静注剤から内服剤への移行

．
．
（
．
）： ∼ シンポジウム Ⅴ
＜致死性不整脈に対するアミオダロンの位置づけ＞
静注剤から内服剤への移行
―血中濃度からのアプローチ―
志 賀 剛＊
表１ アミオダロンおよびデスエチルアミオダロンの
組織内濃度
はじめに
AMD
（μg/g） DEA
（μg/g） AMD/DEA
アミオダロン静注剤は生物学的利用率が１０
０％と極
めて高く，集中治療や緊急治療が必要な患者に対する
確実な薬物投与を可能にした有用な薬剤である．しか
し，アミオダロンは脂溶性で分布容量が大きく，その
ほとんどが脂肪に沈着し，薬物動態が複雑である．
アミオダロンの静注後にはしばしば内服剤投与への
切り替えが行われるが，内服剤の生物学的利用率は３
１
∼６
５％とされ，消化管における吸収効率が悪い．この
ような背景から，静注剤による抗不整脈効果を維持し
たまま，どの時点で内服剤に移行すべきか，そして投
与量をどの程度に設定すべきかといった問題について
は，未だ一定の見解がない．
脂 肪
心 臓
心 室
骨 髄
肺
肝 臓
脾 臓
腎 臓
副 腎
甲状腺
リンパ節
骨格筋
精 巣
５７
０４
.
１
４７７
.
３８
.６
５
１３
.
２３
３３
.
１０
６６
.
２３
２４
.
１１
６９
.
８
８５
.
１２
１９
.
２
８０
.
４４
６６
.
２
１３
.
７
９１
.
１
１１１
.
１
１３９
.
５
２３９
.
８
８１３
.
４
５１１
.
１
５３８
.
３
５３６
.
９８２
.
１
８２５
.
３８６
.
２
２３６
.
０４
.６
２０
.５
０２
.０
０２
.６
０２
.６
０５
.８
０３
.５
０２
.９
２４
.５
０５
.５
０３
.５
AMD：アミオダロン，DEA：デスエチルアミオダロン．
（文献２より引用） デスエチル体の重要性
アミオダロンの分布容量は６６ L/kgと報告されてお
り，循環血中に入った薬物の大半は血管外の組織に分
このような経過から，デスエチル体の血中濃度は，
布してしまう．前述のとおりアミオダロンは脂溶性が
アミオダロンの効果発現に大きな役割を果たすことが
高く，多くが脂肪の豊富な組織に取り込まれるため，
推察される．アミオダロン内服中に死亡した患者の剖
心臓への分布は十分なのかという疑問が生じる．経口
検において，未変化体およびデスエチル体の組織内濃
投与では，初期負荷量４
０
０ mg/日の投与を開始した場
度を測定したところ，脂肪組織にはアミオダロンが豊
合に，心拍数低下やQT延長などの心電図変化がすぐ
富に含有されており，デスエチル体はその１/４程度で
に認められず，活性代謝物であるデスエチル体の血中
あった．しかし，心臓などの脂肪の比較的少ない組織
濃度が開始後７日目あたりで検出されるようになるこ
では，逆にデスエチル体の濃度が高く，心室では未変
とを経験する．一方，心疾患集中治療室
（CCU）などで
２）
化体の約２倍に達した
（表１）
．
８
００ mg/日の初期負荷投与を行うと，心拍数低下やQT
１）
延長とともに，デスエチル体検出の時期が早まる ．
健常人に対してアミオダロン単回静注を施行した国
内第Ⅰ相臨床試験では，静注終了直後に測定したデス
エチル体の血中濃度が５
０ ng/mL
（００
. ５μg/mL）
にも満
＊
T. Shiga：東京女子医科大学循環器内科
たなかった３）．しかし，長期的にはデスエチル体の分
―
（
760）―
第１
４回アミオダロン研究会講演集
持続静注
0.5 mç／kç／時
200 mç／日 内服
血中濃度（μç／mL）
2.0
1.5
1.0
0.5
アミオダロン
デスエチル体
0
Pre
4d
5d
6d
7d
8d
9d
20d
図１ アミオダロン静注（９６時間）から内服２０
０ mç/日へ移行した症例の経過
され，症例によっては効果の発現に１
０時間程度を要す
布様式も考慮する必要がある．
ることもある４）．しかし，デスエチル体の血中濃度は，
静注から内服への移行に伴う問題点
投与開始後４
８時間でも検出されないことが多い．この
アミオダロン静注剤は生物学的利用率が１０
０％であ
状況で２０
０ mg/日の内服剤投与に切り替えると，アミ
り，体格が異なっても，体重換算を行えば薬物動態に
オダロンの血中濃度が低下する一方でデスエチル体の
は差異が生じない．そこで当院では，輸液負荷が困難
濃度もなかなか上がらず，抗不整脈効果の低下が危惧
なCCU入室例などへの静注施行時に体重換算を行っ
される．持続静注から内服剤投与への移行はかくのご
ている．日本人の平均体重を６
０ kgとすれば，初期急速
とく難しい．
投与量の１２
５ mgはおよそ２∼２５
. mg/kg，維持投与時
の７５０ mg/５００ mL，
１
７ mL/時はおよそ０５
. mg/kg/時と
移行前の累積投与量に着目したアプローチ
換算できる．
そこでヒントとなったのが，持続静注を比較的長時
この投与法を適用された急性心筋梗塞患者の経過を
間にわたり継続した当院の事例である．本症例では９
６
例に挙げる．持続性心室頻拍に対して電気的除細動を
時間のアミオダロン持続静注を行ったが，３日後の時
行い，再発予防のためにアミオダロン静注を開始した．
点でデスエチル体の血中濃度が検出可能となった．４
初期急速投与は２５
. mg/kg/１
０分，持続静注は０５
. mg/
日間の静注を経て２
０
０ mg/日の内服に切り替えたとこ
kg/時で行った．新たに出現した心房頻拍には，１０
.
ろ，アミオダロンの血中濃度は急激な低下を示さず，
mg/kg/時への増量で対処した．こうして急性期の不
デスエチル体の血中濃度もある程度のレベルで維持さ
整脈を抑制できたことから，アミオダロン静注を２日
れ，不整脈の再発もなく内服剤投与に移行できた
（図
間で中止した．その際，
アミオダロン静注を４
８時間で中
．本症例の経過から，内服移行後の血中濃度は持続
１）
止すると，未変化体の血中濃度は１日で半分以下まで
静注の継続期間に左右されることが示唆される．
低下し，中止後３日目にはほとんど検出されなくなる．
アミオダロンの内服剤投与において推奨される４００
一方，不整脈の難治例では，心室頻拍や心室性期外
mg/日×１４日の初期負荷投与を行った場合，生物学的
収縮の抑制効果を維持しつつ，持続静注から内服剤投
利用率を５
０％と仮定すれば，体内に取り込まれる総量
与への切り替えを図る．持続静注中のアミオダロン血
は２８
, ００ mgである．一方，持続静注を２日で中止した
中濃度は，同一用量であっても一定にはならず安定し
場合の累積投与量は約１５
, ００ mgであり，体内に取り込
ない．特に静注開始直後には，循環血中に入った薬物
まれた総量は内服剤による初期負荷投与時の１/２程度
が脂肪組織へと取り込まれ，組織と循環血中がある程
にすぎない．それに対し，４∼５日の持続静注を行え
度平衡状態に至った時点で血中濃度が安定すると想定
ば，単純計算すると負荷投与時とほぼ同じ量に達し，
―
（
761）―
. 持続静注
0.5 mç／kç／時
血中濃度（μç／mL）
400 mç／日× 7 日間 内服
200 mç／日 内服
2.0
1.5
1.0
0.5
アミオダロン
デスエチル体
0
Pre
48h
3d
4d
5d
6d
7d
8d
16d
図２ アミオダロン静注
（４
８時間）から内服４０
０ mç/日×７日間を経て２
０
０ mç/日へ移行した
症例の経過
100 mç／日
内服
200 mç／日
内服
持続静注 0.5 mç／kç／時
血中濃度（μç／mL）
2.5 mç／kç
2.0
1.5
アミオダロン
1.0
0.5
デスエチル体
0
Pre
1h
2h
6h
12h
24h
48h
3d
4d
5d
図３ アミオダロン静注（７２時間）から内服２００ mç/日へ移行した症例の経過
−長期治療例に静注を追加した場合−
内服剤維持投与への円滑な移行が可能になると考えら
服剤への移行では，それまでの累積投与量が成否を左
れる．
右すると考えられる．
このような経験から，持続静注を２日で中止する場
合には４
００ mg/日で内服剤を開始し，７日間の負荷投
おわりに
与を経て２
０
０ mg/日に減量するのも方法である．その
アミオダロン静注剤から内服剤への移行について，
結果，アミオダロンとデスエチル体の血中濃度は治療
薬物動態の面から考察した．４
８時間のアミオダロン持
域で維持され，不整脈の再発もなく内服剤による維持
続静注から経口維持量２
００ mg/日に移行した場合は，
投与への移行が可能となった
（図２）
．一方，静注開始
未変化体およびデスエチル体の血中濃度が低下し，治
前からアミオダロン内服剤による治療を受けていた症
療域の濃度を維持できなかった．しかし，持続静注を
例の場合は，数日で持続静注を中止して２０
０ mg/日の
４∼５日以上にわたって継続すると，維持量の内服剤
内服剤による投与に切り替えても，デスエチル体の血
投与へ移行しても血中濃度をある程度保てる可能性が
中濃度を維持することが可能であり，内服剤への移行
ある．
に支障はなかった
（図３）
．このように，静注剤から内
持続静注期間が短いときは，７日程度にわたり内服
―
（
762）―
第１
４回アミオダロン研究会講演集
剤４００ mgの負荷投与を施行してから維持量に移行す
る方が望ましい．このような切り替えを行う際には，
未変化体の血中濃度のみならず，活性代謝物デスエチ
ル体の動態も参考になると考えられる．
文 献
１）志賀 剛，若海美智，松田直樹ほか：アミオダロン経
口投与導入時の初期負荷量と薬物動態．Prog Med ２０
０
１；２
１
（Suppl １）：１０８１―１０８５.
２）Hosaka F, Shiga T, Sakomura Y, et al：Amiodarone
distribution in human tissues after long―term therapy：a case of arrhythmogenic right ventricular car６.
diomyopathy. Heart Vessels ２０
０２；１６：１５４―１５
３）志賀 剛，笠貫 宏，田中孝典ほか：日本人における
体内薬物動態―国内第Ⅰ相臨床試験―．Prog Med ０.
２００
８；２
８
（Suppl １）：６６
７―６７
４）志賀 剛，高橋 敦，長嶋道貴ほか：アミオダロン静
注時の薬物動態と抗不整脈効果について―自験例から
５７.
の考察―．Prog Med ２０
０９；２
９
（Suppl １）：６
５２―６
―
（
763）―
. 質疑応答
（日本医科大学内科学講座教授） 座長／加藤 貴雄
（名古屋大学環境医学研究所心・血管分野（循環器）教授）
児玉 逸雄
（東京女子医科大学循環器内科） 演者／志賀 剛
児玉（座長） どうもありがとうございました．先生
度は保つべきだということですね．
のお考えを確認したいのですが，アミオダロンに期待
志賀 そうです．
される抗不整脈作用を得るため，あるいは催不整脈作
児玉 ほかにご質問やコメントはありますか．
用を回避するためには，アミオダロンや代謝物の血中
渡邉
（藤田保健衛生大）
心臓ではデスエチルアミオ
濃度をある程度のレベルに保つことが必要だとお考え
ダロンの濃度が高かったという剖検例のデータをご紹
でしょうか．
介いただきましたが，この症例の血中濃度はどの程度
志賀（演者） 臨床での経験に基づく印象なのですが，
だったのでしょうか．
私にはデスエチル体が重要であるように思われます．
志賀 １０年ほど前に経験したARVC
（催不整脈性右
心電図の経過を追っていても，何らかの変化が生じた
室心筋症）の患者さんで，亡くなる直前のデータでは
ときにはデスエチル体濃度が動いていますし，肺毒性
０５
. μg/mL前後です．
などの副作用に関しても，デスエチル体の影響はアミ
渡邉 生前の血中濃度はかなり低かったにもかかわ
オダロンそのものより強いほどです．良い面でも悪い
らず，長期間の内服継続で心臓には蓄積していたとい
面でも，デスエチル体が重要ではないかと考えていま
うことでしょうか．
す．
志賀 はい，そうです．
児玉 いまのところ，血中濃度と有効性や安全性の
渡邉 どうもありがとうございました．
関連については，はっきりとしたエビデンスが報告さ
児玉 ほかにはありませんか．では志賀先生，あり
れていませんが，先生のご経験から考えれば，血中濃
がとうございました．
―
（
764）―