ジクロロフェニル）−ブチリル］−ピペラ ジン−１−イル｝−キノリジン−４−オン塩酸塩の調製） （工程１） ４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（ これは、以下の文献に従って、１−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジンから調製した ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６，２９８４）（２．００ｇ、７．２１ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ 、５．０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温め、そして３０分間 20 撹拌した。次いで、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてマロン酸ジエチルエトキシメ チレン（１．７２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。その反応 混合物を、１時間にわたって、０℃まで温め、そして０℃で、１時間撹拌した。この反応 物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥 し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８ ：１∼１；１）で精製して、ジアステレオマーの混合物として、２−［２−（４−第三級 ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−エトキシ−２−ピリジン−２−イル −エチル］−マロン酸ジエチルエステル（２．４０ｇ、６７％）を得た。 ジアステレオマー１： 【０５０４】 30 【化２６１】 ジアステレオマー２： 40 【０５０５】 【化２６２】 （工程２） ２−［２−（４−第三級ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−１−エトキシ 50 (148) JP 2007-512364 A 2007.5.17 −２−ピリジン−２−イル−エチル］−マロン酸ジエチルエステル（２．４０ｇ、４．８ ６ｍｍｏｌ）をキシレン（２０ｍＬ）に溶解し、そして１４０℃で、１２時間加熱した。 冷却した後、揮発性物質を蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ ）で精製して、橙色固形物として、１−（４−第三級ブトキシカルボニル−ピペラジン− １−イル）−４−オキソ−１，９ａ−ジヒドロ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチ ルエステル（１．３９ｇ、７１％）を得た。 【０５０６】 【化２６３】 10 （工程３） 濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の１−（４−第三級ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル ）−４−オキソ−１，９ａ−ジヒドロ−４Ｈ−キノリジン−３−カルボン酸エチルエステ ル（０．３２０ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流した。冷却した後、そ の反応物をＮａＨＣＯ３ 水溶液で塩基化し、そしてＤＣＭで十分に抽出した。合わせた有 機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、黄色油状物として、１−ピペラジン −１−イル−１，９ａ−ジヒドロ−キノリジン−４−オン（０．０７５ｇ、４１％）を得 20 た。 【０５０７】 【化２６４】 （工程４） 30 実施例３４、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを１− ピペラジン−１−イル−１，９ａ−ジヒドロ−キノリジン−４−オンで置き換え、そして （Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを４−第三級ブトキシカルボニルアミノ− ２−（３，４−ジクロロフェニル）−酪酸で置き換え、次いで、実施例３４、工程３で記 述したようにして、そのＢｏｃ保護基を除去して、１−｛４−［４−アミノ−２−（３， ４−ジクロロフェニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−キノリジン−４−オン 塩酸塩を調製した。 【０５０８】 【化２６５】 （実施例８６） 【０５０９】 40 (149) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２６６】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−４−キナゾリン−４−イル−ピペリジン 10 −１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ２５ｍＬフラスコに、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ− ２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（これは、以下の文献に従って、４− オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから調製した：Ｗｕｓｔｒｏｗ， Ｄ．Ｊ．ら（１９９１），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３−９９５；１．１４ｇ、３．１２ ｍｍｏｌ）、４−クロロキナゾリン（０．５１２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム （０．３９７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３ ）４ （０．１８０ｇ、０．１５６ ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジチン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｔｉｎ）（１．０２ｇ 、３．１２ｍｍｏｌ）を充填した。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、その反応物 20 を、１５分間にわたって、Ｎ２ で脱気した。その混合物を、還流状態で、一晩撹拌した。 冷却した後、黒色懸濁液をフッ化カリウム飽和水溶液に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ で希釈し、そして２時間撹拌した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合 わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマト グラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：３）で精製して、無色油状物として、４−キナ ゾリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステ ル（０．７９０ｇ、７３％）を得た。 【０５１０】 【化２６７】 30 （工程２） ４−キナゾリン−４−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベン ジルエステル（０．９０７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、 Ｎ２ 下にて、炭素上１０％Ｐｄ（１００ｍｇ）を慎重に加えた。その反応物を、５０ｐｓ ｉで、パール振盪機を使用して、３日間水素化した。濾過により触媒を除去した。その濾 液を真空下にて蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯ Ｈ、２０：１∼ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ３ Ｎ、１００：１０：１）で精製して、白色ワッ クス状固形物として、４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キ ナゾリン（０．３５８ｇ、６４％）を得た。 【０５１１】 40 (150) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２６８】 （工程３） 実施例３４、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４− （１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キナゾリンで置き換え、そし て（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを（Ｄ）−Ｂｏｃ−フェニルアラニンで 10 置き換えて、（２Ｒ）−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−キナゾリン−４−イル −ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルを調製した。 【０５１２】 【化２６９】 20 （工程４） （２Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル ）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステ ルを（２Ｒ）−［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−キナゾリン−４−イル−ピペリ ジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例 ３４、工程３で記述した手順により、（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（４− キナゾリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製し た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３６１［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ＝２．３８分間。 30 【０５１３】 （実施例８７） 【０５１４】 【化２７０】 40 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［ ２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］− プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） 窒素でフラッシュしたフラスコ（これは、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１ ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カ ルボン酸第三級ブチルエステル（これは、以下の文献に従って、４−オキソピペリジン− １−カルボン酸第三級ブチルから調製した：Ｅａｓｔｗｏｏｄ，Ｐ．Ｒ．（２０００）， 50 (151) JP 2007-512364 A 2007.5.17 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７０５−３７０８；１２７ｍｇ、０．４１０ｍ ｍｏｌ）、Ｋ２ ＣＯ３ （１４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビ ス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（ １７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を含む）に、１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１ Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍ Ｌ）溶液を加えた。その混合物を、８０℃で、３６時間加熱した。この混合物を室温まで 冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３ 飽和 水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（これは、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出した）で精製して、無色 油状物として、４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３’−ｂ］ピリジン 10 −４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステ ル（０．０６８ｇ、４５％）を得た。 【０５１５】 【化２７１】 20 （工程２） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを４−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換 えて、実施例３４、工程３で記述した手順により、１−ベンゼンスルホニル−４−（１， ２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ ン二塩酸塩を調製した。 30 【０５１６】 【化２７２】 （工程３） １−ベンゼンスルホニル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル 40 ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン二塩酸塩（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）お よび（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニン（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２ ５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌した。その 混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ３ 水溶液およびブライ ンで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ （０．３ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の Ｈ２ Ｏ（０．３ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、５０℃で、一晩撹拌した。冷却した 後、その反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し 、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１： 50 (152) JP 2007-512364 A 2007.5.17 １∼３：１）で精製して、無色油状物として、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル） −２−オキソ−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６ −ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステ ルを得た。実施例３４、工程３で記述した手順により、そのＢｏｃ基を除去すると、白色 固形物として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ −ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１ −イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（９ｍｇ、３３％）が得られた。 【０５１７】 【化２７３】 10 （実施例８８） 【０５１８】 【化２７４】 20 （２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イル −アゼチジン−３−イル）−プロピオンアミドの調製） （工程１） （１−ベンズヒドリルアゼチン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５ ００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏ 30 ｌ）およびギ酸アンモニウム（９３２ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２５ ＲＢＦ（これに は、冷却器を備え付けた）に秤量し、３回脱気し、そしてメタノール６ｍＬに懸濁／溶解 した。その混合物を、完結するまで、４時間にわたって、６０℃まで加熱し、そして室温 まで冷却した。この混合物をセライトの充填剤で濾過し、エタノールで洗浄し、その濾液 を真空中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し 、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗中間体を得た。この中間体および４−クロロキナ ゾリン（２６８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソ プロピルエチルアミン（５１５μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を、完結 するまで、一晩にわたって、８０℃まで加熱して、橙色混合物を得た。室温まで冷却した 後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして希ＮａＨＣＯ３ 溶液に注いだ。水性物を酢酸 エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を、水、ブラインで洗浄し、分離 し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフ ィー（シリカゲル；これは、９：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製して、黄 褐色固形物（３９０ｍｇ、８８％）として、純粋な（１−キナゾリン−４−イル−アゼチ ジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルを得た。 【０５１９】 40 (153) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２７５】 （工程２） この（１−キナゾリン−４−イル−アゼチジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチ ルエステル（３９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ（７ｍＬ）に溶解し、そし 10 て８０℃で、３時間後に完結するまで、撹拌した。その水溶液をエーテル（捨てた）で洗 浄し、そして水層を真空中で濃縮して、白色固形物として、脱保護した中間体を得た。こ の固形物を含むフラスコに。、ＨＯＢｔ（１９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（ ２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および２（Ｒ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３ −（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（３８９ｍｇ．１．３０ｍｍｏｌ）を充填した 。その混合物をＤＭＦ（１２．０ｍＬ）に懸濁／溶解し、そしてＴＥＡ（９０５μＬ、６ ．４９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、完結するまで、４時間撹拌した。その内容 物を酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３ 溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、 そして有機物を合わせた。この有機物を、水、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で 乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色固形物として、粗Ｂｏｃ−中間体を得た 20 。この物質をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（４．０ｍＬ）で処理した。２時 間後、その反応溶液を真空中で濃縮して、淡黄色油状物を得た。その内容物を酢酸エチル と希ＮａＨＣＯ３ 溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を 合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そ して真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、９：１の ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した）で精製して、無色油状物（１７７ｍｇ、３０％）として、 純粋な２（Ｒ）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−キナゾリン−４−イ ル−アゼチジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。 【０５２０】 【化２７６】 30 （実施例８９） 【０５２１】 40 (154) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２７７】 10 （４−アミノ−１−［４−（６−アミノ−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル ）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−ジクロロフェニル）−ブタン−１−オン二塩酸 塩の調製） （工程１） ５−シクロプロピル−ピリミジン−４，６−ジオール（１．３５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ ）のＤＣＥ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３ （４．１４ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）に 続いてＤＩＥＡ（１．７２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その反応混合物 を、２日間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、真空中で溶媒を蒸発させた 。その残渣を５％ＮａＨＣＯ３ とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄 20 し、乾燥し、そしてシリカゲルパッドに通して、黄色油状物として、４，６−ジクロロ− ５−シクロプロピル−ピリミジン（１．３０ｇ、７８％）を得た。 【０５２２】 【化２７８】 （工程２） ４−クロロ−５−ヨードピリミジンを５−シクロプロピル−４，６−ジクロロ−ピリミ ジンで置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、４−（５−シクロプロピ ル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエ 30 ステルを調製した。 【０５２３】 【化２７９】 （工程３） 丸底フラスコにＰｄ（ＯＡｃ）２ （８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩ 40 ＮＡＰ（２３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を充填し、そしてＮ２ でパージした。このフラ スコに、４−（５−シクロプロピル−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン −１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．２７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェ ノンイミン（８１５ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＢｕ ｔ （７９３ｍｇ、８．２５ｍ ｍｏｌ）およびトルエン（２４ｍＬ）を加えた。その混合物を、１時間にわたって、９５ ℃まで加熱した。室温まで冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾 過し、そして濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ、２：１）で精製して、無色油状物として、４−［６−（ベンズヒドリリデン−アミノ ）−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級 ブチルエステル（１．６２ｇ、８９％）を得た。 50 (155) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０５２４】 【化２８０】 （工程４） ４−［６−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−５−シクロプロピル−ピリミジン−４− イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．６０ｇ、３．３１ｍｍ 10 ｏｌ）のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１ｇ、６ ．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．６５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩 撹拌した後、その反応混合物を０．１Ｎ ＮａＯＨとＤＣＭとの間で分配した。有機層を 乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、２０：１）で精製して 、無色シロップとして、４−（６−アミノ−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル ）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．００ｇ、９５％）を得た。 【０５２５】 【化２８１】 20 （工程５） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを４−（６−アミノ−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン− １−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程３で記述した手順 により、５−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン 二塩酸塩を調製した。 30 【０５２６】 【化２８２】 （工程６） 実施例３４、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを５− シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩で置 き換え、そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを４−第三級ブトキシカル ボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸で置き換え、次いで、実施例３４、工 程３で記述したようにして、そのＢｏｃ保護基を除去して、４−アミノ−１−［４−（６ −アミノ−５−シクロプロピル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２ −（４−クロロフェニル）−ブタン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０５２７】 40 (156) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２８３】 （実施例９０） 【０５２８】 10 【化２８４】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−（４−フロ［３，２−ｂ 20 ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ３−ヒドロキシ−２−ブロモピリジン（２１．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ ５ｇ、２４５ｍｍｏｌ）溶液を１時間還流した。冷却した後、その混合物を氷水に注ぎ、 Ｎａ２ ＣＯ３ で中和し、そしてエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。 その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、エーテルで溶出して、酢酸２−ブロモ−ピ リジン−３−イルエステル（２６．２ｇ、９９％）を得た。 【０５２９】 【化２８５】 30 （工程２） ＰｄＣｌ２ （ＰＰｈ３ ）２ （１．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．４ｇ、２ ．１ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、窒素下にて 、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−アセトキシ−ピリジン（１３．１ｇ、６０ ．６ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−アセチレン（７．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を一度に 加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３ （５０ｍＬ ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、８０℃で、２時間撹拌し た。冷却した後、この混合物をエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。 その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．５４ 40 ｇ、２１％）を得た。 【０５３０】 【化２８６】 （工程３） フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３ （３０ｍＬ ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（２．９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で 、１６時間撹拌した。この混合物をアルミナ（１４０ｇ、塩基性）で濾過し、そして酢酸 50 (157) JP 2007-512364 A 2007.5.17 エチル／ヘキサン（１：１）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で洗浄して、フロ［３ ，２−ｂ］ピリジン４−オキシド（１．４９ｇ、８８％）を得た。 【０５３１】 【化２８７】 （工程４） フロ［３，２−ｂ］ピリジン４−オキシドのＣＨＣｌ３ （５ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３ （５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間還流した。冷却した後、この混合 物を氷水でクエンチし、そしてＮａＨＣＯ３ で中和した。ＣＨＣｌ３ （３×１００ｍＬ） 10 で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーに かけて、７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．７４ｇ、５０％）を得た。 【０５３２】 【化２８８】 （工程５） ７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．７３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）およびピ ペラジン（１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、４時間にわたって、１３ ０℃まで加熱した。冷却した後、固形物をＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶解し、濃縮し、そし 20 てカラムクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１∼１：１）で溶出して 、７−ピペラジン−１−イル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２１ｇ、２２％）を得 た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２０４。 【０５３３】 （工程６） ７−ピペラジン−１−イル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２１ｇ、１．０３ｍｍ ｏｌ）および（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニ ル）−プロピオン酸（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（ ２ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４２ｇ、 ２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去し、そ 30 の残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、（２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル） −２−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オ キソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（７ｍｇ、１．４％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４８６。 【０５３４】 （工程７） （２Ｒ）−［１−（４−クロロベンジル）−２−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン− ７−イル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸第三級ブチル エステル（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨ Ｃｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去し て、ＨＣｌ塩（６ｍｇ、９９％）として、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェ ニル）−１−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル−ピペラジン−１−イル）− プロパン−１−オンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ 【０５３５】 （実施例９１） 【０５３６】 ＋ ３８６。 40 (158) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２８９】 （（７Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７−メチ 10 ル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピ ペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩および（７Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ −３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒド ロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−プロパン− １−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ２−クロロ−６−メチル−ニコチン酸（３．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中 アンモニア（７Ｍ、６０ｍＬ）溶液を、ボンベにて、一晩にわたって、１２０℃で加熱し た。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣を２Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿物を濾過し、 水で洗浄し、そして乾燥して、２−アミノ−６−メチル−ニコチン酸（１．４４ｇ、５４ 20 ％）を得た。 【０５３７】 【化２９０】 （工程２） ２−アミノ−６−メチル−ニコチン酸（１．４４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）およびホルム 30 アミド（８．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃で、２時間撹拌した。冷却し た後、この混合物を水（４ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして 乾燥して、７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．７９ｇ、５ １％）を得た。 【０５３８】 【化２９１】 （工程３） ７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．７８ｇ、４．８４ｍ ｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加 え、続いて、ＰＯＣｌ３ （２．４ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩 還流した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸 エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカ ラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出して、４−クロ ロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６６ｇ、７６％）を得た。 【０５３９】 40 (159) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２９２】 （工程４） ＤＣＥ（４０ｍＬ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）中の４−クロロ−７−メチル−ピリド［２ ，３−ｄ］ピリミジン（０．６６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン （０．７５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流した。冷却した後、溶媒を除去 し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ ：１）で溶出して、４−（７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）− 10 ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１．２ｇ、９９％）を得た。 【０５４０】 【化２９３】 （工程５） ４−（７−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１− 20 カルボン酸第三級ブチルエステル（１．２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２ （４２ｍｇ 、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、Ｈ２ （１ ａｔｍ）下にて、室温で、４時間撹拌した。触媒を濾過し、そして溶媒を除去した。その 残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して、Ｔ ＦＡ塩（０．４３ｇ、２７％）として、４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒド ロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級 ブチルエステルを得た。 【０５４１】 【化２９４】 30 （工程６） ４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン −４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルＴＦＡ塩（０．１９ｇ 、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−モ シャー酸（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ ａｃｉｄ）塩化物（０．１４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加 えた。その混合物を、室温で、２０分間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロ マトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチル（４：１−３：１−２：１）で抽出した。 第一スポットにより、（７Ｓ）−４−［７−メチル−８−（３，３，３−トリフルオロ− ２−メトキシ−２−フェニル−プロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエス テル（８４ｍｇ、３４％）が得られた。 【０５４２】 40 (160) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化２９５】 第二スポットにより、（７Ｒ）−４−［７−メチル−８−（３，３，３−トリフルオロ− ２−メトキシ−２−フェニル−プロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエス 10 テル（８５ｍｇ、３５％）が得られた。 【０５４３】 【化２９６】 （工程７） 20 （７Ｓ）−４−［７−メチル−８−（３、３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２− フェニル−プロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（８４ｍｇ、０ ．１５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３Ｍ、４ｍＬ）を加えた。 その混合物を、室温で、４日間撹拌し、次いで、２Ｎ ＨＣｌで中和した。溶媒を除去し 、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０： １）で溶出して、（７Ｓ）−４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエス テル（３２ｍｇ、６３％）を得た。 【０５４４】 30 【化２９７】 （工程８） （７Ｓ）−４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３２ｍｇ 、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍ 40 Ｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を除去して、ＨＣｌ塩（２ ２ｍｇ、９９％）として、（７Ｓ）−７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６， ７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［ Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２３４。 【０５４５】 （工程９） （７Ｓ）−７−メチル−４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ− ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（７．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）の溶液に、Ｄ−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ− ３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＨ 50 (161) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ＢＴＵ（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間撹拌 した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エ チル（２：１）で溶出した）にかけて、（７Ｓ、２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル） −２−［４−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第 三級ブチルエステル（１６ｍｇ、９６％）を得た。 【０５４６】 【化２９８】 10 （工程１０） （７Ｓ，２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（７−メチル−５，６， ７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１ −イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１６ｍｇ、０． ０３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を 加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、（７Ｓ，２Ｒ）−２ 20 −アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（７−メチル−５，６，７，８−テ トラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］− プロパン−１−オン二塩酸塩（１３ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ ］ ＋ ４１６。（７Ｒ）−４−［７−メチル−８−（３、３，３−トリフルオロ−２−メ トキシ−２−フェニル−プロピオニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２， ３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルと 類似の様式で、（７Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４− （７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４− イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０５４７】 30 （実施例９２） 【０５４８】 【化２９９】 40 （３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン 二塩酸塩の調製） （工程１） ７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、３−Ｂｏｃ−アミノ −２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（２７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（ ３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、 50 (162) JP 2007-512364 A 2007.5.17 その後、３Ｍ ＬｉＯＨ（０．１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。この 反応混合物を、３５℃で、３．５時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３ を加えた。この 混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そ して濃縮した。その粗製物をシリカゲル（これは、１：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃに次いで 、１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃまでの勾配でフラッシュした）で精製して、３−Ｂｏｃ− アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンを得、こ れを、次の工程で使用した。 【０５４９】 （工程２） 10 ３−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１ −オンのジオキサン１ｍＬ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１．５ｍＬを加えた。得ら れた懸濁液を、室温で、７時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。次いで、 固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物を、エーテルを加えて倍散した。この固 形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし 、そして真空中で乾燥して、ベージュ色粉末として、３−アミノ−２−（４−クロロフェ ニル）−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル） −ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（２１ｍｇ、５５％）を得た。 【０５５０】 20 【化３００】 （実施例９３） 30 【０５５１】 【化３０１】 （２−（４−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１−［４−（５−メチル−７Ｈ 40 −ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン− １−オンビス−塩酸塩の調製） （工程１） ７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｄ］ピリミジンビス−塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）および３−第三 級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（１４６ｍｇ 、０．４８８ｍｍｏｌ）を、室温で、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解／懸濁し、そしてＴＥ Ａ（２５９μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＢＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１１ｍ ｍｏｌ）を一度に加え、その反応物を、完結するまで、室温で、一晩撹拌した。この反応 物を、酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３ 溶液との間で分配した。水性物を酢酸エチルで抽出し 50 (163) JP 2007-512364 A 2007.5.17 、そして有機物を合わせた。有機物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、 ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー （シリカゲル；これは、７０：３０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出した）にかけて、無色 ゲル（２９５ｍｇ、９９％）として、純粋な［３−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５ −メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル ］−２−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸第三級ブチル エステルを得た。 【０５５２】 【化３０２】 10 （工程２） この［３−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）−３ 20 −オキソ−プロピル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２９５ｍｇ、０．４６４ｍ ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２．３ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン（２．３ ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。その混合物を、完結するまで、 ４時間撹拌すると、黄色沈殿物が得られた。その懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、そ して水に注いだ。さらに多くのジエチルエーテルを加え、そして層を振盪した。エーテル 洗浄液を捨て、そして水性物を、ｐＨ紙で塩基性（約１０）になるまで、飽和ＮａＨＣＯ ３ 溶液で処理して、白色沈殿物を得た。この水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物 を合わせた。この有機物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色油状物（１９４ｍｇ、７７％）として 、ほぼ純粋な３−アミノ−１−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピ 30 ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロ ロフェニル）−プロパン−１−オンを得た。 【０５５３】 【化３０３】 40 （工程３） この３−アミノ−１−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェ ニル）−プロパン−１−オン（７５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタ ン１．０ｍＬに溶解し、そして３７％ホルムアルデヒド水溶液（３１μＬ、０．４１７ｍ ｍｏｌ）で処理した。その溶液を、室温で、１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応は１時 間で完結し、そして内容物を希ＮａＨＣＯ３ 溶液に注いだ。水性物を酢酸エチルで抽出し 、そして有機物を合わせた。この有機物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、分離 50 (164) JP 2007-512364 A 2007.5.17 し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフ ィー（シリカゲル；これは、９：１の酢酸エチル：メタノール中の１％ＴＥＡで溶出した ）で精製して、無色油状物として、純粋な１−［４−（７−ベンゼンスルホニル−５−メ チル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］− ２−（４−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オン中間体を得た。 この油状物を、ＴＨＦ、メタノールおよび水（それぞれ、０．５ｍＬ）に溶解した。その 溶液を水酸化リチウム一水和物（２９ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）で処理して、不透明溶 液を得、これを、完結するまで、一晩撹拌した。この溶液を酢酸エチルと水との間で分配 し、そして水性物をさらに多くの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、 次いで、ブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃 10 縮して、黄色油状物として、粗生成物を得た。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ ル；これは、４：１の酢酸エチル：メタノール中の１％ＴＥＡで溶出した）で精製して、 無色油状物として、表題遊離塩基を得た。この物質を最小限の量のＴＨＦ（＞１ｍＬ）に 溶解し、そしてエーテル中の２．０Ｍ ＨＣｌで処理した。得られた白色沈殿物を濾過し 、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、白色固形物（２４ｍｇ、３５ ％）として、２−（４−クロロフェニル）−３−ジメチルアミノ−１−［４−（５−メチ ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プ ロパン−１−オンビス−塩酸塩を得た。 【０５５４】 【化３０４】 20 （実施例９４） 【０５５５】 【化３０５】 30 （２−（４−クロロフェニル）−４−ジメチルアミノ−１−［４−（５−メチル−７Ｈ −ピロロ［２，３−ｄピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１− オンビス−塩酸塩の調製） 実施例９３、工程１∼３で記述した手順［工程１において、３−第三級ブトキシカルボ ニルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸を４−第三級ブトキシカルボニ ルアミノ−２−（４−クロロフェニル）−酪酸で置き換える］により、２−（４−クロロ フェニル）−４−ジメチルアミノ−１−［４−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オンビス−塩酸塩（ ２１ｍｇ、３０％）を調製した。 【０５５６】 40 (165) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３０６】 （実施例９５） 10 【０５５７】 【化３０７】 （Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ピリジン−４−イ ル−ベンズアミドビス−塩酸塩の調製） 20 （工程１） （２−アミノ−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５．００ｇ、３１．２ ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ベンズアルデヒド（４．６１ｇ、３２．７７ｍｍｏｌ）を 、室温で、１，２−ジクロロエタン６０ｍＬに溶解した。その反応混合物を４０分間撹拌 した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．９０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）で処 理した。この混合物を、完結するまで、一晩撹拌し、そしてＮａＨＣＯ３ 飽和溶液でクエ ンチした。水性物をＤＣＭで抽出し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、そして真空中で濃縮 した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋２ ％トリエチルアミンで溶出した）で精製して、粘稠な黄色油状物（５．３８ｇ、６１％） として、純粋な［２−（４−クロロベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブ 30 チルエステルを得た。 【０５５８】 【化３０８】 （工程２） ４−ブロモ−安息香酸エチルエステル（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン− 40 ４−ボロン酸（５３７ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０）（７５７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、脱気した 。固形物を、１，４−ジオキサン１５ｍＬおよび２Ｍ 炭酸ナトリウム溶液２．６ｍＬに 溶解した。その混合物を、完結するまで、一晩にわたって、８０℃まで加熱し、そして室 温まで冷却した。内容物を、酢酸エチルと水との間で分配し、そして水性物を酢酸エチル で抽出した。合わせた有機物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、 そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；これは、１：１ のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出した、Ｒｆ＝０．２）で精製して、淡黄色固形物（３５０ ｍｇ、３５％）として、純粋な４−ピリジン−４−イル−安息香酸エチルエステルを得た 。 50 (166) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０５５９】 【化３０９】 （工程３） この４−ピリジン−４−イル−安息香酸エチルエステル（４３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏ ｌ）を、完結するまで、３Ｍ ＨＣｌ溶液６．５ｍＬ中にて、一晩にわたって、１００℃ 10 まで加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして水で希釈した（沈殿物らを溶解した ）。その溶液を濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色固形物（３８０ｍｇ、８５％） として、４−ピリジン−４−イル−安息香酸塩酸塩を得た。 【０５６０】 【化３１０】 20 （工程４） この４−ピリジン−４−イル−安息香酸塩酸塩（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、 ［２−（４−クロロベンジルアミノ）−エチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（ １４３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７７ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および ＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、次いで、 室温まで、トリエチルアミン（７７μＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物 を、完結するまで、一晩撹拌し、そして酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３ 溶液との間で分配し た。水性物を酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。有機物を、水、ブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をクロマトグ ラフィー（シリカゲル；これは、ヘキサン／酢酸エチルの勾配＋２％トリエチルアミンで 30 溶出した）で精製して、無色油状物（１８４ｍｇ、９３％）として、｛２−［（４−クロ ロベンジル）−（４−ピリジン−４−イル−ベンゾイル）−アミノ］−エチル｝−カルバ ミン酸第三級ブチルエステルを得た。 【０５６１】 【化３１１】 （工程５） この｛２−［（４−クロロベンジル）−（４−ピリジン−４−イル−ベンゾイル）−ア ミノ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１８４ｍｇ、０．３９５ｍｍｏ ｌ）を１，４−ジオキサン２．０ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４Ｍ Ｈ Ｃｌ（２．０ｍＬ）で処理した。その反応物を、完結するまで、１時間撹拌し、そしてジ エチルエーテルで希釈した。その生成物を真空濾過により単離して、淡黄色粉末（１６６ ｍｇ、９６％）として、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４ −ピリジン−４−イル−ベンズアミドビス−塩酸塩を得た。 【０５６２】 40 (167) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３１２】 （実施例９６） 【０５６３】 【化３１３】 10 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５，６，７，８ 20 −テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル ］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ２−アミノニコチン酸（７．００ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（２２． ８ｇ、５０６ｍｍｏｌ）の混合物を、２．５時間にわたって、１６７℃まで加熱した。冷 却した後、その固形物を温水（１００ｍＬ）から再結晶して、純粋な生成物（４．８０ｇ 、６４％）を得た。 【０５６４】 【化３１４】 30 （工程２） ４−ヒドロキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の ＰＯＣｌ３ （４０ｍＬ）溶液を、２時間還流した。冷却した後、過剰のＰＯＣｌ３ を真空 下にて除去した。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３ でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１ ００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグ ラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出した）にかけて、４−クロロ 40 ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７２ｇ、３２％）を得た。 【０５６５】 【化３１５】 （工程３） ４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．７２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および１ −Ｂｏｃピペラジン（０．８４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）およびＩＰＡ （１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４ｍＬ）を加えた。その混合物を４時間還流し 50 (168) JP 2007-512364 A 2007.5.17 た。冷却した後、溶媒を除去した。その残渣を酢酸エチルでカラムクロマトグラフィーに かけて、４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸 第三級ブチルエステル（１．２６ｇ、９２％）を得た。 【０５６６】 【化３１６】 10 （工程４） ４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１−カルボン酸第三級 ブチルエステル（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ （１ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２ （１０ｍｇ）を加えた。その混合物を、Ｈ２ （１ａｔｍ）下 にて、室温で、一晩撹拌した。触媒を濾過により除き、そして溶媒を除去した。その残渣 をカラムクロマトグラフィー（これは、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出した）にか けて、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ ル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．１５ｇ、６２％）を得た 20 。 【０５６７】 【化３１７】 （工程５） ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル） 30 −ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．８８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ） のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。その混 合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、ＨＣｌ塩（０．８０ｇ、９９％）と して、４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ ］ピリミジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２２０。 【０５６８】 （工程６） ４−ピペラジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピ リミジン二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−第三級ブトキ シカルボニルアミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（２１ｍｇ、０．０７ ０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３０ｍｇ、 ０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去し 、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ ：１）で溶出した）にかけて、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ− ２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１８ｍ ｇ、５３％）を得た。 【０５６９】 40 (169) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３１８】 （工程７） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−２−［４−（５，６，７，８ 10 −テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル ］−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の ＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。その混合物 を、室温で、４時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロ ロフェニル）−１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリ ミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（１４ｍｇ 、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ４０１。 【０５７０】 （実施例９７） 【０５７１】 20 【化３１９】 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（６，７−ジヒド 30 ロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プ ロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ホルムアミドＨＣｌ塩（２１．６ｇ、２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液 に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中で２５％、１２０ｍＬ、５５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混 合物を、室温で、１時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の１，１，２−エタ ントリカルボン酸トリエチル（６４．４ｇ、６０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加 えた。添加後、その混合物を、室温で、２０時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣を氷 水（２００ｍＬ）に溶解し、そしてｐＨ＝１∼２になるまで、２Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ ）で中和した。形成された固形物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空乾燥し 40 て、（４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（４５ｇ、 ９３％）を得た。 【０５７２】 【化３２０】 （工程２） （４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−酢酸 メチルエステル（４５ｇ、 50 (170) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ２４４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（７２ｍＬ、４１３ｍｍｏｌ ）を加え、続いて、ＰＯＣｌ３ （８０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加 後、その混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、一晩還流した。冷却した後、溶媒を 除去し、その残渣を氷水（４００ｍＬ）に溶解し、ｐＨ６まで、１０Ｎ ＮａＯＨで中和 した。酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。そ の残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出し た）にかけて、（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（３ ８ｇ、７０％）を得た。 【０５７３】 【化３２１】 10 （工程３） （４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチルエステル（０．５２ｇ、２ ．３５ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５ Ｍ、４ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物を室温まで温め、そし て３時間撹拌した。次いで、−７８℃で、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。酢 酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、かなり純粋な ２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール（０．４４ｇ、９７％） を得た。 20 【０５７４】 【化３２２】 （工程４） ２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノール（０．４６ｇ、２．４ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、 トリエチルアミン（１ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。室温で一晩撹拌した後、 30 溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（ ４：１）で溶出した）にかけて、メタンスルホン酸２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン −５−イル）−エチルエステル（０．５２ｇ、８０％）を得た。 【０５７５】 【化３２３】 （工程５） メタンスルホン酸２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エチルエステル （０．５０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．６０ｇ、４ ．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）およびＴＥＡ（４ｍＬ）溶液を、一晩還流した。 冷却した後、溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ 酢酸エチル（４：１）で溶出した）にかけて、４−クロロ−７−（４−メトキシ−ベンジ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０３６ｇ、７１％） を得た。 【０５７６】 40 (171) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３２４】 （工程６） ４−クロロ−７−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２ 10 ，３−ｄ］ピリミジン（０．３６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１ ．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＫ（０．１８ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＮＭ Ｐ（２０ｍＬ）溶液を、２０時間にわたって、１２８℃まで加熱した。冷却した後、その 混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（５×１５０ｍＬ）で洗浄した。 有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキ サン／酢酸エチル（１：１）で溶出した）にかけて、４−［７−（４−メトキシ−ベンジ ル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラ ジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３２ｇ、５７％）を得た。 【０５７７】 【化３２５】 20 （工程７） ４−［７−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０． 30 ３２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、６５℃で、２０時間撹拌した 。冷却した後、このＴＦＡを、真空下にて、４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒド ロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンビス−トリフルオロ酢酸塩（０．１５ｇ、９ ９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２０６。 【０５７８】 （工程８） ４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ ンビス−トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）お よびＴＥＡ（２ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（ ４−クロロフェニル）−プロピオン酸（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（ ３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。溶 媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて、（２Ｒ）−｛１−（４−ク ロロベンジル）−２−［４−（６，７−ジヒドロ−ＳＨ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ ン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級 ブチルエステル（１９ｍｇ、４０％）を得た。 【０５７９】 40 (172) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３２６】 （工程９） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エ 10 チル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ （４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室 温で、６時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェ ニル）−１−［４−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４− イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩（１５ｍｇ、９９％）を 得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３８８。 【０５８０】 （実施例９８） 【０５８１】 【化３２７】 20 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−６ ，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１ 30 −イル］−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ＫＨ（３０％、１３．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で 、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−酢酸メチル エステル（２０．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２９０．０ｇ、８．８ｍＬ、 １４１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、その混合物を、室温で、３０分間撹 拌し、次いで、１時間にわたって、還流状態まで加熱した。０℃まで冷却した後、この混 合物をＮＨ４ Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル （３×２００ｍＬ）で抽出した。これらの有機相を合わせ、そして乾燥した。溶媒を除去 した後、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（５：１ 40 ）で溶出した）にかけて、２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピオ ン酸メチルエステル（１７．６ｇ、８３％）を得た。 【０５８２】 【化３２８】 （工程２） ２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸 メチルエステル（ ０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のエーテル（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ 50 (173) JP 2007-512364 A 2007.5.17 −Ｈ（１．５Ｍ、４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を室温まで温め、そ して３時間撹拌した。次いで、−７８℃で、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。 水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その 残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出した ）にかけて、２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロパン−１−オール （０．４０ｇ、９１％）を得た。 【０５８３】 【化３２９】 10 （工程３） ２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロパン−１−オール（０．４０ ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．５０ｇ、４．３６ ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。その混合物を、室温で 、２時間撹拌した。溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキ サン／酢酸エチル（４：１）で溶出した）にかけて、メタンスルホン酸２−（４，６−ジ クロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピルエステル（０．５４ｇ、９８％）を得た。 【０５８４】 【化３３０】 20 （工程４） メタンスルホン酸２−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−プロピルエステ ル（０．５４ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＴＥＡ（４ｍＬ）溶液 に、４−メトキシベンジルアミン（０．８０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合 物を一晩還流した。冷却した後、溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（ 30 これは、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出した）にかけて、４−クロロ−７−（４ −メトキシ−ベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン（０．５５ｇ、９９％）を得た。 【０５８５】 【化３３１】 40 （工程５） ４−クロロ−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ −ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍ Ｌ）溶液に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）および ｔ ＢｕＯＫ （０．２１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、３０時間にわたって、１２ ８℃まで加熱した。冷却した後、この混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そし て水（５×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラ ムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出した）にかけて 、４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４− イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３０ｇ、３６％）を得 50 (174) JP 2007-512364 A 2007.5.17 た。 【０５８６】 【化３３２】 10 （工程６） ４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４− イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（０．３０ｇ、０．６８ｍｍ ｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液を、一晩にわたって、６５℃まで加熱した。冷却した後 、真空下にて、過剰のＴＦＡを蒸発させて、ＴＦＡ塩（０．１５ｇ、９９％）として、５ −メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２２０。 【０５８７】 （工程７） ５−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３− 20 ｄ］ピリミジン（１８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（ ２ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロフ ェニル）−プロピオン酸（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（３１ｍｇ、 ０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を除去し 、その残渣をカラムクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ ：１）で溶出した）にかけて、（２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（ ５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）− ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（ ３２ｍｇ、７８％）を得た。 【０５８８】 30 【化３３３】 （工程８） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（５−メチル−６，７−ジヒド ロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２ −オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏ ｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、６ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍ Ｌ）を加えた。その混合物を、室温で、６時間撹拌した。溶媒を除去して、（２Ｒ）−２ −アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ− ５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパ ン−１−オン二塩酸塩（２６ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ４０２。 【０５８９】 （実施例９９） 【０５９０】 ＋ 40 (175) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３３４】 （（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［４−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピペラ 10 ジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンアミド二塩酸塩の調製） （工程１） ４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（これは、以下の文献およびその中の参考文献に従 って、調製した：Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｊ．Ｂｒｉｄｇｅｓら、Ｊ；Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １９９６，３９，２６７−２７６；１２ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０ｍ Ｌ、５７．５ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２３０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−ピペラジン（１０．７ ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を６０℃まで加熱し、そして１３時間 撹拌し、その後、それを室温まで冷却し、そして回転乾燥により濃縮した。その残渣をジ クロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥し（ Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして回転乾燥により濃縮した。得られた油状物をシリカゲル 20 （１：１∼１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ勾配）で精製して、淡黄色油状物（１８．３ｇ、 ８９％）として、４−（６−ニトロ−キナゾリン−４−イル）−１−Ｂｏｃ−ピペラジン を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３６０［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ ３．０ ６分間。 【０５９１】 （工程２） Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、８００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（ これは、使用前に、窒素で脱気した）１００ｍＬ懸濁液に、４−（６−ニトロ−キナゾリ ン−４−イル）−１−Ｂｏｃ−ピペラジン（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の２−メトキ シエタノール１０ｍＬ溶液を加えた。その反応混合物に、Ｈ２ のバルーンを泡立たせ、こ 30 の反応混合物を、室温で、Ｈ２ 雰囲気下にて、１３時間撹拌した。次いで、セライトを加 え、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてＭｅＯＨでリンスした。その濾 液を濃縮し、得られた油状物を、ＥｔＯＡｃと共に、シリカゲルの短プラグで濾過した。 得られた濾液を濃縮して、４−（６−アミノ−キナゾリン−４−イル）−１−Ｂｏｃ−ピ ペラジン（３．４７ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋ Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．３１分間： （工程３） （６−アミノキナゾリン−４−イル）１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、３．０４ｍ ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９３ｍ ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）０℃溶液に、滴下漏斗により、塩化メタン 40 スルホニル（０．５９ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液を滴下した。その 反応混合物を、５分間撹拌し、室温まで温め、さらに１．５時間撹拌し、その後、この反 応混合物を０℃まで冷却し、そして注射器により、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中で５．４Ｍ、 ５．６ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し 、室温まで温め、さらに２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４ Ｃｌを加えた。この反応混合 物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（２０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ ）で精製して、ベージュ色粉末として、Ｎ−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−キナ ゾリン−６−イル）−メタンスルホンアミド（１．０５ｇ、８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４０８［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣ Ｒｔ ２．６４分間。 50 (176) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【０５９２】 （工程４） Ｎ−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−６−イル）−メタンスルホン アミド（１．０５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン１５ｍＬ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ ジオキサン１０ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１７時間撹拌し、その後、そ れをエーテルで希釈し、そして固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過に より単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、白色粉末として、Ｎ−（４−ピ ペラジン−１−イル−キナゾリン−６−イル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩（９６９ ｍｇ、９９％）を得た。 【０５９３】 10 【化３３５】 （工程５） Ｊｏｎｅｓチューブ（これは、ＰＳ−ＣＤＩ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１．０４ｍｍｏｌ／ 20 ｇ、５６ｍｇ、２．０当量）（これは、Ｎ−（４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン− ６−イル）−メタンスルホンアミド二塩酸塩（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０当 量）およびＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）のＣＨＣｌ３ ：ＴＨＦ （９：１、１．６ｍＬ）溶液に懸濁した）を含有する）に、連続的に、ＨＯＢｔ・Ｈ２ Ｏ （６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．３当量）および（Ｄ）−Ｂｏｃ−フェニルアラニン （８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。その反応混合物を、室温で、１ ５時間振盪し、その後、Ｓｉ−トリスアミン（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．２１ｍｍｏｌ／ ｇ、４８ｍｇ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を、さらに１時間振盪し、その後 、それを真空濾過し、この樹脂をＣＨＣｌ３ でリンスし、その濾液を、回転乾燥により、 濃縮した。その粗製物をシリカゲル（１９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、透明で 30 無色の残渣として、（２Ｒ）−Ｎ−｛４−［４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−３−フェニル− プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンア ミドを得た。 【０５９４】 （工程６） （２Ｒ）−Ｎ−４−［４−（２−Ｂｏｃ−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピ ペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンアミドのジオキサン１ ．０ｍＬ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１．２ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室 温で、さらに１３時間撹拌し、その後、それを乾燥状態まで濃縮した。得られた固形物を 最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物を、エーテルを加えることにより、倍散した。得 られた懸濁液をエーテルで希釈し、そして固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗 での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空中でさらに乾燥して、黄色粉末 として、（２Ｒ）−Ｎ−ｆ４−［４−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニル）−ピ ペラジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−メタンスルホンアミド二塩酸塩（１３ ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋Ｈ］ Ｒｔ ２．１８分間。 【０５９５】 （実施例１００） 【０５９６】 ＋ 。ＨＰＬＣ 40 (177) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３３６】 （４−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４− ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブタン−１−オンビス−塩酸塩 の調製） （工程１） 10 １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５．００ｇ、３６．７３ｍｍ ｏｌ）を、オキシ塩化リン６８．５ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７３．４７ｍ ｍｏｌ）９．３１ｍＬに溶解した。この混合物を、完結するまで、９０分間にわたって、 還流状態（１２０℃）まで加熱すると、暗赤色溶液が得られた。この混合物を真空中で濃 縮し、そして氷浴にて、０℃まで冷却した。その残渣を氷水に注ぎ、そして３分間撹拌し た。その酸性融解物をエーテルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を冷水で 洗浄し、冷ＮａＨＣＯ３ 半飽和溶液、ブラインで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、 濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色粉末（２．３０ｇ、４１％）として、４−クロ ロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、 ４００ＭＨｚ）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、ＮＨ 観察されず。 20 【０５９７】 （工程２） この４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、３．２４ｍ ｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（６０３ｍｇ、３．２ ４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１１．０ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン （８４５μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）で処理した。その黄色溶液を、完結するまで、一晩に わたって、８０℃まで加熱し、そして室温まで冷却した。この溶液を酢酸エチルで希釈し 、希ＮａＨＣＯ３ 溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水、ブラ インで洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄褐色 固形物として、粗製物質を得た。この物質をＤＣＭ／ヘキサンで倍散して、クリーム色着 30 色固形物（８２４ｍｇ、８４％）として、４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ ン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。 【０５９８】 【化３３７】 （工程３） この４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１− カルボン酸第三級ブチルエステル（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサ ン４ｍＬに溶解し、そして室温で、１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で 処理した。その溶液を２時間撹拌して、生成物の淡黄色懸濁液を得た。溶媒をジエチルエ ーテルで希釈し、１０分間撹拌し、そして濾過した。生成物のパッドをジエチルエーテル で洗浄し、そして窒素流下にて乾燥して、淡黄色固形物（５３９ｍｇ、９９％）として、 ４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンビス−塩酸塩を得 た。 【０５９９】 40 (178) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３３８】 （工程４） この４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンビス−塩酸 塩（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ Ｉ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（ 10 ２−クロロフェニル）−酪酸［これは、実施例６１で記述した手順により、調製した（６ ８ｍｇ．０．２２ｍｍｏｌ）］をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁／溶解し、次いで、トリエ チルアミン（１２１μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、完結するまで 、４時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと希ＮａＨＣＯ３ 溶液との間で分配した。水性物を 酢酸エチルで抽出し、そして有機物を合わせた。この有機物を、水、ブラインで洗浄し、 分離し、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣を１，４−ジ オキサン１ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理 した。この溶液を、完結するまで、室温で、一晩撹拌し、そしてジエチルエーテルで希釈 して、沈澱物を得た。この物質を壊して、懸濁した顆粒固形物を得、これを、３０分間撹 拌した。この懸濁液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして窒素流で乾燥して、黄 20 褐色固形物（６９．２ｍｇ、６７％）として、４−アミノ−２−（２−クロロフェニル） −１−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１ −イル］−ブタン−１−オンビス−塩酸塩を得た。 【０６００】 【化３３９】 30 （実施例１０１） 【０６０１】 【化３４０】 40 （４−アミノ−２−（４−メチルベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペ ラジン−１−イル）−ブタン−１−オン、二塩酸塩の調製） （工程１） ＴＨＦ（４０ｍＬ）中でＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１１．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を含 有する溶液に、窒素雰囲気下にて、−７８℃で、５分間にわたって、２−オキソ−ピロリ 50 (179) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（２．ｇｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ ｍＬ）溶液を滴下した。添加が完了した後、その反応物を、−７８℃で、４５分間撹拌し 、続いて、５分間にわたって、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で臭化４−メチルベンジル（２．１ ｇ、１１ｍｍｏｌ）を含有する溶液を滴下した。この反応物を、−７８℃で、１時間撹拌 し、次いで、１時間にわたって、０℃まで温めた。その混合物を３Ｍ ＬｉＯＨ（３６ｍ Ｌ）でクエンチし、そして室温で、一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、そしてエー テルで洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を硫 酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去すると、４−第三級ブトキシカルボニル アミノ−２−（４−メチルベンジル）−酪酸（１．６１ｇ、４９％）が得られた。ＬＣＭ Ｓ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ ３０６［Ｍ−Ｂｏｃ−Ｈ］ − ；Ｒｔ：２．１４分間。 10 【０６０２】 （工程２） ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メチルベン ジル）−酪酸（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、窒素雰囲気下にて、 ＥＤＣＩ（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ ）およびＮＭＭ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、 ４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、その 反応物を室温で撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和炭酸水素ナ トリウムおよび水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除 去し、その残渣をｂｉｏｔａｇｅ（これは、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）で精製 20 すると、白色固形物として、［３−（４−メチル−ベンジル）−４−オキソ−４−（４− キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸第三級ブチル エステル（０．２２５ｇ、６４％）が得られた。 【０６０３】 【化３４１】 30 （工程３） ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中で［３−（４−メ チル−ベンジル）−４−オキソ−４−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イ ル）−ブチル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ） を含有する混合物を、室温で、窒素雰囲気下にて、一晩撹拌した。その反応物を減圧下に て濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、そしてエーテルを加えて、生成物を沈殿さ せた。固形物を濾過し、そして乾燥して、４−アミノ−２−（４−メチルベンジル）−１ −（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタン−１−オン二塩酸塩（ １６７ｍｇ）を得た。 40 【０６０４】 【化３４２】 （実施例１０２） 【０６０５】 50 (180) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３４３】 10 （（２Ｒ，３’Ｒ）−２−（３’−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（３，４− ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタ ノン三塩酸塩の調製） （（２Ｓ，３’Ｒ）−２−（３’−アミノ−ピロリジン−１−ｖＤ−２−（３，４−ジ クロロフェニル−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン 三塩酸塩） （工程１） グリオキシル酸一水和物（１．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−Ｂｏｃ −アミノ−ピロリジン（２．０６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６５ｍＬ）溶液に、 ３，４−ジクロロフェニルボロン酸（２．１１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反 20 応混合物を還流状態まで加熱し、そして１６時間撹拌し、その後、それを室温まで冷却し 、ＤＣＭで希釈し、そして１Ｍ Ｎａ２ ＣＯ３ で抽出した。塩基性水層をＥｔＯＡｃで抽 出し、そして合わせた抽出物を１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過 し、そして濃縮した。得られた残渣を最小限のＤＣＭに溶解し、その生成物を、エーテル を加えることにより、倍散した。得られた固形物を真空濾過により単離し、エーテルで洗 浄し、そして真空乾燥して、黄褐色粉末として、（３’Ｒ）−（３’−Ｂｏｃ−アミノ− ピロリジン−１−イル）−（３，４−ジフルオロフェニル）−酢酸の１つのジアステレオ マー（これは、ジアステレオマー１と呼ぶ）（１．５３ｇ、３６％）を得た。 【０６０６】 【化３４４】 30 上で得た塩基性水層を、ＣＯ２ の発生が止まるまで、固形ＫＨＳＯ４ で約ｐＨ６．５ま で慎重に酸性化した。次いで、その油状混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた抽 出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして濃縮した。得られた残渣を最小限のＤＣ Ｍに溶解し、その生成物を、エーテルを加えることにより、倍散した。得られた固形物を 真空濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして真空乾燥して、黄褐色粉末として、（ ３’Ｒ）−（３’−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−酢酸の他のジアステレオマー（これは、ジアステレオマー２と呼ぶ）（０．６ ７ｇ、１６％）を得た。 【０６０７】 40 (181) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３４５】 （工程２、ジアステレオマー１） 10 ４−ピペラジン−１−イルキナゾリン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジアステ レオマー１（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＴＨＦ（３：１、１．２ｍＬ）溶 液に、連続的に、ＨＯＢｔ・Ｈ２ Ｏ（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（３４ ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３．５時間撹拌し、そ の後、それをＤＣＭで希釈し、圧縮セライトで真空濾過し、そしてＤＣＭでリンスした。 次いで、その濾液を、２Ｎ ＮａＯＨと共に撹拌し、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた 抽出物を乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシリカ（１： ４のＤＣＭ：酢酸エチル∼３０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配）で精製して、（３’Ｒ） −２−（３’−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェ ニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノンを得た。 20 次いで、これをジオキサン１．２ｍＬに溶解し、そして４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１．５ ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１６時間撹拌し、その後、それを乾燥状態ま で濃縮した。固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物をエーテルで倍散した。得 られた固形物を、窒素圧を使って、フリット付き漏斗での濾過により単離し、エーテルで リンスし、そして真空乾燥して、淡黄色粉末として、（３’Ｒ）−２−（３’−アミノ− ピロリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナゾリン− ４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン三塩酸塩の１つのジアステレオマー（６７ ｍｇ、８１％）を得た。 【０６０８】 【化３４６】 30 （工程２、ジアステレオマー２） 上記ジアステレオマー１についての工程２に従って、４−ピペラジン−１−イルキナゾ リンをジアステレオマー２でアシル化して、淡黄色粉末として、（３’Ｒ）−２−（３− アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（４−キナ ゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エタノン三塩酸塩の他のジアステレオマー （６０ｍｇ、７２％）を得た。 【０６０９】 40 (182) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３４７】 10 （実施例１０３） 【０６１０】 【化３４８】 20 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−１−（４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン −４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン三塩酸塩の調製） （工程１） ２−アミノニコチン酸（７ｇ）およびホルムアミド（２２．８ｇ）を、１６７℃（内部 温度）で、２．５時間加熱した。冷却した後、固形物を温水１００ｍＬから再結晶して、 淡黄色粉末（５．２ｇ、６９．７％）として、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オ ールを得た。 【０６１１】 30 【化３４９】 （工程２） このピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（３ｇ）を、ＰＯＣｌ３ （４５ｍＬ ）中にて、還流状態で、３時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３ を除去した。その残渣を冷水 １０ｍＬに加え、そしてＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ 40 インで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、黄色固形物（０． ３ｇ、７．６％）として、４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンが得られた。 【０６１２】 【化３５０】 （工程３） この４−クロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３ｇ）およびピペラジン（１ ．６ｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中にて、１時間還流した。溶媒を除去し、そしてト ルエン５０ｍＬを加えた。このトルエンを真空中で除去した。得られた固形物を、精製す 50 (183) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ることなく、次の工程に使用した。Ｒｔ １．９３分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２１６。 【０６１３】 （工程４） （２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（０． ０９２ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ）およびＨＢＴ Ｕ（１．３ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、２０分間撹拌し、次いで、４−ピペラ ジン−１−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３１ｇ）を加えた。その反応物 を、室温で、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、そして有機層を分離した 。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 10 （２０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、その残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、白色発泡 固形物（０．３９２ｇ、５８．９％）として、［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４− ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−イル）−エチル−カルバミン 酸第三級ブチルエステルを得た。 【０６１４】 【化３５１】 20 （工程５） ［１−ベンジル−２−オキソ−２−（４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル −ピペラジン−イル）−エチル−カルバミン酸第三級ブチルエステル（０．０４６ｍｇ） をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。その 懸濁液を、室温で、３時間撹拌し、その後、それを濃縮して、（２Ｒ）−２−アミノ−３ −フェニル−１−（４−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペラジン−１− イル）−プロパン−１−オン三塩酸塩（０．０３１ｇ、８６％）を得た。Ｒｔ １．５５ 分間。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 30 ３６３。 【０６１５】 （実施例１０４） 【０６１６】 【化３５２】 40 （５−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペ ラジン−１−イル）−ペンタン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ＬＨＭＤＳ（１．ＯＭ、５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）−７８℃ 溶液に、注射器により、Ｂｏｃ−２−ピペリドン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ （８ｍＬ）溶液を加えた。その反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、その後、注射 50 (184) JP 2007-512364 A 2007.5.17 器により、４−クロロ臭化ベンジル（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）０ ℃溶液を迅速に加えた。この反応混合物を、−７８℃で、１時間撹拌し、０℃まで温め、 さらに１時間撹拌し、次いで、３Ｍ ＬｉＯＨ溶液１７ｍＬでクエンチした。次いで、こ の反応混合物を、室温で、１５時間撹拌し、その後、それをＨ２ Ｏで希釈し、そしてエー テルで洗浄した。水層を固形ＫＨＳＯ４ で酸性化し、ＤＣＭで抽出し、その抽出物を乾燥 し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして濃縮して、透明で無色のシロップとして、５−Ｂｏ ｃ−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−ペンタン酸（１．０ｇ、６０％）を得た。Ｌ ＣＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ ３４０［Ｍ−Ｈ］ − ；Ｒｔ：２．３７分間。 【０６１７】 （工程２） 10 ＥＤＣＩ（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２ Ｏ（８２ｍｇ、０．５４ ｍｍｏｌ）、５−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−ペンタン酸（１７０ｍ ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ ）溶液を１０分間撹拌し、そして固形４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン二塩酸塩（ １３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１５時間撹拌し 、その後、水を加えた。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた抽出物をＮａ ＨＣＯ３ で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ ＳＯ４ ）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物をシ リカゲル（１：１∼１：９のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−Ｂｏｃ−アミノ−２ −（４−クロロベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル） −ペンタン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒ 20 ｔ：３．１２分間。 【０６１８】 （工程３） ５−Ｂｏｃ−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル −ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オンのジオキサン１．５ｍＬ溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン２．５ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、室温で、１７時間撹拌し、 その後、それを乾燥状態まで濃縮した。固形物を最小限のＭｅＯＨに溶解し、その生成物 を、エーテルを加えることにより、倍散した。固形物を、窒素圧を使って、フリット付き 漏斗での濾過により単離し、エーテルでリンスし、そして真空乾燥して、白色粉末として 、５−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラ 30 ジン−１−イル）−ペンタン−１−オン二塩酸塩（１１０ｍｇ、４６％）を得た。 【０６１９】 【化３５３】 （実施例１０５） 40 【０６２０】 【化３５４】 （２−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−１−４−−キナゾリ ン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） 50 (185) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ＰＳ−ＣＤＩ（１７５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（２１４ｍｇ、 ０．１４０ｍｍｏｌ）、４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン二塩酸塩（５２ｍｇ、０ ．１８１ｍｍｏｌ）および２−（２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３ −（４−クロロフェニル）−プロピオン酸（４８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ；これは、以 下の文献で記述した手順に従って、（２−Ｂｏｃ−アミノ−エトキシ）−酢酸エチルエス テルを臭化４−クロロベンジルでアルキル化することにより、調製した：Ｎｉｚａｌ Ｓ ．Ｃｈａｎｄｒａｋｕｍａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２９２８−２ ９３８）をクロロホルム２．５ｍＬ（プラス３∼５滴のＴＨＦ）に懸濁／溶解した。その 混合物を、室温で、一晩振盪し、次いで、２時間にわたって、ＭＰ−ＣＯ３ （３３０ｍｇ 、０．８３８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を真空濾過し、クロロホルムでリンスし 10 、そして真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲル（１：１９のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で 精製して、２−（２−Ｂｏｃ−アミノ−エトキシ）−３−（４−クロロフェニル）−１− （４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンを得た。こ の物質を１，４−ジオキサン１．０ｍＬに溶解し、そして１，４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理すると、ゆっくりと、沈殿物が得られた。この混合物を短時 間超音波処理し、そして完結するまで、室温で、一晩撹拌した。．得られた懸濁液を真空 中で濃縮し、固形物をジエチルエーテルに懸濁し、窒素圧下にて濾過し、そして真空乾燥 して、黄色粉末（１３ｍｇ、１８％）として、２−（２−アミノ−エトキシ）−３−（４ −クロロフェニル）−１−（４−キナゾリン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−プロ パン−１−オン二塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ ４４０［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。 20 ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．７５分間。 【０６２１】 （実施例１０６） 【０６２２】 【化３５５】 30 （（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−シクロプロ ピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ１ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］ −プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） （工程１） ＬＤＡ（９．８５ｍＬ、１．５Ｍ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液 に、−７８℃で、４，６−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨ Ｆ（１２ｍＬ）溶液を滴下した。１．５時間撹拌した後、シクロプロパンカルボアルデヒ ド（１．０５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その溶液を 、−７８℃で、１時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を加えるクエンチした。その反応 混合物を室温まで温め、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブラインで洗 浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ ＯＡｃ、３：１）で精製して、黄色油状物として、シクロプロピル−（４，６−ジクロロ −ピリミジン−５−イル）−メタノール（２．３６ｇ、８０％）を得た。 【０６２３】 40 (186) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【化３５６】 （工程２）シクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノー ル（０．８４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の無水アセトン（１２ｍＬ）の激しく撹拌した溶液に 、０℃で、酸化クロム（ＶＩ）（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合 物を、０℃で、３０分間撹拌した。イソプロパノール（２ｍＬ）を加えることにより、過 剰の酸化剤を壊した。１５分間撹拌した後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３ 飽和溶液に注 ぎ、そしてセライトで濾過した。その濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブ 10 ラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキ サン：ＥｔＯＡｃ、６：１）で精製して、無色油状物として、シクロプロピル−（４，６ −ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（０．８０ｇ、９６％）を得た。 【０６２４】 【化３５７】 （工程３） シクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（０．７５ ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ 20 （３５ｍＬ）の混合物を、室温で、４時間撹拌した。その反応物を、水とＥｔＯＡｃとの 間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして短シリカゲルパッドに通して 、白色固形物として、４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ ピリミジン（０．５０ｇ、７４％）を得た。 【０６２５】 【化３５８】 （工程４） 30 ４−クロロ−５−ヨードピリミジンを４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾ ロ［３，４−ｄ］ピリミジンで置き換えて、実施例４０、工程１で記述した手順により、 ４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピ ペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを調製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ；Ｒｔ＝２．５２分間。 【０６２６】 （工程５） （２Ｒ）−｛１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イ ル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸第三級ブチルエス テルを４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル 40 ）−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて、実施例３４、工程 ３で記述した手順により、３−シクロプロピル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラ ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩を調製した。 【０６２７】 【化３５９】 50 (187) JP 2007-512364 A 2007.5.17 （工程６） 実施例８１、工程３において、４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒ ドロ−５Ｈ−１，３，９−トリアザ−フルオレン二塩酸塩を３−シクロプロピル−４−ピ ペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン二塩酸塩で置き換えて、 （２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−１−［４−（３−シクロプロピル −１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プ ロパン−１−オン二塩酸塩を調製した。 【０６２８】 【化３６０】 10 （実施例１０７） 【０６２９】 【化３６１】 20 （２−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１− ［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］− プロパン−１−オン二塩酸塩の調製） 30 （工程１） ３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸第三級ブチルエステルを（３，４ −ジクロロフェニル）−酢酸メチルエステルで置き換え、そして４−ブロモ−１−ブロモ メチル−２−フルオロ−ベンゼンを４−ブロモメチル−イミダゾール−１−カルボン酸第 三級ブチルエステル（これは、以下の文献に従って、４（５）−ヒドロキシメチルイミダ ゾール塩酸塩から調製した：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２２０８）で置き 換えて、実施例７８、工程１で記述した手順により、４−［２−（３，４−ジクロロフェ ニル）−２−メトキシカルボニル−エチル］−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチ ルエステルを調製した。 【０６３０】 40 【化３６２】 （工程２） ３−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−トリフルオロメチルベンジル）−プ ロピオン酸エチルエステルを４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メトキシカ 50 (188) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ルボニル−エチル］−イミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルで置き換えて 、実施例７８、工程２で記述した手順により、２−（３，４−ジクロロフェニル）−３− （１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸を調製した。 【０６３１】 【化３６３】 10 （工程３） 実施例Ｂ−１、工程２において、５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールを４ −ピペラジン−１−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン二塩酸塩で置き換え、 そして（Ｄ）−Ｂｏｃ−４−クロロフェニルアラニンを２−（３，４−ジクロロフェニル ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸で置き換えて、２−（３，４ −ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［４−（７Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１− オンを調製した。この遊離アミンを、エーテル中にて、ＨＣｌで処理することにより、Ｈ Ｃｌ塩に変換した。 20 【０６３２】 【化３６４】 「含有する」、「含有している」、「含む」および「含んでいる」との語句は、本明細 書中および上記請求の範囲で使用するとき、そこで述べた特徴、整数、成分または工程の 存在を特定すると解釈されるが、それらは、１つまたはそれ以上の他の特徴、整数、成分 30 または工程の存在または追加を除外するものではない。 【図面の簡単な説明】 【０６３３】 添付の図面は、本明細書中に組み込まれ、そして本明細書の一部をなすが、本発明の非 限定的な実施態様を図示し、その記載と共に、本発明の原理を説明するのに役立つ。 【０６３４】 （図面では） 【図１】図１は、化合物８∼１１を調製する反応スキームを示す。 【図２】図２は、化合物１４を調製する反応スキームを示す。 【図３】図３は、化合物１８を調製する反応スキームを示す。 40 【図４】図４は、化合物２２を調製する反応スキームを示す。 【図５】図５は、化合物２８を調製する反応スキームを示す。 【図６】図６は、化合物３１を調製する反応スキームを示す。 【図７】図７は、化合物３５および３６を調製する反応スキームを示す。 【図８】図８は、化合物３９および４０を調製する反応スキームを示す。 【図９】図９は、化合物４０を調製する反応スキームを示す。 【図１０】図１０は、化合物４６を調製する反応スキームを示す。 【図１１】図１１は、化合物５０を調製する反応スキームを示す。 【図１２】図１２は、化合物５５を調製する反応スキームを示す。 【図１３】図１３は、化合物５７および５８を調製する反応スキームを示す。 50 (189) JP 2007-512364 A 2007.5.17 【図１４】図１４は、化合物６０および６１を調製する反応スキームを示す。 【図１５】図１５は、化合物６９∼７１を調製する反応スキームを示す。 【図１６】図１６は、化合物７２∼７４を調製する反応スキームを示す。 【図１７】図１７は、化合物７８を調製する反応スキームを示す。 【図１８】図１８は、化合物８０および８１を調製する反応スキームを示す。 【図１９】図１９は、化合物８５および８６を調製する反応スキームを示す。 【図２０】図２０は、化合物９０を調製する反応スキームを示す。 【図２１】図２１は、化合物９３∼９７を調製する反応スキームを示す。 【図２２】図２２は、化合物１００および１０１を調製する反応スキームを示す。 【図２３】図２３は、化合物１０４∼１０９を調製する反応スキームを示す。 10 【図２４】図２４は、化合物１１２∼１１６を調製する反応スキームを示す。 【図２５】図２５は、化合物１２０∼１２５を調製する反応スキームを示す。 【図２６】図２６は、化合物１２７および１２９を調製する反応スキームを示す。 【図２７】図２７は、化合物１３２および１３４を調製する反応スキームを示す。 【図２８】図２８は、化合物１３７および１３９を調製する反応スキームを示す。 【図２９】図２９は、化合物１４１∼１４４を調製する反応スキームを示す。 【図３０】図３０は、化合物１４８を調製する反応スキームを示す。 【図３１】図３１は、化合物１５１∼１５３を調製する反応スキームを示す。 【図３２】図３２は、化合物１５５および１５６を調製する反応スキームを示す。 【図３３】図３３は、化合物１６１および１６２を調製する反応スキームを示す。 20 【図３４】図３４は、化合物１７１∼１７５を調製する反応スキームを示す。 【図３５】図３５は、化合物１７８∼１８２を調製する反応スキームを示す。 【図３６】図３６は、化合物１７９を調製する反応スキームを示す。 【図３７】図３７は、化合物１９０を調製する反応スキームを示す。 【図３８】図３８は、化合物１９７∼１９９を調製する反応スキームを示す。 【図３９】図３９は、化合物２０５∼２０８を調製する反応スキームを示す。 【図４０】図４０は、化合物２１５および２１７を調製する反応スキームを示す。 【図４１】図４１は、化合物２１９、２２１および２２３を調製する反応スキームを示す 。 【図４２】図４２は、化合物２２９を調製する反応スキームを示す。 【図４３】図４３は、化合物２３２および２３４を調製する反応スキームを示す。 【図４４】図４４は、化合物２３７∼２４２を調製する反応スキームを示す。 【図４５】図４５は、化合物２４４および２４７を調製する反応スキームを示す。 【図４６】図４６は、化合物２５０、２５１および２５４∼２５６を調製する反応スキー ムを示す。 【図４７】図４７は、化合物２６３および２６５を調製する反応スキームを示す。 【図４８】図４８は、化合物２６９および２７１を調製する反応スキームを示す。 30 (190) 【図１】 【図２】 【図３】 【図４】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (191) 【図５】 【図６】 【図７】 【図８】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (192) 【図９】 【図１０】 【図１１】 【図１２】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (193) 【図１３】 【図１４】 【図１５】 【図１６】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (194) 【図１７】 【図１８】 【図１９】 【図２０】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (195) 【図２１】 【図２２】 【図２３】 【図２４】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (196) 【図２５】 【図２６】 【図２７】 【図２８】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (197) 【図２９】 【図３０】 【図３１】 【図３２】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (198) 【図３３】 【図３４】 【図３５】 【図３６】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (199) 【図３７】 【図３８】 【図３９】 【図４０】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (200) 【図４１】 【図４２】 【図４３】 【図４４】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (201) 【図４５】 【図４６】 【図４７】 【図４８】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (202) 【国際調査報告】 JP 2007-512364 A 2007.5.17 (203) JP 2007-512364 A 2007.5.17 (204) JP 2007-512364 A 2007.5.17 (205) JP 2007-512364 A 2007.5.17 フロントページの続き (51)Int.Cl. ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/04 Ｃ０７Ｄ 471/04 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 217/02 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 239/48 Ｃ０７Ｄ 237/28 Ｃ０７Ｄ 239/95 Ｃ０７Ｄ 215/42 Ｃ０７Ｄ Ｃ０７Ｄ Ｃ０７Ｄ 401/04 455/02 403/04 Ｃ０７Ｄ 491/048 Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/502 Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 29/00 テーマコード（参考） (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ｚ ４Ｃ０６４ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ ４Ｃ０６５ (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｚ ４Ｃ０７１ Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｚ ４Ｃ０８６ (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 217/02 Ｃ０７Ｄ 401/12 (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 239/47 Ｚ Ｃ０７Ｄ 239/42 (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 239/48 (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 237/28 Ｃ０７Ｄ 239/95 (2006.01) (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 215/42 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４２ (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 471/04 １０５Ｅ Ｃ０７Ｄ 455/02 (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 491/048 (2006.01) (2006.01) Ｃ０７Ｄ 471/04 １１８Ｚ Ａ６１Ｋ 31/517 (2006.01) (2006.01) Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/519 (2006.01) (2006.01) Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/502 Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １０５ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 29/00 (81)指定国 AP(BW,GH,GM,KE,LS,MW,MZ,NA,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM), EP(AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HU,IE,IS,IT,LU,MC,NL,PL,PT,RO,SE,SI,SK,TR),OA(BF,BJ,CF, CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CN,CO,CR,CU, CZ,DE,DK,DM,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,MZ,NA,NI,NO,NZ,OM,PG,PH,PL,PT,RO,RU,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SY,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA ,UG,US,UZ,VC,VN,YU,ZA,ZM,ZW (72)発明者 ミッチェル， イアン エス． アメリカ合衆国 コロラド ８００２６， ラファイエット， レーブンウッド レーン ２５０ ３ (72)発明者 スペンサー， キース エル． アメリカ合衆国 コロラド ８０５４０， ライオンズ， ステージコーチ トレイル ８７３ (72)発明者 ステンゲル， ピーター アメリカ合衆国 コロラド ８０５０３， ロングモント， ケンブリッジ ドライブ １５２５ (72)発明者 ハン， ヨンシン アメリカ合衆国 コロラド ８０５０３， ロングモント， ネルソン パーク ドライブ ７１ (206) JP 2007-512364 A 2007.5.17 ５ (72)発明者 カラン， ニコラス シー． アメリカ合衆国 コロラド ８０３０４， ボールダー， ダプル レーン ４６５１ (72)発明者 マンソン， マーク アメリカ合衆国 コロラド ８００２７， ルイスビル， カクタス コート ５１３ (72)発明者 ビガーズ， ガイ ピー． エー． アメリカ合衆国 コロラド ８０３０４， ボールダー， マクスウェル アベニュー ５１０ (72)発明者 ブレイク， ジェームス アメリカ合衆国 コロラド ８０５０４， ロングモント， マラード サークル ２４３５ (72)発明者 ピスコピオ， アンソニー アメリカ合衆国 コロラド ８０５０３， ロングモント， ニオット メドウ ファーム ロー ド ８５３１ (72)発明者 ジョシー， ジョン アメリカ合衆国 コロラド ８０５０３， ロングモント， バーガンディ ドライブ ７１７３ (72)発明者 ミラー， スコット アメリカ合衆国 コロラド ８０５０３， ロングモント， ネルソン ロード ２７２７， ア パートメント エム−３０１ (72)発明者 シャオ， デンミン アメリカ合衆国 コロラド ８０５０１， ロングモント， グレナーバー ウェイ １９１１ (72)発明者 シュ， リウ アメリカ合衆国 コロラド ８０５０１， ロングモント， プレーリー ホーク ドライブ １ ６０５ (72)発明者 ラオ， チャン アメリカ合衆国 マサチューセッツ ０２４５１， ウォルサム， キングス ウェイ １５， ナンバー３３ (72)発明者 ワン， ビン アメリカ合衆国 コロラド ８０５１０， ロングモント， スパロウ ホーク ドライブ ９４ ２ (72)発明者 ベルナキィ， エイプリル エル． アメリカ合衆国 コロラド ８０５０３， ロングモント， パイク ロード ３８００ ４−１ ０２ Ｆターム(参考) 4C031 LA01 4C034 AA10 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF01 GG04 HH04 4C055 AA01 BA01 CA01 DA08 DA34 DB02 DB04 DB07 DB10 4C063 AA01 BB01 BB02 BB09 CC15 CC31 CC92 DD02 DD03 DD06 DD10 DD29 DD31 EE01 4C064 AA11 CC01 DD01 EE04 EE08 FF01 GG15 4C065 AA03 AA04 BB06 BB11 CC01 DD02 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK01 LL08 PP15 4C071 AA01 BB01 CC01 CC02 CC21 DD13 DD15 EE13 FF06 HH17 JJ08 4C086 AA01 AA03 BC17 BC46 BC50 CB05 CB06 CB09 CB22 CB26 GA04 GA07 GA08 GA12 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZB11 ZB21 ZB26 ZC20