2014-1201薬治3 排尿異常 泌尿器科 排尿異常・泌尿器科

病態生理
石橋賢一
2014‐1201薬治３
排尿異常 泌尿器科
排尿異常・泌尿器科
内尿道括約筋収縮(α1)と利尿筋弛緩(β)
陰部神経（体性神経）:外尿道括約筋収縮
過活動膀胱（overactive bladder; OAB）
大脳皮質から排尿を抑制
300mL以上尿が膀胱蓄積で尿意
蓄尿と排尿の相反する機能
下腹神経（交感）
骨盤神経（副交感）
膀胱出口閉塞（bladder outlet obstruction; BOO）
陰部神経（体性）
尿失禁
•
•
•
•
尿失禁
尿失禁：不随意に尿が漏れる
腹圧性尿失禁：労作時・運動時（くしゃみ咳）に失禁
切迫性尿失禁：尿意切迫感と失禁：過活動膀胱
切迫性尿失禁：尿意切迫感と失禁：過活動膀胱。
混合性尿失禁：尿意切迫感と運動・労作失禁
• 遺尿：上位中枢制御不十分で不随意に尿が出る：
睡眠中のは夜間遺尿（子供に多い）。
睡眠中のは夜間遺尿（子供に多い）
• 溢流性尿失禁（overflow incontinence）：慢性尿閉
による排尿障害で多量の尿が膀胱内圧を上昇させ、
尿意がなく無意識に持続的に少しずつ漏れ出る。
• 女性は加齢とともに、尿道括約筋、骨盤底筋
群の機能低下；蓄尿障害である尿失禁（腹圧
性尿失禁や切迫性尿失禁）が起やすい。
• 局所的な病態（膀胱癌、膀胱結石、尿路感染
局所的な病態（膀胱癌 膀胱結石 尿路感染
など）を除外する
• 過活動膀胱の原因は多彩であり、非神経因
性と神経因性に分類
• 神経因性には脳血管障害、神経変性疾患，
脊髄・脊椎疾患など
• 非神経因性には前立腺肥大症などの下部尿
路閉塞
尿が出にくい
排尿日記
50ml
尿失禁しやすい
•
•
•
•
{一過性尿失禁の原因｝
DIAPERS: DIAPERS:
Drug(薬剤性), Delirium（譫妄）
Infection(感染症), urinary(症状あり）
Atrophic vaginitis(萎縮性膣炎 女性ホルモン)
Atrophic vaginitis(萎縮性膣炎、女性ホルモン),
Psychological(う 病、譫妄、認知症）、
Psychological(うつ病、譫妄、認知症）、
Pharmaceutics
• Endocrine (高血糖、高Ca,）、excessive urine
高血糖 高
• Restricted mobility（運動制限）, Restricted mobility（運動制限）
p
( 秘)
• Stool impaction(便秘)
神経因性膀胱
• 膀胱や尿道を支配する中枢・末梢神経の障
害によって生じる排尿障害。
• 残尿が100ｍLを超えると尿路感染のリスク
• 500mLを超えると水腎症がおきやすい
• 膀胱は蓄尿と排尿という相反する機能
膀胱は蓄尿と排尿と う相 する機能
神経因性膀胱の症状
• 過活動型（蓄尿障害
過活動型（蓄尿障害：痙性、収縮性）；大脳、
痙性、収縮性）；大脳、
脊髄障害
• 低活動型（排出障害
低活動型（排出障害：低緊張性、弛緩性）：末
低緊張性 弛緩性） 末
梢神経障害
2014/12/1
頻尿
• 昼間頻尿：日中の排尿回数が多すぎる。
• 夜間頻尿：夜間に1回以上排尿のために起きる。
• 尿意切迫感：我慢困難な急に起こる抑えられない強い
尿意
頻尿の原因：
膀胱は、蓄尿時には緊張なく緩や
• 尿道狭窄
かに拡張しながら尿を溜め
かに拡張しながら尿を溜め、
• パーキンソン病 排尿時には力強く収縮し尿を余す
ことなく排泄
• 多尿
• 神経因性膀胱 下部尿路症状（lower urinary tract
symptoms; LUTS）：
• 膀胱炎
蓄尿症状 排尿症状 排尿後症状
蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状
• 骨盤部腫瘤
• 神経性
尿失禁の治療
治療方針
切迫性尿失禁（残尿50mL未満）
● 下部尿路リハビリテ
下部尿路リハビリテーション
ション : 膀胱（Kegel)訓練、バイオ
フィードバック、骨盤底筋訓練、ボツリヌス毒（数ヶ月間）、
InterStim System(仙髄刺激）、脛骨神経刺激（S2
System(仙髄刺激）、脛骨神経刺激（S2‐4)：刺激
4)：刺激
さける（コーヒー、アルコール、トマト）、計画排尿
● 薬物治療 : 抗コリン薬
腹圧性or混合性尿失禁（残尿50mL未満）
● 下部尿路リハビリテーション
部尿路
ビ
シ
: 骨盤底筋訓練(vaginal 骨盤底筋訓練
cones重り） 、膀胱（Kegel)訓練（8秒間収縮8回を3セット）、、
● 薬物治療 : α交感神経刺激薬、エストロゲン、α交感神経
刺激薬+エストロゲン
● 外科的治療
治療目標：腎機能保持・合併症予防・QOL維持
尿道留置カテ テルはできるだけ避ける
尿道留置カテーテルはできるだけ避ける
●蓄尿障害の治療：理学療法（骨盤底体操）・
●蓄尿障害の治療：理学療法（骨盤底体操）
抗コリン薬投与・β刺激薬、仙骨神経ブロッ
ク 尿道コラ ゲン注入術 人工括約筋埋込
ク・尿道コラーゲン注入術・人工括約筋埋込
み術・幹細胞を用いた再生治療。
●排尿障害の治療：コリン作動性薬物・α1遮断
薬 間欠的自己導尿 手圧排尿など
薬・間欠的自己導尿・手圧排尿など
併合症
• 尿路感染症・尿路結石:残尿の存在やカ
テ テルの留置が原因
テーテルの留置が原因。
• 膀胱尿管逆流（VUR）：機能的・器質的逆
流防 機構 破綻
流防止機構の破綻による。
。
• 萎縮膀胱：排尿筋の萎縮・変性・炎症に
よる壁の線維化。
• 性機能障害：勃起関係の神経障害
性機能障害 勃起関係の神経障害
• 膀胱肉柱形成・憩室
抗コリン薬
• オキシブチニン（ポラキス）口渇や１日３回投与
オキシブチニン（ポラキス）口渇や１日３回投与：テープ剤も
テ プ剤も
ある。
• プロピベリン（バップフォー）Ca拮抗作用も。
プロピベリン（バ プフ
） 拮抗作用も
• トルテロジン（デトルシトール）唾液腺より膀胱に選択
• ソリフェナシン（ベシケア）M3＞M1＞M2と膀胱選択
イミダフェナシン（ステ プラ）
• イミダフェナシン（ステープラ）
• 抗コリン作用と異なる作用（不明）で膀胱筋肉を直接弛緩：
フラボキサート（プラダロン）
• 抗コリン作用のある三環系抗うつ薬：、第三世代の抗うつ剤
のデ
のデュロキセチン（サインバルタ）：セロトニン・ノルアドレナ
キセチン（サインバルタ） セ ト ン ノルアドレナ
リン再取り込み阻害薬（SNRI）
• ムスカリン抑制作用：便秘、尿閉、頻脈、ドライマウス、ドラ
イアイ、視力、めまい、認知症、意識障害、消化不良
β3受容体刺激薬
低活動膀胱
• ミラベクロン（ベタニス）50mg190円
• β3受容体を活性化して、平滑筋の細胞内でアデニ
β3受容体を活性化して 平滑筋の細胞内でアデニ
ル酸シクラーゼが活性化し、cAMPの産生：細胞質
内Ca低下し、膀胱平滑筋の弛緩（伸展）
• 蓄尿、排尿に異常
蓄尿、排尿に異常：尿路感染、尿路結石、膀胱尿管逆流
尿路感染、尿路結石、膀胱尿管逆流
などの合併症。
• 薬物治療：コリンエステラーゼ阻害薬臭化ジスチグミン（ウ
ブレチド）
• 塩化ベタネコール（ベサコリン）ムスカリン受容体刺激
• ４週間程度の間歇導尿評価のあとで投与
• ブチリルコリンエステラーゼ
ブチリルコリンエステラ ゼ、グルクロン酸転移酵
グルクロン酸転移酵
素、チトクロムP450（CYP3A4）によって代謝される。
CYP2D6（フレカイニ プロパフェノン）の阻害作用や
CYP2D6（フレカイニ、プロパフェノン）の阻害作用や
P‐糖蛋白阻害作用がある。WBC低下、便秘、口渇
•
•
•
•
• 動物実験で生殖器委縮があり、生殖可能な患者へ
の投与は避ける
• 空腹時投与吸収↑：食後に投与（T1/2:36h)
腹圧性尿失禁の治療
薬物治療：
α刺激薬（エフェドリン）、スードエフェドリン、
β2刺激薬（クレンブテロール（スピロペント））、
三環系抗うつ薬（イミプラミン（トフラニール））デュロキセチ
ン（
ン（SNRI), エストロゲンクリーム
) スト ゲンクリ ム
• 海外：α刺激フェニルプロパノールアミン(100mg/1日2回)
• 骨盤底筋訓練法、Burch, Sling,TVT, Bulking agents(コラー
骨盤底筋訓練法
h l
lk
( ラ
ゲン）、ペッサリー（膣内挿入器具）
Burch法
2014/12/1
前立腺肥大症
Ｔ１－２
• 前立腺の良性過形成（ジヒドロテストステロン（平滑筋活
良
性化）が内腺細胞増殖とアポトーシス抑制）：老化
• 尿道周囲に肥大結節→下部尿路閉塞→下部尿路症状
• 前立腺肥大でα1受容体増加：α1受容体過剰刺激で前立
腺平滑筋過剰収縮→尿排出障害
• 好発年齢は40代から；黒人＞白人＞アジア人
加齢と共に筋肉機能衰えるが 膀胱機能の神経障害され
• 加齢と共に筋肉機能衰えるが、膀胱機能の神経障害され
る：80歳では80%が前立腺肥大症
• 60歳以上は半数が夜間頻尿と放尿力低下
• 症状：１）尿道閉塞：①機械的：圧迫、炎症浮腫、弾力性低
下から②機能的：α受容体（増加する）刺激で平滑筋収縮：
閉塞症状（排尿開始遅れ、排尿時間延長、尿線弱い、尿
線途絶、排尿終末時滴下、残尿、尿閉）
２）刺激症状（過活動膀胱）：排尿筋代償的肥大で頻尿、
切迫性尿失禁
前立腺肥大の症状
• 第1期（刺激期）：肥大した前立腺が尿道や膀胱を
圧迫し刺激するので 排尿しても すぐにまた行き
圧迫し刺激するので、排尿しても、すぐにまた行き
たくなる。夜間に２回以上トイレに起きる。急いでト
イレに行かないと漏れそうになる。
イレに行かないと漏れそうになる
• 第2期（残尿発生期）：肥大した前立腺のため尿道
が圧迫され細くなり トイレに立っても尿がなかな
が圧迫され細くなり、トイレに立っても尿がなかな
か出てこない。排尿をする時に息むことが必要に
なり また排尿しても途中で尿がとぎれてしまう
なり、また排尿しても途中で尿がとぎれてしまう。
• 第3期（慢性尿閉期）：さらに症状が進むと尿が全く
でなくなる尿閉がおきやすくなる とくに風邪薬 飲
でなくなる尿閉がおきやすくなる。とくに風邪薬、飲
酒などがきっかけになって突然出なくなる。尿が出
ないので、下腹部がパンパンに張って非常に苦しく
なる。
Tension-Free Vaginal Tape (TVT)
前立腺肥大症の危険因子
• 膀胱筋の機能低下：排尿力
（膀胱収縮力）低下して排尿
困難
• 硬く肥大した平滑筋；弾力
性低下：蓄尿障害で頻尿
• 前立腺肥大で前立腺部尿
道が狭くなり、排尿の勢い
が弱くなる（排尿困難）。
• 閉鎖で残尿増加；貯留可能
な膀胱尿量減少；頻尿に
• 尿閉で腎後性腎不全に進
展。
• 肥大した前立腺が膀胱頚
部（尿道）を圧迫刺激 頻尿
部（尿道）を圧迫刺激：頻尿
や尿意切迫感（刺激症状）
診断
・加齢
・男性ホルモン
男性ホルモン
・遺伝
・生活習慣病の有無
• 問診表（国際前立腺症状スコア）：合計点数が７点
以上
• 直腸診、超音波検査、尿流量測定 (排尿の勢いの
検査)、レントゲン検査（造影剤で腎臓への影響や
尿道の圧迫具合などを調べる）
• 残尿検査：排尿直後に膀胱内に存在する尿：残尿。
排尿後のカテーテルによる導尿、超音波による測
定。残尿が100mL以上は異常（年齢mL正常）。
• 排尿障害は症状のみで診断困難；超音波検査や
排尿検査
・前立腺の腫大（BPE）
・下部尿路の閉塞（BPO）
・下部尿路症状（LUTS
）
薬物療法：
治療方針
１：経過観察
症状軽症で 治療希望がない 日常生活OK
症状軽症で、治療希望がない、日常生活OK
２：薬物療法
排尿困難・前立腺肥大・過活動膀胱；α遮断薬／抗
男性ホルモン薬／５α還元酵素阻害薬／抗コリン
３：手術療法
薬物治療が不十分／症状重症／合併症ある；開放
手術／TURP／HoLEP
４：保存療法
生活指導／健康食品／尿道留置カテ テル
生活指導／健康食品／尿道留置カテーテル
30
① α1Ａ受容体遮断薬：効果（70%）1週間以内で現れ長く
つづく、前立腺不変：降圧作用でめまい、逆行射精、白内
づく 前立腺 変 降圧作用 めま
逆行射精 白内
障手術前に中止する(IFIS)：タムスロシン（ハルナール）、シ
ロドロン（ユリーフ）
ロドロン（ユリ
フ）、ナフトピジル（アビショット
ナフトピジル（アビショット・フリバス）
フリバス）
②抗男性ホルモン薬(５α還元酵素阻害）：腺組織を小さく（間
質に無効）>30g,PSP>1.5,効果発現は
質
効）
g,
,効果発現 2ヶ月後：血中
ヶ月後
中
PSA50%低下、勃起不全、肝障害の副作用：フィナステリド
(1型）,デュタステリド(1,2型）
③漢方薬 ノ ギリヤシ 少量タダラフ ル（
③漢方薬、ノコギリヤシ、少量タダラフィル（PDE5阻害薬は間
阻害薬は間
質増殖を阻害）,ボツリヌス毒
④過活動膀胱には抗コリン薬：残尿＞250mlには禁
①＋②が過活動膀胱に有効
手術：TURP（経尿道的前立腺切除術）、
手術：TURP（経尿道的前立腺切除術）
HoLEP
（ホルミウムレ ザ
（ホルミウムレーザー
による前立腺核出術
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
薬物治療薬： α１遮断薬
α１抑制：前立腺平滑筋拡張、尿道抵抗低下
１抑制 前立腺平滑筋拡張 尿道抵抗低下
即効性なので第一選択薬
前立腺α1A＞α1D＞α1Bの順、α1Aが主体
α1A前立腺肥大症平滑筋 α1Dも平滑筋 腺上皮
α1A前立腺肥大症平滑筋、α1Dも平滑筋、腺上皮
α1Bは血管に豊富；血圧低下や起立性低血圧
α1A親和性高く、α1B親和性低いα1遮断薬
タウスロシン（ハルナ ル ）
タウスロシン（ハルナール®）
ナフトピジル（フリバス®）
シロドシン（ユリーフ®）
ド
α1Aへの親和性が高い
親 性が高
プラゾシン（ミ プレス ）
プラゾシン（ミニプレス®）
５α還元酵素阻害薬
デュタステリド（アボルブ ）
デュタステリド（アボルブ®）
５α還元酵素阻害薬
デュタステリド（アボルブ®）
抗アンドロゲン薬
クロルマジノン（プロスタールＬ®）
アリルエストレノ ル（パ セリン ／ぺリアス ）
アリルエストレノール（パーセリン®／ぺリアス®）
インポテンツ（勃起障害）、消化器系障害、肝臓・
胆管系障害。効果発現まで数カ月
管系障害 効
ま 数
ホスホジエステラ ゼ 5阻害薬：前立腺間質細胞の
ホスホジエステラーゼ‐5阻害薬：前立腺間質細胞の
増殖抑制：長期作用型のタダラフィル
漢方 生薬 セル ルトン® エビプロスタット
漢方・生薬：セルニルトン®
ビプロスタ ト
前立腺
抗コリン薬；頻尿や尿意切迫感等の過活動膀胱に対
して：残尿増加、尿閉に注意
39
Erectile Dysfunction（ED）（勃起障害・勃起不全）
• ７０歳以上の1/3（肥満で２倍：減量で1/4改善）
• リスク：肥満、喫煙、アルコール：
心血管病と同じリスク（糖尿病 高血圧 脂質異
心血管病と同じリスク（糖尿病、高血圧、脂質異
常）：慢性腎臓病（CKD）睡眠時無呼吸症候群（SAS）
ホルモン（低性腺刺激ホルモン 甲状腺機能低下
ホルモン（低性腺刺激ホルモン、甲状腺機能低下、
高プロラクチン）：
骨盤照射や手術や外傷 神経疾患（認知症 脳卒
骨盤照射や手術や外傷：神経疾患（認知症、脳卒
中、麻痺）：下部尿路症状/前立腺肥大（LUTS/BPH）
精神疾患（不安 うつ ストレス）
精神疾患（不安、うつ、ストレス）
器質性：血管性（動脈性、海綿体性、混合性）、神経
性 解剖性 内分泌性
性、解剖性、内分泌性
心因性：９つのサブタイプ
• 薬剤性が1/4：抗精神病薬、麻薬、抗てんかん、降
圧薬、抗アンドロゲン）
PDE5阻害薬：
α遮断薬併用は注意
NTG併用禁忌
PDE5阻害薬に反応しない：
低テストステロン血症調べる
ＥＤおこす薬
①phosphodiesterase 5 (PDE‐5) 阻害薬：cGMP↑血管拡張；
シルデナフィル、バルデナフィルは容量依存性（内服後30
分で効果）、タダラフィル非依存性（16分ー24時間効果）
• 副作用：頭痛10%,, めまい、胸焼け、ほてり、鼻炎、失神、
視力障害（PDE‐6阻害:網膜色素変性症に禁忌）
• 併用禁忌：硝酸薬（低血圧）；CYP3A4代謝薬物で上昇
②Yohinbine=α2agonist:血液流出抑制
③Aloprostadil (PGE2)、 Papaverine
③Aloprostadil (PGE2)、
Papaverine‐phentolamineの海綿体
phentolamineの海綿体
（自己）注射か尿道挿入
④
④ペニス・ポンプやペニス装具（感染危険）
ス ポンプや
ス装具（感染危険）
⑤テストステロン補充（ゲルを皮膚に）：アンドロゲン不足
（libido低下、自然勃起低下、女性化乳房、体毛減少、睾
丸縮小、精子減少、骨密度低下、ほてり・発汗）で有効：副
作用モニターヘマトクリットとPSA：睡眠時無呼吸や前立腺
肥大や脂質異常も：長期使用で心血管系障害
日本で100 mg は無認可
2014/12/1
40
NAION（non‐arteritic anterior ischemic optic neuropathy:
optic neuropathy: 非動脈炎性前部虚血性視神経症）
• 突然の無痛性の視野欠損（多くは片側）
• 起床時に気づく。視神経乳頭浮腫
起床時に気づく 視神経乳頭浮腫
• 50歳以上の白人で年間2.3～10.2名/10万名
• リスクファクター：加齢，糖尿病，高血圧，心疾患，
脂質異常症
• 治療法、予防法も存在しない
前立腺癌
•
•
•
•
•
•
•
•
•
突発性難聴
• 56.6歳，88% が片側性で左右同数，
56 6歳 88% が片側性で左右同数
• PDE5阻害薬内服後24時間以内発症が66.7%
•
•
外腺部分腺癌：１/6人（１/30人死亡）増加中
５０歳からＰＳＡ・直腸診：１０年以上寿命あるまで
転移無：5年100% 10年91% 15年76%:転移で5年生存32%
転移無：5年100%,10年91%,15年76%:転移で5年生存32%
ＰＳＡ＞４ng/mlカットオフ：これ以下でも15%に癌：>10に？
リスク 高齢 黒人 家族歴 高脂肪食 セレ ウム 前立
リスク：高齢、黒人、家族歴、高脂肪食、セレニウム、前立
腺炎
初期に手術と放射線は同様に効果的
50%の再発は２年以内：術後5年は6‐12月おきにPSA検査
初期 ホ
初期はホルモン感受性：手術も薬も同様に去勢
感受性 手術も薬も 様 去勢
4‐6か月GnRHアゴニストとビカルタミド、エンザルタミド(非
ステロイド性抗アンドロゲン)、アビラテロン（テストステロン
イド性抗
ド ゲ
ビ
（
合成阻害）。
ホ
ホルモン不応性転移はドセタキセル、カバジタキセル治療
応性転移はド タキ
カバジタキ
治療
カボザンチニブで骨転移病変のc‐MET阻害
５０歳以上に
50%癌
死亡2%
頻度：死=8.6:1
Gleason7以上治療？
生検：2%感染、
生検：2%感染
0.2%敗血症
60%偽陽性
15%偽陰性
•高親和性テストステロン受容体阻害薬
高選択的経口17,20
20‐リアーゼ阻害薬
リア ゼ阻害薬
•高選択的経口17
•アピラテロン
５％
ＦＳＨで血管新生
アンタゴニスト：デガレリクス酢酸塩
•前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)抗原を標的
とする活性化免疫細胞製剤Sipuleucel T
とする活性化免疫細胞製剤Sipuleucel‐T
腎癌
排石うながす：飲水
Αブロッカー、ＣＣＢ
•
•
•
•
ＮＳＡＩＤ
非麻薬性
麻薬性
尿酸（菱形）酸性で結晶
•
•
•
•
•
•
術後10年以上たっても再発：晩期再発
術後
年
た
も 発 晩期 発
再発しても転移巣の手術で延命：肺転移
特殊な部位に転移：小腸、眼窩、鼻腔
固形癌だが免疫治療（インターフェロン：奏効率（が
固形癌だが免疫治療（インタ
フェロン：奏効率（が
んが縮小した割合）が1～2割）
原発巣を手術すると転移巣が縮小
早期癌でも腫瘍関連症候群：発熱、白血球増加、
肝機能異常（ stauffer症候群）：内科医の癌、
stauffer症候群）：内科医の癌
放射線像診断：4cm以下で、腎外側癌は部分切除
透析腎に高い発生率
早期に血管新生するも予後に無関係
明細胞癌が８０％：VHL‐HIF‐VEGF、PI3K‐AKT‐mTOR
58
2014/12/1
腎癌の分子治療薬
ユビキチンリガーゼ機能のVHL
61
チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ)：腫瘍縮小：共通の副作用：
手足症候群や高血圧、下痢
• 第一世代：ソラフェニブ（ネクサバール）「多形紅斑」脱毛、
第 世代 ソラフ ニブ（ネクサバ ル）「多形紅斑 脱毛
スニチニブ（スーテント）：甲状腺機能低下、血球減少、心
機能の低下 腸管穿孔
機能の低下、腸管穿孔
• 第二世代： VEGF阻害剤は血管新生のみを妨げる：アキシ
チ ブ（inkyta）CYP3A4/5代謝、パゾパ ブ：ＴＭＡ（腎炎
チニブ（inkyta）CYP3A4/5代謝、パゾパニブ：ＴＭＡ（腎炎
蛋白尿、内皮障害）
mＴＯＲ阻害薬：がん細胞では、mTORの働きが過剰となって
いるため、がんが際限なく成長：口内炎、間質性肺炎（副
が が
腎皮質ホルモン剤治療）、免疫抑制 ：cytostatic
• エベロリムス（アフィニトール）経口薬、テムシロリムス（トー
エベロリムス（アフィニト ル）経口薬 テムシロリムス（ト
リセル）注射薬： mTORには1型と2型あるが１型のみ抑制
VEGF阻害剤の次にmTOR阻害剤を使う
効果の指標のバイオマーカーがない
低栄養状態の細胞ではDEPTORは
mTORに直接結合してその活性を
抑制しているが，増殖因子の刺激
によりDEPTORはすみやかな分解
をうけmTOR複合体の活性化を誘導
•オートファジー抑制
63