進行がん患者の大うつ病に対する薬物療法アルゴリ ズム：改訂版適用性

進行がん患者の大うつ病に対する薬物療法アルゴリ
ズム：改訂版適用性の検討と第 3 版の作成
分担研究者 内富庸介（所属
共同研究者 秋月伸哉
１、２
、岡村優子３、中野智仁３、清水研２）、嶋本正弥２、伊藤
達彦２、村上
（所属
国立がんセンター研究所支所精神腫瘍学研究部）
忠２、石野裕理２、明智龍男４
１. 国立がんセンター研究所支所精神腫瘍学研究部、２.
国立がんセンター東病院精神科、３. 国立がんセンター中央病院精
神科、４. 名古屋市立大学大学院医学研究科精神・認知・行動医学）
要約
一般人口に比べ、がん患者では大うつ病の有病率が高いことが知られており、薬物
療法を含めた治療的介入が必要となることが多い。がん患者は、薬物投与経路、様々
な身体症状、切迫した予後など薬物選択に際して考慮すべき特殊な背景を有している
ことが多く、専用の薬物選択の指針が必要である。我々は、平成１３年度に「進行が
ん患者の大うつ病に対する薬物治療アルゴリズム」改訂版を作成した。平成 14 年度よ
り、実際にアルゴリズムを臨床に応用し、実施可能性を検討した。アルゴリズムの適
用性は 92％と比較的高いことが示されたが、
「抗不安薬の併用」、
「推定予後 1 ヶ月以
内の症例に対する薬剤選択」、
「抗うつ剤によるせん妄」などの理由による脱落例が認
められ、これらが「進行がん患者の大うつ病に対する薬物治療アルゴリズム」改訂版
の課題であると考えられた。平成 16 年度はこれらの問題について文献の系統的レビュ
ーを行い、結果を検討し進行がん患者の大うつ病に対する薬物治療アルゴリズム第３
版を作成した。
物療法は有効であるが、これをがん患者
＜緒言＞
がんの診断、再発、予後などの情報開
に応用する際にはいくつかの特殊な背景
示を前提としたがん医療の中で、患者は
を理解する必要がある。がん患者の大う
度重なる無力感を経験し、時に大うつ病
つ病を治療する際の留意点としては、1.
と一般
経口投与できない場合が多い 10)、2.反応
人口に比べて高率である。また、がん患
性の病態が多い 11)、3.がんによる様々な
者において大うつ病は QOL を低下させる
身体症状を有している、4.予後の切迫し
を呈する。その有病率は約 10％
1-6)
7)
要因の一つであるのみならず 、がん治
8)
9)
た状況では即効性が求められる、などが
療のコンプライアンス 、自殺 などに
あげられる。しかし、がん患者の大うつ
も影響することが知られている。
病薬物治療に関してこれらの背景を考慮
がん患者の大うつ病治療においても薬
した薬物選択の指針は国際的にも存在せ
ず、がん患者のための大うつ病薬物治療
＜方法＞
アルゴリズムが必要と考えられる。この
適格症例に対して「進行がん患者の大う
ような背景と文献の系統的レビューをも
つ病に対する薬物療法アルゴリズム」を
とに、平成９年度に「がん患者の大うつ
用いて抗うつ治療を行った。各症例につ
病に対する薬物治療アルゴリズム」第１
いて、アルゴリズム適用の可否とその理
12-14)
版
、その臨床応用における実施可能
由、治療開始後の脱落の有無を記録した。
性の検討から、平成１３年に「進行がん
同時に選択薬剤、薬剤選択理由、投与経
患者の大うつ病に対する薬物治療アルゴ
路、推定予後等について記録し、進行が
リズム」改訂版（図１）を作成した
15)
。
ん患者の抗うつ治療の特徴を検討した。
これらの結果をもとにアルゴリズムの実
際に患者に応用することができたかどう
か（適用性）と、アルゴリズムの臨床応
用時の問題点に関する検討を行った。
＜結果＞
調査期間中の適格症例は 60 例であっ
た。
年齢 56±11 歳、
経口投与可能 49 例（82％）
、
改訂版の臨床応用における実施可能性に
推定予後：1 ヶ月以内 11 例（18％）
、1 ヶ
ついては検討されていない。
月∼3 ヶ月 14 例（23％）
、3 ヶ月∼6 ヶ月
そこで、1.「進行がん患者における大
15 例（25％）
、6 ヶ月∼1 年以内 14 例
（23％）、
うつ病に対する薬物治療アルゴリズム」
1 年以上 9 例（15％）、大うつ病の重症度：
改訂版の適用性と問題点を明らかにする
軽症 27 例（45％）
、中等症 30 例（50％）
、
こと、２.第 3 版を作成すること、を目標
重症 3 例（5％）
。
として研究を行った。
アルゴリズムが適用されたのは 55 例
（92％）
、不適用は 5 例（8％）であった。
不適用の理由としては、
「大うつ病中等
「がん患者における大うつ病に対す
症・重症での抗不安薬が併用」4 例、
「中
る薬物治療アルゴリズム」改訂版の適用
等症であるが推定予後 1 ヶ月以内である
性と問題点の検討
ため即効性と不安の緩和を重視し
＜対象＞
alprazolam を選択した」1 例であった。
1.
平成 14 年 8 月-平成 15 年 10 月までに
適用 55 例の選択薬剤：軽症例では
国立がんセンター中央病院、東病院精神
alprazolam 20 例、methylphenidate 2 例、
科に紹介された患者を対象とし、進行が
amitriptyline 4 例（非経口投与）
、
んであること、DSM-IV の大うつ病の診断
clomipramine 1 例（非経口投与）
、中等
基準を満たすことを適格条件とした。
症・重症では amitriptyline 7 例（非経
口投与 5 例・経口投与 2 例）
、milnacipran
9 例、paroxetine 6 例、amoxapine 3 例、
統的に文献レビューを行う。6 人のサイ
mianserin 1 例、nortriptyline 1 例、
コオンコロジストがレビュー結果につい
clomipramine 1 例（非経口投与）
。大う
て、更に研究班の班会議で討議した上で、
つ病中等症・重症の適用症例において有
アルゴリズムを作成する。
害事象のプロフィールによる薬剤選択が
なされていた症例は 22 例中 18 例（82％）
であった。
＜結果＞
「推定予後の短い患者に対する薬物療
治療開始 1 週間以内の薬物療法からの
法の有効性」
：本テーマについてはがん以
脱落例は 55 例中 19 例（35％）であり、
外の対象で検討することは困難なので、
せん妄による脱落が 8 例（42％）と最も
がん患者を対象とした研究のみに関する
多く、抗うつ剤がせん妄の発現に大きく
系統的文献レビューを行った。その結果、
寄与していると推定された症例が 5 例で
治療成績、推奨する薬剤について総説、
あった。
症例報告より高いレベルのエビデンスが
存在せず、総説、症例報告の推奨も一致
＜結論＞
しないことが明らかになった。現時点で
アルゴリズム改訂版の適用性について
推奨される薬物療法は存在しないため、
予備的検討を行った。適用性は 92％と比
「終末期で抗うつ剤の効果が得られるほ
較的高いことが示された一方、適用性に
どの予後が期待できない患者」をアルゴ
関する結果の検討から、
「抗不安薬の併用
リズムの適応から除外することとした。
の有効性に関する情報がない」
、「推定予
総説 3 報 16-18)、症例報告 4 報 19-22)の内容
後の短い症例に対する薬剤選択に関する
（作用発現に十分な時間がないため抗う
情報がない」という点、治療開始早期の
つ薬の効果が期待できない可能性、
脱落例の検討から、
「抗うつ剤によるせん
psychostimulant が有用である可能性、
妄による早期脱落の防止に関する情報が
三環系抗うつ剤の効果についての症例報
ない」という点が問題点として挙げられ、
告の存在、ベンゾジアゼピン系薬剤や抗
今後の課題であると考えられた。
精神病薬による代替療法の考慮等）を現
時点で得られる知見として追記すること
2. 「進行がん患者の大うつ病に対する薬
物治療アルゴリズム」第 3 版の作成
＜方法＞
とした。
「抗うつ剤によるせん妄発症のリス
ク」
：系統的文献レビューの結果、がん・
前出の研究で明らかにされた問題点、
身体疾患・高齢者を対象とし、せん妄で
「推定予後の短い患者に対する薬物療法
脱落した割合について示されていた抗う
の有効性」、
「抗うつ剤によるせん妄のリ
つ剤比較試験は 3 報 23-25)あり、身体的に
スク」、
「抗不安薬の併用の有効性」につ
健康な大うつ病患者を対象とした有害事
いて、治療対象が、がん患者のうつ病、
象の報告 26,27)と合わせて、三環系抗うつ
高齢者・身体疾患を有する患者のうつ病、
剤は SSRI よりせん妄による脱落率が高
身体的に健康な患者のうつ病の順に、系
いことが示された。アルゴリズム内にせ
ん妄のリスク評価を行うこと示すし、せ
り、4 週間以内では抗うつ剤単剤群より
ん妄のリスクの高い場合には、せん妄誘
ベンゾジアゼピン系薬剤の併用群でより
発のリスクがより低いと考えられる
効果がみられ、脱落が少ないことが報告
SSRI・SNRI・non-TCA いずれか単剤投与
されていた。検討の結果「抑うつととも
とすることとした。経口不可能な症例に
に不安・焦燥感が強い場合、脱落を回避
ついては、可能な限りリスクの軽減に努
したい場合などには、抗不安薬の併用を
め、リスクを軽減してからもしくは軽減
考慮する」と追記することとした。
しながら clomipramine の投与を考慮し、
リスクが軽減できない場合には抗うつ剤
これらをもとにアルゴリズム第 3 版を
作成した（図 2）。
を使用せず、精神療法に加え、積極的な
身体症状治療など包括的な苦痛軽減を行
＜進行がん患者の大うつ病薬物療法アル
うこととした。
ゴリズム第 3 版
ライン要約＞
「抗不安薬の併用の有効性」
：がん患者
Line 1. 大うつ病の診断を臨床的に過小
や、身体疾患を有する患者を対象として、
評価しないために、身体症状項目（食欲
抗うつ剤に抗不安薬の併用がより有効で
低下、睡眠障害など）については、存在
あるかどうかを検討した報告は認められ
すれば病因の如何を問わずに診断基準に
なかった。身体的に健康な大うつ病患者
含める (inclusive approach)。DSM-IV
を対象とした meta-analysis が一報
28)
あ
に基づき、重症度評価を行う。
図２．進行がん患者の大うつ病薬物療法アルゴリズム第 3 版
Line 2. せん妄のリスク評価を行う。
Line 3. 経口投与の可否について検討し、
＜考察＞
薬物の投与経路を評価する。
がん患者の大うつ病薬物治療の指針と
Line 4. 経口投与不能例には
して、
「進行がん患者の大うつ病に対する
clomipramine を使用する。せん妄のリス
薬物療法アルゴリズム」第３版を作成し
クが高い場合には、可能な限り関連要因
た。本アルゴリズムは、進行がん患者の
の軽減に努め、リスクを軽減してからも
大うつ病薬物治療をする際の薬物選択を、
しくは軽減しながら clomipramine の投
現時点で得られる最良のエビデンスに基
与を考慮する。
づいて行うための指針であり、世界的に
Line 5. せん妄のリスクが高い、経口投
も類を見ないものである。
与可能な症例では、せん妄の誘発リスク
改訂版からの大きな変更点としては、
がより惹く SSRI, SNRI, non-TCA のいず
「終末期で抗うつ剤の効果が得られるほ
れか単剤投与とする。
どの予後が期待できない患者」をアルゴ
Line 6. せん妄のリスクが低い軽症の大
リズムの適応から除外したこと、せん妄
うつ病に対しては第１選択薬として
にリスク評価を加えたこと、抗不安薬の
alprazolam と psychostimulant を含めて
併用を認めたことなどである。これらの
他抗うつ剤の使用を検討する。
変更点は、平成１３年度に開発されたア
alprazolam と psychostimulant とも適応
ルゴリズム改訂版の臨床応用での検討か
にならない症例については
ら導かれた、推定予後 1 ヶ月以内の症例
Line 9
へ
進み他抗うつ剤を検討する。
のうつ病に対して推奨できる薬剤は何か、
Line 7. 不安・焦燥感と倦怠感・眠気を
がん患者のうつ病治療でせん妄による治
評価し、alprazolam、psychostimulant
療脱落のリスクが少ない抗うつ剤は何か、
投与の検討を行う。
がん患者のうつ病における抗不安薬の併
Line 8. 有効性は日単位で評価しながら、
用が推奨できるかという３つの臨床疑問
可能な限り 1-2 週間以内で判定。
に基づく改訂である。
Line 9. 抗うつ薬の副作用により増悪す
推定予後 1 ヶ月以内の症例のうつ病に
る可能性のある患者の身体状態、抗うつ
対して推奨できる薬剤についての文献レ
薬と相互作用を持つ併用薬剤の使用の有
ビューから、エキスパートオピニオンレ
無を評価する。
ベルのエビデンスしか存在せず、それら
Line 10. Line 9 の評価をもとに、主に
の推奨も一致しないことが明らかになっ
副作用プロフィールを重視して薬物を選
た。また、改訂版の臨床応用時に予後が
択する。抑うつとともに不安・焦燥感が
限られた症例ではうつ病の改善が乏しい
強い場合や脱落を回避したい場合に限り、
ことが経験されており、予後 1 ヶ月など
4 週間をめどに抗不安薬併用を考慮する。
抗うつ薬の作用発現画期待できないほど
耐用性のある最大量で 6-8 週間使用し、
予後が限られたうつ病患者に対する治療
有効性を判定。無効時には他のクラスの
法は、未解決の大きな問題であることが
抗うつ薬に変更する。
明らかになった。本アルゴリズムでは、
適応外とし推奨を行わないこととした。
本アルゴリズムについては、今後改訂
せん妄による治療脱落については、副
版と同様に臨床応用を行い、問題点の検
作用をメインアウトカムにしている研究
討を行う予定である。
がないため、身体疾患を持った患者のう
＜結論＞
つ病治療に関する文献検索からは十分な
改訂版のアルゴリズムの適用性と問題
エビデンスを得ることができず、身体的
点の検討し、問題点について文献のレビ
に健康な患者の臨床試験の副作用報告を
ューとを元に専門家で検討した上で、第
もとに、三環系抗うつ薬が SSRI よりせん
３版の「進行がん患者の大うつ病に対す
妄発症のリスクが高いというエビデンス
る薬物療法アルゴリズム」を作成した。
を得た。議論を通じ、これはがん患者に
応用できる結果であると考え、三環系以
文献
外の抗うつ薬を単剤で使用することを推
1) Derogatis LR, Morrow GR, Fetting J,
奨した。
Penman D, Piasetsky S, Schmale AM,
がん患者のうつ病治療における抗不安
Henrichs M, Carnicke CL Jr. The
薬の併用に関しては、がん患者、身体疾
prevalence of psychiatric disorders
患を有する患者、高齢者いずれにも研究
among cancer patients. JAMA. 11:751-7,
が認められず、身体的に健康な患者のう
1983
つ病治療に関して、使用にメリットがあ
2) Minagawa H, Uchitomi Y, Yamawaki S,
るとするメタアナリシスを根拠とした。
Ishitani K. Psychiatric morbidity in
この結果については、多剤併用によるせ
terminally ill cancer patients. A
ん妄をはじめとする副作用のリスクがが
prospective study. Cancer. 1:1131-7,
ん患者でより高いと想定されることなど
1996
の議論や臨床応用の結果から、推奨する
3) Kugaya A, Akechi T, Okuyama T,
のではなく、併用を検討できるとの表現
Nakano T, Mikami I, Okamura H, Uchitomi
にとどめた。
Y. Prevalence, predictive factors, and
今回の文献レビューから、進行がん患
screening for psychologic distress in
者の抗うつ薬選択には、改訂版同様、症
patients with newly diagnosed head and
例の身体状態、併用薬剤を評価し、副作
neck cancer. Cancer. 15:2817-23, 2000
用プロフィールによって薬物を使い分け
4) Okamura H, Watanabe T, Narabayashi
ることが重要であると考えられた。また、
M, Katsumata N, Ando M, Adachi I,
進行がん患者のうつ病薬物療法の指針と
Akechi T, Uchitomi Y. Psychological
なる知見が非常に乏しいことが改めて明
distress following first recurrence of
らかになり、予後の限られた症例に対す
disease in patients with
る介入など、身体的に健康な患者につい
breast cancer: prevalence and risk
ての情報を応用できない臨床疑問に対す
factors. Breast Cancer Res Treat.
る研究の推進が併せて重要であることが
61:131-7, 2000
考えられた。
5) Uchitomi Y, Mikami I, Kugaya A,
障害の治療手順-薬物療法アルゴリズム-、
Akizuki N, Nagai K, Nishiwaki Y, Akechi
pp94-8、1998
T, Okamura H. Depression after
13) Nakano T, Kugaya A, Akechi T,
successful treatment for nonsmall cell
Mikami I, Okuyama T, Okamura H,
lung carcinoma. Cancer. 1:1172-9, 2000
Uchitomi Y. Algorithm for the
6) Akechi T, Okamura H, Nishiwaki Y,
treatment of major depression in
Uchitomi Y. Psychiatric disorders and
patients with advanced cancer.
associated and predictive factors in
Psychiatry Clin Neurosci. 53:S61-5,
patients with unresectable nonsmall
1999
cell lung carcinoma: a longitudinal
14) Akizuki N, Okamura H, Akechi T,
study. Cancer. 15:2609-22, 2001
Nakano T, Yoshikawa E, Nakanishi T,
7) Grassi L, Indelli M, Marzola M,
Uchitomi Y. Clinical experience of the
Maestri A, Santini A, Piva E, Boccalon
pharmacological treatment algorithm
M. Depressive symptoms and quality of
for major depression in advanced
life in home-care-assisted cancer
cancer patients: preliminary study.
patients. J Pain Symptom Manage.
International Journal of Psychiatry in
12:300-7, 1996
Clin Practice. 6:83-9, 2002
8) Colleoni M, Mandala M, Peruzzotti G,
15)秋月伸哉、明智龍男、中野智仁、岡村
Robertson C, Bredart A, Goldhirsch A.
優子、内富庸介：進行がん患者のうつ病、
Depression and degree of acceptance of
精神科薬物療法研究会編：気分障害の薬
adjuvant cytotoxic drugs. Lancet.
物療法アルゴリズム、pp88-99、2003
14:1326-7, 2000
16） Block SD. Assessing and managing
9) Henriksson MM, Isometsa ET,
depression in the terminally ill
Hietanen PS, Aro HM, Lonnqvist JK.
patient. Ann Intern Med. 132:209-18,
Mental disorders in cancer suicides. J
2000
Affect Disord. 24:11-20, 1995
17) Lloyd-Williams M. Difficulties in
10) Koelle JS, Dimsdale JE.
diagnosing and treating depression in
Antidepressants for the virtually
the terminally ill cancer patient.
eviscerated patient: options instead
Postgrad Med J. 76:555-8, 2000
of oral dosing.Psychosom Med. 60:723-5,
18) Stiefel F, Trill MD, Berney A,
1998
Olarte JMN, Razavi D. Depression in
11) Massie MJ, Holland JC. Depression
palliative care: a pragmatic report
and the cancer patient.J Clin
from the Expert Working Group of the
Psychiatry. 51 Suppl:12-7, 1990
European Association for Palliative
12)内富庸介、久賀谷亮、明智龍男、中野
Care. Support Care Cancer. 9:477-88,
智仁、岡村仁：がん患者の抑うつ、精神
2001
科薬物療法研究会編：精神分裂病と気分
19) Macleod AD. Methyphenidate in
comparison of mianserin and
terminal depression.
maprotiline in depressed medically ill
J Pain Symptom Manage. 16:193-8, 1998
elderly people. Acta Psychiatr Scand.
20) Homsi J, Walsh D, Nelson KA,
81:289-94, 1990
LeGrand S, Davis M. Methylphenidate
25) Taragano FE, Lyketos CG, Mangone CA,
for depression in hospice practice: a
Allegri RF, Comesana-Diaz E. A
case series. Am J Hosp Palliat Care.
double-blind, randomized, fixed-dose
17:393-8, 2000
trial of fluoxetine vs. amitriptyline
21) Kugaya A, Akechi T, Nakano T,
in the treatment of major depression
Okamura H, Shima Y, Uchitomi Y.
complicating Alzheimer
Successful antidepressant treatment
38:246-52, 1997
for five terminally ill cancer
26) Grohmann R, Ruther E, Engel RR,
patients with major depression,
Hippius H. Assessment of adverse drug
suicidal ideation and a desire for
reactions in psychiatric inpatients
death. Support Care Cancer. 7:432-6,
with the AMSP drug safety program:
1999
methods and first results for
22) Maisami M, Sohmer BH, Coyle JT.
tricyclic antidepressants and SSRI.
Combined use of tricyclic
Pharmacopsychiat. 32:21-8, 1999
antidepressants and neuroleptics in
27) Degner D, Grohmann R, Kropp S,
the management of terminally ill
Ruther E, Bender S, Engel RR, Schmidt
children: a report on three cases. J Am
LG. Sever adverse drug reactions of
Acad Child Psychiatry. 24:487-9, 1985
antidepressants: results of the German
23) Lipsey JR, Robinson RG, Pearlson GD,
multicenter drug surveillance program
Rao K, Price TR. Nortriptyline
AMSP. Pharmacopsychiat. 37:S39-S45,
treatment of post-stroke depression: a
2004
double-blind study. Lancet. 297-300,
28) Furukawa TA, Streiner DL, Young LT.
1984
Is antidepressant-benzodiazepine
24) Schifano F, Garbin A, Renesto V, De
combination therapy clinically
Dominicis MG, Trinciarelli G,
useful? A meta-analytic study. J
Silvestri A, Magni G. A double-blind
Affenct Disord. 65:173-7, 2001
s disease.