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無侵襲的出生前遺伝学的検査である母体血中 cell-free DNA
「無侵襲的出生前遺伝学的検査である母体血中 cell-free DNA 胎児染色体検査 の遺伝カウンセリングに関する研究」に関する説明書 研究責任者： 所属：岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 職名：准教授 氏名：増山 寿 所属：岡山大学病院産科婦人科 職名：助教 氏名：瀬川友功 所属：岡山大学病院産科婦人科 職名：助教 氏名：早田 所属：岡山大学病院周産母子センター 職名：助教 氏名：延本悦子 所属：岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 大学院生（医師） 氏名：衛藤英理子 病態制御科学専攻病態機構学講座 産科婦人科学分野 研究分担者： 桂 病態制御科学専攻病態機構学講座 産科婦人科学分野 この説明書は，「無侵襲的出生前遺伝学的検査である母体血中 cell-free DNA 胎児染色 体検査の遺伝カウンセリングに関する研究」の内容について説明したものです。この研究 に参加するかどうかをお決めいただく際に，遺伝カウンセリングの内容を補い，研究内容 のご自身の理解を助けるために用意されています。この説明文書の内容でわからないこと や疑問点などがありましたら遠慮なくお尋ねください。この研究に参加された場合に母体 血中 cell-free DNA 胎児染色体検査を受けることが出来ますが、参加されなくても不利益 を受けることは一切ありませんのでご安心ください。 １ 研究実施計画 （１）母体血中 cell-free DNA 胎児染色体検査について 近年，高齢妊娠の増加に伴い，赤ちゃんの染色体疾患を危惧する妊婦さんの数は増加し ています。また，超音波診断装置の性能の向上や診断技術の進歩により，妊娠の早い時期 1 に染色体疾患と関連する赤ちゃんの超音波所見が見つかることもあります。実際に，この ような状況におかれた妊婦さんは羊水穿刺や絨毛採取による染色体検査を行うかどうかを 検討することになります。しかし，羊水検査には 0.3％，絨毛検査には 1％の流産リスクが あり，母体にとっても胎児にとっても侵襲の少ない検査法の開発が検討されていました。 1997 年に妊婦さんの血液の血漿成分中に胎盤に由来する浮遊 DNA が含まれていることが 報告され，それを用いた赤ちゃんの性別や遺伝子病を診断する研究が行われてきました。 また，赤ちゃんの染色体疾患の診断に応用する研究も行われていました。そこに，高速度 に遺伝子配列を読む研究装置が開発され，この研究分野に応用されるようになりました。 この装置を用いて，母体血漿中の浮遊 DNA の断片の遺伝子配列を解読することで，DNA 断片 が何番染色体に由来しているかを判定することができます。そして，染色体ごとにその断 片数を集計し，血漿中に浮遊する DNA 断片量を比較し，赤ちゃんの染色体の数の変化、そ の代表的疾患がダウン症候群（21 トリソミー）や 18 トリソミー，13 トリソミーですが， その検出を行います（母体血中 cell-free DNA 胎児染色体検査：母体血胎児染色体検査と 略す）。この検査の精度ですが，21 トリソミーの場合は感度（21 トリソミーの中で検査陽 性とでた割合）99.1％で特異度（非 21 トリソミーの中で検査陰性と出た割合）99.9％，18 トリソミーの場合は感度 100％で特異度 99.6%，13 トリソミーの場合は感度 91.7％で特異 度 99.1％と，高い感度と特異度が示されました。それを受け，米国では 2011 年 10 月から 胎児染色体疾患の非確定的検査法として本検査が臨床検査として始まっています。 このように本検査は，母体と赤ちゃんの双方にとって侵襲がなく，生まれてくる赤ちゃ んに見られる主な染色体疾患である 21 番，18 番，13 番染色体数の変化を高い精度で検出 する検査です。検査には，赤ちゃんに疾患があるのに陰性と出る（偽陰性）ことや，疾患 がないのに陽性と出る（偽陽性）ことが稀にあります。また母体の血漿中に浮遊する胎児 の DNA 断片量が少ないとうまく結果がでなくて判定保留となることがあります。その場合 は再度検査することとなります（再検査の費用はかかりません）。検査結果が陰性の場合， 赤ちゃんにその染色体疾患がみられる確率は 0.1%以下といえます。検査結果が陽性の場合， 2 赤ちゃんにその染色体疾患のみられる確率は相当高くなりますが，年齢や異常所見の有無 によって異なります。通常の適応で羊水検査をうける方（今回この検査を受ける方に相当 します）の場合は，この検査の 21 トリソミーでの陽性適中率（検査が陽性とでた場合に実 際に染色体疾患が見られる率）は約 80-95%です。したがって，検査が陽性と出ても 5-20％ は染色体疾患ではありません。さらに 13 および 18 トリソミーの陽性適中率はもっと低い と考えられています。また，3 種類の染色体（21 番，18 番，13 番染色体）以外の診断はで きません。よって，確実な染色体疾患の診断には羊水穿刺や絨毛採取による染色体検査が 必要になります。 この検査で検出できる染色体疾患はダウン症，18 トリソミー，13 トリソミーの 3 種類の みです。ダウン症は 21 番染色体が１本多い染色体疾患です。そこで 21 トリソミーとも呼 ばれます。ダウン症候群は常染色体の変化による疾患の中では最も頻度が高い疾患です。 ダウン症の人には知的発達や運動発達の遅れがみられたり，先天性心疾患などの病気の合 併がみられますが，その程度は一人一人で異なります。発達は全体的にゆっくりな傾向が あります。根本的な治療法は今のところありませんが，最近の医療や療育，教育の進歩に よりほとんどの方が学校生活や社会生活を送っています。中には趣味を生かし，画家や書 道家，俳優として活躍している人もいます。 18 トリソミーは，18 番染色体が一本多い染色体疾患です。子宮内から赤ちゃんの体重発 育が遅れることが多く，90％に先天性の心臓病があり，その重症度が赤ちゃんの生命力に 大きく影響すると考えられています。また運動面，知的な発達は強い遅れを認めます。出 生 1 ヶ月で約半数が亡くなり，１年後の生存率は約 10％といわれていますが，中学生にな るまで成長した方もいらっしゃいます。 13 トリソミーは，13 番染色体が一本多い染色体疾患です。複数の先天的な内臓疾患など を合併します。80％以上が重篤な先天性心疾患を合併するとされ，運動や知的な発達は強 い遅れを認めます。生命的な予後は内臓合併症によりますが，1 年後の生存率は約 10％と いわれています。 3 どの赤ちゃんにも先天的な疾患などの障害をもって生まれてくる可能性があります。先 天的な疾患の頻度は 3－5％とされています。染色体疾患の赤ちゃんの出生頻度は約 0.6％ です。染色体疾患を持つ赤ちゃんの障害の程度には個人差が大きく，普通と何ら変わりな く発育する赤ちゃんもいますが，障害の程度が重篤で生後まもなく亡くなる場合もありま す。生まれつき障害をもっていることは，その子どもの個性の一面でしかなく，障害をも つことと本人および家族の幸，不幸は本質的には関連がないといわれています。障害には 上記のような先天的なものもありますが，生後に起こる障害もあり，我々すべてがいつか はなんらかの障害をもって生活する可能性があるといえます。 （２）検査の方法について 本検査は，妊婦さんが検査や検査でわかる疾患，検査結果によって起きうる状況につい て十分理解した上で研究参加を希望される場合に行われる検査です。高齢妊娠，前のお子 様が染色体疾患であった，超音波検査で染色体疾患を疑う所見があるなど，赤ちゃんに染 色体疾患（ダウン症[21 トリソミー]，18 トリソミー，13 トリソミー）がみられる可能性が 通常の妊婦さんに比べて高いと考えられる妊婦さんを対象とした検査です。検査を希望さ れる場合は，本検査とともに羊水検査や絨毛検査などの確定的検査も説明して遺伝カウン セリングを行います。本検査は確定診断検査ではないので，超音波所見などでダウン症[21 トリソミー]，18 トリソミー，13 トリソミーが極めて高く疑われる場合や他の染色体疾患 が疑われる場合は，本検査を受ける意味がありません。それらの説明を理解した上で，本 検査を自らの意思で希望する場合に採血します （妊娠 10 週以降の時期に 20mL 採血します）。 血液は米国（Sequenom 社）に送られて検査されます。検査前の遺伝カウンセリングの後と， 検査を受けた場合は検査の後の遺伝カウンセリングの後にもアンケート調査をさせていた だきます。 検査でわかることは，赤ちゃんの染色体の中で 21 番，18 番，13 番染色体の数的変化の有 無です。検査結果がでるまでには約 2 週間かかります。検査結果は遺伝カウンセリング外 来で説明します。検査結果が染色体疾患を疑うという結果であった場合には，その結果の 4 意味やその後の確定的検査を受けるかどうかの判断などについて，自ら判断できるように 遺伝カウンセリングを行いながらサポートいたします。 （３）予想される医学上の貢献 この研究を行うことにより，本検査が一般臨床に応用される場合に，適切に運用されるた めのガイドライン作成の重要な資料となるという医学上の貢献がなされることが考えられ ます。 （４）研究の対象者（被験者） この研究は岡山大学病院産科婦人科遺伝カウンセリング外来，または臨床遺伝子医療学遺 伝カウンセリング外来を受診された妊婦さんを対象にさせていただきます。妊娠 10 週以降 で，夫婦またはカップルからの希望があり，検査の意義について十分な遺伝カウンセリン グによる理解の後，同意が得られた下記に該当する妊婦さんが対象です。 ① 胎児超音波検査で,胎児が染色体数的異常を有する可能性が示唆される妊婦 ② 母体血清マーカー検査で,胎児が染色体数的異常を有する可能性が示唆された妊婦 ③ 染色体数的異常を有する児を妊娠した既往がある妊婦 ④ 高齢妊娠 ⑤ 両親のいずれかが均衡型ロバートソン転座を有していて,胎児が 13 トリソミー， 18 トリソミーまたは 21 トリソミーとなる可能性が示唆される妊婦 （５）研究実施場所 この研究は岡山大学大学院医歯薬学総合研究科産科・婦人科学教室で実施されます。 なお，母体血胎児染色体検査の解析については，GeneTech 株式会社（東京都港区北青山 3 丁目 3－7）が代理店となり，その業務を委託します。 （６）研究実施期間 この研究は平成 25 年 6 月 1 日から平成 27 年 5 月 31 日の期間で実施されます。平成 27 年 8 月 1 日頃には，研究結果が出る予定です。 ２ 研究に使用する資料 5 （１）資料の収集 この研究ではあなたのカルテから抽出したデータ、血液及びアンケートを使用します。 研究期間中の採血回数は 1 回です。１回当たりの採血量は 20ml です。通常危険性は ないと考えられますが，その時のあなたの体調にも十分配慮して取らせていただきま す。 また，検査前の遺伝カウンセリングの後と，検査を受けた場合は検査の後の遺伝カウ ンセリングの後にアンケート調査をさせていただきます。 （２）資料(試料)の保存と研究終了後の処理について 血液は研究終了後，適宜処理させていただきます。カルテから抽出したデータ等は本 研究に関与しない管理者が対応表を保管し個人が特定されないようにして研究終了後 10 年間保管します。なお，この研究に参加する同意を撤回された場合（後述）には，デ ータ，血液などは直ちに処理させていただきます。 ３ プライバシーおよび個人情報の保護 一般に，新しい検査法を臨床に導入した際には，その精度や利用価値についてのデー タを正しく蓄積し，学問的に公表していくことが必要です。本研究で実施する検査は， 日本ではまだ行われていないことから，その結果やその後の対応と帰結などは，医療の 進歩にかかわる大切な情報となります。そのため，本研究で得た情報は学術集会・論文 などで発表させていただきます。その場合には妊婦さん個人を特定できるような情報は 完全に削除し，個人情報の保護には十分な配慮を講じます。 ４ この研究に参加した場合に受ける利益，不利益，危険性 この研究に参加することによる利益は，赤ちゃんの 21 番，18 番，13 番染色体の数的 変化による疾患の有無の可能性を知りたい場合に，絨毛検査や羊水検査などの流産のリ スクのある侵襲的な検査を行わないで結果を得ることができることです。 本検査の不利益は，採血が必要なことと検査費用が高いことです。また望まない結果 が得られてショックを感じたり，混乱したり，不安や心配になる可能性があります。ア 6 ンケート調査にお答えいただくために約 30 分時間を要することも不利益となります。 ５ 利益相反 この研究に関して利害関係が想定される企業等で研究責任者や分担者あるいはその家 族が活動して収入を得ているようなことはありません｡ ６ 被験者への健康被害の補償 この研究では,遺伝カウンセリングを行い，希望された妊婦さんを対象に行うため， 万 一被験者のみなさまに健康被害が生じた場合でも, 医療費の支払いや補償金の支払い などの補償はなされません。予めご了承ください。ただし，この場合も最善の治療を行 います。 ７ 研究計画書の閲覧および研究結果のお知らせ 本研究は十分な遺伝カウンセリング体制を整えた臨床研究として実施しますが，検査 結果とその後の対応や転帰を調べるとともに，遺伝カウンセリングにおける問題点を検 討いたします。この研究の目標は，ただ検査を受けて頂くだけではなく，検査の実態を 明らかにして，よりよい遺伝カウンセリングを提供する体制について検討して，その成 果をフィードバックして次に検査を受ける人の遺伝カウンセリングのために活用すると いう臨床研究として行います。 ８ 費用 本研究で実施する検査は自己負担の検査で自費診療となります。検査費用は，検査そ のものにかかる約 19 万円とその他の診療にかかる費用を合計して約 21 万円です。 ９ 研究利益 この臨床研究は，出生前診断に精通した臨床遺伝専門医・認定遺伝カウンセラーが複 数名所属し，専門外来を設置して診療している施設が共同でおこなう研究です。当セン ターの他には国立成育医療研究センター，昭和大学病院などの複数の施設で行います。 この臨床研究は臨床検査会社その他民間企業からの資金援助は受けておりません。 １０ 同意及びその撤回 7 検査を選択され研究に参加するかどうかは自由で，ご自身および配偶者（又はパート ナー）とお二人でお決めいただきます。研究参加を選択されない場合にも何ら不利益は ありません。また，いったん同意された後でも，いつでも同意を撤回することができま す（検査を受けた後に同意撤回された場合は，検査結果を伝えないようにいたします。 ただし血液が検査会社に送られた以降の検査費用の返金はできません。）。 本研究では配偶者（又はパートナー）の方も同意をいただく必要があるため，配偶者 の方とは一緒によくお読みください。他の家族の方と一緒にご覧いただいても結構です。 この研究参加を選択される場合は、最終ページの「同意書」にご自身および配偶者（又 はパートナー）のお二人の署名をお願いします。 １１ この研究に参加しない場合の治療法 遺伝カウンセリングの結果，本検査を受けない選択をした場合でも，あなたの要請が ある場合は，妊娠の終了まで遺伝に関する相談に応じます。 ＜問い合わせ・連絡先＞ 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 病態制御科学専攻病態機構学講座 氏名：増山 産科婦人科学分野 寿 電話：086-235-7320 ファックス：086-225-9570 8 同 岡山大学病院長 意 書 殿 私は，「無侵襲的出生前遺伝学的検査である母体血中 cell-free DNA 胎児染色体検査の 遺伝カウンセリングに関する研究」について，岡山大学大学院医歯薬学総合研究科産科・ 婦人科学教室の担当医師 から，別紙説明書に基づき，次の項目について 詳しい説明を受け，十分理解し納得できましたので，研究に参加することに同意します。 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 研究実施計画 研究に使用する資料 プライバシーおよび個人情報の保護 この研究に参加した場合に受ける利益，不利益，危険性 利益相反 被験者への健康被害の補償 研究計画書の閲覧および研究結果のお知らせ 費用 研究利益 同意及びその撤回 この研究に参加しない場合の治療法 平成 （自署） 被験者（患者）氏名 生年月日 住所・連絡先 年 月 日 印 配偶者等氏名 生年月日 被験者（患者）との続柄 住所・連絡先 印 本研究に関して，私が説明し同意が得られたことを証します。 担当医師名 所 印 属 9 同 岡山大学病院長 意 撤 回 書 殿 私は，「無侵襲的出生前遺伝学的検査である母体血中 cell-free DNA 胎児染色体検査の 遺伝カウンセリングに関する研究」への参加に同意し同意書に署名しましたが，その同意 を撤回することを岡山大学大学院医歯薬学総合研究科産科・婦人科学教室の担当医師 に伝え，ここに同意撤回書を提出します。 平成 年 月 （自署） 被験者（患者）氏名 印 生年月日 住所・連絡先 配偶者等氏名 印 被験者（患者）との続柄 生年月日 住所・連絡先 本研究に関する同意撤回書を受領したことを証します。 担当医師名 所 印 属 10 日