日本語版 Vol.5 No.2 October 2011 - The Movement Disorder Society
by user
Comments
Transcript
日本語版 Vol.5 No.2 October 2011 - The Movement Disorder Society
ISSN 1881-901X Highlights from the Official Journal of the Movement Disorder Society 日本語版 Vol.5 No.2 October 2011 INCLUDED IN THIS ISSUE Full Articles パーキンソン病の運動症状発現前の 非運動症状に関する批判的評価： 早期診断と神経保護試験の設計にお ける潜在的有用性 運動異常症の分類 Abstracts 嗅覚障害と脳の関連性： パーキンソン病における代謝 他 8 本収載 書き出し用.indd 3 11.10.13 10:46:50 AM Editors-in-Chief Editors-in-Chief International International Editorial Editorial Board Board JoseJose A. Obeso, A. Obeso, MD, MD, PhD PhD Department Department of Neurology of Neurology University University of Navarra of Navarra Pamplona, Pamplona, SpainSpain E-mail: E-mail: [email protected] [email protected] Dag Aarsland Dag Aarsland Stavanger, Stavanger, Norway Norway Maren Maren E. Bodden E. Bodden Marburg, Marburg, Germany Germany PaoloPaolo Calabresi Calabresi Perugia, Perugia, Italy Italy Richard Richard Camicioli Camicioli Edmonton, Edmonton, Alberta, Alberta, Canada Canada MarkMark R. Cookson R. Cookson Bethesda, Bethesda, Maryland, Maryland, USA USA Ted Dawson Ted Dawson Baltimore, Baltimore, Maryland, Maryland, USA USA Alfonso Alfonso Fasano Fasano Rome, Rome, Italy Italy Glenda Glenda Halliday Halliday Sydney, Sydney, Australia Australia Nobutaka Nobutaka Hattori Hattori Tokyo, Tokyo, JapanJapan Robert Robert Hauser Hauser Tampa, Tampa, Florida, Florida, USA USA Karl Kieburtz Karl Kieburtz Rochester, Rochester, New New York,York, USA USA Christine Christine KleinKlein Luebeck, Luebeck, Germany Germany Paul Paul KrackKrack Grenoble, Grenoble, France France Stephane Stephane Lehericy Lehericy Paris,Paris, France France Andres Andres Lozano Lozano Toronto, Toronto, Ontario, Ontario, Canada Canada PabloPablo Martinez-Martin Martinez-Martin Madrid, Madrid, SpainSpain Mike Mike McDermott McDermott Rochester, Rochester, New New York,York, USA USA Giuseppe Giuseppe MecoMeco Rome, Rome, Italy Italy JanisJanis Miyasaki Miyasaki Toronto, Toronto, Ontario, Ontario, Canada Canada C. Warren C. Warren Olanow, Olanow, MD, MD, FRCPC FRCPC Departments Departments of Neurology of Neurology and Neuroscience and Neuroscience Mount Mount SinaiSinai School School of Medicine of Medicine New New York,York, New New York,York, USA USA E-mail: E-mail: [email protected] [email protected] Associate Associate Editors Editors ErwanErwan Bézard Bézard Bordeaux, Bordeaux, France France Kailash Kailash P. Bhatia P. Bhatia London, London, United United Kingdom Kingdom DavidDavid J. Burn J. Burn Newcastle, Newcastle, United United Kingdom Kingdom Karl Kieburtz Karl Kieburtz Rochester, Rochester, New New York,York, USA USA SergeSerge Przedborski Przedborski New New York,York, New New York,York, USA USA Kapil Kapil Sethi Sethi Augusta, Augusta, Georgia, Georgia, USA USA Assistant Assistant Editor Editor Manuel Manuel Alegre Alegre Pamplona, Pamplona, SpainSpain Steven Steven Frucht Frucht New New York,York, New New York,York, USA USA CME CME Editor Editor Kelly Kelly LyonsLyons Kansas Kansas City, Kansas, City, Kansas, USA USA Editorial Editorial Office Office Julie Julie NashNash Managing Managing Editor, Editor, Movement Movement Disorders Disorders Phone: Phone: 919-267-6831; 919-267-6831; E-mail: E-mail: [email protected] [email protected] Tetsutaro Tetsutaro Ozawa Ozawa Niigata, Niigata, JapanJapan Walter Walter Paulus Paulus Göttingen, Göttingen, Germany Germany Ralf Reilmann Ralf Reilmann Muenster, Muenster, Germany Germany Webster Webster RossRoss Honolulu, Honolulu, Hawaii, Hawaii, USA USA Terrance Terrance Sanger Sanger Palo Alto, Palo California, Alto, California, USA USA Susanne Susanne A. Schneider A. Schneider Luebeck, Luebeck, Germany Germany W.M.W.M. Michael Michael Schüpbach Schüpbach Paris,Paris, France France KlausKlaus SeppiSeppi Innsbruck, Innsbruck, Austria Austria Andrew Andrew Singleton Singleton Bethesda, Bethesda, Maryland, Maryland, USA USA DavidDavid G. Standaert G. Standaert Birmingham, Birmingham, Alabama, Alabama, USA USA Fabrizio Fabrizio Stocchi Stocchi Chieti,Chieti, Italy Italy LouisLouis Tan Tan Singapore, Singapore, Singapore Singapore Mathias Mathias Toft Toft Oslo, Oslo, Norway Norway Claudia Claudia Trenkwalder Trenkwalder Kassel, Kassel, Germany Germany Josep Josep Valls-Solé Valls-Solé Barcelona, Barcelona, SpainSpain Bob van Bob Hilten van Hilten Leiden, Leiden, The Netherlands The Netherlands Jens Jens Volkmann Volkmann Kiel, Germany Kiel, Germany Daniel Daniel Weintraub Weintraub Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania, Pennsylvania, USA USA C 2011V CMovement V 2011 Movement Disorder Disorder Society. Society. All rights All reserved. rights reserved. No partNo ofpart this of publication this publication may bemay reproduced, be reproduced, storedstored or transmitted or transmitted in any means in any means withoutwithout the prior thepermission prior permission in writing in writing from the from copyright the copyright holder.holder. Authorization Authorization to photocopy to photocopy items for items internal for internal and personal and personal use is granted use is granted by the by copyright the copyright holder holder for libraries for libraries and other andusers otherregistered users registered with their withlocal theirReproduction local Reproduction RightsRights Organisation Organisation (RRO),(RRO), e.g. Copye.g. Copyright Clearance right Clearance CenterCenter (CCC),(CCC), 222 Rosewood 222 Rosewood Drive, Danvers, Drive, Danvers, MA 01923, MA 01923, USA (www.copyright.com), USA (www.copyright.com), provided provided the appropriate the appropriate fee is paid fee isdirectly paid directly to the RRO. to theThis RRO. consent This consent does not does extend not extend to other tokinds other kinds of copying of copying such as such copying as copying for general for general distribution, distribution, for advertising for advertising or promotional or promotional purposes, purposes, for creating for creating new collective new collective works works or for resale. or for resale. SpecialSpecial requests requests shouldshould be addressed be addressed to permissionsuk@wiley. to permissionsuk@wiley. com. Printed com. Printed in the United in the United StatesStates of America of America by Theby Sheridan The Sheridan Press. Press. Movement Movement Disorders Disorders (Print ISSN (Print 0885-3185; ISSN 0885-3185; OnlineOnline ISSN 1531-8257) ISSN 1531-8257) is published is published monthly, monthly, exceptexcept semi-monthly semi-monthly in February in February and August, and August, on behalf on behalf of the of Movement the Movement Disorder Disorder SocietySociety by Wiley by Wiley Subscription Subscription Services, Services, Inc., a Inc., Wileya Company, Wiley Company, 111 River 111 Street, River Street, Hoboken, Hoboken, NJ 07030-5774. NJ 07030-5774. Periodicals Periodicals Postage Postage paid atpaid Hoboken, at Hoboken, NJ andNJadditional and additional offices.offices. Postmaster: Postmaster: Send all Send address all address changes changes to Movement to Movement Disorders, Disorders, JournalJournal Customer Customer Services, Services, John Wiley John & Wiley Sons, & Sons, Inc., 350 Inc., Main 350St., Main Malden, St., Malden, MA 02148-5020. MA 02148-5020. Send subscription Send subscription inquiries inquiries to: Subscription to: Subscription Department, Department, c/o John c/oWiley John & Wiley & Sons, Sons, Inc., 111 Inc., River 111 Street, River Street, Hoboken, Hoboken, NJ 07030; NJ 07030; (201) 748-6645. (201) 748-6645. Institutional Institutional prices prices for 2011 for are: 2011Print are:&Print Online: & Online: US$1883 US$1883 (US), US$2219 (US), US$2219 (Rest of (Rest World), of World), €1464 €1464 (Europe), (Europe), £1159 £1159 (UK). Prices (UK). Prices are are exclusive exclusive of tax.of Asia-Pacific tax. Asia-Pacific GST, Canadian GST, Canadian GST and GST European and European VAT will VAT bewill applied be applied at the at appropriate the appropriate rates. For rates. more For information more information on current on current tax rates, tax please rates, please go to www.wileyonlinelibrary.com/taxgo to www.wileyonlinelibrary.com/taxvat. The vat.price The includes price includes online online accessaccess to the to current the current and alland online all online back files backtofiles January to January 1st 2007, 1st where 2007, where available. available. For other For pricing other pricing options, options, including including accessaccess information information and terms and terms and conditions, and conditions, pleaseplease visit www.wileyonlinelibrary.com/access. visit www.wileyonlinelibrary.com/access. Delivery Delivery Terms Terms and Legal and Title: LegalWhere Title: Where the subscription the subscription price includes price includes print issues print issues and delivery and delivery is to the is to recipient’s the recipient’s address, address, delivery delivery terms terms are are Delivered Delivered Duty Unpaid Duty Unpaid (DDU);(DDU); the recipient the recipient is responsible is responsible for paying for paying any import any import duty orduty taxes. or taxes. Title toTitle all issues to all issues transfers transfers FOB our FOB shipping our shipping point, point, freightfreight prepaid. prepaid. We willWe endeavour will endeavour to fulfiltoclaims fulfil claims for missing for missing or damaged or damaged copiescopies within within six months six months of publication, of publication, within within our reasonable our reasonable discretion discretion and subject and subject to availability. to availability. Back issues: Back issues: Single Single issues issues from current from current and recent and recent volumes volumes are available are available at the at current the current single single issue price issue from [email protected]. from [email protected]. Earlier Earlier issues issues may be may obtained be obtained from Periodicals from Periodicals ServiceService Company, Company, 11 Main 11Street, Main Street, Germantown, Germantown, NY 12526, NY 12526, USA. USA. Tel: +1Tel: 518+1 537 518 537 4700, Fax: 4700,+1 Fax: 518+1 537 518 5899, 537 Email: 5899, Email: [email protected]. [email protected]. Change Change of Address: of Address: PleasePlease forward forward 6 weeks 6 weeks prior toprior move: to move: present present mailingmailing label with labelchange with change of address. of address. PleasePlease enclose enclose a copyaof copy the of the mailingmailing label or label citeor your citesubscriber your subscriber reference reference number number in order in to order expedite to expedite handling. handling. Missing Missing copiescopies will bewill supplied be supplied when losses when losses have been have sustained been sustained in transit in transit and where and where reservereserve stock permits. stock permits. Members Members send claims send claims care of:care Movement of: Movement Disorder Disorder Society, Society, attn: Membership attn: Membership Department, Department, 555 E. 555 Wells E.St., Wells 11th St.,floor, 11thMilwaukee, floor, Milwaukee, WI 53202, WI 53202, USA. Non-members USA. Non-members send claims send claims care of:care John of:Wiley John&Wiley Sons, & Sons, Inc., Attn: Inc.,Journals Attn: Journals AdminAdmin Dept. UK, Dept. 111 UK, River 111Street, River Street, Hoboken, Hoboken, NJ 07030. NJ 07030. If claims If claims are notare resolved not resolved satisfactorily, satisfactorily, pleaseplease write towrite Subscription to Subscription Distribution, Distribution, c/o John c/oWiley John&Wiley Sons, & Inc., Sons, 111 Inc., River 111Street, River Street, Hoboken, Hoboken, NJ 07030. NJ 07030. Cancellations: Cancellations: Subscription Subscription cancellations cancellations will notwill be not accepted be accepted after the after firstthe issue firsthas issue been hasmailed. been mailed. Journal Journal Customer Customer Services: Services: For ordering For ordering information, information, claimsclaims and any and enquiry any enquiry concerning concerning your journal your journal subscription subscription pleaseplease go to www.wileycustomerhelp.com/ask go to www.wileycustomerhelp.com/ask or contact or contact your nearest your nearest office. office. Americas: Americas: Email: Email: [email protected]; [email protected]; Tel: +1Tel: 781+1 388 781 8598 388 or 8598 +1 800 or +1 835 800 6770 835(toll 6770 free (tollin free the in USA the&USA Canada). & Canada). Europe, Europe, MiddleMiddle East and EastAfrica: and Africa: Email: Email: [email protected]; [email protected]; Tel: +44 Tel:(0)+44 (0) 1865 778315. 1865 778315. Asia Pacific: Asia Pacific: Email: Email: [email protected]; [email protected]; Tel: +65 Tel:6511 +658000. 6511 Japan: 8000. Japan: For Japanese For Japanese speaking speaking support, support, Email: Email: [email protected]; [email protected]; Tel: +65 Tel:6511 +65 8010 6511 or 8010 Tel (toll-free): or Tel (toll-free): 005 316 005 50316 50 480. Visit 480.our Visit Online our Online Customer Customer Get-Help Get-Help available available in 6 languages in 6 languages at www.wileycustomerhelp.com. at www.wileycustomerhelp.com. For submission For submission instructions, instructions, subscription subscription and alland other all information other information visit http:// visit http:// onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1531-8257. onlinelibrary.wiley.com/journal/10.1002/(ISSN)1531-8257. The Journal The Journal to which to which you are you submitting are submitting your manuscript your manuscript employs employs a plagiarism a plagiarism detection detection system. system. By submitting By submitting your manuscript your manuscript to this to this journaljournal you accept you accept that your thatmanuscript your manuscript may be may screened be screened for plagiarism for plagiarism againstagainst previously previously published published works.works. Indexed Indexed by: Abstracts by: Abstracts in Anthropology in Anthropology (Baywood (Baywood Publishing), Publishing), CurrentCurrent Advances Advances in Neuroscience in Neuroscience (Elsevier), (Elsevier), CurrentCurrent Contents: Contents: ClinicalClinical Medicine Medicine (Thomson (Thomson ISI), Current ISI), Current Contents: Contents: Life Sciences Life Sciences (Thomson (Thomson ISI), EMBASE ISI), EMBASE (Elsevier), (Elsevier), HEED:HEED: HealthHealth Economic Economic Evaluations Evaluations Database Database (Wiley-Blackwell), (Wiley-Blackwell), Index Medicus/MEDLINE/PubMed Index Medicus/MEDLINE/PubMed (NLM),(NLM), JournalJournal Citation Citation Reports/Science Reports/Science EditionEdition (Thomson (Thomson ISI), MEDLINE/ ISI), MEDLINE/ PubMed PubMed (NLM),(NLM), Neuroscience Neuroscience Citation Citation Index (Thomson Index (Thomson ISI), RECAL ISI), RECAL LegacyLegacy Database, Database, Reference Reference UpdateUpdate (Thomson (Thomson ISI), RILM ISI),Abstracts RILM Abstracts of Music of Music Literature Literature (RILM),(RILM), Science Science Citation Citation Index (Thomson Index (Thomson ISI), ISI), TM TM (Thomson (Thomson ISI), SCOPUS ISI), SCOPUS (Elsevier), (Elsevier), Web ofWeb Science of Science (Thomson (Thomson ISI). ISI). Science Science Citation Citation Index Expanded Index Expanded Disclaimer: Disclaimer: The Publisher, The Publisher, the Movement the Movement Disorder Disorder SocietySociety and Editors and Editors cannotcannot be heldbe responsible held responsible for errors for or errors any or consequences any consequences arisingarising from the from usethe of information use of information contained contained in this journal; in this journal; the views theand views and opinions opinions expressed expressed do not do necessarily not necessarily reflect reflect those of those the Publisher, of the Publisher, the Movement the Movement Disorder Disorder SocietySociety and Editors, and Editors, neitherneither does the does publication the publication of advertisements of advertisements constitute constitute any endorsement any endorsement by the by Publisher, the Publisher, the Movement the Movement Disorder Disorder SocietySociety and Editors and Editors of the products of the products advertised. advertised. Movement Movement Disorders Disorders accepts accepts articlesarticles for Open forAccess Open Access publication. publication. PleasePlease visit http://olabout.wiley.com/WileyCDA/Section/id-406241.html visit http://olabout.wiley.com/WileyCDA/Section/id-406241.html for further for further information information about OnlineOpen. about OnlineOpen. Wiley’sWiley’s Corporate Corporate Citizenship Citizenship initiative initiative seeks to seeks address to address the environmental, the environmental, social,social, economic, economic, and ethical and ethical challenges challenges faced in faced our business in our business and which and are which important are important to our diverse to our diverse stakeholder stakeholder groups. groups. Since Since launching launching the initiative, the initiative, we have wefocused have focused on sharing on sharing our content our content with those within those need, inenhancing need, enhancing community community philanthropy, philanthropy, reducing reducing our carbon our carbon impact,impact, creating creating global global guidelines guidelines and best and practices best practices for paper for paper use, establishing use, establishing a vendor a vendor code ofcode ethics, of ethics, and engaging and engaging our colleagues our colleagues and other andstakeholders other stakeholders in our efforts. in our efforts. FollowFollow our progress our progress at www.wiley.com/go/citizenship. at www.wiley.com/go/citizenship. Visit our Visit journal our journal online at online wileyonlinelibrary.com. at wileyonlinelibrary.com. This journal This journal is printed is printed on acid-free on acid-free paper. paper. The Publisher, The Publisher, the Movement the Movement Disorders Disorders SocietySociety and theand Editors the Editors do not do imply notwarranty imply warranty of products, of products, nor quality, nor quality, validity,validity, or approval or approval of education of education material material offeredoffered by such byadvertisements. such advertisements. Wiley Publishing Japan K.K. 2010 Wiley Publishing Japan K.K. 2011 2011 Wiley Publishing Japan K.K. e-mail: [email protected] Corporate Sales Associate Director:Kimiyoshi Ishibashi 書き出し用.indd 4 11.10.13 0:12:25 PM 日本語版 Vol.5 No.2 October 2011 監修： 水野 美邦 北里大学東病院 神経再生医療学講座客員教授 編集委員： 宇川 義一 （五十音順） 福島県立医科大学医学部 髙橋 良輔 京都大学医学研究科臨床神経学教授 神経内科学講座教授 野元 正弘 愛媛大学医学部附属病院 薬物療法・神経内科教授 梶 龍兒 徳島大学医学部神経内科教授 近藤 智善 公立大学法人和歌山県立医科大学 服部 信孝 順天堂大学医学部脳神経内科教授 神経内科教授 山本 光利 香川県立中央病院神経内科主任部長 Full Articles パーキンソン病の運動症状発現前の非運動症状に関する批判的評価： 早期診断と神経保護試験の設計における潜在的有用性 運動異常症の分類 2 12 Abstracts 嗅覚障害と脳の関連性：パーキンソン病における代謝 24 パーキンソン病・蛋白質・プリオン：マイルストーン 34 パーキンソン病における軽度認知障害の特性検討 26 Lewy小体関連疾患の診断を目的とした123I-MIBG 心筋シンチグラフィーのメタアナリシス 36 進行したパーキンソン病の治療における 視床下核深部脳刺激とDuodopaの比較 28 上肢局所性ジストニアにおける脳領域間の機能的連携の異常： 38 脳波による「相互情報量」解析 レボドパ誘発性ジスキネジアを伴うパーキンソン病では 前頭葉前部容積が増大している： ボクセル・ベース・モルフォメトリー研究 30 パーキンソン病における病的賭博・性欲過剰・強迫摂食の 相対的な神経心理学的プロファイル 32 表紙：急速進行性Lewy小体病患者6例の神経病理学的所見 （Gaig et al, Movement Disorders, 2011, Vol. 26 No. 7, page 1316） 書き出し用.indd 1 ミトコンドリア病におけるパーキンソン症候群と パーキンソン病 40 Selected from Movement Disorders Vol. 26 No. 4-7, 2011 11.10.17 1:44:02 PM パーキンソン病の運動症状発現前の非運動症状に 関する批判的評価：早期診断と神経保護試験の設 計における潜在的有用性 A Critical Appraisal of the Premotor Symptoms of Parkinson’s Disease: Potential Usefulness in Early Diagnosis and Design of Neuroprotective Trials Anthony E. Lang, MD, FRCPC University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada 早期運動徴候を示して医師を受診するパーキンソン病 運動症状発現前の症状としてこれらの症状を示してい 患者では，神経変性過程が既に成立している。パーキ る個人を特定できるようにすることが，重要な課題の 1 ンソン病では，典型的な臨床像を呈する何年も前から つである。パーキンソン病関連の病理学的異常の有無 様々な非運動症状がみられることは，ますます多くのエ を判定でき，適用範囲が広く信頼性も高いバイオマー ビデンスで示されている。有効な疾患修飾療法の探索 カー（疾患重症度と進行速度に関するバイオマーカーも が進んでいることを考えれば，運動症候群の発現を遅 含む）が開発されるまでは，運動症状発現前の潜在的症 延さらには予防することを明確な目標として，まだ運動 状を，選択した集団でさらに評価していくことが，今後 症状のないごく初期の患者に，いかに疾患修飾療法を適 の疾患修飾療法研究の基礎として役立つであろう。本 用していくのかを検討することは理に適っている。しか 論文では，パーキンソン病の運動症状発現前の症状に し，これらの非運動症状の多くは非特異的であり，一般 ついて，現在までの知見をレビューし，早期診断と神経 集団においても珍しくはない。真の，パーキンソン病の 保護試験の設計における潜在的意義を考察する。 Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011, pp. 775–783 Key Word パーキンソン病，運動前（運動症状発現前），非運動症状，スクリーニング，神経保護，嗅覚，REM 睡眠 行動障害 運動前症状の概念 パーキンソン病患者が様々な非運動症状を示すことは， 症状発現前という意味で， 「運動前（premotor） 」という用 語が使われる。Table 1 には，潜在的な運動前症状（ごく 初期の病理学的変化に起因するものと定義）とみなしう 近年ますます認識されるようになってきた 1。これらの非 る強力あるいは示唆的なエビデンスが得られている症状 運動症状の一部は，ドパミン補充療法に反応するだけで の一覧を示す。Table 2 には，既存文献で最も強く支持さ なく，ドパミン刺激レベルの変動に応じて fluctuation を れている運動前症状について，臨床像と病変との考えら 示す場合もある 。一方，非運動症状の大部分はレボド れる相関性を提示している。本レビューではこれらに焦 パ抵抗性で，非ドパミン作動系に影響を及ぼす病変に由 点を当てて検討する。 2 来すると考えられている 。これらの多くは疾患経過の後 明らかなパーキンソン病の発症前に生じうる症状につ 期に発現し，進行性かつ治療抵抗性の運動機能障害 いては，多くの文献で報告されている。その古典的な例 （disability）に大きく関与する。これに対し，ある種の非 として最もよく知られているのは，リスク回避的な「パー 1 運動症状は，本疾患のごく初期にみられる可能性があり， キンソン性格（Parkinson personality） 」であろう。このよ 運動症状に先立って生じる場合もある。そのため，運動 うな症状は， 理論上， パーキンソン病になりやすい素因（す 2 MDs行間訂正.indb 2 11.10.13 10:42:59 AM Definition of Parkinson’s Disease Although it is generally accepted that the underlying degenerative disease process of Parkinson’s disease is well established at the time that patients first present with early classical motor features, how long the process has been going on and where exactly it begins are matL A N G ters of debate. In fact, these probably vary from patient toTABLE patient, given the pronounced heterogeneity of the 1. Possible premotor features of Parkinson’s disorder. Indeed, as wedisease move away from the belief that Table 1 パーキンソン病の潜在的な運動前症状 this is a single uniform condition to the recognition of Strongest evidenceof ‘‘Parkinson’s diseases,’’3 our understandthe concept ing Olfactory deficit of ‘‘premotor’’ symptoms will also need to change. It Constipation is critical that we actively reappraise how we define Par Sleep disorders (EDS,3RBD) kinson’s disease. Some would argue that it is a clinical Depression syndrome Suggested linksthat includes a sustained good response to lev odopa, Other autonomic dysfunction (eg, cardiac) typically associated with degeneration of the sub stantia Anxiety nigra compacta (SNc) dopaminergic neurons. Others Visual disturbances would insist that a ‘‘definite’’ diagnosis also Cognitive changes requires the presence of Lewy body pathology at post Restless legs syndrome mortem. One then needs to question whether the same Apathy in the absence of the classical clinical motor pathology Fatigue syndrome Personality characteristics (with or without a broad spectrum of other clinical features) constitutes Parkinson’s disease. There EDS: excessive daytime sleepiness are a＝日中過眠（excessive variety of problems with sleepiness） each of the approaches to EDS daytime RBD: rapid eye movement behavior disorder defining Parkinson’s disease based exclusively onbehavior clinical RBD ＝ REM 睡眠行動障害（rapid eye movement sleep features, underlying biochemical disturbances, etiology, disorder） these features to established disease and to the expected later evolution of the more typical motor syndrome. In the absence of definitive biomarkers of established dis776 (including Movement markers Disorders, Vol.of 26, disease No. 5, 2011 severity and rate of ease なわちリスク因子）として働くか，または，実際には既 progression), as disease-modifying therapy is being に成立している疾患過程のごく初期の病像として認めら developed, it is logical to consider how these premotor features might be used to define the presence of disease れる。パーキンソン病の病変が，黒質緻密部への出現よ in advance of the development of more overt motor りもかなり前に，様々な末梢および中枢神経系領域に存 symptoms. For example, this could permit a sea change in the design of clinical trials, from attempting to slow 在しうることは，現在では広く認識されている。このよう the progression of established motor features to attemptな病変を原因とする症状は， 「臨床前（preclinical） 」 ， 「前 ing to prevent their development altogether. 駆（prodromal） 」 ， 「運動前（premotor） 」など，様々な用 Definition of Parkinson’s Disease 語で表現されてきた。実際にこれらの症状が黒質外病変 Although it is generally accepted that the underlying と関連しているとすれば，これらは実のところ，疾患独 degenerative disease process of Parkinson’s disease is 自の特徴として認識されるべき臨床像ということになる well established at the time that patients first present （すなわち，その後の疾患発症に関する単なるリスク因子 with early classical motor features, how long the process has been going on and where exactly it begins are matではなく，既に成立した疾患状態に起因する） 。これらの ters of debate. In fact, these probably vary from patient 症状と既に成立した病態との関連性，また，予測される to patient, given the pronounced heterogeneity of the disorder. Indeed, as we move away from the belief that その後の典型的な運動症候群への進展との関連性につい this is a single uniform condition to the recognition of て，最も的確に表現しているのは「運動前（premotor） the concept of ‘‘Parkinson’s diseases,’’3 our understand-」 ing of ‘‘premotor’’ symptoms will also need to change. It という用語であろう。現時点では，既に成立した病態に is critical that we actively reappraise how we define Par関する決定的なバイオマーカー（疾患重症度と進行速度 kinson’s disease.3 Some would argue that it is a clinical syndrome that includes a sustained good response to levに関するマーカーも含む）は存在せず，その一方では疾 odopa, typically associated with degeneration of the sub患修飾療法が開発されつつある。こうした状況を考える stantia nigra compacta (SNc) dopaminergic neurons. Others would insist that a ‘‘definite’’ diagnosis also と，より明らかな運動症状の発現前に病態の存在を確定 requires the presence of Lewy body pathology at postするために，これらの運動前症状をいかに利用できるか mortem. One then needs to question whether the same pathology in the absence of the classical clinical motor について検討することは理に適っている。例えば，臨床 syndrome (with or without a broad spectrum of other 試験の設計を大きく転換させ，既に成立した運動症状の clinical features) constitutes Parkinson’s disease. There are a variety of problems with each of the approaches to 進行を遅らせるという従来のものから，運動症状の完全 defining Parkinson’s disease based exclusively on clinical な予防を目指すものへと変えていくことが可能であろう。 features, underlying biochemical disturbances, etiology, 776 disease; however, it should be acknowledged that this is not a universally accepted belief.6 Several of the premotor features to be discussed are believed to originate from disease in the peripheral autonomic nervous system. Although Parkinson’s disease is generally considered a central nervous system A. E. Lang and pathology, are beyond thepossible scope of this TABLEwhich 2. Premotor features: TableAs 2 our 運動前症状：臨床像と病変との潜在的な相関 review. understanding of thecorrelates etiology and pathoclinical–pathological genesis of Parkinson’s disease continues to progress, we Clinical feature sites of causative pathology need to repeatedly revisit ourPossible definition of what constitutes thedysfunction disorder and moveOlfactory away bulb, fromanterior olderolfactory definitions Olfactory nerve, that were based on inadequateamygdala, or incorrect information. perirhinal cortex Autonomic disturbances Sympathetic ganglia, amygdala, (cardiac dennervation, parabrachial nerve, dorsal vagal postural hypotension, complex, intermediolateral column urinary bladder dysfunction, of spinal cord, enteric neurons excessive sweating, constipation, etc.) The concept of premotor symptoms and the possibility Depression and behavioral/ Raphe nuclei; locus ceruleus; amygdala; of diagnosing the disease at this stage have been and stimuemotional dysfunction mesolimbic, mesocortical, 4 lated by the work of Braak and his colleagues who have mesothalamic DAergic systems; provided evidence that a-synuclein begins in cingulate pathology cortex RBD, sleep disturbances PPN, ceruleus-subceruleus; thalamus, the anterior olfactory nucleus and lower brain stem (dorhypothalamus sal motor nucleus of the vagus) and spreads upward Pathological Basis of Premotor Features from the medulla, only affecting the SNc at Braak stage PPN ＝大脳脚橋核（pedunculopontine nucleus） PPN: pedunculopontine nucleus rapid eye movement behavior disorder 3.RBD: This work, postmortem study ofsleep brains of RBD ＝ REM involving 睡眠行動障害（rapid eye movement behavior individuals disorder） who did not demonstrate motor Parkinson’s disease or dementia in life but who were found to have Lewy bodies at autopsy (incidental Lewy body disease [ILBD]), relies heavily on the belief that individuals with ILBD would have developed overt Parkinson’s disease パーキンソン病の定義 had they lived long enough. Strong support for the concept that ILBD is ‘‘presymptomatic PD’’ comes from パーキンソン病患者が古典的な早期運動症状を最初に studies showing that these cases have substantia nigra neuronal densities and levels of tyrosine hydroxylase 呈した際，その基礎にある神経変性過程は既に成立して staining in the striatum and epicardium that are intermeおり，この点は一般に認識されている。しかし，それま diate between normal and Parkinson’s disease.5 Understanding the premotor symptoms of PD is largely based でどのくらいの期間にわたり変性過程が継続してきたの on the acceptance that ILBD represents early Parkinson’s か，また，その正確な初発部位がどこなのかについては， disease; however, it should be acknowledged that this is not a universally accepted belief.6 なお論争の的となっている。本疾患の著しい不均一性を Several of the premotor features to be discussed are 考えると，実際のところ，これらはおそらく患者ごとに異 believed to originate from disease in the peripheral auなるのであろう。事実，パーキンソン病は単一かつ均一 tonomic nervous system. Although Parkinson’s disease isな病態であるという考え方から離れ， generally considered a central 「パーキンソン病群 nervous system （Parkinson’ s diseases） 」という概念を認めるのであれば 3， TABLE 2. Premotor features: possible 「運動前（premotor） 」症状に関する我々の理解も変えて clinical–pathological correlates いく必要があろう。パーキンソン病の定義方法を積極的 Clinical feature Possible sites of causative pathology に再評価することが不可欠である 。ある者は，レボドパ Olfactory dysfunction Olfactory bulb, anterior olfactory nerve, amygdala, perirhinal cortex に対する持続的かつ良好な反応が得られ，典型的には黒 Autonomic disturbances Sympathetic ganglia, amygdala, (cardiac dennervation, parabrachial nerve, dorsal vagal 質緻密部のドパミン作動性ニューロン変性を伴う臨床的 postural hypotension, complex, intermediolateral column 症候群としてパーキンソン病を定義するであろう。一方， urinary bladder dysfunction, of spinal cord, enteric neurons excessive sweating, 別の者は， 「確定」診断には，剖検時の Lewy 小体病変の constipation, etc.) Depression and behavioral/ Raphe nuclei; locus ceruleus; amygdala; 所見も必要であると主張するであろう。こうした点を考 emotional dysfunction mesolimbic, mesocortical, and 慮すると，古典的な臨床運動症候群（他の広範囲にわた mesothalamic DAergic systems; cingulate cortex る臨床症状の有無を問わない）がなくても，同一の病理 RBD, sleep disturbances PPN, ceruleus-subceruleus; thalamus, hypothalamus 学的変化がパーキンソン病を引き起こしているのかとい 3 PPN: pedunculopontine nucleus う疑問が当然浮かんでくる。臨床症状，基礎にある生化 RBD: rapid eye movement behavior disorder 学的異常，病因，病理学的変化のみに基づいてパーキン ソン病を定義するというアプローチには，それぞれ様々 Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011 な問題があり，これらについては本レビューで検討しな 3 MDs行間訂正.indb 3 11.10.13 10:43:00 AM パーキンソン病の運動症状発現前の非運動症状に関する批判的評価 感度・特異度・陽性適中率に関 する諸問題 い。パーキンソン病の病因および発症機序に関する理解 は進歩を続けており，我々は，本疾患を構成する諸要素 の定義を繰り返し見直し，不適切かつ不正確な情報に基 づいた古い定義から脱却していく必要がある。 Table 1 からわかるように，パーキンソン病に特異的な 運動前症状は 1 つもない上に，その一部は一般集団にお 運動前症状の病理学的基礎 いても珍しくはない。したがって，運動前症状とその早 運動前症状の概念と，運動症状発現前に本疾患を診断 特異度，陽性適中率の概念を簡単に見直しておくことが 期診断マーカーとしての利用可能性を論じる前に，感度， できるか否かについては，Braak ら の研究がその検討を 4 重要である。 活性化してきた。Braak らは，αシヌクレイン病変が前 嗅核および下部脳幹（迷走神経の背側運動核）で最初に 生じ，延髄から上行性に拡がり，黒質緻密部に病変が及 ぶのは Braak stage 3 になってからであるというエビデン スを示した。この研究では，生前に運動症状を伴うパー キンソン病や認知症は認められなかったものの，剖検で Lewy 小体が見出された個体の脳も検討している〔偶発的 感度 ＝ 真陽性（注目する運動前症状の存在に関して） （真陽性＋偽陰性） 特異度 ＝ 陽性適中率 ＝ 真陰性 （偽陽性＋真陰性） 真陽性 （真陽性＋偽陽性） Lewy 小体病（incidental Lewy body disease; ILBD） 〕 。この 研究は，ILBD の人が十分長生きした場合には明らかな 上の式からわかるように，感度 は，パーキンソン病患 パーキンソン病を発症するという概念に大きく基づいて 者が，問題とされる特性を呈する可能性はどの程度か（す いる。ILBD が「症候前性（presymptomatic）パーキンソ なわち，真陽性＋偽陰性の合計に対する真陽性の割合） ， ン病」であるとの概念を強く支持する研究結果として， 特異度 は，非パーキンソン病患者がその特性を呈する可 ILBD 症例の黒質ニューロン密度および線条体と心外膜の 能性はどの程度か（偽陽性＋真陰性の合計に対する真陰 チロシンヒドロキシラーゼ染色程度が，健常者とパーキ 性の割合）を表している。注目する症状（例，特定の運 ンソン病患者の中間であることが示されている 。パーキ 動前症状）に関する陽性適中率は，その特性を有する個 ンソン病の運動前症状を理解するには，ILBD が早期パー 体が実際にパーキンソン病である尤度を表す（真陽性＋ キンソン病であるとの認識が大きな前提となるが，この 偽陽性の合計に対する真陽性の割合） 。陽性適中率は，問 考え方は普遍的に受け入れられているわけではない 。 題としている疾患の有病率に大きく影響される（ある集 5 6 本稿で考察する運動前症状の一部は，末梢自律神経系 団における真陽性例数は，感度と有病率の積に等しい） 。 の病変に由来すると考えられている。一般にパーキンソ サンプル集団におけるパーキンソン病有病率が高いほど， ン病は，軽度の末梢神経系病変を伴う中枢神経系疾患と 陽性適中率も高くなる。したがって，疾患予測因子とし みなされているが，興味深いことに，実際には末梢神経 てのある症状の有用性を検討する場合，一般集団におけ 系から始まる可能性が考えられる。中枢神経系病変の非 るその症状の頻度（偽陽性） と， 同一集団で予測されるパー 存在下で，Lewy 小体や Lewy neurite が星状神経節と心 キンソン病の頻度（有病率）の両者を検討することが重 交感神経叢 7，Auerbach 神経叢 8，副腎髄質 9 で認められ 要である。後述のように，今後，その後パーキンソン病 た例があり，最近では，腹部骨盤部手術または膀胱前立 を発症する個体を運動前症状に基づいて予測する試験を 腺手術を受けた神経学的に正常な例において〔うち 1 例 設計する際には，試験の成功率を高めるため，パーキン はその後，REM 睡眠行動障害（rapid eye movement sleep ソン病発症リスクの高い集団〔例，パーキンソン病患者 behavior disorder；RBD）と診断〕 ，自律神経叢にα - シヌ の近親者，LRRK2 の G2019S 変異のような浸透率の高く クレイン凝集体が認められている 。 ない遺伝子変異のキャリア（実質的には有病率が高い） 〕 10 を最初にスクリーニングする必要がある。その際には， スクリーニング手段を組み合わせ，複数の運動前症状を 評価することになるであろう（偽陽性率の低下が期待さ 4 02_Full-1_MD5-2_16.3pt.indd 4 11.10.13 0:14:09 PM A. E. Lang れる） 。別の方法としては，例えば特発性 RBD（iRBD， の「性能（performance） 」は，5％偽陽性率における検出 後述）のある個体など，成立したシヌクレイン病変とよ 率（DR5 と略される）で表されることが多い 14。抑うつ り強く相関する非運動症状が既にみられる集団を対象に， および不安症状による DR5 はきわめて低いと考えられる。 同様のスクリーニングを行うことが考えられる。 個々の運動前症状を検討する前に，さらに数点補足し 認知機能症状および微弱な運動症状 ておきたい。早期の非運動症状とその後の運動症状を伴 Adler らは，剖検に同意した高齢者の大規模コホートを うパーキンソン病の発症，また，明確な Lewy 小体病変 継続的に評価している。最近になって，70 例に関する前 による別の主要症状としての認知症（すなわち Lewy 小 向き評価の結果が発表され，うち 15 例は ILBD であるこ 体型認知症）の発症との関連を確立するためには，大規 とが判明した。入念な神経心理学的検査を行ったが，そ 模で質の高い前向き研究が必要である。下記の各論で述 の大部分では 2 群を鑑別することができず，唯一有意差 べるように，いずれの運動前症状も，基礎にある Lewy が認められたのは Trails B 検査の成績のみであった 15。 小体病変に関する感度ないし特異度は高くなく（iRBD は 前述のように，線条体チロシンヒドロキシラーゼの低下 例外かもしれない） ，疾患スクリーニングにおけるこれら は予想通り認められたものの，ILBD 例と非 ILBD 例とを の実用性は著しく制限されるであろう。また，疾患リス 鑑別可能な微弱な運動機能障害に関するエビデンスは認 クとの関連性が高くない複数のリスク因子を統合し，単 められなかった。別の研究者らは，おそらく運動症状発 一のリスク推定値として評価しても，スクリーニング成 現前の状態にある個体で，微弱な運動機能障害のエビデ 績はほとんど改善しないことが指摘されている 。しか ンスを見出している。例えば，Mirelman らは，無症状の しながら，信頼性の高いバイオマーカーが開発され，現 LRRK2 G2019S 変異キャリアと非キャリアとを比較し，微 実にこれらの因子が既に成立した疾患を反映するように 弱であるが有意な歩行障害について報告している 16。 11 なるまでは，研究目的におけるこれらの併用が，対象疾 患の可能性が高い集団に被験者を限定する最良の方法と なるであろう。こうした試験により，将来の有効なバイ オマーカーの妥当性の確認も促進されると考えられる。 自律神経障害－便秘 便秘はきわめて一般的なパーキンソン病症状であり，迷 走神経の背側運動核，前神経節脊髄神経，筋層間および 粘膜下神経叢には明確なシヌクレイン病変がみられる 17。 有力なエビデンスが得られてい る運動前症状 抑うつと不安 抑うつと不安はともに早期パーキンソン病患者での発 迷走神経背側運動核のコリン作動性ニューロンの脱落と 消化器症状は相関しないことから，末梢自律神経系の重 要性が強調される 18。最近になり，パーキンソン病患者 の結腸生検試料でも，粘膜下にシヌクレイン病変が確認 できることが報告された 19。いくつかの研究において， 現が知られており，また，両者とも，その後パーキンソ 一般に便秘は，パーキンソン病発症の 10 ∼ 18 年以上前 ン病を発症する個体でより多くみられることが報告され に遡って発現することが実証されている 12。24 年間の追 ている。これらの症状は， 運動症状発現の平均 3 ∼ 6 年前， 跡調査を行った Honolulu-Asia Aging Study では，1 日の 場合によっては 20 年も前に生じる可能性がある 12。パー 排便回数が少ないほどパーキンソン病の発症率は高く 20， キンソン病と先行する精神障害との関連性を評価した 特に，排便回数が持続的に少なく，下剤を頻繁に使用す Mayo Clinic の研究によると，抑うつ障害でのオッズ比は る被験者（すなわち，治療抵抗性の便秘を有する者）で 1.9，不安障害では 2.2，両者が同一患者に認められる場 発症率が高かった 21。その後，Honolulu-Asia Aging Study 合は 2.4 であった 13。ただし，これらの診断は一般集団で では，1 日の排便回数と，脳所見で確認された ILBD 個 も珍しくない。Mayo Clinic の研究では，対照被験者のそ 体の割合との間に，同様の負の相関があることが示され れぞれ 14.8％，25.5％および 7.1％に認められ，その後の ている 22。ごく最近の Mayo Clinic の研究によると，パー パーキンソン病の発症予測におけるこれらの症状の感度 キンソン病発症前の便秘に関するオッズ比は 2.48 で，便 と特異度はきわめて低い。スクリーニング検査の評価に 秘の発現と運動症状との間には 7.9 年間 （＜ 1.0 ∼ 65.2 年） おいては，ある検査（ここでは抑うつまたは不安の存在） の時間差があった 23。しかしながら，予測されるように， 5 02_Full-1_MD5-2_16.3pt.indd 5 11.10.17 1:39:02 PM パーキンソン病の運動症状発現前の非運動症状に関する批判的評価 パーキンソン病における便秘の特異度は非常に低く，早 イン凝集の影響を受ける。生体の嗅覚機能評価には様々 期運動前症状の鑑別においてこの症状が単独で役立つと な 方 法 が ある。臭 気 同 定 検 査〔 例えば University of は考えにくい。興味深いことに，黒質緻密部または青斑 Pennsylvania Smell Identification Test（UPSIT） 〕や，嗅覚 における Lewy 小体の非存在下で，晩年における便秘と による検出（閾値） ・同定・識別を組み合わせた検査法（例 死亡時の黒質ニューロン密度低下との間に関連が認めら えば Sniffin’Sticks）などがある。パーキンソン病の初期 れている 24。残念ながら，この研究は，腸管または迷走 に生じうる運動前症状の 1 つとして嗅覚障害を評価する 神経背側運動核におけるシヌクレイン病変については言 場合，大規模集団スクリーニングに容易に適用できるこ 及していない。 とが，これらの嗅覚検査の主な利点となろう。より複雑 な評価法としては，嗅覚事象関連電位の測定や拡散強調 自律神経障害－心臓の脱神経 磁気共鳴画像の撮影のほか，場合によっては生検もあり 現在では，心臓のノルアドレナリン作動性交感神経 うる。一般集団では，頭部外傷，喫煙，上気道感染症な ニューロンの病変は，パーキンソン病の一般的な特徴と どによる嗅覚障害が比較的よくみられ，アルツハイマー して広く認識されている。実際，Lewy 小体病変（パーキ 病や多系統萎縮症といった他の神経変性疾患の症状とし ンソン病および Lewy 小体型認知症）のある患者と，対 ても認められる場合がある 28。したがって，パーキンソ 照被験者ならびにパーキンソニズム（例，多系統萎縮症， ン病における嗅覚障害の特異性は比較的低い。その一方， 進行性核上性麻痺）または認知症（例， アルツハイマー病） 現在では，嗅覚障害がパーキンソン病の特徴的な初期症 を呈する他の疾患の患者との鑑別において， ［ I］-MIBG 状であり，患者が最初に運動徴候を呈した際には，通常， 心筋シンチグラフィーがきわめて有効であることが報告 嗅覚障害が明確であることが，広く認識されている。パー されている 。ただし，この所見は， ［ I］-MIBG 心筋 キンソン病患者 400 例を対象とした最近の多施設共同試 シンチグラフィーを評価したすべての研究によって支持 験では，患者（病期は問わない）の 96.7％に有意な嗅覚 されているわけではない（例えば Chung らの研究 ） 。こ 障害（嗅覚低下と嗅覚消失）のエビデンスが認められ， れらの変化がパーキンソン病のごく初期に生じうること この値は年齢で補正すると 74.5％に低下した 29。 「特発性 を示す根拠は，増えつつある。前述のように，シヌクレ 嗅覚消失（idiopathic olfactory loss） 」と診断された患者 30 イン病変は ILBD 患者の心臓交感神経にも認められる 。 例を対象とした試験では，11 例が経頭蓋的超音波検査に Orimo らは，αシヌクレイン凝集に関与する逆行変性過 おいて，パーキンソン病でみられるような黒質のエコー 程（dying-back process）について，きわめて強力なエビ 輝度上昇を示した。 このうち10 例でドパミントランスポー デンスを示した。チロシンヒドロキシラーゼ免疫反応性 ター（dopamine transporter; DAT）SPECT を実施したとこ 軸索が保持されている早期 ILBD では，遠位において優 ろ，5 例に大脳基底核におけるドパミン取り込みの明らか 位なαシヌクレイン凝集体の蓄積が認められる。この関 な低下が認められ，別の 2 例はボーダーラインの所見で 係は晩期 ILBD やパーキンソン病では逆転し，前者では あった 30。健常高齢者では，嗅覚消失に伴い，DAT スキャ チロシンヒドロキシラーゼ免疫反応性軸索が減少し，後 ンで線条体ドパミン脱神経を示すエビデンス 31 と，経頭 者では軸索と細胞体でより近位の凝集が認められる 27。 蓋的超音波検査でのエコー輝度上昇領域の拡大および したがって，パーキンソン病では，傍脊椎交感神経節の Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale（UPDRS）Part Ⅲ ノルアドレナリン作動性ニューロンが脱落する前に，α （運動機能）のスコア上昇 32 が認められている。長期的 シヌクレイン凝集とそれに続く心臓交感神経の遠位軸索 な Honolulu-Asia Aging Study のデータでも，生前の嗅覚 の変性が生じる。もし，この理論が正しければ，心臓脱 機能低下と剖検時 ILBD 病変との間に明らかな関連性が 神経がごく初期の運動前症状の 1 つであることを示すエ 認められた 33。また，Honolulu-Asia Aging Study は，臭気 ビデンスが実証される可能性がある（後述） 。 同定検査成績の最低四分位を上位 2 つの四分位と比較し 123 25 123 26 5 た場合，その後のパーキンソン病発症に関するオッズ比 嗅覚消失 は 5.2 であると報告している 34。この関連性は 4 年を超え Braak 分類 4 によると，パーキンソン病の中枢神経系病 る追跡調査では明確ではなく，この点は重要である。同 変の中でも，前嗅核および嗅索はごく初期にαシヌクレ 様の結果は，どちらか一方がパーキンソン病を発症した 6 MDs行間訂正.indb 6 11.10.13 10:43:03 AM A. E. Lang 双生児ペアにおける臭気同定能力の試験でも明らかで じるリスクは，5 年後で 17.7％，10 年後で 40.6％，12 年 あった。非罹患同胞 19 例のうち 2 例は（二卵性および一 後で 52.4％である（26 例中 14 例がパーキンソン病，7 例 卵性が各 1 例） ，7.3 年の追跡調査後にパーキンソン病を が Lewy 小体型認知症，4 例がアルツハイマー病の基準 発症した。両者とも試験参加時の UPSIT スコアは正常で を満たす認知症，1 例が多系統萎縮症を発症）40。RBD あったが，追跡調査期間中には，他の 17 例の非罹患双生 の発症から他の症状発現までの潜伏期間は長期にわたる 児よりも有意に大きなスコア低下が認められた（-68％対 可能性があり，Claassen らの知見はこれを強調している。 -24％）35。また，Ponsen らは，パーキンソン病患者の近 Claassen らは，その後にパーキンソニズムおよび / または 親者で，かつ嗅覚低下を示す 40 例を追跡調査している。 認知症（パーキンソン病，Lewy 小体型認知症または多 このうち，2 年後の時点でパーキンソン病を発症してい 系統萎縮症）を発症した iRBD 患者 550 例を検討し，こ たのは 4 例であったのに対し ，その 3 年後となる 5 年 のうち 27 例（4.9％）において，RBD の発症と他の臨床 後の時点では，新たにパーキンソン病を発症していたの 症状の発現との間に 15 年以上の潜伏期間があったことを は 1 例のみであったと報告している 。これらの結果を 示した。この 27 例中 13 例はその後パーキンソン病と診 統合すると，嗅覚障害は，運動症状発現前の短い期間に 断されており，RBD と運動症状発現との間の潜伏期間は のみ生じる可能性が示唆される。この知見は，運動前症 15 ～ 50 年（平均 28.4 年）であった 41。 36 37 状に関するスクリーニング計画立案時に考慮すべきであ iRBD がパーキンソン病の運動前症状であるとの考えを り，後述のように，単純な嗅覚評価と他のスクリーニン さらに支持する研究として，αシヌクレイン病変の出現 グ評価とを組み合わせて使用する必要性を強く訴えるも が知られている他の神経系において，iRBD 患者での病変 のである。 の有無が評価されている。例えば，iRBD 患者では嗅覚機 能が低下している 42-44。iRBD は，経頭蓋的超音波検査に 睡 眠 障 害 － 日 中 過 眠（excessive daytime おける中脳のエコー輝度上昇とも関連付けられている 45。 sleepiness） しかし，嗅覚検査と経頭蓋的超音波検査を併用した最近 睡眠異常がパーキンソン病と Lewy 小体型認知症にお の 1 件の報告では，意外なことに，2 つの検査で明らかに いて必ずみられる症状であることは，現在では広く認め なった異常の間に相関は認められていない 44。iRBD では， られている。Honolulu-Asia Aging Study では，日中過眠を 心筋の 123I-MIBG 取り込みの心臓 / 縦隔比がパーキンソン 伴う男性のパーキンソン病発症リスクは，日中過眠を伴 病や Lewy 小体型認知症に匹敵するレベルまで低下して わない男性に比べてはるかに高かった（オッズ比：3.3） 。 おり，これらの疾患の患者と対照被験者，多系統萎縮症 これとは対照的に，不眠，昼寝，早朝ふらつき感（early- 患者，進行性核上性麻痺患者を鑑別できる 25。多系統萎 morning grogginess） ，頻回な夜間覚醒など，他の睡眠関連 縮症では RBD がよく認められるため，多系統萎縮症との 症状とパーキンソン病リスクとの間には，ほとんど関連 鑑別は特に重要である。123I-MIBG 検査で認められる心臓 が認められなかった 38。 の脱神経は，心拍変動として現れると考えられる。最近 になって Azhu Valappil らは，心拍変動に関する様々な測 睡眠障害－ REM 睡眠行動障害（RBD） 現在では，RBD とαシヌクレイン病変との強い関連性 定値を用いた判別解析パラダイムにより，iRBD 患者と対 照被験者とを識別できると報告した 46。興味深いことに， が比較的よく実証されているものの，さらなる大規模集 この研究に参加し，3 回のポリソムノグラフィ検査を受け 団試験での検討が必要であり，臨床像と病変との相関性 た患者 1 例では，3 年間の追跡調査期間中に心拍変動に もさらに検 討 する必 要 がある。1996 年に発 表され た おいて劇的な低下（drop）が認められた。この患者は， Schenck らの画期的な研究 を発端とし，いくつかの研 最後の評価から 3 ヵ月後にパーキンソン病を発症した 究において， 「特発性 REM 睡眠行動障害」の患者は，多 （William Langston，私信） 。Postuma らは最近，iRBD 患 くの場合何年にもわたって同睡眠障害症状のみを経験し， 者と対照被験者とを比較し， 1 拍ごとの RR 間隔の変動 （時 その後パーキンソニズムまたは認知症を発症することが 間領域および周波数領域）について明瞭かつ有意な差を 多いことが明らかにされている。Postuma らの最近の報 認めた 47。Postuma らのグループは，iRBD 患者を対象に， 告によると，神経変性疾患を示す新たなエビデンスが生 その後神経変性疾患の他のエビデンスを示す患者と示さ 39 7 MDs行間訂正.indb 7 11.10.13 10:43:04 AM パーキンソン病の運動症状発現前の非運動症状に関する批判的評価 ない患者とを鑑別できる特徴について，慎重な検討を重 OMP 疾患の様々なタイプの「リスク」やマーカー，その ねている。1 拍ごとの RR 間隔の変動に関する彼らの研究 後のパーキンソン病発症に関する「素因（trait） 」マーカー では，パーキンソニズムまたは認知症を 6.7 年間の追跡 （例，非喫煙，農薬曝露，GBA または LRRK2 変異） ，既 調査期間中に発症した被験者としなかった被験者におい に成立した疾患に関する「状態（state） 」マーカー（評価 て，これらのどの測定値にも差は認められなかった 。 例の少なくとも一部に認められる運動前症状など）が複 最初のポリソムノグラフィ検査データを慎重に評価した 合的に使用される。ただし，現在利用可能な環境リスク ところ，その後パーキンソン病を発症した患者としなかっ 因子と比較的特異性の低い非運動症状（運動前症状の可 た患者を識別する唯一の特徴は，顎部の緊張性活動亢進 能性もある）を用いても，必要なスクリーニング例数は であった 。さらに，Postuma らは最近になって，その後 あまり減少せず，また，確定した遺伝子変異や iRBD の パーキンソニズムまたは認知症を発症した iRBD 患者で 発現は比較的まれであるため，大規模集団スクリーニン は，嗅覚障害と色覚障害の発現頻度が有意に高く，大部 グにおけるその有用性は制限される（初期研究では非常 分の症例では，パーキンソニズムまたは認知症を発症す に興味深いと思われるが） 。 47 48 る 5 年以上前にこれらの異常が検出可能であったと報告 Siderowf と Stern50 が要約しているように，段階的スク している 49。ただし，興味深いことに，初発症状が振戦 リーニング法も利用できるであろう。すなわち，まず大 であったパーキンソン病患者 4 例中 3 例では，パーキン 人数を対象に，簡便かつ安価な方法で，高感度であるも ソン病発症の間近になって初めて嗅覚障害と色覚障害の のの特異度は低い症状を評価し，続いて，最初のスクリー エビデンスが認められており，上述の Honolulu-Asia ニング陽性例を対象に，より高価で特異性の高いツール Aging Study や双生児試験 を用いて第 2 段階のスクリーニングを実施する。特異度 34 35 の知見と一致している。 の低いパーキンソン病の運動前症状を神経保護試験の唯 一のスクリーニング手段として用いても，試験に登録さ 運動前症状を利用した早期診断 および臨床試験の設計における 課題 れる偽陽性例が増加するだけであり，結果として試験の パーキンソン病の運動前症状を評価する際の倫理的問 すなわち，臨床試験目的ではおそらく，検査の特異度が 題は，他の疾患のハイリスク者における「発症前検査 最も重要な特性であり，一方，感度は試験の検出力に影 （preclinical testing） 」の場合と同様であるが ，パーキン 響せず，サンプルサイズの増加により相殺可能であるた ソン病ではどの運動前症状についても特異度が比較的低 め，やや重要性が低い 50。当然のことながら，安全かつ く，問題はさらに複雑である。現時点においてこのよう 有効な神経保護療法が明らかとなれば，すべてのハイリ な検査が正当化されるのは，例えば「予防的」治療試験 スク者の同定および治療において特異度および感度はと の対象集団の同定など，研究推進目的のみに限られるで もに等しく重要となる。 50 あろう。 検出力は低下し，パーキンソン病発症リスクのない人を 潜在的に有害な実験的治療的介入にさらすこととなる。 非常に早期のパーキンソン病診断における複数のスク パーキンソン病の有病率は比較的低いため（一般集団 リーニング検査の併用効果については，以前から検討さ では約 1/1000） ，本疾患の罹患確率が高い比較的少数の れてきた。通常は，家族歴に基づいてパーキンソン病の 人を特定するには，きわめて大人数をスクリーニングす ハイリスク者を特定し，これらを対象にスクリーニング る必要がある。別の選択肢としては，疫学的に確認され を開始するのが一般的であった。Montgomery らは，運動 たハイリスク集団（例，非喫煙者） ，遺伝的リスクのある 機能（手首屈曲 / 伸展タスクにおける運動速度） ，嗅覚機 集団〔例，パーキンソン病のごく近い近親者をもつ集団， 能（UPSIT） ，気分の評価からなる一連の検査法を提案し とりわけ，確定した遺伝子変異（GBA，LRRK2 など）を た 51。この方法の問題点の 1 つとして，非常に大人数を もつ集団〕 ，他の潜在的な運動前症状（上述のいくつかの 対象とするスクリーニングでは，運動機能の評価は実際 データから支持されるもの）のある集団など，パーキン 的ではない。また，上述の Adler らの比較的大規模な剖 ソン病検出確率の高いサブグループを標的とすることが 検追跡調査研究の結果から，早期の微弱な運動症状は 考えられる。実際のところ，このようなアプローチでは， ILBD の高感度な評価尺度とはならない可能性が示唆さ 8 MDs行間訂正.indb 8 11.10.13 10:43:05 AM A. E. Lang Cell loss with normal aging % Remaining Neurons 1 1 2 Non-Dopaminergic Degeneration Causing Premotor Features Uncertainties with respect to DA cell loss 1. Timing of onset of degeneration 2. Speed of degenerative process 3. Threshold for premotor symptoms 1 2 2 3 Theoretical natural history of DA cell loss in PD 3 3 3 Level of DA cell loss associated with development of motor symptoms Influence on Timing, & Course of Premotor Symptoms Time - years Figure 1 可能性のある様々な発症時期（1） ， 神経変性速度（2） ， その結果生じる運動前症状の発現に関する閾値（3） 。黒質緻密部ドパミン（DA） ニューロン消失の理論上の経過，ならびに線条体ドパミン欠乏に続発する古典的運動症状発現の閾値と対比して示す。 ［カラーの図は wileyonlinelibrary.com のオンライン版で閲覧可能］ 。 れる 15。別の研究者らは，パーキンソン病患者の近親者 の患者集団としては，iRBD 患者が挙げられる。一般集 を対象として嗅覚スクリーニング検査を行い，次いで 団における iRBD の有病率は低く，これが本患者集団を DAT SPECT を実施している〔例，Parkinson Associated 用いる際の大きな制約となる。しかし，神経変性疾患の Risk Syndrome（PARS）試験 〕 。最近，Ponsen らは，パー 新たな特徴が発現するリスクは 50％を上回ることから， キンソン病患者の近親者のうち，嗅覚低下者と嗅覚正常 iRBD の研究により，バイオマーカーの探索および疾患修 者を比較評価した 5 年間の追跡調査データを報告してい 飾療法の試験に役立つ重要情報が得られる可能性はきわ る。嗅覚が低下した近親者 40 例中 5 例（12.5％）がその めて高い。現在進行中の研究では，特に，嗅覚，色覚お 後パーキンソン病の徴候を示したのに対し，それ以外の よび自律神経機能が評価されている。最近，Iranzo らは， 349 例はパーキンソン病の徴候を示さなかった。パーキ iRBD 患者を対 象に経 頭 蓋的超 音 波 検 査および DAT ンソン病を発症したすべての嗅覚低下者において，試験 SPECT を評価する現在進行中の前向き試験について，初 開始時，SPECT の異常所見が認められた 。別の研究グ 期結果を報告した。iRBD 患者 43 例中 27 例（63％）が， ループは，嗅覚検査と経頭蓋的超音波検査を併用してい 試験参加時，DAT 結合の低下もしくは黒質のエコー輝度 る〔 例，Prospective validation of RIsk factors for the 上昇を示した。これら 27 例のうち 8 例（30％）が，最初 development of Parkinson Syndromes（PRIPS）試験〕 。我々 の 2.5 年間の追跡調査期間中に神経変性疾患の新たな特 のグループは，さらに別の手法として，LRRK2 変異のあ 徴を示したのに対し（パーキンソン病 5 例，認知症 2 例， るパーキンソン病患者の近親者を発端とし，変異キャリ 多系統萎縮症 1 例） ，上記の特徴がなかった 16 例の被験 ア（調査時点では無症状）および非キャリアを対象に， 者ではこのような経過は認められなかった（検査併用時 神経学的機能，気分，嗅覚，色覚からなる広範囲の一連 のシヌクレイノパチーの予測に関する感度：100％，特異 の評価を盲検下で行い，さらに居住歴，職歴，曝露に関 度：55％）52。まず比較的簡便かつ安価なスクリーニン する質問票調査も行った。上述のように，パーキンソン グ検査で対象を絞り，さらに電気生理学的検査を行うこ 病の基礎にあるシヌクレイン病変をもつ可能性が高い別 とで，臨床試験サンプルをさらに充実させることができ 50 37 32 9 MDs行間訂正.indb 9 11.10.13 10:43:05 AM パーキンソン病の運動症状発現前の非運動症状に関する批判的評価 ると考えられる。例えば，経頭蓋的超音波検査で黒質に エコー輝度上昇が認められた健常者では，2 連発（pairedpulse）経頭蓋磁気刺激法を用いた場合，パーキンソン病 specific biomarker were available, depending on its characteristics, availability, and cost, for initial studies evaluating putative neuroprotective treatments, it may still be necessary to preselect individuals with a composite of the premotor features reviewed here and only apply the biomarker technique to an enriched sample at greatest risk of having the disease. Acknowledgments: Thanks to Dr. Connie Marras for very constructive input on the に感謝する。 manuscript and Dr. Andrew Siderowf for initial Dr. Andrew Siderowf helpful suggestions. REFERENCES Abbott RD, Ros and physical pre ings from the 250(Suppl 3):III3 22. Abbott RD, Ros quency in late-li 22:1581–1586. 23. Savica R, Carlin mentation of con trol study. Neuro 24. Petrovitch H, A quency in late-l Mov Disord. 200 25. Miyamoto T, M M, Hirata K. Ithe underlying n behavior disorde 26. Chung EJ, Lee W phy for different tion from park Mov Disord. 200 患者の観察所見と同様に，皮質内抑制の低下を示すエビ 1. デンスが認められている 。 Lim SY, Fox SH, Lang AE. Overview of the extranigral aspects of Parkinson disease. Arch Neurol. 2009;66:167–172. 2. Chaudhuri KR, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol. 2009;8:464–474. 3. Marras C, Lang A. Invited Article: Changing concepts in Parkinson disease—moving beyond the decade of the brain. Neurology. 2008; 20;70:1996–2003. 27. Braak H, Tredici KD, Rub U, De Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003;24:197–211. Orimo S, Uchiha aggregates heral nerve in Parkinso 28. Doty RL. The o 2009;29:74–81. 53 以上のような研究に由来するデータを，将来の神経保 護試験の設計に活用する場合，明らかな疾患への「移行」 または疾患の「進行」に関する定義について，使用評価 項目に応じて明らかにしておくことが非常に重要であろ う。この定義には，画像または電気生理学的パラメータ 4. 5. Dickson DW, Fujishiro H, DelleDonne A, et al. Evidence that incidental Lewy body disease is pre-symptomatic Parkinson’s disease. Acta Neuropathol. 2008;115:437–444. 29. Haehner A, Boe loss in Parkins Relat Disord. 20 6. Burke RE, Dauer WT, Vonsattel JPG. A critical evaluation of the Braak staging scheme for Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2008; 64:485–491. 30. Sommer U, Hum matic Parkinson sonography, and 7. Miki Y, Mori F, Wakabayashi K, Kuroda N, Orimo S. Incidental Lewy body disease restricted to the heart and stellate ganglia. Mov Disord. 2009;24:2299–2301. 31. Wong KK, Mul Olfactory loss an derly. Neurosci L 8. Wakabayashi K, Takahashi H, Takeda S, Ohama E, Ikuta F. Parkinson’s disease: the presence of Lewy bodies in Auberback’s and Meissner’s plexuses. Acta Neuropathol. 1988;76:217–221. 32. Berg D, Seppi K tia nigra is relat derly. Mov Diso 9. Fumimura Y, Ikemura M, Saito Y, et al. Analysis of the adrenal gland is useful for evaluating pathology of the peripheral autonomic nervous system in Lewy body disease. J Neuropathol Exp Neurol. 2007;66:354–362. 33. Ross GW, Abbo dysfunction with 2062–2067. 10. Minguez-Castellanos A, Chamorro CE, Escamilla-Sevilla F, et al. Do alpha-synuclein aggregates in autonomic plexuses predate Lewy body disorders? A cohort study. Neurology. 2007;68:2012–2018. 34. Ross GW, Petro dysfunction with 2008;63:167–17 11. Wald NJ, Morris JK, Rish S. The efficacy of combining several risk factors as a screening test. J Med Screen. 2005;12:197–201. 35. Marras C, Gold in twin pairs d 2005;20:687–69 12. Gaig C, Tolosa E. When does Parkinson’s disease begin?Mov Disord. 2009;24:S656–S664. 13. Shiba M, Bower JH, Maraganore DM, et al. Anxiety disorders and の変化，新規症状の発現，既存症状の進展などが含まれ ると考えられる。さらに，今後のいかなる神経保護試験 においても，予測される「移行率」がサンプルサイズを 計算する際の基礎となるであろう 50。現在進められてい る研究では，様々な運動前症状の発現とドパミン関連障 害の発現（機能的画像検査の異常所見および / または運 動徴候の出現で定義）との時間的関連性を確立していく 必要がある（Figure 1） 。運動前症状の病理学的基礎に関 する我々の理解が深まれば，その時間的経過を追跡する 機会が得られよう。また，ドパミン欠損や運動症状につ L A N G いて認められているような，パーキンソン病発症の際の neuroprotective trial.50 Ongoing studies need to estab神経変性病変の閾値が，運動前症状にも存在するのか否 lish the temporal relationship between the occurrence of the various premotor features and the development かを明らかにすることもできるであろう（Figure 1） 。この of dopaminergic disturbances as defined by functional ような関連性を実証できるかどうかは，今後のスクリー imaging abnormalities and/or the development of motor ニング手段の特性に大きく左右されると考えられ，これ signs (Fig. 1). Advances in our understanding of the basis ofた theよpremotor features may まpathological で用いられ てき うなごく 大まか なprovide 評価 an opportunity to track their time course and under（characterization）を超える手段を確立する必要がある。 stand whether there is a threshold of neurodegenerative pathology required for their development (Fig. 1), as 本分野の進歩は，今後の神経保護試験の設計に大きな影 recognized for dopamine deficiency and motor features. 響を与えるであろう。試験設計における最優先事項とし The ability to demonstrate such a relationship will depend greatly on the nature of future screening tools ては，基礎にある神経変性過程に関する信頼性の高いバ that need to move beyond the very gross characterizaイオマーカーが必要とされている。ただし，感度および tions that have been used to date. Progress in these areas 特異度が非常に高いバイオマーカーが利用可能となった will have considerable impact on the design of future neuroprotective trials. The highest priority in this としても，その性質，入手可能性，コストにより，神経 regard is the need for reliable biomarkers of the under保護療法候補を評価する初期試験では，まず，本稿でレ lying degenerative process. Even if a very sensitive and specific biomarker were available, depending on its ビューしたような複数の運動前症状の陽性例を事前に選 characteristics, availability, and cost, for initial studies 択し，これに続いて，最高リスクレベルにまで絞り込ま evaluating putative neuroprotective treatments, it may still be necessary to preselect individuals with a composれたサンプルに対してバイオマーカーを適用する必要が ite of the premotor features reviewed here and only あるかもしれない。 apply the biomarker technique to an enriched sample at greatest risk of having the disease. 謝 辞 Acknowledgments: Thanks to Dr. 782 depressive Movement Disorders,preceding Vol. 26, No.Parkinson’s 5, 2011 disorders disease: a case-control study. Mov Disord. 2000;15:669–677. 14. Wald NJ, Hackshaw AK, Frost CD. When can a risk factor be used as a worthwhile screening test?BMJ. 1999;319:1562–1565. 15. Adler CH, Connor DJ, Hentz JG, et al. Incidental Lewy body disease: clinical comparison to a control cohort. Mov Disord. 2010; 25:642–646. 16. Mirelman A, Gurevich T, Weiss A, et al. Gait in healthy carriers and non-carriers of the LRRK2 G2019S mutation: preliminary evidence of subtle pre clinical motor changes. Mov Disord. 2010; 25(Suppl 2):S477 (Abstract). 17. Cersosimo MG, Benarroch EE. Neural control of the gastrointestinal tract: Implications for Parkinson disease. Mov Disord. 2008; 23:1065–1075. 18. Benarroch EE, Schmeichel AM, Sandroni P, Low PA, Parisi JE. Involvement of vagal autonomic nuclei in multiple system atrophy and Lewy body disease. Neurology. 2006;66:378–383. 19. Lebouvier T, Chaumette T, Damier P, et al. Pathological lesions in colonic biopsies during Parkinson’s disease. Gut. 2008;57: 1741–1743. 20. Abbott RD, Petrovitch H, White LR, et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology. 2001;57:456–462. 21. Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Environmental, life-style, and physical precursors of clinical Parkinson’s disease: recent findings from the Honolulu-Asia Aging Study. J Neurol. 2003; 250(Suppl 3):III30–III39. 22. Abbott RD, Ross GW, Petrovitch H, et al. Bowel movement frequency in late-life and incidental Lewy bodies. Mov Disord. 2007; 22:1581–1586. 23. Savica R, Carlin JM, Grossardt BR, et al. Medical records documentation of constipation preceding Parkinson disease. A case-control study. Neurology. 2009;73:1752–1758. 24. Petrovitch H, Abbott RD, Ross GW, et al. Bowel movement frequency in late-life and substantia nigra neuron density at death. Mov Disord. 2009;24:371–376. 25. Miyamoto T, Miyamoto M, Suzuki K, Nishibayashi M, Iwanami M, Hirata K. I-123-MIBG cardiac scintigraphy provides clues to the underlying neurodegenerative disorder in idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep. 2008;31:717–723. 26. Chung EJ, Lee WY, Yoon WT, Kim BJ, Lee GH. MIBG Scintigraphy for differentiating Parkinson’s disease with autonomic dysfunction from parkinsonism-predominant multiple system atrophy. Mov Disord. 2009;24:1650–1655. 27. Orimo S, Uchihara T, Nakamura A, et al. Axonal alpha-synuclein aggregates herald centripetal degeneration of cardiac sympathetic 11.10.13 10:43:06 AM nerve in Parkinsons disease. Brain. 2008;131:642–650, 642–650. Connie Marras for very con- structive input on the manuscript and Dr. Andrew Siderowf for initial 本論文の原稿について非常に建設的な助言をいただいた helpful suggestions. Dr. Connie Marras と，研究開始時に有用な助言をいただいた References 10 References 2001;57:456–46 21. 1. Lim SY, Fox SH, Lang AE. Overview of the extranigral aspects of Parkinson disease. Arch Neurol. 2009;66:167–172. 2. Chaudhuri KR, Schapira AHV. Non-motor symptoms of Parkinson’s disease: dopaminergic pathophysiology and treatment. Lancet Neurol. 2009;8:464–474. 3. Marras C, Lang A. Invited Article: Changing concepts in Parkinson disease—moving beyond the decade of the brain. Neurology. 2008; 20;70:1996–2003. MDs行間訂正.indb 10 als with a composed here and only nriched sample at e Marras for very conew Siderowf for initial ings from the Honolulu-Asia Aging Study. J Neurol. 2003; 250(Suppl 3):III30–III39. 22. Ponsen MM, Stoffers D, Wolters EC, Booij J, Berendse HW. Olfactory testing combined with dopamine transporter imaging as a method to detect prodromal Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81:396–399. 38. Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Excessive daytime sleepiness and subsequent development of Parkinson disease. Neurology. 2005;65:1442–1446. 23. Savica R, Carlin JM, Grossardt BR, et al. Medical records documentation of constipation preceding Parkinson disease. A case-control study. Neurology. 2009;73:1752–1758. 24. Petrovitch H, Abbott RD, Ross GW, et al. Bowel movement frequency in late-life and substantia nigra neuron density at death. Mov Disord. 2009;24:371–376. 25. Miyamoto T, Miyamoto M, Suzuki K, Nishibayashi M, Iwanami M, Hirata K. I-123-MIBG cardiac scintigraphy provides clues to the underlying neurodegenerative disorder in idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep. 2008;31:717–723. 40. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Fantini ML, MassicotteMarquez J, Montplaisir J. Quantifying the risk of neurodegenerative disease in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology. 2009;72:1296–1300. 26. Chung EJ, Lee WY, Yoon WT, Kim BJ, Lee GH. MIBG Scintigraphy for differentiating Parkinson’s disease with autonomic dysfunction from parkinsonism-predominant multiple system atrophy. Mov Disord. 2009;24:1650–1655. 41. Claassen DO, Josephs KA, Ahlskog JE, Silber MH, Tippmann-Peikert M, Boeve BF. REM sleep behavior disorder preceding other aspects of synucleinopathies by up to half a century. Neurology. 2010;75:494–499. 42. Postuma RB, Lang AE, Massicotte-Marquez J, Montplaisir J. Potential early markers of Parkinson disease in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology. 2006;66:845–851. 43. Stiasny-Kolster K, Doerr Y, Moeller JC, et al. Combination of ‘idiopathic’ REM sleep behaviour disorder and olfactory dysfunction as possible indicator for alpha-synucleinopathy demonstrated by dopamine transporter FP-CIT-SPECT. Brain. 2005;128: 126–137. e extranigral aspects of 7–172. r symptoms of Parkiny and treatment. Lancet Abbott RD, Ross GW, Petrovitch H, et al. Bowel movement frequency in late-life and incidental Lewy bodies. Mov Disord. 2007; 22:1581–1586. 37. 39. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of A. E. Lang a parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diagnosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder. Neurology. 1996;46:388–393. g concepts in Parkinson rain. Neurology. 2008; 27. Jansen Steur EN, Braak oradic Parkinson’s dis- Orimo S, Uchihara T, Nakamura A, et al. Axonal alpha-synuclein aggregates herald centripetal degeneration of cardiac sympathetic nerve in Parkinsons disease. Brain. 2008;131:642–650, 642–650. 28. Doty RL. The olfactory system and its disorders. Semin Neurol. 2009;29:74–81. t al. Evidence that incitic Parkinson’s disease. 29. itical evaluation of the se. Ann Neurol. 2008; 30. 36. N, Orimo S. Incidental d stellate ganglia. Mov 31. 37. , Ohama E, Ikuta F. bodies in Auberback’s 1988;76:217–221. 32. Haehner A, Boesveldt S, Berendse HW, et al. Prevalence of smell loss in Parkinson’s disease—a multicenter study. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15:490–494. C R I T I C A L A P P R 44. A I SIwanami A L OM,F Miyamoto P D P T, R E M O T OM, R Hirata S Y M T O M E. S Miyamoto K, PTakada Relevance of substantia nigra hyperechogenicity and reduced odor Sommer U, Hummel T, Cormann K, et al. Detection of presymptomatic Parkinson’s disease: smell tests, Ponsen MM, Stoffers D, Combining Booij J, Eck-Smit BLF, transcranial Wolters EC, identification in idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep sonography, and Idiopathic SPECT. Mov Disord.as2004;19:1196–1202. Berendse HW. hyposmia a preclinical sign of ParkinMed. 2010;11:361–365. son’s KK, disease. Ann ML, Neurol. 2004;56:173–181. Wong Muller Kuwabara H, Studenski SA, Bohnen NI. 45. Stockner H, Iranzo A, Seppi K, et al. Midbrain Hyperechogenicity Olfactory loss and nigrostriatal dopaminergic the elPonsen MM, Stoffers D, Wolters EC, Booijdenervation J, BerendseinHW. Olin Idiopathic REM Sleep Behavior Disorder. Mov Disord. 2009;24: derly. Neurosci 2010;484:163–167. factory testingLett. combined with dopamine transporter imaging as a 1906–1909. method to detect prodromal Parkinson’s disease. J Neurol NeuroBerg D, Seppi K, Liepelt I, et al. Enlarged hyperechogenic substan46. Ashu Valappil R, Black JE, Broderick MJ, et al. Exploring the elecPsychiatry. tiasurg nigra is related2010;81:396–399. to motor performance and olfaction in the eltrocardiogram as a potential tool to screen for premotor Parkinderly. Mov Disord. Abbott RD, Ross 2010;25:1464–1469. GW, White LR, et al. Excessive daytime sleepison’s disease. Mov Disord 2010;25:2296–2303. nessGW, and Abbott subsequent disease. Ross RD,development Petrovitch H,ofetParkinson al. Association of Neurology. olfactory 47. Postuma RB, Lanfranchi PA, Blais H, Gagnon JF, Montplaisir JY. 2005;65:1442–1446. dysfunction with incidental Lewy bodies. Mov Disord. 2006;21: Cardiac autonomic dysfunction in idiopathic REM sleep behavior 2062–2067. Schenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of disorder. Mov Disord. 2010;25:2304–2310. a parkinsonian disorder in 38% older men initially diagRoss GW, Petrovitch H, Abbott RD,ofet 29 al. Association of olfactory 48. Postuma RB, Gagnon JF, Rompre S, Montplaisir JY. Severity of nosed withwith idiopathic rapid eye Parkinson’s movement sleep behavior disorder. dysfunction risk for future disease. Ann Neurol. REM atonia loss in idiopathic REM sleep behavior disorder preNeurology. 1996;46:388–393. 2008;63:167–173. dicts Parkinson disease. Neurology. 2010;19;74:239–244. Postuma Gagnon JF, Vendette Fantini ML, MassicotteMarras C, RB, Goldman S, Smith A, et al.M, Smell identification ability 49. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Desjardins C, Montplaisir J, Montplaisir Quantifying thedisease. risk of Mov neurodegenerainMarquez twin pairs discordant J.for Parkinson’s vision neurodegeration C Rdisorder. I T I C Neurology. A Disord. L A P P R A I S JY. A L Olfaction O F and P D color P R E M identify O T O impending R S Y M P T O M S tive disease in idiopathic REM sleep behavior 2005;20:687–693. in REM behavior disorder. Ann Neurol. 2010; in press. 2009;72:1296–1300. Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, Eck-Smit BLF, Wolters EC, idiopathic REM sleep behavior disorder. Sleep 50. identification Siderowf A, in Stern MB. Premotor Parkinson’s disease: clinical feaClaassenHW. DO,Idiopathic Josephs KA, AhlskogasJE, Silber MH,sign Tippmann-PeiBerendse hyposmia a preclinical of ParkinMed. 2010;11:361–365. tures, detection, and prospects for treatment. Ann Neurol. 2008; kert disease. M, Boeve REM2004;56:173–181. sleep behavior disorder preceding other son’s AnnBF. Neurol. 64:S139–S147. 45. Stockner H, Iranzo A, Seppi K, et al. Midbrain Hyperechogenicity aspects of synucleinopathies by up to half a century. Neurology. Ponsen MM, Stoffers D, Wolters EC, Booij J, Berendse HW. OlIdiopathic REM Behavior MovEarly Disord. 2009;24:of 51. inMontgomery EB Sleep Jr, Lyons K, Disorder. Koller WC. detection 2010;75:494–499. factory testing combined with dopamine transporter imaging as a 1906–1909. probable idiopathic Parkinson’s disease: II. A prospective appliPostuma RB, Lang AE, Massicotte-Marquez J, Montplaisir J. method to detect prodromal Parkinson’s disease. J Neurol Neurocation of aR,diagnostic test battery. Disord. the 2000;15: 46. Ashu Valappil Black JE, Broderick MJ, etMov al. Exploring elecPotential early2010;81:396–399. markers of Parkinson disease in idiopathic REM surg Psychiatry. 474–478. trocardiogram as a potential tool to screen for premotor Parkinsleep behavior disorder. Neurology. 2006;66:845–851. Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Excessive daytime sleepidisease. Mov Disord 2010;25:2296–2303. 52. son’s Iranzo A, Lomena F, Stockner H, et al. Decreased striatal dopaStiasny-Kolster K, development Doerr Y, Moeller JC, et disease. al. Combination ness and subsequent of Parkinson Neurology.of mine transporter uptakePA, andBlais substantia nigra JF, hyperechogenicity 47. Postuma RB, Lanfranchi H, Gagnon Montplaisir JY.as ‘idiopathic’ REM sleep behaviour disorder and olfactory dysfunc2005;65:1442–1446. risk markers of synucleinopathy patients REM with idiopathic rapidCardiac autonomic dysfunction in in idiopathic sleep behavior tion as possible indicator for alpha-synucleinopathy demonstrated eye-movement sleep behaviour disorder: a prospective study. LanSchenck CH, Bundlie SR, Mahowald MW. Delayed emergence of disorder. Mov Disord. 2010;25:2304–2310. by dopamine transporter FP-CIT-SPECT. Brain. 2005;128: cet Neurol. 2010;9:1070–1077. a 126–137. parkinsonian disorder in 38% of 29 older men initially diag48. Postuma RB, Gagnon JF, Rompre S, Montplaisir JY. Severity of nosed with idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder. 53. REM Toddatonia G, Taylor JL,idiopathic BaumannREM D, Butler Duma disorder SR, Hayes loss in sleep JE, behavior pre-M Iwanami M, Miyamoto T, Miyamoto M, Hirata K, Takada E. Neurology. 1996;46:388–393. et al. Substantia nigra Neurology. echomorphology and motor cortex excitabildicts Parkinson disease. 2010;19;74:239–244. Relevance of substantia nigra hyperechogenicity and reduced odor ity. Neuroimage. 2010;50:1351–1356. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Fantini ML, Massicotte49. Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Desjardins C, Montplaisir Marquez J, Montplaisir J. Quantifying the risk of neurodegeneraJY. Olfaction and color vision identify impending neurodegeration tive disease in idiopathic REM sleep behavior disorder. Neurology. in REM behavior disorder. Ann Neurol. 2010; in press. 2009;72:1296–1300. 50. Siderowf A, Stern MB. Premotor Parkinson’s disease: clinical feaClaassen DO, Josephs KA, Ahlskog JE, Silber MH, Tippmann-Peitures, detection, and prospects for treatment. Ann Neurol. 2008; kert M, Boeve BF. REM sleep behavior disorder preceding other 64:S139–S147. aspects of synucleinopathies by up to half a century. Neurology. 51. Montgomery EB Jr, Lyons K, Koller WC. Early detection of 2010;75:494–499. probable idiopathic Parkinson’s disease: II. A prospective appliPostuma RB, Lang AE, Massicotte-Marquez J, Montplaisir J. cation of a diagnostic test battery. Mov Disord. 2000;15: Potential early markers of Parkinson disease in idiopathic REM 474–478. sleep behavior disorder. Neurology. 2006;66:845–851. 52. Iranzo A, Lomena F, Stockner H, et al. Decreased striatal dopaStiasny-Kolster K, Doerr Y, Moeller JC, et al. Combination of mine transporter uptake and substantia nigra hyperechogenicity as ‘idiopathic’ REM sleep behaviour disorder and olfactory dysfuncrisk markers of synucleinopathy in patients with idiopathic rapidtion as possible indicator for alpha-synucleinopathy demonstrated eye-movement sleep behaviour disorder: a prospective study. Lanby dopamine transporter FP-CIT-SPECT. Brain. 2005;128: cet Neurol. 2010;9:1070–1077. 126–137. 53. Todd G, Taylor JL, Baumann D, Butler JE, Duma SR, Hayes M Iwanami M, Miyamoto T, Miyamoto M, Hirata K, Takada E. et al. Substantia nigra echomorphology and motor cortex excitabilRelevance of substantia nigra hyperechogenicity and reduced odor ity. Neuroimage. 2010;50:1351–1356. Analysis of the adrenal of the peripheral autose. J Neuropathol Exp camilla-Sevilla F, et al. plexuses predate Lewy 2007;68:2012–2018. combining several risk 05;12:197–201. 38. 33. 39. 34. 40. 35. 36. 41. 37. 42. 38. 43. 39. 44. 40. 41. 42. 43. 44. in Idiopathic RE 1906–1909. 46. Ashu Valappil R trocardiogram a son’s disease. Mo 47. Postuma RB, La Cardiac autonom disorder. Mov D 48. Postuma RB, Ga REM atonia los dicts Parkinson d 49. Postuma RB, Ga JY. Olfaction an in REM behavio 50. Siderowf A, Ster tures, detection, 64:S139–S147. 51. Montgomery EB probable idiopat cation of a d 474–478. 52. Iranzo A, Lome mine transporter risk markers of eye-movement sl cet Neurol. 2010 53. Todd G, Taylor et al. Substantia ity. Neuroimage. 11 MDs行間訂正.indb 11 11.10.13 10:43:08 AM 運動異常症の分類 Classification of Movement Disorders Stanley Fahn, MD Department of Neurology, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA 運動異常症の分類は進化を遂げてきた。 その名称でさえ， な神経学的病態の定義と分類体系の歴史についてもレ 解剖学的見地に基づく「錐体外路障害（extrapyramidal ビューする。まずは運動異常症を 1 つの疾患群として 」から，神経症候学的見地に基づく「運動異 disorders ） レビューし，続いて 3 つの特定の運動異常症（パーキ 」へと変化している。本稿 常症（movement disorders ） ンソニズム，ジストニア，振戦）を例に挙げてその分類 では， このような変遷の歴史について述べる。また，様々 の変遷について詳述する。 Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011, pp. 947–957 Key Word 分類，運動異常症，パーキンソニズム，ジストニア，振戦 疾患の再分類が進むことは，運動異常症という専門領 舞踏病やジストニアを誘発することが発見された（レ 域において新たな知識が蓄積されていることを示す健全 ビューは文献 6 参照） 。このような段階を踏み，運動に関 な症候である。神経学の一専門分野である運動異常症分 する障害を評価する臨床・基礎神経学の新たな分野が生 野の発展に対し，こうした分類体系は迅速に対応してい まれたのである。 「運動異常症（movement disorders） 」という用語が作ら く必要がある。 れる以前，現在その範疇に含まれる病態の大部分は通常， 「錐体外路障害（extrapyramidal disorders） 」と呼ばれてい 用語の変遷 た。錐体外路系は，Wilson1 が定義したように，大脳基底 様々な運動異常症を相互に関連付けたり，結び付けた 核が関与する解剖学的経路を意味する。また，運動異常 りする役割は，2 つの独立した科学分野が担ってきた。 症の多くは，両大脳半球内のこれらの深部核の病変に起 年代順に最初に挙げられるのは臨床・病理神経学である 。 因することから，錐体外路障害という命名は妥当なもの この分野では，脳深部の神経核，すなわち，大脳基底核 と考えられた。Wilson は，線条体障害が主に 3 つの臨床 とその連携の障害が，舞踏病，バリズム，アテトーシス， 症候学的所見〔すなわち，筋緊張の変化（ジストニア） ， 振戦，パーキンソニズムの動作緩慢といった運動異常と 不随意運動，真の麻痺が外見上ないこと〕を呈すること 関連することが明らかにされている 。次に挙げられるの を強調している 2。 1 2 は神経薬理学，すなわち，運動に対する医薬品の作用を 「錐体外路（extrapyramidal） 」という用語で問題となる 扱う分野である。その初期には，ある種の薬物がパーキ のは，大脳基底核が錐体路系と密接に連携しており，真 ンソニズムを誘発することが発見され，これらの薬物は の錐体外路系とは言えないことである。大脳基底核から 「神経遮断薬（neuroleptics） 」と名付けられ，まずレセル の遠心路の大部分は視床に向かい，そこから大脳皮質に ピンに始まり，のちに抗精神病薬が加わった。これらの 達して，皮質脊髄路に影響を及ぼす。もう一つ別の問題 薬剤はそれぞれ脳内ドパミン濃度 およびドパミン受容 点として，前庭脊髄路や網様体脊髄路など，皮質脊髄路 体 以外にも脊髄に向かう下行路は存在する。したがって， 3 4,5 に作用することが明らかになった。その後，レボド パがパーキンソニズムの動作緩慢を改善するとともに， これらは「錐体外路系」ではあっても，大脳基底核系と 12 MDs行間訂正.indb 12 11.10.13 10:43:09 AM S. Fahn は必ずしも関連していない。さらに，ミオクローヌスや 候群は，このような運動減少の最も一般的な原因である 7。 運動失調など，通常はいかなる大脳基底核病変とも関連 しない運動異常症も存在し，これらは「錐体外路障害 （extrapyramidal disorders） 」よりも「運動異常症（movement 運動異常症の分類 disorders） 」として捉えたほうが適切であろう。別の言葉 Jörg Baumann はこれらの運動異常症の分類を試みてい で言えば， 「運動異常症（movement disorders） 」という用 る 8。Baumann の分類体系は病変の解剖学的部位に基づ 語は，解剖学的部位ではなく臨床症候学的所見に基づい くものであった。Baumann による病変のカテゴリーは（発 て，一群の神経障害を表現している。 表順に） ， （1）オリーブ核 - 赤核 - 小脳三角（進行性ミオ 「運動異常症（movement disorders） 」という用語は 1968 クローヌスてんかんの Unverricht-Lundborg 病，Hunt のミ 年に誕生した。1968 年 7 月に Stanley Fahn は，ペンシル オクローヌス性小脳性協働収縮異常症） ， （2）旧線条体構 ベニア大学の神経内科 （Department of Neurology） に加わっ 造〔パーキンソン病（Morbus Parkinson） ，パーキンソニ た。神経内科の責任者であった Lewis P. Rowland は Fahn ズムに類似する特徴を呈する疾患，Hallervorden-Spatz 病， に対し，パーキンソン病患者のためのクリニックを設立 本態性振戦〕 ， （3）新線条体構造〔アテトーシス，ハンチ するよう依頼した。Fahn は，クリニックの使命を拡張し， ントン病（Huntington’ s disease）とその他の型の舞踏病， パーキンソン関連疾患だけでなく様々な運動過多性疾患 斜頸とチックを含む捻転ジストニア，片側バリズム〕 ， （4） も診療対象に加えることを要望し，クリニックの名称と 肝レンズ核変性症（Wilson 病）であった。これらの障害 して Parkinson Disease Clinic はふさわしいとは言えなかっ の一部で提示された解剖学的部位の多くは，現代の知識 た。すなわち，このクリニックには，運動減少型および に照らせば，誤りである。同じく重要な点として，黒質 運動過多型障害を全般的に包含する，何か別の名称が必 と視床下核という重要な 2 つの解剖学的核が欠落してい 要であった。2 人は様々な名称について話し合い， 数分後， る。それでもなお，これが，何らかの形で運動異常症を 「運動異常症（movement disorders） 」を研究，治療すると 分類しようという最初の試みであったことは確かである。 いう意味で，Movement Disorder Clinic という名称が誕生 また，運動異常症の分類には様々な方法がありうること した。その後，Fahn は米国神経学会の年次総会でコース も，この試みから明らかになった。この Baumann の分類 を 主 催 し た 際，こ れ ら の 障 害 を Unusual Movement は解剖学的部位に基づくものであったが，このほかにも Disorders（ イブ ニ ン グ セミ ナ ー）お よ び Movement 病因，神経症候学的所見，病態生理学的所見による分類 Disorders（全日の講座）と呼んだ。それ以来， 「運動異常 が可能である。おそらく，ミオクローヌスやジストニア 症 （movement disorders） 」 という用語は神経学関係者によっ で採用されているような，複数の分類体系を一緒にする て広く用いられている。 のが望ましい手法であろう。ミオクローヌスの分類では， 臨床所見，解剖学的所見，病因に基づく分類が 9-11，ジス 運動異常症の定義 トニアの分類では，発症時年齢，罹患部位の分布，病因 に基づく分類が平行して行われている 12-14。 運動異常症の有用な定義として，運動過多または随意 / これらの運動異常症に関する臨床研究者を結集するた 自動運動の減少がみられ，筋力低下（weakness）や痙縮 め， 最 初 に 作 ら れ た 組 織 が Research Group on （spasticity）とは関連しない神経学的症候群 7 として規定 Extrapyramidal Disorders であり，これは世界神経学会連 できる。 一 般 に 前 者 の 運 動 過 多とは， 「運動過多症 合（World Federation of Neurology）に属する研究グルー （hyperkinesias） （運動が過剰） 」 「 ，ジスキネジア （dyskinesias） プの 1 つであった。このグループは Melvin D. Yahr によっ （運動が不自然） 」 ， 「 異 常 な 不 随 意 運 動（abnormal て創設され，いくつかの国際シンポジウムを開催したが， involuntary movements） 」を指し，これらの用語は互換的 その多くはパーキンソン病に関するものであった。1977 に 用 い ら れ る。 後 者 の 運 動 減 少 は， 「運動減少症 年 11 月，議長の Yahr は，用語集の作成，錐体外路系障 （hypokinesia） （運動の振幅が減少） 」を指すが， 「動作緩 害の臨床分類の作成，異常な不随意運動および姿勢に関 慢 （bradykinesia） （運動が遅くなる） 」 および「無動 （akinesia） （運動が消失） 」も互換的に用いられる。パーキンソン症 する標準評価尺度の提案を目的とし，専門委員会を組織 した。同委員会の委員はアルファベット順に，André 13 MDs行間訂正.indb 13 11.10.13 10:43:10 AM 運動異常症の分類 C L A S S I F I C A T I O N 1 運動異常症の分類 TABLE 1. ATable classification of movement disorders I. Hypokinesias A. Akinesia/bradykinesia F. Freezing (parkinsonism) phenomenon B. Apraxia G. Hesitant gaits C. Blocking (holding) tics H. Hypothyroid slowness D. Cataplexy and drop attacks I. Rigidity E. Catatonia, psychomotor J. Stiff muscles depression, and obsessional slowness II. Hyperkinesias A. Abdominal dyskinesias M. Moving toes and fingers B. Akathitic movements N. Myoclonus C. Ataxia/asynergia/dysmetria O. Myokymia and synkinesis D. Athetosis P. Myorhythmia E. Ballism Q. Paroxysmal dyskinesias F. Chorea R. Periodic movements in sleep G. Dystonia S. REM sleep behavior disorder H. Hemifacial spasm T. Restless legs I. Hyperekplexia U. Stereotypy J. Hypnogenic dyskinesias V. Tics K. Jumping disorders W. Tremor L. Jumpy stumps 本表および各項目の定義は S. Fahn，C. Marsden，J. This table and the definitions for each item wereD. developed by S. Jankovic Fahn, C. D. Marsden, and J. Jankovic and published in Table 1.1 in reference 7. によるもので，文献［7］の Table 1.1 で公表されている。 various sites from the cortex, basal ganglia, cerebellum, cranial nerves, spinal cord, and peripheral nerves are all included asC.sources for selected movement disBarbeau，Roger Duvoisin，Franz Gerstenbrand， orders. The phenomenology of the movements is the Johannes P. W. Lakke，C. aDavid Marsden，Gerald Stern key factor in F. designating condition. Each of these conditions requires its own definition. The definitions であり，Lakke が委員長を務めた。この委員会は 1981 年 based on phenomenology 15 are best left to textbooks as に報告書を公表している 。 well as scholarly reviews, rather than reiterating them このThe Lakke を委員長とする委員会は，運動異常症を here. reader can obtain a set of definitions from2 reference 7. つの主要グループ， （ I ）運動の障害， （II ）姿勢および筋 緊張（tone）の障害に分類した。グループ I では，運動 Classification of Specific Types of Movement Disorders 減少型と運動過多型の下位分類が設定された（様々な振 戦，チック，ミオクローヌス，舞踏病，バリズム，アテトー Classification for each of the phenomenologic cateシス，アカシジア） 。グループ II は下位分類として，ジス gories listed in Table 1 has evolved over time, as more トニア，捻転ジストニア，歯車現象，筋固縮，抵抗症 awareness of clinical nuances, appearance of new etiologies, and accumulation of knowledge on pathology, （Gegenhalten） ，筋緊張低下に細分化されている。 biochemistry, and genetics have shed light on their 運 動 異 常 症Table の近代 な 分too 類の 1 つ とし て，Fahn， classification. 1 的lists many categories for their complete consideration here. Instead,（Table we will Marsden および Jankovic が使用したものがある 1） 。 take 3 disorders as examples of the changes in classifiこ こ でevolving の 主 要 over 分 類time, グ ル namely, ー プ は， 「 運 動 減 少 to 症 cation parkinsonism represent the hypokinesias and dystonia and tremor （hypokinesias） 」と「運動過多症（hyperkinesias） 」の 2to つ represent the hyperkinesias. である。彼らの分類体系には，Lakke らの委員会が策定 した分類よりもずっと多くの障害が含まれている。例え Parkinsonism Parkinsonism is named 運動過多カテゴリーの中には， after James Parkinson who ば， Table 1 に示したように， described the clinical features of the major disorder in 運動失調，常同症，片側顔面けいれん，jumpy stump，レ this category in 1817, which he called shaking palsy, ストレスレッグス（むずむず脚） but also with an alternate name，ミオキミア，発作性ジ in the title of his first スキネジアが含まれている。また，運動減少カテゴリー にも，筋硬直，緊張病，失行，すくみ歩行（hesitant gait） O F M O V E M E N T D I S O R D E R S 16 17 など，より多くの運動減少型障害が含まれる。時間の経 chapter, namely, paralysis agitans. Hall, in 1841, emphasized the Latinized version of the name, and 過とともに，新たな障害が認識されるにつれ，この表に paralysis agitans persisted at least until the mid-20th はさらに項目が追加されると考えられる。この分類は， century despite Charcot’s suggestion in the latter half of運動異常症の解剖学的原因は考慮しておらず，特定の運 the 19th century that the entity be named after Parkinson because the patients with this disorder were 動異常症の原因部位としては，皮質，大脳基底核，小脳， not paralyzed and not all had tremor.18 For the past 50 years, the disease has been almost uniformly been 脳神経，脊髄，末梢神経の様々な部位がすべて挙げられ called by the eponymic name of Parkinson’s disease ている。ある病態を指定する際は，運動の症候学的所見 The syndrome of parkinsonism, based on clinical feaが重要な因子となる。これらの病態にはそれぞれ独自の tures of tremor at rest, bradykinesia, rigidity, flexed posture, loss of postural, and freezing of gait, has 定義が必要である。症候学的所見に基づく定義について undergone several changes in its classification over は，ここで繰り返すよりも，教科書や学術的なレビュー time. It was not until a century after Parkinson’s publication in 1817 that a second entity began to be part of に委ねることとする。一連の定義については文献［7］を the classification of parkinsonism. For example, the 参照されたい。 English translation of Oppenheim’s textbook published in 191119 gives no other entity for parkinsonism other than paralysis agitans. It was in 1917 that von Econ特定タイプの運動異常症の分類 omo described the appearance of postencephalitic parkinsonism,20 and since then, neurologists have added that disorder along with paralysis agitans when discusTable 1 に示した各症候学的カテゴリーの分類は，時間 sing parkinsonism, as seen, for example, in Wechsler’s の経過とともに進化してきた。臨床所見の微妙な違いが textbook of 1932.21 By 1940, Wilson22 added intoxication from carbon monoxide and manganese ・ to生化学 the ・ 認識されたり，新たな病因が出現したり，病理学 causes of parkinsonism, and he then listed 3 principal 遺伝学に関する知識が集積されたりすることで，これら types of parkinsonism: paralysis agitans (usually at 50– 60 years), encephalitic parkinsonism (any age, usually の分類にも新たな光が当たり，変化してきた。Table 1に younger than 40 years), and arteriosclerotic parkinson示したカテゴリーは非常に多く，ここで完全に考察する ism (old age). This classification was carried over into his 1955 textbook.23 In that 運動減少症の代表としてパー same year, the first edition ことはできない。本稿では， of Merritt’s textbook was published.24 Merritt classified キンソニズム，運動過多症の代表としてジストニアと振 parkinsonism into 3 groups: paralysis agitans, postence戦を取り上げ，分類の経時的変遷の例として，この 3疾 phalitic and symptomatic parkinsonism, in which he listed trauma, carbon monoxide and manganese intoxi患を検討する。 cations, and cerebral arteriosclerosis. By the time of Merritt’s death in 1979, the fifth and last solo-written edition of his textbook had the same 3 categories in the パーキンソニズム classification of parkinsonism, with some additions to the パーキンソニズムは，1817 symptomatic category.25 年に本カテゴリーに含まれ In the 1960s, several distinguishable forms of parる主要障害の臨床像を報告した James Parkinson にちなん kinsonism were described. They had in common the で命名されている。Parkinson はこの障害を「shaking palsy features of parkinsonism (specifically bradykinesia) plus other neurologic features not usually encountered （振戦麻痺） 」 と呼び， 著書の第1章のタイトルでは 「paralysis inagitans（振戦麻痺） patients with typical Parkinson’s disease. 16In 1960 」という別名を使っている 。1841 年， Shy and Drager26 published an article about 2 patients 17 Hall はラテン語の名称を使用するよう強く主張し ，少な with progressive dysautonomia and parkinsonism. This condition was soon called the agitans」という病名 Shy–Drager synくとも 20 世紀半ばまでは「paralysis drome, which applied to dysautonomia associated が使われ続けていた。 with cerebellar signs その一方で19 as well as 世紀後半にCharcotは， parkinsonism. The complete syndrome included orthostatic hypotension, 本障害の患者に麻痺はなく，すべての患者が振戦を示す anhidrosis, urinary and fecal incontinence, sexual imわけではないとの理由から，この疾患単位を Parkinson potence, parkinsonian signs, and amyotrophy. Au-の 18 topsy findings in 1 of the cases showed neuronal loss 名にちなんだ名称にすべきだと提唱している 。本疾患は and gliosis in many areas of the brain including the 過去 50 年間，ほぼ一貫してパーキンソン病（Parkinson’ s striatum and intermediolateral cell column in the spidisease）という発見者にちなんだ名称で呼ばれている。 nal cord, with loss of Purkinje cells in the cerebellum. パーキンソニズムという症候群は，安静時振戦，動作 緩慢，筋強剛，屈曲姿勢， 姿勢反射障害，すくみ歩行といっ Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 949 14 MDs行間訂正.indb 14 11.10.13 10:43:11 AM S. Fahn た臨床像を基盤とし，その分類は歴史的に何度か変更さ ついて発表し，彼らはこれを線条体黒質変性症と呼んだ。 れてきた。1817 年の Parkinson の論文から 1 世紀が経過 これらの患者にはパーキンソニズムの所見が認められた した後，パーキンソニズムの分類に新たな病像が加えら が，病理学的所見はパーキンソン病とは異なり，被殻と れ始めた。例えば，1911 年に出版された Oppenheim の教 黒 質 に 変 性 が み ら れ た。1969 年 に Graham と 科書の英訳 Oppenheimer29 は，小脳性運動失調，起立性低血圧，陰萎， 19 には，振戦麻痺以外にパーキンソニズムの 病像は記載されていない。1917 年になって von Economo 尿失禁を伴う 1 症例について報告した。剖検では，中間 が脳炎後パーキンソニズムの所見を記載し 20，それ以降， 外側細胞柱を含む多くの部位に神経細胞変性が認めら 例えば 1932 年の Wechsler の教科書 のように，神経学 れ，小脳のプルキンエ細胞脱落も伴っていた。彼らは十 者がパーキンソニズムを論じる際，振戦麻痺とともにこ 分な洞察に基づき，Shy-Drager 症候群とオリーブ橋小脳 の病像も加えられるようになった。Wilson は 1940 年ま 萎縮症（olivopontocerebellar atrophy; OPCA）の所見が類 でにパーキンソニズムの原因として一酸化炭素中毒とマ 似することを認め，この一群の神経変性を多系統萎縮症 ンガン中毒を追加し，パーキンソニズムの 3 つの主要タ （multiple system atrophy; MSA）と呼ぶことを提案した。 イプとして，振戦麻痺（通常 50 ～ 60 歳） ，脳炎後パーキ オリーブ橋小脳萎縮症という名称は，1900 年に Dejerine ンソニズム（年齢を問わない，通常 40 歳未満） ，動脈硬 と Thomas が報告した種々雑多な症例に対して適用され 化性パーキンソニズム（高齢者）を示した。この分類は， ており 30，現在，散発性 OPCA は MSA の範疇に入って Wilson の 1955 年の教科書にも引き続き用いられた 23。同 いる 31。これらの変性疾患では，共通の病変として乏突 じ 年 に は，Merritt の 教 科 書 の 初 版 が 出 版 さ れ た 24。 起膠細胞内にαシヌクレインが同定され 32，Graham と Merritt はパーキンソニズムを振戦麻痺，脳炎後パーキン Oppenheimer の洞察が正しかったことが証明されている。 ソニズム，症候性パーキンソニズムの 3 グループに分類 パーキンソニズムおよび運動ニューロン疾患の一部の症 し，外傷，一酸化炭素およびマンガン中毒，脳動脈硬化 例も 33,34，MSA のスペクトルに含まれる可能性がある。 21 22 によるものを症候性パーキンソニズムとしている。Merritt 進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP） が死亡する 1979 年まで，彼が単独執筆した最後の第 5 に つ い て は，1964 年 に Steele，Richardson お よ び 版の教科書には，パーキンソニズムの分類として同じ 3 Olszewski 35 によって報告され，この発表直後から，識別 つのカテゴリーが示されており，症候性カテゴリーには 可能な疾患単位として認められるようになった。それま 若干の追加がなされている 。 で PSP は，パーキンソン病のスペクトル内にあるとみな 25 1960 年代には，数種類の区別可能なパーキンソニズム されることが多かった。核上性注視麻痺，転倒を伴う早 が報告されている。これらの患者はいずれもパーキンソ 期の姿勢反射障害，所見の対称性，典型的な安静時振戦 ニズムの所見（中でも動作緩慢）を呈するが， これに加え， の欠如，レボドパへの反応不良という特有の所見がみら 典型的なパーキンソン病患者では通常みられない他の神 れる場合，臨床医は PSP の可能性を考慮する必要がある。 経学的所見もみられた。1960 年に Shy と Drager は，進 1968 年，Rebeiz，Kolodny および Richardson36 は，失行， 26 行性の自律神経障害とパーキンソニズムを呈する患者 2 皮質感覚障害，alien limb といった大脳皮質病変の神経学 例に関する論文を発表している。この病態はまもなく 的所見を伴う，独特な進行性無動 - 筋強剛症候群の患者 Shy-Drager 症候群と呼ばれるようになり，この用語は， 3 例について報告した。臨床所見として，顕著な片側性 小脳症候とパーキンソニズムを伴う自律神経障害に対し の筋強剛および歩行障害も認められた。病理学的所見も て使用された。完全な形の Shy-Drager 症候群では，起立 また独特であり，非対称性の前頭頭頂葉の神経細胞脱落 性低血圧，無汗症，尿および便失禁，陰萎，パーキンソ と，腫脹・ヒアリンの存在・脱色素を特徴とする神経細 ン徴侯，筋萎縮がみられる。2 例のうち 1 例の剖検所見 胞が認められた。歯状核と黒質でも神経細胞脱落がみら では，線条体を含む多くの脳領域と脊髄の中間外側細胞 れ，この病態は「神経細胞の脱色素を伴う大脳皮質歯状 柱に神経細胞脱落とグリオーシスが認められ，小脳では 核黒質変性症（corticodentatonigral degeneration with プルキンエ細胞脱落もみられた。1961 年と 1964 年に neuronal achromasia） 」と呼ばれた。その後，Watts ら 37 は， Adams，van Bogaert，van der Eecken27,28 は，表面的には 病変が特に大脳基底核で顕著であることを強調し，この 無関係と思われるある疾患の臨床および病理学的所見に 病態の名称を「大脳皮質基底核神経節変性症（corticobasal 15 MDs行間訂正.indb 15 11.10.13 10:43:12 AM 運動異常症の分類 16 MDs行間訂正.indb 16 Abbreviations used: DRD, dopa-responsive＝多系統萎縮症，OPCA dystonia; MSA, multiple system atrophy; OPCA, olivopontocerebellar atrophy; PD, Parkinson’s disease; PSP, progressive supranuclear palsy. DRD ＝ドパ反応性ジストニア，MSA ＝オリーブ橋小脳萎縮症，PD ＝パーキンソン病，PSP ＝進行性核上性麻痺 Indeterminate (clinical appears as PD but with a history of encephalitis lethargic) Symptomatic parkinsonism Encephalitic parkinsonism Heredodegenerative disorders; Benign parkinsonism (DRD) Primary; Secondary (infectious, toxins, drugs, tumor, trauma, vascular, metabolic); Parkinsonism- plus syndromes (MSA, PSP, corticobasal degeneration, parkinsonism with dementia); Primary; Secondary (postinfectious, toxins, drugs, tumor, trauma, vascular, syrinx, metabolic); Parkinsonism-plus syndromes (striatonigral degeneration, Shy–Drager, corticobasal degeneration, OPCA, PSP, amyotrophy-parkinsonism, dementia, hereditary disorders) Primary; Secondary (postencephalitic and others); Paralysis agitans; Postencephalitic parkinsonism; Paralysis agitans;; Arteriosclerotic parkinsonism Paralysis agitans; Postencephalitic parkinsonism Paralysis agitans Fahn (1977)39 Hoehn and Yahr (1967)38 Merritt (1955 and 1973)24,25 Wilson (1940 and 1955)22,23 Oppenheim (1911)19 Wechsler (1932)21 2 of 歴史的にみたパーキンソン症状関連疾患の分類例 TABLE 2.Table Some the classifications of parkinsonian disorders over time Fahn, Jankovic, and Hallett (2011)7 C L A S S I F I C A T I O N O F M O V E M E N T D I S O R D E R S onganglionic volitional movements. Oppenheim also described degeneration ；CBGD） 」に改めた。短縮形の「大 twisted postures associated with muscle spasms that 脳皮質基底核変性症（corticobasal degeneration） 」と呼ば affected limbs and trunk; bizarre walking with bendingれることも多い。 and twisting of the torso; rapid, sometimes rhythmic これらの新しい型のパーキンソニズムに関する論文が jerking movements; and progression of symptoms, leading eventually to sustained fixed postural deform発 表 さ れ る 中，Hoehn と Yahr 38 は， 彼 ら が 自 身 の ities. With all the varying definitions of dystonia that Parkinson Clinic で 1949 ～ decades 1964 年に経験した一連の症例 had been introduced over (Table 3), the Dystonia Medical Research Foundation appointed a com802 例について，パーキンソニズムの臨床的進行を報告 mittee to come up with an acceptable definition. The した。Hoehn と Yahr は， 患者を次の 3 つの主要カテゴリー committee consisted of the following members (in alに分類した。すなわち， （1）原発性パーキンソニズム （パー phabetical order): André Barbeau, Donald B. Calne, Stanley Fahn, C. David Marsden, John Menkes, and キンソン病および振戦麻痺に相当， 672 例） （2） ， 二次性パー G. Frederick Wooten. The committee met in February キンソニズム（脳炎後パーキンソニズムとその他のタイ 1984 and proposed the following definition: Dystonia 22 muscle 例。その他のタイプは，動 is プ，それぞれ a syndrome 96 of例および sustained contractions, frequently causing twisting and repetitive movements, or 脈硬化，その他の神経変性疾患，中毒，腫瘍， 薬剤誘発性， abnormal postures.12 This definition has been uni外傷， もしくはジストニアまたは小脳所見を伴うもの） （ ，3） formly accepted and still exists today. 中間型（パーキンソン病に類似するパーキンソニズムの As the definition of dystonia has changed over time, the発症前に，嗜眠性脳炎からの回復を示す明らかな病歴が classification of the dystonias has evolved as well. At the first international symposium on dystonia, Fahn 認められた 12 2 参照） 。 presented a classification based on etiand Eldridge58 例）であった（Table 1960 年代に新たに報告されたパーキンソンニズム関連 ology, dividing the dystonias into idiopathic (familial and sporadic), secondary (heredodegenerative and 疾患については，分類体系における位置付けが必要であ environmental), and39 psychological (considered rare at る。1977 は，パーキンソンニズム関連疾患の that time).年，Fahn At the same symposium, Marsden, Harri63 中に新しいカテゴリーを作ってこれらをひとまとめにし son, and Brundey proposed a classification based on bodily distribution (focal, segmental, and generalized). た。すなわち，パーキンソニズムに加えて他の神経学的 The ad hoc committee on definition and classification of所見（眼筋麻痺，運動失調，自律神経障害，筋萎縮，皮 dystonia formed by the Dystonia Medical Research 質症候，小脳症候，認知症など）を有する病態である。 Foundation met in 1984 (see above paragraph) and recommended age at Fahn は こ れ aら classification を「 パ ー キ ンthat ソ ニincluded ズ ム・ プ ラス onset (because prognosis of dystonia was highly de（parkinsonism-plus） 」疾患と呼び，これには，線条体黒質 pendent on this factor), bodily distribution (expanded on変性症，大脳皮質基底核変性症（当時は，神経細胞の脱 Marsden and colleagues’ formulation63), and etiology. The triple parallel classification scheme was pub-， 色素を伴う大脳皮質歯状核黒質変性症と呼ばれていた） lished by Fahn, Marsden, and Calne12 (Table 4). This OPCA，PSP，Shy-Drager 症候群，パーキンソニズム -運 parallel classification approached has been maintained 動ニューロン疾患，および認知症を伴うパーキンソニズ but tweaked in subsequent attempts to improve the classification of dystonia. Fahn, Bressman, and Marsム（Guamanian complex，クロイツフェルト - ヤコブ病， den64 added a new etiologic category, dystonia-plus, 正常圧水頭症）が含まれた。 toアルツハイマー病， distinguish theseピック病， nondegenerative dystonias from Fahn は，このパーキンソニズム ・プラス疾患のカテゴリー primary dystonias. Primary dystonia represents dystoniaに，パーキンソニズムを示しうる様々な遺伝性疾患も追 and nothing but dystonia (except the presence of tremor), whereas dystonia-plus represents the newly 加した（Wilson 病， Hallervorden-Spatz 病， ハンチントン病， recognized nondegenerative dystonias that are associ脊髄小脳 - 黒質変性症） 。最終的に，パーキンソニズムに ated with other neurologic features, such as myoclonus, parkinsonism, or dysautonomia. These include 関する Fahn の分類体系には，原発性パーキンソニズム， myoclonus-dystonia and dopa-responsive dystonia, 二次性パーキンソニズム，パーキンソニズム・プラス疾 among others (see Ref. 64 for details). The most of adegeneration）と fifth etiologic recent tweaking7 was the inclusion 患〔異質系変性症（heterogeneous system category to incorporate the dystonias seen as a compoも呼ばれる） 〕の 3 つの主要カテゴリーが含まれた（Table nent of other well-recognized movement disorders, 2 参照） such as 。 PD, PSP, CBGD, tics, and the paroxysmal dyskinesias. 最新の分類では病態の数が増え，また，遺伝性変性疾 Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 951 11.10.13 10:43:13 AM S. Fahn 患には別のカテゴリーが割り当てられ，パーキンソニズ 性（当時はまれと考えられた）に分けた。同シンポジウ ム・プラス疾患から分離されている 。さらに，この分類 ムで Marsden，Harrison および Brundey63 は，症状発現部 では，小児だけでなく成人も発症しうるドパ反応性ジス 位の分布に基づく分類を提案した（限局性，分節性，全 トニア のパーキンソニズムも取り入れるため，良性パー 身性） 。Dystonia Medical Research Foundation が組織した キンソニズムのカテゴリーが追加されている。パーキン ジストニアの定義・分類に関する専門委員会は，1984 年 ソン病の遺伝的原因が発見されたことを受け，現在も進 に会合を開いている（上述の段落を参照） 。この専門委員 化しつつあるパーキンソン病の分類は，遺伝子型別のも 会は，発症時年齢（ジストニアの予後は本因子に強く依 のとなっている。これらの遺伝的原因については，本レ 存するため） ，症状発現部位の分布（Marsden らの分類 63 ビューでは考察しない。 の発展型）および病因に基づく分類を推奨した。この 3 7 40 因 子 による 並 列 分 類 体 系 は，Fahn，Marsden お よび ジストニア Calne 12 によって公表された（Table 4） 。この並列分類は 「 ジ ス ト ニ ア（dystonia） 」と い う 用 語 は 1911 年 に 現在まで維持されてきたが，ジストニア分類を改善しよ Oppenheim が作成し，それまで未知であった病態の患 うとするその後の試みによって微調整されている。Fahn， 者 4 例に関する論文で初めて使用した。Oppenheim はこ Bressman および Marsden 64 は， 「ジストニア・プラス の病態を「変形性筋ジストニア（dystonia musculorum （dystonia-plus） 」という新たな病因カテゴリーを追加して， deformans） 」と呼んだが，これは今日の一次性全身性捻 非変性性ジストニアを一次性ジストニアから区別した。 41 転ジストニアに相当する。この病態の理解が深まるにつ 「一次性ジストニア（primary dystonia） 」は，ジストニア れ，時間の経過とともにジストニアの分類が変化しただ 以外の所見がないジストニア（振戦の存在を除く）を指 けでなく，ジストニアの定義も進化してきた（Table 3） 。 すのに対し， 「ジストニア・プラス（dystonia-plus） 」は， Oppenheim はこの用語を作る際，この障害では，その時々 ミオクローヌス，パーキンソニズム，自律神経障害といっ によって筋緊張低下または緊張性筋痙縮が起こり，これ た他の神経学的所見を伴う，新たに認識された非変性性 らは通常（常にではないが）随意運動によって誘発され ジストニアを指す。これには特に，ミオクローヌス・ジ ることを想定していた。また，Oppenheim は，四肢およ ストニアとドパ反応性ジストニアが含まれる（詳細は文 び体幹の筋痙縮を伴う捻転姿勢，胴体の屈曲と捻りを伴 献［64］参照） 。ごく最近行われた分類の微調整 7 では， う歩行異常，急速で時に律動的な素早い動き，最終的に PD，PSP，CBGD，チック，発作性ジスキネジアといっ は持続固定された姿勢変形に至る症状の進行についても たよく知られた他の運動異常症の構成要素としてみられ 記述している。何十年にもわたって提案されてきた様々 るジストニアを取り入れるために，第 5 の病因カテゴリー なジストニアの定義があるにもかかわらず（Table 3） ， が追加されている。 Dystonia Medical Research Foundation は，受け入れ可能な 定義を作るための委員会を組織した。同委員会の委員は アルファベット順に，André Barbeau，Donald B. Calne， 振戦 あらゆる運動異常症の中で最も単純な症候学的所見で Stanley Fahn，C. David Marsden，John Menkes，G. ある振戦については，多くの報告がなされてきたが，今 Frederick Wooten であった。委員会は 1984 年 2 月に会合 なお振戦の診断は多くの意味で難しい。振戦には様々な を開き， 「ジストニアは持続性筋収縮を示す症候群で，捻 種類（すなわち症状の現れ方）があり，その原因も多く 転および反復運動もしくは姿勢異常が高い頻度で発現す 確認されているが，今なお，病因不明の振戦患者が認め る」 との定義を提案した。この定義は広く受け入れられ， られる。振戦は，これまでに記述されている運動異常症 今日でも使用されている。 として最古であり，聖書にも，恐怖や強い情動に伴う震 12 ジストニアの定義が時とともに変わっていったように， え と し て 言 及 さ れ て い る（ 文 献［65］p.6 に 記 載 ） 。 ジストニアの分類も進化してきた。Fahn と Eldridge は， Brimblecombe と Pinder65 は，古代中国およびギリシアの ジストニアに関する最初の国際シンポジウムで，病因に 文書から近代に至るまで，振戦の初期の歴史について考 基づく分類を提示し，ジストニアを特発性（家族性およ 察している。Parkinson は 1817 年 16 に「振戦麻痺（shaking び散発性） ，二次性（遺伝的変性性および環境性） ，心因 palsy） 」という表現で振戦を強調しており，著書の最初の 58 17 MDs行間訂正.indb 17 11.10.13 10:43:14 AM 運動異常症の分類 F A H N Table 3 歴史的にみたジストニアの臨床的定義 TABLE 3. Clinical definitions of dystonia over time F A H N Year Authors Clinical definitions emphasized TABLE 3. Clinical definitions of dystonia over time 1893 Year 1901 1903 1893 1908 1901 1908 1903 1911 1908 1911 1908 1911 1911 1912 1911 1916 1911 1919 1912 1920 1916 1922 1919 1944 1920 1962 1922 1967 1944 1976 1962 1976 1967 1982 1976 1976 1982 1982 Gowers42 Destarac43Authors 44 Leszynsky 42 45 Gowers Hunt 43 Destarac Schwalbe46 44 48 Leszynsky Ziehen 45 41 Hunt Oppenheim 46 Schwalbe Flatau 48 and Sterling49 Ziehen Fraenkel50 41 Oppenheim Hunt51 49 52 Sterling Flatau Mendeland 50 53 Fraenkel Taylor 51 54 Hunt Wechsler 52 and Brock 55 Mendel Herz 53 Taylor Denny-Brown56 Wechsler and Brock5754 Zeman 55 and Dycken 58 Herz Fahn and Eldridge 56 Denny-Brown Marsden59 57 60 and Dycken Zeman Fahn Fahn and Eldridge58 59 61 Marsden Marsden 60 Fahn 1984 1982 Fahn62 61 Marsden 1987 1984 Fahn,62Marsden, and Calne12 Fahn 1987 Fahn, Marsden, and Calne12 Tetanoid chorea Clinical definitions emphasized Spasmodic torticollis and functional spasms Hysterical gait Tetanoid Myocloniachorea of the trunk Spasmodic functional spasms Maladie destorticollis tics; tonicand cramps Hysterical gait Torsion neurosis Myoclonia of the trunkdeformans: alternating muscle tone Dystonia musculorum Maladie des torsion tics; tonic cramps Progressive spasms Torsion neurosis Rapid, twisting, and sustained movements Dystonia musculorum alternating muscle tonemore with active movement Slow, torsion, twisting deformans: spasms of trunk and extremities, Progressive spasms Twisting axialtorsion postures Rapid, twisting, and sustained movements Spasmodic sustained opisthotonus, violent twisting of the body Slow, torsion,and twisting Hyperkinetic tonic spasms forms of trunk and extremities, more with active movement Twisting axial posturesturning movements Slow, long-sustained Spasmodic sustained violent twisting of the body Fixed or relatively fixedopisthotonus, attitude Hyperkinetic and tonicfocal formsdystonias are formes fruste Generalized dystonia; Slow, long-sustained movements Sustained, involuntary,turning twisting movements; may be fast or slow Fixed relatively Focal or dystonias arefixed partattitude of dystonia spectrum Generalizedinvoluntary dystonia; movements focal dystonias Abnormal thatare areformes usuallyfruste twisting; the peak of the movement is Sustained, twisting movements; may be fast or slow sustainedinvoluntary, for a second or longer Focal dystonias are part forcing of dystonia Continuous contractions limbsspectrum and trunk into sustained postures or intermittent to cause repetitive, Abnormal involuntary that are usually twisting; the peak of the movement is sometimes rhythmicmovements abnormal movements sustained for a second or longer Abnormal movements, usually of a twisting nature, ranging in speed from rapid to slow and usually being Continuous limbs trunk into sustained postures or intermittent to cause repetitive, sustainedcontractions for a secondforcing or longer at and the height of the contraction sometimes rhythmic abnormal movements A syndrome dominated by sustained muscle contractions, frequently causing twisting and repetitive Abnormal movements, usually of a twisting nature, ranging in speed from rapid to slow and usually being movements or abnormal postures sustained for a second or longer at the height of the contraction A syndrome dominated by sustained muscle contractions, frequently causing twisting and repetitive movements or abnormal postures TABLE 4. Some of the classifications of dystonia disorders over time Fahn and Eldridge (1976)58 Marsden, Harrison, Fahn, Marsden, Fahn, Bressman, Table 4 歴史的にみたジストニア疾患の分類例 63 TABLE 4. Some the classifications of 12dystonia and disorders over64time and Bundey (1976)of and Calne (1987) Marsden (1998) Fahn, Jankovic, and Hallett (2011)7 Fahn and Harrison, Bressman, Fahn, classifications Jankovic, Etiologic classification Bodily Marsden, distribution classification Three Fahn, parallelMarsden, classifications Three Fahn, parallel classifications Three parallel 64 7 Eldridge (1976)58 and Bundey (1976)63 Calne (1987)12 and I. Primary I. Focal I. and Cause I.and AgeMarsden at onset(1998) I. Age at Hallett onset (2011) A. Hereditary II. Segmental A. Idiopathic A. Childhood A. Early 26 Etiologic classification Bodily distribution classification ThreeB.parallel classifications ThreeB.parallel classifications ThreeB.parallel B. Sporadic III. Generalized Symptomatic Adolescent Late >classifications 26 I.II. Primary I. Focal I. Cause I. Age at onset I. Age at onset Secondary II. Age at onset C. Adult II. Distribution A. Associated Hereditary with II. Segmental A. Childhood Idiopathic A. Childhood A. Focal Early 26 A. A. II. Distribution A. B. heredo-degenerative Sporadic III. Generalized B. Symptomatic B. Adolescent B. Late > 26 II. Secondary II. Age at onset C. Adult II. Distribution disease A. with A. II. Distribution A. B. Associated Environmental B. Childhood Adolescent A. Focal B. Focal Segmental heredo-degenerative III. Psychological C. Adult B. Segmental C. Multifocal disease III. Distribution C. Multifocal D. Generalized B. Environmental B. Adolescent A. B. Segmental A. Focal D. Focal Generalized E. Hemidystonia III. Psychological C. Adult B. Segmental C. Multifocal B. Segmental E. Hemidystonia III. Etiology III. C. Distribution Multifocal D. Generalized Multifocal III. C. Etiology A. Primary A. D. Generalized E. D. Focal Generalized A. Primary B. Hemidystonia Dystonia-plus B. Segmental E. 1. Hemidystonia III. C. Etiology E. Hemidystonia Familial Secondary C. Multifocal III. Etiology A. Primary 2. Sporadic D. Heredodegenerative D. Generalized A. Primary B. ADystonia-plus B. Dystonia-plus E. feature of another E. Hemidystonia 1. Familial C. neurologic Secondary disease 2. Sporadic D. (eg, Heredodegenerative dystonic tics, B. Dystonia-plus E. paroxysmal A feature of dyskinesias, another neurologic disease PD, PSP, CBGD) (eg, dystonic tics, C. Secondary paroxysmal dyskinesias, D. Heredodegenerative PD, PSP, CBGD) C. Secondary Abbreviations used: PD, Parkinson’s disease; PSP, progressive supranuclear palsy, CBGD, corticobasal ganglionic degeneration. D. Heredodegenerative PD ＝パーキンソン病，PSP ＝進行性核上性麻痺，CBGD ＝大脳皮質基底核神経節変性症 Abbreviations used: PD, Parkinson’s disease; PSP, progressive supranuclear palsy, CBGD, corticobasal ganglionic degeneration. 952 Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 952 Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 18 MDs行間訂正.indb 18 11.10.13 10:43:15 AM S. Fahn 章で既報について触れ， 「振戦麻痺（shaking palsy） 」では て小脳赤核系の関与を付け加えている。Oppenheim 80 は， 安静時の四肢に振戦が生じることを指摘した。Charcot 18 振戦の診察方法についても取り上げ，両上肢の挙上，鼻 は，前述のように，パーキンソン病での安静時振戦と多 に触れさせる，水を口元に持っていかせる，針への糸通 発性硬化症での動作時振戦とを区別した。神経学の教科 しや書字などの繊細な運動，歩行時の振戦の観察などを 書では，初期 から現代に至るまで，振戦関連のセクショ 挙げている。これらの診察法は，今日の神経内科医にも ンが少なくとも 1 つは設けられている。振戦は，多くの 引き続き使用されている。Oppenheim はまた，緩徐な（3 書籍，シンポジウム，合意声明，レビューで取り上げら ～ 5 Hz）振戦と急速な（8 ～ 10 Hz）振戦を区別すること れてきた（例として文献［65-75］を参照） 。 を推奨した。Wilson81 は，Croonian Lecture IV において， 66 振戦の定義には全般的一貫性があり，それは，身体部位 に生じる律動的またはほぼ律動的な動きのためである 。 65,68 振戦の速度，範囲（すなわち振幅） ，律動性，出現部位が 様々であることに言及した。Wilson は続いて，興奮や姿 多くの研究者は著書の中で律動的な筋収縮を強調し，一 勢など，振戦に影響しうる条件について論じている。さ 方では，対立筋群の相反性の収縮の存在を重視する研究 らに次の臨床的多様性に関するセクションでは，安静時 者もいる（詳細は文献［71］p.1 参照） 。しかし，Elble と 振戦と，随意運動（指鼻試験など）が発現条件となる企 Koller は，これらの定義は限定的すぎると指摘した。す 図振戦や動作時振戦とを区別している。また Wilson は， なわち，生理的振戦は完全に規則的であるとは言えず， 指鼻試験におけるパーキンソン性振戦のところで，今で 律動的な共収縮は生理的および病的振戦の両者でみられ 言う「再出現性の静止時振戦（reemergent rest tremor）82 ることを指摘した。そこで，Elble と Koller は， 「概ね律 について， 「少しの間，指で鼻を触れて『静止』させると， 動的であり，ほぼ正弦波的なすべての不随意運動」とし その後，指は再び震えるようになる」と記載している。 71 て振戦を定義した。しかし，この定義では，詐病患者の 一般的な神経学に関する教科書の著者らは，振戦の分 一部にみられる随意振戦が除外されてしまう ｡ そこで私 類を一覧表にせず，多発性硬化症，パーキンソン病，中毒， は，Elble と Koller の 定 義 を 修 正 し， 「不随意的 小脳障害（cerebellar insults）など，特定の疾患単位の症 （involuntary） 」という言葉を除外することを推奨する。こ 状として取り上げてきた。振戦の分類を一覧表で示そう のような修正により，意図的な随意振戦も定義に含むこ という試みは，振戦に関するモノグラフや総説論文が世 とができる。換言すれば，病因ではなく，運動の症候学 に 出 る よ う に な っ て か ら の こ と で あ る。1972 年， 的所見のみに基づいて定義するということである。こう Brimblecombe と Pinder65 は，随意的な活動との関連性に することで， 詐病的振戦を含む心因性（すなわち非器質性） 基づいて振戦を分類し，6 つのタイプ，すなわち，正常 振 戦も，振 戦とみなされ るであろう。羽ば たき振 戦 安静時振戦，正常姿勢時振戦，正常企図振戦，異常安静 （asterixis） ，持続性部分てんかん，クローヌス，律動性（分 時振戦，異常姿勢時振戦，異常企図振戦を挙げた（Table 節性）ミオクローヌスは振戦とはみなされない 。 76 振戦の分類体系には様々なものがあり，その大部分は， 5） 。同じ 1972 年，Fahn 73 も独自に，随意的な活動との関 連性に基づいて異常振戦を分類したが，正常な生理的振 病因，症候学的所見あるいは解剖学的・生理学的所見に 戦は別の 1 カテゴリーとして分離している（Table 5） 。 基づいている。しかし，ジストニアのセクションで述べ Fahn による異常振戦のカテゴリーは，静止時振戦（static た並列分類体系と同様に，振戦に関する最も包括的な分 tremor） ，姿勢時振戦，企図振戦，その他の振戦であった。 類体系は，これらの全カテゴリーを網羅するものであろ Fahn はさらに，異常振戦の各カテゴリー内に疾患を列挙 う（Movement Disorder Society の合意声明で作成された した。Struppler ら 83 は，病態別および脳部位別に病的振 分類体系 76 が該当する） 。1853 年の Romberg 65 による最 戦を列挙したが，このリストは不完全であり，6 つのカテ 初の分類は，振戦の病因として水銀中毒，アルコール， ゴリーしか含まれていなかった（Table 5） 。Jankovic と そして老年性振戦，熱性振戦，振戦麻痺を挙げている。 Fahn 74 は，病因と随意的な活動に基づく二重分類を作成 Gowers 77 も， 振 戦 を 病 因 別 に 列 挙 し た（Table 5） 。 した。Capildeo と Findley84 は，次の 9 つの特徴による分 Oppenheim 78 は，症候学的所見（安静時，運動時，精神 類を提唱した。すなわち， 誘因（安静時振戦， 姿勢時振戦， 興奮時）と病因の両者それぞれに基づき振戦を分類し， 動作時振戦，企図振戦） ，出現する身体部位，振戦持続 さらに Holmes が報告したように，解剖学的発生源とし 時間，振戦周波数，薬物治療に対する反応性，関連する 79 19 MDs行間訂正.indb 19 11.10.13 10:43:16 AM 運動異常症の分類 F A H N C L A S S I F I C A T I O N O F M O V E M E N T D I S O R D E R S TABLE 5. Table Some5 of 歴史的にみた振戦の分類例 the classifications of tremor over time Struppler 66 Romberget(1853) al (1978)83 Gowers (1893)77 Jankovic and78 74 Oppenheim (1911) Fahn (1980) Mercury I. Parkinsonian Wilson (1940)22 Brimblecombe Capildeo and 65 84 (1972) Pinder Findleyand (1984) Paralysis Two parallel Paralysis classifications agitans agitans Alcohol Senile II. Essential tremor Senile I. Etiology tremor tremor Senile Simple Disseminated III. Cerebellar syndromes A. Physiologic tremor tremor sclerosis fever (emotional) Paralysis Nine parallel A. Normal rest classifications agitans Senile B. behavior Normal postural I. Evoked (rest, postural, tremor action, intention) DisseminatedII. Duration C. Normal intentional of tremor (number of sclerosis years) Paralysis A. Archicerebellar Hysterical agitans tremor B. Paleocerebellar Asthenic tremor Hysterical tremor Familial tremor Hysterical 1. Normal tremor Hereditary 2. Accentuated tremor Neurasthenic C. Neocerebellar Toxic tremor B. Parkinsonian (mercury, tremor lead, alcohol, opium) Fibrillary IV. Midbrain tremor 1. Idiopathic tremor V. Wilson disease V. Chronic alcohol intoxication Cerebellar 2. Secondary tremor C. Contraction tremor D. Intention tremor 954 Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 tremor Physiological Two parallelI. Normal classifications tremor II. Abnormalclassification tremors I. Phenomenologic Abnormal III. BodyD.part affectedrest (Parkinson’s disease) Abnormal postural IV. OtherE.neurological signs (thyrotoxicosis, hysteria, delirium tremens, shivering, cerebellar ataxia, brain stem) Mercury F. Abnormal V. Tremor frequency intentional (Wilson and lead disease, multiple sclerosis, intoxication cerebellar disease) Cerebellar VI. Response to drug treatment tremor Alcohol VII. Presence of associated conditions Alcohol Posthemiplegic VIII. Family history of tremor 3. Heterogeneous disorders (now called Parkinson-plus and tremor heredo-degenerative) Posthemiplegic C. Essential tremor IX. Family history of other neurotremor logic disease 1. Autosomal dominant 2. Senile 3. Sporadic 4. With peripheral neuropathy D. Cerebellar 1. Degenerations 2. Multiple sclerosis 3. Wilson disease 4. Drugs-toxins 5. Hereditary sensory neuropathy 6. Midbrain tremor 7. Cerebellofugal lesions E. Neuropathic tremor 1. Landry-Guillain- Barré 2. Chronic recurrent polyneuropathy F. Rhythmic movements that are not tremors (eg, asterixis, segmental myoclonus, clonus, spasmus nutans, nystagmus, convulsions, hysterical tremor II. Type of tremor A. Tremor at rest B. Postural tremor Deuschl et al consensus 73 Fahn (1972) statement (1998)76 A. Static tremor (parkinsonism, A. Rest tremor essential tremor, Wilson disease, chronic hepatocerebral degeneration, mercury poisoning) Postural tremor B. ActionB.tremor 1. Possibly 1. Postural tremor accentuated physiological tremor (action tremor of parkinsonism, epinephrine-induced, thyrotoxic, anxiety, fatigue) 2. Probably unrelated to physa. Position-independent postural tremor iologic tremor (essential tremor, alcohol, lithium) 3. Unrelated to physiological b. Position-dependent postural tremor tremor (cerebellar, asterixis) C. Intention 2. Kinetic tremor tremor brachium conjunctivum lesions, phenytoin) D. Miscellaneous a. Simple (non–goal tremors directed)(Wilson disease) b. Target directed (intention) 3. Task-specific kinetic tremor 4. Isometric tremor II. Syndromic classification A. Physiologic tremor B. Enhanced physiologic tremor C. Essential tremor 1. Classic ET 2. Indeterminate tremor syndrome 3. Primary orthostatic tremor 4. Task- and position-specific tremors a. Primary writing tremor b. Isolated voice tremor D. Dystonic tremor syndromes 1. Dystonic tremor 2. Tremor associated with dystonia 3. Dystonia gene–associated tremor E. Parkinsonian tremor syndromes 1. Type I, classic parkinsonian tremor-rest tremor or rest and postural/kinetic tremor with the same frequency 2. Type II, rest and postural/kinetic tremors of different frequencies 3. Type III, pure postural/kinetic tremor 4. Monosymptomatic rest tremor F. Cerebellar tremor syndromes G. Holmes’ tremor (rest plus intention tremor) H. Palatal tremor syndrome 1. Symptomatic palatal tremor 2. Essential palatal tremor I. Drug-induced and toxic tremor syndromes J. Tremor syndromes in peripheral neuropathy K. Psychogenic tremor L. Unclassified tremors Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 955 20 MDs行間訂正.indb 20 11.10.13 10:43:17 AM S. Fahn C L A S S I F I C A T I O N Struppler et al (1978)83 I. Parkinsonian II. Essential tremor III. Cerebellar syndromes Jankovic and Fahn (1980)74 Two parallel classifications I. Etiology A. Physiologic Capildeo and Findley (1984)84 Nine parallel classifications I. Evoked behavior (rest, postural, action, intention) II. Duration of tremor (number of years) A. Archicerebellar 1. Normal III. Body part affected B. Paleocerebellar 2. Accentuated IV. Other neurological signs C. Neocerebellar B. Parkinsonian IV. Midbrain tremor V. Wilson disease V. Chronic alcohol intoxication O F M O V E M E N T D I S O R D E R S Deuschl et al consensus statement (1998)76 Two parallel classifications I. Phenomenologic classification A. Rest tremor B. Action tremor 1. Postural tremor V. Tremor frequency a. Position-independent postural tremor 1. Idiopathic VI. Response to drug treatment b. Position-dependent postural tremor 2. Secondary VII. Presence of associated conditions 3. Heterogeneous disorders (now called Parkinson-plus and heredo-degenerative) C. Essential tremor 1. Autosomal dominant 2. Senile 3. Sporadic 4. With peripheral neuropathy D. Cerebellar 1. Degenerations 2. Multiple sclerosis 3. Wilson disease 4. Drugs-toxins 5. Hereditary sensory neuropathy 6. Midbrain tremor 7. Cerebellofugal lesions E. Neuropathic tremor 1. Landry-Guillain- Barré 2. Chronic recurrent polyneuropathy F. Rhythmic movements that are not tremors (eg, asterixis, segmental myoclonus, clonus, spasmus nutans, nystagmus, convulsions, hysterical tremor II. Type of tremor A. Tremor at rest B. Postural tremor C. Contraction tremor D. Intention tremor 2. Kinetic tremor VIII. Family history of tremor a. Simple (non–goal directed) IX. Family history of other neurologic disease b. Target directed (intention) 3. Task-specific kinetic tremor 4. Isometric tremor II. Syndromic classification A. Physiologic tremor B. Enhanced physiologic tremor C. Essential tremor 1. Classic ET 2. Indeterminate tremor syndrome 3. Primary orthostatic tremor 4. Task- and position-specific tremors a. Primary writing tremor b. Isolated voice tremor D. Dystonic tremor syndromes 1. Dystonic tremor 2. Tremor associated with dystonia 3. Dystonia gene–associated tremor E. Parkinsonian tremor syndromes 1. Type I, classic parkinsonian tremor-rest tremor or rest and postural/kinetic tremor with the same frequency 2. Type II, rest and postural/kinetic tremors of different frequencies 3. Type III, pure postural/kinetic tremor 4. Monosymptomatic rest tremor F. Cerebellar tremor syndromes G. Holmes’ tremor (rest plus intention tremor) H. Palatal tremor syndrome 1. Symptomatic palatal tremor 2. Essential palatal tremor I. Drug-induced and toxic tremor syndromes J. Tremor syndromes in peripheral neuropathy K. Psychogenic tremor L. Unclassified tremors Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 955 21 MDs行間訂正.indb 21 11.10.13 10:43:18 AM 2. 3. 28. Wilson SAK. The Croonian Lectures on some disorders of motility and of muscle tone, with special reference to the corpus striatum. Lecture I. Lancet 1925;206:2:1–10. Adams RD, van B eration. J Neurop 29. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and 5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature 1957;180:1200. Graham JG, Opp tinic sensitivity in rosurg Psychiatry 30. Dejerine J, Thom Iconogr Salpetrier 31. Wenning GK, Co rophy. Lancet Ne 32. Papp M, Kahn JE CNS of patients w eration, olivopon Neurol Sci 1989;9 33. Brait K, Fahn S, and motor neuron 34. Gilbert RM, Fah and motor neuro overlap syndrome 35. Steele JC, Richar palsy. A heteroge 運動異常症の分類 4. Seeman P, Chau-Wong M, Tedesco J, Wong K. Brain receptors for antipsychotic drugs and dopamine: direct binding assays. Proc Natl Acad Sci U S A 1975;72:4376–4380. 状態の有無， 振戦の家族歴， 他の神経疾患の家族歴である。 5. Seeman P, Tallerico T. Antipsychotic drugs which elicit little or no parkinsonism bind more loosely than dopamine to brain D2 receptors, yet occupy high levels of these receptors. Mol Psychiatr 1998; 3:123–134. 6. Fahn S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. Mov Disord 2008;23(Suppl 3):S497–S508. 7. Fahn S, Jankovic J, Hallett M. Principles and Practice of Movement Disorders. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2011. 8. Baumann J. The classification of the diseases of the extrapyramidal system. Acta Neurol Scand Suppl 1963;39(S4):102–107. Elble と Koller 71 は，分類の詳細を示す表を提示していな いものの，臨床所見および検査所見による分類体系を提 案した。臨床所見による分類体系には，行動（安静，姿勢， 動作，企図）の要素が含まれ，推定される病因も加味さ F A H N れている。検査所見による分類体系には，生理学的およ F presence A H N of associated conditions, family history of び薬理学的な検査の結果が提示されている。ある国際会 tremor, and family history of other neurologic 76disease. presence associated conditions, family history of 71 Disorder 議に基づく Society の合意声明 では， Elble andofMovement Koller provided no table of particulars but tremor, and family history of other neurologic disease. suggested clinical and laboratory classification 症候学的所見と振戦症候群をカテゴリー化する並列分類 71 Elble and Koller provided no table of particulars but schemes. The former includes behavior (rest, posture, 76 suggested clinical and laboratory classification 体系が作成されている 。この分類については Table 5 に action, intention) supplemented with presumed etiolschemes. The former includes behavior (rest, posture, ogy. The latter conveys physiologic and pharmacologic 示している。この合意声明は，他の律動性運動〔いわゆ action, supplemented withbypresumed etiolresults.intention) The consensus statement the Movement る皮質振戦 （cortical tremor） を含む律動性ミオクローヌス， ogy. The latter conveys physiologic and pharmacologic 76 Disorder Society, based on an international meeting, results. Thea consensus statement scheme by the that Movement 羽ばたき振戦（asterixis） ，クローヌス，持続性部分てん developed parallel classification catego76 based on an international meeting,76 Disorder Society, rizes the phenomenology and the tremor syndromes. かん，律動性ジスキネジア，常同症〕との鑑別診断につ developed a parallelisclassification scheme thatconsensus categoThis classification listed in Table 5. The 76 rizes the phenomenology and the tremor syndromes. いても指摘している。この合意声明には口蓋振戦も含ま statement also points out differential diagnoses of This listed in Table 5. The consensus otherclassification rhythmic ismovements: rhythmic myoclonus れているが，一部の運動異常症専門医は，この律動性運 statement also points out differential diagnoses of including so-called cortical tremor, asterixis, clonus, other rhythmic movements: rhythmic myoclonus 動はミオクローヌスの基準に適合すると考えている。そ epilepsia partialis continua, rhythmic dyskinesias and including so-called cortical the tremor, asterixis,statement clonus, stereotypies. Although consensus の理由としては，口蓋から離れた部位の運動と同期する epilepsia partialis continua, rhythmic dyskinesias and includes palatal tremor, some movement disorder 場合があること，また，罹患筋が収縮とそれに続く弛緩 stereotypies. Although the consensus statement clinicians consider these rhythmic movements to fit the includes tremor, some disorder を反復する結果として運動が生じているようにみえ，外 criteria ofpalatal myoclonus in that theymovement can be synchronous clinicians consider these rhythmic movements to fit the with movements distant from the palate and that the 見上，正弦波よりも方形波に近い場合があることが挙げ criteria of myoclonus in that they can be synchronous movement appears to be the result of repetitive conwith movements distant from the palate and that the られている。 tractions and then relaxations of affected muscles and movement appears to be the result of repetitive con-in may be more square wave than sinusoidal tractions and then relaxations of affected muscles and appearance. may be more square wave than sinusoidal in 結 論 appearance. Conclusions 新知見の発見とともに，疾患群としてまた個々の病態 Conclusions Undoubtedly, the classification of movement disor- としての運動異常症の分類が，今後も進化を続けていく ders as a group and as individual conditions will conUndoubtedly, the as classification of movement disortinue to evolve new findings are uncovered. ことに疑いの余地はない。2011 年 5conditions 月には，ジストニア ders as a group and as individual will conAlready, in May 2011, there is to be an international tinue to evolve as new findings are uncovered. の再分類を検討する国際コンセンサス会議が開催される consensus conference to consider the reclassification of Already, 2011, there is to be an international dystonia.inItMay is healthy for the neurologic community 予定である。我々はどこから来たのか，我々は現在どこ consensus conference to consider the of to constantly reexamine where we reclassification have come from, にいるのか，そして，どのような新成果が我々の思考を dystonia. It is healthy for the neurologic community where we currently are, and what new developments tohave constantly we have come from, 変えてきたのかを絶えず見直すことが，神経学コミュニ occurredreexamine to alter ourwhere thinking. where we currently are, and what new developments ティーにとって健全な姿である。 have occurred to alter our thinking. 1. Wilson SAK. REFERENCES 1. 2. 2. 3. 3. 4. 4. 5. 5. 6. 22 ous system disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 1912;34:295–509. 6.7. 7.8. 8. MDs行間訂正.indb 22 956 References References Progressive lenticular degeneration: A familial nervous system disease associated with cirrhosis of the liver. Brain 1912;34:295–509. Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: A familial nervous system disease associatedLectures with cirrhosis the liver. Brain Wilson SAK. The Croonian on some of disorders of motility 1912;34:295–509. and of muscle tone, with special reference to the corpus striatum. LectureSAK. I. Lancet 1925;206:2:1–10. Wilson The Croonian Lectures on some disorders of motility and of muscle tone, with reference to the corpus striatum. Carlsson A, Lindqvist M,special Magnusson T. 3,4-DihydroxyphenylalaLecture I. Lancet 1925;206:2:1–10.as reserpine antagonists. Nature nine and 5-hydroxytryptophan 1957;180:1200. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine and P,5-hydroxytryptophan as reserpine antagonists. Nature Seeman Chau-Wong M, Tedesco J, Wong K. Brain receptors for 1957;180:1200. antipsychotic drugs and dopamine: direct binding assays. Proc Natl Acad Sci S A 1975;72:4376–4380. Seeman P, U Chau-Wong M, Tedesco J, Wong K. Brain receptors for antipsychotic drugs and direct binding assays. Seeman P, Tallerico T. dopamine: Antipsychotic drugs which elicit Proc little Natl or no Acad Sci U S Abind 1975;72:4376–4380. parkinsonism more loosely than dopamine to brain D2 receptors, yetP,occupy high of these receptors. Mol Psychiatr Seeman Tallerico T. levels Antipsychotic drugs which elicit little or1998; no 3:123–134. bind more loosely than dopamine to brain D2 recepparkinsonism tors, high levels of theseand receptors. Mol 1998;of FahnyetS. occupy The history of dopamine levodopa in Psychiatr the treatment 3:123–134. Parkinson’s disease. Mov Disord 2008;23(Suppl 3):S497–S508. Fahn history J,ofHallett dopamine levodopa the treatment of FahnS.S,The Jankovic M. and Principles andinPractice of MoveParkinson’s disease.2nd Mov 2008;23(Suppl ment Disorders. ed.Disord Philadelphia: Elsevier;3):S497–S508. 2011. Fahn S, Jankovic J, Hallett M.ofPrinciples andofPractice of MoveBaumann J. The classification the diseases the extrapyramidal ment Disorders. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2011. system. Acta Neurol Scand Suppl 1963;39(S4):102–107. Baumann J. The classification of the diseases of the extrapyramidal system. Acta Neurol Scand Suppl 1963;39(S4):102–107. Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 9. Marsden CD, Hallett M, Fahn S: The nosology and pathophysiology of myoclonus. In: Marsden CD, Fahn S, eds. Movement Disorders. London: Butterworth Scientific; 9. Marsden CD, Hallett M, Fahn S: The 1982:196–248. nosology and pathophysiol956 Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 ofMovement myoclonus. In: Marsden CD, S, eds. Movement Disor10. ogy Hallett M, Marsden CD, Fahn S.Fahn Myoclonus (Chapter 37). In: ders. London: Butterworth Scientific;HL, 1982:196–248. Vinken PJ, Bruyn GW, Klawans eds. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: Publishers; 1987:609–625. 10. Hallett M, Marsden CD,Elsevier Fahn Science S. Myoclonus (Chapter 37). In: PJ,Overview, Bruyn GW, Klawans eds. Handbook of Clinical 11. Vinken Fahn S. history and HL, classification of myoclonus. In: Neurology. Amsterdam: Elsevier ScienceDD, Publishers; 1987:609–625. Fahn S, Frucht S, Hallett M, Truong eds. Myoclonus and Paroxysmal Dyskinesias. Advances in Neurology. Vol. 89. Philadel11. Fahn S. Overview, history and classification of myoclonus. In: phia:S,Lippincott Wilkins; 2002:13–17. Fahn Frucht S, Williams Hallett M,&Truong DD, eds. Myoclonus and ParNeurology. and Vol. investigation 89. Philadel-of 12. oxysmal Fahn S, Dyskinesias. Marsden CD,Advances Calne DB.inClassification phia: Lippincott WilliamsCD, & Wilkins; dystonia. In: Marsden Fahn S,2002:13–17. eds. Movement Disorders 2. London: Butterworths; 1987:332–358. 12. Fahn S, Marsden CD, Calne DB. Classification and investigation of In: Marsden CD, Fahn S, of eds. Movement Disorders 2. 13. dystonia. Fahn S. Concept and classification dystonia. In: Fahn S, MarsLondon: 1987:332–358. den CD,Butterworths; Calne DB, eds. Dystonia 2. Adv Neurol. 1988;50:1–8. 13. and of Classification dystonia. In: Fahn S, Mars14. Fahn FahnS.S,Concept Bressman SB,classification Marsden CD. of dystonia. In: den CD, DB,CD, eds. DeLong DystoniaMR, 2. Adv 1988;50:1–8. Fahn S, Calne Marsden eds.Neurol. Dystonia 3. Adv Neurol. 1998;78:1–10. 14. Fahn S, Bressman SB, Marsden CD. Classification of dystonia. In: S, JPWF, Marsden DeLong MR, eds. Dystonia disorders. 3. Adv Neurol. 15. Fahn Lakke ed.CD, Classification of extrapyramidal J Neu1998;78:1–10. rol Sci 1981;51:311–327. 15. JPWF,J. ed. extrapyramidal disorders. J Neu16. Lakke Parkinson AnClassification Essay on theofShaking Palsy. London: Sherwood, rol Sci 1981;51:311–327. Neely, and Jones; 1817. 16. J. An on and the Derangements Shaking Palsy.ofLondon: Sherwood, 17. Parkinson Hall M. On the Essay Diseases the Nervous System Neely, andPrimary Jones; 1817. in Their Forms and in Their Modifications by Age, Sex, Construction, Predisposition, GeneralSystem Disor17. Hall M. On the Hereditary Diseases and DerangementsExcesses, of the Nervous and Primary Organic Forms Disease.and London: Bailliere; 1841. by Age, Sex, inder Their in Their Modifications Hereditary Excesses,Lessons. General Excerpts Disor18. Construction, Goetz CG. Charcot, the Predisposition, Clinician: The Tuesday der andNine Organic London: 1841. from CaseDisease. Presentations on Bailliere; General Neurology. Delivered at the Salpetriere Hospital in 1887–88 By Jean-Martin Charcot 18. Goetz CG. Charcot, the Clinician: The Tuesday Lessons. Excerpts [translated withPresentations commentary].on New York:Neurology. Raven Press; 1987:124. from Nine Case General Delivered at Salpetriere By Jean-Martin Charcot 19. the Oppenheim H. Hospital Textbook inof 1887–88 Nervous Diseases for Physicians and [translated commentary]. York:H. Raven Press; 1987:124. Students. with 5th ed. Translated New by Bruce Edinburgh: Otto Schulzle; 1911:1301–1311. 19. Oppenheim H. Textbook of Nervous Diseases for Physicians and 5th ed. by lethargica. Bruce H. Edinburgh: Schul20. Students. von Economo C.Translated Encephalitis Wien Klin Otto Wochenschr zle; 1911:1301–1311. 1917;30:581–585. 20. Economo Encephalitis lethargica. Wien Klin 21. von Wechsler IS. AC.Textbook of Clinical Neurology. 2ndWochenschr ed. Philadel1917;30:581–585. phia: W.B. Saunders; 1932:575. 21. IS. A Textbook of Baltimore, Clinical Neurology. 2nd ed.&Philadel22. Wechsler Wilson SAK. Neurology. MD: Williams Wilkins; phia: W.B. Saunders; 1932:575. 1940:803. 22. 23. Wilson Wilson SAK. SAK. Neurology. Neurology. Baltimore, Baltimore, MD: MD: Williams Williams && Wilkins; Wilkins; 1940:803. 1955:937. 23. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 24. Wilson MerrittSAK. HH. Neurology. A Textbook of Neurology. Philadelphia: Lea & 1955:937. Febiger; 1955. 24. TextbookofofNeurology. Neurology.5thPhiladelphia: Lea Lea & 25. Merritt Merritt HH. HH. A Textbook ed. Philadelphia: Febiger; 1955. & Febiger; 1973:462. 25. HH. A Textbook of Neurology. 5th ed. associated Philadelphia: 26. Merritt Shy GM, Drager GA. A neurological syndrome withLea or&thostatic Febiger; hypotension. 1973:462. A clinical-pathologic study. Arch Neurol 1960;2:511–527. 26. Shy GM, Drager GA. A neurological syndrome associated with orhypotension. A clinical-pathologic Arch Neurol 27. thostatic Adams RD, Van Bogaert L, Van der Eekenstudy. H. Degénérescences 1960;2:511–527. nigro-striées et cerebello-nigro-striées. Psychiat Neurol 1961;142: 219–259. 27. Adams RD, Van Bogaert L, Van der Eeken H. Degénérescences Psychiat Neurol 1961;142: 28. nigro-striées Adams RD, et vancerebello-nigro-striées. Bogaert L, van der Eecken H. Striato-nigral degen219–259. eration. J Neuropathol Exp Neurol 1964;23:584–608. 28. RD, van Bogaert L, van Eecken H.hypotension Striato-nigraland degen29. Adams Graham JG, Oppenheimer DR.der Orthostatic nicoeration. J Neuropathol ExpofNeurol 1964;23:584–608. tinic sensitivity in a case multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969;32:28–34. 29. Graham JG, Oppenheimer DR. Orthostatic hypotension and nicosensitivity in a case multiple system atrophy. J Neurol Neu30. tinic Dejerine J, Thomas A. ofL’atrophie olivo-ponto-cerebelleuse. Nouv rosurg Psychiatry 1969;32:28–34. Iconogr Salpetriere 1900;13:330–370. 30. Thomas A. L’atrophie olivo-ponto-cerebelleuse. Nouv 31. Dejerine WenningJ,GK, Colosimo C, Geser F, Poewe W. Multiple system atIconogr 1900;13:330–370. rophy. Salpetriere Lancet Neurol 2004;3:93–103. 31. Colosimo C, Geser F, Poewe W. Multiple system 32. Wenning Papp M,GK, Kahn JE, Lantos PL. Glial cytoplasmic inclusions in atthe rophy. Lancet Neurol CNS of patients with2004;3:93–103. multiple system atrophy (striatonigral degeneration, and Shy-Drager syndrome). 32. Papp M, olivopontocerebellar Kahn JE, Lantos PL.atrophy Glial cytoplasmic inclusions in the J Neurol Sci 1989;94:79–100. CNS of patients with multiple system atrophy (striatonigral degenatrophy and and Shy-Drager J 33. eration, Brait K,olivopontocerebellar Fahn S, Schwarz GA. Sporadic familial syndrome). parkinsonism Neurol Sci 1989;94:79–100. and motor neuron disease. Neurology 1973;23:990–1002. 33. K, Fahn Schwarz GA. Sporadic and familial 34. Brait Gilbert RM, S, Fahn S, Mitsumoto H, Rowland LP.parkinsonism Parkinsonism and disease. Neurology 1973;23:990–1002. andmotor motorneuron neuron diseases: Twenty-seven patients with diverse overlapRM, syndromes. Disord 2010;25:1868–1875 34. Gilbert Fahn S,Mov Mitsumoto H, Rowland LP. Parkinsonism motor diseases: Twenty-seven patients with diverse 35. and Steele JC, neuron Richardson JC, Olszewski J. Progressive supranuclear overlap syndromes. Mov degeneration Disord 2010;25:1868–1875 palsy. A heterogeneous involving the brainstem, basal 35. Steele JC, Richardson JC, Olszewski J. Progressive supranuclear palsy. A heterogeneous degeneration involving the brainstem, basal 11.10.13 10:43:19 AM o the corpus striatum. 29. -Dihydroxyphenylalae antagonists. Nature Graham JG, Oppenheimer DR. Orthostatic hypotension and nicotinic sensitivity in a case of multiple system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969;32:28–34. 30. Dejerine J, Thomas A. L’atrophie olivo-ponto-cerebelleuse. Nouv Iconogr Salpetriere 1900;13:330–370. 31. Wenning GK, Colosimo C, Geser F, Poewe W. Multiple system atrophy. Lancet Neurol 2004;3:93–103. 32. Papp M, Kahn JE, Lantos PL. Glial cytoplasmic inclusions in the CNS of patients with multiple system atrophy (striatonigral degeneration, olivopontocerebellar atrophy and Shy-Drager syndrome). J Neurol Sci 1989;94:79–100. K. Brain receptors for ding assays. Proc Natl which elicit little or no ne to brain D2 recep. Mol Psychiatr 1998; 33. pa in the treatment of ppl 3):S497–S508. nd Practice of Moveer; 2011. of the extrapyramidal ):102–107. Brait K, Fahn S, Schwarz GA. Sporadic and familial parkinsonism and motor neuron disease. Neurology 1973;23:990–1002. cial reference to a myostatic form and the occurrence of decerebrate rigidity phenomena. A study of six cases. Arch Neurol Psychiatry 1922;8:538–552. 80. Oppenheim H. T Students. 5th ed zle; 1911:29–31. 55. Herz E. Dystonia. I. Historical review: Analysis of dystonic symptoms and physiologic mechanisms involved. Arch Neurol Psychiatry 1944;51:305–318. 81. Wilson SAK. The and of muscle to Lecture IV. Lance 56. Denny-Brown D. The Basal Ganglia and Their Relation to Disorders of Movement. London: Oxford University Press; 1962:78. 82. 57. Fahn Zeman W, Dyken P. Dystonia musculorum deformans; S. clinical, genetic and pathoanatomical studies. Psychiatr Neurol Neurochir 1967;70:77–121. Jankovic J, Schwa son’s disease. J N 83. 58. Fahn S, Eldridge R. Definition of dystonia and classification of the dystonic states. Dystonia. Adv Neurol 1976;14:1–5. Struppler A, Erbe of parkinsonian eds. Physiological Clin Neurophuysi 84. Capildeo R, Find Capildeo R, eds. millan; 1984:3–13 C L A S S I F59. I C Marsden A T I O CD. N The O F problem M O V M E N T idiopathic D I S Otorsion R D EdystoR S of Eadult-onset Gilbert RM, Fahn S, Mitsumoto H, Rowland LP. Parkinsonism nia and other isolated dyskinesias in adult life (including blepharoand motor neuron diseases: Twenty-seven patients with diverse overlap Mov Disord 2010;25:1868–1875 spasm, oromandibular dystonia, dystonic writer’s cramp, and gangliasyndromes. and cerebellum with vertical gaze and pseudobulbar palsy, Adv nuchal dystonia and dementia. Arch Neurol 1964;10:333–359. C L A S S I F I C Atorticollis, T I O N orO axial F Mdystonia). O V E M Dystonia. E N T D I S Neurol O R D 1976;14: E R S 35. Steele JC, Richardson JC, Olszewski J. Progressive supranuclear 259–276. 36. palsy. Rebeiz JJ, Kolodny EH, Richardson EP Jr.the Corticodentatonigral A heterogeneous degeneration involving brainstem, basal degeneration with neuronal achromasia. Neurol 1968;18: 60. spasm, Fahn S.oromandibular Torsion dystonia: clinicaldystonic spectrumwriter’s and treatment. dystonia, cramp, Semin and ganglia and cerebellum with vertical gaze andArch pseudobulbar palsy, 20–33. Neurol 1982;2:316–323. torticollis, or axial dystonia). Dystonia. Adv Neurol 1976;14: nuchal dystonia and dementia. Arch Neurol 1964;10:333–359. 259–276. 37. Rebeiz Watts JJ, RL,Kolodny WilliamsEH, RS,Richardson Growdon JH Corticobasal gangli36. EP et Jr.al.Corticodentatonigral 61. Marsden CD: The focal dystonias. Semin Neurol 1982;2:324–333. onic degeneration. Neurologyachromasia. 1985;35(Suppl degeneration with neuronal Arch1):178. Neurol 1968;18: 60. Fahn S. Torsion dystonia: clinical spectrum and treatment. Semin 62. Fahn S. The varied clinical expressions of dystonia. Neurol Clin 20–33. Neurol 1982;2:316–323. 38. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mor1984;2:541–554. tality.RL, Neurology 37. Watts Williams1967;17:427–442. RS, Growdon JH et al. Corticobasal gangli61. Marsden CD: The focal dystonias. Semin Neurol 1982;2:324–333. 63. Marsden CD, Harrison MJG, Bundey S. Natural history of idioonic degeneration. Neurology 1985;35(Suppl 1):178. 39. Fahn S. Secondary parkinsonism. In Goldensohn ES, Appel SH, 62. Fahn S. torsion The varied clinical expressions of dystonia. Neurol Clin pathic dystonia. Dystonia. Adv Neurol 1976;14:177–187. eds. Scientific Approaches to Clinical onset, Neurology. Philadelphia: Lea 38. Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: progression and mor1984;2:541–554. 64. Fahn S, Bressman SB, Marsden CD. Classification of dystonia. In: & Febiger; 1977:1159–1189. tality. Neurology 1967;17:427–442. 63. Marsden Harrison Bundey S. Natural history idioFahn S, CD, Marsden CD, MJG, DeLong MR, eds. Dystonia 3. AdvofNeurol. 40. Fahn Nygaard TG, Takahashi H, Heiman GA, Snow BJ, S, Calne 39. S. Secondary parkinsonism. In Goldensohn ES,Fahn Appel SH, pathic torsion dystonia. Dystonia. Adv Neurol 1976;14:177–187. 1998:78:1–10. DB.Scientific Long-term treatmenttoresponse and fluorodopa positron Lea emiseds. Approaches Clinical Neurology. Philadelphia: 65. Fahn Brimblecombe Pinder CD. RM. Classification Tremors and Tremorogenic 64. S, Bressman RW, SB, Marsden of dystonia. In: tomographic scanning of parkinsonism in a family with dopa&sion Febiger; 1977:1159–1189. Agents. Bristol, UK: Fahn S, Marsden CD, Scientechnica DeLong MR,Ltd.; eds. 1972. Dystonia 3. Adv Neurol. responsive dystonia. Ann Neurol 1992;32:603–608. 40. Nygaard TG, Takahashi H, Heiman GA, Snow BJ, Fahn S, Calne 1998:78:1–10. 66. Romberg MH. A Manual on the Nervous Diseases of Man. Vol. 41. DB. Oppenheim Über eineresponse eigenartige des emiskindliLong-termH.treatment and Krampfkrankheit fluorodopa positron 65. Brimblecombe RW, Pinder RM. Tremorogenic II. Tremor chapter. Translated by Tremors Sieveking and EH. London: Sydenchen und jugendlichen Alters [Dysbasia lordotica progressiva, dyssion tomographic scanning of parkinsonism in a family with dopaAgents. Bristol, 1853:230–235. UK: Scientechnica Ltd.; 1972. ham Society; tonia musculorum Neurol Centrabl 1911;30: responsive dystonia. Anndeformans]. Neurol 1992;32:603–608. 1090–1107. 66. A Manual on the Nervous Diseases of Man. Vol. 67. Romberg Pelnar J.MH. Das Zittern. Berlin: Springer; 1913. 41. Oppenheim H. Über eine eigenartige Krampfkrankheit des kindliII. Tremor chapter. Translated by Sieveking EH. London: Syden42. chen Gowers WR. A Manual of [Dysbasia Diseases of the Nervous System.dysVol. und jugendlichen Alters lordotica progressiva, 68. Brumlik J, Yap C-B. Normal Tremor: A Comparative Study. ham Society; 1853:230–235. II. 2ndmusculorum ed. Philadelphia: Blakiston; 1893:709–710. tonia deformans]. Neurol Centrabl 1911;30: Springfield, IL: Charles C. Thomas; 1970. 1090–1107. 67. Pelnar J. Das Zittern. Berlin: Springer; 1913. 43. Destarac. Torticolis spasmodique et spasmes fonctionnels. Rev 69. Desmedt JE, ed. Physiological tremor, pathological tremors and NeurolWR. 1901;9:591–597. 42. Gowers A Manual of Diseases of the Nervous System. Vol. 68. Brumlik C-B. in Normal A Comparative clonus. J,In:Yap Progress ClinicalTremor: Neurophysiology. Vol. 5.Study. Basel, II. 2nd ed. Philadelphia: Blakiston; 1893:709–710. Springfield, IL: S. Charles Thomas; 1970. Switzerland: Karger;C.1978. 44. Leszynsky W. Hysterical gait. J Nerv Ment Dis 1903;30:33–34. 43. Destarac. Torticolis spasmodique et spasmes fonctionnels. Rev 70. Desmedt Findley JE, LJ, ed. Capildeo R, eds. Movement Disorders: tremors Tremor. and Lon69. Physiological tremor, pathological 45. Hunt JR. A case of myoclonia of the trunk muscles improved by Neurol 1901;9:591–597. don, Macmillan; 1984. clonus. In: Progress in Clinical Neurophysiology. Vol. 5. Basel, psychophysical therapeutics. J Nerv Ment Dis 1908;35:656–657. Switzerland: S. Karger; 1978. 44. Leszynsky W. Hysterical gait. J Nerv Ment Dis 1903;30:33–34. 71. Elble RJ, Koller WC. Tremor. Baltimore, MD: Johns Hopkins Uni46. Schwalbe W. Eine eigentumliche tonische Krampfform mit hysteri70. Findley Capildeo versityLJ, Press; 1990. R, eds. Movement Disorders: Tremor. LonschenJR.Symptomen. Inaug Diss.ofBerlin: G. Schade; [translated 45. Hunt A case of myoclonia the trunk muscles1908 improved by don, Macmillan; 1984. into English intherapeutics. Ref. 47]. J Nerv Ment Dis 1908;35:656–657. psychophysical 72. Deuschl G, ed. Symposium on Tremor. Mov Disord 1998;13(Suppl 71. Elble RJ, Koller WC. Tremor. Baltimore, MD: Johns Hopkins Uni3):1–125. 47. Schwalbe Truong DD, Fahneigentumliche S. An early description of dystonia:mit Translation 46. W. Eine tonische Krampfform hysteriversity Press; 1990. of Schwalbe’s thesis andDiss. information his life.1908 Dystonia 2. Adv schen Symptomen. Inaug Berlin: G.onSchade; [translated 73. Fahn S. Differential diagnosis of tremors. Med Clin No Am 1972; Neurol. 1988;50:651–664. into English in Ref. 47]. 72. Deuschl G, ed. Symposium on Tremor. Mov Disord 1998;13(Suppl 56:1363–1375. 3):1–125. 48. Truong ZiehenDD, T. Ein fallS.von Torsionsneurose. Neurologie Cen47. Fahn An tonischer early description of dystonia: Translation 74. Jankovic J, Fahn S. Physiologic and pathologic tremors: diagnosis, 1911;30:109–110. oftralblatt Schwalbe’s thesis and information on his life. Dystonia 2. Adv 73. Fahn S. Differential diagnosis ofAnn tremors. No Am 1972; mechanism and management. InternMed MedClin 1980;93:460–465. Neurol. 1988;50:651–664. 56:1363–1375. 49. Flatau E, Sterling W. Progressiver Torsionspasms bie Kindern. Z 75. Hallett M. Classification and treatment of tremor. JAMA 1991; Gesamte Neurol Psychiatr 1911;7:586–612. 48. Ziehen T. Ein fall von tonischer Torsionsneurose. Neurologie Cen266:1115–1117. 74. Jankovic J, Fahn S. Physiologic and pathologic tremors: diagnosis, tralblatt 1911;30:109–110. mechanism and management. Ann Intern Med 1980;93:460–465. 50. Fraenkel J. Dysbasia lordotica progressiva, dystonia musculorum 76. Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of the Movement deformans—tortipelvis. J Nerv Ment Dis 1912;39:361–374. 49. Flatau E, Sterling W. Progressiver Torsionspasms bie Kindern. Z 75. Hallett M. Society Classification and treatment of tremor.Committee. JAMA 1991; Disorder on Tremor. Ad Hoc Scientific Mov Gesamte Neurol Psychiatr 1911;7:586–612. 266:1115–1117. Disord 1998;13(Suppl 3):2–23. 51. Hunt JR. The progressive torsion spasm of childhood (dystonia musculorum deformans): a consideration its nature and symp50. Fraenkel J. Dysbasia lordotica progressiva, of dystonia musculorum 76. BainAP,Manual Brin M.ofConsensus of the System. Movement 77. Deuschl GowersG,WR. Diseases statement of the Nervous Vol. tomatology. JAMA 1916;67:1430–1437. deformans—tortipelvis. J Nerv Ment Dis 1912;39:361–374. Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov II. 2nd ed. Philadelphia: Blakiston 1893:657–659. Disord 1998;13(Suppl 3):2–23. 52. Hunt Mendel Torsiondystonie (dystonia musculorum deformans, tor51. JR. K. The progressive torsion spasm of childhood (dystonia 78. Oppenheim H. Textbook of Nervous Diseases for Physicians and sionsspasmus). Mschr Psychiat Neurol 1919;46:309–361. musculorum deformans): a consideration of its nature and sympStudents. 5thAed. Translated by Bruce Otto Schulzle; 77. Gowers WR. Manual of Diseases ofH. theEdinburgh: Nervous System. Vol. tomatology. JAMA 1916;67:1430–1437. 1118, 1306–1307, 1382. II.1911:695, 2nd ed. Philadelphia: Blakiston 1893:657–659. 53. Taylor EW. Dystonia lenticularis (dystonia musculorum deformans).K. Arch Neurol Psychiatry 1920;4:417–427. 52. Mendel Torsiondystonie (dystonia musculorum deformans, tor78. Textbook of Nervous Diseasescerebral for Physicians 79. Oppenheim Holmes G.H.On certain tremors in organic lesions. and Brain sionsspasmus). Mschr Psychiat Neurol 1919;46:309–361. Students. 5th ed. Translated by Bruce H. Edinburgh: Otto Schulzle; 1904;27:327–375. 54. Wechsler IS, Brock S. Dystonia Musculorum deformans with spe1911:695, 1118, 1306–1307, 1382. cial reference to a myostatic form(dystonia and the occurrence decere53. Taylor EW. Dystonia lenticularis musculorumof defor80. Oppenheim H. Textbook of Nervous Diseases for Physicians and brate Arch rigidity phenomena. study of six cases. Arch Neurol mans). Neurol PsychiatryA1920;4:417–427. 79. Holmes G. On tremors by in Bruce organic lesions. Students. 5th certain ed. Translated H.cerebral Edinburgh: OttoBrain SchulPsychiatry 1922;8:538–552. 1904;27:327–375. zle; 1911:29–31. 54. Wechsler IS, Brock S. Dystonia Musculorum deformans with spe55. cial Herz E. Dystonia. I. Historical review: Analysis of dystonic sympreference to a myostatic form and the occurrence of decere80. H. The Textbook of Nervous Physicians and 81. Oppenheim Wilson SAK. Croonian Lectures Diseases on some for disorders of motility tomsrigidity and physiologic mechanisms Arch Neurol Psychiabrate phenomena. A studyinvolved. of six cases. Arch Neurol and of muscle with special reference to the corpus Students. 5th ed.tone, Translated by Bruce H. Edinburgh: Ottostriatum. Schultry 1944;51:305–318. Psychiatry 1922;8:538–552. Lecture IV. Lancet 1925;206:2:268–276. zle; 1911:29–31. 34. 56. Herz Denny-Brown D.I.The Basal Ganglia TheirofRelation Disor55. E. Dystonia. Historical review: and Analysis dystonictosympdersand of Movement. Oxford University 1962:78. toms physiologicLondon: mechanisms involved. ArchPress; Neurol Psychiatry 1944;51:305–318. 57. Zeman W, Dyken P. Dystonia musculorum deformans; clinical, genetic and pathoanatomical studies. Neurol toNeurochir 56. Denny-Brown D. The Basal Ganglia andPsychiatr Their Relation Disor1967;70:77–121. ders of Movement. London: Oxford University Press; 1962:78. 58. Zeman Fahn S, dystonia and classification of the 57. W,Eldridge Dyken R. P. Definition Dystonia of musculorum deformans; clinical, dystonic Dystonia. Adv NeurolPsychiatr 1976;14:1–5. genetic andstates. pathoanatomical studies. Neurol Neurochir 1967;70:77–121. 59. Marsden CD. The problem of adult-onset idiopathic torsion dystonia and other isolated dyskinesias in adultand lifeclassification (including blepharo58. Fahn S, Eldridge R. Definition of dystonia of the dystonic states. Dystonia. Adv Neurol 1976;14:1–5. 59. Marsden CD. The problem of adult-onset idiopathic torsion dystonia and other isolated dyskinesias in adult life (including blepharo- 81. SAK. Croonian Lectures some disorders of of motility 82. Wilson Jankovic J, The Schwartz KS, Ondo W. on Re-emergent tremor Parkinand of disease. muscle tone, withNeurosurg special reference to the corpus striatum. son’s J Neurol Psychiatry 1999;67:646–650. Lecture IV. Lancet 1925;206:2:268–276. 83. Struppler A, Erbel F, Velho F. An overview on the pathophysiology 82. Jankovic J, Schwartz Ondo W. Re-emergent tremor of Parkin-JE, of parkinsonian andKS, other pathological tremors. In: Desmedt son’s J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:646–650. eds.disease. Physiological Tremor, Pathological Tremors and Clonus. Prog Clin Neurophuysil. 1978;5:114–128. 83. Struppler A, Erbel F, Velho F. An overview on the pathophysiology 84. ofCapildeo R, Findley LJ. Classification of tremor. FindleyJE,LJ, parkinsonian and other pathological tremors. In: In Desmedt Capildeo R, eds. Tremor, Movement Disorders:Tremors Tremor. and London, UK:Prog Maceds. Physiological Pathological Clonus. Clin Neurophuysil. millan; 1984:3–13.1978;5:114–128. 84. Capildeo R, Findley LJ. Classification of tremor. In Findley LJ, Capildeo R, eds. Movement Disorders: Tremor. London, UK: Macmillan; 1984:3–13. Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011 MDs行間訂正.indb 23 957 23 957 11.10.13 10:43:21 AM 嗅覚障害と脳の関連性：パーキンソン病における代謝 Association of Olfactory Dysfunction and Brain. Metabolism in Parkinson’s Disease ＊ Toru Baba, MD, Atsushi Takeda, MD, Akio Kikuchi, MD, Yoshiyuki Nishio, MD, Yoshiyuki Hosokai, MD, Kazumi Hirayama, MD, Takafumi Hasegawa, MD, Naoto Sugeno, MD, Kyoko Suzuki, MD, Etsuro Mori, MD, Shoki Takahashi, MD, Hiroshi Fukuda, MD, and Yasuto Itoyama, MD ＊ Department of Neurology, Tohoku University Graduate School of Medicine, Sendai, Japan 嗅覚低下は，パーキンソン病（Parkinson disease; 測定し， 統計学的画像解析ソフトウェア SPM（Statistical PD）の主要初期症状の 1 つである。これまでに蓄積さ Parametric Mapping）による群間比較を行うとともに， れた臨床的および病理学的エビデンスから，PD 患者に 部分最小二乗法により脳と行動との関連を解析した。本 みられる嗅覚処理（プロセシング）異常は嗅覚関連皮質 試験の結果，嗅覚障害は，記憶障害を含む認知障害と密 の機能障害を原因とする可能性が示唆されている。しか 接に関連することが明らかになった。さらに，脳と行動 し，PD における脳代謝の変化と嗅覚低下との直接的な の関連性に関する部分最小二乗法による解析では，臭 関連性を示す明確なデータは得られていない。本研究 気同定能力は，梨状皮質と扁桃体の機能障害を含む，広 は認知症でない日本人 PD 患者 69 例を対象とし，脳グ 範囲の皮質障害と密接に関連していた。今回の結果から， ルコース代謝と嗅覚同定能力を評価した。嗅覚機能は 嗅覚における認知障害が PD 患者の嗅覚低下の重要な Odor Stick Identification Test for Japanese で評価し 一要素であり，この障害は扁桃体および梨状皮質の脳代 た。安静時のグルコース消費に関する脳領域別代謝率 謝変化に起因することが示唆された。 は， F- フルオロデオキシグルコース（FDG）PET で 18 Movement Disorders, Vol. 26, No. 4, 2011, pp. 621–628 Key Word 嗅覚低下，空間共分散分析，クラスター解析，PET，扁桃体，梨状皮質 8 6 PD+MH OSIT-J score 10 PD+SH 12 2 PD+NO 4 28 > > M M SE SE M M MMSE 25-28 MMSE 29-30 24 0 Figure 1 PD 患者の Odor Stick Identification Test for Japanese（OSIT-J）スコアの散布図および箱ひげ図。 左側は OSIT-J スコアの散布図。右側は全 PD 群〔Mini-Mental State Examination（MMSE）＞ 24，○およ び●〕と認知機能がより保たれている PD 群（MMSE ＞ 28，○）の OSIT-J スコアの箱ひげ図。嗅覚の程 度については， 高度の嗅覚低下を伴う PD（PD ＋ SH， OSIT-J スコア＜ 5） ， 中等度の嗅覚低下を伴う PD（PD ＋ MH，5 ≦ OSIT-J スコア≦ 7） ，嗅覚機能の正常な PD（PD ＋ NO，OSIT-J スコア＞ 7）として示した。 24 MDs行間訂正.indb 24 11.10.13 10:43:22 AM Abstract Sagittal a) Lt. Lateral Rt. Lateral PD (n=69) b) Hyposmic PD (n=33) c) Normosmic PD (n=17) d) Non-demented PD (n=40) e) Non-demented hyposmic PD (n=14) p<0.001 (uncorrected), Extent threshold k=100voxels Figure 3 脳所見。正常対照群に比べてグルコース代謝が低下していた領域を各 PD サブグループ別に示す。a：全 PD 群（MMSE ＞ 24）では， 内側前頭前皮質，背外側前頭前皮質，内側後頭皮質，外側頭頂－側頭－後頭領域に両側性の代謝低下が認められた。b：嗅覚低下 PD 群では， 上記に加え，より広範に後頭部の代謝低下が認められた。c：嗅覚正常 PD 群では，両側の背外側前頭前皮質のみに代謝低下が認められた。d： 認知機能がより保たれている PD 群（MMSE ＞ 28）では，明らかな代謝変化が認められなかった。e：認知機能がより保たれている（MMSE ＞ 28） ， 高度の嗅覚低下を伴う PD 群では，内側後頭皮質に代謝低下が認められた（p ＜ 0.001，非補正，extent threshold：100 ボクセル） 。 25 MDs行間訂正.indb 25 11.10.13 10:43:24 AM パーキンソン病における軽度認知障害の特性検討 Characterizing Mild Cognitive Impairment in Parkinson’s Disease ＊, ＊＊, ＊＊＊ John C. Dalrymple-Alford, PhD, Leslie Livingston, BA, Michael R. MacAskill, PhD, Charlotte Graham, MA, Tracy R. Melzer, BSc(HONS), Richard J. Porter, MBBS(HONS), MD, Richard Watts, PhD and Tim J. Anderson, FRACP, MD ＊ Van der Veer Institute for Parkinson’s and Brain Research, Christchurch, New Zealand Department of Psychology, University of Canterbury, Christchurch, New Zealand Department of Medicine, University of Otago, Christchurch, New Zealand ＊＊ ＊＊＊ 軽度認知障害を伴うパーキンソン病（Parkinson’ s 被験者はいなかった。一方，1 つの認知機能領域の 1 disease with mild cognitive impairment; PD-MCI）患 つの検査スコアが基準値を 1 SD 下回った患者を PD- 者の特定にはますます高い関心が寄せられているが，こ MCI とみなした場合，89％の患者が PD-MCI と同定さ れまで使用されてきた基準には大きなばらつきがある。 れた。対照被験者では 70％が軽度認知障害と誤判定さ 本研究では，パーキンソン病患者 143 例および条件を れた。特定の認知機能領域における 2 つの検査スコア マッチさせた対照被験者 50 例を対象として，4 つの認 の低下または 2 つの認知機能領域にわたるスコア低下 知機能領域（遂行機能，注意・作業記憶，学習・記憶， を基準とすると，全般的認知機能正常例を除いて，軽度 視知覚）にわたる 20 項目の検査のスコアを評価した。 認知障害例を良好なバランスで特定できた。外部の適 患 者 24 例 が パ ー キ ン ソ ン 病 に お け る 認 知 症 用できる基準データと比較することにより，我々は，認 （Parkinson’ s disease dementia; PD-D）の基準を満た 知機能正常例を軽度認知障害例と誤判定する可能性を した。非認知症患者 119 例は，12 種類の神経心理学 最小限に抑えた最適な基準として，いずれか 1 つの認 的基準に照らし，各基準により認知機能正常例または軽 知機能領域内の 2 つの検査スコアが－ 1.5 SD （PD-MCI 度認知障害例のいずれかに分類した。これらの基準で 患者の同定率 30％） ，もしくは 2 つの認知機能領域の 判定した PD-MCI 群について，各基準ごとの全般的認 それぞれで 1 つの検査スコアが－ 1.5 SD（PD-MCI 患 知機能成績の分布を，対照群および PD-D 群と比較し 者の同定率 37％）という条件を使用することを提案す て検討した。それぞれの基準を用いて PD-MCI 症例を る。なお，複数の施設を通じた適用可能性が高まると考 特定したところ，その割合には基準ごとに大きな差が認 えられる。臨床認知症尺度（Clinical Dementia Rating） められた。1 つの認知機能領域の 2 つの検査スコアが を使用しても，非認知症 PD 患者群において，軽度認知 基準値から 2 標準偏差 （standard deviation; SD） 下回っ 障害例と認知機能正常例との相対的な識別率は改善し た患者を PD-MCI とみなした場合，14％の患者が PD- なかった。 MCI と同定された。軽度認知障害と誤判定された対照 Movement Disorders, Vol. 26, No. 4, 2011, pp. 629–636 Key Word パーキンソン病，軽度認知障害，認知症，認知機能，基準 26 MDs行間訂正.indb 26 11.10.13 10:43:24 AM Abstract All controls (n=50) 1.0 0.5 -1.5SD 0 -2SD -0.5 -1.0 All nondementia PD (n=119) -1.5 -2.0 PD dementia (n=24) Van der Veer -2.5 0% 14% 22% 57% [50-68] [39-57] [22-39] [9-22] [48-66] [42-60] [28-46] [36-55] 4% 45% 1. 5S D: 1. 1 5S D: Av e 1. 5S D: 1. 1 5S D: Av e 10% 37% & 1 & 1 Single-domain MCI criteria 1 D: 1S D: 1S 8% 51% & :2 1. 5S D: 1 1. 5S D: 2 14% 48% 1S D 1. 5S D 1S D 6% 30% 20% 60% :2 22% 45% D: 24% 69% 2S D 38% 68% [82-94] [59-76] [60-77] [36-55] :1 [95% CI] 70% 89% :1 1. 5S D: Av e 2S D: 1 Control MCI: PD-MCI: 1S Global mean Z-score of each individual 1.5 Two-domain criteria Figure 1 4 つの認知機能領域の検査成績から求めた全被験者の総合 Z スコア。すべての対照被験者群および非認知症 PD 患者群については 一番左側，PD-D 患者群については一番右側に示す。図の中央部分には，12 種類の神経心理学的基準により軽度認知障害に分類された対照被 験者と非認知症 PD 患者をプロットしている。例えば， （1） 「1.5SD:2」では，いずれかの領域内の少なくとも 2 つの検査スコアが，基準値を 1.5 標準偏差（SD）以上下回った被験者を軽度認知障害例と判定している。 （2） 「1.5SD:Ave」は，1 つ（左側）または 2 つ（右側）の認知機能領 域で，領域内の平均スコアが対照群の領域内平均スコアを 1.5 SD 下回った被験者を軽度認知障害例と判定している。パーセントは，各基準で 軽度認知障害と分類された患者の割合を示す〔PD-MCI に関する 95％信頼区間（CI）も示す〕 。参考として，対照群の平均値の－ 1.5 および－ 2.0 SD の値を破線で示す。 60 1.5SD: 1 -0.36 2SD: 1 1.5SD: 2 50 25 5 0 Executive Attention, function working memory & only processing speed only -0.38 0.29 10 0.11 -0.11 -0.44 15 0.00 -0.13 20 -0.76 35 -0.66 -0.66 -0.77 -0.14 -0.38 40 -0.89 45 -0.38 1.5SD: 1 (two domains) 0.18 PD-MCI impaired in each domain (%) 55 30 -0.66 Criterion Visuoperceptual only Learning & memory only Multiple, including memory Multiple, excluding memory Figure 2 4 つの基準で同定した PD-MCI 患者群における単一および / または複数の認知機能領域の成績不良例の割合。数値は， そのカテゴリー に属する患者の平均総合 Z スコアを示す。3 つの基準は単一領域内の検査スコアに基づく。 「1.5SD:1」には，少なくとも 1 つの検査スコアが， 基準データの平均値を 1.5 標準偏差（SD）以上下回った被験者が含まれる。 「2SD:1」には，少なくとも 1 つの検査スコアが，基準値を 2 SD 以上下回った被験者が含まれる。 「1.5SD:2」には，少なくとも 2 つの検査スコアが，基準値を 1.5 SD 以上下回った被験者が含まれる。残りの 1 つの基準は「1.5SD:1」に基づいているが，2 つの領域を対象とする。 MDs行間訂正.indb 27 27 11.10.13 10:43:25 AM 進行したパーキンソン病の治療における視床下核深部脳刺激と Duodopa の比較 Comparison of Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation and Duodopa in the Treatment of Advanced Parkinson’s Disease Aristide Merola, MD, Maurizio Zibetti, MD, PhD, Serena Angrisano, MD, Laura Rizzi, PhD, Michele Lanotte, MD, and Leonardo Lopiano, MD, PhD Department of Neuroscience, University of Torino, Torino, Italy 背景：視床下核深部脳刺激（subthalamic nucleus 時において，臨床的および神経心理学的データを 2 つ deep brain stimulation; STN-DBS）およびレボドパ / の治療群間で比較した。 カルビドパ（Duodopa）十二指腸内投与は， 進行したパー 結 果： い ず れ の 治 療 法 で も Unified Parkinson’ s キンソン病（Parkinson’ s disease; PD）の治療におけ Disease Rating Scale（UPDRS）Part Ⅱ （日常生活動作） ， る有効な治療選択肢である。 Part Ⅲ （運動機能） ，Part Ⅳ （合併症）に有意な改善がみ 方法：本研究では，STN-DBS または経皮的胃瘻造設 られ，起きている時間に占める「off」期の割合も大幅に （percutaneous gastrostomy; PEG）による Duodopa 低下した。一方，ジスキネジアの出現時間とジスキネジ 投与のいずれかを受けた PD 患者 40 例を評価し，2 つ アに起因する障害について有意な改善が認められたの の治療法を後向きに比較した。Duodopa 群は患者 20 は STN-DBS 群のみであった。STN-DBS 群では，音素 例からなり，平均追跡調査期間は約 15 ヵ月間であった。 言語流暢性課題スコアが 有意に低下したのに対し， Duodopa 群は，神経外科的禁忌，年齢＞ 70 歳，中等 Duodopa 群での同課題スコアの低下はより軽度であっ 度の認知障害，または患者が神経外科的処置を希望し た。治療に関連した合併症の発現頻度は，Duodopa 群 なかったことにより，STN-DBS ではなく Duodopa 投 のほうが高かった。 与を受けていた。STN-DBS 群は一連の患者 20 例から 結論：STN-DBS および Duodopa は，運動症状，日常 なり，発症時の年齢，治療時の年齢，追跡調査期間，運 生活動作および運動合併症に対して有意な効果を示し 動合併症の期間は Duodopa 群と同等であった。唯一の た。治療関連合併症の発現頻度は，Duodopa 群のほう 違いは神経心理学的機能に関する所見で，Duodopa 群 が高かった。 のほうが障害が高度であった。試験参加時と追跡調査 Movement Disorders, Vol. 26, No. 4, 2011, pp. 664–670 Key Word パーキンソン病，視床下核深部脳刺激，レボドパ / カルビドパ十二指腸内投与 3±2.9 10 Figure 1 両治療群における試験参加時か 7.5±4 20 23.1±8.3 13.65±6.2 30 5.6±3.4 40 8.6±4.2 50 18.33±7.6 60 25.9±8.6 UPDRS score 70 29.1±15.9 45.7±14.8 80 30.3±17 Follow-up Baseline 54.8±15.2 Baseline to Follow-up UPDRS changes 0 UPDRS II UPDRS III UPDRS IV UPDRS II UPDRS III UPDRS IV Duodopa STN-DBS ら追跡調査時までの Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale （UPDRS） スコアの変化： STN-DBS 群 と Duodopa 群 の 両 者 で， UPDRS Part II（日常生活動作） ，Part III（運 動機能） ，Part IV（合併症）の平均スコアに 有意な改善が認められた。 28 MDs行間訂正.indb 28 11.10.13 10:43:26 AM Abstract Main items of UPDRS IV: Baseline to Follow-up changes Follow-up Baseline 3 * UPDRS score 2,5 * * * 2 1,5 1 0,5 0 Item 32 Item 33 Item 34 Item 39 Item 32 Item 33 Item 34 Item 39 Duodopa STN-DBS Figure 2 両治療法により Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale（UPDRS）Part IV（合併症）の 主要項目に全体的な改善がみられた。ただし，有意性の閾値（*）に達したのは，Duodopa 群で は項目 39，STN-DBS 群では項目 32，33，39 のみであった。 M E R O L A E T A L . Table 3 両治療群の併存疾患と合併症 TABLE 3. Comorbidities and complications in the two groups DUODOPA STN-DBS Comorbidities Orthopaedic diseases Lumbar discarthrosis Amputated leg Coxarthrosis Obstruction sleep apnea Syndrome (1/20) Urinary incontinence (1/20) Prostatic hypertrophy (1/20) Hypertension (3/20) Hypotension (2/20) Rectocolitis ulcerosa (1/20) Diabetes (1/20) Dysthyroidism (4/20) 1/20 (5%) 1/20 (5%) 2/20 (10%) Orthopaedic diseases Lumbar scoliosis Coxarthrosis 1/20 (5%) 2/20 (10%) Restless legs Syndrome (1/20) Urinary incontinence (1/20) Prostatic hypertrophy (3/20) Hypertension (3/20) Deep vein thrombosis (2/20) Glaucoma (1/20) Cardiovascular Disease (1/20) Complications Infusion system – Accidental removal of the PEG tube – Tube occlusion – Jejunal incarceration of the tube – Dislocation of the intestinal tube backwards into the stomach – Buried Bumped Syndrome Drug related Psychosis Surgical procedure Infection Other complications – Weight loss – Intestinal obclusion Comorbidity and Complications As shown by data reported in Table 3, the rate of orthopaedic and internistic comorbidities was similar in the two groups, while a significantly higher rate of complications was observed in the Duodopa group: 5 patients reported more than two complications; 8 patients reported one or two complications, and only 7 patients did not experience any complication. Accidental removal of the PEG tube occurred in 11 dislocation of the intestinal tube backwards MDs行間訂正.indbpatients, 29 11/20(55%) 1/20 (5%) 1/20 (5%) 2/20 (10%) 1/20 (5%) 1/20 (5%) 3/20 (15%) 3/20 (15%) 1/20 (5%) Stimulus related Dysarthria Surgical procedure Deep vein thrombosis Other complications Apraxia of eyelid opening 2/20 (10%) 1/20 (5%) 1/20 (5%) improvement in motor symptoms, ADL, and motor complications, and the extent of improvement was similar to that reported by previous studies.5,7,8 A significant amelioration in ADL, motor symptoms, and motor complications was also observed in the group of patients who underwent PEG for Duodopa infusion. Also, in this case, our findings were in agreement with the data reported by other authors. Nyholm et al. described, in a group of 18 PD patients, a similar improvement in the mean score of UPDRS section II 17 29 11.10.13 10:43:27 AM レボドパ誘発性ジスキネジアを伴うパーキンソン病では前頭葉 前部容積が増大している：ボクセル・ベース・モルフォメトリー 研究 Increased Prefrontal Volume in PD with Levodopa-Induced Dyskinesias: A Voxel-Based Morphometry Study ＊ Antonio Cerasa, PhD, Demetrio Messina, MD, Pierfrancesco Pugliese, MD, Maurizio Morelli, MD, Pierluigi Lanza, MD, Maria Salsone, MD, Fabiana Novellino, MD, Giuseppe Nicoletti, MD, Gennarina Arabia, MSc, and Aldo Quattrone, MD ＊ Neuroimaging Research Unit, Institute of Neurological Sciences, National Research Council, Germaneto (CZ), Italy レボドパ（L—ドパ）誘発性ジスキネジアは，パーキンソ 被験者 32 例の脳 MRI 画像を検討した。ジスキネジア ン病（Parkinson’ s disease; PD）治療を目的としたド 群と非ジスキネジア群を VBM 解析で比較した結果，ジ パミン作動薬の長期投与による合併症で，患者の日常生 スキネジアを伴う患者では両側下前頭回の灰白質容積 活に支障を来たす。いくつかの神経画像研究において， の増大を示すエビデンスが得られ，この所見は早期発症 この運動合併症の発現に寄与する線条体前頭葉機能の 型 PD 患者でより顕著であった。ジスキネジア群および 変化が報告されているが，この運動障害と相関する神経 非ジスキネジア群を対照群と比較した場合，有意な差は 解剖学的因子は明らかにされていない。最適化したボク 検出されなかった。今回の所見から，PD 患者のジスキ セ ル・ ベ ー ス・ モ ル フ ォ メ ト リ ー（voxel-based ネジアは神経可塑性の異常を特徴とし，これが運動合併 morphometry; VBM）を用い，L—ドパ誘発性ジスキネ 症の病態生理に何らかの役割を果たしている可能性が ジアを伴う PD 患者 36 例，L—ドパ誘発性ジスキネジア あることが示唆された。 のない PD 患者 36 例，年齢と性別をマッチさせた対照 Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011, pp. 807–812 Key Word パーキンソン病，レボドパ誘発性ジスキネジア，早期発症型，MRI，ボクセル・ベース・モルフォメトリー 0.4 Prefrontal GM Volume 0.3 0.2 0.1 0.0 -0.1 -0.2 -0.3 30 40 50 60 70 80 Age at Onset (years) Figure 2 ジスキネジア群における右下前頭前回灰白質容積と発症 時年齢との負の相関。散布図は，右下前頭前回内の全ボクセルにお ける平均灰白質容積（y 軸）と発症時年齢（x 軸）の分布を示す。 回帰直線（赤色）と 95％信頼区間（黒色）を示す。 30 MDs行間訂正.indb 30 11.10.13 10:43:27 AM Abstract M R I I N P D W I T H L E V O D O P A - I N D U C E D D Y S K I N E S I A S Table 1 患者群および健常対照群の臨床的特徴と背景因子 TABLE 1. Clinical andPD demographic characteristics in PD patients and healthy controls Variables Dyskinetic PD Nondyskinetic PD Controls P values na Age (y) Sex (f/m) Age at onset (y) Disease duration (y) Hohen and Yahr (HY) stage UPDRS (off drug) Motor fluctuations (%, yes) Mean dose of levodopa (mg/d) Therapy duration (y) Cognitive data MMSE Verbal fluency Token test Beck Depression Inventory MRI parameters Gray matter volume (mL) White matter volume (mL) Cerebrospinal fluid volume (mL) Intracranial volume (mL) 36 61.5 6 9.5 17/19 53.8 6 8.6 7.6 6 3.9 2.5 (1–4) 20 (10–50) 71.5 542 6 317.2 6.2 6 3.7 36 60.9 6 10.2 14/22 54.3 6 8.5 6.4 6 2.8 2.5 (1.5–4) 23.5 (12–37) 46.6 517 6 182 4.9 6 3.9 32 65.1 6 8.2 15/17 — — — — — — — .07b .72a .85b .18b .45d .55d .006a .69c .07c 27.6 6 1.5 30.8 6 14.3 30.8 6 3.6 10.2 6 3.5 27.4 6 1.2 32.5 6 12.1 31.5 6 1.5 12 6 1.9 28.1 6 0.9 31.3 6 8.3 32.5 6 2.9 9.8 6 2.4 .73b .38b .18b .39b 660 6 70 406 6 52 387 6 81 1460.9 6 168 657 6 68 404 6 58 397 6 86 1466.8 6 174 648 383 385 1417.1 6 6 6 6 60 40 70 123.6 .65e .09e .75e .38e Data are given as mean values (SD) or median values (range) when appropriate. データは適宜，平均値（SD）または中央値（範囲）で示す。 a Chi square test. 2 χ 検定。ANOVA, followed by unpaired t test corrected according to Bonferroni. One-way c b Unpaired t test. t d一元 ANOVA に続いて，Bonferroni 補正による対応のない 検定を実施。 Mann–Whitney test. ce t 検定。 対応のない ANCOVA analysis corrected for age and sex.UPDRS, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale; MMSE, Mini Mental State Examination. ab Mann-Whitney 検定。 年齢および性別で補正した ANCOVA 解析。 (left inferior prefrontal gyrus: t ¼ 5.68, cluster [k] ¼ UPDRS ＝ Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale，MMSE ＝ Mini Mental State Examination d e Results Clinical Findings The characteristics of the patients are shown in Table 1. No significant differences were found between the groups in demographics, clinical data, and cognitive scores (all P > .05), except for the frequency of motor fluctuation, which was higher in the dyskinetic group than in the nondyskinetic group (v2 ¼ 10.1, P ¼ .006). VBM Findings Contrast estimate at [48, 26, 8] The dyskinetic and nondyskinetic groups showed no significant GM differences when compared with controls at a threshold of FWE-corrected P < .05. The same results were also obtained when age was included as a covariate (ANCOVA). However, a significant difference in GM volume was detected when the dyskinetic and nondyskinetic groups were compared. In particular, the dyskinetic group had a higher 0.35frontal gyrus with GM volume in the bilateral inferior respect to the nondyskinetic group0.3(left inferior prefrontal gyrus: t ¼ 5.72, cluster [k] ¼ 202, PFWE-corr ¼ 0.25 .002; local maxima—x: �36, y: 38, z: �6; right inferior frontal gyrus: t ¼ 4.88, 0.2 cluster [k] ¼ 916, 48, y: 26, z: 8; Fig. PFWE-corr ¼ .04; local maxima—x:0.15 1). To examine whether the group0.1differences in GM volume were driven by age, we repeated our analysis 0.05 including this variable as a covariate of no interest. 0 The previously detected pattern remained the same Controls 197, PFWE-corr ¼ .003; local maxima—x: �36, y: 39, z: �6; right inferior frontal gyrus: t ¼ 4.93, cluster [k] ¼ 975, PFWE-corr ¼ .03; local maxima—x: 48, y: 26, z: 8). We performed regression analyses to investigate whether critical clinical variables such as age at onset of the disease and therapy duration influenced the detected prefrontal GM abnormalities. Considering all PD patients, no significant correlation was detected in either the ROIs or the whole brain. However, when PD patients were grouped according to the presence or absence of LID, a significant negative correlation between age at disease onset and GM volume of the right inferior prefrontal gyrus was detected only in the dyskinetic group, where the early-onset PD patients showed the highest GM values (t ¼ 4.57, cluster [k] ¼ 285, PFWE-corr ¼ .007; local maxima—x: 50, y: 18, z: 2; Fig.< 2). * FWE 0.05 As concerns therapy duration, a trend toward a significant correlation was detected on the right inferior prefrontal gyrus without reaching a significant level (t ¼ 3.51, cluster [k] ¼ 143, PFWE-corr ¼ .07; local maxima—x: 48, y: 26, z: 8). No significant correlation was detected considering voxels outside the ROIs. Discussion This study provides the first in vivo evidence of structural abnormalities in PD patients with LID. Dyskinetic Non-Dyskinetic Figure 1 ジスキネジアを伴う PD 患者とジスキネジアを伴わない PD 患者の直接比較で得られた有意なクラスターを示す三次元の Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011 809 脳表面像。最大差は両側下前頭回内に認められる。検出された右半球灰白質の異常クラスターは解剖学的に中前頭回にも及んでいる。 * 多重比較で補正した全脳の統計学的閾値において有意差あり（p ＜ 0.05） 。統計学的な有意性が認められた領域内における平均群間 差（± SEM）を下段の図に示した。FWE ＝ family-wise error MDs行間訂正.indb 31 31 11.10.13 10:43:29 AM パーキンソン病における病的賭博・性欲過剰・強迫摂食の 相対的な神経心理学的プロファイル Comparative Neuropsychological Profile of Pathological Gambling, Hypersexuality, and Compulsive Eating in Parkinson’s Disease ＊, ＊＊, ＊＊＊ Carmine Vitale, MD, PhD, Gabriella Santangelo, PhD, Luigi Trojano, MD, Francesca Verde, Mariangela Rocco, MD, Dario Grossi, MD, and Paolo Barone, MD, PhD ＊ University of Naples Parthenope, Naples, Italy Department of Neurological Sciences, University of Naples Federico II, Naples, Italy ＊＊＊ Istitute of Diagnosis and Care “Hermitage-Capodimonte,” Naples, Italy ＊＊ 背景：パーキンソン病（Parkinson’ s disease; PD）患 結果：背景因子，臨床像，神経心理学的所見，神経学的 者において衝動制御障害（impulse control disorder; 所見について，群間差は認められなかった。ICD を伴う ICD） ，特に病的賭博，性欲過剰および強迫摂食が同定 患者の 4 群はいずれも，対照群に比べ，空間プランニ される頻度が高まっている。病的賭博は前頭葉 / 遂行機 ング（spatial-planning）課題と注意セット移行（set- 能障害と関連付けられているが，性欲過剰と強迫摂食に shifting）課題の成績が不良であった。病的賭博，性欲 ついては，その認知障害との関連性を含め，PD では検 過剰，強迫摂食を伴う各患者群間の主な相違点として， 討されていない。 性欲過剰患者群の Stroop Test 成績は，病的賭博患者 方法：本研究では，PD における病的賭博，性欲過剰， 群よりも不良であった。性欲過剰患者，強制摂食患者， 強迫摂食の基礎にある認知機能関連の相関因子を検討 複数の ICD を伴う患者では，病的賭博患者に比べ，言 した。PD の外来患者を対象として，病的賭博，性欲過 語学習および記憶試験の成績が不良であった。 剰および強迫摂食のスクリーニングを行った。臨床基準 考察：ICD は認知障害と関連し，その障害の程度は，複 に基づき，性欲過剰を伴う患者 13 例，強迫摂食を伴う 数の ICD を伴う患者と性欲過剰患者において最も高く， 患者 12 例，病的賭博を伴う患者 14 例，ならびに複数 続いて強迫摂食患者，病的賭博患者の順であった。本 の ICD を伴う患者 10 例が特定された。年齢および学 研究結果から，性欲過剰が前頭葉前部 / 記憶障害に関 歴をマッチさせた ICD を伴わない PD 患者 14 例を対照 連するという概念が支持され，一方，病的賭博は前頭葉 群とした。これらの 5 つの PD 患者群において，臨床 障害のみに関連すると考えられた。 像と神経精神医学的・神経心理学的機能を評価した。 Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011, pp. 830–836 Key Word 病的賭博，性欲過剰，強迫摂食，パーキンソン病，認知障害 32 MDs行間訂正.indb 32 11.10.13 10:43:30 AM Abstract I M P U L S I V E C O N T R O L D I S O R D E R S I N P D Table 1 性欲過剰，強迫摂食，病的賭博，複数の衝動制御障害を伴う各患者群と衝動制御障害のない患者群の TABLE 1. Demographic and clinical characteristics of patients with HS, with CE, 背景因子と臨床的特徴 with PG, with multiple ICDs, and without ICDs Patients with single ICD HS (n ¼ 13) Age (y) Education (y) Age at PD onset (y) PD duration (y) Hoehn and Yahr score UPDRS-III score in on phase LEDD (mg/d) DA-LEDD (mg/d) Levodopa monotherapy Dopamine agonist monotherapy L-dopa þ DA agonist Pramipexole Ropinirole Antidepressant treatment (no/yes) Neuroleptic treatment (no/yes) 68.7 9.5 59.5 8.5 1.8 15.1 727.3 200 6 5.4 65 6 5.6 6 3.9 6 0.5 6 6.5 6 254.3 6 130.4 2 0 11 6 5 12/1 11/2 CE (n ¼ 12) 64.9 10.3 59.2 4.7 1.5 13 577.7 250 6 7.5 6 5.8 6 7.1 62 6 0.5 6 6.9 6 306.2 6 162 2 5 5 10 0 12/0 12/0 PG (n ¼ 14) 62.8 9.9 54.4 7.6 2 15.4 761.6 314.3 6 10.1 6 5.2 6 10 6 5.3 6 0.6 6 7.3 6 350.4 6 288.5 3 1 10 11 0 11/3 11/3 Multiple ICDs (n ¼ 10) 62.2 8.2 55.5 8.1 1.5 13 808.3 207.1 6 7.5 6 2.8 6 5.3 6 4.5 6 0.7 6 7.1 6 292.2 6 159.2 3 0 7 5 2 8/2 10/0 Controls (n ¼ 14) 61.3 13 53.2 7.6 1.8 11.7 630.3 267.1 6 8.2 64 6 9.1 6 4.4 6 0.8 66 6 311.8 6 201.3 1 3 10 9 4 14/0 14/0 F P 1.694 1.554 1.313 1.104 1.113 0.694 0.870 0.588 .142 .150 .361 .365 .361 .600 .489 .672 HS,HS Hypersexuality, CE, compulsive eating; PG, pathological gambling; L-dopa, levodopa; LEDD, levodopa dose equivalent; DA-LEDD, dopamine agonist dose ＝性欲過剰，CE ＝強迫摂食，PG ＝病的賭博，L-dopa ＝レボドパ，LEDD ＝レボドパ換算用量，DA-LEDD ＝ドパミンアゴニスト換 equivalent; UPDRS-III score, Unified Parkinson’s Disease Rating Scale. 算用量，UPDRS- Ⅲ score ＝ Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale Part Ⅲ（運動機能）スコア As regards antiparkinsonian treatment, the total Rey’s auditory 15-word learning test (immediate LEDD and dopamine agonist LEDD did not differ recall: for CE, P ¼ .003; for HS, P ¼ .001; for among the 5 groups. Demographic and clinical findmICDs, P ¼ .001; delayed recall: for CE, P ¼ .011; V I T A L E E T A L . ings are listed in Table 1. for HS, P ¼ .001; for mICDs, P ¼ .004). More specifiTable 2 性欲過剰，強迫摂食，病的賭博，複数の衝動制御障害を伴う各患者群と衝動制御障害のない患者群における TABLE 2. Cognitive comparisons among patients with hypersexuality (HS), with compulsive eating (CE),worse with on cally, HS patients performed significantly 認知機能の比較 pathological gambling (PG), with multiple impulse control disordersword (mICDs), and without ICDs (controls) Neuropsychological Results immediate list recall than patients with CE (P ¼ .015) and patients with PG (P ¼ .001). Finally, on Table 2 summarized the results HS of the neuropsychoCE PG Multiple Controls delayed list recall, mICD and (nHS patients per(n ¼ 13) (n ¼ 12) (n ¼word 14) ICDs (n ¼ 10) ¼ 14) P logical and neuropsychiatric evaluations. The Kruskal– formed worse than PG patients (for HS, P ¼ .012; for Wallis test (H test) did not reveal any significant difNeuropsychological parameters mICDs, P ¼ .032). ferences in Mini Mental State scores MMSE 27.4 6Examination 2.2 26 6 1.9 27.4 6 2.2 26.5 6 2.6 28.2 6 1.4 .100 A supplementary analysis (MANCOVA) statistically among PD patients with or without ICDs. a) Frontal Functions controlling for the effects duration 1) Cognitive flexibility 109 6 21 104.7 6 29.1 105.1 6 15.9 96.2 6 20of age, 76.3 6 37.6 of illness, .009 LEDD dose, and HAM-D confirmed the significant WCST—global score functions Frontal/executive a a a a 23.7 6 10.8 23.5 6 7.2 21.1 6 6 by nonparametric 30.7 6 4.1 .003 2) Spatial planning 21.4 6 7.1 group differences found tests The H testtaskshowed significant differences among ROCF—copy (results available from the authors on request). a 3) Set shifting TMT: B-A 143 6 73.5 112.8func6 80.5a 138.8 6 57.9a 137.1 6 91.6a 66.1 6 23.3 .001 groups on tasks evaluating specific frontal lobe 4) Selective attention Attentive 41.8 6 10.9 44.4 6 9.8 47.9 6 7 43 6 16 52.1 6 5.7 .061 tions. Post hoc comparisons (Mann–Whitney U test) Neuropsychiatric Features matrices revealed that each ICD group 6.8 performed significantly 12.1 6 8.2 13.6 6 7.4 8.3 6 disorders 5.4a,b 15.1 6 6 .004 5) Inhibitory control Stroop 6 4.3a,b The severity of affective (HAMD-17, HADS, worse than the control PD group (after Bonferroni Test—interference task HADS-A, HADS-D) did not differ between the 5 groups correction) on the ROCF (for CE P ¼ .047; for HS, P b) Memory a,b,c a,b of patients. anxiety disor36.5 6 10.1 41.4 6 11No PD patient 31.6 6 was 6.7a,b affected 49.1by 6 9.9 <.001 1) Immediate recall 28 6 7.2 ¼ .001; for PG, P ¼ .008; for mICDs, P ¼ .001) anda a,b a,b der, mania, hypomania, or bipolar disorder. 6 6 3 8.4 6 2.8 6.7 6 1.5 10.2 6 3.2 .002 2) Delayed recall 6 6 2 the TMT:B-A (for CE, P ¼ .018; for HS, P ¼ .001; Neuropsychiatric parameters for PG, P ¼ .003; for mICDs, P ¼ .007). There were HAMD-17 score 8.6 6 5.4 14 6 8.8 11.3 6 5.7 14.3 6 6.5 10.6 6 8.5 .217 Discussion no significant among 4 HADS total score differences in these 13 6 tasks 9 18.1the 6 6.8 17.7 6 8.1 17.4 6 7.1 12.7 6 7.6 .296 HADS-A score 5.4 6 6 4.2 8.8 6 4.5 8.1 6 4.8 6.6 6 4.2 .099 ICD groups. For the Stroop test of4.1color-word9.4interTo8.9 our knowledge,9.3this is the first6.1study HADS-D score 6 6.3 8.7 6 3.7 6 4.6 6 3.7 6 4.1 to system.435 ference, only HS and multiple7.6 ICD groups performed atically 0explore and compare the cognitive profiles—of Anxiety disorders (DSM-IV criteria) 0 0 significantly worse than PD patients0 without ICDs0 (for PD patients affected by PG, HS, or CE alone or in HS, P ¼ .001; for mICDs, P ¼ .006) and than PG HS,HS hypersexuality, CE, compulsive eating; PG, pathological gambling; MMSE, State Mini Mental State Examination; WCST, Card Sorting（Wisconsin Test; ROCF, combination. Although noWisconsin neuropsychological task ＝性欲過剰， CE P ＝強迫摂食， PG ＝病的賭博， ＝ Mini Mental Examination， WCST ＝ウィスコンシンカード分類課題 patients (forComplex HS, ¼ .004; mICDs, P ¼ MMSE .026). Rey-Osterrieth Figure Test; TMT, Trail Making Test; HAMD-17, Hamilton Depression Rating Scale; HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale; may be considered a 100% pure measure of a specific Card Sorting Test） ，ROCF Figure and Test） ，TMT ＝Scale–Depression. Trail Making Test，HAMD-17 ＝ハミルトンうつ病 HADS-A, Hospital Anxiety and＝複雑図形検査（Rey-Osterrieth Depression Scale–Anxiety; HADS-D,Complex Hospital Anxiety Depression a Significantly different from controls (PD patients without ICDs); bsignificantly different from PD with PG; csignificantly different from we with CE. that all 4 function or subdomain, found 評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale） ，HADS ＝ Hospital Anxiety cognitive and Depression Scale，HADS-A ＝ HospitalPD Anxiety and Depression Memory groups of ICD patients were impaired on frontal tasks Scale-Anxiety，HADS-D ＝ Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression a HS, CE, and mICD patients had significantly lower c that explored mainly spatial planning (ROCF) and set 対照群（衝動制御障害のない PD 患者群）との有意差あり。b 病的賭博を伴う PD 患者群との有意差あり。 強迫摂食を伴う PD 患者群と shifting (TMT:B-A) compared with the controls. These mean scores than did PD patients without ICDs on patients revealed abnormalities in the ventromedial results are consistent with studies of PD patients with の有意差あり。 prefrontal cortex and corticobasal-ganglionic-thalamic PG14 and of non-PD patients with PG.35 Executive circuits.41,42 Activity was found to be reduced in the dysfunctions have been found in PD patients with PG 36 mesial frontal areas inMovement medicated patients performor compulsive shopping and in non-PD patients with Disorders,PD Vol. 26, No. 5, 2011 833 ing the Iowa gambling task.43 Moreover, Tc-ECD PG.37 The association of cognitive dysfunctions with 33 SPECT revealed increased medial temporal blood flow ICDs (HS, CE, and PG) might indicate that several imin a PD patient with HS.44 Very recently, brain perfupulsive behaviors arise from an imbalance within and sion single-photon emission computed tomography between the frontal-striatal circuits.38 revealed dysfunction of the mesocorticolimbic network The main difference among groups with ICDs (HS, in PD patients with PG.45 Last, medial prefrontal actiMDs行間訂正.indbCE, 33 PG) was that patients with HS were more 11.10.13 10:43:32 AM パーキンソン病・蛋白質・プリオン：マイルストーン Parkinson’s Disease, Proteins, and Prions: Milestones ＊ C. Warren Olanow, MD, and K. McNaught, PhD ＊ Department of Neurology and Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York, USA パーキンソン病（Parkinson’ s disease; PD）は，Lewy で，さらに蛋白質が蓄積するという悪循環が起こる可能 小体および Lewy neurite（神経突起）の形態による異 性がある。最終的には蛋白質の蓄積によって細胞の防 常な蛋白質蓄積を特徴とする。したがって，蛋白質の産 御機構が破綻し，毒性オリゴマーおよびアミロイド封入 生増加やクリアランスの障害，またはこれらの両者によ 体（Lewy 小体等）の形成，重要な細胞プロセスの崩壊， る蛋白質処理の変化が，PD の病因病理の中心にあると そして最後には神経変性に至ると考えられる。最近の研 考えることは妥当である。過去 25 年間には遺伝子，臨 究結果では，PD 患者において移植した胎児ドパミン 床検査所見，病理に関するエビデンスがますます蓄積さ ニューロンに Lewy 病変が認められており，PD がプリ れ，この仮説が支持されている。まず何らかの原因で蛋 オン病であるという興味深い可能性が浮上している。以 白質の蓄積が増加し，これがリソソームおよびプロテア 上の概念から，PD に対する神経保護効果が期待される ソームによる蛋白質クリアランスの機序を阻害すること 新規の標的および治療法候補が示唆される。 Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011, pp. 1056–1071 Key Word 蛋白質，PD，プリオン AUTOPHAGIC-LYSOSOMAL SYSTEM UBIQUITIN-PROTEASOME SYSTEM Lewy Bodies AGGRESOMAL PROCESS (UCH-1) C Ub ATP E1-SH Ub E2 S C LAMP-2 HSP HSP C S E1 Ub unwanted proteins Ub E2-SH Ub E3 lysosome UCH AMP+PPI Ub autophagic vesicle acidic proteases H (Parkin) C Ub N Lya PA700 PA700 H ATP AMP+PPI HSP PROTEIN PRODUCTION mutant proteins 34 (alpha-Synuclein) excess proteins (alpha-Synuclein) damaged proteins (alpha-Synuclein) Figure 2 不要蛋白質の処理に関するクリアランス系と，PD における障害の機序を示す。細胞には，不要な細胞内蛋白質の処理について 2 つ の主要系統がある。まず，自食作用のリソソーム系は，蛋白質凝集体といった不溶性成分のクリアランスを主に担う。一方，ユビキチン - プ ロテアソーム系は，可溶性蛋白質を分解する主要経路である。これらの系統による通常レベルの不要蛋白質に対する除去能力の障害，不要蛋 白質の産生増加，またはこの両者により，蛋白質が蓄積されうる。Lewy 小体は，不要蛋白質の過剰増加に反応して形成され，その分解を促進 するためのアグリソームの一形態であると考えられる。家族性 PD に関連する遺伝子変異は，蛋白質の産生増加（例，αシヌクレイン）また はクリアランス障害（parkin，UCH-L1）を引き起こし，一方，孤発性 PD にはプロテアソームおよびリソソームによるクリアランス系の異常 が関連する（すべて赤色で表示） 。 MDs行間訂正.indb 34 11.10.13 10:43:33 AM Abstract CELL DEATH ? transmision to other cells misfolded proteins, oligomers/fibrils & aggregates Figure 3 正常状態および病的状態におけ prion conformer 26/20S proteasome lysosome mutant α-synuclein excess wildtype α-synuclein damaged α-synuclein る変異 / 損傷蛋白質の代謝機序を示す。正 常状態では，リソソーム系およびユビキチ ン - プロテアソーム系を介して蛋白質が除 去される（黒色矢印） 。蛋白質の産生増加 および / または蛋白質クリアランスの障害 により， クリアランス系の処理能力を上回っ て蛋白質レベルが上昇する。その結果，蛋 白質レベルがさらに上昇し，蛋白質のミス フォールド（misfold）および凝集体の形成 が起こりやすくなる （赤色矢印） 。凝集体は， プロテアソームおよびリソソームによるク リアランス系を阻害し，さらに蛋白質を増 加させうる（青色矢印） 。ミスフォールドし た α シヌクレインも，野生型蛋白質のミス フォールドを促進しうる（黄色矢印） 。最 終的には，蛋白質分解のストレス状態が生 じ，毒性オリゴマー / 凝集体が形成され， これらが細胞の重要な機能を妨げることで 細胞死に至る（茶色矢印） 。また，αシヌ クレインは異常細胞から正常細胞へ移動す ると考えられ，これにより神経変性プロセ スが拡大する（茶色矢印） 。 Alpha Synuclein Ubiquitin Thioflavin - S Figure 4 ホスト側の黒質緻密部ドパミンニューロンおよび移植した胎児ドパミンニューロンの Lewy 小体。αシヌクレイン，ユビキチン，チオフラビン S の染色像。 35 MDs行間訂正.indb 35 11.10.13 10:43:35 AM Lewy 小体関連疾患の診断を目的とした 123I-MIBG 心筋シン チグラフィーのメタアナリシス Meta-Analysis of 123I-MIBG Cardiac Scintigraphy for the Diagnosis of Lewy Body–Related Disorders ＊ Alisha E. King, MD, Jim Mintz, PhD, and Donald R. Royall, MD ＊ Department of Psychiatry, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas, USA パーキンソニズムを呈する患者の診断にはなお課題が とした。混合効果回帰モデルを用い，後期相における ある。パーキンソン病は多系統萎縮症および進行性核 123 I-MIBG 取り込みの平均心臓 / 縦隔比を解析した。 I-MIBG 心筋シンチグラフィーにより，次の 2 つの診 上性麻痺との鑑別が困難な場合があり，また，パーキン 123 ソン病および Lewy 小体型認知症は，アルツハイマー病 断クラスターが高感度に検出され，また，高い特異度で などの認知症と鑑別しにくい場合がある。Lewy 小体関 鑑別可能であった。すなわち， （1）パーキンソン病， 連疾患（パーキンソン病および Lewy 小体型認知症）に Lewy 小体型認知症，REM 睡眠行動障害， （2）正常対照， I-MIBG 取り込みの低下については，数 アルツハイマー病，多系統萎縮症，進行性核上性麻痺， おける心筋 123 多くの研究で報告されている。2005 年，Dementia 血管性認知症，前頭側頭型認知症の 2 群である。上記 With Lewy Bodies Consortium は，少ないエビデンス の診断クラスターを鑑別する心臓 / 縦隔比の閾値を に基づき， I-MIBG 心筋シンチグラフィーが診断を「支 1.77 とした場合，受信者動作特性（ROC）曲線下面積 持する（supportive） 」所見になりえると判断している。 は 0.987 であった。この閾値を用いた場合，これらの 本研究では，関連文献のメタアナリシスを行い，Lewy 診断クラスターを鑑別する感度は 94％，特異度は 小体型認知症およびパーキンソン病の診断における 91％であった。123I-MIBG 心筋シンチグラフィーにより， 123 I-MIBG 心筋シンチグラフィーの有用性を評価してい パーキンソン病および多系統萎縮症の 2 つの運動障害， る。1950 年～ 2010 年 6 月に発表された文献を対象 ならびにアルツハイマー病と Lewy 小体型認知症の 2 に検索を行った。神経精神医学的障害および運動障害 つの主要認知症を正確に鑑別できる。 123 に関する 46 の研究（被験者数 2680 例）を解析対象 Movement Disorders, Vol. 26, No. 7, 2011, pp. 1218–1224 Key Word Lewy 小体型認知症，パーキンソン病，多系統萎縮症，アルツハイマー病，睡眠時随伴症 36 MDs行間訂正.indb 36 11.10.13 10:43:35 AM Probability with VaD and with FTD, were combined in mated from the interquartile range based on the nordiagnostic class. mal deviates corresponding to the 25th and 75th percentiles. The study of origin was included as a randomMeta-Analysis design effect, specifying a variance components strucDiagnostic group had a significant effect o ture (SAS version 9.2, PROC MIXED). Post hoc pairtio (F ¼ 156.82; df ¼ 7, 69; P < .001 Abstract wise comparisons were done among the 8 diagnostic presents a matrix of pairwise comparisons groups using t tests and Holm-adjusted P values with H/M ratios by diagnostic group. PD, DLB the criterion for significance set at experimentwise P ¼ each had significantly lower mean H/M .05. did AD, PSP, or MSA. PD and DLB also A supplemental mixed-effects regression analysis cantly lower mean H/M ratios than did Va K I N G E T A L . was done using an a priori df ¼ 1 contrast in order to contrast, PD, DLB, and RBD did not di the difference in mean H/M these groups Table 2 診断群による平均心臓 /ratios 縦隔比の対比較 TABLE 2.test Pairwise comparisons for mean H/M ratiosbetween by diagnostic cantly from each other, nor did AD, PSP 2 classes and 2 separate omnibus within-group F tests VaD/FTD. AD PSP Control MSA VDFTD RBD PD DLB to test for heterogeneity within classes. The above findings indicate that the 8 Finally, a receiver operating curve (ROC) analysis AD .879 .887 .654 .046 < .001 < .001fell into<2.001 groups distinct and widely sepa was done (SPSS the area under PSP �0.150 .723 version 17) .556 to obtain.039 < .001 < .001 < .001 summary statistics fo ters. Table 3 presents Control 0.140 �0.360 .661 the ideal .036H/M ratio < .001 < .001 < .001 the curve (AUC) to evaluate to ters< and diagnoses. Diagnostic cl MSA 0.450 �0.590 .133 < .001 .001 individual < .001 differentiate 0.440 between the diagnostic classes identified significant effect on VDFTD 2.030 2.100 2.140 1.520 .017 .002 .001H/M ratio (F ¼ 157.1 by the mixed-effects analysis. Sensitivity and specificity RBD 5.460 5.660 6.250 4.640 �2.460 .630 cluster was internall 69; P.956< .001). Each are reported at the optimal cut point in these samples. PD 9.820 �10.460 28.740 7.250 �3.220 �0.050 .132 nous, as indicated by the nonsignificant DLB 10.530 �10.640 21.190 �7.510 �3.610 �0.480 �1.520 within cluster tests (see Table 4). The best tion between these diagnostic clusters was P values above; t values below. Significant Holms corrected P values in Results boldface. 表の上半分は p 値，下半分は t 値を示す。有意な Holm 補正 p 値は太字で示す。 a H/M ratio of 1.77 (ROC: AUC, 0.987; Sample Characteristics 0.94; specificity, 0.91; Fig. 1). MSA, are 48 with PD, 5 with the mean (sample n divided bySample the squared SD) was by study characteristics summarized in PSP, 3 with RBD, and 30 control groups identified. Two studies, 1 each used as a case weight. In 6Table samples, SDssamples were esti1. Six with AD, 17 with DLB,were 11 with Discussion with VaD and with FTD, were combined into a single mated from the interquartile range based on the norThis meta-analysis confirms the utility of diagnostic mal deviates corresponding TABLE to the3.25th and 75th Estimated least-squares meansclass. and standard scanning for the discrimination between Table 3 推定された最小二乗平均値および標準誤差 percentiles. errors diseases (ie, DLB and PD) and non-LB-relat The study of origin was included as a randomMeta-Analysis Diagnosticcomponents group Cluster H/M estimate Standard error design effect, specifying a variance struc(ie, AD and MSA). RBD’s inclusion in the Diagnostic group had a significant effect on H/M rature (SAS version 9.2, PROC MIXED). Post hoc paircluster suggests that 2it, too, may be an LB-r tio2.11 (F ¼ 156.82; 0.048 df ¼ 7, 69; P < .001). Table 0 wise comparisons were done among the 8 diagnostic dition. Most notable 1 1.30 a matrix 0.048 presents of pairwise comparisons for mean is the discrimination b groups using t tests and Holm-adjusted P values with the latter overlaps signifi AD 0 2.20 0.088 H/M ratios by diagnostic group.and PD,PSP/MSA, DLB, andasRBD the criterion for significance set at experimentwise 0P ¼ Control 2.19 0.032 each had significantly lower mean H/M ratios than MSA 0 2.13 0.113 .05. 4. Tests of heterogeneity within c did AD, PSP, or MSA. PD and DLBTABLE also had signifiPSP 0 2.22 0.084 A supplemental mixed-effects regression analysis cantly lower mean H/M ratios than did VaD/FTD. In 0 to 1.84 0.161 Effect df F value was done using an a priori dfVDFTD ¼ 1 contrast in order contrast, PD, DLB, and RBD did not differ signifiDLB 1 1.25 0.035 test the difference in mean H/M ratios between these cantly AD, PSP, Diagnoses within MSA, cluster 0or 4, 69 1.27 PD 1 1.31 from each other, 0.023 nor did 2 classes and 2 separate omnibus Diagnoses within cluster 1 2, 69 1.18 RBD within-group F 1tests 1.32 0.135 VaD/FTD. to test for heterogeneity within classes. The above findings indicate that the 8 diagnostic Finally, a receiver operating curve (ROC) analysis groups fell into 2 distinct and widely separated cluswas done (SPSS version 17) to obtain the area under ters. Table 3 presents summary statistics for the clusthe curve (AUC) to evaluate1222 the idealMovement H/M Disorders, ratio Vol. to 26, No. 7, 2011 ters and individual diagnoses. Diagnostic cluster had a differentiate between the diagnostic classes identified significant effect on H/M ratio (F ¼ 157.14; df ¼ 1, by the mixed-effects analysis. Sensitivity and specificity 69; P < .001). Each cluster was internally homogeare reported at the optimal cut point in these samples. Probability of Cluster 1 (LBD, PD, RBD) nous, as indicated by the nonsignificant diagnosis 100% within cluster tests (see Table 4). The best discrimination between these diagnostic clusters was achieved at Results90% 80% a H/M ratio of 1.77 (ROC: AUC, 0.987; sensitivity, Sample Characteristics 70% 0.94; specificity, 0.91; Fig. 1). 60% are summarized in Sample characteristics by study Table 1. Six samples with AD, 50% 17 with DLB, 11 with Discussion 40% This meta-analysis confirms the utility of 123I-MIBG scanning for the discrimination between LB-related Control LBD diseases (ie, DLB VaD/ AD and PD) and non-LB-related diseases MSA RBD error PDStandard FTD (ie, AD and MSA). PSP RBD’s inclusion in the LB-related cluster suggests that it, too, may be an LB-related con0.048 dition. Most notable is the discrimination between PD 0.048 HM Ratio and PSP/MSA, as the latter overlaps significantly with 0.088 TABLE 3. Estimated least-squares means and standard 30% errors AD Control MSA PSP VDFTD DLB PD RBD 1222 MDs行間訂正.indb 37 Cluster 0 1 0 0 0 0 0 1 1 1 20% H/M10% estimate 0% 2.11 1.30 2.20 2.191 診断クラスター 0.0321（Lewy 小体型認知症，パーキンソン病， Figure 2.13 0.113 TABLE 4. Tests of heterogeneity within clusters REM 睡眠行動障害）の確率 2.22 0.084 1.84 0.161 Effect df F value Pr > F 1.25 0.035 Diagnoses within cluster 0 4, 69 1.27 0.289 1.31 0.023 Diagnoses within cluster 1 2, 69 1.18 0.314 1.32 0.135 1. 0 1. 1 1. 2 1. 3 1. 4 1. 5 1. 6 1. 7 1. 8 1. 9 2. 0 2. 1 2. 2 2. 3 2. 4 2. 5 Diagnostic group 37 Movement Disorders, Vol. 26, No. 7, 2011 11.10.13 10:43:37 AM 上肢局所性ジストニアにおける脳領域間の機能的連携の異常： 脳波による「相互情報量」解析 Abnormal Functional Connectivity in Focal Hand Dystonia: Mutual Information Analysis in EEG ＊ Seung-Hyun Jin, PhD, Peter Lin, MD, Sungyoung Auh, PhD, and Mark Hallett, MD ＊ Human Motor Control Section, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA 本研究の目的は，上肢局所性ジストニアの基礎にある病 両群とも，安静時に比べて課題実施中に相互情報量が 態生理を理解するため，同疾患患者における脳領域間 増強されており，特に，全チャンネルの平均相互情報量 の機能的連携を検討することである。上肢局所性ジスト の増加はβ波およびγ波帯域で，関心チャンネルの平均 ニア患者 15 例と健常ボランティア 15 例を対象として， 相互情報量の増加はすべての周波数帯域で顕著に認め 安 静 時 お よ び ジ ストニア 症 状 を 誘 発し な い 単 純 な られた。安静時および課題実施中において上肢局所性 finger-tapping 課題の実施中に，58 箇所に配置した電 ジストニア患者を健常ボランティアと比較したところ， 極による脳波（EEG）を記録した。α波，β波，γ波の 全チャンネルと関心チャンネルのいずれの平均相互情 周波数帯域において，線形および非線形カップリングの 報量も，β波帯域において低下していた。β波帯域にお 定量的尺度である相互情報量を検討した。電極 58 チャ ける連携の性質に関し，相互情報量の差の大部分は線 ンネルすべての平均相互情報量と，感覚運動野（C3， 形の連携に由来していた。上肢局所性ジストニア患者で CP3，C4，CP4，FCz，Cz）の局所的な機能的連携を は，β波の周波数帯域で機能的連携の異常がみられ，脳 代表する関心チャンネルの平均相互情報量を評価した。 内の連携に障害があることが示唆された。 Movement Disorders, Vol. 26, No. 7, 2011, pp. 1274–1281 Key Word 上肢局所性ジストニア，相互情報量，機能的連携，感覚運動統合 (a) (b) (e) (c) (d) (f) Figure 2 β波の 機 能的 連 携における ネットワークを示すグラフィック図。健 常ボランティアの安静時（a）と課題実施 中（b） ，上肢局所性ジストニア患者の安 静時（c）と課題実施中（d）について示す。 下段は，健常ボランティア（e）と上肢局 所性ジストニア患者（f）における課題関 連の変化を図示したもので，実線は課題 実施中の連携の増加，点線は課題実施中 の連携の低下を示す。ラベルを付した 6 つの黒丸は関心チャンネルである。 ［カ ラーの図は wileyonlinelibrary.com のオン ライン版で閲覧可能］ 。 38 MDs行間訂正.indb 38 11.10.13 10:43:38 AM Abstract Alpha 0.8 Alpha 1.2 0.75 0.7 1 mean MI allROI 0.65 mean MI 0.6 0.55 0.5 0.8 0.6 0.45 0.4 0.4 0.35 0.3 0.2 HV rest HV task FHD rest FHD task HV rest FHD rest FHD task FHD rest FHD task FHD rest FHD task Beta Beta 0.8 1.2 0.75 0.7 1 mean MI allROI 0.65 0.6 mean MI HV task 0.55 0.5 0.8 0.6 0.45 0.4 0.4 0.35 0.3 0.2 HV rest HV task FHD rest HV rest FHD task HV task Gamma Gamma 0.8 1.2 0.75 0.7 1 mean MI allROI mean MI 0.65 0.6 0.55 0.5 0.8 0.6 0.45 0.4 0.4 0.35 0.3 0.2 HV rest HV task FHD rest FHD task HV rest HV task Figure 1 全チャンネル（左パネル）および関心チャンネル（右パネル）の平均相互情報量に関する中央値，四分位範囲，全範囲を示す 箱ひげ図。安静時および課題実施中の上肢局所性ジストニア患者と健常ボランティア（HV）におけるα波，β波，γ波について示す。 ［カ ラーの図は wileyonlinelibrary.com のオンライン版で閲覧可能］ 。 39 MDs行間訂正.indb 39 11.10.13 10:43:39 AM ミトコンドリア病におけるパーキンソン症候群と パーキンソン病 Parkinson’s Syndrome and Parkinson’s Disease in Mitochondrial Disorders Josef Finsterer, MD, PhD Krankenanstalt Rudolfstiftung, Vienna, Danube University, Krems, Austria ミトコンドリア病症例の大部分は多系統に異常を呈し， で脳脊髄液の乳酸値上昇が認められる場合もある。さ 最も影響を受けやすいのは骨格筋であり，続いて中枢神 α -synuclein ，LRRK2 といっ らに，PINK1，parkin ，DJ1， 経系である。中枢神経系の病変に起因する臨床像の 1 たパーキンソン病原因遺伝子の変異がミトコンドリア機 つとして，パーキンソン症候群がある。ミトコンドリア 能障害も引き起こすことが明らかにされており，これら 欠損とパーキンソン症候群との結びつきを示すエビデ の遺伝性パーキンソン病が「ミトコンドリア障害を伴う ンスは，パーキンソン症候群を発症したミトコンドリア 黒質疾患（mitochondrial nigropathies） 」と呼ばれる一 病患者と，ミトコンドリア病を発症したパーキンソン症 因となっている。ミトコンドリア病患者にみられるパー 候群患者から得られる。これに加え，パーキンソン症候 キンソン症候群は，酸化ストレスおよび外因性毒素を原 群またはパーキンソン病の患者では，ミトコンドリア欠 因とする可能性もある。ミトコンドリア障害によるパー 損を示す無症候性の免疫組織学的または生化学的徴候 キンソン症候群の治療は，他の原因によるパーキンソン がその後に発現したり，様々な脳領域に変異ミトコンド 症候群の治療と同様であるが，ミトコンドリア病は多系 リア DNA が蓄積したりする例が多くみられる。また， 統疾患であるため，ミトコンドリア障害によるパーキン パーキンソン症候群患者では，磁気共鳴分光法（MRS） ソン症候群では追加の支持的な治療が必要である。 Movement Disorders, Vol. 26, No. 5, 2011, pp. 784–791 Key Word パミトコンドリアミオパチー，代謝性疾患，神経変性疾患，錐体外路系疾患，ミトコンドリア DNA， 遺伝学 F I NF SI N FT IS E NT R SEEFTR RI EE N RR S ET RE R E R Table 1 対パーキンソニズム / ミトコンドリア病の臨床型と TABLE TABLE TABLE 1. Mutated 1. Mutated TABLE 1. Mutated mDNA 1.mDNA Mutated mDNA andand nDNA mDNA and nDNA genes nDNA and genes associated nDNA genes associated genes associated with associated with phenotypic with phenotypic phenotypic with phenotypic 変異遺伝子（mDNA nDNA）との関連性 manifestations manifestations manifestations manifestations of Parkinsonism of Parkinsonism ofおよび Parkinsonism of Parkinsonism or aorMID aorMID a MID or a MID GeneGeneGene Gene Mutation Mutation Mutation Mutation mtDNA mtDNA mtDNA mtDNA tRNA(Lys) tRNA(Lys) tRNA(Lys)tRNA(Lys)m.3243A>G m.3243A>G m.3243A>G m.3243A>G tRNA(Gln) tRNA(Gln) tRNA(Gln)tRNA(Gln)m.4336A>G m.4336A>G m.4336A>G m.4336A>G ND1 ND1 ND1 ND1 m.3460 m.3460 m.3460 m.3460 Cytb Cytb Cytb Cytb 4-bp 4-bp deletion 4-bp deletion deletion 4-bp deletion ND2 ND2 ND2 ND2 m.4924G>A m.4924G>A m.4924G>A m.4924G>A ND3 ND3 ND3 ND3 m.10192C>T m.10192C>T m.10192C>T m.10192C>T ND1 ND1 ND1 ND1 m.3397A>G m.3397A>G m.3397A>G m.3397A>G Ng Ng Ng Ng 5-kb 5-kb deletion 5-kb deletion deletion 5-kb deletion PD due to PS with Parkinsonism MIDs with tRNA(Lys) tRNA(Lys) tRNA(Lys)tRNA(Lys)m.8344A>G m.8344A>G m.8344A>G m.8344A>G subclinical mutations from ROStRNA(Lys) or tRNA(Lys) tRNA(Lys)tRNA(Lys)m.8344A>G m.8344A>G m.8344A>G m.8344A>G dominant ND6 ND6 ND6 ND6 m.14487T>C m.14487T>C m.14487T>C m.14487T>C mitochondrial mitochondrial in or nonnDNAnDNAnDNA nDNA dysfunction toxins PINK1 Ng Ng Ng Ng Multiple Multiple mtDNA Multiple mtDNA deletions mtDNA Multiple deletions deletions mtDNA deletions dominant Parkin Ng Ng Ng Ng Multiple Multiple mtDNA Multiple mtDNA deletions mtDNA Multiple deletions deletions mtDNA deletions PS POLG1 POLG1 POLG1 POLG1 n.2839C>T, n.2839C>T, n.2839C>T, n.2491G>C n.2491G>C n.2839C>T, n.2491G>C n.2491G>C DJ1 Ng Ng Ng Ng Multiple Multiple mtDNA Multiple mtDNA deletions mtDNA Multiple deletions deletions mtDNA deletions SNCA PEO1PEO1PEO1 PEO1 n.1121G>A n.1121G>A n.1121G>A n.1121G>A LRRK2 POLG1 POLG1 POLG1 POLG1 1532G>A, 1532G>A, 1532G>A, c.2070 c.2070 1532G>A, þc.2070 158G>A þ 158G>A þc.2070 158G>A in cisinþcis 158G>A in cis POLG1 POLG1 POLG1 POLG1 W748S W748S W748S W748S POLG1 POLG1 POLG1 POLG1 Multiple Multiple mtDNA Multiple mtDNA deletions mtDNA Multiple deletions deletions mtDNA deletions Figure 1 ミトコンドリア病患者におけるパーキンソニズム発症の機序 POLG1, POLG1, ANT1 POLG1, ANT1ANT1 POLG1, ANT1 Multiple Multiple mtDNA Multiple mtDNA deletions mtDNA Multiple deletions deletions mtDNA deletions PEO1PEO1PEO1 PEO1 R334Q R334Q R334Q R334Q POLG1 POLG1 POLG1 POLG1 Multiple Multiple mtDNA Multiple mtDNA deletions mtDNA Multiple deletions deletions mtDNA deletions OPA1OPA1OPA1 OPA1 c.3104þ3A>T c.3104þ3A>T c.3104þ3A>T c.3104þ3A>T Parkinsonism and mitochondrial disorders OnsetOnset as Onset as asOnset Reference as Reference Reference Reference MID MID MID PS/PDPS/PD PS/PD MID MID MID MID MID MID PS/PDPS/PD PS/PD PS/PDPS/PD PS/PD PS/PDPS/PD PS/PD PS/PDPS/PD PS/PD MID MID MID PS/PDPS/PD PS/PD MID MID MID MID PS/PD MID MID PS/PD PS/PD PS/PD PS/PD MID PS/PD MID 11 16 68 3 17 17 18 19 5 7 69 11 16 68 3 17 17 18 19 5 7 69 11 16 68 3 17 17 18 19 5 7 69 11 16 68 3 17 17 18 19 5 7 69 PS/PDPS/PD PS/PD PS/PDPS/PD PS/PD PS/PDPS/PD PS/PD MID MID MID MID MID MID inMID cis MID MID MID MID MID MID MID MID MID MID MID MID MID MID PS/PDPS/PD PS/PD MID MID MID PS/PD PS/PD PS/PD MID MID MID MID MID MID MID PS/PD MID 70 19 11 66 71 72 73 74 75 76 77 9 70 19 11 66 71 72 73 74 75 76 77 9 70 19 11 66 71 72 73 74 75 76 77 9 70 19 11 66 71 72 73 74 75 76 77 9 Ng ＝名称なし，MID ＝ミトコンドリア病，PS/PD ＝パーキンソン症 Ng, not Ng,given; not Ng, given; not MID, given; Ng, MID, mitochondrial not MID, mitochondrial given; mitochondrial MID, disorder; mitochondrial disorder; PS/PD, disorder; PS/PD, Parkinson’s disorder; PS/PD, Parkinson’s Parkinson’s PS/PD, syndrome/Parkinson’s syndrome/Parkinson’s Parkinson’s syndrome/Parkinson’s syndrome/Parkinson’s disease. disease. disease. disease. 40 MDs行間訂正.indb 40 候群 / パーキンソン病 17 17 17 17 themitothe pairs the pairs ofpairs twins. the of twins. of pairs twins. twins. the the segregation the segregation segregation the ofsegregation PS of with PS of PS with the of with the PS transmission the with transmission transmission the transmission of mitoof mitoof mitoof Inofaddition, In addition, In addition, 20 In addition, known 20 20 known known polymor20polymorknown polymorpolymo chondrial chondrial chondrial DNA chondrial DNA (mtDNA) DNA (mtDNA) (mtDNA) DNA mutations (mtDNA) mutations mutations and mutations and theand the presence the presence and presence the presence phisms phisms phisms affecting affecting phisms affecting respiratory respiratory affecting respiratory chain respiratory chain complex chain complex complex chain I (complex Icomplex (complex I (complex I (compl 17 17 17 17 of additional of of additional additional ofCNS additional CNS abnormalities CNS abnormalities abnormalities CNS abnormalities in some in in some of some in of these some of these these of I) or these I) mtDNA or I) mtDNA or mtDNA I)tRNA or tRNA mtDNA tRNA genes genes tRNA were genes were found. genes were found. found. were found. In other In other In PS other PS In PS other patients patients patients argues argues patients argues for for a argues causal for a causal a causal for relation. relation. a causal relation. Further Further relation. Further support support Further support support patients, patients, patients, an m.3397A>G an patients, an m.3397A>G m.3397A>G an m.3397A>G substitution, substitution, substitution, substitution, which which which changes changes which changes chang for for a link for a link between a link for between abetween link PD/PS PD/PS between and PD/PS and MIDs PD/PS and MIDs comes MIDs and comes MIDs from comes from pyrucomes from pyrupyrufrom pyrua highly a highly a highly conserved aconserved highly conserved methionine conserved methionine methionine tomethionine atovaline ato valine a valine at to amino at a valine amino at amino at ami 11.10.13 10:43:42 AM 18 18 18 vate-decarboxylase vate-decarboxylase vate-decarboxylase vate-decarboxylase deficiency, deficiency, deficiency, a deficiency, MID a MID a that MID that adoes that MID does not does that notnot does not In aIn40-yearaIn40-yeara18 40-yearIn a 40-yea acidacid 31acid 31 in ND1, 31 inacid ND1, in 31 has ND1, in has been ND1, has been identified. been has identified. identified. been identified. 書き出し用.indd 5 11.10.13 10:47:00 AM INC Fu パー 非運 早期 ける 運動 Ab 嗅覚 パー 書き出し用.indd 2 11.10.13 10:47:03 AM