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(57)【要約】 【課 題】各種疼痛及びかゆみの抑制に非常に有効であって
JP 2005-8599 A 2005.1.13 (57) 【 要 約 】 【課 題】各種疼痛及びかゆみの抑制に非常に有効であって、その作用効果において優 れた即効性及び持続性を示し、良好な保存安定性及び製剤均一性を有し、改善された経粘 膜あるいは経皮吸収性を有し、副作用がない、あるいは低濃度で有効である塩基性オキセ サゼイン局所麻酔薬を提供すること。 【解決手段】塩基性オキセサゼイン又はその塩が、脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン 脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、 ポリオール類、高級アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、ポリグリセリン脂肪酸 エステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソル ビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレ ンアルキルエーテル類、蜜蝋、クロタミトン、酢酸トコフェロール、精製ラノリン及びト リベノシドから選ばれる１種又は２種以上の医薬上許容しうるキャリアに溶解されている ことを特徴とする局所麻酔組成物。 【選択図】 なし 10 (2) JP 2005-8599 A 2005.1.13 【特許請求の範囲】 【請求項１】 塩基性オキセサゼイン又はその塩が、脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン脂肪酸エステ ル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポリオール類 、高級アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸 エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエ ーテル類、蜜蝋、クロタミトン、酢酸トコフェロール、精製ラノリン及びトリベノシドか ら選ばれる１種又は２種以上の医薬上許容しうるキャリアに溶解されていることを特徴と する局所麻酔組成物。 10 【請求項２】 さらに副腎皮質ステロイドを含有することを特徴とする請求項１に記載の局所麻酔組成物 。 【請求項３】 塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうるキャリアに対して０．１∼１０質 量％配合されていることを特徴とする請求項１に記載の局所麻酔組成物。 【請求項４】 キャリアが炭化水素を含まないことを特徴とする請求項１に記載の局所麻酔組成物。 【請求項５】 脂肪酸トリグリセリド類が、ハードファット、カカオ脂、オリーブ油、ゴマ油、大豆油及 20 び中鎖脂肪酸トリグリセリドから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求 項１に記載の局所麻酔組成物。 【請求項６】 グリセリン脂肪酸エステル類が、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセ リル、モノオレイン酸グリセリル及びモノイソステアリン酸グリセリルから選ばれる１種 又は２種以上であることを特徴とする請求項１に記載の局所麻酔組成物。 【請求項７】 ソルビタン脂肪酸エステル類が、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタ ン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタ ン、セスキオレイン酸ソルビタン及びセスキイソステアリン酸ソルビタンから選ばれる１ 30 種又は２種以上であることを特徴とする請求項１に記載の局所麻酔組成物。 【請求項８】 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類が、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２０）硬化 ヒマシ油、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油及びＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油から選ばれる１ 種又は２種以上であることを特徴とする請求項１に記載の局所麻酔組成物。 【請求項９】 ポリオール類が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び１，３−ブチレン グリコールから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１に記載の局所 麻酔組成物。 【請求項１０】 40 高級アルコール類が、セタノール及び／又はヘキシルデカノールであることを特徴とする 請求項１に記載の局所麻酔組成物。 【請求項１１】 局所麻酔組成物が軟膏、坐剤、ゲル、ローション、クリーム、乳剤、液剤又はスプレー剤 であることを特徴とする請求項１∼１０のいずれかに記載の局所麻酔組成物。 【請求項１２】 直腸内、膣内及び口腔内のいずれかの粘膜に投与することを特徴とする請求項１∼１１の いずれかに記載の局所麻酔組成物。 【請求項１３】 肛門、膣及び口部周辺の損傷部位、それらの術後創又はそれらの疾患に適用することを特 50 (3) JP 2005-8599 A 2005.1.13 徴とする請求項１∼１１のいずれかに記載の局所麻酔組成物。 【請求項１４】 局所麻酔組成物を痔疾患の疼痛又はかゆみに適用することを特徴とする請求項１∼１１の いずれかに記載の局所麻酔組成物。 【請求項１５】 口内炎、歯周病又は虫歯の疼痛に適用することを特徴とする請求項１∼１１のいずれかに 記載の局所麻酔組成物。 【請求項１６】 手術、抜歯又は処置前後の疼痛の防止に適用することを特徴とする請求項１∼１１のいず れかに記載の局所麻酔組成物。 10 【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】 本発明は、塩基性オキセサゼイン又はその塩が、脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン脂 肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポ リオール類、高級アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、ポリグリセリン脂肪酸エ ステル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン アルキルエーテル類、蜜蝋、クロタミトン、酢酸トコフェロール、精製ラノリン及びトリ ベノシドから選ばれる１種又は２種以上の医薬上許容しうるキャリアに溶解されているこ 20 とを特徴とする局所麻酔組成物に関する。 【０００２】 【従来の技術】 局所麻酔剤は、痔疾患、口内炎、歯周病、虫歯、抜歯あるいは手術等による粘膜や皮膚等 の局所的なかゆみや疼痛を処置するために用いられている。代表的な局所麻酔薬としては リドカインが知られているが、リドカインは即効性に優れてはいるものの、抗不整脈作用 を有しており、その用法によってはショック等の重篤な副作用をもたらす懸念がある。ま た、リドカインが表面麻酔効果を発揮する時間は凡そ２時間程度と短く、充分なる持続的 な疼痛効果が期待できない。そのため、リドカインよりも安全性が高く、かつ持続時間も 長い局所麻酔薬を配合した製剤の開発が望まれている。 30 【０００３】 また、局所麻酔剤として塩基性オキセサゼインが配合された皮膚外用剤としては、「欠損 皮膚を除く皮膚の表面より内側の疼痛を治療するための、塩基性オキセサゼインを有効成 分とする皮膚外用剤」が知られている（特許文献１）。しかしながら、この皮膚外用剤は 、欠損皮膚を除く皮膚の表面より内側の疼痛、例えば帯状ヘルペス痛を治療することを目 的としており、その適用が限定されている。 さらに、「遊離塩基型のオキセサゼインが、これと相容しない生体付着性分散媒体中に分 散されてなる鎮痛組成物」に関する発明が知られている（特許文献２）。しかしながら、 この鎮痛組成物においては、主成分である塩基性オキセサゼインが溶解されておらず、分 散されているので患部からの吸収性や保存条件によっては製剤中の薬物の含量が不均一と 40 なり、期待した有効性が発揮できないことがある。 【０００４】 直腸の局所的疾患である痔疾患には、痔核、裂肛等があり、患部の痛み、かゆみ、腫れ、 出血等を伴い、特に患部の疼痛は患者に極度の苦痛を与える。従来の痔疾用剤には、坐剤 または軟膏剤等に局所麻酔剤を単独で配合して用いている製品があるが、その効果は一般 的に比較的短時間で消失し充分とはいえない。また、切傷、すり傷、かき傷、にきび、と びひ、面ちょう等の皮膚上の創傷面、あせも、ただれ、かぶれ、じんましん、虫刺され、 水虫、たむし等の疾患、あるいは抜歯、手術等に伴う局所的な痛み及びかゆみの緩解は、 患者の苦痛を軽減するとともに、その痛み及びかゆみを回避するために爪または外的因子 により疾患部を損傷させる行為を抑制する上で重要であり、これらの目的で局所麻酔剤を 50 (4) JP 2005-8599 A 2005.1.13 配合した製剤が使用されているが、その効果は通常短時間で消失することから充分とは言 えない。 【０００５】 【特許文献１】特開２００２−９７１３４ 【特許文献２】特開平１１−１２１６９ 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】 本発明は、各種疼痛及びかゆみの抑制に非常に有効であって、その作用効果において優れ た即効性及び持続性を示し、良好な製剤均一性を有し、改善された経粘膜あるいは経皮吸 収性を奏し、あるいは低濃度で有効であるオキセサゼイン局所麻酔薬を提供することを目 10 的とする。 【０００７】 【課題を解決するための手段】 本発明者等は上記問題を解決するため鋭意研究を行った結果、有効成分である塩基性オキ セサゼイン又はその塩を特定のキャリアに溶解させることにより、優れた上記特性を有す る局所麻酔組成物が得られることを見出して本発明を完成した。 【０００８】 すなわち、本発明は、 （１）塩基性オキセサゼイン又はその塩が、脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン脂肪酸 エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポリオ 20 ール類、高級アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、ポリグリセリン脂肪酸エステ ル類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン 脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアル キルエーテル類、蜜蝋、クロタミトン、酢酸トコフェロール、精製ラノリン及びトリベノ シドから選ばれる１種又は２種以上の医薬上許容しうるキャリアに溶解されていることを 特徴とする局所麻酔組成物、 （２）さらに副腎皮質ステロイドを含有することを特徴とする上記（１）に記載の局所麻 酔組成物。 （３）塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうるキャリアに対して０．１∼ １０質量％配合されていることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、 30 （４）キャリアが炭化水素を含まないことを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成 物、 （５）脂肪酸トリグリセリド類が、ハードファット、カカオ脂、オリーブ油、ゴマ油、大 豆油及び中鎖脂肪酸トリグリセリドから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とす る上記（１）に記載の局所麻酔組成物、 （６）グリセリン脂肪酸エステル類が、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸 グリセリル、モノオレイン酸グリセリル及びモノイソステアリン酸グリセリルから選ばれ る１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、 （７）ソルビタン脂肪酸エステル類が、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソ ルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソ 40 ルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン及びセスキイソステアリン酸ソルビタンから選ば れる１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、 に関する。 【０００９】 また、本発明は、 （８）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類が、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（２０ ）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油及びＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油から選ば れる１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、 （９）ポリオール類が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び１，３−ブ チレングリコールから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする上記（１）に記 50 (5) JP 2005-8599 A 2005.1.13 載の局所麻酔組成物、 （１０）高級アルコール類が、セタノール及び／又はヘキシルデカノールであることを特 徴とする上記（１）に記載の局所麻酔組成物、 （１１）局所麻酔組成物が軟膏、坐剤、ゲル、ローション、クリーム、乳剤、液剤又はス プレー剤であることを特徴とする上記（１）∼（１０）のいずれかに記載の局所麻酔組成 物、 （１２）直腸内、膣内及び口腔内のいずれかの粘膜に投与することを特徴とする上記（１ ）∼（１１）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、 （１３） 肛門、膣及び口部周辺の損傷部位、それらの術後創又はそれらの疾患に適用す ることを特徴とする上記（１）∼（１１）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、 10 （１４） 局所麻酔組成物を痔疾患の疼痛又はかゆみに適用することを特徴とする上記（ １）∼（１１）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、 （１５） 口内炎、歯周病又は虫歯の疼痛に適用することを特徴とする上記（１）∼（１ １）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、 （１６）手術、抜歯又は処置前後の疼痛の防止に適用することを特徴とする上記（１）∼ （１１）のいずれかに記載の局所麻酔組成物、 に関する。 【００１０】 【発明の実施の形態】 本発明における局所麻酔剤の有効成分である塩基性オキセサゼインは、化学名を２，２′ 20 −［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］ビス［Ｎ−（１，１−ジメチル−２−フェニルエ チル）−Ｎ−メチルアセトアミド］と称し、日本薬局方解説書によればコカインの５００ 倍、プロカインの４０００倍の強い麻酔作用を持つ化合物として知られている。塩基性オ キセサゼインを配合した内服薬（錠剤、顆粒）が、食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、過 敏性大腸炎等の疾患に伴う疼痛等に有効な胃粘膜局所麻酔剤として市販されている。 【００１１】 塩基性オキセサゼインには、強酸性下でも活性が維持されるという、他の局所麻酔薬にみ られないユニークな特性がある。局所麻酔薬のなかには、酸性下で薬効の低下または消失 を来たすものが多い。これは、個々の薬剤のｐＫａに起因して周囲環境のｐＨが下がると イオン化する分子の割合が高まり細胞膜透過性が低下するからであり、多くの局所麻酔薬 30 はｐＨ４∼８の範囲でしか薬効を示さない。これに対して塩基性オキセサゼインは、元来 が弱塩基性であってイオン化しにくく、ｐＨ１．０∼２．０の強酸性下でも遊離塩基型を 維持して活性を示すことが知られている。前記したように塩基性オキセサゼインを配合し た経口剤（錠剤、顆粒）が、食道炎、胃炎、胃・十二指腸潰瘍、過敏性大腸炎等の疾患に 伴う疼痛等に有効な胃粘膜局所麻酔剤として市販されているが、経口剤以外の剤型による 塩基性オキセサゼインの実用化はまだ成功を見ていない。これは、塩基性オキセサゼイン が水に難溶であり使い難いことに起因すると考えられる。 【００１２】 本発明の塩基性オキセサゼイン局所麻酔組成物は、有効成分である塩基性オキセサゼイン 又はその塩（例えば塩酸塩）が医薬上許容しうるキャリアに溶解されていることを特徴と 40 する。 当該局所麻酔組成物は、その剤型に応じ、それ自体公知の方法で製造することができるが 、塩基性オキセサゼイン又はその塩を医薬上許容しうるキャリアに溶解させてから所望の 剤型に成型することが好ましい。塩基性オキセサゼイン又はその塩をキャリアに溶解する 場合には、使用するキャリアの種類によって変わりうるが、一般に加温下、好ましくは約 ６０∼７５℃で溶解するのがよい。 【００１３】 塩基性オキセサゼイン又はその塩の溶解に使用する医薬上許容しうるキャリアとしては、 塩基性オキセサゼイン又はその塩を、必要ならば加温下、溶解できるものであって、室温 に冷却した場合、有効成分がキャリア中に析出してこないものであれば特に制限はなく、 50 (6) JP 2005-8599 A 2005.1.13 例えば脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステ ル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポリオール類、高級アルコール類、脂肪酸エ ステル類、脂肪酸類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレングリセリン 脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリ コール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、蜜蝋、クロタミトン 、酢酸トコフェロール、精製ラノリン及びトリベノシドが挙げられる。これらのキャリア は、単独で、あるいは２種以上の混合物として使用することができる。なお、これらのキ ャリアは、市販されているものも使用することができる。また、炭化水素キャリア、例え ば白色ワセリン、流動パラフィン等を高濃度で含有していると塩基性オキセサゼインの結 晶が析出してくることがあるので、本発明組成物は、医薬上許容しうるキャリアにはその 10 ような炭化水素のキャリアを含有していないことを一つの特徴としている。 【００１４】 脂肪酸トリグリセリド類の具体例としては、ハードファット（例えば、商品名：イソカカ オＭＯ５Ｒ）、カカオ脂、オリーブ油、ゴマ油、大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例 えば、商品名：ミグリオール８１２、ココナードＭＴ；花王製）等が挙げられる。 【００１５】 グリセリン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノミリスチン酸グリセリル（例えば、 商品名：ＭＧＭ、ニッコール製）、モノステアリン酸グリセリル（例えば、商品名：ＭＧ Ｓ−Ｂ、ＭＧＳ−Ｆ２０、ＭＧＳ−Ｆ７５；ニッコール製）、モノオレイン酸グリセリル （例えば、商品名：ＭＧＯ；ニッコール製）、モノイソステアリン酸グリセリル（例えば 20 、商品名：ＭＧＯＩＳ；ニッコール製）等が挙げられる。 【００１６】 ソルビタン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノラウリン酸ソルビタン（例えば、商 品名：ＳＬ−１０；ニッコール製）、モノパルミチン酸ソルビタン（例えば、商品名：Ｓ Ｐ−１０；ニッコール製）、トリステアリン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＳ−３０ ；ニッコール製）、モノオレイン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＯ−１０；ニッコー ル製）、トリオレイン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＯ−３０；ニッコール製）、セ スキオレイン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＯ−１５Ｒ；ニッコール製）、セスキイ ソステアリン酸ソルビタン（例えば、商品名：ＳＩ−１５Ｒ；ニッコール製）等が挙げら れる。 30 【００１７】 ポリオキシエチレン硬化ひまし油類の具体例としては、ＰＯＥ（５）硬化ヒマシ油（例え ば、商品名：ＨＣＯ−５；ニッコール製）、ＰＯＥ（２０）硬化ヒマシ油（例えば、商品 名：ＨＣＯ−２０；ニッコール製）、ＰＯＥ（４０）硬化ヒマシ油（例えば、商品名：Ｈ ＣＯ−４０；ニッコール製）、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油（例えば、商品名：ＨＣＯ− ６０；ニッコール製）等を挙げることができる。 【００１８】 ポリオール類の具体例としては、２個以上の水酸基を有する化合物が挙げられ、例えばプ ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール等が挙げら れる。 40 【００１９】 高級アルコール類の具体例としては、例えばセタノール、ヘキシルデカノール等が挙げら れる。 【００２０】 脂肪酸エステル類の具体例としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソイプ ロピル等が例示される。 【００２１】 脂肪酸類の具体例としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等が挙げられる 。 【００２２】 50 (7) JP 2005-8599 A 2005.1.13 ポリグリセリン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノオレイン酸ジグリセリル（例え ば、商品名：ＤＧＭＯ−Ｃ；ニッコール製）、モノオレイン酸ヘキサグリセリル（例えば 、商品名：Ｈｅｘａｇｌｙｎ １−Ｏ；ニッコール製）、モノラウリン酸デカグリセリル （例えば、商品名：Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｌ；ニッコール製）、モノオレイン酸デカグ リセリル（例えば、商品名：Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−Ｏ；ニッコール製）、モノリノール 酸デカグリセリル（例えば、商品名Ｄｅｃａｇｌｙｎ １−ＬＮ；ニッコール製）、ペン タオレイン酸デカグリセリル（例えば、商品名Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５−Ｏ；ニッコール製 ）、デカオレイン酸グリセリル（例えば、商品名Ｄｅｃａｇｌｙｎ １０−Ｏ；ニッコー ル製）等が挙げられる。 【００２３】 10 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノステアリン酸Ｐ ＯＥ（５）グリセリル（例えば、商品名：ＴＭＧＳ−５；ニッコール製）、モノオレイン 酸ＰＯＥ（１５）グリセリル（例えば、商品名：ＴＭＧＯ−１５；ニッコール製）、等が 挙げられる。 【００２４】 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類の具体例としては、モノステアリン酸Ｐ ＯＥ（２０）ソルビタン（例えば、商品名：ＴＳ−１０；ニッコール製）、モノオレイン 酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（例えば、商品名：ＴＯ−１０Ｍ；ニッコール製）等が挙げ られる。なお、括弧内の数値は酸化エチレンのモル付加数を意味する。 【００２５】 20 ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類の具体例としては、モノステアリン酸ポリエチ レングリコール（２ＥＯ）（例えば、商品名：ＭＹＳ−２、ニッコール製）、モノステア リン酸ポリエチレングリコール（１０ＥＯ）（例えば、商品名：ＭＹＳ−１０、ニッコー ル製）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）（例えば、商品名：ＭＹ Ｓ−４０、ニッコール製）、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（２ＥＯ）（例えば 、商品名：ＭＹＯ−２、ニッコール製））等が挙げられる。 【００２６】 ポリオキシエチレンアルキルエーテル類の具体例としては、ＰＯＥ（２）ラウリルエーテ ル（例えば、商品名：ＢＬ−２；ニッコール製）、ＰＯＥ（４．２）ラウリルエーテル（ 例えば、商品名：ＢＬ−４．２；ニッコール製）、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル（例え 30 ば、商品名：ＢＬ−９ＥＸ；ニッコール製）、ＰＯＥ（２）セチルエーテル（例えば、商 品名：ＢＣ−２：ニッコール製）、ＰＯＥ（７）セチルエーテル（例えば、商品名：ＢＣ −７；ニッコール製）、ＰＯＥ（２５）セチルエーテル（例えば、商品名：ＢＣ−２５Ｔ Ｘ；ニッコール製）等が挙げられる。 【００２７】 上記キャリアのうち、好ましいキャリアとしては、脂肪酸トリグリセリド類、グリセリン 脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ひまし油類、 ポリオール類、高級アルコール類、蜜蝋、クロタミトン、精製ラノリン、酢酸トコフェロ ール及びトリベノシド等が挙げられる。 また、有効成分である塩基性オキセサゼイン又はその塩が、医薬上許容しうるキャリアに 40 対して、一般に約０．１∼１０質量％配合され、好ましくは約０．２５∼２．５質量％で ある。 【００２８】 本発明の局所麻酔組成物には、局所麻酔剤以外の薬物を１種又はそれ以上配合することが できる。そのような薬物は特に制限されるものではないが、例えば、抗炎症作用を有する 副腎皮質ステロイドであるプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾ ロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾ ンまたはグリチルレチン酸等を、ビタミン剤である酢酸トコフェロール、酢酸レチノール 、パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェノール、塩酸ピリドキシン、塩酸ピリドキ サミン、リン酸ピリドキサミン、塩酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサール、リボフラ 50 (8) JP 2005-8599 A 2005.1.13 ビンまたは酪酸リボフラビン等を、消炎解熱鎮痛剤としてアスピリン、アセトアミノフェ ン、フェナセチン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、メフェナム酸、アミ ノピリンまたはイブプロフェン等を、鎮痒、創傷治癒剤である塩化リゾチーム、アラント インまたはアルクロキサ等を、サルファ剤であるスルファジアジン、スルフィソミジン、 スルフィソミジンナトリウムまたはホモスルファミン等を、抗生物質または抗真菌剤であ るエリスロマイシン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイ クリン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸カ ナマイシン、クロトリマゾール、ミコナゾールまたは硝酸ミコナゾール等を、及び／又は 殺菌剤であるアクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフ ェノール、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化ベルベリン、塩化ベンザル 10 コニウム、セトリミド、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン液、フェノ ールまたはレゾルシン等を配合することができる。これらの局所麻酔薬以外の薬効成分の うち、好ましいのは抗炎症作用を有する副腎皮質ステロイド、特に好ましいのは酢酸プレ ドニゾロンである。痔疾患は痛み・痒みの症状以外に腫れや出血といった症状を伴うこと から、腫れと出血を緩和させることが期待できる酢酸プレドニゾロンとオキセサゼインと の併用は、痔疾患の治療に効果的である。 【００２９】 本発明の局所麻酔組成物の剤型としては、直腸内、膣内及び口腔内のいずれかの粘膜ある いは皮膚に、さらに詳しくは肛門、膣及び口部周辺の損傷部位、それらの術後創又はそれ らの疾患（例えば痔疾、口内炎、歯周病、虫歯など）に適用可能なものであれば特に限定 20 されるものではないが、軟膏、坐剤、ゲル、ローション、クリーム、乳剤、液剤、スプレ ー剤等の形態が挙げられ、好ましいのは軟膏又は坐剤である。 【００３０】 これらの製剤は、その剤型に応じて適宜、製造することができる。例えば、軟膏あるいは 坐剤を製造する場合、医薬上許容しうるキャリアと塩基性オキセサゼイン又はその塩を混 合し、加温（約６０∼７５℃）して両成分を溶解した後、該溶液を室温まで冷却し、適宜 成型することによって製造できる。また、ゲル、ローション、クリーム剤、乳剤、液剤、 スプレー剤を製造する場合も、上記キャリアと塩基性オキセサゼイン又はその塩の溶解液 を適宜、それ自体公知の方法で成型して目的の製剤とすることができる。さらに必要に応 じて、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、保湿剤、防腐剤、粘凋化剤、界面活性剤、溶媒などを適 30 宜添加してもよい。 【００３１】 こうして得られる本発明の局所麻酔組成物は、有効成分である塩基性オキセサゼイン又は その塩が医薬上許容しうるキャリアに溶解された状態で製剤化されているので、有効成分 が安定かつ均一な状態で存在する。そのため、こうした組成物を局所に適用した場合、局 所の粘膜や皮膚の表面に有効成分を均一に接触させることができるので、従来技術の分散 製剤と異なり、吸収や作用発現の遅速、持続時間などを制御するのが容易となる。これに より、本発明の局所麻酔組成物は局所麻酔作用の即効性かつ持続性、製剤保存安定性及び 均一性、改善された経粘膜及び経皮吸収性、副作用がない、あるいは低濃度での薬効発揮 という多くの優れた特性を有する。 40 【００３２】 本発明の局所麻酔組成物中の塩基性オキセサゼイン又はその塩の含有量は、患者の症状、 剤型等によって、適宜選択可能であるが、一般に約０．２５∼５質量％、好ましくは、約 ０．５∼２．５質量％である。軟膏の場合、成人に対して１日１∼２回、適量を患部に塗 布すればよく、また坐剤の場合は、１回１個を、１日１∼２回肛門内に挿入して使用する ことができる。 【００３３】 本発明の好ましい局所麻酔組成物としては軟膏が例示され、その好ましい組成は、軟膏約 １００ｇ当たり、塩基性オキセサゼイン約０．５∼２．５ｇ、酢酸プレドニゾロン約０． ０３∼０．２ｇ、パルミチン酸デキストリン約４∼１０ｇ、メチルポリシロキサン約０． 50 (9) JP 2005-8599 A 2005.1.13 ０３∼０．１５ｇ及び中鎖脂肪酸トリグリセリド約８７．１５ｇ∼９５．４４ｇである。 【００３４】 また、本発明の好ましい局所麻酔組成物としては坐剤が例示され、その好ましい組成は、 坐剤１個（１．７５ｇ）当たり、塩基性オキセサゼイン約８．７５∼４３．７５ｍｇ、酢 酸プレドニゾロン約０．５∼３．５ｍｇ、クロタミトン約８．７５∼８７．５ｍｇ、トリ ステアリン酸ソルビタン約１５∼１４０ｍｇ及びハードファット約１４７５．２５∼１７ １７ｍｇである。 【００３５】 【実施例】 以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるも 10 のではない。 【００３６】 実施例１ 塩基性オキセサゼイン（０．５ｇ）とパルミチン酸デキストリン（６ｇ）を室温下で中鎖 脂肪酸トリグリセリド（９３．５ｇ）に分散し、９０℃に加温して塩基性オキセサゼイン とパルミチン酸デキストリンを溶解したのち、室温にまで冷却して０．５％（ｗ／ｗ）溶 解型の塩基性オキセサゼイン軟膏を得た。 【００３７】 実施例２ 塩基性オキセサゼイン（１ｇ）とパルミチン酸デキストリン（６ｇ）を室温下で中鎖脂肪 20 酸トリグリセリド（９３ｇ）に分散し、９０℃に加温して塩基性オキセサゼインとパルミ チン酸デキストリンを溶解したのち、室温にまで冷却して１％（ｗ／ｗ）溶解型の塩基性 オキセサゼイン軟膏を得た。 【００３８】 実施例３ 30 【００３９】 ［製造方法］ 塩酸オキセサゼインを中鎖脂肪酸トリグリセリドに加えて６０℃に加温して溶解し、この 液を４０∼５０℃に冷やし、パルミチン酸デキストリンを加えて均一に分散した。これを ９０℃まで加温して溶解し、７０℃付近まで冷却する。別に一部の中鎖脂肪酸トリグリセ リドを７０℃に加温して酢酸プレドニゾロンを均一に分散し、先の液にこれを加えて均一 に混和し、メチルポリシロキサンを消泡剤として加えた。これを７０℃から５０℃付近ま で攪拌しながら冷却し、軟膏チューブに充填し、室温で冷却して上記組成の軟膏を得た。 ［用法用量］ １日１∼２回、適量を患部に塗布する。 【００４０】 実施例４ 40 (10) JP 2005-8599 A 2005.1.13 10 【００４１】 ［製造方法］ クロタミトン、トリオレイン酸ソルビタン、一部のハードファットを６０℃に加温して混 和し、これに塩基性オキセサゼインを加えて溶かした。予め６０℃に加温したハードファ ットの一部を用いて酢酸プレドニゾロンを均一に分散して、先の液に加えて均一に攪拌し 、これを坐剤の型に流し込み冷却して固化させて上記組成の坐剤を得た。 ［用法用量］ １日１∼２回、１個を肛門内に挿入する。 【００４２】 実施例５∼２４ 種々の医薬上許容しうるキャリアに塩基性オキセサゼインを配合した実施例５∼２４及び 比較例１∼３を次表に示す。なお、表中、各成分の配合量はグラム単位である。 【００４３】 【表１】 20 (11) JP 2005-8599 A 2005.1.13 10 20 30 【００４４】 【表２】 40 (12) JP 2005-8599 A 2005.1.13 10 20 30 40 【００４５】 比較例１ パルミチン酸デキストリン（６ｇ）を室温下で流動パラフィン（９３．５ｇ）に分散し、 ９０℃に加温してパルミチン酸デキストリンを溶解させ、６０℃以下まで冷却した後に塩 基性オキセサゼイン（０．５ｇ）を加えて分散し、更に室温まで冷却した。 【００４６】 比較例２ 50 (13) JP 2005-8599 A 2005.1.13 パルミチン酸デキストリン（６ｇ）を室温下で流動パラフィン（９３ｇ）に分散し、９０ ℃に加温してパルミチン酸デキストリンを溶解させ、６０℃以下まで冷却した後に塩基性 オキセサゼイン（１ｇ）を加えて分散し、更に室温まで冷却した。 【００４７】 比較例３ 白色ワセリン（７４．５ｇ）を７０℃で加熱溶解し６０℃まで冷却したものに、予め室温 で流動パラフィン（２５ｇ）に塩基性オキセサゼイン（０．５ｇ）を分散し、この分散液 を先の液に混ぜ合わせ室温まで冷却した。 【００４８】 試験例１ 溶解性試験 10 各基剤にオキセサゼインを溶解した疎水性組成物とし、１週間２５℃で放置したときの状 態を試験した。 １週間後に顕微鏡によりオキセサゼインの結晶の有無を観察し、溶解状態にあるものを○ 、結晶として析出を認めたものを×として評価した。 【００４９】 【表３】 20 30 【００５０】 試験例２ 局所麻酔作用 実施例１、２及び比較例１、２についてモルモットの角膜反射を利用して表面麻酔作用試 験を行った。その結果、分散製剤である比較例１、２よりも溶解製剤である実施例１、２ 40 のほうが作用持続時間の延長が認められた。 【００５１】 試験方法 モルモットの右目角膜をマンドリン線で刺激し、反射があることを確認した後、被験物質 ２０ｍｇ／ｅｙｅをガラス棒を用いて角膜に塗布した。その後、塗布１時間後までは５分 間隔で、１∼８時間後までは１０分間隔、８時間以降は３０分おきに角膜をそれぞれ５回 刺激し、５回とも角膜反射が認められた時点まで測定をおこなった。５回とも反射が認め られるようになるまでの時間を作用持続時間として算出した。結果を次表に示す。なお、 表中、ＯＸＺは、オキセサゼインを表す。 【００５２】 50 (14) JP 2005-8599 A 2005.1.13 【表４】 10 【００５３】 試験例３ 含量均一性試験 実施例２、５、１１、１６及び比較例３について保存状態における含量均一性試験を実施 した。アルミニウム製軟膏チューブに充填したものを５０℃でキャップ部を下向きに１日 間保存したときのオキセサゼインの含量分布をＨＰＬＣを用いて測定した。軟膏チューブ の口側から先端、末端部として２箇所について測定を行いその差を比較した。 【００５４】 20 【表５】 測定はｎ＝３として行い、その平均値の差を求めた。 【００５５】 ＨＰＬＣ条件 30 測定条件 カラム：ステンレス管に平均粒子径５μｍのオクタデシルシリル化シリカゲルカラム Ｉ ．Ｄ．＝４．６×１５０ｍｍ カラム温度：４０℃ 移動相：ＰＢＳ（リン酸緩衝液）：アセトニトリル＝２：３、ｐＨ７．５ ただし、ＰＢＳは▲１▼１０ｍＭ ＫＨ２ ＰＯ４：▲２▼１０ｍＭ Ｋ２ ＨＰＯ４ ＝ １ ９：８１で混合する。微調整については、▲１▼又は▲２▼を加えることによりおこなう 。 ＲＴ：オキセサゼイン 約１０分 測定波長：２０８ｎｍ 【００５６】 【発明の効果】 本発明の局所麻酔剤は、各種疼痛及びかゆみの抑制に非常に有効である、その作用効果に おいて優れた即効性及び持続性を示す、良好な保存安定性及び製剤均一性を有する、改善 された経粘膜あるいは経皮吸収性を有する、副作用を起こさない、低濃度で有効である等 の優れた効果を有する。 40 (15) JP 2005-8599 A 2005.1.13 フロントページの続き 7 (51)Int.Cl. Ａ６１Ｋ ＦＩ 9/12 Ａ６１Ｋ テーマコード（参考） 9/12 Ａ６１Ｋ 31/573 Ａ６１Ｋ 31/573 Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/22 Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 15/02 Ａ６１Ｐ 15/02 Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 23/02 Ａ６１Ｐ 23/02 Ａ６１Ｐ 25/02 Ａ６１Ｐ 25/02 １０１ Ｆターム(参考) 4C076 AA01 AA06 AA09 AA12 AA17 AA24 BB22 BB29 BB30 CC01 CC16 CC17 DD07F DD34 DD37E DD38E DD45 DD46 DD52 DD58S DD69 EE23F EE27 EE32 EE38 EE53T EE54 EE55 FF11 FF12 FF15 FF16 FF51 FF52 4C086 AA01 AA02 DA10 MA03 MA05 MA17 NA14 ZA21 ZA66 ZA67 ZA81 ZA89 4C206 AA01 AA02 HA29 MA03 MA05 MA21 MA37 NA14 ZA21 ZA66 ZA67 ZA81 ZA89