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輸入真菌症フローチャート - 真菌症フォーラム
第 1 章 深在性真菌症の診断と治療のフローチャート I 輸入真菌症フローチャート 基礎疾患 細胞性免疫障害 （特に AIDS） 特になし （COPD、 少量ステロイドなど） 流行地 ➡解説 222∼230 頁 疾患名 東南アジア 治療 L-AMB ITCZ マルネッフェイ型 ペニシリウム症 東南アジア 米国ミシシッピ川下流 中南米（メキシコなど） アフリカ＊ ヒストプラスマ症 （急性肺感染、播種性） L-AMB ITCZ ＊ズボアジィ型ヒストプラスマ 症（アフリカの流行地のみ） 慢性肺ヒストプラスマ症 特になし （男性、COPD） 中南米（ブラジル） パラコクシジオイデス症 L-AMB ITCZ 特になし （細胞性免疫障害、妊娠など） 米国（カリフォルニア、 アリゾナなど） コクシジオイデス症 L-AMB FLCZ ヒストプラスマ症 A．どのような患者がハイリスクか 予防投与 （注） ・流行地 への渡航歴のある患者（健常 者も含む） ・COPD、新生児、AIDS、血液悪性疾患、 臓器移植、血液幹細胞移植、免疫抑制 薬使用（ステロイド、生物学的製剤） 、先 天性 T 細胞欠損（IFN-γ受容体欠損症、 高 IgM 症候群、その他） 流行地で臓器移植を施行された患 者、流行地出身の臓器移植患者で は予防投与を考慮する B．どのような場合に発症を疑うか 臨床症状：感冒様症状（急性型） 、喀血・呼 吸不全（慢性空洞型）や、全身 衰弱や、皮膚・粘膜潰瘍、肝脾 腫、リンパ節腫大など（播種型） 画像診断：結節影（単発・多発） 、びまん性 陰影、肺門リンパ節腫脹、胸水貯 留 （急性型） 。空洞影 （慢性空洞型） 。 びまん性間質性陰影、粒状網状 影、粟粒状陰影など（播種型） 血清診断：各種抗体・抗原検査（専門機関 依頼） C．どのような検査を実施するか 48 一般に行わない 標的治療 注：米国中央部のミシシッピ渓谷からオハイオ渓谷 が中心であるが、中南米、東南アジア、オース トラリア、ヨーロッパ、アフリカなど 培養検査：一般医療機関では原則として培 養は行わない（専門機関へ相 談） 病理組織学的診断：病 変 部 の 生 検 で肉芽 腫などの証明 経験的治療 確定 診断例 ■軽症∼中等症の急性型（限局性） 多くは自然軽快するが ［AⅢ］ 、診断のついた症例は原則として治療を行う。 ITCZ 200 mg／回 1 日 1 回点滴静注（loading dose：200 mg／回 1 日 3 回 点滴静注を 3 日間）あるいは、ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1∼2 回経口投与を 6∼12 週 ［BⅢ］ ■重症の急性肺ヒストプラスマ症（びまん性） L-AMB 3 ∼5 mg ／kg ／回 1 日 1 回点滴静注を 1∼2 週間投与後、ITCZ 200 mg／回 1 日 1 回点滴静注（loading dose：200 mg／回 1 日 3 回点滴静 注を 3 日間）あるいは、ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1∼2 回経口投与 6∼12 週間 ［AⅢ］ 。重篤な呼吸不全がある場合には、メチルプ レドニゾロン 0.5∼1 mg／kg／日点滴静注の併用も考慮する ［C1Ⅲ］ ■慢性空洞型 ・ITCZ 200 mg／回 1 日 1 回点滴静注（loading dose：200 mg／回 1 日 3 回 点滴静注を 3 日間）あるいは、ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1∼2 回経口投与を少なくとも 12 か月、できれば 18∼24 か月 ［AⅡ］ 血中濃度測定は、開始から 2 週間後以降に行う ［AⅢ］ ■播種型 ・孤発性や安定した病変の場合（mild-to-moderate） ITCZ 200 mg／回 1 日 1 回点滴静注（loading dose：200 mg／回 1 日 3 回 点滴静注を 3 日間）あるいは、ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1∼2 回経口投与を少なくとも 12 か月行う ［AⅡ］ ・広範な病変や進行性の場合（moderately severe to severe） L-AMB 3 mg／kg／回 1 日 1 回点滴静注を 1∼2 週間投与後、ITCZ 200 mg／ 回 1 日 1 回点滴静注（loading dose：200 mg／回 1 日 3 回点滴静注を 3 日 間）あるいは、ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1∼2 回経口 投与を 12 か月 ［AⅠ］ ・中枢神経病変を伴う場合 L-AMB 5 mg／kg／回 1 日 1 回点滴静注を目処に、4∼6 週間以上行った後、 ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1 回経口投与を 12 か月以上、 髄液の抗原値など、髄液の異常が改善されるまで継続する ［BⅢ］ ・免疫不全状態が改善できない場合 ［AⅡ］ や適切な治療後も再発を繰り返す場 合生涯にわたる ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1日 1 回経口投与 の継続が必要な場合もある ［BⅢ］ 血中濃度測定は、開始から 2 週間後以降に行う ［BⅢ］ I 輸入真菌症フローチャート 第 1 章 ［AⅢ］ 、わ 欧米では注意深く経過観察するとされているが ヒストプラスマ症 が国では診断のついた症例は治療対象とし、ITCZ で治療 ［BⅢ］ 。基礎疾患がなくても、重症例では、初期治療 する ［AⅢ］ 。 として L-AMB を用い、その後 ITCZ に切り替える ［診断］ この場合、呼吸不全などの合併があれば、メチルプレドニ ヒストプラスマ症は、二形性真菌であるヒストプラスマ 属菌による感染症である 。ヒトの原因真菌としては 、 が知られてきたが、 近年菌種の再分類が進んでいる。土壌中に生息し、汚染さ れた地域の土木建築工事やコウモリの生息する洞窟探検な ゾロンの併用も考慮する ［C1Ⅲ］ 。 慢性肺ヒストプラスマ症では、全例が治療対象となり、 ITCZ の長期投与が第一選択薬である ［AⅡ］ 。ITCZ 不耐 例や無効例では、L-AMB を考慮する。 播種性ヒストプラスマ症は、L-AMB による初期導入療 どによる集団発生がしばしば報告されている。また、明ら 。 法後に、ITCZ の長期投与による維持療法を行う［AⅠ］ かな渡航歴を認めない症例もあり、国内での感染も疑われ また、腎毒性が問題とならない場合には L-AMB の代わ ている。病型としては、大きく三つに分類され、急性肺ヒ ［AⅢ］ 。中枢神経系のヒストプラ りに AMPH-B でもよい ストプラスマ症、慢性肺ヒストプラスマ症、播種性ヒスト スマ症の合併例では、L-AMB による初期導入はより強力 プラスマ症がある。診断法としては、培養・同定検査、病 に行う ［BⅢ］ 。FLCZ も有効性の報告があるが、ITCZ に 理組織学的診断、血清診断があり、遺伝子検査が可能な場 劣ることが示されている。やむを得ず FLCZ を使用する 合もある。 場合は、十分量（ 400∼800 mg／日）を用い、注意深く経過 ［治療］ 治療薬の中心は、ITCZ および L-AMB であり、治療薬 の選択は、重症度および基礎疾患を加味して行う。 基礎疾患のない軽症例では、無治療でも予後良好であり、 を観察する。アゾール系薬である VRCZ に対しても で感受性があり、有効性が期待されるが、症例数が少 なくエビデンスは不十分である。したがって、ITCZ や L-AMB が使用できない場合に限って第二選択薬として考 慮してもよいと考えられる。 輸入真菌症 I 49 第 1 章 深在性真菌症の診断と治療のフローチャート I 輸入真菌症フローチャート ➡解説 222∼230 頁 コクシジオイデス症 A．どのような患者がハイリスクか 予防投与 （注） ・流行地 への渡航歴のある患者（健常者も含む） ・ステロイド・免疫抑制薬の投与、 AIDS 患者、 HSCT・臓器移植患者、妊婦、有色人種など 流行地で臓器移植を施行された患者、流行地出身の臓器移 植患者、ドナーが流行地出身であった場合や、本症の既往 歴のある患者では予防投与を考慮する ・FLCZ 400 mg／回 1 日 1 回経口投与、または ITCZ 内用液 ［C1Ⅲ］ あるいはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1 回経口投与 注：米国南西部（アリゾナ州、カリフォルニア州南部、ニュー メキシコ州など） 、中南米 B．どのような場合に発症を疑うか 経験的治療 臨床症状：無症状∼咳嗽、喀痰、発熱、胸痛など 画像診断：肺門リンパ節腫脹を伴う浸潤影（急性の 場合） 、結節影（単発・多発） 、空洞影（慢 性の場合） 血清診断：各種抗体・抗原検査（専門機関依頼） 一般に行わない 標的治療 ＃ C．どのような検査を実施するか 培養検査：一般医療機関では原則として行わない （専門機関へ相談） 病理組織学的診断：病変部の生検で特徴的な菌体成 分（球状体）の確認 確定診断例 ・FLCZ 400 mg／回 1 日 1 回経口または静脈内投与 ［AⅢ］ ・ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1∼2 回経 口投与、あるいは 200 mg／回 1 日 1 回点滴静注（loading ［BⅢ］ dose：1 日 2 回点滴静注を 2 日間） 重症例： ・L-AMB 2∼6 mg／kg／日 1 日 1 回点滴静注、改善が見ら ［AⅢ］ れるまで。その後アゾール系経口薬 ・慢性型で病変が限局していれば外科的切除も考慮する ［BⅢ］ ・播種型で改善に乏しい場合は高用量アゾール系薬を考慮 ［BⅢ］ する ＃ FLCZ は 1 分間に 10 mL を超えない速度で投与する パラコクシジオイデス症 A．どのような患者がハイリスクか 予防投与 （注） ・流行地 に長期滞在歴のある患者 ・アルコール多飲、喫煙歴のある中年男性 一般に行わない 注：ブラジルを中心にメキシコ∼アルゼンチンに広がる中南 米の広範囲（特に農村部） B．どのような場合に発症を疑うか 経験的治療 臨床症状：慢性の咳嗽、喀痰、血痰、労作時呼吸困難、 発熱、体重減少、盗汗などの消耗性症状、 上気道の粘膜病変、頸部リンパ節腫脹 画像診断：肺門リンパ節腫脹を伴う両側びまん性間質 影、空洞影、結節影 血清診断：抗体検査（専門機関依頼） 一般に行わない C．どのような検査を実施するか 培養検査：本菌は極めて成長が遅いため診断的意義は 低い（必要な場合は専門機関へ相談） 病理組織学的診断：病変部の生検で特徴的な酵母の 確認 50 標的治療 確定診断例 ・ITCZ 内用液またはカプセル剤 100 mg／回 1 日 1 回経口投 ［AⅢ］ 与 ・FLCZ 200∼600 mg／回 1 日 1 回経口投与 ［BⅢ］ ・アゾール系薬の効果が不十分な場合 ［BⅢ］ L-AMB 2∼5 mg／kg／回 1 日 1 回点滴静注 I 輸入真菌症フローチャート コクシジオイデス症 ［診断］ による感染症である。本 菌はブラジルを中心とした中南米の広い範囲（メキシコ、 州、カリフォルニア州南部、ニューメキシコ州、テキサス アルゼンチンなど）に分布しており、経気道的に感染し、 州西部など） 、中南米（ブラジル、アルゼンチン、コロン 肺に初感染巣を形成する。進行は極めて緩徐で、10 年以 ビアなど）が流行地域である。本菌は極めて感染力が強く、 上経過して発症することが特徴であるため、流行地での滞 流行地を通過しただけで感染したという報告もあり、診断 在歴を十分に遡って聴取することが大切である。本症は流 の際には詳細な渡航歴の聴取が必須である。健常者も罹患 行地での長期居住歴のある患者に発症することがほとんど する疾患であるが免疫低下宿主、妊婦、有色人種では重篤 で、しかも中年の男性が 9 割を占める。アルコールの多飲、 化しやすいとされている。原則として菌糸形である分節型 喫煙もリスクファクターとされている。臨床症状は極めて 分生子を経気道的に吸入することで感染する。症状はほと 非特異的で、慢性呼吸器症状（咳嗽、喀痰、血痰、労作時 んど目立たないか、一過性に発熱、咳嗽、喀痰などが出現 息切れ） 、発熱、盗汗、体重減少などの消耗症状を認める。 する程度のことが多いため、わが国では感染に気付かない そのほか鼻・口腔・咽喉頭などの粘膜の有痛性潰瘍性病変、 まま帰国し検診で異常影を指摘されるという症例（慢性肺 頸部リンパ節腫大などがみられることもある。画像所見は コクシジオイデス症）が大多数を占める。その場合、画像 両側性のびまん性間質影、空洞影、結節影であり、緩徐に 所見としては主として単発あるいは多発結節影もしくは空 進行し最終的には呼吸不全に至る。診断は病変部生検標本 洞影を呈する。本菌は極めて感染力が強いため、一般医療 の病理組織学的診断が基本である。血清抗体検査測定も用 機関での培養は検査室内感染の危険があり、行うべきでは いられる（専門機関に依頼、226 頁参照） 。 組み合わせて診断を行うべきである。なお、本症は 4 類感 ［治療］ 原則として診断例は全例、長期の治療が必要である。 染症に指定されており、最寄りの保健所への届出が必要で ITCZ 100 mg／日が第一選択薬であり、12 か月以上の継続 ある。 ［AⅢ］ 。FLCZ は ITCZ に比較して一般的に が必要となる ［治療］ 章 ［診断］ って起こる感染症であり、主として米国南西部（アリゾナ 高い（感度はやや低い） 。渡航歴、画像所見、血清診断を 1 パラコクシジオイデス症 コクシジオイデス症はコクシジオイデス属菌が原因とな ない。血清診断として抗体検査が有用で、特異度は極めて 第 効果が劣るとされている。アゾール系薬の効果が不十分な 場合は L-AMB の投与を行い、効果がみられたらアゾー 海外のガイドラインでは無症状であれば経過観察すると ル系薬への変更を行う ［BⅢ］ 。本症は再発しやすいことも 記載されているものが多いが、上述のとおり有色人種では 特徴で、数十年の経過での再発例も知られているので持続 重篤化しやすいとされているため、原則として全例治療す 的な経過観察が必要である。 ［C1Ⅲ］ 。肺コクシジオイデス症 べきであると考えられる に対する第一選択薬は FLCZ 400 mg／日（経口または静脈 内投与）もしくは ITCZ 200∼400 mg／日を 3∼6 か月継続 ［BⅢ］ である。病変が限局している場合は外科的 する治療 輸入真菌症 I ［BⅢ］ 。重症例は初期治療として 切除も検討すべきである L-AMB 2∼6 mg／kg／日を症状の改善がみられるまで継続 し、その後アゾール系薬に変更、計 12 か月以上の治療継 ［AⅢ］ 。播種性では高用量のアゾール系薬の投 続を要する ［BⅢ］ 。本症の既往のある患者や流行地で臓 与も考慮する 器移植を施行された患者、流行地出身の臓器移植患者、臓 器ドナーが流行地出身などの場合は、免疫抑制薬使用時な どに F L C Z 4 0 0 m g／回 1 日 1 回経口もしくは I T C Z ［C1Ⅲ］ 。 200 mg／回 1 日 1 回の予防投与を考慮する 51 第 1 章 深在性真菌症の診断と治療のフローチャート I 輸入真菌症フローチャート ➡解説 222∼230 頁 マルネッフェイ型ペニシリウム症 A．どのような患者がハイリスクか 予防投与 （注） ・流行地 への渡航歴のある患者 ・AIDS 患者など重度の細胞性免疫低下患者、HSCT・ 臓器移植患者、ステロイドの投与 一般に行わない 注：ベトナム北部山岳地帯、中国・ベトナム国境地帯、タイ、マレ ーシア、インド東部、オセアニアなど B．どのような場合に発症を疑うか 経験的治療 臨床症状：無症状∼咳嗽、喀痰、発熱、胸痛、頭痛、貧 血、体重減少、皮疹、リンパ節腫大、肝脾腫 大など 画像診断：胸部のみではなく、全身病変の確認が必要 血清診断：β-D-グルカン値が上昇することがある 一般に行わない 標的治療 C．どのような検査を実施するか 培養検査：一般医療機関では原則として行わない（専門 機関へ相談） 病理組織学的診断：病変部の生検で特徴的な菌体成分 の確認 確定診断例 第一選択薬 ・L-AMB 3∼5 mg／kg／回 1 日 1 回を点滴静注で 2 週間、 経過がよければ ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 2 回経口投与に変更して 10 週間継続 ［AⅢ］ ） ・軽症の場合には最初から ITCZ 内用液またはカプセル ［BⅢ］ 剤を用いてもよい ・HIV 感染者では、再発の予防に ITCZ 内用液またはカプ ［AⅡ］ セル剤の有効性が示されている ブラストミセス症 A．どのような患者がハイリスクか 予防投与 （注） ・流行地 への渡航歴のある患者（健常者も含む） ・ステロイド・免疫抑制薬の投与、AIDS 患者、HSCT・ 臓器移植患者、COPD 患者、高齢者など 一般に行わない 注：米国オハイオ川∼ミシシッピ川流域、五大湖周辺、セントロー レンス川流域など B．どのような場合に発症を疑うか 経験的治療 臨床症状：慢性の咳嗽、喀痰、血痰、労作時呼吸困難、 胸痛、発熱、体重減少、盗汗などの消耗性症 状など。皮膚・粘膜に無痛性の隆起病変、潰 瘍性病変 画像診断：浸潤影（急性の場合） 、間質影、網状粒状影、 結節影（単発・多発） 、空洞影（慢性の場合） 一般に行わない 標的治療 C．どのような検査を実施するか 培養検査：一般医療機関では原則として行わない（専門 機関へ相談） 病理組織学的診断：病変部の生検で特徴的な菌体成分 の確認 52 確定診断例 ・L-AMB 2∼5 mg／kg／回 1 日 1 回点滴静注、改善後に ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1∼2 回 ［AⅡ］ 経口投与 軽症： ・ITCZ 内用液またはカプセル剤 200 mg／回 1 日 1∼2 回 ［AⅡ］ 経口投与 播種型、重症例： ・L-AMB 3∼5 mg／kg／回 1 日 1 回点滴静注、改善後に ［BⅢ］ アゾール系経口薬 I 輸入真菌症フローチャート マルネッフェイ型ペニシリウム症 ［診断］ 第 1 章 ブラストミセス症 ［診断］ ペニシリウム症は、二形性真菌である が原因となって起こる全身性感染症である。ペ ニシリウム属菌としては、 ブラストミセス症は による 感染症である。本症は幸いわが国での発症の報告はない のみ例外的にはヒ （ 2014 年 1 月現在） 。流行地は主として米国オハイオ川か トへの病原性を有するが、輸入真菌症のなかでは感染力は らミシシッピ川にかけての河川流域、五大湖周辺の湿潤し 比較的弱く、通常は AIDS などの重篤な細胞性免疫低下 た土壌の分布する地域である。健常者でも感染するが免疫 宿主に多い。流行地域は、ベトナム北部山岳地帯、中国・ 低下宿主、COPD 患者、高齢者のほか、アフリカ系人種 ベトナム国境地帯、タイ、マレーシア、インド東部、オセ などは重症化しやすい。無症状であることも多いが慢性の アニアでも報告がみられる。 咳嗽・喀痰、労作時呼吸困難、胸痛のほか、発熱、体重減 経気道感染によって発症すると推測されているが、呼吸 少、盗汗などの消耗性症状が持続することもある。そのほ 器症状は目立たず、胸部 X 線、CT でも肺病変が確認され か皮膚や粘膜に痛みを伴わない隆起性、潰瘍性病変を呈す ないことが多い。全身播種を起こすと、播種性ヒストプラ ることがある。画像所見は結節影、空洞影、間質影などで スマ症と類似した病像を示す。主な全身症状は、発熱、貧 あり、特徴的な所見に乏しい。渡航歴、各種所見からはヒ 血、体重減少、皮疹、リンパ節腫大、肝脾腫大である。ペ ストプラスマ症との鑑別が重要である。臨床的には血清診 ニシリウム症の診断法としては、培養・同定、病理学的診 断（抗原検査、抗体検査など）はあまり有用ではなく、診 断である。血清β-D-グルカン値が上昇する例もある。遺 断のためには病変部の生検標本の病理組織学的診断が必要 伝子診断も可能な場合がある。 である。 ［治療および予後］ ［治療］ 致死率は非常に高く、早期診断と早期の適切な治療が重 診断された症例は原則として全例治療を行うべきである 要である。また、抗真菌薬が奏効しても、治療終了後、6 と考えられる。軽症の場合は ITCZ 200 mg／回 1 日 1∼2 か月以内に再発する症例が少なくないため、再発を予防す 回経口投与を 12 か月以上継続のみで治療を行うこともあ るための予防投与も考慮する。 る［AⅡ］ が、一般的には初期治療として L-AM B 3∼ 第一選択薬は、L-AMB 3∼5 mg／kg／日を 2 週間継続す る。経過が良ければ、ITCZ 400 mg／日に変更して、さら 5 mg／kg／日の投与を行い、その後 ITCZ への切り替えを ［AⅡ］ 。 行う ［AⅡ］ 。軽症の場合は、ITCZ を最初か に 10 週間継続する ら用いてもよい ［BⅢ］ 。FLCZ は有効性が若干落ちること が知られており、第一選択とはなりにくいが、ITCZ が使 用できない場合には選択の対象となる。VRCZ も で活性であり有効性が期待されるが、症例が少なく十分な データが集まっていない。ITCZ や L-AMB が使用できな い場合の第二選択として考慮しても良いと考えられる。 輸入真菌症 I では、MCZ、KCZ、5-FC にも感受性がある。特に AIDS 患者では、治療終了後も放置すると約 50 ％が 6 か 月以内に再発するので、ITCZ 200 mg／日の予防投与が勧 められる ［AⅡ］ 。 53